Fisiopatologa y patogenia del

acn
Introduccin:
El acn, tambin conocido como acn comn o acn vulgar (acne vulgaris), es una
enfermedad crnica1 inflamatoria de la piel que involucra las unidades pilosebceas
(folculo
piloso y glndulas
sebceas),
caracterizada
por
la
formacin
de comedones, ppulas, pstulas,ndulos y cicatrices, que aparecen principalmente en la
cara y parte superior del tronco

La presencia de cuatro factores primordiales en la fisiopatogenia del acn ha sido

reconocida ampliamente.
La interaccin entre estos cuatro factores es com-pleja y nuevas investigaciones la
han descrito de una manera ms precisa, con el objeto de proponer abordajes
teraputicos para la enfermedad nuevos y ms eficientes. Adems, estudios recientes
han generado hiptesis sobre nuevos mecanismos fisiopatolgicos importantes en el
desarrollo del acn, principalmente los relacionados con los lpidos del sebo y los
mediadores inflamatorios como las metaloproteinasas de la matriz matrix
metalloproteinases, MMP.
En las investigaciones de Jeremy et al. sobre los procesos que dan inicio a las
lesiones del acn, se encontr que los cambios inmunolgicos y la respuesta
inflamatoria ocurren, incluso, antes del aumento de la proliferacin de los
queratinocitos, con un patrn similar a una respuesta de hipersensibilidad retardada de
tipo IV. La respuesta inmunolgica depende de los linfocitos CD4+ y de los
macrfagos. La posterior produccin de citocinas activa las clulas endoteliales
locales, aumentando los marcadores inflamatorios vasculares precisamente en el
folculo pilosebceo11. Asimismo, se ha postulado que elinicio del proceso est
determinado por el aumento de interleucina 1 (IL-1), en respuesta a una deficiencia
relativa
de cido linoleico, causada por el exceso de sebo y por la alteracin de la funcin de
barrera en el folculo, hace ms de una dcada, demostr la presencia de un factor
soluble de Propionibacterium acnes, capaz de inducir la produccin de citocinas
proinflamatorias en monocitos humanos, particularmente, en el factor de necrosis
tumoral (FNT-) y en la interleucina 1 (IL-1).
La induccin de citocinas por parte de P. acnes ocurre por medio de receptores de tipo
toll-2 (Toll-Like Receptors- 2, TLR-2). Los receptores toll-like son protenas homlogas
transmembrana, identificadas inicialmente en Drosophila melanogaster (mosca de la
fruta), conocidas como toll . Dichas protenas, presentes en monocitos, macrfagos,
neutrfilos y eosinfilos, se han convertido en reguladores clave de las respuestas del
husped contra la infeccin, ya que cumplen funciones de reconocimiento y
estimulacin de la respuesta inmunolgica contra los patgenos. Como protena
transmembrana, tiene una porcin citoplsmica que es homloga del receptor para IL-

1 y, por lo tanto, podra desencadenar una cascada de seales que activan el factor
nuclear-B, complejo de protenas que controla la transcripcin del ADN.
demostr que estos eventos se producen en las lesiones inflamatorias de los
pacientes con acn facial. Esto constituye informacin adicional sobre el hecho de que
las citocinas inflamatorias actan mediante mecanismos autocrinos y paracrinos por
medio de sus respectivos receptores, ampliando la sealizacin de vas que estimulan
el factor de trascripcin de activacin deprotenas 1 (AP-1). La activacin de AP-1
induce la transcripcin de genes de metaloproteinasas de la matriz (MMP), cuyos
productos degradan y alteran la matriz de colgeno de la dermis16. Actualmente, se
reconoce que los retinoides, por medio de su accin sobre los receptores del ncleo,
tienen la capacidad de inhibir la funcin del factor de transcripcin AP-117.
Estudios muy recientes indican que los retinoides pueden inducir la conversin de los
monocitos en macrfagos CD20+ que fagocitan P. acnes. Datos adicionales
sugieren que los tratamientos disponibles en la actualidad, como los retinoides tpicos,
pueden tener actividad antiinflamatoria frente a las lesiones por acn.
Adems de los avances en cuanto al conocimiento de las bases inmunolgicas del
paciente con acn, se ha entendido mejor el papel de la seborrea en la fisiopatologa
de la enfermedad. Los lpidos del sebo son, al menos parcialmente, regulados por
receptores activados por los denominados multiplicadores de peroxisomas
(Peroxisome
Proliferator-Activated Receptors, PPAR) y por las protenas de unin al elemento de
respuesta a los esteroles (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins, SREBP), que
actan como factores reguladores de la trascripcin gnica19,20. Una vez activados
por los PPAR, los receptores nucleares actan en concierto con los receptores para
retinoides (Retinoid X Receptor, RXR) para regular el crecimiento y la diferenciacin
epidrmica, as como el metabolismo de lpidos y esteroles19. Las protenas de unin
al elemento de respuesta a los esteroles median el aumento de la formacin de lpidos
sebceos inducida por el factor de crecimiento de tipo insulina.
Paralelamente, la investigacin de las glndulas sebceas ha generado informacin
importante sobre el papel central que stas juegan en la regulacin de ciertas
funciones de la piel. Un claro ejemplo de ello lo constituye la regulacin de las
funciones endocrinas de la piel y su importante papel en el envejecimiento inducido
por las hormonas. Adems, la glndula sebcea cumple funciones antibacterianas
directas e indirectas. El cido sapinico, un lpido en el sebo, tiene actividad
antimicrobiana innata y es inhibido por la activacin de los TLR-2 por parte de las
bacterias de la piel23,24. Por otro lado, la glndula sebcea tiene una expresin
ubicua de los pptidos antibacterianos y citocinas proinflamatorias y quimiocinas,
que son inducidas en los sebocitos por la presencia de bacterias25.
Las glndulas sebceas actan como un rgano endocrino independiente en
respuesta a los cambios hormonales, particularmente en lo referente a los niveles de
andrgenos. Son, adems, un centro de control de un complejo programa regulador de
neuropptidos que acta como el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Este aspecto de

