Version of Record: https://www.sciencedirect.

com/science/article/pii/S0007455119301936
Manuscript_3c098de8b5e5feabc63ca9f11c6df15f

CHIP et cancers de l’ovaire : pour quelles patientes ?

HIPEC in ovarian cancer: what should we expect?

PICARD Léonie1, BOURGIN Charlotte2, PENAULT-LLORCA Frédérique1, BEGUINOT

Marie1, CORNOU Caroline1, LE BOUEDEC Guillaume1, MOURET-REYNIER Marie-
Ange1, SELLE Frédéric3, POMEL Christophe1*,

1 - Centre Jean Perrin, 58 rue Montalembert, 63 011 Clermont-Ferrand, France

2 - Institut de cancérologie de l’Ouest, 15 rue André Boquel, 49 055 Angers, France

3 - Hôpital des Diaconesses, 12-18 rue du Sergent Bauchat, 75012 Paris, France

* Pour correspondance : Christophe POMEL,

Centre Jean Perrin, 58 rue Montalembert, 63 011 Clermont-Ferrand, France
mail : [email protected]

© 2019. This manuscript version is made available under the Elsevier user license
https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/
Résumé
Une étude publiée en 2018 dans le New England Journal of Medicine suggère que la
chimiothérapie intra-péritonéale hyperthermique (CHIP) apporte un bénéfice aux patientes
présentant une carcinose péritonéale d'origine ovarienne, opérées après chimiothérapie
néoadjuvante. Ces résultats contrastent avec ceux de l'étude PRODIGE 7, qui remettent en
question la CHIP dans les carcinoses péritonéales d'origine colique. Le message apparaît dans
un contexte où les thérapies ciblées constituent de nouveaux standards dans le traitement des
carcinoses péritonéales d'origine ovarienne en première intention ou en situation de rechute.
Dans cette publication, nous cherchons à faire le point de l'intérêt potentiel de la CHIP dans
cette indication.

Mots-clés : CHIP, ovaire, carcinose péritonéale HIPEC, ovarian, carcinomatosis

Abstract
Results of PRODIGE 7 study demonstrate that the use of HIPEC is not beneficial for patients
in the treatment of colorectal carcinomatosis. Nevertheless, a recent study published in New
England Journal of Medicine showed that hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy
(HIPEC) increased overall survival for patients with ovarian peritoneal carcinomatosis.
Although, the emergence of targeted therapies (anti-angiogenic agents, PARP-inhibitors, anti-
PDL1) results in new standards of treatment in first line or recurrence disease. In this general
context, what is the potential interest of HIPEC for the treatment of ovarian carcinoma?

Keywords: HIPEC, ovarian, carcinomatosis

Introduction.
Avec près de 4 700 nouveaux cas estimés en 2017 en France, le cancer de l’ovaire se situe au

cinquième rang des cancers féminins [1]. Dans deux-tiers des cas le cancer de l’ovaire est

diagnostiqué à un stade avancé, avec présence d’une carcinose péritonéale. Son histoire

naturelle est marquée par des récidives péritonéales dans 70 % des cas à partir du stade

FIGO III [2]. La stratégie thérapeutique actuelle de la carcinose péritonéale d’origine

ovarienne, associe une chimiothérapie systémique à une chirurgie de cytoréduction complète,

lorsque la maladie est résécable. La place de la chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP),

admise dans le traitement des carcinoses péritonéales d’origine non gynécologique

jusqu’alors, reste discutée dans le cadre du traitement des carcinoses péritonéales ovariennes.

Le péritoine constitue le site préférentiel de dissémination et de rechute du cancer de l’ovaire,

c’est pourquoi l’administration de produits cytotoxiques directement dans la cavité

péritonéale est une voie de traitement pertinente [3]. Elle permet d’obtenir localement de

fortes concentrations médicamenteuses : dix à mille fois supérieures à celles du plasma, en

comparaison à chimiothérapie intraveineuse, et la barrière péritonéo-plasmatique permet de

limiter la toxicité systémique [4,5]. Deux techniques ont été mises au point : la chimiothérapie

intrapéritonéale, grâce à un cathéter mis en place dans la cavité péritonéale, avec des

administrations de chimiothérapie itératives en post-opératoire, et la CHIP, administrée en

une fois, en fin de procédure chirurgicale, et associée à de l’hyperthermie.

Trois essais randomisés du GOG ont en effet montré que l’association d’une chimiothérapie

intraveineuse et intrapéritonéale, après chirurgie de cytoréduction complète, prolonge la

survie globale de 17 mois des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire de stade FIGO III [6–

8]. Cependant, la répartition des produits cytotoxiques dans la cavité péritonéale est

hétérogène, et la pénétration tissulaire des produits en profondeur est limitée à quelques

millimètres [9]. De plus, ce gain de survie est obtenu au prix d’une toxicité supérieure de la

voie intrapéritonéale à celle de l’intraveineuse, responsable d’une altération de la qualité de

vie : les difficultés de tolérance, en particulier en regard des cathéters intra-péritonéaux,

conduisent ainsi à un abandon de la voie intrapéritonéale dans près de la moitié des cas

