TRATAMIENTO DE LAS

MICOSIS CUTANEAS
Dra. ngela Zuluaga de Cadena
[email protected] , [email protected]
INTRODUCCIN
No cabe duda de que el incremento en la esperanza de vida, el
uso de inmunosupresores, citostaticos y antibioticos cada vez mas
potentes, el avance en las tecnicas quirrgicas y procedimientos
invasivos, entre otros, son factores que han favorecido el aumento
de las infecciones fngicas en el mundo.
Aunque muchos de los antimicticos disponibles son tiles en
infecciones localizadas, las infecciones severas, el aumento de la
poblacin susceptible incluyendo pacientes inmunosuprimidos, la
resistencia a los antimicticos, etc, hacen necesario que la
investigacin de nuevos antifngicos continue.
Historicamente, el yoduro de potasio fu el primer antimictico
usado para la esporotricosis por De Beurmann y Gougerot en 1903.
La Nistatina, un antibitico del grupo de los polienos fu
descubierto en 1951 y ahora solo se usa tpico. Del mismo grupo
qumico, la anfotericina B, deoxicolato, fue el primer antifngico
sistmico, para uso intravenoso, descubierto en 1956. Por los
problemas de dano renal que conlleva, se han desarrollado 3
formulaciones, con el mismo mecanismo de accin pero con mayor
solubilidad y menor nefrotoxicidad: Anfotericina B en dispersin
coloidal (Amphotec ), complejo lpidico de anfotericina B (Abelcet
), y la anfotericina B liposomal (AmbiSome ).
La fluocitosina sintetizada como citosttico en 1957, fue aprobada
en EE.UU. como antifngico oral en 1972.
La griseofulvina, til solo para dermatofitos, fue usada por primera
vez en humanos en 1958.
En 1967, el descubrimiento de los imidazoles, clotrimazol y
miconazol, fue un gran avance en la terapia antimictica. Vino
luego, en 1971, el Ketoconazol, primer antifngico oral de amplio
espectro. A comienzos de los 80s se descubrieron los compuestos
triazlicos: itraconazol y fluconazol. Mas recientemente, una
segunda generacin de triazoles ha sido aprobada: voriconazol y

ravuconazol, derivados del fluconazol y posaconazol del

itraconazol.
En la dcada de los 90s, fueron aprobados en el Reino Unido
naftifine de uso tpico y terbinafina tambien de uso oral, que
pertenecen al grupo qumico de las alilaminas.
Mas recientemente, las equinocandinas: Anidulafungina y
Micafungina, que actuan sobre la pared del hongo sin afectar la
clula humana, tiene un amplio espectro de accion antimictica (1,
2).
ANTIMICTICOS TPICOS
La terapia tpica esta indicada en formas no complicadas de tineas
corporis, cruris y pedis, en formas localizadas de candidiasis
cutnea y mucosa y en pitiriasis versicolor. No debe usarse en
formas muy extensas o en pacientes inmunosuprimidos. La
duracin de tratamiento vara de 2-4 semanas y se aplica 1 o 2
veces al dia. Generalmente es insuficiente como monoterapia en
tinea capitis y unguium.
Segn su estructura qumica pertenecen a los siguientes grupos:
Polienos:
Anfotericina, nistatina. Solo son tiles topicamente para el
tratamiento de Cndida. No se absorben por via oral y cuando se
usan por esta va es para disminuir localmente la flora.
Comercialmente se consiguen como grageas y suspensin (gotas)
para uso oral y vulos para uso ginecologico.
Miscelneos:
Durante mucho tiempo se usaron sustancias queratolticas,
colorantes o secantes, sin actividad antimictica especfica como la
tintura de Whitfield (cido saliclico, cido benzico en alcohol o
vaselina), violeta de genciana, sulfuro de selenio, propilen glicol,
cido undecilnico, piritionato de zinc, etc. Estas son antimicticos
dbiles, que irritan o manchan, por lo cual se ha limitado.
Incluimos aqu antifngicos que no pertenecen a grupos especficos
como Ciclopirox Olamina, haloprogin, de amplio espectro, tolnaftato,
usado solo para dermatofitos y el clioquinol, que solo tiene interes
historico.
Azoles:
Imidazoles. El clotrimazol es el primer azol sinttico de amplio
espectro, til para las dermatofitosis, la pitiriasis versicolor y la

candidiasis mucocutnea y vaginal. Se consigue como crema,

polvo, spray y solucin al 1% para aplicar 2 veces al da y crema y
vulos vaginales.
Otros Imidazoles tpicos son: tioconazol, oxiconazol, miconazol,
econazol, bifonazol, ketoconazol, isoconazol, omoconazol. Son de
amplio espectro, la mayora se consiguen en concentraciones de 12%, para aplicar 1 2 veces al da y tienen una respuesta cercana
al 80%, cuando se usan con indicaciones precisas. Se encuentran
en cremas, lociones o champs para uso dermatolgico.
Triazoles: Terconazol se consigue como vulos y crema vaginal.
Alilaminas:
Naftifina, terbinafina. Son muy tiles para dermatofitos y menos
para candidiasis y pitiriasis versicolor. Emparentado con las
alilaminas, la butenafina es un antifngico tpico al 1% del grupo de
las benzilaminas, con amplio espectro usado en tineas pedis,
crporis y cruris por perodos cortos de tratamiento.
Morfolinas: Amorolfina. Es de amplio espectro contra dermatofitos,
levaduras y mohos. Se consigue como laca para uas al 5% (2, 3,
4).
ANTIMICTICOS SISTMICOS
Polienos: Anfotericina B
Miscelneos:
Fluocitosina, griseofulvina, yoduro de potasio.
Azoles: Imidazoles miconazol, ketoconazol.
Triazoles de primera generacin: itraconazol, fluconazol.
Triazoles de segunda generacion: Voriconazol,
posaconazol, ravuconazol
Alilaminas:
Terbinafina.
Equinocandinas: Caspofungina, anidulafungina, micafungina
Mecanismo de accin
La griseofulvina frena la divisin celular en la metafase e inhibe la
formacin de los microtbulos actuando sobre la y tubulina, e
interfiriendo con la sntesis de los cidos nucleicos del hongo.
Las alilaminas inhiben la sntesis del ergosterol de la membrana
de la clula fngica a nivel de la enzima epoxidasa del escualeno.
Los azoles inhiben la enzima 14 demetilasa del lanosterol,
dependiente del citocromo p 450, permitiendo que se acumule el
lanosterol, que es txico para el hongo e impidiendo la sntesis
normal de la membrana celular.

