Fármacos que alteran el transporte

a través de las membranas celulares

Prof. Irma Leticia Santillán Navarro
 Introducción
• Los fármacos que actúan directamente en la
membrana celular de mamíferos, hongos o
bacterias pueden modificar el transporte de
iones a través de la célula haciéndola
permeable a pequeñas moléculas y perdiendo
su selectividad.
 Estructura de la membrana
citoplasmática
• La matriz de la célula comprende
– Doble capa de fosfolípidos con los extremos
polares dirigidos hacia el entorno acuoso del
citoplasma extracelular, las cadenas no polares
de los ácidos grasos, están orientadas hacia el
interior de la bicapa y mantienen su estructura.
– Moléculas de colesterol (mamíferos) y ergosterol
(hongos), se inserta con el grupo OH hacia el
entorno acuoso e interaccionando con los
extremos polares de los fosfolípidos
 Estructura de la membrana
citoplasmática
• Proteínas se unen a la bicapa por enlaces
hidrofóbicas de los restos apolares de sus
aminoácidos, mientras que sus porciones hidrófilas
se extienden hacia la fase acuosa exterior o interior.
• Glucoproteínas con oligosacáridos en la parte
exterior, los cuales son lugares de reconocimiento o
“antenas”
 Estructura de la membrana
citoplasmática