[10,11]. La CHIP présente l’avantage de traiter la maladie péritonéale résiduelle, au moment

où la charge tumorale est la plus faible, dans un abdomen libre de toutes adhérences. Les

tissus tumoraux sont plus thermosensibles que les tissus sains, et l’effet cytotoxique est

potentialisé à 40 °C [12]. L’hyperthermie favorise la pénétration des produits de

chimiothérapie dans le péritoine et augmente la chimiosensibilité des cellules tumorales, grâce

à un blocage des mécanismes de réparation de l’ADN, une inhibition de l’angiogenèse, une

exposition de récepteurs reconnus par les lymphocytes Natural Killer, et une induction de

l’apoptose [13]. Les complications spécifiques liées à la CHIP sont essentiellement d’ordre

hématologiques, et sont dominées par le risque d’insuffisance rénale liée à l’utilisation

prépondérante du Cisplatine [14]. Cependant, comparativement à la chimiothérapie

intrapéritonéale, les effets indésirables systémiques sont moindres, du fait d’une

administration unique et limitée dans le temps.

Quelle place pour la CHIP en 2019 ?

En 2017, deux études prospectives présentées à l’ASCO, dont l’une a été publiée dans le New

England Journal Of Medicine, posent la question de la place de la CHIP dans le traitement

des carcinoses péritonéales ovariennes [15,16].

L’étude de phase III OVHIPEC, publiée par van Driel et al. [16] évalue la place de la CHIP

en chirurgie intervallaire chez des patientes présentant une néoplasie ovarienne ou tubaire

avec atteinte péritonéale initiale (stade FIGO III), non résécables d’emblée. La CHIP à base

de Cisplatine (100 mg/m2) est réalisée en circuit fermé avec 90 minutes de perfusion. Deux

cent quarante-cinq patientes ont été incluses, 123 dans le bras sans CHIP (CHIP-), 122 dans le

bras avec CHIP (CHIP+). En intention de traiter, 89 % des patientes CHIP- et 81 % des

patientes CHIP+ ont présenté une récidive (p=0,003). La survie sans récidive était plus

longue de trois mois et demi dans le bras CHIP+ comparé au bras CHIP- (14,2 mois versus

10,7 mois ; IC 95 % 0,50-0,87 ; HR : 0,66 ; p=0,003). La survie globale était de 33,9 mois

dans le bras CHIP- et de 45,7 mois dans le bras CHIP+, soit un gain de 11,8 mois (IC

95 % 0,48-0,94 ; HR : 0,67 ; p=0,02).

Les points forts de cette étude.

Il s’agit du premier essai prospectif évaluant la place de la CHIP dans la prise en charge de la

carcinose péritonéale d’origine ovarienne en chirurgie d’intervalle, avec des résultats positifs

en faveur de la CHIP.

La CHIP n’augmente pas la morbidité post-opératoire, avec un taux d’événements

indésirables de grade III-IV similaire dans les deux groupes : 25 % CHIP-, 27 % CHIP+,

p=0,76, les toxicités les plus fréquentes de grade III-IV étaient les douleurs abdominales, les

infections et l’iléus. La néphrotoxicité du Cisplatine a été prévenue de façon efficace par

l’administration par intraveineuse de Sodium Thiosulfate, qui inactive le Cisplatine circulant

[17]. Cinq patients CHIP+ et trois patients CHIP- ont tout de même présenté des effets

indésirables rénaux. Malheureusement, les auteurs ne précisent pas si cette différence est

significative, et les conséquences pour ces patientes (degré de l’insuffisance rénale, nécessité

d’une dialyse…) Le peu de toxicité, rapporté dans l’essai de van Driel et al. est sujet à

caution, et ne préjuge pas de la survenue de toxicité dans d’autres équipes moins encadrées

pour réaliser la CHIP.

La CHIP ne modifie pas le délai de reprise de la chimiothérapie (30 jours CHIP- versus 33

jours CHIP+). Cet élément est primordial, puisque la chimiothérapie adjuvante est un pilier de

la prise en charge thérapeutique des cancers de l’ovaire avancés.

La qualité de vie était similaire dans les deux groupes. Ce point est assez troublant alors

qu’une iléostomie ou une colostomie étaient plus fréquemment réalisées dans le groupe

CHIP+ : 72% versus 43 %, p = 0,04. Néanmoins, ces résultats concordent avec ceux de la

littérature : l’étude de Chia et coll. a montré que la qualité de vie est préservée en cas de CHIP

[18].

L’essai de van Driel et al. a montré que, dans les cancers épithéliaux de stade FIGO III,

initialement non résécables, la CHIP réalisée lors de la chirurgie d’intervalle, après trois
cycles de chimiothérapie intraveineuse, augmente la survie globale et la survie sans rechute

(niveau de preuve IB). Ainsi, la CHIP au Cisplatine, avec néphroprotection par Thiosulfate de

Sodium intraveineuse, peut être proposée dans les carcinoses ovariennes de stade FIGO III,

lors d’une chirurgie d’intervalle [11].

Les critiques de cette étude.