la funcin de la glndula sebcea est influenciado principalmente por la hormona

liberadora
de corticotropina y su unin a las protenas y a los receptores de corticotropina.Los
niveles de la hormona liberadora de corticotropina cambian en respuesta al estrs y su
papel en la regulacin del funcionamiento de las glndulas sebceas es,
probablemente, un eslabn en la conexin cerebro-piel, que podra explicar, adems,
la relacin entre el estrs y los trastornos inflamatorios cutneos, como el acn. Del
mismo modo, la sustancia P30, una hormona melanotropina
31,32 y el receptor para la hormona liberadora de corticotropina estn involucrados
en la regulacin de la actividad del sebocito.
Se ha reportado tambin un papel activo de los receptores de ectopeptidasas muy
conservadas, como la dipeptidil-peptidasa IV y la aminopeptidasa N, en la regulacin
de los sebocitos
La respuesta de la piel al estrs es un tema activo de investigacin y el resultado de la
misma podra sugerir pronto nuevos objetivos para intervenciones teraputicas.
La actividad de la vitamina D en la piel es un tema de reciente inters. Se ha
reconocido que los sebocitos tienen la capacidad de metabolizar y sintetizar 1,25dihidroxivitamina D3, el principal metabolito de la vitamina D. Varias lneas de
evidencia sugieren que el sistema endocrino en su relacin con la vitamina D est
involucrado en la regulacin fisiolgica del sebocito, incluyendo, por supuesto, la
produccin de sebo. Adems, los anlogos de la vitamina D pueden ser
potencialmente tiles en la normalizacin de la funcin de las glndulas
sebceas en los pacientes con acn. Usando una lnea celular de queratinocitos
humanos, Ottaviani et al. demostraron que la peroxidacin de los lpidos del sebo
puede activar mediadores inflamatorios, como la IL-6 y las lipoxigenasas. El escualeno
oxidado tambin puede estimular un comportamiento de aumento de la proliferacin
de los queratinocitos, lo cual sugiere que este lpido puede ser, en parte, responsable
de la formacin de los comedones36. Zouboulis et al37,38. han planteado la hiptesis
de que los lipoperxidos ejercen un efecto proinflamatorio en el conducto pilosebceo.
Asimismo, los lipoperxidos producen leucotrieno B4, que es un potente
quimioatrayente que puede reclutar neutrfilos y macrfagos y estimular la produccin
de citocinas proinflamatorias. Papakonstantinou publicaron un trabajo sobr el papel de
las MMP en el acn. Estas enzimas, que incluyen colagenasas, gelatinasas,
estromelisinas y matrilisinas, tienen un papel destacado tanto en la remodelacin
inflamatoria de la matriz, como en los trastornos de la
proliferacin de la piel. El sebo incluye varias MMP que podran originarse en los
queratinocitos y sebocitos. Una mejor comprensin del desarrollo del acn a nivel
molecular sugiere que es una enfermedad que involucra el sistema inmunolgico
innato y el adaptativo, as como eventos inflamatorios. Por lo tanto, es necesario un
tratamiento dirigido a la activacin del sistema inmunolgico y de las diferentes vas
inflamatorias. La discusin completa de cmo trabajan los agentes antiacn en el nivel
molecular est ms all del alcance de este texto; sin embargo, la investigacin indica

que muchos de los agentes que actualmente se utilizan para tratar el acn tienen
efectos sobre receptores celulares, mediadores inflamatorios y otros objetivos
moleculares. Los avances en la comprensin de la intrincada red de
procesos y mecanismos moleculares involucrados en la fisiopatologa del acn pueden
conducirnos a la determinacin de nuevos objetivos teraputicos y, por lo tanto,
a la elaboracin de nuevas alternativas de tratamiento.

Fisiopatogenia;
Las investigaciones sobre fisiopatologa del acn en la actualidad demuestran que las
relaciones entre el desarrollo de P. acnes, la inflamacin y la hiperqueratinizacin son
ms complejos de lo que se haban reconocido. En el pasado se hablaba de un tapn
de queratina y del estmulo de los andrgenos sobre la glndula sebcea, as como de
la proliferacin de P. acnes y la respuesta inmune. Actualmente la evidencia cientfica
est dirigida a la aparicin de los eventos inflamatorios que preceden a la formacin de
microcomedones y la relacin de esta inflamacin con P. acnes. Por razones
didcticas mantenemos el cuadro publicado en la edicin anterior, aunque estamos
conscientes de que todos los factores involucrados en la patogenia del acn estn
imbricados y es imposible separarlos.
hay cuatro factores patognicos primarios, que interactan para producir las lesiones
de acn: 1) Produccin de sebo por la glndula sebcea.
2) Alteracin en el proceso de queratinizacin.
3) Propionibacterium acnes, colonizacin folicular.
4) Liberacin de mediadores inflamatorios.
Habra pues una primera plataforma (factores primarios) conformada por las glndulas
sebceas y la queratinizacin folicular anormal, ambas influenciadas por la accin
hormonal. Una segunda plataforma (factores secundarios) estara formada por la
colonizacin microbiana y la respuesta inmune inflamatoria. Entre ambas plataformas
se encuentran la psiquis, los factores externos, los genes y la dieta.
De todos estos factores, el que ms nos interesa es la inflamacin, ya que es la
expresin clnica ms angustiante en nuestros pacientes. De ellos, P. acnes est
tomando un mayor protagonismo en la inflamacin por medio de la activacin de la
inmunidad innata, que acta a diferentes niveles. Por otra parte, se plantea que los
andrgenos no solo influiran sobre la glndula sebcea sino que tambin tienen un
impacto en la queratinizacin.
En tercer lugar, los lpidos oxidados del sebo pueden estimular los mediadores
inflamatorios y liberar protenas inflamatorias que median en el acn. Entre estos
mediadores se incluyen las metaloproteinasas de matriz, presentes en el sebo
En cuarto lugar las glndulas sebceas forman parte del sistema neuroendocrino y
aunque an se desconoce cmo la actividad de las glndulas sebceas puede estar
mediada por el sistema neuroendocrino, ello representa un rea potencial para la

