Positiv inotrope Substanzen in der

Intensivmedizin

* Adrenalin
* Noradrenalin
* Dopamin
* Dobutamin
* Dopexamin
* Enoximon
* Levosimendan
Wirkweise der Catecholamine

H
E
R
Z
M
U
S
K
E
L
Z
E
L
L
E
Downregulation

„ Die Downregulation beginnt mit der Therapie „

 Rezeptor-Wirkungsprofil (a,b)
in therapeutisch wirksamer Dosierung

Suprarenin a1 b1 b22 Multz, 1998 Hoffman, 1996

Noradrenalin a1 b1 ( b2) Multz, 1998 Hoffman, 1996

Dopamin ( > 10 mg/kg/min) a1 b1 Multz, 1998

Dobutamin a1 b1 b2 b2 Hoffman, 1996

Dopexamin b1 b2 Perrin, 1993

Hoffman, 1996
Jacinto, 1994
Brown, 1985
ausgeprägte Wirkung
Legende gering ausgeprägte Wirkung
klinisch unbedeutende Wirkung

a1 vasokonstringierend
b1 positiv inotrop, chronotrop
b2 vasodilatierend, antiinflammatorisch

Aus dem Wirkungsprofil ergibt sich die Indikation für den klinischen Einsatz
jedes Katecholamins.

Wirkprofil
Adrenalin
Klinische Relevanz
Neben dem Einsatz bei der cardiopulmonalen Reanimation und beim
anaphylaktischen Schock kann Adrenalin auch kontinuierlich zur Steigerung
des Herzzeitvolumens eingesetzt werden, z.B. nach kardiochirurgischen
Eingriffen.
Summer 1998, Neuhof 1997, Treggiari-Venzi 2000, Gueugniaud 1998, Möllhoff 2000, Meier-Hellmann 2000

Dosierung
Bis zu einer Dosierung von 0,05 mg/kg/min (ca. 5 mg/24h bei 75 kg KG)
dominiert die ß1-Wirkung am Herzen (v.a. gesteigerte Kontraktilität).
In höherer Dosierung tritt zusätzlich die a1–Wirkung hinzu (Anstieg des
peripheren Widerstands durch Vasokonstriktion).
Ab ca. 0,25 mg/kg/min (ca. 25 mg/24h bei 75 kg KG) steht die Wirkung auf
a1-Rezeptoren (Anstieg des peripheren Widerstand durch Vasokonstriktion)
im Vordergrund.
In sehr niedriger Dosierung (Bolus von 0,1 mg/kg) kann über eine ß2-
Stimulation ein Abfall des Blutdrucks resultieren.
Multz 1998, Marino 1991, Möllhoff 2000, Hoffman 1996
Adrenalin ff.
Wirkungsprofil
ß2 +++ ß1 ++ a1 +++ Rezeptorwirkung von links nach rechts in steigender Dosierung

Multz 1998, Holtz 2000, Marino 1991

Nebenwirkungen

Ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie, Kammerflimmern, Myokardinfarkt,

Laktatazidose (Auswahl).

Renale Vasokonstriktion:
Auch in geringer Dosierung (0,03 mg/kg/min) besteht die Gefahr der Reduktion des
renalen Blutflusses.
Hoffman 1996, Marino 1991
Dobutamin
Klinische Relevanz
Dobutamin wirkt über ß1-Rezeptoren positiv inotrop und wird eingesetzt, wenn eine
Optimierung der Hämodynamik über die Steigerung der kardialen Kontraktionskraft
beabsichtigt ist (low-output-Syndrom; septische Kardiomyopathie).
Über die Wirkung auf ß2-Rezeptoren am arteriellen Gefäßsystem kann Dobutamin
den peripheren Widerstand (SVR) senken.
Hoffman 1996, Holtz 2000, Marino 1991, Meier-Hellmann 2000

Dosierung
In einer Dosierung von 2,5 bis 15mg/kg/min (ca. 250-1500 mg/24h bei 70 kg KG)
werden die Kontraktilität und das Herzzeitvolumen gesteigert.
Die Wirkung auf den peripheren Widerstand kann neutral sein (die gegenseitige
Wirkung der Isomere hebt sich auf) oder es resultiert ein Blutdruckabfall bei
Überwiegen der ß2-Wirkung.
Hoffman 1996, Marino 1991
Dobutamin ff.