La amorolfina tiene 2 sitios de accin en la sntesis del ergosterol:

sobre las enzimas 14 reductasa y 7-8 isomerasa.
La anfotericina B altera la permeabilidad de la membrana de la
clula fngica ya formada.
Las equinocandinas son sustancias semisintticas que actan en
la pared de la clula fngica inhibiendo de manera especfica y no
competitiva el complejo enzimtico (1,3)-D- glucan sintetasa, lo
que impide la formacin de polmeros de glucan que es el mayor
componente de la pared celular en la mayora de hongos patgenos
(5).
Indicaciones de terapia antifngica sistmica en micosis
cutneas
La terapia sistemica est indicada en la tinea cpitis y barbae, las
onicomicosis y en pacientes inmunosuprimidos. Son indicaciones
relativas: cuando hay un compromiso muy extenso, en formas
crnicas y recurrentes, cuando ha fallado la terapia tpica.
Antimicticos sistmicos ms usados en dermatologa (6,7)
Griseofulvina
Es un antibitico para uso oral, derivado del Penicillium
griseofulvum, con espectro limitado, solo para dermatofitos.
Comercialmente se consige en tabletas de 500 mg. Es poco soluble
en agua y se absorbe mal en el tracto gastrointestinal. Para
aumentar su absorcin se debe ingerir con grasas o leche entera.
Con este fin, tambien se ha usado la micronizacin (reduccin del
tamao de las partculas). Es lipoflica y se une fuertemente a las
protenas plasmticas, tiene metabolismo heptico por enzimas
microsomales y es eliminada por las heces y orina como
metabolitos no activos.
La droga es detectada en el estrato crneo 48-72 horas despus
de iniciado el tratamiento, por difusin, sudoracin y prdida
transepidrmica de fluidos, alcanzando concentraciones que
exceden a las del suero. Sin embargo, sus niveles rpidamente
descienden tanto en la sangre como en la piel, una vez suspendida
la terapia.
Los principales efectos secundarios son a nivel del tracto
gastrointestinal (nuseas, vmito, epigastralgia, diarrea, hepatitis,
etc.) y el sistema nervioso (cefalea al menos en el 15% de los
pacientes, visin borrosa, vrtigo, insomnio, etc.). Neutropenia y
leucopenia ocurren ocasionalmente. Es fotosensibilizante (puede

desencadenar un sndrome lpico o una porfiria). En 5-7% de los

casos se presentan reacciones alergicas, incluyendo brotes
cutneos. Las reacciones cruzadas con la penicilina y
cefalosporinas son raras pero hay que usarla con cuidado en
alergicos a la penicilina. Es teratognica (categora C en embarazo,
segn la FDA), puede producir un efecto antabuse con el licor y
disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
Es til para dermatofitos de los gneros Trichophyton, Microsporum
y Epidermophyton. La dosis recomendada en adultos es de 500 mg
a un gramo diario. En los nios es de 15-20 mg/kg/da de la forma
micronizada y 10 mg/kg/da de la ultramicronizada. La duracin de
la terapia en la tineas crporis y cruris es de 2-4 semanas, en la
tinea pedis y manuum es de 4-8 semanas y en la tinea cpitis de 68 semanas o ms (hasta quince das despus de desaparecidas las
lesiones clnicas y micolgicas). En las onicomicosis de las manos
debe prolongarse el tratamiento por 4-9 meses y en las de los pies,
por un ao o ms, con bajas tasas de curacin y altas recurrencias,
por lo cual, no es la terapia de eleccion.
En cambio, la griseofulvina sigue siendo droga de primera
eleccin en la tinea cpitis producida por Microsporum canis y en la
tinea barbae (8).
Ketoconazol
Es el primer imidazol de amplio espectro por va oral, se usa
tambin en crema y champ al 2%. Comercialmente se consigue
como cpsulas de 200 mg y suspensin oral.
Requiere del pH cido del estomago para su absorcion, por lo tanto
esta se reduce cuando hay aclorhidria o con el uso de antiacidos y
se aumenta cuando se toma con bebidas carbonatadas y con la
comida. Se une a las protenas plasmticas, principalmente a la
albmina. Se distribuye en la orina, saliva, lquido articular, piel y
tejidos blandos, pero penetra poco en el lquido cefalorraqudeo.
Alcanza rpidamente la capa crnea por las glndulas sudorparas
ecrinas. Ms lentamente, tambin alcanza la piel por el sebo y
desde la capa basal epidrmica.
Es metabolizado en el hgado y se excreta en las heces a travs
de la bilis, entre 20 y 65% sin cambio y en la orina slo 2-4% como
droga activa, por lo cual, generalmente no requiere ajustar la dosis
en pacientes con falla renal. La vida media es dependiente de la
dosis y sta permite una sola dosis al da.
Los efectos secundarios son ms frecuentes en el tracto
gastrointestinal (nauseas, vmito, diarrea, dolor abdominal). Se han
descrito fotofobia, depresin, prurito, reacciones de