investigacin en el futuro.Un punto que no podemos obviar es el de los antecedentes

genticos de los afectados por acn, aunque debido al carcter polignico del acn se
sabe poco sobre la naturaleza exacta de este factor. La investigacin en esa lnea
sugiere una fuerte concordancia entre la aparicin y la gravedad de los sntomas del
acn en gemelos idnticos y la alta incidencia de familias con acn.
Otro punto que no puede obviarse es la diferencia de pacientes con acn que se
encuentran en el mundo desarrollado en comparacin con las civilizaciones menos
desarrolladas. Se plante que entre los primeros se observa un Parte I Fisiopatologa y
patogenia 19 Acn. Un enfoque global consumo de alimentos de alto ndice glucmico,
con una mayor resistencia a la insulina, as como un medioambiente de alto estrs, lo
que desencadena un desequilibrio de la homeostasis. Si enfermedades como la
diabetes tipo 2, la artritis reumatoidea y las afecciones del corazn se deben al estrs
constante, la disminucin de la actividad fsica y la dieta desequilibrada, por qu no
pensar que el acn tambin puede ser consecuencia de estos factores.

Seborrea y hormonas
Con el inicio de la pubertad, los andrgenos median la estimulacin de las glndulas
sebceas con el consiguiente aumento en la secrecin sebcea. Se produce
hiperqueratinizacin folicular y aumento en la adhesin de los queratinocitos, lo que
luego da lugar al taponamiento folicular y a la formacin de comedones. Estos
acontecimientos se combinan para crear un ambiente favorable para la colonizacin
de una bacteria grampositiva, Propionibacterium acnes, que posteriormente secreta
varios mediadores inflamatorios y factores quimiotcticos que inician y propagan la
respuesta inflamatoria. Se sugiri que las hormonas, tambin desempean un papel
en la hiperqueratinizacin folicular de los folculos afectados por acn. La actividad de
la glndula sebcea y la produccin del material sebceo desempean un papel
fundamental en el desarrollo del acn. La glndula sebcea se regula bajo la influencia
hormonal. Varias hormonas fueron ligadas al acn y pueden regular la secrecin
sebcea. Entre ellas se incluyen los andrgenos, los estrgenos, la hormona de
crecimiento, la insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), las
melanocortinas y los glucocorticoides.

Andrgenos
Las glndulas sebceas se encuentran en todo el cuerpo humano, con la excepcin de
las palmas y las plantas, y son ms numerosas en el cuero cabelludo y en la cara.
Junto con los folculos pilosos, constituyen la unidad pilosebcea. Durante los primeros
6 meses y hasta el ao de vida, la produccin de material sebceo es alta, pero luego
permanece en reposo hasta la pubertad, cuando la actividad aumenta de forma
importante. La evidencia clnica y experimental confirma la importancia de los
andrgenos en la funcin de las glndulas sebceas. En la mujer, se conoce que un
estado de hiperandrogenismo, como es el sndrome de ovario poliqustico (SOP), se
puede asociar con el acn, el hirsutismo y la prdida de pelo de patrn femenino. Se
demostr que el 63% de las mujeres tiene un aumento en un 25% en el nmero de
lesiones inflamatorias en el perodo premenstrual. Aunque muchas mujeres con acn
tienen niveles plasmticos de andrgenos en el rango normal, estos son
significativamente mayores, en comparacin con las que no presentan acn. Tambin

se comprob que la aparicin de acn en el perodo prepuberal se asocia con niveles

de dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) elevados.12,13 La mayora de los
andrgenos circulantes se produce en la zona reticular de la glndula suprarrenal y las
gnadas, pero estos tambin se pueden generar en las glndulas sebceas a partir de
la DHEAS, una hormona precursora suprarrenal. Los receptores de andrgenos
funcionales tambin son necesarios para la produccin de material sebceo. Los
receptores andrognicos se expresan en la capa basal de las glndulas sebceas y en
la vaina externa de la raz de los queratinocitos del folculo piloso.
Tres isoenzimas predominantes de las enzimas metabolizadoras de esteroides se
expresan en las glndulas sebceas:
1) 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa;
2) 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa;
3) 5-reductasa.
La 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que se demostr que se localiza en la
glndula sebcea, acta sobre la dehidroepiandrosterona (DHEA) para convertirla en
androstenediona. La DHEA se produce a partir de la hormona suprarrenal; la DHEAS,
por la esteroide sulfatasa.
Hay dos formas de la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El tipo I es activo en la piel,
la placenta y el tejido mamario, mientras que el tipo II se concentra en las gnadas y
las glndulas suprarrenales. La enzima reversible, la 17-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, es responsable de la conversin de la androstenediona a
testosterona. Hay 11 isoenzimas de la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que
varan en su localizacin de tejidos y capacidad de reducir u oxidar los andrgenos y
los estrgenos. Esto puede representar un punto de regulacin en el metabolismo de
los andrgenos y los estrgenos; la isoenzima tipo 2 es la ms activa en la glndula
sebcea, donde oxida androstenediona a testosterona.
La testosterona es, entonces, absorbida por la clula y se convierte rpidamente a 5dihidrotestosterona (DHT) mediante la 5-reductasa tipo 1. No obstante, la 17hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 5-reductasa tienen Parte I Fisiopatologa y
patogenia 21 Acn. Un enfoque global actividad diferente segn su ubicacin. En la
piel propensa al acn tiene una mayor actividad la 5-reductasa, tipo 1, y en la piel no
predispuesta tiene una mayor actividad la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa.15 La
DHT tiene 5 a 10 veces ms afinidad por el receptor de andrgenos que la
testosterona. Una vez que la DHT o la testosterona se unen al receptor de
andrgenos, se translocan al ncleo, donde se inicia la transcripcin de la respuesta
andrgeno-gen.

