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Los trabajos originales y revisiones que se exponen durante el congreso virtual de Anestesiologa, como en otros cursos y congresos tradicionales o presenciales, no estn sometidos a revisin pareada (peer review), nicamente se examinan y editan para darle el formato correspondiente. Al final de las presentaciones encontrars una seccin de Preguntas y Respuestas relacionadas con el tema desarrollado; mismas preguntas que probablemente se incluirn en el examen final del congreso virtual. No todos los artculos contienen Preguntas y Respuestas. Este documento PDF es para uso exclusivo del VIII Congreso Virtual Mexicano de Anestesiologa 2011 (8CVMA 2011). Es propiedad del autor y de Anestesilogos Mexicanos en Internet, AC.

Dr. Miguel Daz Prez. Anestesilogo. Hospital No. 5, IMSS. Nogales, Sonora, Mxico. Correo: [email protected]

CONCEPTOS BASICOS DE FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN ANESTESIA TOTAL INTRAVENOSA (ATIV)

Recibir anestesia general o sedacin es, para muchos pacientes, dormir; los anestesilogos observamos diariamente que nuestros pacientes despiertan de manera diferente de cmo lo haran cada maana en sus casas, sin embargo, resulta evidente que el sueo endgeno y el farmacolgico pueden seguir caminos semejantes, ms no son los mismos (palabras del Dr. Alberto Scafati). (1) Este cotidiano y simple hecho de dormir y despertar a un paciente, incluye un proceso antifisiolgico obtenido con frmacos de rangos estrechos entre sus dosis teraputicas y sus dosis letales, por lo cual el hecho de contar actualmente con nuevos frmacos que poseen tiempos de equilibrio hematoenceflico breves, permite al anestesilogo utilizar anestsicos y analgsicos cuyo ajuste de dosis es fcil y de los cuales se pueda recuperar el estado de conciencia a muy breve plazo. La creacin y el inters actual por la anestesia total intravenosa (ATIV), es que posee algunas ventajas en comparacin con los anestsicos inhalados, que incluyen la recuperacin rpida de la conciencia con efectos residuales mnimos y una baja incidencia de nusea y vmito, pero para eso obliga al anestesilogo a tener conocimientos y comprensin satisfactoria de la farmacocintica, farmacodinamia y modelamiento farmacocintico/farmacodinmico (PK-PD). (2) La prctica de la anestesiologa requiere de una gran precisin en la administracin de los frmacos, que habitualmente no es necesaria en otras reas de la medicina; uno de los objetivos generales es la obtencin de una induccin rpida y segura con una recuperacin precoz y sin efectos adversos; sin embargo, hasta el momento no se cuenta an con un frmaco que cumpla con todos los requisitos para lograr la inconciencia, analgesia, amnesia y relajacin muscular; sino que al contrario, se necesita la administracin de varios agentes para obtener el resultado final buscado. La dosificacin adecuada de

estos frmacos constituye el arte de la practica anestsica; en este sentido no cabe duda que las dosis ptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa, dan lugar a una rpida recuperacin, y para ello es necesario conocer la evolucin temporal de la concentracin en el organismo y de su relacin con los efectos. Farmacolgicamente el objetivo de la terapia medicamentosa es suministrar una concentracin efectiva hacia el sitio de accin para conseguir el efecto teraputico deseado y evitar al mismo tiempo concentraciones txicas. (3) Dos son los conceptos fundamentales en los frmacos administrados por la va IV: farmacocintica y farmacodinamia; sin embargo, por ser disciplina basada en matemticas, es un terreno que tiene poca aceptacin entre los anestesilogos; este rasgo de impopularidad es un hecho irnico si se considera que en ninguna especialidad de la medicina asume mayor importancia la anticipacin precisa de la evolucin cronolgica y la magnitud del efecto de un frmaco. Esta impopularidad es paradjica, sobre todo si consideramos el importante impacto que tienen en la clnica; pues bien, los anestsicos producen efectos medicamentosos profundos que pueden ser peligrosos, y que de manera rpida deben ser activados y desactivados; y para poder explicar el comportamiento de los frmacos en el organismo, es fundamental el conocimiento de los aspectos antes mencionados, y de esta manera predecir el tiempo que tardar en aparecer el efecto de una dosis determinada y as predecir el momento de suspender una perfusin (infusin) con el fin de obtener una recuperacin ms rpida (4).

