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n el transcurso de los siglos se ha tratado a

los enfermos mentales de maneras muy dis-
tintas. Hoy se recurre a frmacos de accin
neuroqumica. Hace unas dcadas, la lobotoma
y los comas inducidos por insulina sealaban
los extremos de la eficacia y la compasin; algo an-
tes, bastaba con la camisa de fuerza y los baos de
agua fra; remontndonos en el tiempo, se contaba con
el exorcismo.
Tambin se tienen nuevas ideas sobre las causas de
la enfermedad mental. Tras haber desechado la pose-
sin diablica, se ha discutido con vehemencia si el
origen hay que buscarlo en la naturaleza de cada uno
o en la experiencia vivida. Es un debate intil, dado
que en las afecciones psiquitricas una y otra causa se
entretejen. El entorno, en forma de trauma, puede muy
bien trastornar la mente de sus vctimas. Pero no
puede negarse que, por sus caractersticas biolgicas,
unos individuos resultan ms vulnerables que otros. A
la inversa, los genes son, con gran certeza, factores
importantes para comprender los grandes trastornos.
Sin embargo, el hermano gemelo monocigtico de un
enfermo mental tiene alrededor de un 50 por ciento de
probabilidades de no contraer la dolencia de ste.
Por descontado, existe una interaccin entre la vul-
nerabilidad biolgica y los factores ambientales de-
sencadenantes; en este artculo se examina una de las
situaciones donde tal interaccin se produce: la rela-
cin entre los agentes externos causantes de estrs y
la biologa de la respuesta mental. Se ha aprendido
mucho acerca del papel que desempea el estrs en
los dos tipos de trastornos psiquitricos ms comunes:
la ansiedad y la depresin profunda, cada uno de ellos
padecido por ms de veinte millones de estadounidenses
al ao. Y se trabaja intensamente a fin de desarrollar
versiones mejoradas de Prozac, Wellbutrin, Valium y
Librium, de accin ms rpida y persistente o que pro-
duzcan menos efectos secundarios.
Al mismo tiempo, los nuevos conocimientos sobre
la depresin abren el paso a frmacos novedosos. Es
preciso seguir diferentes estrategias por una sencilla
razn: pese a los encomiables progresos en el trata-
miento de la ansiedad y la depresin, los medicamen-
tos actuales, cuando no son aptos para todos, comportan
efectos secundarios demasiado graves.
Las aplicaciones de la investigacin en este campo
van mucho ms all del tratamiento y comprensin de
ambas enfermedades. Es un tanto arbitraria la fron-
tera entre aquellos a quienes se diagnostica un tras-
torno de ansiedad o depresin profunda y los dems.
El estudio del estrs tambin nos ensea mucho so-
bre las ansiedades y depresiones que todos sufrimos
alguna vez.
Desequilibrio
C
uando el cuerpo est en equilibrio homeosttico,
diversos parmetros la temperatura, el nivel de
glucosa, etc. se hallan lo ms cerca posible de lo
ideal. Se considera estresante todo factor del en-
torno que rompe la homeostasis del organismo. La
respuesta de estrs es el conjunto de adaptaciones fi-
siolgicas que finalmente restablece el equilibrio.
Comprende, sobre todo, la secrecin de dos tipos de
hormonas por las glndulas suprarrenales: la adrena-
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El control del estrs
Los nuevos conocimientos acerca de las vas neuroqumicas
asociadas al estrs cerebral marcan el camino
hacia nuevos tratamientos de la ansiedad y la depresin
Robert Sapolsky
lina, tambin llamada epinefrina, y los glucocorticoi-
des. En los seres humanos, el glucocorticoide de in-
ters es el cortisol o hidrocortisona.
El estrs de los mamferos consiste en esta serie de
cambios hormonales. A menudo la desencadena una
contingencia fsica fulminante, como la necesidad de
escapar de un predador. La adrenalina y los gluco-
corticoides movilizan energa hacia los msculos, ele-
van el tono cardiovascular para transportar ms de-
prisa el oxgeno y suspenden las actividades no
esenciales, como el crecimiento. (Las hormonas ope-
ran a velocidades diferentes.)
Ms que en el resto de las especies, la respuesta de
estrs del primate puede venir provocada no por un
suceso concreto, sino por una mera prevencin. Ante
una apreciacin certera (estoy en una calle oscura y
desierta; debo prepararme para correr), una respuesta
de estrs preventiva se adaptar muy bien a las cir-
cunstancias. Pero cuando un primate, sea humano o
no, cree crnica y errneamente que est a punto de
sufrir un desequilibrio homeosttico, queda sometido
a la neurosis, la ansiedad y la paranoia.
