La neurotoxicidad de los anestésicos generales: ¿motivo de

preocupación?

Perouansky, Misha MD *; Hemmings, Hugh C. Jr MD, Ph.D. †

Editor de la sección (s): Riou, Bruno MD, redactor
Anestesiología
Número: Volumen 111 (6), diciembre de 2009, pp 1365-1371

Los anestésicos generales son altamente liposolubles y se puede disolver en

cada membrana, penetrar en orgánulos, e interactuar con numerosos
componentes celulares. Sus acciones han sido consideradas rápida y
completamente reversibles, con el curso temporal de la anestesia
farmacodinámicos dictadas únicamente por los perfiles farmacocinéticos de
absorción y eliminación de anestesia. Sin embargo, datos recientes de
laboratorio requiere una reevaluación de esta suposición cautelosa. En la
última década, se ha hecho evidente que los anestésicos pueden afectar la
expresión génica, la síntesis de proteínas y la transformación, y la función
celular de una manera poco conocidos que proporcionan bioquímicos plausible
sustratos para duraderos efectos a largo plazo en una serie de tejidos. Aunque
en la mayoría de la homeostasis fisiológica pacientes se restablece poco
después de la anestesia general, los anestésicos tienen potencialmente
profundos y duraderos efectos que, en modelos animales, parecen
especialmente emergentes en determinados períodos de desarrollo y los
contextos fisiopatológicos.
¿Podría una clase de medicamentos utilizados por muchas décadas, sin
evidencia de daño a largo plazo han insidiosa y hasta ahora no reconocidos
efectos neurotóxicos? En este caso, se evalúa críticamente la evidencia
científica disponible para la anestesia general "neurotoxicidad" y las
implicaciones clínicas potenciales. Dado que el alcance de este comentario
terapéutica es limitada, numerosas investigaciones de laboratorio que merece
no podía mencionarse en este resumen se centró. Nuestro objetivo como
médico-científicos que no están directamente involucrados en esta área de
investigación es el de resumir las diversas direcciones de la investigación en
este ámbito, haciendo hincapié en las limitaciones de los datos existentes con
respecto a la práctica clínica con el fin de proporcionar al lector una
plataforma para el debate racional con los colegas y pacientes. Las barreras
que deben superar para permitir la traducción clínica de la investigación de
laboratorio disponibles se destacan, junto con la necesidad de seguir
investigando, como recientemente ha puesto de relieve en una declaración de
consenso de un grupo que incluye a investigadores de autoridad en este
campo. 1Al igual que con cualquier campo de investigación emergente ,
nuevas evidencias continúan acumulándose de manera que las conclusiones
son, por definición preliminar y requerirá reevaluación frecuente.
.
¿Por qué sospecha de efectos neurológicos a largo plazo de los anestésicos?
El grado de cambios reversibles inducidas por la exposición transitoria a los
fármacos anestésicos generales es inmensa: coma profundo y la supresión de
los reflejos nocifensive compatibles con el diagnóstico de muerte cerebral es
seguida por un rápido retorno a la conciencia normal con la interrupción de la
anestesia. Dado profunda, aunque reversible, alteraciones del sistema
nervioso central (SNC), un cierto grado de duración efectos a largo podría ser
anticipado. precondicionamiento anestésico, lo que minimiza el daño
isquémico en el corazón o el cerebro, establece un precedente para los
cambios inducidos por anestésicos que durar más que la presencia física de los
agentes. La posibilidad de que sutiles cambios duraderos a largo podría ser
más generalizada y no necesariamente beneficioso en la naturaleza es por lo
tanto absolutamente real. Pero es necesaria la prudencia en la evaluación de
las reclamaciones de daños irreversibles efectos anestésicos. Aunque las
observaciones de incluso irreversibles los cambios cognitivos y prolongado
después de la anestesia se han producido en los últimos años, es difícil
atribuir estos efectos dramáticos a menudo en los fármacos anestésicos per
se . Sólo los estudios realizados con estricto control intraoperatorio y
postoperatorio condiciones realmente puede contribuir a comprender el
alcance y la naturaleza del problema potencial, ya las variables de confusión
múltiples ahora se reconoce.