Il s’agit d’une étude réalisée sur un échantillon de petite taille (245 patientes) présentant une

différence entre les groupes pour l’événement « décès » de 15 patientes seulement, soit 6 %

de l’effectif global (62 % CHIP- versus 50 % CHIP+ ; HR : 0,67 ; p = 0,02). La cause du

décès est connue pour cinq patientes (une patiente CHIP+, quatre patientes CHIP-), dont trois

décès liés à une progression de la pathologie péritonéale. Concernant les dix autres décès,

étaient-ils en lien avec la pathologie traitée ?

Seules trois patientes par an et par centre ont été incluses dans l’étude. Dix pourcents des

patientes (12 dans chaque groupe) avaient une maladie résiduelle inférieure à un centimètre.

La répartition des patientes opérées antérieurement est donc équivalente dans les deux

groupes. Cependant, la répartition en fonction de la taille du résidu tumoral n’était peut-être

pas homogène, alors que l’on sait que la survie est influencée par l’étendue de la maladie

résiduelle [19]. Dans l’hypothèse où les résidus tumoraux seraient inférieurs dans le groupe

CHIP, alors, le gain en survie pourrait être dû, non pas à l’influence de la CHIP, mais plutôt à

l’évolution naturelle d’une maladie moins étendue initialement, donc intrinsèquement plus

favorable. En comparaison, l’essai du GOG 132 [20] évaluant la chimiothérapie adjuvante

(Cisplatine +/- Paclitaxel) après chirurgie de réduction suboptimale (résidu inférieur à un

centimètre), qui représente la situation la plus défavorable, retrouve une survie sans rechute

comparable au groupe CHIP + soit 14,1 mois. En revanche la survie générale est meilleure

dans le groupe CHIP + de van Driel et al. : 45,7 versus 30,2 mois.
Dans une lettre à l’éditeur, Vergote dénonce l’absence de stratification selon le type

histologique : 87 % des patientes CHIP- versus 92 % CHIP+ présentaient un adénocarcinome

séreux de haut grade [21]. En revanche, les groupes étaient déséquilibrés pour les autres types

de tumeur, puisque 13 patientes CHIP- présentaient des types histologiques de moins bon

pronostic, versus 3 patientes CHIP+ (endométrioide de haut grade, carcinosarcome,

mucineux, carcinome à cellules claires, métastases d’une tumeur intestinale), ce qui peut

influencer les résultats en faveur du groupe CHIP+.

L’essai de van Driel et al. s’est déroulé dans huit centres. Le centre ayant recruté près de la

moitié des patientes (Netherland Cancer Institute, 42 % CHIP-, 43 % CHIP+) est celui dont

l’effet de la CHIP est le moins important (HR 0,88 et 0,76 respectivement) et cet effet

augmentait pour les centres ayant des faibles effectifs. On pourrait s’attendre, au contraire, à

ce que l’effet de la CHIP soit supérieur dans les centres experts ayant un grand volume de

patientes, ce qui n’est pas le cas dans cette étude. L’accès aux essais cliniques et/ou aux

thérapies ciblées était-il plus important dans le principal centre recruteur, atténuant ainsi

potentiellement le bénéfice de la CHIP ?

La randomisation avait lieu avant la chirurgie. Les auteurs ont justifié ce choix par

l’organisation du temps opératoire, la préparation des produits de CHIP, et le conditionnement

pré-opératoire des patientes. La résection chirurgicale était complète et comparable dans les

deux groupes pour 67 % des patientes CHIP- et 69 % des patientes CHIP +.

Les données concernant les sites de rechute pour l’étude de van Driel et al. ne sont pas

disponibles. Une étude récente de Ceresoli et al. a évalué les sites de récidive après CHIP : les

patientes traitées par chirurgie de cytoréduction seule étaient plus susceptibles de présenter

une récidive péritonéale que celles ayant bénéficié d’une CHIP : 43 % CHIP- versus 14 %

CHIP+ [22]. En revanche la CHIP ne prévenait pas la récidive extra-péritonéale : 30 % CHIP-

versus 62 % CHIP+. Une récidive péritonéale était associée à un pronostic plus sombre.

Ainsi, la CHIP permettrait un contrôle de l’évolution péritonéale et de fait, un gain en survie.

La durée moyenne d’hospitalisation était augmentée de deux jours en cas de CHIP (huit jours

CHIP- versus dix jours CHIP+, p > 0,005), dont un jour en unité de soins intensifs comme le

recommande le protocole. En considérant les frais liés à l’hospitalisation et aux complications

potentielles, la CHIP est deux fois plus couteuse qu’un recours au Bevacizumab et trois fois

plus qu’une chirurgie d’intervalle [23].

Autres indications potentielles de la CHIP.

