Wahyukundari: Perbedaan kadar MMP-8 setelah skaling dan pemberian tetrasiklin pada Gingival Crevicular Fluid periodontitis kronis

PERBEDAAN KADAR MMP-8 SETELAH SKALING DAN

PEMBERIAN TETRASIKLIN PADA GINGIVAL CREVICULAR
FLUID PERIODONTITIS KRONIS
(The Difference of MMP-8 levels after scaling and tetracycline addition
on the Gingival Crevicular Fluid (GCF) of the chronic periodontitis)

Melok Aris Wahyukundari

Bagian Ilmu Periodonsia
Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga
Surabaya – Indonesia

ABSTRACT
Matrix metalloproteinase, especially MMP-8 is the key indicator related to periodontitis. MMP-8 is present in
the GCF of the patient suffered from periodontitis. The aim of the study was to compare the reduction of MMP-
8 levels between the results of scaling, with and without tetracycline gel 0.7%, applied on chronic periodontitis.
The samples were collected from the patients having chronic periodontitis and the patients with healthy
periodontium as a control group. The GCF and whole saliva were taken before and 14 days after treatment. The
GCF and saliva of the control group were taken from volunteer with healthy periodontium. The MMP-8 level was
counted by ELISA test method (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) with ELISA reader instrument (ng/ml).
The non-parametric statistic analysis of Kruskal-Wallis test was used to compare the MMP-8 levels of chronic
periodontitis and health control. The paired T test was used to compare the MMP-8 value before and after
treatment, and independent sample T test to compare the reduction of MMP-8 value between scaling and
combination treatment of scaling-tetracycline gel in GCF. This study showed that the MMP-8 level of chronic
periodontitis was higher than that of healthy person. Tetracycline showed a tendency to reduce the value of
MMP-8 GCF in the first 14 days.

Keywords: Matrix metalloproteinase-8, Scaling, tetracycline, gingival crevicular fluid (GCF), chronic
periodontitis.

Korespondensi (correspondence): Melok Aris Wahyukundari, Bagian Ilmu Periodonsia, Fakultas Kedokteran
Gigi Universitas Airlangga, Jln. Prof. Dr. Moestopo No. 47 Surabaya 60132, Indonesia.

PENDAHULUAN
Penyakit periodontal banyak diderita oleh manusia penyakit periodontal menduduki urutan ke dua utama
hampir di seluruh dunia dan mencapai 50% dari yang masih merupakan masalah di masyarakat.
jumlah populasi dewasa. 1,2 Menurut hasil survai
Penyakit yang menyerang pada gingiva dan
kesehatan gigi dan mulut di Jatim tahun 1995, penyakit
jaringan pendukung gigi ini merupakan penyakit
periodontal terjadi pada 459 orang diantara 1000
infeksi yang serius dan apabila tidak dilakukan
penduduk dan lebih banyak di pedesaan daripada
perawatan yang tepat dapat mengakibatkan
perkotaan. 3 Di Asia dan Afrika prevalensi dan
kehilangan gigi. 4 Penumpukan bakteri plak pada
intensitas penyakit periodontal terlihat lebih tinggi
permukaan gigi merupakan penyebab utama penyakit
daripada di Eropa, Amerika dan Australia. Di Indonesia