El Estudio Internacional de Post-Operative disfunción cognitiva demostrado
convincentemente la existencia y prevalencia de la disfunción cognitiva
postoperatoria (DCP) como una entidad definida clínica en pacientes
ancianos. 2El principal factor de riesgo identificado para DCPO fue avanzada
edad, pero los mecanismos siguen siendo desconocidos y podrían tener
efectos de acumulación de las enfermedades crónicas, deterioro de la función
de órganos y / o drogas respuestas alteradas. 3La exposición a la cirugía y la
anestesia también fue sospechoso de acelerar, pero hasta ahora latentes
preexistentes trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de
Alzheimer (AD) 4que podrían manifestarse en el postoperatorio como DCPO o
Deterioro cognitivo leve, un posible preludio a AD. Aunque no es motivada a la
fecha, la idea de que los fármacos anestésicos pueden afectar la progresión
de los trastornos neurodegenerativos o lesionar al cerebro a través de vías
comunes ha tenido un impacto significativo en la investigación en los
mecanismos de toxicidad por el anestésico.
En el extremo opuesto de la edad, la observación de que la exposición
temprana al etanol causa alteraciones del desarrollo neurológico, como el
síndrome de alcoholismo fetal indujo a los investigadores a investigar
anestésicos generales (alcoholes son los anestésicos modelo) por su potencial
neurodegenerativas en modelos animales recién nacidos. 5El SNC roedores
inmaduros es claramente susceptibles a los daños inducidos por los fármacos
anestésicos de uso general (ketamina o un cóctel de midazolam, óxido nitroso
y el isoflurano). 6Aunque sobre la relevancia de estos hallazgos a los bebés
humanos ha sido cuestionado por razones teóricas. Recientes experimentos en
primates ofrecen una nueva perspectiva preliminar, pero tranquilizador 7en
los datos de los roedores. Dos estudios retrospectivos recientes no
concluyente resolver el problema. 8,9Por ejemplo, la incidencia de problemas
de aprendizaje en niños con múltiples exposiciones anestesia antes de la edad
de 4 años se encuentra asociado con una incidencia dos veces mayor de
diagnósticos de discapacidad de aprendizaje en la vejez. 8A pesar de la la
naturaleza sorprendente de este hallazgo significativo, los autores ha
señalado con razón que las limitaciones metodológicas del estudio se oponen
a conclusiones sobre el papel desempeñado por la anestesiaen comparación
con la cirugía y las condiciones aplicables para este resultado a largo plazo.
Mientras tanto, el laboratorio y los estudios clínicos adicionales están en curso
para aclarar las implicaciones clínicas. 10Debido a que podría tomar años para
definir con precisión estos riesgos, es conveniente hacer un comentario sobre
los datos de laboratorio existentes desde la perspectiva clínica.
ensayos clínicos no han demostrado ser extensos o excluido una relación de
causalidad directa entre los anestésicos generales y el término deterioro
cognitivo de duración. 2,11,12Dadas las dificultades logísticas y los requisitos
de tiempo inherentes a los estudios de resultados clínicos, ahora está claro
que basado en la investigación con animales es esencial para avanzar en la
comprensión y ayudar a orientar la investigación clínica. 1Algunas de las
preguntas más urgentes sin resolver en la actualidad son los siguientes:
1. No los fármacos anestésicos por sí tienen medibles y reproducibles plazo
efectos cognitivos de duración en el cerebro humano saludable,
particularmente en los extremos de edad, y / o que los déficits cognitivos
resultantes de otros factores perioperatorio, tales como trauma quirúrgico,
enfermedades concomitantes, y trastornos del sueño ?
2. ¿Son los efectos anestésicos plazo de duración de drogas específicas ( por
ejemplo , inhalación vs intravenosa) o el resultado de los) estado fisiológico
de las Naciones Unidas (de coma farmacológico que producen?
3. ¿Cuáles son las moleculares y los mecanismos celulares de la toxicidad
neuronal, y cuáles son los factores que predisponen a la lesión ( por ejemplo ,
la edad o fase de desarrollo, las enfermedades neurodegenerativas
presintomático, la demencia)?
4. Si neurotoxicidad anestesia clínicamente relevante se produce en los seres
humanos (los datos no sustentan esta hipótesis hasta ahora), es la profilaxis o
el tratamiento es posible, o pueden los nuevos agentes, no tóxicos o
combinaciones de medicamentos que desarrollar?
.
El mayor y el envejecimiento del cerebro: un problema clínico en la búsqueda de la
evidencia experimental?