Wirkungsprofil
a1 + ß2 ++ ß1 +++ Wirkungsstärke (+)
(-)Isomer
Multz 1998, Holtz 2000, Hoffman 1996

Dobutamin ist ein Razemat aus 2 Enantiomeren unterschiedlicher Wirkung

auf das Gefäßsystem. Hieraus resultiert eine gleichzeitige Wirkung auf a1 –
und ß2 –Rezeptoren, wobei klinisch meist der vasodilatatorische Effekt (ß2)
überwiegt.

Nebenwirkungen
Blutdruckabfall über die Wirkung auf ß2-Rezeptoren, Tachykardie, v.a. bei
Vorliegen eines Volumenmangels.
Weg 1998
Dopamin
Klinische Relevanz
KEINE

Treggiari-Venz 2000, Marik 1994, Möllhoff 2000

Dosierung
Dopaminerge Wirkung auf Niere sowie ß2-Effekt bei 1 –3 mg/kg/min
(entspricht ca. 4-12 mg/h bei 70 kg KG = 0,8-2,4 ml/h bei 250 mg/50ml)

Milde ß1– und ß2-Wirkung bei 5 –10 mg/kg/min

(entspricht ca. 20-40 mg/h bei 70 kg KG = 4-8 ml/h bei 250 mg/50ml)

a1-Wirkung bei 10-20 mg/kg/min

(entspricht ca. 40-80 mg/h bei 70 kg KG = 8-16 ml/h bei 250 mg/50ml)
Multz 1998, Holtz 2000
Dopexamin
Klinische Relevanz
Neben einem geringen inotropen Effekt (ß1) steigert Dopexamin über ß2-
und DA1-Rezeptoren die mesenteriale Perfusion.. Dopexamin kann
damit die mesenteriale Sauerstoffversorgung verbessern. Empfohlen
wird, Dopexamin schon präoperativ, spätestens intraoperativ bei
Hochrisikopatienten mit großen abdominalchirurgischen Eingriffen
anzuwenden.

Schmidt 1998, Tighe 1995 & 1996, Kim 1994, Wilson 1999, Bastien 1999, Temmesfeld-Wollbrück 1998, Müller 1999, Levy 1999

Dosierung
Die empfohlene Dosierung liegt bei 0,5 – 1 mg/kg/min (entspricht ca. 2-4 mg/h
bei einem 70 kg-Patienten).
Begonnen werden sollte mit ¼ dieser Dosierung, um reflektorische Tachykardien
zu vermeiden. Ferner sollte zuvor ein Volumenmangel ausgeglichen werden.
Müller 1999, Wilson 1999
Dopexamin ff.
Wirkungsprofil
ß1 + ß2 +++ DA1 ++ Wirkungsstärke (+)
Holtz 2000, Brown 1985

Indikationen
Verbesserung des Sauerstoffangebotes, vor allem perioperativ bei
großen abdominalchirurgischen Eingriffen.
Wilson 1999

Nebenwirkungen
Tachykardie bei zu hoher Dosierung und bei Vorliegen eines
Volumenmangels.

Blutdruckabfall über ß2-Aktivierung, vor allem bei Vorliegen eines

Volumenmangels.
Noradrenalin
Klinische Relevanz
Noradrenalin wird in der Intensivtherapie vor allem wegen seiner Wirkung auf a1-
Rezeptoren eingesetzt, um den arteriellen Blutdruck über die Steigerung des
peripheren Widerstands anzuheben.
Treggiari-Venzi 2000, Meier-Hellmann 2000

Hieraus ergibt sich die Indikation für Patienten in der hyperdynamen Phase des
septischen Schocks.
Patienten im septischen Schock zeigten unter Therapie mit Noradrenalin eine höhere
Sauerstoffutilisation im Splanchnikusgebiet als septische Patienten ohne Noradrenalin-
Therapie. Es konnte außerdem gezeigt werden, daß es gerade bei septischen
Patienten unter Nordrenalin nicht zu einer höheren Rate an Nierenversagen kommt,
sondern die renale Funktion von der verbesserten Perfusion profitiert..
Meier-Hellmann 1996, Desjars 1987, Martin 1990

Dosierung
Die Initialdosierung beträgt ca. 0,05 mg/kg/min. Dies entspricht bei einem 75 kg-
Patienten etwa einer Dosis von 5 mg in 24 Stunden. Die weitere Dosierung wird vom
Anstieg des arteriellen Blutdrucks abhängig gemacht.
Meier-Hellmann 2000, Möllhoff 2000, Multz 1998
Noradrenalin ff.
Noradrenalin wirkt dosisabhängig in unterschiedlichem Maß auf a1- , b1- und b2-
Rezeptoren.
In klinisch eingesetzter Dosierung ist die a1- und b1-agonistische Wirkung
bedeutsam. Auch in geringer Dosierung resultiert im Gegensatz zu Adrenalin
keine Vasodilatation, da die Wirkung auf b2-Rezeptoren klinisch vernachlässigt
werden kann.