ISSN : 0024 - 9548 1

 JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2008 : 1-6

periodontal. Penyakit periodontal dimulai dari membrana basalis, fibronektin, laminin dan
gingivitis yang bila tidak terawat bisa berkembang proteoglikan.9 MMPs disintesis dan disekresi dalam
menjadi periodontitis dimana terjadi kerusakan suatu bentuk proenzim inaktif. Pemecahan proteolitik
jaringan pendukung periodontal berupa kerusakan dari gugus-amino pada rantai propeptida diperlukan
fiber, ligamen periodontal dan tulang alveolar. untuk membangkitkan enzim aktif.10 Secara alami
Jaringan periodontal tersusun dari komponen muncul penghambat MMPs yaitu tissue inhibitor
matriks ekstraseluler yaitu kolagen yang berperan matriks metalloproteinase (TIMP), kontrol yang
dalam proses regenerasi dan kerusakan jaringan. penting terhadap setiap aksi dari MMPs. Secara
Kolagen interstisial jaringan periodontal berfungsi untuk fisiologis, MMP-8 dan penghambatnya telah ada dalam
penyembuhan dan pembentukan jaringan baru. jaringan periodontal, namun bila tak ada
Penyakit periodontal didefinisikan sebagai penyakit yang keseimbangan antara MMP-8 dengan TIMP maka
kehilangan struktur kolagennya pada daerah yang akan terjadi peristiwa patogen pada jaringan
menyangga gigi, sebagai respon dari akumulasi bakteri periodontal, dimana jumlah MMP-8 akan meningkat
pada jaringan periodontal, tapi patogenesis secara dan terjadi degradasi matriks ekstraseluler.6
molekular masih belum jelas. Matriks metalloproteinase Untuk menghilangkan plak dan dental deposit
(MMPs) diduga berperan secara bermakna pada dilakukan perawatan skaling. Diharapkan setelah
penyakit periodontal ini.5 MMPs adalah famili dari zinc perawatan skaling akan terjadi proses penyembuhan
metallopeptidase yang terkait secara bersama berupa hilangnya keradangan dalam jaringan ikat
menurunkan kebanyakan komponen matriks gingiva dan terbentuknya long junctional epithelium.
ekstraseluler.6 MMPs merupakan enzim proteolitik Proses penyembuhan ini secara histologis tidak
dimana dalam proses proteinasenya yang diperlihatkan menunjukkan adanya perlekatan jaringan ikat
melalui patogen periodontal yang terinfeksi, akan baru.11Penggunaan tetrasiklin golongan antibiotik
mengaktifkan MMPs inaktif sehingga terlibat dalam dalam terapi penyakit periodontal telah dimodifikasi
degradasi makromolekul matriks ekstraseluler, termasuk secara kimia sebagai obat antimikrobial,
