Rev Méd Chile 2005; 133: 969-976

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Terapias emergentes en
artritis reumatoide
Juan C Aguillón G1,a, Andrea Cruzat C1,b,
Juan Contreras-Levicoy1,b, Andrés Dotte G1,b,
Bárbara Pesce R1,c, Octavio Aravena M1,c,
Lorena Salazar A1,d, Diego Catalán M1,d, Paula Abello C1,e,
Adam Aguirre D1,f, Carolina Llanos M1,2,g,
Miguel Cuchacovich T2.

Emergent therapies for

rheumatoid arthritis
The use of biological agents such as etanercept, infliximab,
adalimumab and anakinra has been recently approved for the treatment of rheumatoid arthritis. All
are effective controlling signs and symptoms and inhibiting disease progression. To overcome the
problems generated by their high costs and possible participation in reactivating latent infections, other
therapeutic tools are being developed. Gene therapy using expression vectors carrying genes coding for
specific proteins, may interfere in key points involved in the pathogenesis of the disease. Intra-articular
administration of cDNA coding for soluble TNF receptors, IL-1, or IL-1Ra decreases signs of the disease
in animal models. Vectors, expressing inhibitors of signal transduction pathways involving to NF-κB
and JAK-STAT-3, are effective in modulating joint inflammation in mice. The use of antigen-pulsed
antigen presenting cells or dendritic cells (DC) bound to apoptosis-inducing molecules, specifically
eliminates autoreactive T cells. Other novel approach attempts the development of T regulatory-
inducing tolerogenic DC-based vaccines that inhibit autoreactive T cells, through the secretion of
suppressing cytokines or by other mechanisms to be elucidated. Oral tolerance induction to auto-
antigens is also a successful experimental strategy under study. Current research aims to control
peripheral tolerance in rheumatoid arthritis patients (Rev Méd Chile 2005; 133: 969-76).
(Key Words: Arthritis, rheumatoid; Biological therapy; Gene therapy)

Recibido el 6 de octubre, 2004. Aceptado el 18 de enero, 2005.

Trabajo financiado por Proyectos: FONDEF DO311055 y FONDECYT 1040439 y 1040860.
1Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), Facul-
tad de Medicina, Universidad de Chile. 2Sección de Reumatología, Departamento de
Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago de Chile. a Ph.D.
bEstudiante de VII año de Medicina, Universidad de Chile. cLicenciado en Bioquímica.
dEstudiante de Doctorado en Ciencias Biomédicas. eLicenciado en Medicina Veterinaria.
fEstudiante de Doctorado en Bioquímica. gEstudiante de Doctorado en Ciencias Médicas.

Correspondencia a: Juan C Aguillón, Ph.D. Programa Disciplina-

rio de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM),
Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Independencia 1027,
Santiago, Chile. Tel: (56-2) 9786724. Fax: 56 2 735.3346. E mail:
[email protected]

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(Adalimumab)2 y el receptor de TNF fusionado a

