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Pev Cubana Farm 1999;33(2):104-10

Centro de lnvestigacin y Desarrollo de Medicamentos
ESTUDIO DE PREFORMULACIN DEL CITRATO
DE DIETILCARBAMAZINA
Pafael Len Podriguez,
1
Alexander Gonzlez Calzadilla,
2
Luis Martinez
lvarez
3
y Yamilka Poberto Cordovs
4
RESUMEN
Se realiz el estudio de preformulacin del citrato de dietilcarbamazina con el
objetivo de conocer las caractersticas fsico-qumicas y tecnolgicas de este
frmaco para el posterior desarrollo de una tableta de 50 mg de dosis, el cual
incluy la determinacin del tamao de partcula micronizada y sin micronizar
segn el mtodo de microscopia ptica, de manera que qued demostrado la
influencia que presenta ste en la disolucin del frmaco in vitro. Se efectu el
estudio de incompatibilidad principio activo-excipientes mediante el mtodo de
calorimetra diferencial de barrido; no se encontr ninguna interaccin entre
stos, en las condiciones de trabajo experimentales. Se estudiaron otras propiedades
fsico-qumicas y tecnolgicas del frmaco.
Descriptores DeCS: DIETILCARBAMACINA/qumica; FILARICIDAS/qumica;
QUIMICA FARMACEUTICA.
1
Investigador AuxiIiar.
2
Aspirante a Investigador.
3
Investigador Agregado.
4
Li cenci ada.
La dietilcarbamazina es un frmaco que
se emplea eficazmente en el tratamiento de
infecciones producidas por filarias, como
Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Loa
loa y Onchocerca volvulus.
Este medicamento tambin se utiliza en
el tratamiento de la larva migrans cutnea y
para combatir las infecciones producidas
por Eosinofilia tropical, causando rpida
desaparicin de los sntomas.
1
El objetivo del presente trabajo es
obtener la mayor informacin del principio
activo con la finalidad de trazar una
estrategia correcta para el posterior
desarrollo de la formulacin.
En este estudio de preformulacin se
analizan, fundamentalmente, parmetros
fsico-qumicos de la dietilcarbamazina,
como el tamao de partculas mediante el
mtodo de la microscopia ptica, la posi-
ble incompatibilidad principio activo-
-excipientes segn el mtodo de calorimetra
diferencial de barrido, as como otras
propiedades del frmaco.
105
MTODOS
Los materiales empleados fueron los
siguientes:
Citrato de dietilcarbamazina de la firma
Grace Rexolin, Suiza, con especi-
ficaciones de calidad segn Farmacopea
USP edicin XXII, Farmacopea Bri-
tnica 88.
Excipientes para la elaboracin de
tabletas segn especificaciones de
calidad de la Farmacopea USP edicin
XXIII; lactosa monohidratada, almidn
de maz, sodio almidn glicolato,
polivinilpirrolidona K-25 y estearato de
magnesio.
Ensayo de disolucin. La tcnica
analtica utilizada para este ensayo
responde a los requerimientos de la
Farmacopea USP XXIII,
2
en la cual se
emplea un disolutor ERWEKA de 6 plazas
con bao termostatado.
Parmetros.
Volumen: 900 mL de agua desionizada y
desgasificada.
Aparato: No 2, 50 r.p.m.
Tiempo: 45 min.
Lmite: no menos del 75 % (Q) de la
cantidad declarada, se disuelve en 45 min.
Determinacin del tamao de
partcula por microscopia ptica. Esta
determinacin fue realizada en un
microscopio ptico OLYMPUS, modelo BH-
-2, con un aumento del objetivo 100 X,
aumento del ocular 10 X, y 1 m como
unidad de la escala.
Las muestras de materia prima
micronizadas y sin micronizar fueron
suspendidas en petrolato lquido, con el
empleo de un agitador magntico IKA.
Las medidas se realizaron teniendo en
cuenta las consideraciones siguientes.
Se tomaron como mnimo 15 campos
de medicin, se midieron 100 partculas de
forma tal que una misma partcula no fuera
medida 2 veces, para lo cual stas fueron
seleccionadas siguiendo una direccin
horizontal y pasando por el centro de ellas.
Estudio de incompatibilidades
principio activo-excipientes. Esta
determinacin fue realizada en un equipo
de anlisis trmico TA-3000 de la firma
METTLER con una celda trmica DSC 20.
Primeramente se estudiaron cada una de
las sustancias por separado y
posteriormente se prepararon mezclas
binarias entre el principio activo y cada uno
de los excipientes propuestos en las
relaciones siguientes: 1:1, 1:3 y 3:1,
respectivamente.