En las dcadas de 1950 y 1960, John Mason, Seymour
Levine y Jay Weiss por entonces en el Centro Mdico
Walter Reed del Ejrcito, la Universidad de Stanford
y la Universidad Rockefeller, respectivamente co-
menzaron a identificar las caractersticas esenciales
del estrs psicolgico. Descubrieron que se exacerba
cuando no se ven salidas de la frustracin, no se tiene
sensacin de control, se carece de apoyo social y no
se espera que ocurra nada mejor. Una rata sometida a
descargas elctricas mientras muerde una barra de ma-
dera tendr menos probabilidades de padecer lcera,
porque as desahoga su frustracin. El babuino se-
grega menos hormonas de estrs en respuesta a peleas
frecuentes si la agresin da lugar a un ascenso, no un
descenso, en la jerarqua de mando; en tal caso, es-
perar que su vida vaya a mejorar. Una persona ex-
puesta a un nivel de ruido doloroso sufrir menos hi-
pertensin si sabe que en cualquier momento puede
rebajar el volumen apretando un botn: le da sensa-
cin de control.
Pero supongamos que no existen desahogos y el es-
trs es crnico. Las repetidas provocaciones exigirn
estados de alerta reiterados; llegado cierto punto, la
alerta puede llegar a generalizarse en exceso y con-
vencer al individuo de que siempre debe estar alerta,
aun cuando no se d el motivo de estrs. Es presa en-
tonces de la ansiedad. O bien, el estrs crnico resulta
insuperable y genera sentimientos de desamparo. Una
vez ms, esta respuesta puede desbridarse; el indivi-
duo se sentir siempre perdedor, incluso en circuns-
tancias que en realidad es capaz de dominar. Habr
sucumbido a la depresin.
El estrs y la ansiedad
P
or su parte, la ansiedad parece causar estragos en
el sistema lmbico, la regin del cerebro relacio-
nada con la emocin. Hay una estructura afectada de
modo especial: la amgdala cerebral, que interviene en
la percepcin de los estmulos que suscitan miedo y en
la reaccin a los mismos. (Reviste su inters que la amg-
dala desempee un papel crucial en la agresividad; sta
puede tener su origen en el miedo, observacin que ex-
plicara muchos comportamientos sociopolticos.)
La amgdala, como sensor de amenazas, recibe sea-
les de las neuronas situadas en la capa superior del
cerebro, la corteza, donde se realiza gran parte de los
procesamientos de alto nivel. Varias de estas seales
proceden de regiones de la corteza que procesan in-
formacin sensorial entre ellas, las especializadas
en reconocer rostros, as como de la corteza fron-
tal, que interviene en las asociaciones abstractas ha-
blando de ansiedad, una que agrupase en una misma
categora una pistola, un avin secuestrado y un sobre
contaminado de carbunco. Puede activarse la amg-
dala lo mismo con una imagen puramente abstracta
que con la visin de un incendio o de un rostro ame-
nazador.
A la amgdala llega tambin informacin sensorial que
no pasa por la corteza. De ah que una amenaza subli-
minal pueda activar la amgdala incluso antes de que
se tenga consciencia de su causa. Imaginemos
una vctima de violacin que, de repente, en
medio de un grupo de personas que con-
versan felices, siente ansiedad y que su co-
razn se agita. Tarda un rato en descubrir
que ha odo a su espalda una voz masculina
muy semejante a la de quien la agredi.
A su vez, la amgdala se relaciona con
una serie de zonas cerebrales a travs del
neurotransmisor CRH (u hormona libera-
dora de corticotropina). Desde la amgdala
se proyecta un conjunto de neuronas que
alcanzan partes, evolutivamente antiguas,
del cerebro medio y el tallo cerebral. Esas
estructuras controlan el sistema nervioso
autnomo, la red neuronal que se proyecta
62 INVESTIGACIN Y CIENCIA, noviembre, 2003
Se ha avanzado bastante en el conocimiento sobre el papel
del estrs en el desarrollo de los trastornos de ansiedad y de
la depresin profunda, que slo en EE.UU. afectan a ms de
40 millones de personas.
Y se comienza a entender por qu caminos el estrs incesan-
te puede transformar la ansiedad en depresin.
Los descubrimientos acerca de la neuroqumica del estrs per-
miten concebir nuevos frmacos. Adems de perfeccionar los
ya disponibles, conducen a estrategias de tratamiento inditas.
Descubrir alternativas tiene una importancia crucial porque un
gran nmero de personas no encuentra alivio en la medicacin
disponible.
ROBERT SAPOLSKY es profesor de biologa y neurologa
de la Universidad de Stanford e investigador asociado de
los Museos Nacionales de Kenia, donde ha estudiado los
babuinos en libertad durante ms de veinte aos.
El autor
Resumen/La lucha contra la depresin
hacia las partes del cuerpo sobre las que no se tiene,
por lo normal, control consciente (el corazn, por ejem-
plo). Una mitad del sistema nervioso autnomo, el sis-
tema simptico, interviene en las reacciones de lucha
o fuga. En cuanto una amenaza activa la amgdala,
el sistema nervioso simptico ordena a las glndulas
suprarrenales que segreguen adrenalina; el ritmo car-
daco se acelera, la respiracin se agita y los sentidos
se agudizan.