Estrgenos
El papel de los estrgenos en el desarrollo del acn an no est claro. Se sabe que los
estrgenos que se administran en cantidades suficientes y disminuyen la produccin
de material sebceo. Algunas mujeres respondern a dosis bajas de estrgenos, pero
otras requieren una dosis mayor para reducir la produccin de material sebceo. Hay

quien experimenta una exacerbacin del acn durante los estados de produccin alta
de estrgenos, como en el embarazo. La expresin de los receptores de estrgenos
en las glndulas sebceas no est bien definida.
El estradiol es el estrgeno activo principal, se produce a partir de la testosterona,
mediante una enzima, la aromatasa, que es activa en el tejido adiposo y en la piel.16
Tambin se puede convertir a estrona, estrgeno menos potente, por la accin de la
17-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Los estrgenos pueden afectar la secrecin de material sebceo a travs de varios
mecanismos:
1) Por oposicin directa a los andrgenos en la glndula sebcea.
2) Por aumento de la produccin de la sex hormone binding globulin (SHBG) en el
hgado, con la consiguiente disminucin de la testosterona libre.
3) Por supresin de la produccin de andrgenos ovricos por medio de la inhibicin
de la LH y de la FSH.17
4) En la regulacin de genes implicados en el crecimiento de las glndulas sebceas o
en la produccin de lpidos.

Hormona de crecimiento
Se cree que la hormona de crecimiento (GH) tambin cumple un papel en el
desarrollo del acn.23 La GH es secretada por la glndula pituitaria y acta sobre el
hgado y los tejidos perifricos, donde estimula la produccin de factores de
crecimiento similares a la insulina (IGF), de los cuales el IGF-1 es el ms frecuente. El
receptor de la GH se encuentra en folculos pilosos y en los cinos de las glndulas
sebceas.
Las observaciones clnicas sugieren que la GH puede influir en el desarrollo del
acn24 con un patrn similar al andrgeno. El curso natural del acn desde su inicio
en la pubertad, su incidencia mayor a mediados de la adolescencia y la declinacin
subsecuente corresponde a los niveles de GH. Es as como durante la adolescencia la
hormona de crecimiento presenta su mxima secrecin, y los. Andrgenos, estrgenos
y enzimas presentes en la piel.1 Parte I Fisiopatologa y patogenia 23 Acn. Un
enfoque global niveles sricos de IGF-1 estn en su nivel ms alto, lo que coincide con
claridad con la mayor incidencia de acn en este perodo. El IGF-1 se puede producir
en la piel, donde puede interactuar con los receptores en las glndulas seb- ceas
para estimular su crecimiento. Esto es compatible clnicamente con el desarrollo de
acn y la seborrea en condiciones de exceso de la hormona del crecimiento, como se
observa en la acromegalia

Melanocortinas
Entre las melanocortinas se incluyen la hormona estimulante de los melanocitos y la
hormona adrenocorticotrpica, que desempean un papel importante en la regulacin
de los comportamientos de la alimentacin, el peso corporal, la funcin inmune y la

pigmentacin.13 Los ratones que carecen del receptor de la melanocortina-5

presentan una disminucin en la produccin de material sebceo.
El receptor de la melanocortina-5 (MC-5R) se localiza en las glndulas sebceas
humanas, en la epidermis y en los folculos pilosos La expresin del MC-1R tambin
est aumentada en las glndulas sebceas de las lesiones de la piel de pacientes con
acn. Es posible que el MC-5R est involucrado en la diferenciacin del sebocito y en
la lipognesis.

IGF-1
La GH estimula la produccin de IGF-1. Las mujeres con acn tienen niveles
perceptiblemente ms altos de IGF-1, en comparacin con las mujeres que no
presentan esta afeccin.
Como con la GH, la incidencia del acn se correlaciona fuertemente con los niveles de
IGF-1Se demostr una correlacin positiva entre los niveles en el suero de IGF-1 y los
niveles faciales de seborrea.30 El IGF desempea un papel en el acn, por medio de
sus efectos sobre los andrgenos, el crecimiento de la glndula sebcea y la
lipognesis. Estos papeles son apoyados por la prueba cientfica que indica:
1. El IGF-1 tiene la capacidad de estimular la sntesis de andrgenos suprarrenales e
inhibir la produccin de SHBG heptica, lo que lleva al aumento subsecuente del
andrgeno libre.
2. El IGF-1 induce la proliferacin del sebocito por la estimulacin de la sntesis de
ADN. Los receptores de IGF-1 se expresan en los folculos pilosos y en las clulas
perifricas de la glndula sebcea. Como estos receptores se localizan donde se
encuentran las clulas basales de la glndula, poseen un ndice mittico alto y hay una
posibilidad que el IGF-1 pueda estimular directamente al epitelio sebceo actuando
como factor trfico.
3. El IGF-1 estimula la lipognesis de la glndula sebcea, por el aumento en la
expresin del elemento de la respuesta del esterol del factor de la transcripcin que
liga a la protena-1, que regula los genes claves implicados en la biosntesis de lpidos.
Insulina
La insulina se relaciona estructuralmente con el IGF-1 y puede unirse al receptor de
este. Aunque es ms probable que acte como un agonista/ J. Piquero Martn, M. I.
Herane, E. M. Naccha, M. T. Molina GILEA 24 antagonista del IGF-1, su efecto directo
sobre el sebocito es distinto que el de este factor de crecimiento. En dosis muy altas,
la insulina regula la expresin del receptor de la GH en los sebocitos, con lo que
potencia la diferenciacin inducida por la GH. Adems, puede actuar como un
regulador clave de las enzimas en la biosntesis de los lpidos y estimular la
produccin ovrica y suprarrenal de andrgenos, as como la inhibicin en la
produccin heptica de la SHBG. La insulina, que a su vez induce la secrecin
heptica de IGF-1, disminuye la protena que liga la IGF, lo que aumenta las
concentraciones libres de IGF-1. Entonces, ambas hormonas amplifican el efecto
estimulante de la GH en los sebocitos.

