METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

Robert. K. Murray, MD, PhD

Cada vez ms el ser humano esta sujeto a la exposicin de diversas sustancias qumicas
extraas (xenobiticos), sean medicamentos, aditivos en alimentos o contaminantes
ambientales, etc. La situacin se resume de manera adecuada en [a siguiente cita de
Rachel Carson: "Tan cruda como un ama, como la lanza del hombre de las cavernas, la
artillera qumica ha sido lanzada contra las estructuras vitales". El conocimiento de la
forma en que se manejan los xenobiticos a nivel celular es un aspecto importante en el
aprendizaje de cmo enfrentar el ataque qumico. Conocer el metabolismo de
xenobiticos es bsico para una comprensin racional de la farmacologa y la teraputica,
farmacutica, toxicologa, investigacin del cncer y toxicomana. En todas estas reas se
estudia la administracin de xenobiticos o la exposicin a ellos.

EL SER HUMANO ENCUENTRA NUMEROSOS XENOBITICOS QUE DEBEN
METABOLIZARSE PARA SER EXCRETADOS
Un xenobitico (del griego, xenos, extrao) es un compuesto ajeno al cuerpo. Las
principales clases de xenobiticos de importancia mdica son los frmacos, carcingenos
qumicos y varios compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una y otra manera,
como bifenilos policlorados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen mas de 200 000
compuestos qumicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de estos
compuestos esta sujeto a metabolismo (alteracin qumica) en el cuerpo humano. siendo
el hgado el rgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobitico puede
excretarse sin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que participan en
el metabolismo de los xenobiticos; sin embargo, en este captulo se incluye solo un
grupo selecto. El metabolismo de xenobiticos puede dividirse en dos fases. En la fase 1,
la reaccin ms comn es una hidroxilacin, catalizada por miembros de una clase de
enzimas denominadas monooxigenasas o citocromo P450. La hidroxilacin puede
terminar la accin de un frmaco, aunque ste no es siempre el caso. Adems de la
hidroxilacion, esta enzima cataliza una variedad asombrosamente amplia de reacciones,
inclusive las que implican desanimacin, deshalogenacin, desulfuracin, epoxidacin,
peroxigenacin y reduccin. Tambin se presentan en la fase 1 reacciones que implican
hidrolisis (por ejemplo, catalizadas por esterasas) y algunas otras reacciones catalizadas
por no-P450. En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros producidos en la fase 1 se
convierten por accin de enzimas especficas a varios metabolitos polares por
conjugacin con cido glucurnico, sulfato, acetato, glutatin o ciertos aminocidos o por
metilacin. El prop6sito global de las dos fases del metabolismo de xenobiticos es
incrementar su solubilidad en agua (polaridad) y as facilitar su excrecin del cuerpo. Los
xenobiticos muy hidrfobos persistiran en el tejido adiposo casi de manera indefinida si
no se convirtieran a formas ms polares. En ciertos casos, las reacciones rnetab6lica.s de
la fase 1 convierten xenobiticos inactivos a compuestos biolgicamente activos. En este
caso, Ios xenobiticos originales se denominan "pro frmacos" o "procarcingenos". En
otros ejemplos, reacciones fase 1 adicionales (como reacciones de hidroxilacin
ulteriores) convierten los compuestos activos a otros menos reactivos o a formas
inactivas, antes de la conjugacin. An en otros casos, son las propias reacciones de
conjugacin las que convierten los productos activos de las reacciones de fase 1 a
especies menos activas o inactivas, que a continuacin se excretan en la orina o bilis. En
muy pocos casos, la conjugacin puede de hecho incrementar la actividad biolgica de un
xenobitico.
El trmino "destoxificacin" se usa en ocasiones para referirse a muchas de las
reacciones que ocurren en el metabolismo de xenobiticos. Sin embargo, no es siempre
un trmino apropiado debido a que, como se describi, en algunos casos las reacciones a
las que se sujetan los xenobiticos en realidad incrementan su actividad biolgica y su
toxicidad.

La hidroxilacin es la reaccin principal que ocurre en la fase l . Las enzimas
responsables se llaman monooxigenasas o citocromo P450; el genoma humano
contiene cuando menos 11 familias de estas enzimas. La reaccin catalizada por una
monooxigenasa citocromo P450 es:

RH + O
2
+ NADPH + H
+
-------------- R-OH + H
2
O + NADP

En donde RH representa una amplia variedad de xenobiticos que incluye: frmacos,
cancergenos, plaguicidas, derivados del petrleo y polutos (como es una mezcla de
bifenilos policlorados). Adems, tambin son sustratos los compuestos endgenos tales
como ciertos esteroides, eicosanoides, cidos grasos y retinoides. Los sustratos, por lo
comn, son lipofilicos y mediante la hidroxilacin se convierten en ms hidroflicos.
Al citocromo P450 se le considera el biocatalizador ms verstil conocido.

La reaccin por citocromo P450 puede representarse tambin como:

Cit P45O reducido Cit P450 oxidado

RH + O
2
R-OH + H
2
O

Las monooxigenasas principales en el retculo endoplsmico son citocromos P450. Su
nombre deriva del hecho de que la enzima se descubri6 al observar que las
preparaciones de microsomas que haban sido reducidas por procesos qumicos y luego
expuestas a monxido e carbono exhiban un mximo definido a 450 nm. Esta enzima es
en extremo importante debido pues a que se calcula que alrededor de 50% de todos
los frmacos ingeridos por pacientes se metabolizan por accin de isoformas de
citocromo P450. Adems, la misma enzima acta sobre varios carcingenos y
contaminantes ambientales.