Cuanto mas fluida una membrana, mayor

permeabilidad. Hay diferentes zonas de
permeabilidad
 Proteínas
• A: enlazadas a superficie
extracelular son receptores de
hormonas neurotransmisores y
fármacos.
• El adenilato ciclasa, se sitúa en el
interior de membrana
• B: puede contener poros, son
transportadoras y operan a ambos
lados de la membrana (ATPasa Na+,
K+ que se une en el interior el ATP y
el Na+ y por el exterior el K+ y
fármacos como glucósido cardiaco
ouabaina.
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• Las células excitables son sensibles a cambios
físicos y químicos.
• Mantienen distribución asimétrica de iones,
especialmente de Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y Cl-, que
genera y mantiene un gradiente de potencial y
permite la formación de corrientes eléctricas
después de una estimulación.
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• La bicapa lipídica representa la principal barrera
de transporte de iones a través de la membrana, y
si éste no esta controlado se produce un efecto
letal.
• Las corriente de iones pueden servir para generar
o modular respuestas químicas o eléctricas como:
– Propagación del potencial de acción.
– Algunos iones pueden ser mensajeros intracelulares
(Ca2+) implicado en la secreción glandular y contracción
muscular
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• La distribución asimétrica de iones se mantiene
gracias a la existencia de transportadores iónicos
selectivos (bombas de iones)
• La apertura de canales de Na+ y Ca2+ tiene
carácter excitatorio ya que conduce a la célula a
estados despolarizados.
• La apertura de canales de K+ y de Cl- es
inhibitoria, ya que sirve para repolarizar la célula
y mantener el potencial de membrana.
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• El cierre de los canales de K+ y de Cl- resulta
una señal deshinibitoria, lo que conduce a una
excitación celular
• Los canales iónicos discriminan los iones
– Sobre la base del valor y signo de la carga eléctrica
– Su tamaño y grado de hidratación
– Velocidad de transporte.
Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• Presenta un poro por donde
difunde el ion, un filtro de
selectividad y una puerta que
permite o no que el ion
atraviese, aparte de sensores
químicos o de potencial que
responde a señales químicas
(neurotransmisor) ó físicas
(luz, presión, potencial de
membrana, etc)
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• Los canales dependientes de potenciales son
los que están regulados exclusivamente por
señales eléctricas, que pueden proceder de la
activación de un receptor.
• Los canales dependientes de receptor son los
que están regulados por una sustancia química
(neurotransmisor, hormona o fármaco), por un
enlace del neurotransmisor a un receptor de la
superficie celular
 Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)
• Fármacos que interaccionan con el canal pueden
promover su activación (agonistas) o su inhibición
(antagonista), interacción que depende del estado
estacionario, abierto o cerrado en que se encuentre
el canal en el momento de enlazarse al fármaco.
• Anestésicos se enlazan preferentemente al estado
abierto del canal
• Nifedipina muestra selectividad por el canal
inactivado
Agentes cardiotónicos, anestésicos
locales y antiarrítmicos
• Membranas excitables • El resto de las
como las células del membranas y orgánulos
corazón, musculatura lisa y intercelulares se
tejido neuronal o estimulan químicamente
neuroendocrino, modifican
su permeabilidad por
estimulación eléctrica a
través de canales
dependientes de potencial
 Diferencia de potencial
• La membrana celular soporta en estado de reposo
una considerable diferencia de potencial (negativo
en el interior de membrana), que puede oscilar entre
-60 y los -95 mV de la célula cardiaca a los -50 en
las células de la musculatura lisa.
 Diferencia de potencial
• En todas las células hay canales, pero en las células
excitables hay un tipo especial de canales, que son
los llamados dependientes de voltaje.
• Estos canales tienen la particularidad de que se
abren cuando del interior de la membrana, que
normalmente tiene carga eléctrica negativa, se
vuelve eléctricamente neutro o positivo
(despolarizada)
 Diferencia de potencial
• Etapas:
– Membrana esta polarizada -90
mV
– Despolarización permeable (Na+
entra y el interior se hace mas
positivo)
– Repolarización: sale K+
haciendo mas negativo el
interior de la membrana
 Cardiotónicos
• Los canales del sodio son esenciales en las
células del miocardio para la generación y
propagación de las señales eléctricas, pero su
tiempo de apertura es de pocos milisegundos,
por ello se denominan canales rápidos de
sodio.
 Cardiotónicos
• Algunos agentes y toxinas (toxinas
polipeptídicas del escorpión y de la anemona
de mar) prolongan el tiempo de apertura de
este canal y aumentan la cantidad de Na+
intracelular
 Cardiotónicos
• Los cardiotónicos como la ouabaína aumentan
la concentración de sodio intracelular por la
inhibicion de la ATPasa Na+, K+
• Cuando el Na+ intracelular aumenta dispara un
proceso de intercambio Na+/Ca2+ que, al
provocar la entrada de Ca2+ produce la
contracción
Anestésicos locales y antiarrítmicos
• Los canales de Na+ dependientes de potencial
son lipoproteínas embebidas en la membrana
del axón, que se bloquea por los fármacos
antiarrítmicos y los anestésicos locales.
• Los anestésicos locales se unen a los canales
de sodio en la membrana de la célula
nerviosa, bloqueando la iniciación y
transmisión de los impulsos nerviosos
Anestésicos locales y antiarrítmicos
• Para que se bloque el • Al bloquear el canal del
canal de sodio desde el Na+ se interfiere la
citoplasma debe conducción neuronal a
presentar el anestésico nivel de la membrana
en forma cationica. postsináptica, ya que
impide la despolarización y
por tanto los fármacos
aunque no bloqueen los
receptores sobre los que
actúa el receptor, si impide
su efecto
Anestésicos locales y antiarrítmicos
• Los fármacos • Los antiarrítmicos pueden
antiarrítmicos corrigen bloquear:
anormalidades en la – Canales de Na+
generación y – Canales de Ca2+
conducción del impulso – Receptores adrenérgicos
eléctrico en el – Inhibición de la adrenalina
miocardio. • Los antiarrítmicos reducen
la pendiente de la fase de
repolarización del
miocardio
Anestésicos locales y antiarrítmicos
• Para que los antiarrítmicos actúen bloqueando
los canales iónicos, es esencial que en su
estructura presente
– Grupos aromáticos capaces de intercalarse con los
fosfolípidos
– Cadena alquílica de conexión en la que existan
grupos funcionales capaces de asociarse por
enlaces H
– Un grupo amino ionizable a pH fisiológico
 Diuréticos : bloqueadores de
canales de sodio
• Diuréticos dependen • Los canales de las
del transporte de agua células del tejido
a través del riñón, esta epitelial del riñón no se
determinado por el excitan eléctricamente,
balance de iones de Cl- y y su función es
Na+. reabsorber los iones
• Actúan sobre las
nefronas interfiriendo
en los mecanismos de
transporte.
 Diuréticos : bloqueadores de
canales de sodio
• La furosemida bloquea la reabsorción de Na+ y
de Cl- en el asa de Henle, así como la ATPasa
Na+ y K+
• Amilorida y triamtereno, bloquean el canal de
Na+, también inhibe el intercambio de Na+/ H+
que introduce Na+ en el interior de la célula y
expulsa H+ al exterior.
Diuréticos : bloqueadores de
canales de sodio
 Fármacos moduladores de los
canales de calcio
• Los canales de calcio son proteínas localizadas
en la membrana de multitud de células
excitables, que sufren cambios continuos
entre estados conformacionales de apertura
(activación ó “agonistas de calcio”) y cierre
(inactivación ó “antagonistas de calcio”)
 Fármacos moduladores de los
canales de calcio
• Los iones Ca2+ son mensajeros de numerosas
funciones celulares:
– Mecánicas (contracción muscular)
– Enzimáticas (división celular)
– Secretoras (liberación de neurotransmisores y
hormonas)
 Fármacos moduladores de los
canales de calcio
• La alteración de los niveles de Ca2+ intracelular
es una clave para controlar los procesos
biológicos.
• Se han identificado varios tipos de canales de
calcio y se conocen moduladores de canales L
(large) como nifedipina, de canales T
(transient) como amilorida
Bloqueadores de canales de Calcio
• Los canales de Ca2+ del corazón se activan por
agonistas -adrenergicos (isoproterenol), o por
activadores del canal.
• Forman un grupo diverso desde el punto de
vista quimico y farmacologico
• Quimico: se dividen en fenilalquilaminas
(verapamilo), 1,4-dihidropiridinas (nifedipina),
benzodiacepinas (diltiazemo), piperazinas
(flunarizina y cinarizina) y la prenilamina
Bloqueadores de canales de Calcio
• Farmacológico tiene que ver con su
estructura- actividad ya que el grupo 1,4-
dihidropiridinas son lo que conducen a una
actividad optima debido a su estructura.
Bloqueadores de canales de Calcio
• Benzotiacepina (bloqueador de Ca2+) es el
enantiomero cis-destrorrotatorio, se utiliza
como vasodilatador. Este vasodilatador
retiene sodio, cualidad que tiende a
contrarrestar la acción antihipertensora.
• Probable que su eficacia (antihipertensora) se
deba a la capacidad para eliminar Na+
(natriuria)
Antialergicos basados en estabilización
de membrana
• El calcio extracelular o intracelular libera mediadores
de los mastocitos (célula que almacena histamina).
• Cromoglicato es un antialergico utilizado en
tratamiento y prevención de asma, ya que bloquea
los canales de Ca 2+, estabilizando la membrana de
los mastocitos e inhibiendo la liberación de los
mediadores inflamatorios.
• Pka = 2, en pH neutro esta ionizado (forma activa), es
inhalado, no atraviesa membrana, se cree que actúa
extracelularmente
 Antidiabéticos orales
• Los canales dependientes de receptores que
son los regulados por neurotransmisores,
como el canal M que se cierra al interactuar
la acetilcolina con los receptores
muscarinicos.
• Al bloquear los canales de K+ se mantiene la
despolarización, la consecuencia es una
respuesta excitatoria.
 Antidiabéticos orales
• Los canales regulados por ATP u otros
nucleótidos de adenina se bloquean al aumentar
la relación ATP/ADP, que lleva a la entrada de Ca
2+ y la liberación de insulina en las células  del