Existe una relacin entre dosis y concentraciones sanguneas de frmaco que nos informar sobre su ingreso, distribucin y eliminacin; y otra que nos informar sobre la relacin entre la llegada de este frmaco desde la sangre a la biofase en donde se producir el efecto que observaremos, y que es el tema a tratar (5). Planteamientos que hay que considerar cuando se busque seleccionar una dosis de un anestsico IV: Cul es la dosis apropiada para este paciente en particular? Debo administrarla en inyeccin rpida intravenosa o en goteo continuo? Qu lapso mediar hasta que el aparezca el efecto buscado? Cunto tiempo durar su efecto? En qu forma el comienzo y la duracin de los efectos cambian en presencia de otros anestsicos?

- Ser posible llevar al mnimo la sedacin y as optimizar la analgesia despus de mtodos operatorios que se acompaan de una evolucin posoperatoria dolorosa? - Conozco los procedimientos para tomar en consideracin factores como: peso corporal, edad y otros elementos importantes que pueden modificar las dosis necesarias (p. ej., hemorragia, insuficiencia cardiaca o renal y otros factores), y en tales situaciones en qu forma podr calcular la dosis? - De qu manera se podr adaptar (titular) el anestsico que administrar, tomando en consideracin que existe tolerancia a opioides y benzodiacepinas en personas que los consumen de manera crnica? FARMACOCINETICA Qu cambios hace el organismo a la droga? Es la representacin terica en base a un modelo del comportamiento de las concentraciones plasmticas o tisulares de una droga en el organismo, describiendo as la distribucin corporal y la eliminacin en el curso temporal o bien considerada como los cambios que el organismo hace con el frmaco (relacin dosis-concentracin) definiendo como el estudio de la relacin entre la dosis del medicamento y las concentraciones del mismo que se generan con el paso del tiempo. (7) Implica tambin los procesos de absorcin, distribucin y biotransformacin. Se enuncia que las caractersticas ms importantes para establecer las diferencias farmacocinticas son: edad, insuficiencia renal, miopatas, quemaduras extensas, uso y abuso de crnico de opiceos, el peso, insuficiencia cardaca congestiva, alcoholismo, ingestin crnica de benzodiacepinas, embarazo.

Figura 1 Modelo tricompartimental

Compartimento 2 (V2)
K K K 12 K 21 31 K 0 (t)

Inyeccin o perfusin I.V. Volumen y concentracin del compartimento central Procesos de aclaramiento

Compartimento 3 (V )
3

Cp(t), (V1) Compartimento central

13 K 10

Distribucin y redistribucin Volumen de disitribucin

F
Cl2 Compartimiento Perifrico de equilibrio rpido (V2) Compartimiento Central (V1) Cl1
Gamb Gambs PLC, Shafer SL: Aspectos farmacocin farmacocinticos de la anestesia intravenosa dosificaci dosificacin racional de los anest anestsicos.1999

Cl3

Compartimiento Perifrico de equilibrio lento (V3) keO

kie Biofase (Ve)

El sitio primario de accin de las propiedades analgsicas, hipnticas y amnsicas de los anestsicos endovenosos, se encuentra en el sistema nervioso central (SNC), pero por razones tcnicas y de concepto no es posible an medir las concentraciones en estos sitios efectivos; sin embargo, es aceptable que la concentracin del frmaco en el sitio de efecto est en constante equilibrio con la concentracin del medicamento en el plasma, y sta s es posible medirla fcilmente. Las molculas de los frmacos que no se unen a las protenas plasmticas o a otros sitios de enlace, alcanzan el sitio efector. Los sitios efectores relevantes en anestesia son: receptores opiceos, espinales, GABA del SNC, GABA de la mdula espinal, adrenrgicos cardiovasculares e incluso las ciclooxigenasas. (8)

Para analizar la farmacocintica se han generado conceptos y versiones sintetizadas de modelos hipotticos (arriba Fig. 1) para comprender el camino de estos frmacos una vez que son suministrados a travs del torrente sanguneo. Estos modelos pueden aplicarse de forma simulada a grandes poblaciones de pacientes sanos (nios y ancianos), y como lo habamos mencionado, incluso con pacientes que presenten procesos patolgicos agregados (obesidad, insuficiencia heptica o renal). Grficamente se muestran como un compartimento central (V1), que representa el plasma, donde tambin se produce la eliminacin del frmaco al exterior; desde este compartimento central el frmaco una vez que es suministrado se distribuye, de manera rpida, primero a los rganos de mayor irrigacin (sangre, cerebro, corazn, pulmones, hgado); y posteriormente, de manera lenta, en rganos pobremente vascularizados (V2 y V3), de moderada perfusin como msculos y huesos, y de pobre perfusin como la grasa. Composicin de los tejidos y flujo sanguneo (Tabla I) Porcentaje de la Masa Corporal 10 50 20 Porcentaje de Gasto Cardiaco 75 19 6

Tejidos bien irrigados (corazn, cerebro, riones, pulmones, hgado). Compartimento Central VI. Tejidos bien irrigados (masa muscular). Compartimento Perifrico V2. Tejidos pobremente irrigados (grasa). Compartimento Perifrico Lento V3.