LAS REACCIONES DE CONJUGACION PREPARAN LOS XENOBITICOS
PARA EXCRECIN EN LA FASE 2 DE SU METABOLISMO

En general, en las reacciones fase 1, los xenobiticos se convierten a derivados
hidroxilados, ms polares. En las reacciones fase 2, estas derivados se conjugan
con molculas como acido glucurnico, sulfato o glutatin. Esto los hace an ms
solubles en agua y por ltimo se excretan en orina o bilis.

Cinco tipos de reacciones de fase 2 se describen a continuacin

A. Glucuronidacin
La glucuronidacin de bilirrubina se estudi en el captulo 34. Las reacciones usadas para
glucuronidacin de xenobiticos son en esencia anlogas. El cido glucurnico-UDP es el
donador glucuronilo y los catalizadores son varias glucuronosil transferasas, presentes
en el retculo endoplsmico y el citosol. Molculas como 2-acetilaminofluoreno (un
carcingeno), anilina, cido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol
y muchos esteroides se excretan como glucurnidos. El radical glucurnico puede
adherirse a oxgeno, nitrgeno o grupos sulfuro de los sustratos. Es probable que
la glucuronidacin sea la reaccin de conjugacin ms frecuente.
B. SuIfataci6n

Algunos alcoholes, arilaminas y fenoles se sulfatan. El donador de sulfato en stas y otras
reacciones biolgicas de sulfatacin (por ejemplo, sulfatacin de esteroides,
glucosaminoglucanos, glucolipidos y glucoprotenas) es el 3'-fosfato-5'-fosfosulfato de
adenosina (PAPS) este compuesto se conoce como "sulfato activo".

C. Conjugacin con glutatin

Glutatin es un tripptido (gama-glutamilcisteinilglicina) que consiste en Acido glutmico,
cistena y glicina (figura 5-4). Su abreviatura comn es GSH (SH indica el grupo sulfhidrilo
de su cistena) y es la parte activa de la mol6cula. Cierto nmero de xenobiticos
electrfilos txicos (como algunos carcingenos) se conjugan al GSH nucleofilo, en
reacciones que pueden representarse:

R + GSH R-S-G
donde R = un xenobitico electrfilo. Las enzimas que catalizan estas reacciones se
llaman glutatin Stransferasas y existen en cantidades elevadas en el citosol de
hepatocitos y menores en otros tejidos.
En el hombre, hay diversas glutatin-S-transferasas. Exhiben especificidades diferentes
de sustratos y pueden separarse por electroforesis y otras tcnicas. Si los xenobiticos
con potencial toxico no fueran conjugados a GSH, quedaran Iibres para combinarse por
covalencia con DNA, RNA o proteina celular y as causar un dao grave a la clulas. Por
tanto, GSH es un mecanismo importante de defensa contra ciertos compuestos txicos,
como algunos medicamentos y carcingenos.
Si la concentracin de GSH en un tejido como el heptico se reduce (lo que puede ocurrir
por administracin a las ratas de ciertos compuestos que reaccionan con GSH), entonces
puede demostrarse que ese tejido es ms susceptible a lesin por varios compuestos
qumicos que en forma normal se conjugaran con GSH. Los conjugados con glutatin
estn sujetos a metabolismo adicional antes de su excrecin.
El glutatin tiene otras funciones importantes en las clulas humanas, aparte de su
funcin en el metabolismo de xenobiticos.
l. Participa en la descomposicin de perxido de hidrogeno potencialmente txico en la
reaccin catalizada por glutatin peroxidasa
2. Es un reductor intracelular importante, que ayuda a conservar los grupos SH esenciales
de las enzimas en su estado reducido.
3. Se ha implicado al GSH en un ciclo metablico como portador en el transporte de
ciertos aminocidos que cruzan las membranas de los riones.


Dentro de otras reacciones de conjugacin, las dos ms importantes son acetilacin y
metilacin.

LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE XENOBI~TIGOS
SE AFECTAN POR EDAD, SEXO Y OTROS FACTORES

Varios factores modifican las actividades de las enzimas que metabolizan xenobiticos. La
accin de las enzimas puede diferir de manera sustancial entre
especies. Esto es importante ya que significa que los resultados, por ejemplo, de la
posible toxicidad o carcinogenicidad de los xenobiticos no pueden extrapolarse
libremente de una especie a otra. Hay tambin diferencias significativas entre personas,
muchas de las cuales al parecer se deben a factores genticos.
Las actividades de algunas de estas enzimas varan de acuerdo a edad y sexo.
La ingestin de varios xenobiticos como fenobarbital, PCB o ciertos hidrocarburos puede
causar induccin enzimtica. Por tanto, interesa conocer si una persona se ha expuesto o
no a estos agentes inductores en la valoracin de respuestas bioqumicas a xenobiticos.
Los metabolitos de ciertos xenobiticos pueden inhibir o estimular las actividades de
enzimas metabolizantes de xenobiticos. De nueve,
esto puede afectar la dosis de ciertos frmacos administrados a1 paciente.

Los xenobiticos se metabolizan en el cuerpo por las reacciones descritas antes. Cuando
el xenobiotico es un frmaco, las reacciones de la fase 1 pueden producir
su forma activa o disminuir o terminar su accin si es farmacol6gicamente activo en el
cuerpo antes de su metabolismo. Los diversos efectos producidos por medicamentos en
el cuerpo corresponden al rea de estudio de la farmacologa; aqu es importante apreciar
que los f h a c o s actan principalmente a travs
de mecanismos bioqumicos.

Ciertos xenobiticos son muy txicos, inclusive a concentraciones bajas (por ejemplo,
cianuro). Por otra parte, hay algunos, incluso frmacos, que no
ejercen efecto txico alguno si se administran en la cantidad adecuada. Por tanto, los
efectos txicos de xenobiticos cubren una variedad en extremo amplia.