En première intention, la CHIP permettrait de traiter précocement les résidus microscopiques

avant l’apparition d’un profil de chimiorésistance aux sels de platine [14]. Néanmoins, se

pose la question du délai de l’introduction de la chimiothérapie adjuvante, notamment en cas

de complications spécifiques de la CHIP : insuffisance rénale résiduelle au Cisplatine ou

fistule digestive. En traitement de consolidation, la CHIP impose un second look chirurgical,

mais permettrait de mettre en évidence une récidive précoce ou une chimiorésistance primaire

aux sels de platine, qui est une situation de mauvais pronostic [3]. En 2010 l’essai français

CHIPOVAC testant la CHIP à l’Oxaliplatine en consolidation a été interrompu

prématurément pour toxicité majeure : neuf des vingt-huit patientes incluses ont présenté un

hémopéritoine nécessitant une reprise chirurgicale en urgence [24]. Dans l’analyse

rétrospective de Mendivil et al. la CHIP en consolidation (Carboplatine) allongerait la survie

sans rechute de cinq mois en comparaison à une chimiothérapie adjuvante (25,1 versus 20

mois, p=0,024), mais sans impact sur la survie générale [25]. Actuellement, aucune étude

prospective évaluant la CHIP au Cisplatine en chirurgie initiale ou en traitement de

consolidation n’est disponible.

En situation de rechute, le pronostic est dominé par la chimiosensibilité aux sels de platine.

Les patientes réfractaires à la chimiothérapie et les patientes platine-résistantes (délai entre la

dernière administration de sels de platine et la rechute inférieure à six mois) ont un pronostic

très réservé avec une survie moyenne de neuf mois [26]. Dans ce cas la chirurgie n’est pas

justifiée, ce qui explique que la CHIP n’ait pas été évaluée pour ce groupe de patientes. Les

patientes « platine-sensibles » (délai entre la dernière administration de sels de platine et la

rechute supérieure à six mois) ont un pronostic bien meilleur avec une survie globale de trois

ans [26]. L’étude DESKTOP III présentée à l’ASCO en 2017 a montré un bénéfice substantiel

pour la survie sans rechute de 5,6 mois pour les patientes opérées à la rechute (14 mois versus

19,6 mois, p < 0,001), uniquement dans le cas où la résection était complète [27]. L’étendue

de la carcinose via le PCI était un facteur prédictif d’échec de résection R0. Cependant,

l’étude GOG 213 a retrouvé le même bénéfice de survie sans rechute mais sans bénéfice en

termes de survie générale à réaliser une chirurgie dans cette indication, même chez les

patientes sans reliquat (HR 1,11) [28]. Il y a même une tendance à l’aggravation du pronostic

chez les patientes opérées par rapport aux patientes non opérées. Les critères d’éligibilité à la

chirurgie étaient cependant moins rigoureux que ceux de l’essai DESKTOP III. Si la chirurgie

est challengée dans cette indication, la place de la CHIP, imposant un résidu tumoral

millimétrique, est-elle alors justifiée ?

Cependant, le bénéfice de la CHIP à la rechute a été étudié dans de nombreuses cohortes

rétrospectives. La méta-analyse de Chiva et al., incluant 499 patientes en rechute platine-

sensible ayant bénéficié d’une chirurgie de cytoréduction (71 % CC0) + CHIP retrouve une

survie générale de 36,5 mois et une survie sans rechute de 20 mois [29]. Rappelons que dans

l’étude DESKTOP I la survie sans rechute des patientes opérées à la rechute était de 19,6

mois [30]. L’intérêt de la CHIP paraît donc modeste.

L’association d’une chirurgie de cytoréduction rigoureuse, à un traitement éradiquant une

maladie résiduelle microscopique, à l’origine d’inévitables récidives, reste une option

séduisante dont l’évaluation doit se poursuivre au sein d’essais de phase III. CHIPOR évalue

l’efficacité de la CHIP dans le traitement de la première récidive du cancer de l’ovaire chez

des patientes platine-sensible [31].

D’autres études cliniques récentes nuancent l’intérêt de la CHIP.

Indépendamment des critiques potentielles de l’étude de van Driel et al., le message

concernant la CHIP est troublé par plusieurs éléments. Tout d’abord, la chimiothérapie par

voie intrapéritonéale est remise en question avec les résultats du GOG 252 dans lequel

l’administration intrapéritonéale en comparaison à la voie intraveineuse, associée à du

Bevacizumab, n’augmente pas la survie sans rechute, quelle que soit la taille du résidu

tumoral après chirurgie de cytoréduction : survie sans rechute 31,3 mois (intraveineuse)

versus 31,8 mois (intrapéritonéale Carboplatine) versus 33,8 mois (intrapéritonéale

Cisplatine) [32]. Ces résultats annihilent le rationnel de la voie intrapéritonéale.

D’autre part, deux études prospectives retrouvent des résultats contradictoires à ceux de van

Driel et al. Premièrement, les résultats intermédiaires de l’étude de Lim et al., réalisée selon le

même design que l’étude de van Driel et al., et présentée à l’ASCO en 2017, sont négatifs

[15]. Cependant des patientes de stade FIGO IV initial ont été randomisées. Deuxièmement,

l’étude PRODIGE 7 visant à évaluer le rôle de la CHIP à l’Oxaliplatine, après chirurgie de

cytoréduction complète pour le traitement de la carcinose péritonéale d’origine colorectale, ne

retrouve pas de différence statistiquement significative sur la survie générale et la survie sans

rechute : survie sans rechute 11,1 mois CHIP- versus 13,1 mois CHIP+, p=0,486 ; survie

générale 41,2 mois CHIP- versus 41,7 mois CHIP+, p=0,995 [33]. À 60 jours, le taux d’effet

indésirables de grade III-V était plus élevé dans le groupe CHIP+ (24,1 versus 13,6 %,
p=0,03). Les résultats de PRODIGE 7 invitent à la réflexion, avec un changement des

pratiques pour les carcinoses péritonéales d’origine colorectale.