La insulina tambin aumenta la biodisponibilidad de la testosterona y la concentracin

de la DHEAS. El papel de la dieta en el acn es polmico, pero los estudios recientes
apoyan una asociacin. Se propuso que los alimentos con una carga glucmica alta
(HGL) elevan la concentracin de la insulina del plasma, que regula los niveles de
andrgenos, de la protena que liga IGF y de IGF-1, a la vez que promueve el
crecimiento del tejido y aumenta la sntesis de andrgenos.34 Se demostr una
mejora del acn y un aumento en la sensibilidad de la insulina en pacientes que
siguieron una dieta con hidratos de carbono con una carga glucmica baja (LGL) en
comparacin con aquellos que mantuvieron una dieta con carga glucmica alta (HGL)
convencional.En otro estudio se demostr que la dieta con LGL disminuye el nmero
total de lesiones de acn, reduce la salida folicular del material sebceo y cambia la
composicin de los triglicridos de la superficie de la piel.No obstante, se requiere
mayor informacin que respalde el nexo causal entre la insulina y el acn.

Glucocorticoides
El cortisol es el glucocorticoide principal en los seres humanos. Es una hormona de la
tensin, que est bajo la regulacin directa del ACTH. Se sabe que el uso de
glucocorticoides tpicos o sistmicos promueve el desarrollo de una erupcin
acneiforme. Esta observacin sugiere el papel del cortisol en el funcionamiento
sebceo. En estudios in vitro se demostr que la hidrocortisona estimula la
proliferacin del sebocito de una manera dependiente de la dosis, y este cortisol es
esencial para la diferenciacin del sebocito, inducido por la GH y por el IGF-1, y para
la proliferacin mediada por el IGF-1. Estos resultados sugieren que el acn inducido
por esteroides puede deberse a la promocin de la proliferacin y la diferenciacin del
sebocito.25 El uso a largo plazo de glucocorticoides orales puede aumentar las
lesiones inflamatorias en el acn. Este efecto puede corresponder a la activacin de
los receptores tipo toll (toll-like) 2 (TLR2), inducida por esteroides, un mediador
proinflamatorio.
Muchos pacientes informan que sus brotes de acn se relacionan con los perodos de
estrs. Aunque los datos objetivos son limitados, se conoce que el estrs puede
incrementar la produccin de esteroides adrenales, que pueden afectar la glndula
sebcea. Se demostr que los pacientes con acn tienen un mayor incremento en los
niveles urinarios de glucocorticoides despus de la administracin de
corticotrofina.Parte I Fisiopatologa y patogenia Acn. Un enfoque global

Queratinizacin folicular
La hiperqueratinizacin del infundbulo folicular y el ducto sebceo, que produce los
microcomedones, es uno de los eventos ms cruciales en el desarrollo de las lesiones
de acn. A nivel microscpico, el patrn de hiperqueratinizacin muestra
hiperqueratosis por retencin con aumento del nmero y el tamao de grnulos de
queratohialina, acumulacin de gotitas de lpidos y repliegue de escamas retenidas en
s mismas como resultado de los efectos de la presin. La patogenia de la
hiperqueratinizacin todava es confusa.
Los comedones son el resultado de anormalidades en la proliferacin y la
diferenciacin de los queratinocitos ductales. Representan la retencin de la

hiperproliferacin ductal de los queratinocitos/corneocitos en el conducto. La

hiperproliferacin se confirm por la demostracin de incremento de los niveles de
marcadores, el de la H3 -timidina en los comedones y el del Ki-67 en los queratinocitos
ductales. Mediante esta tcnica tambin se demostr un incremento en la proliferacin
de los queratinocitos de folculos no afectados, que se extrajeron por biopsia como
folculos clnicamente normales de un rea afectada por acn. Esto se ajusta con las
observaciones de los microcomedones que se encontraron en el 30% de las secciones
de tejidos de piel clnicamente normal tomada de alrededor de lesiones de acn.
La presencia de queratinas 6 y 16 (queratinas marcadoras de hiperproliferacin) en
microcomedones y comedones es evidencia adicional de la hiperproliferacin. La
anormalidad primaria que provoca la hipercornificacin no se relaciona con los
cambios de expresin en la queratina. La comedognesis tambin podra deberse a la
falla en la separacin de los queratinocitos ductales. En estudios de la expresin de
involucrinas y desmosomas, que son rasgos de la diferenciacin terminal, no se
observaron diferencias entre los folculos de acn y los de las biopsias de los
especmenes de control. No obstante, hay un incremento de la tenascina, una
glucoprotena de la matriz extracelular que puede interactuar con las clulas y alterar
su capacidad de adherencia, que migra y prolifera, y se asocia con el desarrollo de
lesiones de acn. Se requieren ms investigaciones en este importante tema de la
adhesin de los corneocitos ductales.
Los microcomedones preceden cualquier manifestacin clnica de los comedones y el
trmino que los designa es puramente histolgico. Las primeras etapas de los
microcomedones son fciles de reconocer como conductos pilosebceos distendidos.
En la piel aparentemente normal de pacientes con acn hay muchos microcomedones.