El mejor conocimiento de los parmetros farmacocinticos ayudaran a elegir mejor los frmacos y las pautas de dosificacin, tanto en forma de dosis nica (bolo) como en infusin (perfusin), y la respuesta va a depender tanto de la concentracin en el receptor como de la sensibilidad del mismo hacia la droga. (9) As, la captacin del frmaco por los diferentes tejidos est influenciada por diversos factores: TABLA II Factores que condicionan la captacin tisular de los frmacos Gasto Cardiaco Perfusin Tisular Tamao Molecular Gradiente de Concentracin Fijacin a las Protenas Plasmticas Liposolubilidad Caractersticas propias de los tejidos

El efecto de los frmacos desaparece por dos mecanismos: distribucin en los tejidos perifricos y por la biotransformacin por los rganos de metabolizacin-eliminacin, o mediante un rpido metabolismo plasmtico como en el caso del remifentanilo, (10) ya que despus de administrar un frmaco por va intravenosa, ste es sometido a una serie de influencias farmacocinticas que describen los factores cintico-dinmicos de la disponibilidad del frmaco sobre el tiempo, la cual est determinada por la dosis y la velocidad de administracin. Los parmetros cinticos estn representados farmacolgicamente por: la concentracin plasmtica del frmaco (Cp), que es definida tras el suministro de un bolo y que alcanza dicha concentracin en funcin a la dosis suministrada; y el volumen de distribucin (Vd), que se define como volumen aparente, ya que no corresponde a ningn espacio anatmico, el concepto se basa en una nocin incorrecta de que la Cp, tras la inyeccin en bolo, se mezcla instantneamente en este volumen, lo que provoca un pico instantneo en el momento de la inyeccin; sin embargo, la mezcla no es instantnea, y en el momento de la inyeccin intravenosa la concentracin arterial del frmaco es igual a 0, ya que la concentracin mxima se alcanza en general a los 30 a 40 segundos de la inyeccin.

Desde el punto de vista clnico se trata de la relacin que existe entre la dosis y la Cp, o tambin el resultado de dividir una dosis administrada entre la Cp antes de que comience el proceso de eliminacin:

El conocimiento del Vd es necesario para el clculo de la dosis en bolo. El volumen de distribucin en estado estable (Vdss) es el volumen que relaciona la concentracin plasmtica del frmaco en equilibrio estacionario (es decir, durante una infusin muy prolongada) con la cantidad total del frmaco en el organismo; podemos calcularlo como la cantidad total del frmaco en el organismo en equilibrio estable dividida por la concentracin plasmtica del frmaco (Vdss*Cp). El Vdss es igual al volumen central ms los volmenes perifricos. El aclaramiento o clearence (CL) es una capacidad intrnseca del organismo que se mantiene en condiciones fisiolgicas constante para cada individuo, y est relacionada con la velocidad de eliminacin y la CP. El clearence retira de forma permanente los frmacos del organismo mediante eliminacin o transformacin del mismo en metabolitos; desplaza el frmaco del plasma a los tejidos perifricos en unidad de tiempo (L/min). (11) Desde el punto de vista clnico el CL tiene un gran inters para el clculo de la dosis a administrar en perfusin. CL = Velocidad de eliminacin/CP

La velocidad de eliminacin del frmaco s depende de la CP. As para un frmaco cuyo CL es de 1 L/min, si la CP es de 1 mg/L o de 10 mg/L, la velocidad de eliminacin ser diferente ya que ser de 1 mg/min, o 10 mg/min. El CL est al igual que el Vd relacionado con las mismas variables (tabla II), adems de los diferentes procesos metablicos y del Vd, ya que cuanto mayor sea ste, menor CP estar disponible para ser depurado del plasma Histresis (Fig.2). Cuando se administra un hipntico el paciente no se duerme inmediatamente, y cuando se contina su administracin y se suspende, el paciente demora en despertarse; ese retardo o desfase temporal, observado entre un determinado nivel plasmtico de cualquier frmaco dado y su efecto clnico, es lo que se denomina histresis (12)

(Anestesiologa Longnecker 39:826:2010)

Fig. 2 Histresis

La biofase es el sitio terico de accin de un frmaco o sitio efector como son: encfalo, unin neuromuscular, medula espinal, canales bombas inicas. Al alcanzar la biofase el frmaco produce un efecto, con frecuencia debido a la ocupacin de uno o ms tipos de receptor, y los efectos obtenidos se considerarn teraputicos o adversos (13).