Neurocomportamentales modelos de aprendizaje y memoria se han utilizado
para sondear el plazo déficits mucho tiempo después de la exposición
anestesia general de adultos mayores y los roedores para simular aspectos de
comportamiento de DCPO. Al parecer paradójico mejoras se han observado en
consolidación de la memoria en ratas adultas. 13Con el refinamiento de los
modelos, problemas de aprendizaje se notificarán de forma coherente a las 2-
3 semanas después de la exposición a combinaciones de anestésicos en las
ratas viejas. 14Por el contrario, la exposición anestésico causó una mejoría
transitoria en celulares y de comportamiento medidas de aprendizaje y
memoria en el día después de la exposición en ratones adultos 15, así como
mejoras duraderas en el rendimiento de la memoria de ratas adultas
expuestas a los anestésicos a los 2 meses de edad ( es decir , que los adultos
jóvenes). 16En resumen, cuando el impacto en el aprendizaje y la memoria
observados, ya sea en la mejora o el deterioro de adultos mayores en los
roedores, que parecía durar semanas, que es considerablemente más larga de
lo previsto por las propiedades farmacocinéticas de los agentes inhalatorios
potentes. Por otra parte, una exposición de 4-H de ratas viejas al óxido
nitroso solo se ha reportado que causa deterioro de aprendizaje para un
máximo de 2 semanas, 17posiblemente proporcionar un correlato de
comportamiento a la conclusión anterior del daño neuronal inducido por la
exposición al óxido nitroso. 18Cuando la prueba en el mismo modelo de
comportamiento, el propofol no produjo retraso en el deterioro cognitivo en
las ratas viejas. 19Estos estudios sugieren que, en ausencia de estrés
quirúrgico, algunos anestésicos generales han sufrido los efectos en el
aprendizaje espacial y la memoria que durar más que su presencia física en el
cuerpo, mientras que otros no . La confirmación de estas observaciones (por
el equivalente profundidad anestésica y bajo estrés quirúrgico) indicaría que
el deterioro cognitivo duradera es probable que se deba a un efecto
específico de las drogas sobre el cerebro de edad, en lugar de resultar de la
coma inducido por el estado de anestesia en sí misma.
Los acontecimientos que conducen a las alteraciones de la memoria
prolongada y su relación con in vitro cambios bioquímicos o de observaciones
clínicas no son claras, sin embargo. Las hipótesis actuales atribuyen el déficit
neurocognitivo retraso producido por los anestésicos para dirigir efectos
neurotóxicos ( por ejemplo, , a través de la alteración de la homeostasis del
calcio intracelular en el caso de isoflurano 20), a la mejora de los mecanismos
endógenos neurodegenerativas, a los mecanismos de neuroinflamatorios
provocada por la inflamación sistémica inducida quirúrgicamente, 21o para la
edad supresión sensible de la proliferación de células madre neuronales o
diferenciación.16,22Cualquier combinación de estas causas o no identificados
hasta ahora uno también puede ser plausible.
.
Toxicidad por el anestésico y neurodegeneración
Aunque el mecanismo de neurodegeneración en el año todavía no está claro,
la teoría principal implica efectos tóxicos mediada por la acumulación y
agregación de amiloide-péptidos en una variedad de oligómeros solubles. 23-
26 amiloide [beta] péptidos de diferentes longitudes son constitutivamente en
libertad después de proteolíticas corte de la proteína precursora del amiloide
(APP). En función de diversas condiciones, estos péptidos pueden auto-
ensamblan para formar oligómeros tóxicos que se correlacionan con la
severidad del deterioro cognitivo en la EA. depósitos insolubles de A beta]
[amorfos que aparecen en el microscopio de luz se encuentran en altas
cantidades anormalmente en el cerebro de pacientes con EA y, en menor
medida en los seres humanos de similar edad a lo normal. Aunque no está del
todo claro cómo estos productos de causa neurodegeneración oligomerización,
considerable evidencia apoya la "hipótesis de A-beta] [de la EA."
Específicamente, las mutaciones de la APP que la ruptura aumento de la APP
a la forma tóxica de A-beta] [(A [ beta] 42) están asociados con el TDA,
sintéticas Una versión beta péptidos] [son tóxicos para las neuronas del
hipocampo y la corteza in vitro , e inyección de A beta] [en los ventrículos
cerebrales de forma reversible evita la inducción de la potenciación a largo
plazo, una forma celular del aprendizaje y la memoria. 27En el marco de la
hipótesis de A-beta] [, el elemento neurotóxico es el de tamaño intermedio
Una versión beta oligómero] [en lugar de la fibrilla madura. La posibilidad de
que los anestésicos volátiles podría favorecer la oligomerización de A-beta []
42 en el de sus condiciones fisiológicamente tanto, es intrigante.