D urante los últimos años, se ha alcanzado un
progreso substancial en el entendimiento de
la inmunopatogénesis de diferentes enfermedades
un fragmento Fc de inmunoglobulina (Etaner-
cept)9. Mientras que para IL-1 se ha desarrollado
inflamatorias. Además, el progreso en biotecnolo- el antagonista de su receptor (IL-1Ra) de tipo
gía ha permitido el desarrollo de agentes biológi- recombinante (Anakinra)10.
cos que apuntan a moléculas y mecanismos Ensayos multicéntricos, randomizados, contro-
específicos. Aun cuando es un hecho establecido, lados con placebo, se han publicado recientemen-
la participación de citoquinas proinflamatorias, te, confirmando que el uso prolongado de agentes
tales como, interleuquina (IL)-1 e IL-6 en enferme- biológicos contra TNF como terapia en la AR es
dades reumatológicas y otros estados inflamato- seguro, incrementa la mejoría en forma sostenida
rios, el factor de necrosis tumoral (TNF) sería el en los síntomas y signos de la enfermedad y la
principal efector regulador, teniendo una posición calidad de vida en 60-70%11. Por lo anterior, los
preponderante en la patogénesis de éstas. Por este tres principales agentes anti-TNF: etanercept, in-
motivo, en recientes estudios, se apunta a la fliximab y adalimumab, además de anakinra, han
neutralización específica de dichas citoquinas pro- sido recientemente aprobados por la Food and
inflamatorias, enfoque que ha tenido un éxito Drugs Administration (FDA) de USA y la Euro-
comprobado en enfermedades inflamatorias cróni- pean Drug Authorities (EDA) en Europa12.
cas tales como artritis reumatoide1,2, enfermedad
de Crohn3 y pelviespondilopatías4, entre otras. Mecanismo de acción. Al TNF se le atribuye un rol
central en el inicio y perpetuación del daño crónico
y la destrucción última, característica de la AR, al
ARTRITIS REUMATOIDE controlar la cascada y promover la liberación de
citoquinas proinflamatorias como IL-1, factor esti-
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad mulante de colonias monocíticas-granulocíticas
sistémica autoinmune que afecta primariamente a (GM-CSF) e IL-8. También induce la expresión de
la membrana sinovial y conduce a la destrucción altos niveles de moléculas del complejo mayor de
de las articulaciones con degeneración del cartíla- histocompatibilidad (MHC) de clase I, la síntesis y
go y erosión del hueso yuxta-articular como liberación de proteasas y prostaglandina E2 por
consecuencia de un proceso inflamatorio crónico. fibroblastos sinoviales (lo que es importante en la
erosión del cartílago y hueso), la neoangiogénesis
Patogénesis y terapias biológicas. A partir de sinovial13 y eleva la cantidad de otros péptidos y
estudios en modelos animales5 y clínicos en mediadores lipídicos inflamatorios producidos en
pacientes con AR6, se descubrió que el TNF e IL-1 los órganos enfermos. El TNF también estimula
están directamente involucrados en la patogénesis varias otras células, incluyendo neutrófilos, fibro-
de esta enfermedad. Gracias a un mejor entendi- blastos sinoviales y condrocitos.
miento de los mecanismos fisiopatológicos que Los niveles de esta citoquina se encuentran
actúan en la AR, han aparecido nuevas armas elevados en el suero, el tejido y fluido sinovial de
terapéuticas que han modificado enormemente el pacientes con AR14. Algunos trabajos sugieren que
enfrentamiento y abordaje de la enfermedad7. los monocitos de pacientes con AR temprana,
Estas nuevas terapias, conocidas como biológicas, sobreproducen TNF cuando están activados15.
antagonizan la acción del TNF e IL-1, las citoqui- Ensayos clínicos en AR, han demostrado que el
nas iniciadoras de la cascada, que mantienen la mecanismo de acción de los antagonistas de TNF
inflamación sinovial y lideran la destrucción arti- incluyen una retroalimentación negativa de diver-
cular, cumpliendo un rol regulador sobre las otras sos agentes proinflamatorios, como IL-1, IL-6, IL-8,
citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y facto- MCP-1 y la producción de VEGF, disminuye el
res de crecimiento expresados en las articulaciones reclutamiento de células inmunes e inflamatorias a
afectadas. Han sido extensamente investigadas dos las articulaciones, viéndose un efecto más general
formas de inhibir el TNF como terapias en AR: en los linfocitos T16, se regula la angiogénesis y se
anticuerpos monoclonales anti-TNF tanto quiméri- reducen los niveles séricos de metaloproteinasas
cos (Infliximab)1,8 como completamente humanos de la matriz6. Se postula que la disminución sérica