La amgdala tambin devuelve informacin a la cor-
teza frontal. Adems de procesar asociaciones abs-
tractas, como antes se ha sealado, la corteza frontal
sirve para formular juicios sobre las informaciones
que llegan e iniciar comportamientos basados en esas
valoraciones. No es de extraar, pues, que las deci-
siones puedan verse tan influidas por el estado emo-
cional. Adems, la amgdala enva proyecciones a las
cortezas sensoriales, lo que en parte explicara por qu
las sensaciones son tan vvidas en ciertos estados
emocionales, y quiz sea la razn de que a los trau-
matizados se les activen recuerdos sensoriales (im-
genes del pasado).
Dirija o no estas poderosas evocaciones, est claro
que la amgdala cerebral participa en ciertos tipos de
memoria. Sabemos que existen dos formas generales
de memoria: la memoria declarativa, o explcita, que
gobierna la compilacin de hechos, sucesos o asocia-
ciones, y la memoria implcita. Esta ltima comprende
la memoria de procedimientos (tocar el piano, montar
en bicicleta); interviene, asimismo, en el miedo. Re-
curdese la mujer que inconscientemente reaccionaba
ante la semejanza de dos voces: la activacin de la
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GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL)
ADRENALINA
NORADRENALINA
HORMONA LIBERADORA
DE CORTICOTROPINA
AMIGDALA
GLANDULA
SUPRARRENAL
CORTEZA
LOCUS COERULEUS
1
2
3
8
4
9
5
6
LAS VIAS NEUROQUIMICAS
asociadas al estrs, diversas,
afectan a numerosas zonas del cerebro por
medio de bucles de realimentacin que, en oca-
siones, intensifican la reaccin. El proceso
un tanto simplificado en el diagrama se inicia
cuando una amenaza real o intuida activa los centros sen-
soriales y de razonamiento de la corteza (1). Esta enva un
mensaje a la amgdala, principal mediadora de la respuesta de
estrs (2). Por otra parte, una seal preconsciente puede precipi-
tar la actividad en la amgdala (3). Esta libera la hormona de cortico-
tropina (CRH), que estimula el tallo cerebral (4), que activar el sistema
nervioso simptico a travs de la mdula espinal (5). En respuesta, las
glndulas suprarrenales producen adrenalina, la hormona del estrs; por
una va diferente tales glndulas se activan simultneamente para libe-
rar glucocorticoides. Ambos tipos de hormonas actan sobre msculos,
corazn y pulmones, preparando el cuerpo para una lucha o huida (6).
Si el estrs se hace crnico, los glucocorticoides inducen al locus coeru-
leus (7) a que libere noradrenalina que se comunica con la amgdala
(8), lo que conduce a una produccin mayor de CRH (9) y a que prosiga
la reactivacin de las vas neuroqumicas del estrs.
TALLO
CEREBRAL
EL CIRCULO VICIOSO DEL ESTRES
7
amgdala y el sistema nervioso simptico reflejaba en
su caso una forma de memoria implcita que no exige
un conocimiento consciente.
Se va sabiendo cmo se constituyen estos recuerdos
amedrentadores y cmo proliferan si el estrs persiste.
Estos descubrimientos se fundamentan en las investi-
gaciones sobre la memoria declarativa, que muy pro-
bablemente se asienta en el hipocampo. Se establece
un recuerdo cuando ciertos conjuntos de neuronas se
comunican repetidas veces entre s. Cada comunica-
cin implica la liberacin de neurotransmisores, es de-
cir, de mensajeros qumicos que se desplazan a travs
de las sinapsis, los espacios interneuronales. La esti-
mulacin repetida de los conjuntos de neuronas re-
fuerza la comunicacin a travs de las sinapsis (la po-
tenciacin a largo plazo o LTP).
Joseph LeDoux, de la Universidad de Nueva York,
ha demostrado que las ratas repetidamente sometidas
a situaciones que provocan terror tienden a formar
LTP en la amgdala. Sumantra Chattarji, del Centro
Nacional de Ciencias Biolgicas de Bangalore, ha
dado un notable paso adelante: en condiciones estre-
santes, de las neuronas de la amgdala de las ratas bro-
tan nuevas ramas que les permiten establecer ms co-
nexiones con otras neuronas. En consecuencia, cualquier
componente de la situacin de temor puede desenca-
denar nuevos disparos neuronales en la amgdala. Por
ejemplo, una vctima de repetidos robos nocturnos podra
sentir ansiedad y fobia slo con salir de casa, aunque
fuese bajo un sol deslumbrante.
LeDoux ha propuesto un modelo fascinante que re-
laciona estos cambios con una caracterstica de ciertas
formas de ansiedad. El hipocampo desempea un pa-
pel crucial en la memoria declarativa. Como vendr
muy a propsito cuando tratemos de la depresin, la
exposicin a los glucocorticoides puede deteriorar la
LTP en el hipocampo e incluso producir all atrofia de
neuronas. Este fenmeno es el opuesto
a la respuesta de estrs en la amgdala.
