HEMOLYTIC ANEMIAS ­ 

EXTRACORPUSCULAR 
DEFECTS 
What is destroying this RBC?
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Immune hemolytic anemias 
 These anemias result from a shortened RBC 
survival mediated by the immune response, 
specifically humoral antibodies.
 There are three broad categories:
 Alloimmune in which the patient produces 
alloantibodies to foreign RBC antigens introduced 
through transfusion or pregnancy
 Transfusion reaction 
 An immediate transfusion reaction is characterized by 
acute intravascular hemolysis, mostly associated with 
ABO IgM isoantibodies.  The patient’s antibodies 
destroy the donor’s cells. 
RESULTS OF INTRAVASCULAR 
HEMOLYSIS
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 A delayed transfusion reaction occurs 2­14 days after 
transfusion and usually is the result of an anamnestic 
response in which IgG antibodies are made in an individual 
who has been previously sensitized.  Extravascular hemolysis 
of IgG coated antibodies occurs in the spleen. 
 Hemolytic disease of the newborn 
 RBCs of the fetus are destroyed by maternal IgG antibodies 
that cross the placenta.  
 The baby is often born jaundiced, anemic and with 

hepatosplenomegaly. 
EXTRAVASCULAR HEMOLYSIS
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Autoimmune hemolytic anemia – This represents an 
abnormality in which the immune system’s ability for 
self­recognition is lost and antibodies are made to the 
RBC antigens (autoantibodies).  They bind to the 
RBCs and initiate hemolysis.
 Warm autoimmune hemolytic anemia ­ In this type of 
immune hemolytic anemia the serologic reactivity of the 
IgG antibody involved is optimal at 370 C. 
 Primary, idiopathic ­ severe, but self­limiting anemias 

that may last several weeks to years.       
 Secondary – associated with some underlying disease 

(lymphoproliferative, neoplastic, SLE, RA, viral or 
bacterial infection, chronic inflammatory disease)
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 In both the primary and secondary form of the disease, most 
hemolysis is extravascular and complement is not necessary 
for cell destruction, though it may be involved (Ag­Ab 
complexes may be pitted from the cell membrane in the 
spleen or the cell itself may be ingested by phagocytic cells).  
 The anemia is moderate to severe, the RBCs are 

normochromic, normocytic with polychromasia (increased 
reticulocytes). 
 Spherocytes, schistocytes, etc. may be seen and are indicative 

of the hemolytic process.  
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 The direct Coombs test is positive. This tests for RBCs 

sensitized with IgG Ab or complement. IgM antibodies 
will agglutinate RBCs in saline, but IgG antibodies are 
not large enough to overcome the zeta potential of the 
RBCs. In the direct Coombs test, antihuman globulin 
(AHG), which contains antibodies to human antibodies 
and complement, is added to cells suspected of having 
IgG or complement bound to them. When AHG binds 
to the IgG or complement that is bound to RBCs, it 
bridges the distance between the RBCs which leads to 
agglutination and a positive test.
 Treatment is glucocorticoids, splenectomy, or other 