Enfin, l’avènement des thérapies ciblées occulte l’intérêt de l’approche thérapeutique intra-

péritonéale. S’il est aisé de penser que l’éradication de la maladie microscopique est facilitée

par l’absence de résidu tumoral après chirurgie de cytoréduction, la survie des patientes

dépend aujourd’hui des traitements systémiques adjuvants. L’enjeu thérapeutique actuel

consiste à déterminer la meilleure combinaison thérapeutique, et il reste à savoir si la CHIP

peut s’associer à ces nouvelles thérapies : anti-angiogéniques, anti-PD1 et inhibiteur des

PARP.

L’essai GOG 0218 publié par Burger et al. en 2011 montre que l’ajout du Bevacizumab à une

chimiothérapie adjuvante après chirurgie de cytoréduction prolonge significativement la

survie sans rechute de quatre mois (sans impact sur la survie globale) [34]. En traitement

néoadjuvant, les études ANTHALYA et MITO 16 ont montré que le Bevacizumab facilite la

chirurgie de cytoréduction complète sans augmentation de la morbidité [35,36]. Deux essais

de phase I et II ont démontré la faisabilité de l’association Bevacizumab en séquentiel avec la

CHIP [37,38].

L’utilisation des anti-PARP est une révolution dans le traitement des cancers de l’ovaire au

même titre que fut celle des sels de platine. L’Olaparib a fait la preuve de son bénéfice en

traitement d’entretien chez les patientes mutées BRCA platine-sensible en première ligne,

puisqu’il diminue le risque de récidive à trois ans de 70 % (27 % groupe Olaparib versus

60 % groupe placebo, HR = 0,3 ; IC 95 % 0,23-0,41 ; p<0,001) [39], et en situation de rechute

puisqu’il prolonge la survie sans rechute de 13,6 mois (survie sans rechute 19,1 mois groupe

Olaparib versus 5,5 mois groupe placebo, HR = 0,30, p < 0,0001) [40]. Il est probable que les

anti-PARP pourraient offrir un bénéfice au-delà des tumeurs portant une mutation BRCA
[41]. Un essai de phase III a montré un bénéfice de l’utilisation du Niraparib chez les

patientes en rechute platine-sensible, même dans le sous-groupe non BRCA muté.

Enfin, l’hypoxie sensibilisant les cellules tumorales aux anti-PARP, l’ajout d’un anti-

angiogénique pourrait augmenter l’activité de l’anti-PARP. Un essai clinique combinant

l’Olaparib a un anti-angiogénique (Cédiranib) chez des patientes avec un cancer de l’ovaire

en rechute platine-sensible a montré une augmentation de la survie sans rechute : 17,7 versus

9 mois, p=0,005. On attend également les résultats de l’essai PAOLA, évaluant Olaparib

versus placebo en première ligne, chez toutes les patientes de stade FIGO III-IV, mutées ou

non mutées, en association avec le Bevacizumab en traitement d’entretien [42].

Enfin, pour les patientes non résécables d’emblée, plusieurs essais de phase III visant à

évaluer les immunomodulateurs sont en cours [43]. L’efficacité est évaluée par la qualité de la

résection en chirurgie intervallaire.

Conclusion.
La CHIP permet-elle d’améliorer la survie des patientes présentant une carcinose péritonéale

d’origine ovarienne ? La preuve de ce bénéfice reste à démontrer.

Actuellement, 8 essais randomisés évaluant la CHIP dans le cancer de l’ovaire sont en cours

[44]. Les résultats présentés par van Driel et al. sont encourageants, cette étude est la première

ayant démontré un rôle favorable de la CHIP en chirurgie d’intervalle. Cependant, ces

résultats ne permettent pas de faire de la CHIP un traitement standard. Avec l’émergence des

thérapies ciblées, la place de la CHIP reste à définir.

Dans l’attente des résultats de l’essai français CHIPOR notamment, le recours à la CHIP doit

se faire en centre hyper-spécialisé, et devrait idéalement être encadré par un essai clinique.
Conflit d’intérêts : aucun.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES.
[1]InfoCancer: Epidémiologie des cancers féminins - Cancer de l’ovaire. WwwInfocancerRg
n.d.

[2]Kurman R, Carcangiu M, Herrington C, Young R. WHO Classification of Tumours of

Female Reproductive Organs. In WHO Classification of Tumours. A. Aufl. 2014.

[3]Ferron G, Martinez A, Mery E, Querleu D, Thomas F, Chatelut L, et al. Collège National

des Gynécologues et Obstétriciens Français. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie
de la Reproduction 2010;34:513.

[4]Cotte E, Colomban O, Guitton J, Tranchand B, Bakrin N, Gilly F-N, et al. Population

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cisplatinum During Hyperthermic
Intraperitoneal Chemotherapy Using a Closed Abdominal Procedure. The Journal of Clinical
Pharmacology 2011;51:9–18.