Indikation
Noradrenalin wird in der Intensivmedizin vor allem als a1-Agonist eingesetzt,
um den Blutdruck über die Zunahme des peripheren Widerstands anzuheben.

Hieraus ergibt sich der Einsatz für dieses Katecholamin in der hyperdynamen
Phase des septischen Schocks, bei der ein signifikanter Abfall des peripheren
Widerstands zur Kreislaufinsuffizienz führt. Zur Abwendung einer Minderperfusion
durch eine unnötig hohe Dosierung von Noradrenalin muß auf eine ausreichende
Volumensubstitution des Patienten geachtet werden.
Hoffman 1996, Multz 1998, Treggiari-Venzi 2000
Noradrenalin ff.
Nebenwirkungen
Die Art der Nebenwirkungen ergibt sich aus der Wirkung von Noradrenalin auf
a1- und b1 –Rezeptoren der verschiedenen Organsysteme.

Die Wirkung auf ß1-Rezeptoren ist für eine mögliche (ventrikuläre) Tachykardie
als Nebenwirkung verantwortlich.
In den meisten Fällen tritt jedoch kein Herzfrequenzanstieg auf, da Noradrenalin
über einen Vagusreflex eher zu einem Abfall der Herzfrequenz mit möglicher
Sinusbradykardie führt. Darüber hinaus können EKG-Veränderungen wie
AV-Knotenrhythmus, AV-Dissoziation oder Bigeminus auftreten.
Bei einer akzidentellen Überdosierung zeigt sich ein systolischer und diastolischer
Blutdruckanstieg, der bei passagerem Abstellen der Noradrenalinzufuhr nach
wenigen Minuten abklingt. Falls eine solche arterielle Hypertonie auch passager
nicht toleriert werden kann, muß ein Pharmakon eingesetzt werden, das zu einem
kurzzeitigen Abfall des peripheren Widerstands und darüber zu Normalisierung des
Blutdrucks führt (z.B. Ebrantil™).
Hoffman 1996
Wirkweise der Catecholamine

H
E
R
Z
M
U
S
K
E
L
Z
E
L
L
E
Phosphodiesterasehemmer

- Amrinon
- Milrinon
- Enoximon

„INODILATATOREN“ „Natriumkanalblocker“

Derzeitige Studienlage
- kurzfristige Verbesserung der Auswurfleistung
- keine Senkung der Mortalität
- Bei Langzeitanwendung höhere Mortalität im
Vergleich zu Placebo
 Das Calciumdogma
• Verfügbarkeit von Calcium entscheidet
über die Kraftentwicklung der
Herzmuskelzellen
• Daraus folgte: Verbesserung der
Kraftentwicklung der Herzmuskelzellen z.
B. durch:
- Digitalis
- Adrenalin
- Noradrenalin
• Steigerung der Herzkraft durch Erhöhung
der intrazellulären Calcium-Konzentration
Wirkweise der Catecholamine

H
E
R
Z
M
U
S
K
E
L
Z
E
L
L
E
 Calcium-Sensitiser

• Herzwirksame Pharmaka, die die Sensitivität

der kontraktilen Proteine erhöhen
• Keine direkte Wirkung auf die kontraktilen
Proteine
– Wirkung auf Regulatorprotein Troponin ,
– Einer der ersten verwendeten Calcium-Sensitiser war
Sulmazol (Versuche von Herzig und Rüegg, 1980)
– Aber auch PDE III Hemmer !

Herzig JW, Feile K, Ihrig H, Rüegg JC (1980) Pflügers Arch. Eur. J. Phys. 384
(Suppl.) R1
 Levosimendan

• LIDO Studie
• Levosimdan versus Dobutamin
• Signifikante Verbesserung des Cardiac Index
• Abfall des PC-Druckes
• Überlebensvorteil nach 30 Tagen
 Konsens

- Catecholamine früh, aber kurz anwenden

- Monitoring bzgl. Rhythmusstörungen
- Elektrolytbalance
- Keine sinnlosen Kombinationen
Septisches Kreislaufversagen
MAP < 65 mmHg ZVD > 12

C.I. < 4.5 ´PAK C.I. > 4,5

LV gut LV schlecht LV gut LV schlecht

Volumen Dobutamin Volumen Noradrenalin

Noradrenalin Noradrenalin Noradrenalin Dobutamin

Dobutamin Dobutamin

C.I.