hipersensibilidad cutnea hasta anafilaxia, trombocitopenia,

leucopenia y anemia hemoltica. Por inhibir el citocromo p-450
interfiere con el sistema enzimtico de la glndula suprarrenal, los
testculos, el ovario, rin e hgado y puede producir ginecomastia e
impotencia. Atraviesa la placenta y es teratognico. Es excretado en
la leche materna y puede causar kerncterus al recin nacido. Una
elevacin asintomtica de las enzimas hepticas ocurre del 2-10%
de los pacientes. En la mayora de ellos se resuelve
espontneamente despus de descontinuar la terapia. La incidencia
de hepatotoxicidad es de 1:10.000 a 1:15.000 casos. El dao
heptico se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los 4050 aos, con dosis diarias de 200 mg. Esta parece ser una reaccin
idiosincrsica y los sntomas generalmente aparecen alrededor de
los 2 meses de comenzar la terapia. Deben pedirse fosfatasas
alcalinas, enzimas hepaticas incluida la gamaglutamiltranferasa y
bilirrubinas, al inicio, cada 2 semanas por los 2 primeros meses y
luego cada uno o 2 meses.
La dosis diaria en los adultos oscila entre 200-400 mg y en los nios
es de 3-5 mg/kg/da con una duracin de 2-8 semanas para tineas
de la piel glabra. No es muy til en tinea cpitis microspricas y en
las onicomicosis y puesto que requieren perodos de tratamiento tan
prolongados, deben sopesarse los riesgos. En pacientes con
candidiasis oral 200 mg/da por 1-2 semanas generalmente son
suficientes, aunque en personas con SIDA, se requieren dosis
mayores por ms tiempo.
En la pitiriasis versicolor existen varios esquemas de tratamiento:
200 mg/da por 5 das, 400 mg nica dosis o repetida a la semana
siguiente o como profilaxis, 400 mg cada mes o 200 mg/da por 3
das cada mes. El ejercicio con el aumento de la sudoracin
incrementa la llegada de la droga a la piel.
Tambin se ha usado en el tratamiento de blastomicosis no
complicada, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y
coccidioidomicosis.
Es fungisttica por lo cual su uso se ve limitado en pacientes
inmunosuprimidos; sin embargo se ha utilizado con xito en
pacientes con candidiasis mucocutnea crnica.
Por su efecto antiandrognico es til a altas dosis en el cncer de
prstata y en la pubertad precoz. A estas dosis es un efectivo
inhibidor de la produccin de cortisol y ha sido usado teraputicamente en la enfermedad de Cushing con los efectos asociados a
dosis altas. Por el poder antiinflamatorio sumado a su actividad
antifngica, se recomienda en la dermatitis seborrica y psoriasis
del cuero cabelludo (2, 7).

Itraconazol
Es un triazlico de amplio espectro. Se presenta como cpsulas de
100 mg, suspensin oral y solucion inyectable de 250 mg para uso
intravenoso.La formulacin lquida de itraconazol tiene mejor
absorcin gastrointestinal en pacientes aclorhdricos y se debe dar
al menos una hora despus de comidas. Sin embargo uno de sus
componentes, la ciclodextrina, produce diarrea en nios cuando se
usa por ms de una semana. Adems, es mutagnico en ratas de
laboratorio.
El itraconazol es altamente lipoflico, las cpsulas requieren de un
medio cido en el estmago para su absorcin la cual se
incrementa en presencia de alimentos y con bebidas cidas como
las colas. El 99.8% se liga a las protenas plasmticas o a las
clulas sanguneas. Alcanza altos niveles en tejidos queratinizados
como la piel y las uas, de 3 a 10 veces ms que en el plasma, y
estos niveles permanecen 3-4 semanas en la piel y 3-4 meses en
las uas, despus de haber suspendido la droga. La persistencia en
dichos tejidos depende de la dosis de itraconazol dada.
El estudio de la farmacoquintica del itraconazol en las uas ha
permitido conocer que la droga penetra a la ua por 2 vas: una es a
travs del lecho ungueal, tempranamente, alrededor de la cuarta
semana y otra, a travs de la matriz, un poco ms tarde, al cuarto
mes (9). Con dosis de 200 mg diarios por perodos de 3 meses se
logran niveles 10 veces superiores que con dosis de 100 mg.
Persisten en las uas niveles fungistticos, 6 meses despus de
suspendida la terapia. Esto ha permitido terapias cortas de 12
semanas para onicomicosis de los pies y 6 semanas para las uas
de las manos, con respuestas micologicas hasta del 80%. Ms
recientemente se han usado con xito pulsos de itraconazol de 200
mg cada 12 horas por una semana cada mes, por 2 ciclos para el
compromiso de las uas de las manos y 3 meses para las de los
pies, con respuestas semejantes: alrededor del 60% de curacin
clnica y micolgica en tinea ungueum de los pies y cercana al 90%
en las manos. Esto disminuye los costos, mantiene altos niveles en
las uas, merma el riesgo de resistencia y baja los niveles en
sangre disminuyendo los efectos secundarios (10).
Otros tejidos en los que la droga alcanza altos niveles son el
tejido adiposo, omento, endometrio, moco vaginal y crvix. Se han
encontrado bajos niveles de itraconazol en la orina, LCR y saliva.
Es metabolizada en el hgado, el 35% es excretada como
metabolitos no activos en la orina y 54% en las heces. Por lo tanto,
debe controlarse el funcionamiento heptico en los pacientes que

