Rev Cubana Farm 2001;35(3):159-64

Artculos Originales
Centro de Investigacin y Desarrollo de Medicamentos MICRO-MAZINACIONE SA

MICRONIZACIN. SU APLICACIN TECNOLGICA EN LA ELABORACIN DE FORMAS FARMACUTICAS TERMINADAS

RESUMEN
Se estudi la aplicacin de la etapa de micronizacin con fines farmacuticos en principios activos empleados para elaborar aerosoles e inyectables y excipientes comunes utilizados para la elaboracin de formas slidas, mediante el empleo de molinos micronizadores por chorro de aire. Como identificacin se determin por medio de la microscopia ptica el tamao de las partculas y se compar con los lmites reportados por los clientes; y como control de proceso y calidad del producto final se determin cuantitativamente el tamao de partcula del producto micronizado, por el mtodo de difractometra lser. Se obtuvieron resultados satisfactorios en cada caso. DeCS: TECNOLOGI A FARMACEUTICA; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS; INDUSTRIA FARMACEUTICA; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; QUIMICA FARMACEUTICA/mtodo;AEROSOLES/ /farmacologa.

La implantacin de las Buenas Prcticas de Produccin en la Industria Farmacutica cubana le exige al tecnlogo el control de las diferentes etapas de un proceso tecnolgico, de manera que la micronizacin de las materias primas constituye la etapa inicial durante la

cual se determina el tamao de partcula de principios activos y excipientes, aspectos de vital importancia para garantizar una adecuada estabilidad fsica de la forma farmacutica terminada, especficamente aerosoles e inyectables.1

Investigadora Aspirante. Tecnloga de Formas Slidas. Jefe de Produccin. Planta de Produccin. MICRO-MAZINACIONE SA. 3 Analista de Materias Primas. Laboratorio de Control de Calidad. MICRO-MAZINACIONE SA.
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La micronizacin representa una de las ms importantes operaciones bsicas en la tecnologa farmacutica. Esta implica un aumento de la superficie del slido. El tamao de partculas o tamao de grano contribuye a la homogeneidad y al efecto ptimo del frmaco. En primer lugar, los frmacos deben ser micronizados para que durante la extraccin pueda asegurarse la obtencin cuantitativa mxima posible del principio activo deseado; 2,4 adems muchos principios activos y excipientes deben ser micronizados para poder lograr un producto final con calidad, que asegure su efecto teraputico y sus propiedades biofarmacuticas. Existen 3 grupos de equipos para la pulverizacin de principios activos, que se diferencian entre s de acuerdo con el grado de molienda obtenido, es decir, molinos o mquinas adecuadas para la pulverizacin hasta granos de tamao grueso, medio y fino; uno de los ms empleados con estos fines es el molino de chorro de aire (micronizador) o molino de fluido de energa.2,3 El presente trabajo tiene como objetivo un estudio de micronizacin de principios activos para elaborar aerosoles e inyectables, mediante el empleo de molinos de chorro de aire. Como control de proceso y control qumico de calidad del producto micronizado se aplica la difractometra lser en la determinacin del tamao de partcula.

vistas a ser empleados los 2 primeros en la elaboracin de inyectables y el ltimo en un aerosol y como excipiente para formas slidas la lactosa anhidra calidad farmacutica. Los reactivos utilizados para el anlisis qumico de los productos fueron: Aceite mineral p.a. Agua desionizada p.a. Alcohol etlico clase A p.a. Metanol p.a. Alcohol isoproplico p.a. Polisorbato 80 p.a.

Para el desarrollo experimental de dicho trabajo se utilizaron los equipos siguientes: Molinos de chorro de aire (micronizadores) MC 50 y MC 200, marca CHRISPRO JETMILL. Microscopio ptico de luz polarizada, marca BIOMED. Difractmetro lser, marca SYMPATEC HELOS. Los mtodos o ensayos desarrollados durante el estudio se describen a continuacin, y se especifican en cada caso las condiciones empleadas: Identificacin del producto. Dicho ensayo se realiza con un microscopio ptico de luz polarizada. Primero se toma una muestra del producto en anlisis, se coloca sobre un portaobjeto, se dejan caer unas gotas de aceite mineral y se frotan con ayuda de un agitador de vidrio hasta total dispersin del producto. Luego se observa al microscopio con un aumento de 10X y se lee el tamao de partcula predominante presente en la muestra y se compara con los lmites establecidos por los clientes; si se encuentra dentro de los lmites, el producto queda identificado. Finalmente los resultados se registran con una vigencia de 1 ao.2,5 Micronizacin. En este proceso se emplean molinos micronizadores MC 50 y