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de moléculas de adhesión refleja la menor activa- muchos de los efectos agudos del TNF23 y los
ción de células endoteliales en la microvasculatura corticoesteroides, a través de su acción antiinflama-
sinovial, llevando a una reducción de la migración toria, en que inhiben parcialmente la producción de
de los leucocitos a las articulaciones sinoviales y diversas citoquinas, incluyendo TNF24. Las distintas
prolongando el efecto terapéutico de los bloquea- drogas anti-TNF y anti-IL-1, asociadas a MTX, tienen
dores de TNF en la AR17. efecto beneficioso al ser comparadas contra placebo.
Otros estudios han demostrado claramente La combinación de etanercept y MTX fue
que bloqueando la actividad de TNF, se disminuye significativamente mejor en reducir la actividad de
la reacción de fase aguda y hay menores niveles la enfermedad, mejorar las limitaciones funciona-
sistémicos y locales de moléculas de adhesión en les, y retardar la progresión radiológica de las
pacientes con AR18. lesiones óseas, al ser comparadas contra cada
La IL-1 constituye la segunda principal citoqui- medicamento solo25.
na proinflamatoria en AR. IL-1Ra, su antagonista En aquellos pacientes que mostraban respuesta
natural a nivel de su receptor, actúa de forma incompleta al tratamiento con MTX solo, al agregar
competitiva y permite bloquear la activación del infliximab lograban una mejoría clínica significativa
receptor impidiendo la transducción de señales a en su función física y calidad de vida, acompañado
nivel intracelular. Se ha demostrado que los de inhibición de la progresión radiológica del daño
pacientes con AR poseen niveles disminuidos de articular, además, de una mejoría sustancial en los
IL-1Ra en las articulaciones afectadas19. síntomas y signos de enfermedad (ACR20 de 48%) al
ser comparado con MTX solo (ACR20 de 16%)26,27.
Comparación con drogas modificadoras de la Resultados similares se han observado en el
actividad reumática (DMARDS). La medición de uso de adalimumab28, el cual tiene efecto aditivo
la efectividad terapéutica de las nuevas drogas se en las distintas dosis usadas, lográndose hasta 18%
realiza según los criterios definidos por la Ameri- en ACR7029. En tanto, anakinra, al igual que los
can College of Rheumatology (ACR) que incluyen: anti-TNF, al ser asociada con MTX es más eficaz
el número de articulaciones inflamadas y doloro- que MTX solo, logrando hasta 6% de respuesta en
sas, más una mejoría similar en al menos tres de ACR70 versus 2% con MTX solo10.
los siguientes: dolor, evaluación general definida Por otra parte, todos los medicamentos anti-
por el médico o el paciente, autoevaluación de TNF, al inhibir de algún modo la inmunidad
inhabilidad física y niveles de reactantes de fase celular, poseen el riesgo de tuberculosis u otra
aguda. ACR20 se define como una reducción de infección latente. Anakinra también ha mostrado
20% en los criterios mencionados, ACR50 como conferir riesgo aumentado de infección, mayor si
50% o más, y ACR 70 como 70% o más20. se combina con anti-TNF, además de producir
La terapia establecida actualmente con drogas neutropenia12. Pero claramente ésta constituiría
antirreumáticas, como el metotrexato (MTX), sulfasa- una inmunodepresión mucho más selectiva en
lazina, hidroxicloroquina y leflunomida, que son comparación a la masiva inhibición sobre el
aceptadas como la terapia «gold standard», llevan a sistema inmunológico dada por las drogas de
cierta mejoría de los síntomas, pero son incapaces rutina, incrementándose de manera significativa el
de detener la destrucción articular21. Son de acción riesgo a infecciones oportunistas.
lenta, ocasionalmente tóxicas y poco eficaces en
casos severos. En estudios comparativos entre el
tratamiento con etanercept y MTX en pacientes con NUEVAS ARMAS BIOLÓGICAS
AR, el primero actúa más rápidamente en la dismi-
nución de síntomas y retarda el daño articular; A pesar del beneficio aportado por los agentes
además presenta menores efectos adversos e infec- biológicos antes mencionados, éstos poseen limi-
ciones que MTX22. La terapia convencional para la tantes tales como: efectos secundarios sistémicos,
AR, sin ser antagonista específico del TNF, podría reactivación de infecciones latentes, requerimien-
trabajar en parte, a través de la reducción, en algún to de dosis repetidas para mantener su efecto y
grado, de los niveles de TNF. Así por ejemplo, los finalmente, lo exorbitante de su precio (aproxima-
inhibidores de la ciclooxigenasa pueden atenuar damente US$ 10.000/año/paciente).