Un estrs intenso puede daar el hipo-
campo, impidiendo la consolidacin de
un recuerdo consciente y explcito del
suceso, al mismo tiempo que las nuevas
ramas neuronales y la intensificacin
de la LTP facilitan los mecanismos de
memoria implcita de la amgdala. En
las situaciones subsiguientes, la amg-
dala podra responder a la informacin
preconsciente, pero quiz nunca reapa-
rezca el conocimiento o la memoria cons-
ciente. Segn LeDoux, un mecanismo
as subyacera a diversas formas flo-
tantes de ansiedad.
Interesa sealar que estos cambios
estructurales se deben, en parte, a las
hormonas segregadas por las glndulas
suprarrenales. Como se ha mencionado,
la percepcin del estrs por la amgdala
conduce finalmente a la secrecin de
adrenalina y glucocorticoides. Los glu-
cocorticoides activan el locus coeru-
leus, estructura cerebral que remite a la
amgdala una potente proyeccin activadora; utiliza el
neurotransmisor noradrenalina (afn a la adrenalina).
Seguidamente, la amgdala enva ms CRH, lo que pro-
voca la secrecin de ms glucocorticoides. De ah puede
resultar un crculo vicioso de realimentacin entre el
cuerpo y su cerebro.
Mitigar la ansiedad
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l conocimiento de las interacciones entre el estrs
y la ansiedad ha abierto el camino a nuevas te-
rapias, algunas muy prometedoras. No se presume que
los nuevos frmacos sean mejores o ms seguros que los
actuales; pero si son vlidos, los mdicos contarn con
una gama mayor de recursos.
Los medicamentos ya existentes se ordenan hacia
aspectos concretos del estrs. Valium y Librium, ansio-
lticos, pertenecen a la clase de las benzodiazepinas.
Amn de relajar los msculos, inhiben la proyeccin
excitadora desde el locus coeruleus a la amgdala, re-
duciendo as la probabilidad de que la amgdala mo-
vilice el sistema nervioso simptico. Como consecuencia,
el cuerpo queda en calma; la menor ansiedad del cuerpo
significa una menor ansiedad del cerebro. Aunque las
benzodiazepinas son eficaces, presentan tambin efec-
tos sedantes y adictivos; hoy se trabaja en la bsqueda
de versiones menos problemticas de estos frmacos.
Se han ensayado alternativas que contrarresten la
respuesta de estrs allende el locus coeruleus y la amg-
dala. La adrenalina activa el nervio vago, que se proyec-
ta a una regin cerebral estimuladora de la amgdala.
Una nueva terapia restringe esta excitacin del nervio
vago.
Los mensajeros qumicos del tipo de la adrenalina
causan sus efectos al interaccionar con receptores qu-
micos situados en la superficie de las clulas diana.
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CAIDA
DE LA NORADRENALINA
Como la estimulacin procedente del
ncleo del rafe disminuye tras un estrs
crnico, el locus coeruleus segrega
menos noradrenalina, con lo que se
merma la capacidad de atencin.
CAIDA DE LA DOPAMINA
La exposicin prolongada a las hormonas del estrs puede aumentar el riesgo de
depresin con la cada de los niveles de dopamina. Este neurotransmisor forma
parte integrante de la va neuroqumica del placer, en la que interviene el crtex
prefrontal entre otras estructuras cerebrales.
ENCOGIMIENTO DEL HIPOCAMPO
El estrs provoca la muerte de clulas en el
hipocampo: los estudios revelan que el tamao
de dicha regin se reduce entre un 10 y un
20 por ciento en los deprimidos. Semejante
deterioro puede crear problemas de memoria.
Corteza
Locus coeruleus
Ncleo del rafe
Hipocampo
CAIDA DE LA SEROTONINA
El estrs frena la secrecin del neuro-
transmisor serotonina por el ncleo
del rafe, que comunica con el locus
coeruleus y la corteza.
EFECTOS DE LA DEPRESION
Los receptores estn conformados de suerte tal, que
slo pueden recibir ciertos mensajeros, igual que un
molde slo encajar con la estatua que haya fundido
l. Pero la sntesis de mensajeros impostores ha he-
cho posible que se bloquee la actividad de alguno de
los transmisores naturales del organismo.
Los frmacos betabloqueantes se acoplan a cierto
gnero de receptores de adrenalina; impiden as que la
verdadera adrenalina transmita informacin. Hace largo
tiempo que se vienen utilizando para reducir la alta
presin sangunea provocada por un exceso de activi-
dad del sistema nervioso simptico, as como para re-
ducir el miedo. Pero segn han demostrado Larry Cahill
y James McGaugh, de la Universidad de California en
Irvine, estos frmacos tambin embotan la formacin
de recuerdos de episodios turbadores. Basndose en
hallazgos propios y ajenos, Roger Pitman, de la
Universidad de Harvard, y otros han emprendido es-
tudios en los que se administran betabloqueantes a
personas que han sufrido traumas graves con la espe-
ranza de prevenir un estrs postraumtico.