juga terlibat dalam degradasi ligamentum periodontal.7 antikolagenase dan anti inflamasi.12 Penggunaan
sebagai anti kolagenase telah mampu menghalangi
Proses penyembuhan ini secara enzimologi bisa MMP-8 dan dapat menurunkan progresi radang
digambarkan dengan adanya penurunan kadar MMP- periodontal dan menghambat hilangnya tulang
8 yang berperan aktif dalam patogenesis periodontitis. alveolar. 2 Tetrasiklin sebagai anti kolagenase
MMP-8 dikenal predominan dan bentuk paling umum digunakan 16 mg/ml mampu menghambat aktifitas
dari penyakit periodontal. 2 MMP terlibat dalam kolagenase kurang lebih 90% sedangkan ampisilin
degradasi matriks kolagen interstitial ekstraseluler. pada konsentrasi yang sama ternyata tidak efektif
MMPs yang diduga berperan dalam banyak proses menghambat enzim kolagenase. 13 Pemberian
perubahan fisiologis dan patologis misalnya arthritis, tetrasiklin dapat menghantarkan suatu konsentrasi
invasi kanker dan metastasis, glomerulonephritis, yang dapat diterima 10 hari pada sedikitnya
artherosclerosis, ulser jaringan, termasuk dalam 640 mg obat/ml pada cairan di dalam sulkus.14
penyakit periodontal, terlibat dalam degradasi ligamen Tetrasiklin dapat mengikat ion kalsium dan ion
periodontal.5 MMP-8 disebut juga enzim kolagenase Zn yang terletak di sisi aktif dari enzim kolagenase.
yaitu enzim yang dapat memecah kolagen pada Hambatan pada enzim kolagenase menghasilkan efek
peristiwa remodeling jaringan. Enzim MMP-8 ini antiproteolitik yang dapat menghambat resorbsi
dihasilkan oleh bakteri penyebab kelainan periodontal tulang.15
yang berpotensi merusak jaringan penyangga gigi Secara biokompatibilitas penggunaan tetrasiklin
dengan cara merusak kolagen tipe I.8 telah diteliti dalam bentuk tetrasiklin gel dengan
Kolagenase adalah peristiwa untuk memecah konsentrasi 0,7 % yang dapat diterima jaringan dan
kolagen yang dianggap penting pada proses dapat menghilangkan lapisan smir, membuka tubuli
terjadinya penyakit periodontal dan mengaktifkan dentin dan membuka matriks kolagen.16
MMPs untuk mengawali atau mempercepat degradasi Gingival crevicular fluid (GCF) telah digunakan
kolagen ligamen periodontal.5 untuk mendeteksi atau mendiagnosa penyakit aktif
MMPs adalah suatu enzim proteolitik yang atau untuk memprediksi pasien dengan resiko
mempengaruhi degradasi dari makromolekul matriks penyakit periodontal. Sumber kolagenase yang
ekstraseluler, yaitu kolagen interstitial dan kolagen mungkin didapat dari fibroblas atau PMN, atau yang