Una hipótesis corriente atribuye un papel fundamental a los efectos
neurotóxicos de A [beta] 42. Un anestésico isoflurano h-2 en ratones
biomarcadores activa compatible con un efecto neurotóxico transitoria: un
aumento de la caspasa 3 (un marcador de apoptosis) 6 h después de la
anestesia fue seguido por un aumento de A-beta [] 24 h después de la
exposición. 28si estas alteraciones bioquímicas persisten más allá de 24 horas
y / o se correlacionan con los déficits neuroconductuales no se informó. Por
otra parte, la hiperfosforilación de la proteína [tau], un paso importante en la
génesis de los ovillos neurofibrilares, se ha reportado in vivo en ratones
inmediatamente después de la anestesia inducida por la hipotermia con
diversos fármacos anestésicos. Es de notar que [la hiperfosforilación] tau se
observó en la ausencia de cambios demostrables en el A-beta [] los niveles (al
menos después de hidrato de cloral-A-beta] niveles [no se informaron de otros
anestésicos). 29La evitabilidad de estas "prodegenerative" cambios (por la
normotermia) no admite directamente la promoción de una toxicidad-mero
papel de los anestésicos generales, y demuestra una vez más la importancia
de un control cuidadoso de las variables fisiológicas, tanto clínica como en los
estudios de neurotoxicidad.
Un vínculo causal entre los cambios inducidos por anestésicos en los
marcadores bioquímicos de la neurotoxicidad y el desarrollo de disfunción
cognitiva a largo plazo evaluado con una variedad de pruebas de
comportamiento es necesario para consolidar el vínculo propuesto entre los
anestésicos inhalados (el mayor cuerpo de evidencia incriminatoria implica
isoflurano) y neurodegenerativas cambios. Si esta relación es de hecho
demostrado, es probable que sea la dosis y del contexto. Por ejemplo, una
beta] [es fisiológicamente libera en el cerebro sano y picomolar (soluble, no
oligoméricas) las concentraciones de A-beta [] en realidad mejoran, mientras
que concentraciones más altas degradan la potenciación a largo plazo y la
memoria en roedores.30,31
.
La degeneración del cerebro propenso
Son anestésicos especialmente tóxicas para el cerebro en la temprana
(presintomático) de fases de una enfermedad neurodegenerativa? Esta
importante cuestión clínica se ha abordado en un modelo animal de la EA
(ratones transgénicos Tg2576) que alberga el APP-sueco mutación humana de
la APP.32hemicigotos Los ratones afectados producen cantidades cada vez
mayores de A beta] [y muestran déficit de memoria depende en edad de 9 -10
meses de edad. La exposición diaria de los ratones hembras a cualquiera de
halotano o isoflurano durante 2 h durante 5 días consecutivos fue precedida y
seguida por pruebas de comportamiento y seguido por inmunohistoquímica
terminal 2 semanas después de la exposición a la anestesia. El aumento de
deterioro cognitivo en la estela de la exposición anestesia sólo se observó en
los ratones de tipo salvaje expuestos al isoflurano, no en la línea de base
deterioro mutantes dC, mientras que un aumento de la carga la placa
amiloide sin empeorar el deterioro cognitivo está presente en halotano
expuestos al AD-propensas mutante ratones. Estos resultados son difíciles de
conciliar con la hipótesis de que anestesia inducida por los aumentos de una
beta] [conducir a deterioro cognitivo, pero podría reflejar un retraso en la
funcional efectos cognitivos de los cambios inducidos por la anestesia en la
formación de amiloide. Por lo tanto, el vínculo entre los anestésicos y los
trastornos neurodegenerativos está lejos de ser concluyentes, y las hipótesis
alternativas debería seguir siendo explorada en este difícil ámbito
experimental.
.