Se estn pergeando otras terapias para actuar en la
propia amgdala. Como ya hemos descrito, es proba-
ble que el cambio que experimenta, de la mera reac-
cin a un evento excitador a la sobreexcitacin cr-
nica, se deba a la formacin de recuerdos o de nuevas
sinapsis. Mi laboratorio se dedica a explorar la bio-
loga molecular que subyace a estos cambios. Puesto
que el estrs prolongado ejerce efectos opuestos sobre
la formacin de sinapsis en el hipocampo y en la
amgdala, nos gustara conocer en qu difieren los
perfiles de los genes activados y desactivados por el
estrs en las dos estructuras. Nuestro objetivo es, por
consiguiente, intentar bloquear los cambios mediante
la introduccin en la amgdala de genes que den ori-
gen a protenas capaces de inhibir la formacin de si-
napsis durante el estrs. En este trabajo utilizamos vi-
rus inocuos para transportar genes a la amgdala [vase
Terapia gnica para el sistema nervioso, por Dora
Y. Ho y Robert M. Sapolsky; INVESTIGACIN Y CIENCIA,
agosto de 1997].
Otra posibilidad teraputica tanto para la ansiedad
como para la depresin apunta la CRH, el neuro-
transmisor utilizado por la amgdala cuando enva in-
formacin a otro lugar. A partir de lo que se sabe de
la estructura de esta hormona y de sus receptores, se
han elaborado impostores qumicos que se adhieren
a los receptores y bloquean esa sustancia. Segn Michael
Davis, de la Universidad Emory, estos compuestos
han demostrado su eficacia en ratas afectadas de an-
siedad; han reducido el grado de temblor que sufren
al entrar, angustiadas, en una jaula donde antes reci-
bieron descargas elctricas.
El estrs y la depresin
P
or contraste con la ansiedad, que puede manifes-
tarse como hiperactividad frentica, la depresin
profunda se caracteriza por el desamparo, la desespe-
ranza y una sensacin de un agotamiento tal, que se
es incapaz de hacer nada (retardo psicomotor); tam-
bin se pierden las sensaciones de placer. En conse-
cuencia, la depresin tiene una biologa diferente y re-
quiere ser tratada de otro modo. Pero tambin es cierta
su relacin con el estrs, y de ello hay sobradas prue-
bas. La primera, que el estrs psicolgico entraa una
sensacin de prdida de control y de capacidad de pre-
diccin, descripcin exacta de un estado depresivo. La
segunda, que parece que los primeros episodios de-
presivos suelen aparecer despus de episodios graves
de estrs. Y por ltimo, que el tratamiento con hor-
monas glucocorticoides de la artritis reumtica y otras
puede conducir a la depresin.
El estrs provoca depresin a travs de su actuacin
sobre las vas neuroqumicas del humor y el placer.
De entrada, la exposicin prolongada a hormonas glu-
cocorticoides rebaja los niveles de noradrenalina en
las neuronas del locus coeruleus. El animal o la per-
sona pierde la atencin y decae su estado de alerta;
se torna menos activa; en resumen, se le manifiesta el
retardo psicomotor.
Cuando el estrs persiste, disminuyen los niveles de
serotonina que, entre otras cosas, afectan a la regu-
lacin del humor y los ciclos del sueo, as como el
nmero de receptores de serotonina, en la corteza fron-
tal. Normalmente la serotonina llega a la corteza fron-
tal a travs del ncleo del rafe, estructura que tambin se
comunica con el locus coeruleus. No es difcil ver dnde
vamos a parar. De ordinario, la serotonina estimula la
emisin de noradrenalina por el locus coeruleus. Cuando
la serotonina escasea, se libera menos noradrenalina y
se exacerba la penuria causada por el bombardeo, an-
terior e incesante, de glucocorticoides.
El estrs afecta a la dopamina, principal moneda de
cambio en la va neuroqumica del placer; lo hace de
un modo a primera vista reido con la intuicin. Con
un estrs moderado y pasajero, seguido por la presencia
de glucocorticoides, crecer la emisin de dopamina
en la va del placer, que transcurre entre el tegmento
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ventral/nucleus accumbens y el crtex frontal. El aumen-
to de dopamina puede inducir una sensacin de bie-
nestar cuando ocurre durante situaciones de estrs mo-
derado o pasajero que no ponen en grandes apuros al
sujeto. Un ser humano, o una rata, vive una situacin
as cuando aborda una tarea que no es elemental pero
que cabe encarar con buenas probabilidades de xito;
una tarea estimulante. Pero la exposicin crnica a
glucocorticoides frena la sntesis de dopamina y las
sensaciones de placer se desvanecen.
