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Fondaparinux

organische Verbindung, Arzneistoff, Heparinoid

Fondaparinux ist ein prophylaktisch und therapeutisch eingesetzter Wirkstoff zur Blutgerinnungshemmung und ist der erste Vertreter einer eigenen Substanzklasse, der selektiven Faktor-Xa-Hemmer (siehe Gerinnungsfaktor).

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Fondaparinux-Natrium
Andere Namen

Fondaparinuxum (Latein)

Summenformel C31H43N3Na10O49S8
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 5282448
DrugBank DB00569
Wikidata Q27077698
Arzneistoffangaben
ATC-Code

B01AX05

Wirkstoffklasse

Antikoagulanzien, Antithrombotika

Wirkmechanismus

Faktor-Xa-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 1728 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Achtung

H- und P-Sätze H: 332
P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (AT III)-vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-III-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum.[2]

Die Behandlung mit Fondaparinux führt im Vergleich zu Standardheparin oder niedermolekularem Heparin (NMH) zu einer selektiveren Gerinnungshemmung und geringeren Nebenwirkungen u. a. auf die Thrombozytenfunktion. Fondaparinux bindet nicht an den Plättchenfaktor 4 und kann daher keine Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen. Chemisch besteht Fondaparinux aus den pharmakophorischen fünf Zuckern im Heparinmolekül, die für genau diese Hemmung des Gerinnungsfaktor Xa verantwortlich sind. Fondaparinux trägt jedoch eine Sulfatgruppe (am ersten Zucker) mehr.[3]

Fondaparinux ist zugelassen zur Prophylaxe von Thrombosen und Lungenembolien bei Patienten nach größeren orthopädischen Eingriffen, allgemeinchirurgischen und internistischen Patienten. Des Weiteren zur Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenembolie, zur Therapie der Thrombophlebitis der unteren Extremitäten sowie zur Therapie des akuten Koronarsyndroms (nicht ST-hebender Myokardinfarkt (NSTEMI) und instabile Angina Pectoris (UA) sowie bei transmuralem Infarkt (STEMI)).

Thromboseprophylaxe und Antikoagulation z. B. bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ II (HIT-II).

Vermarktung

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Fondaparinux wurde von der Firma Sanofi-Synthélabo entwickelt. Im Rahmen der Fusion des Unternehmens zur Sanofi-Aventis mussten die Vermarktungsrechte an der Substanz aufgrund von kartellrechtlichen Auflagen verkauft werden und wurden von der Firma GlaxoSmithKline erworben. Am 30. September 2013 gab GlaxoSmithKline den Verkauf der Handelsmarken Arixtra und Fraxiparine für rund 835 Millionen Euro an das südafrikanische Pharmaunternehmen Aspen Holdings bekannt, einschließlich des Produktionsstandortes in Notre Dame de Bondeville in Frankreich.[4] Von der weltweiten Verkaufsvereinbarung ausgenommen seien die Rechte in China, Indien und Pakistan. Das US-Geschäft mit Fondaparinux (Premiummarke und Generikum) wurde von Aspen an Mylan für 300 Millionen US-Dollar verkauft.[5]

Wirksamkeit und Verträglichkeit

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In einem sehr umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramm mit mehr als 40.000 Patienten konnte für eine erhebliche Anzahl an Indikationen der klinische Nutzen von Fondaparinux gegenüber einigen bisherigen Behandlungsregimen nachgewiesen werden:

  • So zeigte sich, dass Fondaparinux die Inzidenz von VTE (venöse Thrombo-Embolie) bei großen orthopädischen und unfallchirurgischen Eingriffen gegenüber dem niedermolekularen Heparin (NMH) Enoxaparin um mehr als 50 % senken konnte, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Für die Gabe beim Austausch einer defekten Hüfte konnte keine Überlegenheit gegenüber Enoxaparin in der Wirkung festgestellt werden, alle anderen Studien zu großen orthopädisch-chirurgischen Eingriffen stellten eine verbesserte Wirkung gegen VTE fest.[6][7][8][9][10][11]
  • Auch bei größeren allgemeinchirurgischen Eingriffen und internistischen Hochrisikopatienten konnte teilweise ein positives Nutzen-/Risikoverhältnis von Fondaparinux gegenüber den bisherigen Standardregimen nachgewiesen werden. Sowohl gegenüber Placebo als auch im Vergleich zu Dalteparin, einem niedermolekularen Heparin, wiesen Studien nach, dass weniger postoperative VTE-Vorfälle auftraten. Jedoch zeigte sich eine leicht erhöhte Rate an schwerwiegenden Blutungen durch Fondaparinux gegenüber der Vergleichssubstanz (Dalteparin).[12][13]
  • Bei der Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen (Phlebothrombosen) und Lungenembolien erwies sich die einmal tägliche Gabe von Fondaparinux als mindestens so wirksam und teilweise so verträglich wie die zweifach tägliche Gabe von körpergewichtsadaptiertem NMH bzw. die i.v.-Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit blutgerinnungsdiagnostisch (aPTT) gesteuerter Dosierung. Beide Studien waren auf Nichtunterlegenheit konzipiert und konnten diese bei der Verhinderung von tiefen Beinvenenthrombosen nachweisen. Fondaparinux wies eine geringfügig niedrigere Rate an schwerwiegenden Blutungen gegenüber Enoxaparin auf, war jedoch dem unfraktionierten Heparin bei der Rate an schweren Blutungen leicht unterlegen. In der Studie Fondaparinux gegen Enoxaparin wurde eine leicht erhöhte Mortalität in der mit Fondaparinux behandelten Patientengruppe festgestellt.[14][15]
  • In zwei sehr großen Studien (OASIS 5 und OASIS 6) mit über 30.000 Patienten bei der Behandlung von akutem Koronarsyndromen konnte Fondaparinux gegenüber den bisherigen Therapieregimen mit NMH bzw. UFH ein signifikant besseres Verträglichkeits-Profil nachweisen. Eine verbesserte Wirksamkeit ergab sich nur gegenüber Placebo und der Behandlung mit unfraktioniertem Heparin, der Vergleich mit Enoxaparin ergab eine vergleichbare Wirksamkeit. Insgesamt wurde in beiden Studien eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität festgestellt.[16][17]