Mecanismos de la hiperqueratinizacin ductal

En la induccin de la hiperproliferacin de los queratinocitos ductales se implicaron
varios factores, entre los que se incluiran: composicin lipdica sebcea anormal,
andrgenos, produccin local de citoquinas y bacterias.

Composicin lipdica anormal

Entre los lpidos sebceos anormales en los pacientes con acn pueden ser relevantes
los niveles de linoleatos. El examen de los lpidos polares recuperados de los
comedones muestra que las acilceramidas contienen solo un 6% de linoleato entre los
cidos grasos esterificados en comparacin con el 45% en las acilceramidas de la
epidermis humana normal.42 El cido linoleico est reducido en el sebo de los sujetos
con acn, pero retorna a niveles normales con la resolucin del acn despus del
tratamiento con isotretinona oral y antiandrgenos.47 Un bajo nivel de linoleatos
produce una disminucin de la funcin de barrera epidrmica, lo que puede hacer
permeable la pared del comedn a las sustancias inflamatorias.
En la formacin de comedones en particular fueron incriminados otros lpidos, un
incremento de los cidos grasos libres y escualeno. Los conceptos previos acerca de
que los cidos grasos libres que se encuentran en abundancia en las lesiones de acn
son producto solo del metabolismo bacterial de los triglicridos fueron cuestionados
por indicadores que sealaron que estos pueden ser sintetizados por los propios

sebocitos, en ausencia de colonizacin bacteriana.48 Estos cidos grasos libres

pueden ser irritantes de la pared folicular y la dermis circundante, y exacerbar el
proceso inflamatorio. Sin embargo, las infecciones intracutneas de cantidades
fisiolgicas adaptadas al volumen del folculo sebceo no producen inflamacin
relevante. La intervencin de los cidos grasos libres y el escualeno en la
comedognesis se demostr en las orejas de conejo; sin embargo, en la reproduccin
de la comedognesis en seres humanos se sugiri que los modelos de conejos son
inapropiados por ser demasiado reactivos. Los animales de laboratorio no desarrollan
lesiones inflamatorias de acn, aun los conejos que producen comedones con
facilidad, lo que se observa con frecuencia en seres humanos.

Control de la comedognesis por los andrgenos

Existen evidencias que sugieren que los andrgenos pueden cumplir un papel
importante en la comedognesis.39 Hay una correlacin entre el nmero de
comedones en el acn temprano y los niveles de la DHEAS en los individuos
prepberes.50 Los comedones suelen observarse antes de la pubertad y a menudo
preceden el desarrollo de la inflamacin por varios meses o aun 1-2 aos. Las clulas
del conducto pilosebceo tienen receptores para andrgenos y presencia de la 5reductasa tipo I que est tanto en individuos saludables como en los enfermos. Las
evidencias indirectas del uso de antiandrgenos tambin avalan la existencia de un
papel para el control andrognico del conducto.
Los antiandrgenos que contienen frmacos, como el acetato de ciproterona en la
combinacin co-ciprindiol (acetato de ciproterona ms etinilestradiol Dianette)
reducen los comedones e incrementan las concentraciones de linoleatos sebceos.39
As, el efecto antiandrognico podra ser directo en los queratinocitos ductales o
indirecto debido a cambios inducidos por hormonas en la composicin de los lpidos
sebceos.

Citoquinas y formacin de comedones

Es probable que la produccin de citoquinas por los queratinocitos ductales tambin
sea importante en la formacin de comedones. Kealey y col. demostraron J. Piquero
Martn, M. I. Herane, E. M. Naccha, M. T. Molina GILEA 28 que las citoquinas influyen
en grado significativo sobre la formacin de comedones. La interleuquina (IL)-1 est
presente en muchos comedones en niveles relevantes desde los puntos de vista
biolgico y patolgico. Se demostr in vitro que la IL-1 agregada a conductos
cultivados induce el desarrollo de comedones. Adems, la formacin de comedones
fue interrumpida por completo por el factor de crecimiento epidrmico.42,39 Kealey y
col. proporcionaron datos que muestran que el conducto aislado cultivado tambin es
un buen modelo para el estudio de los efectos de las citoquinas inflamatorias en la
etiologa del acn.

Bacterias y comedognesis
Es probable que las bacterias no estn involucradas en la iniciacin de comedones.39
Hay dos evidencias que avalan esto. En primer lugar, en el estudio por microscopio
electrnico de lesiones tempranas no inflamadas de prepberes y pberes tempranos

se demostr la presencia de pocas o ninguna bacteria. En segundo lugar, la biopsia y

el cultivo de lesiones tempranas no inflamatorias mostr que el 30% de estas no tiene
bacterias, lo que sugiere que la bacteria ductal no es necesaria para la iniciacin de la
cornificacin en el desarrollo de los comedones. No obstante, la bacteria, en particular
Propionibacterium acnes, estara involucrada en la comedognesis ulterior.
La terapia antimicrobiana efectiva puede reducir los comedones, incluso a las cuatro
semanas de tratamiento. La disminucin de comedones se observa con antibiticos
orales y tpicos, y con otros agentes antimicrobianos, como el perxido de benzolo.
Aunque esto podra tratarse de un efecto directo debido a una modulacin de la
comedognesis, una explicacin ms plausible es que se debe a un efecto indirecto de
la composicin del sebo. Por lo tanto, es probable que la hiperqueratinizacin
temprana en el acn no sea iniciada por las bacterias; no obstante, los antimicrobianos
podran luego inhibir las lipasas bacterianas y reducir de esta manera los cidos
grasos libres del contenido sebceo.