[5]Markman M. Intraperitoneal therapy for treatment of malignant disease principally

confined to the peritoneal cavity. Crit Rev Oncol Hematol 1993;14:15–28.

[6]Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal
Cisplatin and Paclitaxel in Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine 2006;354:34–
43.

[7]Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, O’Toole R, Williams SD, Young JA, et al.
Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus
intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335:1950–5.

[8]Markman M, Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, Clark-Pearson DL, Carson LF, et al.
Phase III Trial of Standard-Dose Intravenous Cisplatin Plus Paclitaxel Versus Moderately
High-Dose Carboplatin Followed by Intravenous Paclitaxel and Intraperitoneal Cisplatin in
Small-Volume Stage III Ovarian Carcinoma: An Intergroup Study of the Gynecologic
Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group.
JCO 2001;19:1001–7.

[9]Garcia-Soto AE, Java JJ, Nieves Neira W, Pearson JM, Cohn DE, Lele SB, et al. Does
time interval between surgery and intraperitoneal chemotherapy administration in advanced
ovarian cancer carry a prognostic impact? An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group
study ancillary study. Gynecologic Oncology 2016;143:484–9.

[10]Jaaback K, Johnson N, Lawrie TA. Intraperitoneal chemotherapy for the initial

management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev
2016:CD005340.

[11]Institut National du Cancer. Thésaurus: Conduites à tenir initiales devant des patientes
atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire. 2018.

[12]Muller M, Chérel M, Dupré P-F, Gouard S, Collet M, Classe J-M. Cytotoxic effect of
hyperthermia and chemotherapy with platinum salt on ovarian cancer cells: results of an in
vitro study. Eur Surg Res 2011;46:139–47.

[13]Witkamp AJ, de Bree E, Van Goethem R, Zoetmulder FA. Rationale and techniques of
intra-operative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treatment Reviews
2001;27:365–74.

[14]Bakrin N, Classe J-M, Pomel C, Gouy S, Chene G, Glehen O. La chimiohyperthermie

intrapéritonéale (CHIP) dans les cancers ovariens. Journal de Chirurgie Viscérale
2014;151:358–65.

[15]Lim M, Suk-Joon C, Yoo H. Randomized trial of hyperthermic intraperitoneal

chemotherapy (HIPEC) in women with primary advanced peritoneal, ovarian, and tubal
cancer 2017.

[16]van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K, Schagen van Leeuwen JH, Schreuder HWR,
Hermans RHM, et al. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. New
England Journal of Medicine 2018;378:230–40. doi:10.1056/NEJMoa1708618.

[17]Howell SB, Pfeifle CL, Wung WE, Olshen RA, Lucas WE, Yon JL, et al. Intraperitoneal
cisplatin with systemic thiosulfate protection. Ann Intern Med 1982;97:845–51.

[18]Chia CS, Tan WJ, Wong JFS, Tan GHC, Lim C, Wang W, et al. Quality of life in patients
with peritoneal surface malignancies after cytoreductive surgery and hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy. Eur J Surg Oncol 2014;40:909–16.

[19]Bakrin N, Bereder JM, Decullier E, Classe JM, Msika S, Lorimier G, et al. Peritoneal
carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and Hyperthermic Intraperitoneal
Chemotherapy (HIPEC) for advanced ovarian carcinoma: A French multicentre retrospective
cohort study of 566 patients. European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2013;39:1435–
43.

[20]Muggia FM, Braly PS, Brady MF, Sutton G, Niemann TH, Lentz SL, et al. Phase III
randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with
suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol
2000;18:106–15.

[21]Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Apr

5;378(14):1362–4. doi:10.1056/NEJMc1802033.

[22]Ceresoli M, Verrengia A, Montori G, Busci L, Coccolini F, Ansaloni L, et al. Effect of

cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy on relapse pattern in
primary epithelial ovarian cancer: a propensity score based case-control study. Journal of
Gynecologic Oncology 2018;29.

[23]Behbakht K, Cohn DE, Straughn JM. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

(HIPEC) is cost-effective in the management of primary ovarian cancer. Gynecologic
Oncology 2018;151:4–5.

[24]Pomel C, Ferron G, Lorimier G, Rey A, Lhomme C, Classe JM, et al. Hyperthermic intra-
peritoneal chemotherapy using oxaliplatin as consolidation therapy for advanced epithelial
ovarian carcinoma. Results of a phase II prospective multicentre trial. CHIPOVAC study. Eur
J Surg Oncol 2010;36:589–93.

[25]Mendivil AA, Rettenmaier MA, Abaid LN, Brown JV, Mori KM, Lopez KL, et al.
Consolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of advanced stage
ovarian carcinoma: a 3 year experience. Cancer Chemotherapy and Pharmacology
2017;80:405–10.

[26]Selle F, Burcoveanu D, Cortez A, Rouzier R, Bazot M, Dubot C. Chimiothérapie des

récidives des cancers de l’ovaire. Medecine Therapeutique Medecine de la Reproduction,
Gynecologie et Endocrinologie 2012;14:51-62 suppl 1.