toman la droga; en insuficiencia renal no hay mucho problema con

los niveles de la droga. En infecciones menngeas y urinarias el
itraconazol no alcanza niveles suficientes.
Por su mecanismo de accin a nivel del citocromo p450,
especficamente la isoforma humana CYP3A4, puede tener
interferencia con otras drogas que actan a este nivel y aunque con
mucha mayor afinidad por la clula fngica, podra interferir con los
esteroles de membrana de las clulas humanas. El pimozide, droga
antipsictica, y la quinidina, pueden causar arritmias cardacas
cuando se usan simultneamente con el itraconazol (ver ms
adelante interferencia con drogas).
Se han descrito efectos secundarios entre el 7 y el 12.5%. Estos
se presentan principalmente a nivel del tracto gastrointestinal con
diarrea, dolor abdominal, vmito, etc. En la piel se pueden presentar
desde brotes morbiliformes hasta eritema multiforme, pustulosis
exantemtica generalizada, reacciones fotoalrgicas y urticaria.
Puede producir edema, hipertensin, hipertrigliceridemia,
hipokalemia y raramente, neutropenia. Est contraindicado en
pacientes con falla cardaca congestiva. Se han descrito
alteraciones de las enzimas hepticas entre el 0.5-3%,
generalmente leves o moderadas y casi siempre reversibles al
suspender la terapia. Generalmente no produce alteraciones
hematolgicas, ni endocrinas pero es teratognico (categora C en
el embarazo segn la FDA) (2, 7, 11).
El itraconazol es de amplio espectro, permitiendo su uso no slo
para dermatofitos sino tambin para Cndida (con respuestas del
90%) y algunos mohos como el Aspergillus.
Es activo contra la Cndida albicans pero menos efectivo contra
otros gneros principalmente Cndida glabrata y tropicalis. Es til
contra dermatofitos, Malassezia furfur, Aspergillus, hongos dimorfos
como Sporotrix schenkii, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Paracoccidioides brasiliensis, los hongos dematiceos
responsables de la cromoblastomicosis y de las feohifomicosis,
excepto en las formas cerebrales. En las tineas cpitis el M. canis
parece menos sensible y no sirve para mohos como el Sytalidium
hialinum y dimidiatum (este ltimo antes llamado Natrassia
mangiferae y Hendersonula toruloidea).
La dosis usada para adultos con lesiones en piel delgada y glabra
es de 100 mg/da por 2 semanas o 200 mg/da por una semana con
respuestas del 80-90%. En zonas de piel gruesa, altamente
queratinizadas como palmas y plantas, con la misma dosis se debe
doblar el tiempo de tratamiento. Sin embargo, se han estudiado
dosis ms altas por perodos ms cortos (pulsos de 400 mg/da por

una semana), con resultados semejantes. En tinea cpitis se ha

usado a dosis de 100 mg/da por 4-6 semanas (3-5 mg/kg/da), con
respuesta variable, dependiendo del agente etiolgico (12). En la
pitiriasis versicolor 200 mg/da por una semana (la dosis total no
debe ser inferior a un gramo). En candidiasis oral se recomiendan
100-200 mg/da por 2 semanas, teniendo en cuenta que en
inmunosuprimidos el tiempo de tratamiento debe ser prolongado. En
candidiasis vaginal 200 mg/da por 3 das o 200 mg cada 12 horas
un solo da, generalmente son suficientes (2, 7). (Para el
tratamiento de las onicomicosis, ver tratamiento de las
onicomicosis).
Fluconazol
El fluconazol es otro triazlico usado por va oral e intravenosa.
Comercialmente viene en cpsulas de 50, 150 y 200 mg y ampollas
de 200 mg y suspensin peditrica.
A diferencia del itraconazol es altamente hidrosoluble por lo cual
es fcilmente absorbido, independiente del pH gstrico y de la
comida. Esto constituye una ventaja en los pacientes con SIDA que
son aclorhdricos.
Slo el 11% est ligado a las protenas del plasma, no se
metaboliza en el hgado y el 80% es eliminado sin cambio en la
orina. Por lo tanto, alcanza altos niveles en la orina (10 veces ms
que en el plasma), LCR (50-90% de las concentraciones del
plasma), esputo, lquido peritoneal, vagina, piel, uas y sudor.
El mecanismo de accin es semejante al de todos los azoles pero
su afinidad por los esteroles de la membrana de la clula fngica es
10.000 veces superior.
Los efectos secundarios en pacientes con SIDA alcanzan hasta el
16%. Estos incluyen cefalea, insomnio, alopecia generalmente
transitoria, alteraciones a nivel de tracto gastrointestinal, brotes
cutneos de distinta severidad hasta la necrolisis epidrmica txica,
trombocitopenia severa. Produce alteraciones de las enzimas
hepticas, generalmente transitorias y reversibles al suspender la
terapia y es teratognico.
Es especialmente til para levaduras como Cndida principalmente
albicans. Menos sensibles al fluconazol son las Cndidas krusei,
glabrata y tropicalis. Sirve tambin para el Cryptococo neoformans.
Slo ha sido aprobada por la FDA para candidiasis orofarngea,
esofgica y vaginal y para meningitis criptocccica, incluso en
nios. La duracin de la terapia es variable y la dosis flucta de
100-400 mg diarios para adultos dependiendo de la enfermedad,