2 ISSN : 0024 - 9548

Wahyukundari: Perbedaan kadar MMP-8 setelah skaling dan pemberian tetrasiklin pada Gingival Crevicular Fluid periodontitis kronis

berasal dari sekresi bakteri bisa didapatkan di dalam sampel terkumpul semua, selanjutnya dilakukan
GCF. Obat-obatan yang diekskresikan melalui GCF pengukuran kadar MMP-8 dengan metode ELISA
dapat digunakan dengan menguntungkan dalam (Enzyme Linked Immunosorbent Assay), dengan
terapi periodontal.17 Pada penelian dengan subyek menggunakan bahan reagen/KIT MMP-8 (Kode
anjing menunjukkan bahwa tetrasiklin diekskresikan produk : RPN2619, Matrix Metalloproteinase-8 (MMP-
melalui GCF. Konsentrasi tetrasiklin dalam GCF lebih 8, Neutrophil Collagenase), Human, Biotrak ELISA
tinggi ketika dibandingkan dalam serum.18 System, by Amersham Biosciences) dan metode
Tujuan penelitian ini untuk menganalisa sandwich ELISA.
perbedaan kadar MMP-8 hasil perawatan skaling Setelah penghentian reaksi saat pemeriksaan
tanpa dan dengan pemberian tetrasiklin pada ELISA, segera dilakukan pemeriksaan dengan ELISA
periodontitis kronis. Untuk itu dilakukan pengukuran Reader dengan panjang gelombang 450 nm maksimal
kadar MMP-8 GCF sebelum dan sesudah perawatan dalam waktu 30 menit. Melebihi waktu 30 menit akan
baik dengan skaling maupun dengan kombinasi terjadi perubahan warna pada sampel, sehingga akan
skaling- tetrasiklin topikal dan menganalisa perubahan mempengaruhi hasil akhir pembacaan ELISA Reader.
kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan. Angka-angka yang keluar dari ELISA Reader adalah
Penilitian ini bermanfaat untuk memberikan informasi angka-angka absorbent yang masih harus di
bagi praktisi bahwa tetrasiklin sebagai anti kolagenase setarakan dengan bantuan grafik standar yang dibuat
dalam penyembuhan penyakit periodontal disamping setelah dilakukan pemeriksaan dengan ELISA Reader
sebagai anti mikrobial dan anti inflamasi. sehingga menjadi angka-angka dalam bentuk kadar
MMP-8 (ng/ml).
Hasil absorbent ELISA yang telah disetarakan
BAHAN DAN METODE
dengan kadar MMP-8 ditabulasi menurut kelompok
Jenis penelitian ini adalah eksperimental sampel masing-masing, kemudian diuji statistik dengan
Randomized Clinical Trial (RCT) dengan menggunakan menggunakan Kolmogorov-Smirnov Test, untuk
the pre-post test control group design. Subyek menguji normalitas data masing-masing kelompok.
penelitian terdiri dari 18 sukarelawan dengan Paired Samples T Test, untuk uji dua kelompok sampel
periodontitis kronis yang terbagi menjadi 2 kelompok, yang berhubungan (sampel berpasangan) pada
terdiri dari 8 orang dengan perawatan skaling dan 8 kelompok sebelum dan sesudah perawatan skaling
orang dengan perawatan kombinasi skaling-tetrasiklin serta kelompok kombinasi skaling-tetrasiklin.
topical.19 Kriteria subyek, dewasa berusia 30-50 tahun, Independent Samples T Test, yang terdiri dari F test
mempunyai kedalaman poket periodontal 5 mm, tidak (Levene’s test) dan t-test, untuk uji beda dua kelompok
memiliki kelainan sistemik, tidak sedang mengkonsumsi penurunan kadar MMP-8 (kelompok perawatan skaling
obat yang dapat menimbulkan gangguan metabolisme dan kelompok pemberian tetrasiklin).
(misal: obat-obat kontrasepsi, obat-obatan untuk
Pengambilan sampel pada subyek penelitian
diabetes mellitus, antibiotik dalam 2 minggu terakhir)
dengan informed consent dan telah disetujui oleh
dan tidak dibedakan jenis kelamin pria dan wanita.
Komite Etik. Pengambilan sampel GCF dilakukan di
Bahan penelitian berasal dari GCF subyek sehat RSGM FKG UNAIR dan pemeriksaan sampel secara
dan subyek periodontitis yang diambil sebelum dan ELISA dilakukan di Tropical Desease Center (TDC)
sesudah perawatan. Pengambilan GCF dengan UNAIR Surabaya.
menggunakan metode pencucian (washing methode).20
Setelah berkumur dan menyikat gigi, regio yang akan
diambil GCF nya, dikeringkan dan diblokir dengan HASIL
cotton pellet. Disposable polypropylene tips steril berisi Enam belas pasien dengan periodontitis kronis
larutan phosphate buffer saline steril 10 ml, telah diambil GCFnya untuk pemeriksaan kadar MMP-
disemprotkan ke dalam krevikular gingiva, kemudian 8 sebelum dan sesudah perawatan skaling atau
disedot kembali. Tahap ini diulangi lagi sebanyak tiga kombinasi skaling-tetrasiklin gel secara topikal. Hasil
kali pada satu gigi, agar seluruh komponen GCF rerata pengukuran kadar MMP-8 pada kelompok
diharapkan dapat tersedot semua ke dalam disposable indikasi perawatan skaling dan pemberian tetrasiklin
polypropylene tips. Kemudian dipindahkan dalam sampel GCF dapat dilihat di tabel 1.
disposable polypropylene tube steril dan segera
disimpan dalam freezer dengan suhu -400C. Setelah