páncreas.
• La insulina es una hormona que controla
transformaciones de la gluconeogenésis y su
deficiencia es la causa de diabetes, que se
caracteriza por el aumento de glucosa en sangre.
 Antidiabéticos orales
• Algunos activadores de canales de K+, como el
benzopirano cromocalima, la cianoguanidina
pinacidilo o nicotinamida nicorandilo, poseen
actividad relajante del musculo liso, ya que se
incrementa el flujo de K+, hiperpolariza la
membrana (aumenta su potencial) y
disminuye la excitabilidad.
 Anestésicos generales y canales
iónicos
• Grupo heterogéneo, que actúan de modo
inespecífico a alta concentración
• Se cree que actúan sobre los lípidos, ya que
disuelven fosfolipidos de membranas
celulares y alteran la estructura.
Agentes que afectan a otros procesos
de transporte activo de iones
• La bomba sodio potasio ATPasa (adenin-tri-
fosfatasa) es una proteína de membrana que
actúa como un transportador de intercambio
antiporte (transferencia simultánea de dos
solutos en diferentes direcciones) que
hidroliza ATP.
Agentes que afectan a otros procesos
de transporte activo de iones
• La ATPasa de membrana utiliza la energía de
la hidrólisis del ATP y acoplan el transporte de
un componente en contra de un gradiente con
el de un segundo componente a favor de un
gradiente electroquímico.
Agentes que afectan a otros procesos
de transporte activo de iones
• Las bombas iónicas dependientes de ATP para
protones, iones K+ y Na+ están controladas por
la enzima ATPasa H+, K+ y ATPasa Na+, K+
• Al inhibir la ATPasa H+ y K+ se controlan las
ulceras péptica y cuando se inhibe la ATPasa
Na+, K+, se controlan los daños cardiacos.
• Otra enzima es ATPasa Ca2+, Mg2+, que
controla Ca2+ al exterior e interior de la célula
Agentes que afectan a otros procesos
de transporte activo de iones
 Agentes que afectan a otros procesos
de transporte activo de iones
• a) Unión de tres Na+ a sus sitios activos.
• b) Fosforilación de la cara citoplasmática de la bomba que induce a
un cambio de conformación en la proteína. Esta fosforilación se
produce por la transferencia del grupo terminal del ATP a un
residuo de ácido aspártico de la proteína.
• c) El cambio de conformación hace que el Na+ sea liberado al
exterior.
• d) Una vez liberado el Na+, se unen dos moléculas de K+ a sus
respectivos sitios de unión de la cara extracelular de la proteína.
• e) La proteína se desfosforila produciéndose un cambio
conformacional de esta, lo que produce una transferencia de los
iones de K+ al interior de la célula.
 Acción inotrópica de los glicósidos
cardíacos sobre la ATPasa Na+, K+
• Glicosidos cardiacos se utilizan en el tratamiento del
fallo cardiaco.
• Requieren como receptor el ATPasa Na+, K+
• El funcionamiento del de la bomba Na+, K+ depende
de la energía liberada por el desdoblamiento del ATP
por la ATPasa
• Los glicosidos inhiben el funcionamiento de la
ATPasa
 Acción inotrópica de los glicósidos
cardíacos sobre la ATPasa Na+, K+
• Se produce entonces un aumento de la
concentración intracelular de Na+, que
indirectamente produce un incremento de Ca2+
• El aumento del sodio intracelular disminuye
el intercambio normal de sodio extracelular
por calcio intracelular
• El aumento del calcio intracelular sería el
responsable final del aumento de la fuerza de la
contracción que producen los digitálicos.
 Sistema de ATPasa Na+, K+
Fármacos inhibidores de la secreción ácida
del estómago.
• La enzima ATPasa H+, K+, por la que un protón
se intercambia con un ion K+
• Localizada en las membranas de las células
parietales de la mucosa gástrica especializadas
en la secreción de acido, produciendo un
aumento den la concentración de protones de
106.
 Sistema de ATPasa Na+, K+
Fármacos inhibidores de la secreción ácida
del estómago.