Estas mediciones se efectuaron bajo
condiciones estticas del aire, a una
velocidad de calentamiento de 5 C/min y
un rango de temperaturas entre 35 y 300 C.
Densidad de vertido y asentamiento
del principio activo. Con la finalidad de
determinar estas propiedades fsicas, se
pesaron 50,0 g de las muestras sin micronizar
y micronizadas y se adicionaron a un
cilindro graduado de 100 mL. La densidad
de vertido fue calculada a partir del volumen
ocupado por el slido.
Para determinar la densidad de
asentamiento, el frmaco fue sometido a 3
series de 500 percusiones cada una y dicha
densidad fue calculada a partir del volumen
final.
ndice de Haussner y determinacin
del porcentaje de compresibilidad. El
ndice de Haussner (IH) y el porcentaje de
compresibilidad (% C) se calcularon segn
las ecuaciones siguientes:
densidad de asentamiento
IH =
densidad de vertido
densidad de asentamiento -
-densidad de vertido
% C = x 100
densidad de asentamiento
106
ngulo de reposo y velocidad de flujo.
Para este ensayo se pesaron 100,0 g del
frmaco sin micronizar y micronizado y se
adicionaron a un embudo, el cual fue
colocado a 10 cm de una superficie plana,
obstruyndose la salida de ste. Al
momento de comenzar el ensayo, se accion
el cronmetro y se dej caer libremente el
principio activo, formndose un cono.
Se registra el tiempo de cada,
posteriormente se mide la altura del cono
as como su radio.
El ngulo de reposo fue calculado a
partir de la ecuacin siguiente:
h
= arc tang
r
donde:
h: es la altura del cono (cm).
r: es el radio del cono (cm).
Para el caso de la velocidad de flujo, sta
fue calculada a partir de la ecuacin
siguiente:
G
Vf =
0,785 d
2
. t
donde:
G: masa (g).
d: dimetro embudo (cm).
t: tiempo de cada (s).
RESULTADOS
Ensayo de disolucin.
2
Los resultados
de los ensayos de disolucin realizados a
tabletas de citrato de dietilcarbamazina
50 mg con el principio activo sin micronizar
y micronizado se muestran en la tabla 1.
Estos valores corresponden a la media
de 6 lecturas.
Dureza: 4-5 kgf.
Lmite: No menos del 75 % (Q) se
disuelve en 45 min.
Determinacin del tamao de
partcula por microscopia ptica.
3-5
Los
resultados obtenidos en la medicin del
tamao de partcula del principio activo
citrato de dietilcarbamazina sin micronizar
y micronizado se presentan en la tabla 2 y
en las figuras 1 y 2.
La comparacin de los parmetros
calculados correspondientes a la
determinacin del tamao de partcula de
citrato de dietilcarbamazina sin micronizar
y micronizado se presentan en la tabla 3.
Estudio de incompatibilidades.
6,7
La
realizacin de este estudio entre el frmaco
y los excipientes propuestos, es sumamente
importante, por que se hace necesario
determinar con exactitud la existencia o no
de interacciones de tipo fsico-qumicas
entre stos.
Los resultados obtenidos a partir de
este estudio son los siguientes:
El citrato de dietilcarbamazina presenta
su seal a 137,8 C; el rango de
temperatura de fusin reportado es de
137 - 143 C.
8
Las mezclas binarias del frmaco con
almidn de maz en las relaciones 1:1, 1:3
y 3:1, presentan la seal de ste a 139,4;
139,2 y 139,7 C respectivamente; no se
presentan corrimientos de las seales
tanto del principio activo como del
excipiente.
Las mezclas binarias del frmaco con
lactosa monohidratada en las relaciones
1:1, 1:3 y 3:1, presentan la seal de sta a
135,4; 142,1 y 137,4 C respectivamente;
no se presentan corrimientos de las
seales tanto del principio activo como
del excipiente.
107
Las mezclas binarias del frmaco con
sodio almidn glicolato, en las relaciones
1:1, 1:3 y 3:1, presentan la seal de ste a
137,0; 137,0 y 137,6 C respectivamente;
no se presentan corrimientos de las
seales tanto del principio activo como
del excipiente.