ISSN : 0024 - 9548 3

 JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2008 : 1-6

Tabel 1. Nilai rerata kadar MMP-8 sebelum dan adalah berbeda bermakna. Artinya, terdapat
sesudah perawatan pada sampel GCF perubahan kadar MMP-8 yang besar sekali pada
(rata-rata ± standart deviasi ) perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%,
dibandingkan dengan perawatan skaling. Hal ini
GCF Skaling Tetrasiklin ditunjukkan dengan penurunan kadar MMP-8 secara
bermakna setelah perawatan dengan pemberian
Sebelum 0.070 ± 0.074 1.768 ± 1.780 tetrasiklin gel 0.7%.
Sesudah 0.078 ± 0.127 0.036 ± 0.040

p=0.889 p=0.029* PEMBAHASAN

GCF, gngival crevicular fluid, Walaupun penyebab utama penyakit inflamasi
*, perbedaan bermakna periodontal adalah bakteri, tidak ditemukan adanya
patogen penyebab tunggal. 21 Enzim MMP-8 yang
dihasilkan oleh host dan bakteri dapat merusak
Kadar MMP-8 GCF sesudah skaling lebih tinggi jaringan periodontal. Struktur protein utama dari
dibandingkan sebelum skaling, tetapi tidak ada jaringan ikat gingival dan ligamen periodontal adalah
perbedaan bermakna antara sebelum dan sesudah kolagen dan proteoglikan. Tanda awal dan persisten
perawatan skaling. Dan rerata kadar MMP-8 sesudah dari penyakit periodontal adalah kerusakan jaringan
tetrasiklin lebih rendah dibandingkan sebelum ikat yang terbentuk dari protein ini yang diserang oleh
tetrasiklin. Terdapat perbedaan yang sangat bermakna protease yang berasal dari bakteri atau hospes.22
antara rata-rata kadar MMP-8 sebelum dan sesudah Bakteri yang berhubungan dengan penyakit
pemberian tetrasiklin gel secara topikal. periodontal dapat memproduksi berbagai enzim
Hasil rerata perubahan kadar MMP-8 periodontitis proteolitik yang ikut berperan pada kerusakan
kronis sampel GCF dihitung dari selisih (∆) sebelum jaringan, yaitu ; kolagenase dari spesies Bacteroides,
dan sesudah perawatan skaling ditunjukkan dalam Actinobacillus actinomycetemcomitans dan
tabel 2. Spirochaeta.23 Pada subyek sakit produk kolagenase
pada leher gingiva yang inflamasi atau poket
periodontal tentu berbeda dalam aktifitas dan
Tabel 2. Nilai perubahan kadar MMP-8 kadarnya pada leher gingival dan poket periodontal
periodontitis kronis setelah perawatan yang sehat.
pada sampel GCF Poket periodontal yang dalam pada periodontitis
kronis merupakan tempat yag baik untuk aktifitas
Group N Rata-Rata ± SD
bakterial dan segala proses kolagenase yang
∆ Skaling 8 0.029 ± 0.158 diperankan oleh produk bakteri patogen berupa
enzim-enzim kolagenase dan produk-produk inflamasi
∆ Tetrasiklin 8 1.732 ± 1.793*
antara lain PMN, dan kolagenase yang berasal dari
jaringan fibroblast, sehingga dapat meningkatkan
∆ Skaling, selisih kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan skaling;
MMP-8 yang tidak diimbangi dengan aktifitas
∆ Tetrasiklin, selisih kadar MMP-8 sebelum dan sesudah perawatan penghambat jaringan.
dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%; N, jumlah sampel; SD, Standart Skaling adalah metode paling konservatif dari
Deviasi; *, perbedaan bermakna.
reduksi poket bila poket dangkal atau bila periodontitis
kronis masih dalam tahap awal. Skaling efektif dalam
mengurangi inflamasi gingiva dan kedalaman poket.
Dari tabel 2, nilai rerata perubahan kadar MMP- Skaling juga dapat merubah komposisi bakterial dari
8 periodontitis kronis sampel GCF, perubahan kadar poket, yang kesemuanya nanti akan dapat
MMP-8 setelah perawatan skaling lebih rendah menghambat aktifitas kolagenase jaringan
dibandingkan perubahan kadar MMP-8 setelah periodontal dan menurunkan kadar MMP-8. Namun
perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7%. laju terbentuknya kembali koloni bakteri dipengaruhi
Dari hasil perhitungan uji F menunjukkan bahwa oleh standar kebersihan mulut karena untuk
perubahan kadar MMP-8 setelah perawatan skaling pertumbuhan ulang plak supragingiva diperlukan
dan perubahan kadar MMP-8 setelah perawatan rekolonisasi dari poket.24 Relaps dapat terjadi pada
dengan pemberian tetrasiklin gel 0.7% pada GCF beberapa pasien walaupun upaya skaling dilakukan

4 ISSN : 0024 - 9548

Wahyukundari: Perbedaan kadar MMP-8 setelah skaling dan pemberian tetrasiklin pada Gingival Crevicular Fluid periodontitis kronis