El concepto de efecto pico establece el porcentaje de la concentracin plasmtica inicial al que se alcanza el efecto mximo.

El tiempo medio sensible al contexto se define como el tiempo requerido para que la Cp de una droga disminuya hasta el 50% a partir del tiempo en que se cerr la infusin, es decir, a medida que aumenta la duracin de la perfusin se incrementa el tiempo medio sensible al contexto de la mayora de los frmacos, lo cual depende tambin de las caractersticas fisicoqumicas de cada agente (14,15,16) particular; el tiempo hasta su recuperacin depende del grado de disminucin de la Cp y biofase, existiendo un retraso de tiempo variable en el despertar para cada uno de los frmacos empleados. Cuando la transferencia desde el sitio-efecto al volumen central es constante, ese valor es lo que se conoce como Ke0 donde K es una constante que define el momento del equilibrio e por el sitio efecto y 0, porque es lo que se elimina, y a su vez el Ke0 es una medida til que se emplea para calcular la vida media de equilibrio o t Ke0 o vida media de eliminacin, definido como el tiempo en que la concentracin en el sitio efecto alcanza el 50% de la concentracin plasmtica cuando esta se mantiene constante(17). ke0 es el tiempo que tarda en acceder y abandonar un frmaco la biofase, y por lo tanto, cuanto mayor sea su valor antes comenzar (con mayor rapidez) su efecto clnico, pero tambin cesar de una manera precoz. t 1/2 ke0 que es tiempo que, tras una infusin, tarda en alcanzar en la biofase, el 50% de la concentracin plasmtica. Este valor es de una gran importancia ya que en 4-5 veces el mismo se obtiene el estado estacionario. La biodisponibilidad es el porcentaje o fraccin de la dosis administrada que alcanza la circulacin sistmica del paciente. Tambin hay factores que pueden alterarla como las caractersticas inherentes de disolucin y absorcin de la forma qumica administrada (sal, ster). Los procesos de distribucin y redistribucin del frmaco a los diferentes rganos y sitios de accin dependen del flujo sanguneo (tabla I), por lo que las concentraciones plasmticas despus de un bolo intravenoso siguen tres fases de descenso en relacin al tiempo, despus de un bolo se alcanza una concentracin plasmtica del

frmaco acorde a la dosis administrada, posteriormente observamos una marcada disminucin de los niveles plasmticos del frmaco debido a la distribucin del frmaco desde la sangre hacia los tejidos mejor perfundidos o de fcil equilibrio (vida media de distribucin rpida o alfa), en la segunda fase el frmaco se redistribuye de la sangre hacia los tejidos moderada y pobre perfusin (vida media de distribucin lenta o beta), marcados por los procesos de redistribucin y metabolismo, en los que el equilibrio de concentraciones con el plasma es ms lento, y por ltimo la fase terminal (Vida Media de Eliminacin o gama), que representa el tiempo total que requiere el frmaco para ser eliminado del organismo. La vida media de eliminacin la podemos definir como el tiempo necesario para que la Cp disminuya un 50% durante la fase de eliminacin, se expresa en unidades/tiempo y no est influenciada por la dosis administrada y permite calcular el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminacin total del frmaco una vez suspendida la administracin, y el tiempo necesario para alcanzar la situacin en estado estacionario, es decir, las concentraciones se igualarn y tardaran 6 vidas medias de eliminacin para alcanzar su equilibrio.

TABLA III Relacin entre t 1/2 y la cantidad de frmaco eliminado N de vidas medias (t 1/2) transcurridas 0 1 2 3 4 5 6 Fraccin de frmaco existente 1 1/8 1/16 1/32 1/64 Porcentaje de frmaco eliminado 0 50 75 87.5 93.8 96.9 98.4

Los fenmenos de acumulacin (efectos prolongados) se explican porque la dosificacin no se ajusta al t. La acumulacin se produce siempre que la 'velocidad/intervalo de la administracin' supera al tiempo de eliminacin, no obstante este parmetro tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de frmacos con distribucin multicompartimental, ya que al existir varios compartimentos, se producen movimientos del frmaco entre los mismos, originando una disminucin precoz de la Cp, pero con un retorno posterior del frmaco al compartimento central, observando aumento en el t, encontrndose la paradoja que, para un mismo frmaco, el t es diferente si se administra en bolo o en perfusin, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definicin independiente de la dosis. La naturaleza y evolucin en el tiempo del efecto de un frmaco, son procesos complejos y para poder identificar los factores que caracterizan el comportamiento del frmaco se necesita su simplificacin, y para esto utilizamos modelos que son herramientas las cuales estn basadas en ecuaciones que contienen variables y parmetros que permitir describir y predecir la relacin concentracin y efecto a partir de la observacin clnica simplificando la farmacocintica de los frmacos administrados por va intravenosa, para ello se considera al organismo dividido en una serie de compartimentos que representan espacios tericos, con volmenes calculados pero no ajustados a algn espacio anatmico exclusivo(19).