Las mezclas binarias del frmaco con
polivinipirrolidona K-25 en las relaciones
1:1, 1:3 y 3:1 presentan la seal del frmaco
TABLA 1. Res0||ados de |os ensajos de d|so|0c|n
Ensayo L-1 L-2 L-3
Disolucin inicial 90,0 % 87,5 % 88,3 % Sin
Disolucin a los micronizar
12 meses 88,4 % 85,2 % 86,0 %
Lotes 1001 2001 2002
Disolucin inicial 99,3 % 100,4 % 98,6 % Micronizado
Disolucin a los 12 meses 95,4 % 92,6 % 96,4 %
TABLA 2. Res0||ados de |a de|erm|nac|n de| |amano de par||c0|a
Limite de No. de Porcentaje Porcentaje
clases (m) particulas retenido acumulado
0,0 - 5,0 5 5 5
5,0 - 10,0 5 5 10 Sin
10,0 - 15,0 20 20 30 micronizar
15,0 - 20,0 55 55 85
20,0 - 25,0 10 10 95
25,0 - 30,0 5 5 100
0,0 - 1,0 27 27 27
1,0 - 2,0 64 64 91 Micronizado
2,0 - 3,0 9 9 100
TABLA 3. Comparac|n de |os parame|ros ca|c0|ados correspond|en|es a |a de|erm|nac|n de| |amano de par||c0|a j
o|ras prop|edades /|s|co-q0|m|cas j |ecno|g|cas
Parmetros Sin micronizar Micronizada
Dimetro medio (No) (mym) 16,3 1,3
Dimetro medio (vol-Sup) (mym) 19,0 1,7
Superficie especifica (g/cm
2
} 2 244,8 2 899,8
Densidad vertido (g/cm
3
) 0,507 0,437
Densidad asentamiento (g/cm
3
) 0,584 0,517
lndice de Haussner 1,151 1,183
Porcentaje de compresibilidad 13,184 15,473
velocidad de flujo (g/cm
2
s) 14,20 4,34
ngulo de reposo (a) 23,68 29,59
a 139,6; 139,7 y 138,9 C; no se presentan
corrimiento de las seales tanto del
frmaco como del excipiente.
Las mezclas binarias del frmaco con
estearato de magnesio en las relaciones
1:1, 1:3 y 3:1, presentan la seal de ste a
138,0; 138,0 y 138,2 C respectivamente;
no se presentan corrimientos de las
seales tanto del principio activo como
del excipiente.
108
Las temperaturas de fusin de los
excipientes empleados no fueron
modificadas por la presencia del frmaco.
No aparecieron nuevas seales en los
termogramas obtenidos, tanto del
frmaco solo, excipientes solos, as como
en las mezclas binarias estudiadas.
Otras propiedades fsico-qumicas y
tecnolgicas.
5,9
En la tabla 3 se muestran
los resultados obtenidos. stos correspon-
den a la media de 3 lecturas.
FlG.1. H|s|ograma de /rec0enc|a de c||ra|o de
d|a|||caroamaz|na s|n m|cron|zar.
FlG.2. H|s|ograma de /rec0enc|a de c||ra|o de
d|e|||caoamaz|na m|cron|zado.
DISCUSIN
Ensayo de disolucin. Siendo el citrato
de dietilcarbamazina un frmaco reportado
como soluble en agua,
2
los resultados
obtenidos de los ensayos de disolucin
(tabla 1) realizados a tabletas que contienen
el principio activo sin micronizar,
independientemente que cumplen con los
lmites establecidos para este producto,
2
requieren un tratamiento de micronizacin
con el objetivo de lograr un tamao de
partculas adecuado, que permita mejorar
estos resultados sin la necesidad de
emplear otras sustancias auxiliares como los
agentes tensioactivos y por consiguiente
incrementar la biodisponibilidad de este
principio activo. El tamao de partculas
recomendado se enmarca en un rango de
hasta 3,0 m, y la mayor poblacin de
partculas se encuentra en el rango
comprendido entre 1,0 y 2,0 m, segn se
muestra en el histograma de frecuencia
(fig. 2).
Estas tabletas fueron elaboradas
manteniendo constante la dureza para
ambos casos, en un valor comprendido
entre 4 y 5 kgf, con el objetivo de mantener
constante dicho parmetro y de esta forma
eliminar la influencia que sta ejerce en la
disolucin.
Determinacin del tamao de
partcula por microscopia ptica.
3-5
De los
resultados obtenidos podemos plantear
(tabla 2):
Existe una gran dispersin en el tamao
de partcula del producto sin micronizar,
la cual se mueve en un rango de hasta
30,0 m, y presenta mayor porcentaje
poblacional en el rango comprendido
entre 15,0 y 20,0 m, como se puede
observar en el histograma de frecuencia
(fig. 1).