Retinoides
Una alternativa para explicar la queratinizacin ductal es que el alto flujo de sebo en
los folculos proclives al acn produzca una deficiencia local de vitamina A en el
conducto.
El retinol (vitamina A) y sus metabolitos retinoides biolgicamente activos son
esenciales para el mantenimiento de la diferenciacin epitelial. Los retinoides influyen
en la proliferacin celular y la diferenciacin, modifican las reacciones inmunes,
ejercen acciones antiinflamatorias y regulan la sntesis de DNA con la subsecuente
expresin diferencial de protenas especficas y supresin de la produccin de sebo de
las glndulas sebceas.
Los retinoides pueden afectar la proliferacin de los queratinocitos epidrmicos
humanos y los sebocitos, de manera tanto positiva como negativa, e influyen en los
numerosos pasos del programa de diferenciacin de los queratinocitos epidrmicos en
etapas especficas. En una lnea de clulas de glndula sebcea humana
inmortalizada, la adicin de retinoides al medio de cultivo inhibi en grado significativo
la proliferacin de clones de clulas selectivas. De manera similar, se encontr que el
cido retinoico indujo cambios. Un enfoque global ultraestructurales e inhibi la
proliferacin en cultivos de queratinocitos humanos. La isotretinona mostr niveles
incrementados de retinol en la glndula sebcea y disminucin de los niveles de
dehidrorretinol (vitamina A2 ). Desde que se conoce que el dehidrorretinol se acumula
en las lesiones hiperproliferativas, queratinizadas, su reduccin con el tratamiento con
isotretinona puede relacionarse con la disminucin de la proliferacin celular o de la
diferenciacin. Por lo tanto, los retinoides y sus receptores asociados pueden
desempear un papel en la hiperqueratinizacin y la comedognesis.

Microbiologa
Hay considerable evidencia, aunque an controversial, que sugiere que los
microorganismos, en particular Propionibacterium acnes, son importantes en la
patognesis del acn vulgaris. Hasta el presente todava no est claro si P. acnes es
un agente causal en el desarrollo de lesiones no inflamatorias e inflamatorias de acn,

debido a que es un comensal y est presente en casi el 100% de los adultos. El factor
microbiolgico y el desencadenamiento de alteraciones inmunitarias son parte esencial
en el desarrollo de inflamacin en el acn.

Microorganismos de reas sebceas de la piel

En la tabla.
. A partir de esta edad la flora es constante hasta la ancianidad, en que comienza a
disminuir. La superficie de la piel tiene diversos mecanismos de control, como la
descamacin, la humedad, los lpidos de la superficie, la capacidad de adhesin, los
lpidos de la superficie, la interferencia microbiana, la inmunidad superficial y el pH.
Hay cambios en la colonizacin que dependen de la edad, el rea de la piel afectada,
la humedad y la seborrea, as como la cercana a orificios naturales.La microflora
residente es capaz de colonizar la piel pues las bacterias poseen paredes celulares
gruesas y fuertes, lo que impide el desecamiento por alteraciones en la presin
osmtica externa. No son microorganismos mviles y secretan enzimas extracelulares
que pueden degradar polmeros en la superficie de la piel. Ejemplo de estos es
Propionibacterium acnes que se asla de la superficie de la piel pero cuyo hbitat es el
folculo pilosebceo (FPS), regin que comparte con la levadura Malassezia (antes
llamada Pityrosporum) y con cocos grampositivos coagulasa negativos, principalmente
Staphylococcus y Micrococcus. 55 P. acnes tiene una participacin activa en la
patogenia del acn. La intervencin de la flora transitoria se expresa en la foliculitis por
gramnegativos; esta afeccin, catalogada como una complicacin del tratamiento
antibi- tico sistmico o tpico prolongado del acn, se produce por sobrecrecimiento
de bacterias gramnegativas en los folculos pilosebceos por contaminacin desde las
fosas nasales

Microflora de la superficie de la piel acneica y de los folculos sebceos

Entre las bacterias de la flora residente que colonizan la piel solo las capaces de
colonizar el conducto sebceo y multiplicarse all pueden ser patognicas en el acn.
Solo tres especies de microorganismos podran estar asociadas con el desarrollo de
lesiones de acn: Propionibacterium, Staphylococcus coagulasa negativos y levaduras
de la especie Malassezia. 58,59 Mediante estudios de biopsias de folculos sebceos
combinados con aislamiento y procesamiento de los folculos individuales se puede
determinar que no todas las lesiones de acn se encuentran colonizadas y muchos
folculos normales lo estn.60 Malassezia furfur representa la fase filamentosa del
gnero Pityrosporum P. acnes presenta diferencias relacionadas con la edad; lactantes
y nios pequeos hasta los 5 aos acarrean cifras significativamente ms altas que
nios mayores hasta los 10 aos.
La produccin de sebo aumentada, dependiente de andrgenos, se acompaa de
elevacin de la densidad cutnea de propionibacterias y contina en alza hasta los 25
aos, para permanecer constante en la edad adulta y tender a declinar en la sptima
dcada Despus de los 20 aos los hombres presentan un nmero significativamente
mayor de P. acnes que las mujeres en relacin con una produccin superior de sebo
en el sexo masculino. No existen diferencias en la densidad de P. acnes en individuos
sanos de etnias blanca y negra. Respecto de la poblacin aerbica, en particular
cocceas, se observa la misma tendencia en relacin con edad, sexo y etnia.