[27]Du Bois A, Vergote I, Ferron I, Reuss A, Meier W, Greggi S. Randomized controlled

phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian
cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. J Clin Oncol 2017;35:Abstract 5501.

[28]Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, Sabbatini P, Armstrong DK, Walker JL, et al.
Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in
recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group
study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
2017;18:779–91.

[29]Chiva L, Lapuente F, Castellanos T, Alonso S, Gonzalez-Martin A. What Should We

Expect After a Complete Cytoreduction at the Time of Interval or Primary Debulking Surgery
in Advanced Ovarian Cancer? Annals of Surgical Oncology 2016;23:1666–73.

[30]Harter P, du Bois A, Hahmann M, Hasenburg A, Burges A, Loibl S, et al. Surgery in

recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO)
DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol 2006;13:1702–10.

[31]Hyperthermic Intra-Peritoneal Chemotherapy (HIPEC) in Relapse Ovarian Cancer

Treatment - CHIPOR - ClinicalTrials.gov n.d.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01376752 (accessed October 29, 2018).

[32]Walker J, Brady MF, DiSilvestro PA, Fujiwara K, Alberts D, Zheng W, et al. A phase III
trial of bevacizumab with IV versus IP chemotherapy for ovarian, fallopian tube, and
peritoneal carcinoma: An NRG Oncology Study. Gynecologic Oncology 2016;141:208..

[33]Quenet F. Meeting Library | A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-

peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE
7. n.d. https://meetinglibrary.asco.org/record/158740/abstract (accessed September 11, 2018).

[34]Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, et al.
Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med
2011;365:2473–83.

[35]Rouzier R, Gouy S, Selle F, Lambaudie E, Floquet A, Fourchotte V, et al. Efficacy and

safety of bevacizumab-containing neoadjuvant therapy followed by interval debulking
surgery in advanced ovarian cancer: Results from the ANTHALYA trial. Eur J Cancer
2017;70:133–42.

[36]Daniele G, Lorusso D, Scambia G, Cecere SC, Nicoletto MO, Breda E, et al. Feasibility
and outcome of interval debulking surgery (IDS) after carboplatin-paclitaxel-bevacizumab
(CPB): A subgroup analysis of the MITO-16A-MaNGO OV2A phase 4 trial. Gynecol Oncol
2017;144:256–9.

[37]Paris I, Cianci S, Vizzielli G, Fagotti A, Ferrandina G, Gueli Alletti S, et al. Upfront

HIPEC and bevacizumab-containing adjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian
cancer. Int J Hyperthermia 2018:1–5.

[38]Gouy S, Ferron G, Glehen O, Bayar A, Marchal F, Pomel C, et al. Results of a

multicenter phase I dose-finding trial of hyperthermic intraperitoneal cisplatin after
neoadjuvant chemotherapy and complete cytoreductive surgery and followed by maintenance
bevacizumab in initially unresectable ovarian cancer. Gynecologic Oncology 2016;142:237–
42.

[39]Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Oaknin A, Friedlander M, et al.

Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J
Med. 2018 Dec 27;379(26):2495-2505

[40]Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, et al.
Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian
cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1274–84.

[41]Auguste A, Leary A. [Abnormalities of DNA repair and gynecological cancers]. Bull

Cancer. 2017 Nov;104(11):971-980

[42]Platine, Avastin and OLAparib in 1st Line - Full Text View - ClinicalTrials.gov n.d.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477644 (accessed October 29, 2018).

[43]PEMBRO With Chemo in Neo Adj Treatment of Ovarian Cancer . - Full Text View -
ClinicalTrials.gov n.d. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03275506 (accessed October
29, 2018).

[44]Iavazzo C, Spiliotis J. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for ovarian