No es de extraar que la amgdala desempee un
papel relevante en la depresin. Wayne Drevets, del
Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU., seala
que las imgenes de la amgdala de una persona de-
primida brillan ms ante una cara triste que ante una
colrica. Adems, se observa en la depresin la exci-
tacin autnoma potenciada gobernada, segn se cree,
por la amgdala que se aprecia en la ansiedad. A
primera vista, la ansiedad se caracteriza por una des-
carga torrencial de seales de lucha o fuga, mien-
tras que la depresin parece pura apata. Sin embargo,
el desamparo de la depresin no es un estado pasivo,
de quietud. La desolacin es activa, crispa, consume
energa, distrae, agota, pero todo ello interiorizado. Una
formulacin clsica compara la depresin con una agre-
sin vuelta hacia adentro; la fisiologa de la enferme-
dad respalda ese anlisis.
La memoria y las nuevas clulas
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l estrs acta tambin sobre el hipocampo, fen-
meno al que pueden achacarse algunas de las seas
de la depresin: la dificultad en aprender y en recor-
dar. Como ya se ha explicado, el estrs y los gluco-
corticoides pueden desbaratar la formacin de memo-
ria en el hipocampo y hacer que las neuronas de esta
zona se atrofien y pierdan algunas de sus numerosas
dendritas. En la dcada de 1980 varios laboratorios,
entre ellos el mo, demostraron que los glucocorticoi-
des mataban neuronas hipocampales o minaban su ca-
pacidad de sobrevivir a las agresiones neurolgicas pro-
ducidas por un accidente cerebrovascular o una parada
cardaca.
El estrs puede llegar a impedir el desarrollo de nue-
vas neuronas. En contradiccin con una antigua y ex-
tendida creencia, los cerebros adultos generan algunas
neuronas nuevas. Pese a que ciertos hallazgos todava
sean discutibles, los descubrimientos revolucionarios
de los ltimos diez aos han dejado bien sentado que
se forman nuevas neuronas en el bulbo olfativo y el
hipocampo de muchos animales adultos, incluidos los
seres humanos [vase Regeneracin cerebral, por Fred
H. Gage, en este mismo nmero]. El aprendizaje, el
ejercicio y el enriquecimiento ambiental estimulan la
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Sustancia P. Compuesto liberado durante las sensaciones de dolor y el estrs.
Acta sobre los receptores de neuroquinina-1, presentes por doquier en el sistema
nervioso central pero abundantes de manera especial en la amgdala y el locus coe-
ruleus (resaltados), entre otras zonas relacionadas con el estrs. Las investigaciones
en curso que incluyen una prueba clnica indican que el bloqueo de la accin de
la sustancia P podra prevenir la ansiedad y la depresin. Pero otra prueba clnica
no apoya esta conclusin.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH). Liberada por la amgdala, inicia la
secuencia del estrs. Se busca intentar bloquear los receptores de CRH en el tallo
cerebral. Sin la informacin que aporta la CRH, el tallo cerebral no pondr en mar-
cha el sistema nervioso simptico y se evitar la liberacin de adrenalina por las
glndulas suprarrenales. Este bloqueo podra ser un freno para la ansiedad y la de-
presin.
Factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). Sustancia importante para la for-
macin de nuevas clulas nerviosas. Mediante la inyeccin de BDNF en el cerebro
se espera contrarrestar los efectos perniciosos de los glucocorticoides sobre la neu-
rognesis en el hipocampo; se mantendra as en buenas condiciones el funciona-
miento de la memoria y se evitara la atrofia del hipocampo que se aprecia a
menudo en los deprimidos.
Terapia gnica. Introducira genes nuevos en regiones especficas del cerebro; gene-
rara protenas que neutralizaran o impediran los efectos del estrs. Los estudios ac-
tuales se proponen descubrir qu genes se activan en la amgdala durante el estrs.
La introduccin de genes que inhibiesen la ramificacin neuronal indeseada reprimira
la ansiedad del estrs. Para la depresin se plantea una meta diferente: los genes
insertados en el hipocampo produciran protenas que descompondran los glucocorti-
coides; con ello se evitaran el dao neuronal y el consiguiente deterioro de la memo-
ria que acompaan a la depresin.
ALGUNAS TERAPIAS NUEVAS
neurognesis en el hipocampo. Lo inhiben el estrs y
los glucocorticoides.
Como cabra esperar, la depresin se asocia a la de-
gradacin de la memoria declarativa. Deterioro que va
ms all de olvidar los detalles de un trauma agudo:
la depresin puede impedir la formacin de la memo-
ria declarativa general en personas que prosiguen su
rutina cotidiana de trabajo o estudio. Segn recientes
artculos mdicos, quienes han sufrido graves depre-
siones durante aos tienen un hipocampo de volumen
menor (en un 10 a 20 por ciento) que los sujetos bien
equilibrados. Existen pocos indicios de que un hipo-
campo pequeo predisponga a la depresin; ms bien
parece que la depresin es la causa de la prdida de
volumen.