teniendo en cuenta que la mayora de los pacientes son

inmunosuprimidos. La dosis en nios es de 6 mg/kg/da (13).
Se ha usado en hongos dimrficos como el Hystoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis y Blastomycis dermatidis.
Aunque la sensibilidad de los dermatofitos al fluconazol es menor,
su metabolismo permite altos niveles en los tejidos queratinizados,
que persisten por perodos prolongados, pudiendo usarse en dosis
nica semanal. Para tineas crporis y cruris se han usado 150 mg
semanales por 2-4 semanas con respuestas globales del 78-92%.
En infecciones fngicas de palmas y plantas, el tratamiento no debe
ser inferior a 4 semanas, con resultados favorables en el 74-77%.
Hay reportes aislados de respuesta en tinea capitis.
En pitiriasis versicolor se han reportado respuestas del 74% con
dosis nica de 400 mg por va oral. Hay un estudio con fluconazol
champ al 2% con 81% de respuesta (2, 7).
Terbinafina
Pertenece al grupo qumico de las alilaminas y se usa tpico y por
va oral. La presentacin comercial es tabletas de 250 mg y crema y
spray al 1%.
Su estructura qumica lo hace altamente lipoflico por lo cual se
absorbe 80-90% por va oral y su absorcin no depende de la
presencia de alimentos. Se liga fuertemente a las protenas plasmticas y clulas sanguneas, alcanzando altos niveles en la grasa,
glndulas sebceas, leche y en la queratina de la piel, el pelo y de
las uas, donde permanece despus de suspender la droga.
Despus de descontinuarla persisten niveles teraputicos en la piel
por 2-3 semanas y en las uas de los pies hasta por 9 meses.
Tiene metabolismo heptico y el 80% de la droga se excreta por
el rin, por lo cual requiere ajustar la dosis en enfermedad
heptica y renal. Es fungicida in vitro (14).
Se han han reportado efectos adversos en 10.4-11% de los casos,
los ms comunes son a nivel gastrointestinal, cefalea, trastornos del
gusto (ageusia), alteraciones hepticas reversibles. Se han descrito
brotes cutneos que van desde prurito, urticaria, eritema multiforme,
necrolisis epidrmica txica, pustulosis exantemtica generalizada y
un brote como eritema anular centrfugo severo. Estos
generalmente ocurren dentro de las primeras 4 semanas de iniciado
el tratamiento. Raramente puede desencadenar o exacerbar lupus
cutneo o sistmico. No se han registrado efectos endocrinos, ni
metablicos, ni est comprobada su teratogenicidad.
Ocasionalmente produce alteraciones hematolgicas y hay una

descripcin de agranulocitosis. Tambin puede producir

exacerbacin o induccin de una psoriasis de novo.
La inhibicin de la isoenzima heptica CYP 2D6 puede llevar a
niveles txicos de drogas que son metabolizadas por esta va como
inhibidores de la recaptacin de la serotonina, bloqueadores beta
adrenrgicos, antidepresivos tricclicos, inhibidores de la MAO y
antiarrtmicos clase IC.
La terbinafina se ha usado con xito en el tratamiento de las
dermatofitosis. Hay un reporte de curacin en un caso de Piedra
negra del cabello. El Scopulariopsis brevicaulis es sensible In vitro.
Los hongos dimrficos incluido el Sporotix schenkii y dematiceos
(mohos negros) han tenido respuesta a la terbinafina, igual que
algunas bacterias. Aunque se ha encontrado respuesta de la
Cndida parapsilopsis, en general las distintas especies de Cndida
responden mal a la droga y definitivamente la terbinafina por va
oral no es til para la Cndida albicans y Malassezia furfur.
Ha sido aprobada por la FDA para las tineas y se puede usar en
forma tpica u oral, dependiendo de la extensin e indicacin.
Cuando se usa oral, la dosis recomendada para los adultos es de
250 mg diarios, por 2-4 semanas cuando la enfermedad
compromete la piel delgada y hasta por 6 semanas si hay
compromiso de palmas y plantas, con respuestas que oscilan entre
el 80 y 90% (2, 7).
En pases rabes y Europa se han publicado respuestas
cercanas al 90% en Tinea capitis principalmente por Trichophyton
violaceum y tonsurans, con dosis de 62.5 mg/da para nios
menores de 20 kg de peso, 125 mg para pacientes entre 20 y 40 kg
y 250 mg para mayores de 40 kg (15). La terbinafina en granulos
fue aprobada por la FDA en 2007 para ninos mayores de 4 anos
(16). La tinea capitis producida por Microsporum canis no es tan
sensible a la terbinafina. (17).
Interaccin de los antimicticos sistmicos con otras drogas
(2, 5, 18)
Drogas que pueden aumentar los niveles de los antimicticos.
La hidroclorotiazida aumenta el fluconazol, la cimetidina y la
ciclosporina incrementan la terbinafina.
Drogas que pueden disminuir sus niveles
- La rifampicina puede disminuir los niveles de los azoles (keto,
fluco e itraconazol) y la terbinafina.
- La isoniacida disminuye el keto y el itraconazol.

- Los barbitricos como el fenobarbital disminuyen la griseofulvina,

el ketoconazol, el itraconazol y la terbinafina.
- La fenitona, los antagonistas H2 de la histamina, el cizapride,
hipolipemiantes como sinvastatin y lovastatin y la anfotericina B
disminuyen los niveles del keto y el itraconazol.
- La didanosina tiene un bufer para prevenir su destruccin por el
pH cido del estmago, que interfiere con la absorcin del
itraconazol.
- Finalmente, la carbamazepina merma el itraconazol y el
ketoconazol.
Drogas cuyos niveles pueden ser aumentados por los
antimicticos
- La griseofulvina y el ketoconazol pueden aumentar el nivel del
alcohol.
- El fluco, el keto y el itraconazol pueden aumentar los niveles de la
warfarina, fenitona, ciclosporina y los hipoglicemiantes orales.
- El fluconazol y el itraconazol aumentan los niveles del tacrolimus
y la amitriptilina y puede producir torsades de pointes con el cisapride.
- El keto y el itraconazol aumentan los niveles de los antagonistas
H1 de la histamina y la digoxina. Se cuestiona si el fluconazol
aumenta los antagonistas H1 y si los niveles de la insulina, los
corticosteroides y las benzodiazepinas (tiazolam, midazolam), el
clordiazepxido y la buspirona, puedan ser aumentados por el
keto y el itraconazol.
- El itraconazol administrado simultneamente con bloqueadores
de los canales del calcio (amlodipine, felodipine, nifedipine) puede
producir edema de los tobillos y las piernas porque eleva sus
niveles. La coadministracin del itraconazol con el lovastatn y el
sinvastatn est contraindicada porque inhibe su metabolismo
resultando en altas concentraciones en sangre del hipolipemiante
lo cual se ha asociado con rabdomiolisis.
- El fluconazol disminuye la eliminacin de la teofilina e incrementa
su vida media.
- La terbinafina puede llevar a niveles txicos de nortriptilina y
decrece el aclaramiento de la cafena y la teofilina.
Las drogas cuyos niveles pueden ser disminuidos por los
antimicticos
- La griseofulvina puede disminuir los niveles de la warfarina y
ciclosporina y la eficacia de los salicilatos.