El papel de la neuroinflamación
El contexto de la exposición anestésica puede ser crítico para efectos
neurocognitivos plazo de duración. Los estudios clínicos no han identificado
un efecto de la general frente a anestesia regional, lo que sugiere que el
insulto quirúrgico en sí podría desempeñar un papel crítico en
DCPO. 33Recientes experimentos proporciona evidencia de un papel de la
inflamación a principios de anormalidades cognitivas, al menos en los
animales adultos. Neurolept anestesia con fentanilo y droperidol, junto con
un insulto quirúrgico (esplenectomía) en ratas dio lugar a signos de
inflamación del SNC y el deterioro cognitivo en la tercera postoperatoria días
y en primer lugar, mientras que el control y sólo los grupos de anestesia no
mostró ni cambios inflamatorios ni efectos sobre el
comportamiento. 21inmuno- comportamiento de enfermedad mediada es una
de las alteraciones fisiológicas y farmacológicas múltiples que ocurren en el
período perioperatorio que podrían afectar la función cognitiva
postoperatoria, por lo que debe tenerse en cuenta.
.
Análisis de experimentos in vitro
Experimentos realizados en los sistemas libres de células y en la celda o
cultivos neuronales no pueden demostrar los efectos neurocognitivos pero
proporcionan importantes conocimientos mecánicos para la correlación con
los estudios de laboratorio en más preparados intacto. Un gran esfuerzo se ha
centrado en la vinculación de la exposición de anestesia para la generación de
neurotoxicidad directa o amiloide. El halotano y el isoflurano en
concentraciones supraclinical acelerar la oligomerización de A-beta [] 42 y
aumentar la cantidad de oligómeros insolubles. 34En las células cultivadas
feocromocitoma, isoflurano y halotano no eran tóxicos, pero solo aumentó un
[beta] 42-toxicidad. Estos efectos fueron específicos para los anestésicos
volátiles porque propofol y el etanol a concentraciones clínicamente
relevantes fueron ineficaces. Si los procesos similar ocurrió en vivo en
condiciones clínicamente relevantes, los anestésicos volátiles podría
aumentar oligomerized A [beta] 42, una forma neurotóxicos de amiloide en
los cerebros sensibles.34
Cultivadas humanos Meningioma (H4) a las células transfectadas para expresar
APP humano sirve como modelo para investigar los efectos del isoflurano en
procesos patológicos relacionados-AD. A-6 h de exposición al isoflurano
aumento de la apoptosis y la secreción de una beta] [, pero estos efectos no
parecen estar ligados. 35El principal efecto del isoflurano fue propone el
aumento de la secreción de A-beta [] 42 que conduce a la inducción de la
apoptosis. La agregación de A-beta secreta [] péptidos, a su vez, se vio
facilitada por el isofluorano y el oligomerized Una beta] [se propone promover
un modelo de toxicidad en cultivos celulares. 36El principal efecto tóxico de
isoflurano podría estar relacionado con Ca intracelular 2 + , porque la
homeostasis La apoptosis inducida por el isoflurano fue rastreado hasta la
liberación excesiva de Ca 2 + del retículo endoplásmico a través de la
activación del inositol trifosfato (IP 3) receptores en las células cultivadas
feocromocitoma y los linfocitos de pollo. 20La supervivencia de las neuronas
cultivadas se redujo por la exposición a isoflurano durante 24 h, pero no
sevoflurano, a través de un mecanismo relacionado con la liberación de Ca +
2
desde los depósitos intracelulares. 37La relevancia de estos hallazgos,
especialmente los obtenidos de células modificadas genéticamente y
nonneuronal, para el cerebro en vivo son desconocidas, pero justifican
estudios adicionales.1
.
El cerebro inmaduro: las evidencias experimentales en busca de relevancia clínica

.