cancer: a “useless intraoperative fever” or the next hot voice in the surgical management of
the “silent killer”? Arch Gynecol Obstet. 2018 Oct;298(4):673-674.
 Nom de Auteur Année de Type Population cible Modalités de l’étude Nombre de Objectif principal Conclusion des auteurs Effets indésirables
l’étude principal publication d’étude sujets inclus
GOG Markman 1993 Essai clinique Carcinose péritonéale ovarienne de Randomisation en 2 bras : 523 Évaluation de la SG. Augmentation de la SG de Plus d’effets indésirables
114 randomisé stade FIGO III, après chirurgie de -bras 1 : IV Paclitaxel + Cisplatine 10,7 mois et de la SSR de de grade III-IV dans le
résection complète (résidu tumoral < -bras 2 : IV Carboplatine + Paclitaxel + IP Cisplatine 5,1 mois dans le bras IP. groupe IP (neurotoxicité,
1 cm). hématotoxicité).
GOG Alberts 1996 Essai clinique Carcinose péritonéale ovarienne de Randomisation en 2 bras : 654 Évaluation de la SG. Augmentation de la SG de Plus d’effets indésirables
104 randomisé stade FIGO III, après chirurgie de -bras 1 : IV Cyclophosphamide + Cisplatine 8 mois dans le bras IP. de grade III-IV dans le
résection suboptimale (résidu tumoral -bras 2 : IV Cyclophosphamide + IP Cisplatine groupe IV.
< 2 cm).
EORTC Piccart 1997 Essai clinique Carcinose péritonéale ovarienne de Randomisation en 2 bras : 680 Évaluation de la SSR. Augmentation de la SSR Toxicité neurologique de
randomisé stade FIGO III, après chirurgie de -bras 1 : IV Cyclophosphamide + Cisplatine de 4,6 mois dans le bras grade III-IV plus
résection suboptimale ou optimale. -bras 2 : IV Paclitaxel + Cisplatine avec Paclitaxel, quel que importantes avec le
Puis second look en cas de réponse clinique soit le volume tumoral Paclitaxel. Toxicité
complète. résiduel après chirurgie digestive plus importante
première. avec le
Cyclophosphamide.
GOG Muggia 2000 Essai clinique Carcinose péritonéale ovarienne de Randomisation en 3 bras : 648 Évaluation de la SSR et Augmentation de la SSR Toxicité de grades III ou
132 randomisé stade FIGO III, après chirurgie de -bras 1 : IV Cisplatine de la SG. dans les groupes IV digestives, rénales,
résection suboptimale (résidu tumoral -bras 2 : IV Paclitaxel comprenant du neurologiques,
< 1 cm). -bras 3 : IV Paclitaxel + Cisplatine Cisplatine. Les médianes hématologiques plus
de SG sont similaires dans fréquentes avec
les 3 groupes. Cisplatine seul.
GOG Amstrong 2006 Essai clinique Carcinose péritonéale de stade FIGO Randomisation en 2 bras : 429 Évaluation de la SG et Augmentation de la SSR Plus d’effets indésirables
IP 172 randomisé III, avec résection chirurgicale -bras 1 : IV Cisplatine + Paclitaxel SSR. de 5,3 mois et de la SG de de grade III-IV dans le
première complète (résidu tumoral < -bras 2 : IV Paclitaxel + IP Cisplatine + IP Paclitaxel 15,9 mois dans le bras IP. groupe IP (p<0,001).
1 cm).
GOG Burger 2011 Essai clinique Carcinose péritonéale ovarienne de Randomisation en 3 bras : 1873 Évaluation de la SSR. Augmentation de la SSR Plus d’hypertension chez
218 randomisé stade FIGO III, après chirurgie de -bras 1 : IV Paclitaxel + Carboplatine de 4 mois dans le groupe les patients traités avec
résection complète. -bras 2 : IV Paclitaxel + Carboplatine + avec traitement du Bévacizumab.
Bévacizumab d’entretien par
-bras 3 : même schéma que le bras 2 mais avec un Bévacizumab.
traitement d’entretien par Bévacizumab
GOG Walker 2016 Essai clinique Carcinose péritonéale d’origine Les patientes éligibles recevaient du Bévacizumab, 1560 Évaluation de la SSR. Pas de différence de SSR Toxicité neurologique
252 randomisé ovarienne de stade FIGO III, après randomisation en 3 groupes : entre les trois groupes. majoritairement, de
résection chirurgicale première -bras 1 : IV Carboplatine+Paclitaxel grade III, identique dans
optimale (résection chirurgicale -bras 2 : IP Carboplatine + IV Paclitaxel les 3 groupes
complète : 57%). -bras 3 : IV Paclitaxel + IP Cisplatine + IP Paclitaxel

GOG Coleman 2017 Essai clinique Carcinose péritonéale d’origine Randomisation en 2 groupes : 674 Évaluer la SG et la Pas de différence de SG Effets indésirable de
0213 randomisé ovarienne, en récidive, platine -bras 1 : chimiothérapie seule Carboplatine + tolérance de la reprise entre les groupes. grade III-IV similaires
sensible, ayant reçu en première ligne Paclitaxel du Bevacizumab, et Tendance à l’amélioration dans les 2 groupes.
et/ou en maintenance du -bras 2 : chimiothérapie + Bevacizumab. l’intérêt d’une 2è cyto- de la SSR mais sans
Bevacizumab. +/- associé à une 2è chirurgie d’exérèse. réduction. impact sur la SG, si 2è
cyto-réduction.
Prodige Quenet 2018 Essai clinique Carcinose péritonéale d’origine Chirurgie intervallaire, randomisation après 265 Évaluation de la survie Pas de différence de Morbi-mortalité
7 randomisé colorectale de stade IV. résection chirurgicale complète : CHIP à globale. survie entre les deux équivalente à 30 jours,
l’Oxaliplatine ou chirurgie seule. bras, en SG ou en SSR surmorbidité dans le bras
(médiane de survie : 41,7 CHIP à 60 jours.
mois CHIP+ versus 41 ,2
CHIP mois CHIP-, NS).
OVHIPEC van Driel 2018 Essai clinique Carcinose péritonéale d'origine Chirurgie intervallaire, randomisation après 245 Évaluation de la survie Augmentation de la SSR Taux d’évènements
randomisé ovarienne ou tubaire de stade FIGO résection chirurgicale complète: CHIP à base de sans récidive. de 3,5 mois et de la SG de indésirables de grade III-
III, non résécable d'emblée. Chirurgie Cisplatine ou chirurgie seule. 11,8 mois dans le bras IV similaire dans les deux
d’intervalle après 3 cures de CHIP. groupes.
chimiotérapie.