- Los anticonceptivos orales pueden interferir o disminuir los

niveles con la griseofulvina, el keto y el itraconazol y en forma
dudosa con el fluconazol.
- El keto y el itraconazol disminuyen los efectos de la antipirina.
En las Tablas nmeros 1-5 se resumen los tratamientos sistmicos
ms usados para las tineas cpitis, crporis/cruris, pedis/manuum,
pitiriasis versicolor y candidiasis muco-cutnea.
LOS NUEVOS ANTIMICTICOS (1, 2, 6, 19)
Segunda generacin de los azoles: voriconazol, posaconazol
y ravuconazol
Voriconazol: Comercialmente se consigue para uso oral
como tabletas de 50 y 200 mg, supensin oral con 40 mg/ml y para
uso intravenoso Al igual que los otros azoles, su absorcin despus
de la administracin oral es adecuada para permitir su uso en la
mayora de los pacientes, alcanzando un 90% de biodisponibilidad
luego de 1-2 horas de ser administrado. Su administracin con
alimentos disminuye la biodisponiblidad en un 24% pero la
absorcin no es afectada por el pH gstrico. La concentracin pico
en plasma se alcanza luego de 2-3 horas de su administracin. No
hay diferencias significativas en su farmacoquintica cuando se
administra por va oral o intravenosa. Se distribuye extensamente al
tejido extravascular. Luego de metabolismo heptico va citocromo
P-450 es eliminado en orina o bilis. Su aclaramiento puede
disminuir en pacientes con alteracin de la funcin heptica, por lo
que se recomienda reducir de la dosis en ellos.
En general los azoles son medicamentos bien tolerados cuando se
usan adecuadamente, teniendo en cuenta sus interacciones
medicamentosas. Todos pueden potencialmente elevar las enzimas
hepticas cuando son administrados por periodos prolongados, as
que est indicado un monitoreo peridico de estas; se han
reportado raros casos de falla heptica severa e incluso fulminante
con el uso voriconazol.
El desarrollo de un brote eritematoso generalizado con o sin prurito
tambin puede presentarse. Reacciones cutneas ms severas
como sndrome Steven-Johnson se han reportado, principalmente
en pacientes con enfermedades de base que estn recibiendo otros
medicamentos. Se han reportado reacciones cutaneas en el 2% de
lo casos. Estas incluyen fotosensibilidad, queilitis, xerosis,
acelerado fotoenvejecimiento, pseudoporfiria, carcinomas
escamocelulares y melanomas (20, 21) Otros efectos txicos

reportados con el voriconazol incluyen toxicidad ocular transitoria

con visin borrosa, fotofobia, alteracin en la visin de los colores.
Esto se ha observado en el 30% de los pacientes en tratamiento
inicial, comienza aproximadamente a los 15-30 minutos de la
administracin del medicamento y se prolonga por 30 minutos. No
es conocido el mecanismo por el cual se produce est alteracin
visual. Estudios histopatolgicos de la retina no ha demostrado
cambios ni secuelas permanentes.
El voriconazol es catalogado por la FDA categora D en el
embarazo.
Fue aprobado por la FDA en el 2002 para aspergillosis invasiva,
candidemia, infeccin de tejidos profundos por Candida, candidiasis
esofgica, infecciones serias por Pseudoallescheria, Scedosporium
apiospermum y Fusarium spp. en pacientes intolerantes o
refractarios a otros tratamientos. Es el ms estudiado y
caracterizado de estos nuevos triazoles.
Posaconazol: Se consigue en suspensin oral que contiene
40 mg/ml. Su ingestin concomitantemente con alimentos
incrementa su absorcin. El pico de concentracin en plasma se
alcanza a las 2-3 horas de su administracin, pero estos picos son
proporcionales a la dosis administrada (dosis mayor de 800 mg/da).
Estudios realizados en ratones indican que el posaconazol sufre
una significativa circulacin entero heptica y es eliminado
extensamente por bilis y heces. El posaconazol produce nuseas,
vmito y dolor abdominal. Es catalogado por la FDA categora C en
el embarazo.
Fue aprobada por la FDA como profilaxis de candidiasis y
aspergilosis invasiva en pacientes mayores de 13 aos con alto
riesgo de desarrollar estas enfermedades debido a su
inmunosupresin tales como recipientes de transplantes de medula
sea, con malignidades hematolgicas o neutropnicos por
quimioterapia y para candidiasis orofaringea incluidos los
resistentes a fluco e itraconazol (22).
Ravuconazol: Existen pocos parmetros disponibles de
farmacocintica de este nuevo azol an en investigacin. En los
estudios preliminares se ha caracterizado por una vida media larga
en plasma.
En humanos se realiz un estudio aleatorio, doble ciego placebo
controlado donde se compar el ravuconazol 400 mg/da y
fluconazol 200 mg/da para el tratamiento de esofagitis por Candida
albicans en pacientes inmunocomprometidos encontrndose que el