In einer umfangreichen retrospektiven Studie (rückblickende Studie, „Register-Studie“) mit mehr als 144.000 Patienten, die sich großen orthopädischen Eingriffen unterziehen mussten, zeigte sich, dass durch die Prophylaxe mit Fondaparinux anstatt von NMH (Enoxaparin oder Dalteparin) bzw. UFH sowohl die Inzidenz klinisch manifester Thromboembolien sowie die Gesamtmortalität im klinischen Alltag signifikant gesenkt werden konnte.[18] Die Aussagekraft von retrospektiven Fall-Kontroll-Studien, die aus abgeschlossenen Behandlungen anhand von Patientenakten generiert werden, ist zwar begrenzt, stützt jedoch in diesem Fall die Ergebnisse vorangegangener klinischer Studien, dass für bestimmte Indikationen die Anwendung von Fondaparinux vorteilhaft sein kann.

Nebenwirkungen

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  • Wie bei jeder Antikoagulation kann es in seltenen Fällen zu schweren Blutungen kommen.[19] Es gibt kein klassisches Antidot für Fondaparinux.[19] Bei Blutungen kann rekombinanter aktivierter Faktor VII (NovoSeven®) zur Blutstillung gegeben werden, die klinischen Erfahrungen am Patienten sind jedoch stark limitiert. Bei rückenmarksnahen Regionalanästhesie-Verfahren (Spinalanästhesie bzw. Periduralanästhesie) sollte Fondaparinux 36–42 Stunden vorher abgesetzt werden und frühestens sechs bis zwölf Stunden nach dem Eingriff wieder gegeben werden.[20][21]
  • Eine der heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT Typ II) ähnliche Reaktion wurde 2007 im New England Journal of Medicine beschrieben. Der Autor (T. Warkentin) kommt zu dem Schluss, dass Fondaparinux als auslösender Faktor der HIT in Frage kommen kann.[22] Neueste Immunologische Studien widerlegen jedoch diese Theorie, da Fondaparinux keine Kreuzreaktivität zu HIT-II-Seren zeigt.[23]
  • Thrombozytopenien unter Fondaparinux kommen genauso häufig in der Prophylaxe oder Therapie von tiefen Beinvenenthrombosen vor wie bei unfraktioniertem bzw. niedermolekularem Heparin (nicht zu verwechseln mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie).

Elimination

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Fondaparinux wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

  • Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 20-50 ml/Min) sollte deshalb die Dosis auf 1,5 mg Fondaparinux reduziert werden.[19]
  • Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/Min) ist Fondaparinux kontraindiziert.[19]

Handelsnamen

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  • Arixtra
  • Fondaparinux (Generikum, D)
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Einzelnachweise