Una vez efectuada la micronizacin se
reduce considerablemente esta dis-
persin, la cual se mueve en un rango
2,5 7,5 12,5 17,5 22,5 27,5
|ndice de clases ( m)
%
60
50
40
30
20
0
10
0,5 1,5 2,5
|ndice de clases ( m)
%
60
70
50
40
30
20
0
10
109
de hasta 3,0 m, y presenta el mayor
porcentaje poblacional entre 1,0 y
2,0 mm, como se puede observar en el
histograma de frecuencia (fig. 2).
El valor del dimetro medio numeral
disminuye al micronizarse la droga, con
una diferencia en valores del orden de
15 m
5
(tabla 3).
El valor del dimetro medio volumen-
superficie tambin se ve disminuido en
217,3 m, lo cual trae aparejado un
incremento en la superficie especfica,
en el orden de 655 g/cm
2
tal como debiera
esperarse segn lo reportado en la
literatura
5
(tabla 3).
Estudio de incompatibilidades. Del
estudio realizado se demuestra que no se
presenta ninguna incompatibilidad entre
este principio activo y los excipientes
empleados dentro del margen de error
experimental de este mtodo, y en las
condiciones de trabajo establecidas, no
aparecen desplazamientos de las seales,
ni aparicin de nuevas seales, tanto del
principio activo y excipientes estudiados
independientemente, as como para el caso
de las mezclas binarias preparadas.
6,7
En el caso del principio activo se
observa una seal correspondiente al efecto
endotrmico a la temperatura de fusin de
ste.
Otras propiedades fsico-qumicas y
tecnolgicas. Las propiedades de flujo del
frmaco en forma de polvo es un parmetro
importante dentro de un estudio de
preformulacin, mxima cuando sta se
encuentra micronizada.
9
Tomando en consideracin las
relaciones existentes entre ngulo de
reposo, porcentaje de compresibilidad
e ndi ce de Haussner con l as
propiedades de flujo del frmaco,
5,9
podemos concluir que este principio
activo posee buenas propiedades de
flujo micronizado, pero stas se vern
mej oradas al ut i l i zar un agent e
aglutinante en la formulacin.
Ntese que el resultado obtenido en
la determinacin del porcentaje de
compresibilidad est en relacin inversa
con la fluidez del material, es decir, con un
resultado de este parmetro inferior al 21 %
estos materiales son considerados como
de flujo libre.
5,9
En cuanto a los valores obtenidos del
ngulo de reposo, ste se encuentra dentro
de los lmites establecidos (entre 25 y 30 ),
lo que le confiere al material buenas
caractersticas de flujo
3
(tabla 3).
SUMMARY
The study of diethycarbamazine citrate preformulation with a view to finding
uot the physico - chemical and tachnological characteristics of this pharmaceutical
for further production of a 50 mg tablet was performed. This study included the
determination of the size of micronized and non-micronized particles by optical
microscopy in which the influence of size on the pharmaceutical dissolving in
vitro was shown. Drug - excipient incompatibility was analysed using differential
scannig calorimetry and no interaction was found under experimental working
conditions. Other physico-chemical & technological properties of this
pharmaceutical were examined.
Subject headings: DIETHYCARBAMAZINE/ chemi st ry; FILARCIDES/
/chemistry; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL.
110
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 30 ed. London: The Pharmaceutical, 1993:41.
2. The United States Pharmacopoeia. 23 ed. Rookville: Convention; 1995;503.
3. Iraizos A, Bilbao O, Barrios MA: Conferencias de tecnologa farmacutica II. La Habana: Editorial
Pueblo y Educacin; 1990;106-8.
4. Lieberman HA, Lachman L. Preformulation testing. New York: Marcel Dekker; 1981;vol 1:120-2.
5. Wells JI. Pharmaceutical preformulation: the physico-chemical properties of drug substances. Chichester:
Ellis Horwood; 1987:14.
6. Botha SA, Loter AT. Compatibility study between atenolol and tablet excipients using differential
scanning calorimetry. Drug Dev Ind Pharm 1990;16(12):1945-54.
7. Hartauer KJ, Guillory JK. A comparison of diffuse reflectance FT-IR spectroscopy and differential
scanning calorimetry in the characterization of drug-excipient interaction. Drug Deu Ind Pharm
1991;17(4):617-30.
8. The Merck Index. 11 ed. Rahway: Merk, 1989:492.
9. Wadke DA, Jacobson H. Pharmaceutical dosage forms. Tablets, in preformulation testing. Philadelphia:
Lea and Febiger; 1981;vol.1:16.
Recibido: 21 de diciembre de 1998. Aprobado: 29 de enero de 1999.
Lic. Rafael Len Rodrguez. Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos. 19 de mayo No.13
esquina a Amezaga, municipio Plaza de la Revolucin, Ciudad de La Habana, Cuba.