86% de los pacientes tratados con ravuconazol tuvo curacin total

Vs el 78% de los pacientes bajo tratamiento con fluconazol (23).
Gupta et al (24) evaluaron la eficacia, seguridad y farmacoquintica
del ravuconazol va oral por 12 semanas en 151 pacientes con
onicomicosis del primer artejo, con compromiso mayor del 25%. Los
regmenes usados fueron de 200 mg por da, 100 o 400 mg por
semana y los compararon con placebo. Cuando usaron 200 mg/da
la curacin completa fue de 56%, mientras que con 100 mg/semana
fue del 10%, con 400 mg/semana 8% y con el placebo: 15%.
Albaconazol Hace parte de este nuevo grupo de triazoles en
desarrollo. Estudios realizados in vitro para comprobar su actividad
en el tratamiento de la Malassezia spp. comparado con fluocitosina,
fluconazol, ketoconazol, itraconazol y voriconazol han mostrado que
tiene un perfil de actividad antifngica similar.
Interacciones medicamentosas de los triazoles de segunda
generacion
Las interacciones de los azoles son clasificadas en dos grandes
grupos: aquellas que dan como resultado la disminucin de las
concentraciones en suero de los azoles y aquellas que producen
incremento de las concentraciones en plasma de otro agente
suministrado concomitantemente.
La disminucin de los azoles en plasma ocurre bsicamente por dos
mecanismos. El primero es por disminucin del Ph gstrico que
altera su absorcin por ser altamente lipoflicos. Estudios
preliminares muestran que el posaconazol en tabletas sufre una
reduccin del 40% en su absorcin cuando es administrado
simultneamente con la cimetidina, no as cuando se usa en
suspensin. El segundo mecanismo de disminucin de los azoles
en suero es va induccin de su metabolismo por agentes que
incrementan el metabolismo heptico de la citocromo P-450. La
intensidad de esta interaccin depende de la afinidad relativa del
azol y el medicamento coadministrado por una isoenzima
especfica, la concentracin del medicamento en las clulas
hepticas y la susceptibilidad individual, lo que hace difcil predecir
el efecto en un paciente dado.
Debido a la similitud qumica del voriconazol con el fluconazol,
similar espectro de interacciones medicamentosas se dan con estos
dos compuestos, as que su uso concomitante con warfarina,
fenitoina e hipoglicemiantes orales produce significativas
interacciones.

Otro de los mecanismos por los cuales la coadministracin de

azoles y otros medicamentos lleva al aumento de estos ltimos en
plasma es la inhibicin de la P-glicoprotena, un transportador a
travs de la membrana plasmtica dependiente de ATP, envuelto
en la absorcin intestinal, penetracin al cerebro y secrecin renal
de diversos agentes qumicos, cuya inhibicin por algunos azoles
(itraconazol) lleva a neurotoxicidad por vincristina, y disminuye el
aclarameinto renal de la digoxina. Aun se requieren ms
investigaciones para determinar si algunos de los Triazoles de
nueva generacin interactan con la P-glicoprotena.
Todos los azoles estn contraindicados en pacientes ingiriendo
cisaprida por su potencial efecto adverso cardiovascular.
Usos clnicos
Los nuevos azoles son mas activos que el itraconazol y fluconazol
contra una amplia variedad de Candida: C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis, C. krusei y C. albicans aislada resistente a los azoles.
Tiene actividad contra distintas especies de Aspergillus fumigatus,
flavus, terreus, fumigatus), Scedosporium spp, Fusarium spp. Su
espectro tambin cubre Cryptococcus neoformans, Trichosporum
ashaii, hongos dimorfitos y dematiaceos. El posaconazol es activo
contra la mayora de Zygomycetos In vitro.
En modelos animales de candidiasis y aspergillosis diseminada los
tres nuevos medicamentos, mostraron ser efectivos tanto en
pacientes normales como en inmunosuprimidos ya fuera de manera
igual o superior a los azoles ya aprobados. Otros estudios
realizados in vitro con Candida aislada de hemocultivos demuestran
que la actividad de los nuevos triazoles supera al fluconazol e
itraconazol.

Equinocandinas: caspofungina, anidulafumgina y micafungina

(1, 2, 6, 19)
No se absorben por va oral, solo estn disponibles para
administracin en infusin intravenosa lenta y muestran
concentraciones en plasma proporcionales a la dosis suministrada.
Su vida media es de aproximadamente 10-15 horas. El 95% se
unen a las protenas plasmticas y se distribuyen en la mayora de
los tejidos, incluyendo el cerebro; sin embargo la concentracin en
LCR es baja.