La anestesia, la apoptosis y largo plazo que afectaban
Los receptores para el más abundante excitador (l-glutamato) y / o inhibitoria
([gamma]-aminobutírico ácido [GABA]) neurotransmisores se ven afectados
por todas las drogas conocidas anestésico en concentraciones alcanzadas
durante la anestesia clínica, pero las contribuciones de estas y otras drogas
conocidas interacciones de los receptores-a sus efectos deseables o
indeseables son mucho menos claras. Es importante señalar que los sistemas
de señalización activadas por estos dos transmisores sufren cambios
dramáticos durante la maduración del sistema nervioso central. En contraste
con el cerebro maduro, el bloqueo farmacológico transitoria de la N -metil-D-
aspartato (NMDA) en el cerebro de roedores en desarrollo causa la apoptosis
neuronal excesiva, 38mientras que la degeneración neuronal producida por el
etanol está aún más extendida, tal vez debido a su capacidad para mejorar
GABA A receptores, además de bloquear los receptores NMDA.39
Si bien el etanol y otros alcanoles se utilizan como anestésicos modelo en la
investigación mecanicista y el potencial neurotóxico de la ketamina se ha
establecido, 38,40fue la demostración de que las combinaciones de
medicamentos de uso común en la práctica clínica neurológica duradera
producen déficits de duración en ratas recién nacidas que conmocionó a la
comunidad médica. Rata cachorros anestesiados en el día postnatal 7 (P7) con
combinaciones de midazolam, isoflurano y óxido nitroso (cóctel triple)
suficiente para mantener un nivel quirúrgico de anestesia durante 6 h
mostraron la apoptosis neuronal excesiva en el corto plazo, deterioro de las
medidas electrofisiológicas y de comportamiento de las aprendizaje y la
memoria como juveniles, y la función cognitiva afectada por los
adultos. 6Esta publicación ha alcanzado el estado histórico debido a su
combinación de persuasión de la histopatología, la electrofisiología, y los
experimentos del comportamiento y el seguimiento hasta la edad adulta de
los sujetos expuestos al cóctel triple. Sólo isoflurano, cuando se administran
solos, el aumento de la apoptosis en el recién nacido, pero cada medicamento
adicional (dobles y triples cócteles) más aumentó el número de neuronas
apoptóticas (hasta 15 veces). La exposición al cóctel triple exactamente en P7
causado deterioro a largo plazo la potenciación del hipocampo y el déficit
leve en la memoria de referencia espacial en la adolescencia (P28-32). Los
déficits en el aprendizaje dependiente del hipocampo y la memoria persiste
en la edad adulta.
Un número de estudios experimentales han confirmado la neurotóxicos efecto
inmediato de los anestésicos en los roedores inmaduros y en gran medida
excluidos de la posibilidad de confundir las alteraciones de la homeostasis
( por ejemplo , la hipoglucemia, hipotermia, hipoxia). Sin embargo, estos
estudios por lo general no se aborda la importante cuestión de la tem-
cognitiva consecuencias de largo. Informes recientes confirman el nivel de
toxicidad celular temprana de ambas isoflurano 41y
sevoflurano 42administrado a P7-10, pero difirieron significativamente con
respecto a los resultados cognitivos plazo de duración. déficit persistente de
comportamiento en la edad adulta se encontraron en los experimentos con
sevoflurano, pero no isoflurano. Una diferencia interesante entre estos
estudios que ambos expusieron a los animales durante 6 horas a
concentraciones comparables del agente inhalatorio, recae en las diferentes
cepas de ratones utilizados para llevar a cabo los experimentos
(híbrido vsendogámicas). El más variables cruzadas genéticamente ratones no
mostraron deterioro a largo plazo, lo que indica que la cepa de ratones
utilizados deben ser considerados al interpretar los experimentos. En las
ratas, por el contrario, isoflurano causado tanto de toxicidad aguda y tardía
en los déficits de memoria espacial, pero el efecto del comportamiento sólo
se presentó después de un anestésico isoflurano h-4 y no con menor
exposición. 43Recientes estudios de drogas inyectables sugieren que los
agentes anestésicos algo específico para los receptores NMDA o
GABA A receptores (ketamina, el tiopental y propofol, ya sea sola o en
combinación) cuando se administró a los ratones P10 también puede causar
anomalías de comportamiento o alteraciones en la edad adulta. 44,45Sin
embargo, cabe señalar que la especificidad de, por ejemplo, la ketamina para
receptores NMDA puede ser menos que se pensaba, y por lo tanto atribuir
cualquier resultado de las interacciones del receptor de la droga específica
podría ser prematura. En conjunto, estas pruebas, lo que sugiere que los
anestésicos con diferentes mecanismos de acción molecular puede aumentar
potencialmente la apoptosis en el cerebro de roedores y conducir a
consecuencias duraderas neuroconductual de duración, es compatible con la
idea de que coma farmacológico prolongado podría ser perjudicial,
independientemente de la condición causal.
.