Tiempo Medio de Eliminacin (t1/2) Se define como el tiempo necesario para que la CP disminuya en un 50% durante la fase de eliminacin. Se expresa en unidades/tiempo mediante una frmula y tambin su expresin grfica:

El t1/2 de eliminacin es el parmetro ms utilizado en la caracterizacin FC, y tiene una gran importancia cuando los frmacos se administran en bolos. No obstante este parmetro tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de frmacos con distribucin multicompartimental (como los administrados en la prctica de la anestesia) ya que al existir varios compartimentos se producen "movimientos" del frmaco entre los mismos, originando una disminucin precoz de la CP, pero con un retorno posterior del frmaco al compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en el t1/2, encontrndose la paradoja que para un mismo frmaco el t1/2 era diferente si se administraba en bolo o en infusin, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definicin independiente de la dosis. Modelos Compartimentales El resultado final de las transformaciones que sufre un frmaco en el organismo y las reglas que las rigen, depende de la suma de mltiples factores habitualmente interrelacionados entre s. Con el objetivo de simplificar el estudio se disearon modelos de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideracin del organismo como compartimentos relacionados entre s. Conceptualmente, la propuesta ms simple es la consideracin homognea del organismo, con la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las concentraciones plasmticas del frmaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la eliminacin del frmaco es directamente proporcional a los niveles en el organismo del frmaco (cintica de primer grado). Este modelo bicompartimental ser diferente considerando en cual compartimento se produce la eliminacin. Lo ms frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya que hgado y riones son rganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situacin de que la eliminacin se realice desde el compartimento perifrico o incluso desde ambos. Obtenemos as al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos todas las posibilidades. La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la presencia de un mecanismo de eliminacin activo independiente de la concentracin del frmaco en el plasma, son factores que impiden la aplicacin del anterior modelo. Adems, la situacin real es que cada tejido presenta sus propias caractersticas de distribucin y que ninguna de ellas es estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribucin del frmaco en el organismo y VdT al volumen de distribucin del frmaco en un tejido dado, el primero vendr dado por la ecuacin que tenga en cuenta a todos los tejidos que acten de forma diferente, es decir:

Se presenta as un modelo policompartimental, de numerosas curvas que precisara complicadas ecuaciones para la obtencin de una curva global. De hecho, existen complicados programas informticos para dar respuesta a la misma. Respuesta que de todas formas no es an la realidad debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribucin del frmaco, dado que, como se ver ms adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribucin es un concepto relativo que ofrece slo un reflejo de la realidad. Por tanto, la eleccin del modelo va a depender de cul sea el que ofrece el menor rango de error en funcin del tipo de frmaco implicado.

Existe el modelo monocompartimental y el que actualmente es vigente, el tricompartimental, que como ya ha sido comentado anteriormente, se trata de un modelo que necesita de disponer de tcnicas muy precisas para poder determinar las Cp en la ltima fase de eliminacin.

En la fase de recuperacin de los efectos de los frmacos, interesa predecir el tiempo que debe transcurrir para que la concentracin en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto fenmeno que se explica por el modelo tricompartimental de esta manera: al suspender en el compartimento central la administracin del frmaco, el depositado en los compartimentos perifricos (V2 y V3) retorna este al central (V1), dando lugar a una prolongacin en el t , pero con una recuperacin ms precoz de los efectos clnicos, desarrollndose as el concepto de vida media sensible al contexto mencionado anteriormente, y dependiendo de las caractersticas de los frmacos (fentanilo, alfentanilo o sufentanilo), segn la duracin de la perfusin, esta VMSC puede estar prolongada en grado diferente o permanecer estable (remifentanilo), y para el anestesilogo tiene ms inters el conocimiento cunto tiempo debe transcurrir para que la Cp disminuya y el paciente se recupere de los efectos. Concepto de Vida Media Sensible al Contexto El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperacin depende de cunto debe disminuir, para lograr el efecto deseado: recuperacin de la consciencia, motilidad muscular. Si una CP se mantiene justo por encima de la necesaria para obtener la respuesta deseada, no cabe duda que la recuperacin ser mucho ms rpida que si los niveles estn muy por encima. Por lo tanto el tiempo que transcurre desde que se suspende la perfusin y decae la CP hasta la necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importante factor en la recuperacin. La VMSC no sirve para

hacer una prediccin del tiempo de recuperacin, s en cambio para predecir la disminucin de la CP y relacionarlas con la recuperacin del efecto, estos clculos se realizan mediante simulaciones por ordenador en base a la aplicacin de los diferentes modelos.