De momento, no est claro si ese encogimiento se
debe a la atrofia y muerte de neuronas o al fracaso de
la neurognesis. Para complicar las cosas, tanto la pr-
dida de volumen como, al menos, ciertos aspectos del
dao cognitivo sufrido persisten incluso una vez re-
suelta la depresin. (Resulta muy discutible que se ne-
cesiten nuevas neuronas para el aprendizaje y la me-
moria; por eso, no es evidente que una inhibicin de
la neurognesis comporte dficits cognitivos.)
Los glucocorticoides pueden actuar sobre el hipo-
campo inhibiendo los niveles de un compuesto que
quizs estimule la neurognesis, el factor neurotrfico
derivado del cerebro (BDNF). Varios an-
tidepresivos conocidos aumentan el nivel
de BDNF y estimulan la neurognesis
hipocampal en cobayas; en ese fenmeno
se apoyan algunos para conjeturar que la
inhibicin de la neurognesis y del BDNF
por efecto del estrs tiene un papel esen-
cial en los sntomas emocionales de la de-
presin. En mi opinin, creo exagerado
vincular las alteraciones de la funcin
hipocampal con las mltiples facetas de
esta enfermedad. En todo caso, estos cam-
bios del hipocampo pueden repercutir en la disfuncin
de la memoria tpica de la depresin profunda.
Nuevos frmacos para la depresin
L
a generacin actual de antidepresivos dispara los
niveles de serotonina, dopamina y noradrenalina.
Se investigan versiones ms eficaces. Pero hay tera-
pias novedosas dirigidas hacia procesos relacionados
con las interacciones entre estrs y depresin.
Parte de este trabajo se concentra en los efectos de
los glucocorticoides. Por ejemplo, varios medicamen-
tos, seguros, aprobados clnicamente para otros fines,
pueden bloquear transitoriamente la sntesis de gluco-
corticoides en las glndulas suprarrenales, o bien im-
pedir el acceso de los glucocorticoides a uno de sus
principales receptores en el cerebro. El compuesto por
excelencia que bloquea los receptores de glucocorti-
coides es el RU486, que incapacita a los receptores de
progesterona en el tero y se utiliza como pldora
abortiva. Beverly Murphy, de la Universidad McGill,
Owen Wolkowitz, de la Universidad de California en
San Francisco, y Alan Schatzberg, de Stanford, han
demostrado que estos antiglucocorticoides pueden com-
batir la depresin en un subgrupo de personas grave-
mente afectadas y con niveles de glucocorticoides
muy elevados. Este hallazgo adquiere mayor valor por
la tendencia de los individuos de este grupo a resis-
tirse ms a la accin de antidepresivos tradicionales.
Otra estrategia apunta a la hormona liberadora de
corticotropina (CRH). La depresin, igual que la an-
siedad, suele implicar una respuesta excesiva de la amg-
dala y del sistema nervioso simptico. La CRH es un
neurotransmisor bsico en la comunicacin entre aqu-
lla y ste. Adems, la introduccin de CRH en el ce-
rebro de un mono puede originar sntomas afines a la
depresin. Estas razones han movido a estudiar si los
bloqueantes de receptores de CRH pueden ejercer una
accin antidepresiva. Parece que as es, y quiz no se
est lejos de conseguir frmacos de este gnero.
Siguiendo la misma tctica de bloquear los recepto-
res, se ha minado la accin de un neurotransmisor, la
sustancia P, que se adhiere al receptor de la neuro-
quinina-1 (NK-1). A principios de los aos noventa se
descubri que los frmacos que se adhieren al NK-1
evitan ciertos aspectos de la respuesta de estrs. La
sustancia P se ha comportado como antidepresivo en
un ensayo clnico y en varias pruebas con animales.
Otros procedimientos se centran en el hipocampo.
Se inyecta BDNF en el cerebro de ratas
para contrarrestar los efectos inhibidores
de la neurognesis producidos por los glu-
cocorticoides. En mi laboratorio se aplica
una terapia gnica para proteger el hi-
pocampo de ratas de los efectos del estrs,
a semejanza de lo que hacemos en la
amgdala para evitar la ansiedad. Los glu-
cocorticoides activan los genes, pero s-
tos, una vez activados, cifran una en-
zima que degrada los glucocorticoides.
El resultado neto es la supresin de los
efectos perniciosos de tales hormonas. Actualmente
experimentamos la viabilidad de este tratamiento con
animales.
Ha quedado clara la conexin entre ansiedad y de-
presin. Sin embargo, parecen muy diferentes los esta-
dos de continua vigilancia y permanente desamparo.
Cundo desencadena el estrs uno u otro? La res-
puesta estriba en que sea ms o menos crnico.