Mecanismos de Neurotoxicidad
Un requisito consistente para neurotoxicidad anestesia es que la exposición a
los fármacos anestésicos debe ser sustancial tanto en términos de duración y
dosis, así como, precisamente coincidiendo con la aceleración del
crecimiento del cerebro, un período intenso de la neurogénesis y la
sinaptogénesis. 6,43Muchos más neuronas y las sinapsis se forman durante
todo el desarrollo que de sobrevivir hasta la edad adulta para formar el 10 11y
10 neuronas 14sinapsis en el cerebro humano adulto. la muerte celular
programada (apoptosis) y la poda sináptica son fundamentales a la plasticidad
y la estabilización de los circuitos en el sistema nervioso en desarrollo. Estos
son procesos activos que están estrechamente controlados por mecanismos de
señalización de neurotrofinas para garantizar el desarrollo normal, facilitar la
plasticidad sináptica, y prevenir la neoplasia. Se suele suponer que la
apoptosis es inducida por una fisiológico "suspensión" durante este período
crítico, que, si el tiempo suficiente, las causas conexiones sinápticas a
degenerar y así "desconectado" neuronas a la apoptosis. Los detalles
mecánicos aún no se han establecido. Un efecto de la excitotoxicidad
mediada por las drogas anestésicas GABA actuando para potenciar excitatorio
GABA A receptores durante el desarrollo temprano es un candidato ideal ( la
fig. 1 ). 46El bloqueo de los receptores NMDA se ha sugerido para producir
excitotoxicidad debido a los aumentos compensatorios en la expresión del
receptor NMDA, después del bloqueo sostenido . Después de la retirada del
bloqueador, el aumento de Ca 2 +afluencia pueden dar lugar a la apoptosis y
muerte celular necrótica. 7La evidencia también sugiere que el isoflurano
puede afectar el equilibrio entre las formas del cerebro neurotrófico derivado
del factor neurotrófico que promueven la supervivencia neuronal o la muerte
neuronal y la columna vertebral la estabilidad o la retracción. 47,48¿Qué
otras vías de toxicidad existen y si existen coincidencias con la neurotoxicidad

en el cerebro envejecido aún quedan por aclarar. La figura. 1

.
Células Madre / apoptosis?
Anestésico apoptosis inducida de células madre neurales es mediadora de la
neurotoxicidad que podrían explicar los efectos en ambos extremos de la
edad. La evidencia reciente indica que la neurogénesis importantes
funcionalmente, continúa a un nivel bajo en regiones específicas del cerebro
durante toda la vida, sobre todo en el giro dentado del hipocampo, donde su
bloqueo selectivo para el retraso de los déficits de memoria en los animales
adultos. 49células precursoras neuronales obtenidas de crías de rata P2 y
crecido en la cultura no se sometieron a la apoptosis o necrosis después de la
exposición a 4 h de 3,7% de isoflurano, pero se hizo más lento en su
proliferación y diferenciación neuronal mostró acelerado. 22La exposición a
las 4 h de 1 isoflurano concentración mínima alveolar también disminución de
la proliferación del progenitor en P7, pero no las ratas adultas jóvenes . 16Si,
y cómo estos cambios se relacionan con los déficit cognitivos plazo de
duración está por determinar, pero parece que estos cambios pueden ser más
relevantes para los inmaduros que el cerebro madura.
.
Relevancia clínica
La relevancia de estos hallazgos a la anestesia clínica en pacientes
pediátricos, naturalmente, ha generado un intenso debate en curso y como
resultado de un conflicto entre relativo a los hallazgos de laboratorio
preclínicos y estableció la práctica clínica. Aunque los ensayos clínicos
disponibles retrospectiva no son incompatibles con la existencia de
asociaciones entre la exposición temprana de anestesia y el plazo de la
función neurocognitiva de duración, las limitaciones antes mencionadas
indican que consume el tiempo de ensayos prospectivos aleatorizados son
obligatorios. 11Dos argumentos principales han sido planteados por los
escépticos de la importancia clínica de neurotoxicidad anestésico. La primera
es que el daño neuronal y sus secuelas (en modelos de roedores sin
intervención quirúrgica) se deben a causas distintas de las drogas anestésicas,
un argumento que ha sido ampliamente refutados. El segundo argumento se
basa en las profundas diferencias entre las especies de mamíferos en la
evolución temporal del desarrollo neurológico y, por tanto tiempo y duración
relativa de la exposición en el sensible crítica períodos de la anestesia en
potencia. Relacionado a la fecha también es la extrapolación de la duración
de la exposición necesaria para causar daños.