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  1. ↑ Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von methyl O-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1→4)-O-2-deoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1→ 4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranoside, decasodium salt im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 27. März 2020.
  2. ↑ J. M. Walenga, W. P. Jeske, M. M. Samama, F. X. Frapaise, R. L. Bick, J. Fareed: Fondaparinux: a synthetic heparin pentasaccharide as a new antithrombotic agent. In: Expert Opin Investig Drugs. Band 11, Nr. 3, März 2002, S. 397–407. PMID 11866668. doi:10.1517/13543784.11.3.397
  3. ↑ Lülmann u. a.: Pharmakologie und Toxikologie. 17. Auflage, S. 198.
  4. ↑ Moneyweb: Acquisition by Aspen of GlaxoSmithKline plc’s Arixtra and Fraxiparine/Fraxodi brands. Abgerufen am 20. Januar 2016.
  5. ↑ DrugStoreNews: Mylan acquires rights for Aspen's Arixtra injection (Memento vom 20. Januar 2017 im Internet Archive). Abgerufen am 20. Januar 2016.
  6. ↑ A. G. Turpie, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen: Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. In: Arch Intern Med. 162(16), 9. September 2002, S. 1833–1840. PMID 12196081.
  7. ↑ M. R. Lassen, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, AG Turpie; European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee: Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. In: The Lancet. 359(9319), 18. Mai 2002, S. 1715–1720. PMID 12049858.
  8. ↑ A. G. Turpie, K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen; PENTATHALON 2000 Study Steering Committee: Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. In: Lancet. 359(9319), 18. Mai 2002, S. 1721–1726. PMID 12049860.
  9. ↑ K. A. Bauer, B. I. Eriksson, M. R. Lassen, A. G. Turpie; Steering Committee of the Pentasaccharide in Major Knee Surgery Study: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. In: N Engl J Med. 345(18), 1 Nov 2001, S. 1305–1310. PMID 11794149.
  10. ↑ B. I. Eriksson, K. A. Bauer, M. R. Lassen, A. G. Turpie; Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. In: N Engl J Med. 345(18), 1. November 2001, S. 1298–1304. PMID 11794148
  11. ↑ B. I. Eriksson, M. R. Lassen; PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators: Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. In: Arch Intern Med. 163(11), 9. Juni 2003, S. 1337–1342. PMID 12796070.
  12. ↑ G. Agnelli, D. Bergqvist, A. T. Cohen, A. S. Gallus, M. Gent; PEGASUS investigators: Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. In: Br J Surg. 92(10), Oct 2005, S. 1212–1220. PMID 16175516.
  13. ↑ A. T. Cohen, B. L. Davidson, A. S. Gallus, M. R. Lassen, M. H. Prins, W. Tomkowski, A. G. Turpie, J. F. Egberts, A. W. Lensing; ARTEMIS Investigators: Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. In: BMJ. 332(7537), 11. Februar 2006, S. 325–329. Epub 2006 Jan 26. PMID 16439370.
  14. ↑ H. R. Büller, B. L. Davidson, H. Decousus, A. Gallus, M. Gent, F. Piovella, M. H. Prins, G. Raskob, A. E. van den Berg-Segers, R. Cariou, O. Leeuwenkamp, A. W. Lensing; Matisse Investigators: Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. In: N Engl J Med. 349(18), 30. Oktober 2003, S. 1695–1702. PMID 14585937.
  15. ↑ H. R. Büller, B. L. Davidson, H. Decousus, A. Gallus, M. Gent, F. Piovella, M. H. Prins, G. Raskob, A. E. Segers, R. Cariou, O. Leeuwenkamp, A. W. Lensing; Matisse Investigators: Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. In: Ann Intern Med. 140(11), 1. Juni 2004, S. 867–173. PMID 15172900.
  16. ↑ S. Yusuf, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, R. Afzal, J. Pogue, C. B. Granger, A. Budaj, R. J. Peters, J. P. Bassand, L. Wallentin, C. Joyner, K. A. Fox, Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators: Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. In: N Engl J Med. 354(14), 6. April 2006, S. 1464–1476. Epub 2006 Mar 14. PMID 16537663.
  17. ↑ S. Yusuf, S. R. Mehta, S. Chrolavicius, R. Afzal, J. Pogue, C. B. Granger, A. Budaj, R. J. Peters, J. P. Bassand, L. Wallentin, C. Joyner, K. A. Fox; OASIS-6 Trial Group: Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. In: JAMA. 295(13), 5. April 2006, S. 1519–1530. Epub 14. März 200. PMID 16537725.
  18. ↑ A. F. Shorr, L. M. Kwong, M. Sarnes, L. Happe, E. Farrelly, N. Mody-Patel: Venous thromboembolism after orthopedic surgery: implications of the choice for prophylaxis. In: Thromb Res. 121(1), 2007, S. 17–24. Epub, 20. April 200. PMID 17449088.
  19. ↑ a b c d Fachinformation Arixtra, März 2008.
  20. ↑ Wiebke Gogarten, Hugo Van Aken: Perioperative Thromboseprophylaxe - Thrombozytenaggregationshemmer - Bedeutung für die Anästhesie In: AINS - Anästhesiologie · Intensivmedizin · Notfallmedizin · Schmerztherapie. 47, 2012, S. 242–252, doi:10.1055/s-0032-1310414.
  21. ↑ S. A. Kozek-Langenecker, D. Fries, M. Gütl, N. Hofmann, P. Innerhofer, W. Kneifl, L. Neuner, P. Perger,T. Pernerstorfer, G. Pfanner u. a.: Lokoregionalanästhesien unter gerinnungshemmender Medikation. Empfehlungen der Arbeitsgruppe Perioperative Gerinnung (AGPG) der Österreichischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (ÖGARI). In: Der Aneasthesist. Volume 54, Nr. 5 (2005), S. 476–484, doi:10.1007/s00101-005-0827-0.
  22. ↑ T. E. Warkentin, B. T. Maurer, R. H. Aster: Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. In: N Engl J Med. 356(25), 21. Jun 2007, S. 2653–2655. PMID 17582083 (ohne Abstract).
  23. ↑ I. Elalamy, C. Lecrubier, C. Potevin u. a.: Absence of in vitro cross-reaction of pentasaccharide with the plasma heparin-dependent factor of twenty-five patients with heparin-associated thrombocytopenia. In: Thromb. Haemost. 74, 1995, S. 1384–1385.
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