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Lo antes enunciado, ha generado la necesidad sitio de interés (técnica ex vivo). En el segundo

del desarrollo de terapias alternativas basadas en enfoque, se contempla la inyección directa de un
enfoques diferentes e innovadores. vector, ya sea viral, plasmidial, o célula modificada
genéticamente, que transporta ADN de interés, direc-
Terapia génica. Estudios en modelos animales han tamente al sitio en donde se requiere la expresión
demostrado que la aplicación de la terapia génica es (técnica in vivo)30. Mediante el uso de esta tecnología,
eficaz en el tratamiento de diversas patologías autoin- se puede expresar por varios meses en forma local (al
munes. Las potenciales ventajas de esta nueva terapia transfectar sinoviocitos) o sistémica (al transfectar
se basan en que los productos génicos pueden ser células musculares o hepáticas) distintos productos
liberados localmente en el área afectada, mediante génicos que van a alterar diferentes puntos claves en
inyección intra-articular y transfección de células la patogénesis de esta enfermedad.
sinoviales. Lo anterior puede tener impacto en dismi- De manera similar a lo que ocurre con la
nuir los efectos adversos, aumentar la selectividad, terapia antagonista de TNF, se ha observado que
producto de transporte órgano-específico (mediante la administración intra-articular de cADNs codifi-
el uso de células-T, células presentadoras de antígeno cantes de receptores solubles de TNF, de IL-1 e IL-
o dendríticas, que luego de la inyección sistémica se 1Ra, disminuyen la intensidad de la enfermedad
localizan en el área de inflamación), y aumentar y en modelos animales31.
mantener los niveles circulantes en el tiempo. Rele- Es un hecho demostrado que NF-κB y JAK-
vante a este último aspecto es el caso de la STAT-3, son las principales vías de transducción
transfección de células musculares o hepáticas, cuyo de señales intracelulares involucradas en la expre-
producto se distribuye en forma sistémica. sión de genes asociados con la inflamación y la
Con el fin de dosificar la terapia, existen dos destrucción tisular en AR. El uso de vectores con
enfoques metodológicos: el primero, considera la inhibidores de esta vía han mostrado eficacia en
extracción de las células blanco y luego de su modelos animales, disminuyendo la severidad de
manipulación en medios de cultivos, inyectarlas al la artritis y la inflamación articular (Figura 1)32,33.

Figura 1. Las vías de transducción NF- IL-1 IL-1ra TNF

κB y MAPK son las principales activa- IL-1R TNF-RI

das por citoquinas proinflamatorias

tales como factor de necrosis tumoral
MyD88
(TNF) e interleuquina-1 (IL-1). La ac-
ción de moléculas antagonistas de TNF
TRADD MAPKKKs
o IL-1 impiden la unión a sus recepto- IRAK

res y como consecuencia la inducción TRAF6 NEMO TRAF2

de las cascadas de transducción de
señales y subsiguiente activación de los P IKK1 IKK2 P MAPKKs MEK (1-7)

factores de transcripción AP-1 y NF-κB.

La actividad de las distintas quinasas y P
MAPKs
de los factores de transcripción consti- IκB P (p38, JNKs, ERKs)
tuye blancos terapéuticos que están
siendo estudiados. AP-1, activator pro- p50 p65 NF-κB
AP1 Sustratos
tein-1; IRAK, IL-1 receptor associated citoplásmáticos

kinase; MAPK, mitogen-activated pro- Jun Fos

tein kinase; MyD88, myeloid differen-
tiation protein 88; NEMO, NF-κB NF-κB
essential modulator; NF-κB, nuclear
factor-κB; TRADD, TNF receptor-asso-
ciated death domain protein; TRAF, p50-p65 AP1
TNF receptor-associated factor. Jun-Fos

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 TERAPIAS EMERGENTES EN ARTRITIS REUMATOIDE - JC Aguillón et al