immunosuppressive drugs. 
ZETA POTENTIAL
WARM AUTOIMMUNE 
HEMOLYTIC ANEMIA
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Cold autoimmune hemolytic anemia – pathologic cold 
autoantibodies are usually IgM antibodies that fix 
complement and are optimally reactive below 370 C.  It is 
normal to have benign cold autoantibodies, but their 
thermal amplitude and concentration are not high 
enough to cause problems. The pathologic forms can be 
divided into three types:      
 Cold agglutinin syndrome – This is idiopathic, chronic, 
usually in individuals older than 50, and usually due 
to an IgM monoclonal antibody. 
 Secondary, cold autoimmune hemolytic anemia – due 
to polyclonal IgM antibodies that develop with 
Mycoplasma pneumonia infections, infectious 
mononucleosis, or lymphoproliferative disease.  Is 
usually transient.
COLD AGGLUTININ
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 In both a and b the extent of the disease is related to 
the thermal amplitude of the antibody – if it reacts at 
30­320 C, it can cause problems when the peripheral 
circulation cools to that temperature: 
 IgM binds and fixes complement, upon warming the 
antibody dissociates, but complement remains bound 
leading to either intravascular or extravascular 
hemolysis.  
 The patient may experience acrocyanosis of hands, 
feet, ears, and nose (with agglutination blood flow 
slows down, the skin turns white and then blue; upon 
warming, the skin turns red).  
 Blood counts are difficult to perform unless the blood 
is warmed.  
 The Coombs test with anti­complement antibody is 
positive.  
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 The cold agglutinin test is positive at 0­200 C and 
usually up to 300 C.  The titer is usually 1:1000 or 
greater. 
 Paroxysmal cold hemoglobinuria (the third type of cold 
autoimmune hemolytic anemia) – is found in 
association with viral disorders and syphilis and may 
be chronic. 
 This is characterized by massive, intermittent, acute 
intravascular hemolysis and hemoglobinuria upon 
exposure to cold. 
  It is caused by a biphasic IgG antibody that binds at 
low temperature and fixes complement.  
 Upon warming, to body temperature, the intravascular 
hemolysis occurs and is accompanied by fever, shaking 
chills, and abdominal and back cramps.            
COLD AUTOIMMUNNE 
HEMOLYTIC ANEMIA
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Drug induced immune hemolytic anemia – 
many different drugs can cause this and 
3­4 different mechanisms may be 
involved.                 
 Immune complex mechanism 
 The drug binds to plasma proteins and antibodies are 
made against the drug.  
 The antibodies bind to the drug to form an immune 

complex which adsorbs nonspecifically to the patients 
RBCs, complement is fixed, and acute intravascular 
hemolysis occurs. 
IMMUNE COMPLEX MECHANISM
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Drug adsorption (hapten) mechanism
 The drug binds nonspecifically to proteins on the RBC 
membrane, antibodies are made (usually IgG), they 
bind to the drug and extravascular hemolysis occurs.
 Membrane modification mechanism
 The drug modifies the RBC membrane so that normal 
plasma proteins bind nonimmunologically. 
 In rare instances a cross reacting antibody causes a 

hemolytic anemia.
  Methyldopa induced mechanism
 The drug induces formation of autoantibodies causing 
extravascular destruction.  
 It may change autoproteins so that they are no longer 

recognized as self, or it may cause a direct loss of T 
suppressor cells. 
DRUG ADSORPTION
MEMBRANE MODIFICATION
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Nonimmune hemolytic anemias
 Caused by antagonists in blood or 
abnormalities in plasma lipids.   
 Chemicals and drugs 
 Include drugs that cause oxidative injury
 Inhalation of arsine gas

 Lead intoxication (in addition to interfering with heme 

synthesis, lead can cause membrane damage by 
interfering with energy production)
 Injection of large volumes of water. 

 Animal venoms – bees, wasps, spiders, scorpions in 
susceptible individuals, rarely snakebites
 Infectious agents – malarial parasites, Babeiosis, 

Clostridium perfringens, Bartonella bacilliformis 
BABEIOSIS AND MALARIA
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Abnormal plasma lipid composition – note that these 
were also included in intracorpuscular problems, because 
they lead to intrinsic problems with the RBC.
 Spur cell anemia – associated with severe hepatocellular 
disease which leads to increased serum lipoproteins, 
increased membrane cholesterol, decreased deformability 
and decreased survival
 Abetalippoproteinemia – leads to an increased 

cholesterol/phospholipid ratio, acanthocytes, and decreased 
RBC survival.
 Caused by physical injury to RBCs
 Microangiopathic hemolytic anemia
 Caused by microcirculatory lesions that cause the RBCs to 
tear due to sheer stress
 Disseminated cancer

  
SPUR CELL ANEMIA
EXTRACORPUSCULAR DEFECTS
 Hemolytic uremic syndrome
 Idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura – 
microthrombi are deposited in the microvasculature
 Malignant hypertension
 Disseminated intravascular coagulation.    

 Macroangiopathic hemolytic anemia
 Due to abnormalities in the heart or large vessels 
causing RBC hemolysis
 Prosthetic heart valves

 March hemoglobinemia 
 Transient hemolytic anemia occurring after strenuous 
exercise with contact with a hard surface (running, 
marching)
  Thermal injury 
MICROANGIOPTHIC HEMOLYTIC 
ANEMIA
THERMAL INJURY
THERMAL INJURY