dengan akurat. Jelas terlihat di sini bahwa kerentanan penyakit tersebut, terhadap pasien yang tidak
pasien terhadap penyakit periodontitis merupakan berespon terhadap perawatan yang hanya secara
salah satu penyebab, tetapi juga jelas terlihat bahwa mekanis skaling saja.28 Tetrasiklin yang diberikan ke
sangat sulit untuk dapat membersihkan semua dalam poket periodontal ini, mencapai konsentrasi
deposit kalkulus dari poket yang dalam dengan skaling yang lebih tinggi dalam cairan krevikular daripada di
subgingiva yang tidak terkontrol. Beberapa penelitian dalam serum, yaitu dengan cara mengikat substansi
menunjukkan bahwa beberapa kalkulus tetap akan yang mengandung kalsium.29
tertinggal setelah skaling dilakukan sangat cermat Berdasar pada hasil penelitian yang telah
dan insidens ini biasanya meningkat bersama dengan dilakukan, dapat disimpulkan bahwa tetrasiklin gel
makin dalamnya poket tersebut.25 0.7% efektif menurunkan kadar MMP-8 GCF dalam
Upaya kemoterapi untuk perawatan periodontal, 14 hari pertama ketika digunakan sebagai tambahan
antara lain pamakaian tetrasiklin sebagai satu-satunya pada perawatan periodontal yang berupa skaling.
cara perawatan periodontitis kronis atau dalam
kombinasi dengan skaling, sebagai alat bantu yang
akan dapat meningkatkan efek perawatan. Tetrasiklin DAFTAR PUSTAKA
memiliki sifat non anti mikrobial yang memodulasi 1. Carranza FA, Newman MG, 1990. Clinical
host. 26 Berkaitan dengan hal tersebut, tetrasiklin Periodontology. 7th ed Philadelpia: WB. Saunders
menghambat aktifitas ekstraseluler kolagenase Co, pp. 74.
osteoblast dan neotrofil mamalia. Aktifitas matriks 2. Teronen, YT. Konttnen, C. Lindqvist, et al. 1997.
metalloproteinase ini nampaknya berperan dalam Human neutrophil collagenase MMP-8 in peri-
kerusakan kolagen, yang merupakan komponen implant sulcus fluid ang its inhibition by
sebagian besar jaringan ikat periodontal. Tetrasiklin clodronate. J Dent Res, 76(9); 1529-1537.
yang mempunyai efek kolagenase ini, dapat 3. Departemen Kesehatan RI, 1996. Jawa Timur
menurunkan level enzim kolagenase neotrofil (MMP- dalam angka. Laporan Survey kesehatan rumah
8) yang banyak diproduksi saat keadaan patogen. tangga. hal 52-54.
Tetrasiklin untuk merawat penyakit periodontal 4. The American Academy of Periodontology, 2002.
dapat diberikan baik secara sistemik maupun lokal. Gum disease information. Do you have
Metode lokal kelihatannya lebih cocok untuk periodontal disease? http://www.perio.org/
mendapatkan konsentrasi lokal yang tertinggi dan consumer/2a.html. 1-3.
untuk mengurangi resiko terjadinya resistensi
5. DeCarlo A Jr, Windsor L, Bodden M.K., et al 1997.
terhadap bakteri dan juga adanya efek samping
Activation and Novel processing of Matrix
maupun interaksi diantara obat-obatan yang
Metalloproteinase by a Thiol-proteinase from the
dipakai. 27 Sulitnya menjangkau daerah poket, oral anaerob porphyromonas gingivalis. J Dent
merupakan kendala yang sulit dipecahkan pada Res 76(6): 1260-1270, June.
pemakaian tetrasiklin. Untuk mengurangi kendala
tersebut maka tetrasiklin yang diaplikasikan ke dalam 6. Hayakawa, Taro. 1998. Matrix Metalloproteinases
(MMPs) and Tissue Inhibitors of
poket berupa gel, dengan menggunakan suatu alat
Metalloproteinases (TIMPs) in the development
(syringe) dengan kecepatan lambat yang dapat
and disease of oral tissues: Special
dimasukkan dokter gigi ke dalam poket, sampai dasar
article:Dentistry in Japan: 34:167-173.
poket.
7. Hansen HB, 1995. Proteolytic remodelling of
Pada perawatan dengan pemberian tetrasiklin gel
extracellular matrix. Current opinion of cell
ke dalam poket periodontal memberikan perubahan
biology. Jun (5):728-735.
kadar MMP-8 yang besar sekali, sehingga diperoleh
kadar MMP-8 yang turun setelah perawatan. 8. Rams ET, Slots J, 1996. Systemic and
Perawatan ini sangat efektif untuk patologi periodontal antimikrobial therapy in periodontics,.Periodontol
dengan kedalaman poket dalam dengan adanya 2000 10:139-154.
kehilangan perlekatan klinis. Pemberian tetrasiklin 9. Ingman T., Ding, et al, 1996. Matrix
untuk mengontrol langsung terhadap aktifitas metalloproteinase and their inhibitors in gingival
kolagenase MMP-8 pada poket periodontal. Selain itu, crevicular fluid and saliva of periodotitis patients.
tetrasiklin untuk membantu meningkatkan keefektifan Journal of Clinical Periodontology, 23:1127-1132.
perawatan dan memperlambat progresi proses