• La enzima ATPasa H+, K+ puede ser estimulada

para aumentar la concentración de acido por:
– Estímulos que libera la hormona polipeptídica
gastrina, que estimula la liberación de histamina y
la histamina a la célula parietal al ocupar los
receptores de Histamina H2.
– Estímulos a los receptores muscarínicos de
acelticolina.
 Sistema de ATPasa Na+, K+
Fármacos inhibidores de la secreción ácida
del estómago.

– Por lo que es posible inhibir la secreción de acido

de manera indirecta al bloquear los receptores
muscarínicos, histaminicos H2 o gastrina con
antagonistas selectivos, o bloqueando este
proceso para evitar la secreción acida (inhibiendo
la bomba de protones).
– Hay que competir por la inhibición de la ATPasa
H+, K+
Agentes que rompen la membrana
citoplasmática
• Moléculas pueden afectar la integridad de la
membrana (puede provocar ruptura)
• Algunos antimicrobianos actúan rompiendo la
membrana citoplasmática :
– Disolventes orgánicos, fenoles, detergentes
cationicos, antibióticos peptidicos (tirocidinas,
gramicidina S y polimixina y anfotercina B o
nistatina) forman complejos con los esteroles de
la membrana.
 TAREA
• Ejemplos: • Nombre comercial y
– Anestésicos locales principio activo
– Antiarritmicos • Mecanismo de acción
– Cardiotónicos • Indicaciones y
– Diuréticos contraindicaciones
– Moduladores de canales
de calcio
– Bloqueadores de canales
de calcio • Tarea para entregar el
17 de marzo