(Anestesiologa Longnecker 39;827:2010)

Fig. 6 Efecto de Compartimento

Ahora hablemos de efecto de compartimento aplicado a la prctica. Despus de la administracin, p. ej., de un hipntico y/u opioide es necesario esperar un tiempo para poder intubar al paciente, ya que el plasma no es el lugar de accin de estos, sino que actan por su unin a receptores que estn bien definidos y localizados sobre todo en el SNC y placa neuromuscular; ya mencionamos, adems, que ese lugar se denomina biofase o sitio efector, y es donde tiene ms inters en la clnica que la Cp, aunque estn ambas (Cp y biofase) ntimamente relacionadas, es evidente que no se pueden medir las concentraciones en el sitio de efecto, pero conociendo las Cp y el efecto clnico, mediante estos modelos se pueden realizar las estimaciones pertinentes, y a travs de la llamada histresis que ya fue comentada tambin anteriormente, y que est regulada por la tambin comentada Ke0. En este sentido conviene mencionar frmacos en los cuales el Ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rpido de su efecto, y al ser el t ke0 pequeo en poco tiempo de perfusin, se alcanza la situacin de equilibrio plasma-sitio de efecto, finalmente se saba que algunos frmacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, ya que su elevada liposolubilidad, y en funcin de los principios generales de la farmacologa, deberan de iniciar de una manera pronta su efecto. Hoy se sabe que su comportamiento, precisamente por su ke0 pequeo, que unido a la gran liposolubilidad, dan lugar a un depsito precoz en los tejidos grasos a costa de un lento acceso al receptor. FARMACO Tiopental Propofol Ketamina Midazolam Fentanilo Alfentanilo Remifentanilo Sufentanilo Vecuronio Atracurio Ke0 (min) 0.60 0.20 1.30 0.14 0.10 0.77 0.60 0.11 0.10 0.10 T ke0 (min) 1.01 2.67 0.67 4.80 6.60 0.60 0.90 6.20 3.70 5.90

Parmetros de los frmacos utilizados en anestesia

El t1/2 ke0 es el tiempo necesario para que la concentracin en el receptor alcance el 50% de la plasmtica; en 3-4 mltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio. En este sentido interesan frmacos en los cuales el ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rpido de su efecto, y al ser el t1/2 ke0 pequeo en poco tiempo de perfusin se alcanza la

situacin de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario). En la prctica se conoca que algunos frmacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto, lo cual volva a ser un comportamiento paradjico, ya que por su elevada liposolubilidad y segn los principios generales de la farmacologa, deberan iniciar de una manera precoz su efecto. La anestesia total intravenosa se ha visto favorecida con el advenimiento de medicamentos cuyo perfil farmacolgico se ha modificado en su vida media, en su tasa de aclaramiento y en el metabolismo que ya no depende directamente del hgado, que le ha permitido mejorar su dosificacin en el caso de la concentracin plasmtica; sin embargo el concepto de concentracin en sitio efector (Ke0) implica que la administracin de agentes anestsicos intravenosos da a da puede alcanzar un estado ptimo a nivel de receptores especficos que permitiran un uso ms racional de las dosis administradas y que ofrecen un inicio y terminacin del efecto ms predecible que hace algunos aos. FARMACODINAMIA Qu cambios hace la droga al organismo? La farmacodinamia es una forma de representar la manifestacin del efecto y su relacin con las concentraciones plasmticas; resumiendo sera lo que el frmaco hace en el organismo (24). Se han elaborado modelos farmacodinmicos para describir la relacin entre los niveles del frmaco en el sitio efector y el efecto del medicamento, y el modelo ms comn utilizado en farmacodinamia es el modelo que describe la concentracin-efecto llamada modelo sigmoideo de E-max (efecto mximo), donde observamos que E es el mximo efecto, EC50 es la concentracin que alcanza la mitad del efecto mximo, y gamma es un parmetro sin unidad de medida que describe la pendiente de la curva sigmoidal concentracin-efecto; esta curva sigmoidal corresponde a la relacin dosis-respuesta representada en forma logartmica (Figs. 7 y 8). Asumiendo que la respuesta depende del nmero de receptores ocupados, es decir, ya ha sido comentado anteriormente que los frmacos dan lugar a sus efectos clnicos porque se unen a los receptores, en este sentido se sabe que segn la teora clsica de la ocupacin de los mismos, el efecto est en relacin directamente proporcional con el nmero de receptores ocupados, alcanzando el efecto mximo cuando todos los receptores estn ocupados, y por mucho que se incremente la concentracin del frmaco la respuesta no va a ser mayor, en cambio s pueden aparecer efectos adversos. A la relacin de cmo se comporta el efecto al aumentar o disminuir la concentracin se le describen cuatro caractersticas, y deben ser consideradas cuando se analizan las curvas dosis-respuestas; estas son: potencia, eficacia, variabilidad y pendiente (25,26,27). Potencia. Se la describe con el valor del EC50, concentracin efectiva para alcanzar el 50% del efecto; no es sinnimo de la magnitud del efecto, por lo tanto, es indicativo de una potencia disminuida, que se