El pannus de las articulaciones contribuye a la Se ha descrito que a nivel de la articulación,

destrucción articular, comportándose como una las células T autorreactivas, tienen la propiedad de
neoplasia. Se han diseñado estrategias para con- desplazarse hacia los sitios que poseen actividad
trarrestarlo, destruyendo directamente células si- inflamatoria, poseen una vida media prolongada y
noviales, inhibiendo su división, induciendo entran en proliferación una vez que se encuentran
apoptosis o interfiriendo con la circulación san- con el auto-antígeno específico. Por lo anterior, a
guínea de suministro. Mediante la inyección intra- estas células T se las puede considerar como
articular de plasmidios de ADN codificantes de buenos blancos de la terapia génica. Especialmen-
timidina quinasa del virus herpes simplex asocia- te, por tratarse de una respuesta antígeno específi-
do a ganciclovir, se ha logrado en modelos ca, no afectaría la respuesta inmunológica contra
animales una sinovectomía genética34. La induc- otras eventuales agresiones, como ha sido obser-
ción de apoptosis mediante el uso de p53 ha vado con la terapia anti-TNF.
mostrado un efecto antiinflamatorio35. La inhibi- Usando células T específicas de antígenos articula-
ción de proliferación celular y los inhibidores res y transfectadas con genes codificantes del receptor
angiogénicos también han tenido resultados satis- soluble de TNF, se ha logrado inhibir la enfermedad
factorios en modelos animales. en las articulaciones ya afectadas, prevenir el avance
de la enfermedad hacia nuevas articulaciones, y
disminuir la actividad de las células B, efecto no
Péptido derivado de colágeno logrado con las otras terapias anti-TNF30.

Terapia celular adoptiva: uso de células dendríticas.

Linfocito T Dentro de la patogénesis de la AR, se ha establecido
DC CD4+
MHC-II TCR la participación de células T autorreactivas contra
una variedad de autoantígenos no bien definidos.
Célula dendrítica Célula T auto-reactiva Dichos antígenos son presentados a la célula T por
una célula presentadora de antígeno, dentro de las
cuales, las más importantes están constituidas por las
Transfección de DC con
genes de FasL y TRAIL células dendríticas, que interactúan en forma especí-
fica con la célula T autorreactiva (Figura 2).
Recientemente se ha logrado inducir la apop-
FasL Fas tosis de dichas células autorreactivas, mediante la
interacción con un inductor de apoptosis. Dentro
de éstos se encuentran Fas ligando (FasL) y el
Linfocito T ligando inductor de apoptosis relacionado al TNF
DC CD4+ (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing
MHC-II TCR ligand, TRAIL). Los receptores para ambas molé-
culas se encuentran en los linfocitos T. El vehículo
utilizado para transportar estas señales es la célula
TRAIL TRAILR dendrítica. En modelos murinos de artritis induci-
da por colágeno, se ha observado supresión de la
enfermedad, al usar células dendríticas genética-
mente modificadas para expresar FasL y TRAIL y
Apoptosis de Linfocito T pulsadas con colágeno, sin que se vean afectados
los linfocitos T no autorreactivos, por tanto sin
Figura 2. Inducción de apoptosis en células T CD4+ afectar el resto de la inmunidad (Figura 2).
auto-reactivas, mediada por la expresión de FasL y Como se describe, las células dendríticas modi-
TRAIL en células dendríticas (DC). MHC II, major ficadas sólo inducen apoptosis en los linfocitos T
histocompatibility complex class II; TCR, antigen T que reconocen específicamente al colágeno desple-
cell receptor; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing gado en las moléculas MHC clase II presentes en la
ligand; TRAILR, TRAIL receptor protein. superficie de las células dendríticas. Este nuevo