El roedor neonatal es el modelo animal emblemático para los estudios de
toxicidad por el anestésico neonatal. Las ratas y ratones, sin embargo, son
altriciales, mientras que otras especies, por ejemplo , los conejillos de Indias,
los primates y los ungulados, son precoces. La aceleración del crecimiento del
cerebro ocurre más adelante en la primera, sobre todo antes del nacimiento o
ambas prenatal y postnatal en el segundo. En consecuencia, las pruebas
histopatológicas de la toxicidad en los conejillos de Indias se ha documentado
después de la exposición a los anestésicos en el útero , pero su
reproducibilidad tras el nacimiento, así como la pertinencia de
comportamiento son desconocidos. La pregunta importante es por lo que
cuando el primate cerebro en desarrollo es vulnerable y lo que constituye un
umbral crítico (dosis × tiempo) de exposición anestésica. Sólo una respuesta
parcial y sólo está disponible para la ketamina: La exposición de los fetos de
mono rhesus y los recién nacidos a la ketamina durante 24 h causaban
neurodegeneración en el día 122 de gestación (75-80% del término normal, P7,
en la rata y nominalmente a 20 o menos comparable al - 28 semanas de
gestación en humanos, pero ver la base de cálculo hito abajo) y en P5, pero
no en P35. Por el contrario, una exposición-h 3 en P-5 no tuvo efectos
neurodegenerativos. 7Aunque la ketamina tiene más replicables efectos
dependientes de dosis en los modelos de roedores 50y los datos pueden
parecer tranquilizadora, el número de animales examinados fueron pequeños
y de comportamiento, no se evaluaron las consecuencias. Los estudios para
detectar cambios sutiles y si otros anestésicos seguir un perfil similar son
necesarias. A pesar de estas advertencias, los datos obtenidos de monos
rhesus son consistentes con los datos neurobiológicos contemporáneos
comparativos usando un enfoque basado en los hitos del desarrollo-por el cual
el cerebro de una rata cachorro P7 corresponde al cerebro de un embrión
humano de 16-22 semanas de gestación, ‡ y también son compatibles con las
estimaciones publicadas anteriormente para la vulnerabilidad pico de fetos
humanos a los daños excitotóxicos. 51An, puramente cuantitativo factor
adicional que podría complicar la extrapolación entre especies es la fracción
variable de neuronas que normalmente sufren apoptosis durante la gestación.
En la corteza cerebral humana, el número de picos de las neuronas en 28-32
semanas de gestación y se reduce en un 70% en el periodo postnatal
temprano. Si esta fracción es sustancialmente diferente de los roedores, el
impacto a largo plazo de, la apoptosis inducida por drogas-adicionales sobre la
función cognitiva también puede diferir. Las diferencias entre los primates y
los roedores del cerebro con respecto a la flexibilidad de desarrollo,
mecanismos de compensación, y la susceptibilidad a los moduladores
exógenos también podrían estar involucrados.
.
Conclusiones
A la luz de la evidencia existente analizadas en este artículo, la cuestión no es
tanto si a largo plazo inducida por anestésicos cambios en el SNC puede
ocurrir, pero si tienen efectos nocivos pueden prevenir o identificable en el
largo plazo cuando se usa clínicamente. Convencer a pruebas a tal efecto se
carece, pero es probablemente inalcanzable debido a las limitaciones
metodológicas de los estudios en seres humanos. Sin embargo, tanto
retrospectiva 52y prospectiva 10los estudios de resultados están en marcha en
un esfuerzo por definir el impacto de los anestésicos generales sobre la
función cognitiva plazo de duración. Mientras tanto, se necesitan más pruebas
de los modelos animales que más se asemejan mucho a la realidad clínica.
Teniendo en cuenta que no hay alternativas a la anestesia los fármacos
disponibles en la mayoría de los casos (a lo mejor de nuestro conocimiento,
las consecuencias a largo plazo de silenciar la médula espinal en desarrollo no
se han estudiado, y neurotoxicidad aguda anestésico local está fuera del
alcance de esta revisión) , incumbe a los anestesiólogos e intensivistas de
utilizar juiciosamente los medicamentos existentes al mismo tiempo el
desarrollo de formas de reducir al mínimo posibles perjuicios. Habida cuenta
de las principales lagunas en nuestra comprensión de las consecuencias
neurocognitivas de la exposición de anestésicos con y sin estrés quirúrgico y la
escasez de evidencia convincente clínicos que implican o absolver a los
fármacos anestésicos en sí misma , es conveniente recordar que no existen
fármacos sin efectos secundarios, sino también a asegurar a nuestros
pacientes sobre la seguridad general. Motivos de preocupación? Sí. Causa de
los esfuerzos de investigación continuada? Por supuesto. Porque la práctica
clínica para ajustar el sonido? No. Estén atentos.
.
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