necesita una dosis ms elevada que otro frmaco para obtener un efecto, y est caracterizada por la CE50; cuanto menor es este valor ms potente es un frmaco, y por lo tanto se necesita una dosis menor. En ocasiones frmacos con potencias similares para un efecto farmacolgico determinado, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos y tambin para la misma potencia que un frmaco puede variar para efectos diferentes. Eficacia. Es el mximo efecto farmacolgico que se puede obtener, por encima del cual, a pesar de que se incrementen las dosis, no se obtendr mayor efecto, y no est en funcin con la potencia ni la dosis. P. ej., se puede diferenciar as a un agonista total (p. ej. morfina), que le bastar ocupar una proporcin de los receptores para tener el mximo efecto; en cambio, un agonista parcial produce una fraccin del efecto mximo posible con todos los receptores ocupados. Los antagonistas (p. ej. naloxona) no producen efecto si a un agonista total (p. ej. morfina) se le agrega un agonista parcial (buprenorfina), habr un efecto de competencia de receptores que genera un efecto antagonista. Variabilidad interdividual y pendiente en la curva se refleja por la variante y el error estndar del EC50, reflejando la precisin del EC50 estimado. Y para poder identificar esta variabilidad se han desarrollado los estudios de poblacin los cuales se fundamentan en el anlisis de los resultados obtenidos en los grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatolgicos y parmetros farmacocinticos/farmacodinmicos, los resultados de la experiencia acumulada la gran variabilidad de los procesos farmacocinticos en los grupos poblacionales.

Es importante conocer que la pendiente de la curva est relacionada con el nmero de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto determinado, es decir, si un frmaco debe de ocupar un X nmero de receptores antes que aparezca el efecto su curva ser ms vertical, esto implica que pequeos cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias teraputicas, as podemos asegurar que los frmacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificacin con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparicin de efectos adversos