Se metabolizan en el hgado y son lentamente excretadas en la

orina y en las heces. Solo el 2% es excretada sin cambio en la
orina.
Caspofungina: No es necesario ajustar su dosis en pacientes con
insuficiencia renal, pero si se requiere hacerlo en pacientes con una
insuficiencia heptica moderada, no existe experiencia con
insuficiencia heptica severa.
Produce sntomas mediados por la histamina (brote, edema facial,
prurito, sensacin de humedad, broncoespasmo y anafilaxis),
cefalea, nusea, vomito, fiebre, reacciones en el sitio de infusin,
flebitis y anormalidades de laboratorio (elevacin de las enzimas
hepticas, eosinoflia, proteinuria y hematuria). Atraviesa la placenta
y es embriotxico en ratas y conejos y es catalogado por la FDA en
categora C en embarazo.
Es la primera echinocandina aprobada por la FDA en 2001 para el
tratamiento de aspergillosis invasiva que no responde a las terapias
convencionales o para pacientes que no toleran otros tratamientos
antifngicos, para la terapia emprica de pacientes neutropnicos
febriles a quienes se les presumen infecciones fngicas, para el
tratamiento de la candidemia y abscesos intrabdominales, perionitis
e infecciones pleurales por Candida y para candidiasis esofgica. .
Anidulafungina: Estudios preclnicos de su farmacocintica en
conejos, ratas y perros muestran una vida media de 30 horas, con
concentraciones ms altas en los pulmones y el hgado seguida por
el bazo y los riones.
Como efectos adversos se han reportado toxicidad heptica,
diarrea, hipocalemia, reacciones por infusin.
Su eficacia ha sido probada tanto en modelos animales como en
humanos normales e inmunosuprimidos con candidiasis superficial
y diseminada, aspergilosis diseminada y en neumona por P. carinii,
en individuos inmunosuprimidos (22).
Micafungina: En los estudios preclnicos en animales se ha usado
intravenoso a dosis 0,5, 1 y 2 mg/kg, con una vida media de 3-6
horas, logrando altas concentraciones en pulmn, hgado, bazo y
rin y aunque no alcanza niveles detectables en LCR, las
concentraciones de la droga en el cerebro exceden el MIC para la
mayora de los hongos susceptibles. Se excreta en heces y orina,
en est ltima menos de 1% sin cambio. No es metabolizado a
travs del sistema enzimtico del citocromo p450.
Efectos secundarios: cefalea, nuseas, escalofro, disfuncin
heptica y renal, tromboflebitis, anemia hemoltica, leucopenia,

anafilaxis, reaccin en el sitio de infusin, brote cutneo. Categora

C en el embarazo
Su eficacia ha sido probada en modelos animales con candidiasis
diseminada, aspergilosis diseminada y pulmonar y en neumona por
P. carinii en inmunosuprimidos. Aprobada por la FDA para
candidiasis esofgica y como profilaxis en pacientes tranplantados
de clulas hematopoyticas (22).
Interacciones medicamentosas de las equinocandinas
El tacrolimus disminuye los niveles de caspofungina en sangre en
aproximadamente un 20%, la ciclosporina la incrementa en un 35%
y como puede aumentar las enzimas hepticas, no se recomienda
asociar su administracin. La coadministracin con sustancias que
estimulan el aclaramiento de las drogas como efaviran, nelfinavir,
nevirapine, fenitoina, rifampicina, dexametasona y carbamazepina,
puede disminuir la concentracin de caspofungina en plasma. Los
fabricantes recomiendan aumentar la dosis de caspofungina a 70
mg/da en pacientes que estn recibiendo alguno de estos
medicamentos.
Con el uso de micafungina, no se han reportado interacciones
medicamentosas.
Usos clnicos
Son altamente selectivas contra Candida spp. (C. albicans, C.
tropicales, C. glabrata, incluso especies resistentes a los triazoles y
polienos), Aspergillus spp. y Pneumocistis carinii. Pero tienen poca
actividad contra C. neoformans y mohos endmicos debido a su
poco contenido o ausencia de Beta 1-3 glucan sintetasa. Tienen
variable actividad contra hongos demataceos pero son inactivas
contra hialohifomicetos, zigomicetos y Trichosporum.

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TABLAS
TABLA 1. TRATAMIENTO DE LA TINEA CAPITIS
DROGA
*Griseofulvina
*Terbinafina

Itraconazol

DOSIS
15-20 mg/kg/dia
(micronizada)
250 mg/da >40 kg
125 mg/da 20-40 kg
62,5 mg/da <20 kg
Caps: 5 mg/kg/dia

DURACIN
6-8 sem. **
2-4 semanas***

4-6 semanas

Susp: 3 mg/kg/dia

Pulso 1 sem. C/ 4
sem

* Aprobados por la FDA

** Primera eleccion para M. canis
*** De eleccion para T. tonsurans, T. violaceum

TABLA 2. TRATAMIENTO
CORPORIS/CRURIS
DROGA
Itraconazol

TERAPIA
Continua

Terbinafina

Pulso
Continua

Fluconazol

Intermitente

Griseofulvina
Ketoconazol

Continua
Continuo

SISTMICO

DOSIS
200 mg/da
100 mg/da
400 mg/da
250 mg/da
150
mg/sem
500 mg/da
200mg/da

TABLA
3.
TRATAMIENTO
PEDIS/MANUUM

DE

TERAPIA
Continua

Terbinafina

Pulso
Continua

DOSIS
100 mg/dia
200 mg/da
400 mg/da
250 mg/da

Fluconazol

Intermitente

150

TINEA

DURACIN
1 semana
2 semanas
1 semana
2-4
semanas
2-4
semanas
4 semanas
6 semanas

SISTMICO

DROGA
Itraconazol

LA

DURACIN
4 semanas
2 semanas
1 pulso
2-6
semanas
2-6

DE

TINEA

mg/sem

semanas

TABLA 4. TRATAMIENTO SISTMICO DE LA PITIRIASIS

VERSICOLOR
MEDICAMENTO

Ketoconazol

Itraconazol
Fluconazol

INICIAL
RECURRENCIAS
DOSIS DURACION
DOSIS
DURACION
200
10 dias
400
3 meses
Dia 1 y 8
mg/mes
3 meses
mg/dia
400
200/dia x 3
d/m
200 mg
5-7 dias
/dia
400
1 dosis
mg/dia

TABLA 5. TRATAMIENTO SISTMICO DE LA CANDIDIASIS

MUCOCUTANEA
DROGA
CUTANEA/ORAL VAGINAL PERIONIXIS
Ketoconazol
200-400 mg/d
400 mg/d 1
d
(3-5 mg/kg)
1-2 sem
Itraconazol
200 mg/d
400 mg/d
200 mg/da
3d
7 dias
X 1 sem
o
3 pulsos
400 mg/da
1d
Fluconazol
100-400 mg/dia 150 mg/d 1 150 mg/sem
d
1-2 sem
3 meses