MTODOS
La parte experimental se desarroll en las reas de produccin y en el Laboratorio de Control de Calidad de la compaa farmacutica MICRO-MACINAZIONE SA. Se realizaron diferentes experiencias prcticas en las cuales se micronizaron los principios activos siguientes: closantel sdico, metopimazina y formoterol fumarato, de calidad farmacutica, con

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MC 200 de diferentes capacidades en la cmara de micronizacin, parte integrante y esencial del equipo, donde el material es acelerado por una corriente expansora de aire a 7 atm 0,7 Mpa. Las partculas alcanzan una velocidad de 300 m/s obtenindose la pulverizacin por colisin de estas debido a la accin simultnea de 3 fuerzas sobre el material: fuerzas producidas por el fluido de atomizacin (aire), fuerzas tangenciales y rotacionales. Se obtienen as tamaos de partcula de hasta 0,5-10 m, a partir de partculas de hasta 500 m de tamao.2,6 El estudio de micronizacin incluy una evaluacin previa de los parmetros tecnolgicos caracterizados como crticos durante el proceso, con vistas a definir las condiciones de trabajo en cuanto a velocidad y presin de alimentacin, as como presin de micronizacin. Para ello se micronizaron diferentes cantidades de cada producto, con el empleo de los diferentes molinos en funcin de la masa a micronizar (tabla 1). Durante el anlisis por producto se mantuvieron constante 2 parmetros y se

TABLA 1. Condiciones tecnolgicas Productos Closantel sdico Metopimazina Formoterol fumarato Lactosa anhidra Molinos MC 200 MC 200 MC 50 MC 50 Masa (kg) 50 60 1 4

vari solo uno cuando fue necesario, teniendo en cuenta que las presiones de alimentacin y micronizacin deben diferenciarse entre s en 1 a 1,5 unidades y que entre los valores de velocidad de alimentacin y masa de la muestra a micronizar debe existir una diferencia de 30.7 En la tabla 2 se muestran las variantes ensayadas. Determinacin cuantitativa del tamao de partcula. Luego de la micronizacin del producto se determina cuatitativamente el tamao de partcula de este mediante la difractometra lser, la que se basa en la difraccin de los rayos lser cuando estos penetran las partculas, obtenindose las dimensiones de cada una en micrometro. En el procedimiento aplicado se selecciona el solvente a emplear en el ensayo, siendo necesario un solvente en el cual el principio activo sea insoluble; se llena la cubeta del equipo con el solvente y se procede a fijar los valores de los parmetros analticos siguientes: tiempo de agitacin, tiempo de pausa, velocidad de agitacin y tiempo de medicin; de inmediato se comienza la medicin de la concentracin ptima del producto, debiendo obtenerse en la pantalla de la computadora un valor 0; de no ser as, se limpia la cubeta con un solvente fresco y se repite la operacin hasta que se obtenga dicho valor. Inmediatamente se suspende una cierta cantidad del producto (0,1-2 g) en la cubeta del equipo hasta alcanzar una

TABLA 2 Variantes ensayadas durante la micronizacin Parmetros tecnolgicos Equipo Masa de la muestra (kg) Velocidad de alimentacin (kg/h) Presin de alimentacin (bar) Presin de micronizacin (bar) Closantel sdico Molino MC 200 50 20 8,0 6,5 Metopimazina Molino MC 200 60 60 7,5 6,0 Formoterol fumarato Molino MC 50 1 0,5 8,0 7,0 Lactosa anhidra Molino MC 50 1 0,6 7,0 6,0

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TABLA 3. Condiciones experimentales empleadas para el anlisis Condiciones analticas Reactivos Tiempo de agitacin (s) Tiempo de pausa (s) Velocidad de agitacin (r.p.m.) Tiempo de medicin (s) Closantel sdico Metanol 60 30 7 30 Metopimazina Agua desionizada Polisorbato 80 120 30 8 30 Formoterol fumarato Alcohol isoproplico 60 30 7 30 Lactosa anhidra Etanol Polisorbato 80 120 30 8 30

proporcin de 15 a 40 mg de principio activo suspendido por mililitros de fase dispersante. Si el producto forma grumos y no se dispersa con facilidad se adicionan unas gotas de agente humectante (polisorbato 80), para facilitar dicha operacin. A continuacin se comienza la medicin registrndose los valores de tamao de partcula (micrometro) y porcentaje relativo. Si el anlisis resulta satisfactorio se imprimen los grficos obtenidos.1,6 Las condiciones experimentales utilizadas en el anlisis se muestran en la tabla 3.