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enfrentamiento, más específico, ha generado gran del «epitopo compartido», correspondiente a los
entusiasmo no solo en AR, sino que en muchas residuos de la posición 70-74 de la cadena ß de la
enfermedades autoinmunes y cáncer. En el caso de molécula MHC II, que conforman la hendidura de
AR se enfrenta la limitación que el antígeno contra unión peptídica de la molécula MHC y compartida
el cual el sistema inmune se hace autorreactivo, esta especificidad alélica por un importante porcen-
aún es desconocido, y probablemente sean va- taje de enfermos con AR. Los pacientes fueron
rios36,37. En caso de identificarse tal autoantígeno tratados oralmente con este péptido, durante seis
es posible pensar en una cura para la AR. meses, observándose un quiebre de la respuesta T
«helper» 1 de las células T, expresado en un aumento
Células dendríticas tolerogénicas. Las células dendríti- de los niveles de producción de IL-4 e IL-10 y una
cas en el timo son responsables de la tolerancia disminución de los niveles de IFNγ, IL-2 y TNF,
central, mientras en los tejidos inducirían tolerancia responsables estas últimas de la perpetuidad de la
periférica. Esta última, sería mediada por células respuesta inflamatoria41.
dendríticas inmaduras o semimaduras, que en ausen-
cia de estímulo de maduración, presentarían antígenos
tisulares a linfocitos T, en un contexto subestimulato- CONSIDERACIONES FINALES
rio38. Uno de los mecanismos propuestos para ello,
sería la generación de células T reguladoras (Tr) que A pesar de lo reciente de la introducción al mercado
impiden la función de las células T, a través de la de fármacos antagonistas de la actividad de citoqui-
secreción de citoquinas supresoras, además de otros nas proinflamatorias, parece ser que éstos han
mecanismos aún no dilucidados. Este mecanismo, mostrado ser relativamente seguros y efectivos, por
ha sido recientemente aplicado al modelo de lo menos en el corto y mediano plazo en el
encefalitis experimental autoinmune, induciendo tratamiento de la AR. Por otra parte, ya son varias las
células Tr CD4+ productoras de IL-10 y demostran- aplicaciones de la terapia antagonista de TNF en el
do su rol en la modulación de esta patología39. tratamiento de otras enfermedades, tales como
Nuestro grupo de investigación, usando el espondilitis anquilosante, artritis juvenil, psoriasis,
modelo de artritis murina inducida por colágeno, se enfermedad de Still, uveitis y vasculitis7, mientras
encuentra explorando el desarrollo de una terapia que otros usos se encuentran en investigación.
inmunorreguladora de la función de las células T Cabe señalar, que durante las últimas dos
autorreactivas. Así, se espera que la inoculación de décadas, el desarrollo de nuevas terapias para la
células dendríticas murinas inmaduras o semi- AR, ha sido un acontecimiento no frecuentemente
maduras, pulsadas con colágeno tipo II, induzca observado en otras áreas. Hoy, la AR puede ser
subpoblaciones de linfocitos T CD4+ antígeno- controlada adecuadamente en muchos pacientes
específicos, productores de IL-10, que modifiquen de países desarrollados, siendo las manifestaciones
tanto el curso de la artritis murina inducida por extra-articulares como la vasculitis, situaciones más
colágeno, como también el patrón de respuesta T bien esporádicas. Esto ha sido posible con la
«helper» 1, responsable de la perpetuación de la incorporación de dosis más eficientes de meto-
enfermedad y progresión del daño en la misma. trexato y sulfasalazina, o el uso de leflunomida, y
especialmente, la introducción de los antagonistas
Inducción de tolerancia oral con péptidos antigéni- de citoquinas, pero además, el consenso que existe
cos. Son varios los estudios orientados al tratamiento en iniciar el tratamiento con drogas modificantes de
de AR, a través de la inducción de tolerancia oral, la enfermedad reumática (DMARD), apenas se haya
con diferentes auto-antígenos. Probablemente, el realizado el diagnóstico de la enfermedad.
más utilizado ha sido el colágeno tipo II de distintos Un hecho importante a destacar, es la disponibili-
orígenes, obteniéndose respuestas clínicas de mode- dad de alternativas terapéuticas cuyo mecanismo de
rada magnitud40. Sin embargo, recientemente se ha acción opera a distinto nivel, permitiendo probar más
informado de resultados bastante alentadores, me- de una estrategia en un individuo y evitando llegar a
diante el uso de un péptido derivado de la proteína las dosis máximas de las drogas habituales, ahorrán-
de «shock» térmico bacteriana, la cual presenta dose la inmensa gama de efectos colaterales y
homología con cinco aminoácidos de la secuencia adversos. Otro elemento interesante, es que varios de

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 TERAPIAS EMERGENTES EN ARTRITIS REUMATOIDE - JC Aguillón et al

los enfoques hoy en estudio, apuntan a entender y problema. Tal es el caso de los estudios que se
solucionar el problema de la autoinmunidad, en realizan a nivel del restablecimiento de la regulación
términos mecanísticos, más que interferir en vías de la función de los linfocitos T CD4+ autorreactivos,
intermedias que no dan cuenta del origen del basado en el uso de células dendríticas tolerogénicas.

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