hemodinmicos o respiratorios. Analizando la pendiente de la curva y el desarrollo de las simulaciones mediante un ordenador facilita el clculo de las ventanas teraputicas. En este sentido conociendo la relacin Cp, efecto deseado y toxico, se determinan los lmites de la ventana teraputica entre los cuales en la mayor parte de los pacientes se desarrollara el efecto clnico deseado (Fig. 9). Ventana teraputica Se define con parmetros de concentraciones plasmticas a obtener para el efecto buscado, en donde el ancho de sta lo determina la funcin del tiempo del anlisis; el lmite inferior, la mnima concentracin efectiva obtenida con el frmaco y el lmite superior lo define la concentracin plasmtica donde aparecen efectos adversos que dependen del frmaco que se est analizando- Estos lmites, superior e inferior, determinan el rango teraputico, es decir, el rango de concentraciones plasmticas que debern mantenerse durante el procedimiento, para poder garantizar que el efecto buscado contine el tiempo deseado; si agregamos un segundo frmaco, los lmites de la ventana podrn modificarse en funcin de la sinergia provocada por la asociacin. Y cmo se modifica? La relatividad de las ventanas est dada por la capacidad diferencial de cambiar sus rangos en forma independiente, la potenciacin reduce generalmente el lmite inferior permitiendo emplear una menor dosis de ambas para provocar el efecto buscado (28). Algunas asociaciones de frmacos reducen el rango teraputico descendiendo el lmite superior, haciendo ms peligroso su empleo en forma asociada, ya que aumenta el riesgo de provocar efectos adversos. Otras asociaciones descienden ambos lmites de ventana manteniendo el rango de seguridad, pero obligando a emplear concentraciones por debajo de la mnima efectiva, aumentando el riesgo de subdosificar el frmaco sin tener la garanta del efecto (Fig.10). Son diversos los factores que pueden influenciar en la farmacodinamia originando diferentes respuestas: Edad: los pacientes ancianos requieren de menor dosis de frmacos que los jvenes, sea por variaciones en el contenido graso, masa muscular, disminucin del gasto cardaco y de receptores y de la biotransformacin, en los neonatos se necesitan dosis muy inferiores debido a la inmadurez de los sistemas biolgicos en el SNC y de los enzimticos encargados de la metabolizacin (29, 30, 31, 32, 33, 34). Sexo: En las mujeres los receptores k producen una analgesia mayor que en los hombres; sin embargo, la depresin respiratoria con morfina es de mayor intensidad en ellas, ya que tambin se menciona que el componente hormonal est involucrado. Interacciones farmacolgicas (fig.11). Las combinaciones de los frmacos dan lugar a sinergismo que pueden afectar la ventilacin (depresin respiratoria) y respuesta hemodinmica (hipotensin arterial/bradicardia). Las variaciones interdividuales ya mencionadas anteriormente, que agregaramos que tambin estn originadas en ocasiones por alteraciones en la gentica de los individuos, que dan lugar a distintos grados de metabolizacin con consecuencias clnicas, otras son alteraciones en la actividad enzimtica (35). Finalmente podemos decir que, el arte o la ciencia de la anestesia es seleccionar el frmaco y la dosis con el fin de obtener un nivel adecuado de anestesia tan rpidamente como sea posible y mantenerlo el tiempo necesario; los modelos farmacocinticos y farmacodinmicos ayudan a obtener estas metas clnicas por diferenciacin entre las relaciones dosis-efecto, dosis-concentracin y concentracin-efecto. Los modelos que incluyen variables fisiolgicas son muy relevantes en la prctica clnica, pues muestran cmo debe modificarse la dosis en poblaciones especiales de pacientes para obtener la concentracin deseada.

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PREGUNTAS A continuacin encontrar preguntas relacionadas con el tema expuesto. Las respuestas pueden estar citadas o no en el artculo. Primero contesta mentalmente las preguntas; al final encontrars las respuestas. Este examen debes contestarlo en la seccin correspondiente del campus virtual de anestesiologa. 1. El compartimento central est representado por: a) Cerebro. b) Grasa. c) Corazn. d) Plasma. 2. La vida media de eliminacin de una droga se define como: a) Tiempo requerido para que la concentracin plasmtica (Cp) de una droga disminuya 50% a partir de la suspensin de la administracin del frmaco. b) Tiempo requerido para que la concentracin plasmtica (Cp) de una droga disminuya 25% a partir de la suspensin de la administracin del frmaco. c) Tiempo requerido para que la concentracin plasmtica (Cp) de una droga disminuya 10% a partir de la suspensin de la administracin del frmaco. 3. Principal sitio de accin de los anestsicos endovenosos: a) Sangre. b) Sistema Nervioso Central. c) Protenas plasmticas. d) Esterasas plasmticas. 4. Qu es la biodisponibilidad de un frmaco?

a) Facilidad con que acta. b) Disposicin libre del frmaco en la sangre. c) Porcentaje o fraccin de la dosis administrada que ingresa a la circulacin sistmica. 5. Lugar o microambiente en el que las molculas del frmaco se ponen en contacto con sus lugares de accin como receptores, canales y bombas inicas: a) Receptores farmacolgicos. b) ke0. c) Biofase. d) Poro de membrana. 6. Tiempo que tarda en acceder y abandonar un frmaco el sitio efector: a) Latencia. b) ke0. c) Tiempo de eficacia. d) T1/2 ke0. 7. Volumen de plasma que es procesado, por unidad de tiempo, para eliminar un determinado frmaco: a) Eliminacin o filtracin. b) Catabolismo o metabolismo de droga. c) Clearence o depuracin. d) Volumen de eliminacin. 8. Estado de equilibrio entre la concentracin plasmtica de un frmaco y su concentracin en la biofase: a) Histresis. b) Concentracin plasmtica 50%. c) T1/2 ke0. d) Equifase. 9. Rama de la farmacologa que estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Dilucida qu sucede con un frmaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminacin del cuerpo: a) Farmacoterapia. b) Farmacosis. c) Farmacodinamia. d) Farmacocintica. 10. Estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin, y la relacin entre la concentracin plasmtica del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo: a) Farmacocintica. b) Farmacoterapia. c) Ingeniera farmacolgica. d) Farmacodinmica.

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