RESULTADOS
Los resultados obtenidos del ensayo de identificacin del producto se muestran en la tabla 4, en la cual se observa que todos cumplen con los lmites establecidos. La micronizacin de cada uno de los productos estudiados se desarroll satisfactoriamente, manteniendo las condiciones tecnolgicas de partida; excepto para el closantel sdico, que luego
TABLA 4 Resultados del ensayo de identificacin Productos Closantel sdico Metopimazina Formoterol fumarato Lactosa anhidra Tamao de partcula (m) 100 100 200 500 Lmites 100 % < 100 m 100 % < 100 m 100 % < 200 m 100 % < 500 m

de 10 min de haber transcurrido el proceso se obtuvo un tamao de partcula menor de 10 m; que resultaba muy fino; por consiguiente se disminuy la velocidad de alimentacin del producto a 10 kg/h hasta lograr el tamao de partcula deseado. Sin embargo, durante la micronizacin de la metopimazina se obtuvo un tamao de partcula superior al deseado, resultando un producto muy grueso; por lo que la presin de alimentacin fue disminuida a 7 bar, con resultados satisfactorios. Los tamaos de partcula para cada producto obtenidos a los 10 min y al final de la micronizacin se pueden observar en la tabla 5; en todos los casos se cumplen con los lmites establecidos en las farmacopeas segn la forma formacutica a desarrollar.8-10

DISCUSIN
Como puede observarse en la tabla 4 los valores obtenidos en cuanto a tamao de partcula inicial para cada producto en estudio cumplen con los lmites establecidos, lo que permite identificar de esta forma todos estos productos. Los resultados en cada una de las variantes ensayadas durante la micronizacin de los productos analizados, demuestran que la seleccin adecuada de las variables o parmetros tecnolgicos en

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TABLA 5. Resultados del ensayo de determinacin cuantitativa Tamao de partcula a los 0 min (m) 100,0 % < 10 93,0 % < 10 99,38 % < 5 100,0 % < 10,5 Tamao de partcula final (m) 100,0 % < 21 95,0 % < 10 99,38 % < 5 100,0 % < 6 100,0 % < 10,5

Productos Closantel sdico Metopimazina Formoterol fumarato Lactosa anhidra

Lmites 100,0 % < 21 m 10 % 99,0 % < 5 m 10 % 90,0 % < 2 m 10 % 95 % < 10 m 10 % 100 % < 5 m 10 % 100 % < 11 m 10 %

cuanto a: velocidad de alimentacin, presiones de alimentacin y micronizacin (diferencia de 1-1,5 unidades entre ellas) garantizan una elevada relacin eficiencia/ /eficacia de los micronizadores por chorro de aire utilizados, as como poca variabilidad durante el proceso, lo que repercute favorablemente en la calidad del producto final. Por otra parte, se demuestra la gran aplicabilidad de dichos equipos con estos fines, al ser muy sensibles, ya que permiten convertir polvos de tamaos de partculas de 500-1 000 m a polvos de hasta 0,5-10,0 m. De los resultados obtenidos del ensayo de micronizacin se puede deducir que la velocidad de alimentacin debe ser mayor a medida que aumente la capacidad de la cmara de micronizacin, para lograr un buen funcionamiento del equipo micronizador. Adems un aumento en la presin de micronizacin o disminucin de la presin de alimentacin implica una disminucin del tamao de partcula del producto analizado y por otra parte, al disminuir la velocidad de alimentacin se produce una disminucin del tamao de partcula del producto micronizado, ya que se alimenta menor cantidad de muestra a un tiempo dado, se microniza ms fcilmente el producto y se obtienen partculas ms finas.

Los tamaos de partculas obtenidos durante y al final del proceso de micronizacin para cada producto estudiado cumplen con los lmites establecidos en las farmacopeas para cada forma farmacutica, lo que se debi a la seleccin adecuada de las condiciones analticas del estudio segn lo reportado en la literatura especializada para cada producto. La reduccin del tamao de partcula de las materias primas garantiza la calidad, accin teraputica y propiedades biofarmacuticas de los principios activos micronizados presentes en las formas terminadas, especficamente en los aerosoles se mejora la estabilidad fsica por reduccin de la aglomeracin de las partculas; en los inyectables en forma de suspensin y emulsin, la disolucin y liberacin del principio activo y se reduce la tendencia a la cristalinidad. Los resultados analticos fueron avalados por la utilizacin del difractmetro lser (calibrado), al ser este un equipo ampliamente usado con estos fines, ya que permite mediante un procedimiento sencillo, rpido y seguro brindar valores de tamao de partculas (m) y su distribucin en porcentaje.

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SUMMARY
The application of the micronization stage with pharmaceutical ends in active principles used to make aerosols and injections and commom excipients used for making solid forms by utilizing air-blast micronizing mills was studied. The size of the particles was determined by means of optical microscopy as identification and it was compared with the limits reported by the clients; whereas the size of the particle of the micronized product was quantitatively determined by laser diffractometry as control of the process and quality of the final product. Satisfactory results were obtained in each case. Subject headings: TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DRUG COMPOUNDING; DRUG INDUSTRY; DRUG STABILITY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; AEROSOLS/pharmacology.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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