La continua gradacin del estrs
E
nseemos a una rata a evitar unas descargas leves
y espordicas pisando una palanca. (Aprende en-
seguida.) Al entrar en la jaula de la palanca, la sensa-
cin anticipadora de dominio podra activar las pro-
yecciones placenteras dopaminrgicas hacia la corteza
frontal. Cuando la secrecin de glucocorticoides aumen-
ta moderadamente y con carcter transitorio como
probablemente ocurre aqu, la hormona potencia la
liberacin de dopamina.
Supongamos ahora que la palanca est desconec-
tada y que al pisarla no se evitan las descargas. La
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rata padecer un estado de hipervigilancia frentica;
intentar desesperadamente recuperar el control pi-
sando la palanca una y otra vez, pero no conseguir
parar las descargas. Esta es la raz de la ansiedad y
de las tentativas mltiples y desordenadas de afrontar
la situacin. Fisiolgicamente, ese estado se caracte-
riza por la activacin general del sistema nervioso
simptico en respuesta a la proyeccin de adrenalina
y noradrenalina desde el locus coeruleus, as como
por un moderado aumento de la secrecin de gluco-
corticoides.
A medida que las descargas continen y la rata
compruebe la inutilidad de sus intentos de control, se
producir una transicin. La respuesta de estrs lle-
gar a estar ms dominada por los altos niveles de
glucocorticoides que por la adrenalina y el sistema
nervioso simptico, rectores en muy buena medida de
la reaccin inmediata de lucha o huida. La qumica
del cerebro ir asemejndose a la que caracteriza la
depresin, se agotarn los neurotransmisores esencia-
les y el animal dejar de intentar controlar la situa-
cin. Habr aprendido a quedarse desamparado, pa-
sivo y hundido en s mismo.
El estrs y los genes
N
o quiero dejar la impresin de que la ansiedad y
la depresin se reducen a estrs. Tambin hay
importantes componentes genticos en ambas pato-
logas. Los receptores de dopamina, serotonina y glu-
cocorticoides estn genticamente codificados. Tambin
lo estn las enzimas que sintetizan y degradan estos
mensajeros qumicos, los succionadores que las ex-
traen de las sinapsis, los factores de crecimiento, el
BDNF por ejemplo, y as sucesivamente.
Sabemos, empero, que las influencias genticas no son
inevitables. Recordemos que el hermano gemelo mo-
nocigtico de un aquejado de un trastorno psiquitrico
grave slo tiene el 50 por ciento de probabilidades de
contraerlo. La gentica parece afectar sobre todo a la
vulnerabilidad, al modo en que el cuerpo y su cerebro
reaccionan ante ciertos entornos, a la facilidad con que
recuperan el equilibrio despus del estrs.
La experiencia vital, desde muy pronto, opera tam-
bin en la respuesta ante circunstancias estresantes. El
grado de estrs que padece una rata durante la preez
influye en la cantidad de glucocorticoides que atra-
viesan la placenta y llegan al feto; esa exposicin
podr luego alterar la estructura y funcin del hipo-
campo de la futura rata. Si separamos la recin nacida
de su madre durante un largo perodo, presentar ni-
veles ms elevados de CRH al llegar a adulta. Seymour
Levine nos lo ilustra con una cita de Faulkner: El pa-
sado no est muerto. Ni siquiera es pasado.
Es muy provechoso entender el papel del estrs en
los trastornos psiquitricos. Nos ensea que una he-
rencia gentica de ansiedad o depresin no condena a
perpetuidad a quienes padecen esas enfermedades. Abre
el camino hacia nuevas terapias que ayuden a millo-
nes de personas. Dado que existe una gradacin con-
tinua entre la naturaleza biolgica de esos trastornos
y la de los aspectos normales de la emocin, los ha-
llazgos descritos no slo afectan a ellos, con sus ma-
les, sino a la vida cotidiana de todos. Quiz lo ms
importante sea el imperativo social que los acompaa:
encontrar caminos para curar un mundo en el que de-
ben muchos hallarse siempre alerta y en guardia o
sentirse en permanente desamparo.
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WHY ZEBRAS DONT GET ULCERS. Robert M. Sapolsky. W.
H. Freeman and Co., 1998.
THE END OF STRESS AS WE KNOW IT. Bruce McEwen, con
Elizabeth Norton Lasley. Joseph Henry Press, Washing-
ton D.C., 2002.
BETTER THAN PROZAC. Samuel H. Barondes. Oxford Uni-
versity Press, 2003.
Bibliografa complementaria
1
2
3
LA ANSIEDAD se convierte en depresin si el estrs se
torna crnico y los niveles de dopamina (D), glucocorti-
coides (G) y adrenalina (A) cambian consecuentemente
(grficos). Si la rata sabe pisar una palanca para evitar
una descarga, sentir el placer de ese dominio (1). Si la
palanca deja de funcionar, padecer de ansiedad e inten-
tar desesperadamente evitar la descarga (2). Como todo
esfuerzo resultar intil, la hipervigilancia se convertir
en pasividad y depresin (3).
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