ISSN : 0024 - 9548 5

 JURNAL PDGI, Vol 58 No. 1, Januari-April 2008 : 1-6

10. Kusukawa J, Sasaguri Y, Kameyana T, 1995. 21. Lang, N.P., Cumming, B.R., and Löe, H., 1973.
Expression of Matrix Metalloproteinase-3 in stage Toothbrushing frequency as it relates to palque
I and II Squamous Cell Carcinoma of the Oral development and gingival health. Journal of
Cavity. J Oral axillofac Surg, 53:530-534. Periodontology. 44, 396.
11. Carranza FA, Newman MG 1996. Clinical 22. Page, P.C. and Schroeder, H.E. 1976.
Periodontology. 8th ed. Philadelpia: WB. Saunder Pathogenesis of imflammatory periodontal
Co. In: Maduratna, Ernie. 1999. Biokompatibilitas disease. A summary ot current work. Laboratory
gel tetrasiklin hidroklorida dan pengaruhnya Investigation. 33, 235.
terhadap terlepasnya lapisan smir pada 23. Robertson, P.B., Lantz, P.T. Marucha, K.S. et al.
permukaan akar (Tesis), 1. 1982. Collagenolytic activity associated with
12. Tsukuda N, 1993. The influence of doxycycline Bacteroides species and actinomycetemcomitans.
on the attachment of fibroblasts to gelatin-coated Journal of Periodontal Research. 17, 275.
surfaces and its cytotoxicity. J Peridontol : 24. Magnusson, I., Lindhe, J., Yoneyama, T. et al.
64:1219-1224. 1984. Recolonisation of the subgingival microbiota
13. Golub LM, Ramamurthy N, McNamara, TF, et al following scaling in deep pockets. Journal of
1984. Tetracyclin inhibit tissue collagenase Clinical Periodontology 11, 193. In: J.D. Manson
activity. A new mechanism in the treatment of and B.M. Eley. 1989. Outline of periodontics.
peridontal desease. J Periodont Res;19:651-655. Butterworth & Co. (Publishers) Ltd. Alih bahasa:
14. Goodson, JM, Offenbacher S, Farr DH, Hogan PE, Anastasia S. 1993. Buku ajar periodonti. Penerbit
1985. Periodontal disease treatment by local drug Hipokrates 157.
delivery. Journal Periodontology, 56:265-272. In: 25. Eaton, K. A., Kieser, J. B. and Davies, R. M. 1985.
Tsukuda N, 1993. The influence of doxycycline The removal of root surface deposits. Journal of
on the attachment of fibroblasts to gelatin-coated Clinical Periodontology 12, 141 In: J.D. Manson
surfaces and its cytotoxicity. J Peridontol : and B.M. Eley. 1989. Outline of periodontics.
64:1219-1224. Butterworth & Co. (Publishers) Ltd, London. Alih
15. Seymour RA, Heasman PA, 1995. bahasa: Anastasia S. 1993. Buku ajar periodonti.
Pharmacological control of periodontal disease. Penerbit Hipokrates, Jakarta. 159.
II. Antimicrobial Agent. J Dent 23:5-14. 26. Vernillo, Ramamurthy, Lorne M., Golub, and
16. Maduratna, Ernie. 1999. Biokompatibilitas gel Rifkin. 1994. The nonantimicrobial properties of
tetrasiklin hidroklorida dan pengaruhnya terhadap tetracycline of periodontal disease. Current
terlepasnya lapisan smir pada permukaan akar Opinion in Periodontology: 111-118.
(Tesis), 55. 27. Slots J. and Rams T.E. 1990. Antibiotic in
17. Carranza FA, Newman MG, 2000. Clinical periodontal therapy: advantages and
Periodontology. 9th ed Philadelpia: WB. Saunders disadvantages. Journal Clinical Periodontology.
Co, pp. 36-73, 254-260, 500, 682. 17, 479-493.

18. Bader HJ, Goldhaber P, 1966. The passage of 28. Greenstein Gary, 2000. Nonsurgical periodontal
intravenously administered tetracycline in the therapy in 2000 : A literature review. JADA
gingival sulcus of dog. J Oral Ther. 2:324 In: 131,1580-1589.
Carranza FA, Newman MG, 2000. Clinical 29. Baker, P. J., Coburn, R. A. et al. 1983. Tetracycline
Periodontology, 9th ed Philadelpia: WB. Saunders and its derivatives strongly bind to and are
Co. 256-257. released from the tooth surface in an active form.
19. Steel RGD, Torrie JH, 1980. Prinsip dan prosedur Journal of Periodontology 54, 580. In: J.D.
statistika. Suatu pendekatan biometrika. Manson and B.M. Eley. 1989. Outline of
Terjemahan Bambang S., 1989, Gramedia periodontics. Butterworth & Co. (Publishers) Ltd.
Jakarta. Hal. 145-147. Alih bahasa: Anastasia S. 1993. Buku ajar
periodonti. Penerbit Hipokrates 166.
20. Soerodjo TS, 1989. Respon imun humoral
terhadap streptococcus mutans sehubungan
dengan karies gigi. Disertasi, Universitas
Airlangga, Surabaya.

6 ISSN : 0024 - 9548