P. acnes se asocia con el desarrollo de acn, pero en muchas publicaciones figura

como patgeno en otros cuadros clnicos cutneos (celulitis periorbitaria, foliculitis,
abscesos, sarcoidosis, enfermedad de Kawasaki, SAPHO), oculares (endoftalmitis
crnica, conjuntivitis, blefaritis, keratitis, canaliculitis, dacriocistitis) y afecciones como
endocarditis, artritis, abscesos cerebrales, meningitis, abscesos dentales, gingivitis,
caries, enfermedad periodontal, espondilodiscitis e infecciones posoperatorias
espinales, en especial en casos de inmunodeficiencias. En la actualidad se reconoce
la colonizacin frecuente y en altas cantidades de P. acnes en las fosas nasales.
. Los microorganismos se encajan en un polisacrido extracelular que secretan
despus de adherirse a la superficie. La matriz extracelular por lo general comprende
los dos tercios de la masa del biofilm y se compone de polisacridos, agua, ADN
extracelular y productos de excrecin celular. Este polmero de glucoclix acta como
un esqueleto protector y como barrera fsica, lo que limita la eficacia de los
antimicrobianos. Se observ que las bacterias protegidas del medio ambiente por los
biofilms son 50-500 veces ms resistentes a la terapia antimicrobiana que las libres.
La presencia de biofilms podra explicar la inmunogenicidad del microorganismo as
como el curso clnico de la enfermedad. Explica por qu son necesarios cursos
prolongados de antibiticos, por qu la resistencia a los antibiticos no es un
argumento confiable respecto del resultado teraputico, por qu la isotretinona oral
ofrece beneficios a largo plazo y por qu el perxido de benzolo es beneficioso.
Un enfoque global Relacin entre el dao folicular y la colonizacin bacteriana
Recordemos que solo una proporcin de los FPS normales y afectados por acn est
colonizada por bacterias.
Las bacterias y particularmente P. acnes no son un requerimiento obligado en el
proceso de comedognesis; sin embargo, cuando se produce la colonizacin, P. acnes
puede agravar o intensificar la descamacin anormal mediante diversos mecanismos
Mecanismos de accin de P. acnes en el proceso de comedognesis.
1. Oxidacin del escualeno va porfirinas. Produccin de AGL secundario va lipasas
de P. acnes.
3. Biofilms de P. acnes que actan como pegamento.
5 Proliferacin y diferenciacin anormal de los queratinocitos.
5. Aumento de produccin de sebo y deficiencia secundaria de cido linoleico.
6. Aumento de produccin de IL-1 por los queratinocitos.
7. Produccin de citoquinas y protenas de shock por estrs nutricional.
Un posible primer mecanismo de dao queratinoctico es la produccin de porfirinas;
en presencia de una tensin de oxgeno aumentada las porfirinas actan como
agentes catalizadores en la oxidacin del escualeno. Se demostr que el escualeno
oxidado es comedognico en el modelo de oreja de conejo. La interaccin de las
porfirinas y las molculas de O2 produciran especies de oxgeno reducidas y radicales
libres que daaran los queratinocitos adyacentes. El segundo mecanismo es la
produccin de enzimas extracelulares por un proceso autocrino desencadenado por

una alta densidad celular bacteriana. Enzimas diversas, como lipasas, proteasas,
hialuronidasas y neuraminidasas, pueden daar la funcin de barrera de la pared
folicular y la integridad de los queratinocitos va aumento de cidos grasos libres
(AGL). Se propuso que los biofilms del P. acnes pueden actuar como un pegamento
biolgico que causa adhesin de los queratinocitos y agrava la comedognesis.86 La
produccin de sebo en pacientes con acn est aumentada y se acompaa de niveles
bajos de cido linoleico. La produccin y la acumulacin sebceas aumentan, adems,
debido a una mayor actividad de la diacilglicerol aciltransferasa en los sebocitos,
demostrada en animales de experimentacin. Al incrementarse la lipognesis por P.
acnes, se agrava la deficiencia de cido linoleico, y se sabe que las bajas
concentraciones de linoleato en el sebo causan hiperqueratosis folicular y disminucin
de la funcin de barrera.. Se postula que hay un ciclo de iniciacin del proceso,
inflamacin y reparacin en cada folculo. La duracin de la enfermedad depender del
nmero de folculos que pueden ser proclives y de la cantidad de ciclos que cada uno
de estos folculos es capaz de realizar sin alteraciones que inhiban ciclos futuros.85
Relacin entre P. acnes e inflamacin Desde el punto de vista microbiolgico an no
existe evidencia no controversial sobre el papel de los microorganismos, en particular
P. acnes, en el inicio de la comedognesis y de la inflamacin. La accin de los
antibiticos es antibacteriana y antiinflamatoria, lo que explica la buena respuesta de
estos agentes en el tratamiento. P. acnes aparentemente no sera necesario para
iniciar el proceso inflamatorio del acn, ya que hay una proporcin de lesiones
inflamatorias estriles. Sin embargo, en las lesiones colonizadas por P. acnes, esta
bacteria cumple una funcin en la intensificacin del proceso inflamatorio por su
actividad antignica, quimioatrayente, enzimtica y de activacin del complemento.
Los microorganismos o sus productos, o ambos, interactan con queratinocitos y
sebocitos que producen citoquinas, que a su vez atraen linfocitos no especficos. P.
acnes tiene dos mecanismos de activacin linfoctica, antignico y mitognico. Hay
niveles aumentados de anticuerpos fijadores de complemento a P. acnes; las pruebas
de reactividad tarda a esta bacteria se correlacionan con la severidad del proceso
inflamatorio; hay una activacin de clulas mononucleares con reacciones antignicas
celulares T; las enzimas y los factores quimiotcticos producidos por P. acnes tienen
una funcin en la activacin y la perpetuacin del proceso inflamatorio local, as como
en la induccin de hiperproliferacin queratinoctica.
Bibliografa
1, Gilaberte Calzada, Yolanda (oct-dic de 2009). Dermatologa peditrica: qu hay de nuevo en el
acn?. Rev Pediatr Aten Primaria (Espaa) 11 (Supl. 17).doi:10.4321/S1139. ISSN 1139-7632

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