Midazolamapplikation im akuten epileptischen Anfall des Kindes

Notfall-Pharmakologie Midazolamapplikation im akuten epileptischen Anfall des Kindes Therapie mit Midazolam Benzodiazepine sind zur Behandlung akuter epileptischer Anfälle seit Langem eingeführt. Sie bewirken eine Verstärkung der antikonvulsiven Aktivität der ZNS-Hemmstoffs Gammaaminobuttersäure (GABA). Korrekt eingesetzt gelten Benzodiazepine als sicher und gut verträglich. Bekannte häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen sowie Sedierung. Eine sehr seltene Nebenwirkung bei Kindern ist die Atemdepression, die aber auch durch den epileptischen Anfall selbst verursacht werden kann. Als sichere und effiziente Standardtherapie zur Behandlung akuter epileptischer Anfälle im Kindesalter ist die rektale Applikation von Diazepam seit Jahrzehnten in der rettungsdienstlichen Praxis etabliert. Bei dem Diazepam Desitin® rectal tube handelt es sich um ein für diese Anwendung zugelassenes Arzneimittel mit Dosierungen von jeweils 5 und 10 mg. Unter Berücksichtigung von Alter und Gewicht des Kindes angewandt tritt die maximale Wirkung nach 11–23 Minuten ein [1]. Allerdings verliert die rektale Anwendung zunehmend an Akzeptanz mit Blick auf die Anwenderfreundlichkeit und auf die Würde des Kindes [2, 3]. der gleichwertig oder überlegen ist [4 – 7]. Dies wurde durch eine Metaanalyse der Daten von 6 klinischen Studien bestätigt [8]. Nach Ansicht der Autoren ist Midazolam gut verträglich und wirksam bei der Behandlung akuter epileptischer Anfälle von Kindern und Jugendlichen. Für die rettungsdienstliche Praxis in Deutschland werden für Midazolam 3 Anwendungswege vorgeschlagen: bukkal, intravenös und intranasal [9]. Im Folgenden sollen die unterschiedlichen Applikationsmöglichkeiten miteinander verglichen und bewertet werden. Bukkale Anwendung von Buccolam® Eine bukkale Anwendung ist die Verabreichung eines Arzneimittels in die seitliche Mundhöhle zwischen Zahnfleisch und Wange. Dabei wird so angewandtes Midazolam über die Mundschleimhaut schnell resorbiert und im Körper unter Umgehung des bei einer peroralen Applikation üblichen First-Pass-Effekts verteilt. Eine antikonvulsive Wirkung kann innerhalb von 10 Minuten beobachtet werden [10]. Das Arzneimittel Buccolam wurde für Deutschland im Herbst 2011 für die Anwendung bei länger anhaltenden, akuten Krampfanfällen von Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen zugelassen. Es ist das erste Arzneimittel, das nach dem neuen PUMA-Verfahren (PUMA: PaediatricUse Marketing Authorisation) der Europäischen Kommission bearbeitet wurde. Da- Müller M, Löb R. Midazolamapplikation im akuten … Die Gabe von Buccolam erfolgt mithilfe spezieller, je nach altersabhängiger Dosierung farblich unterschiedlich markierter Applikationsspritzen (▶ Tab. 1, Abb. 1). Eine Anwendung bei Kindern im Alter von 3 bis 6 Monaten sollte aufgrund einer potenziell verzögert auftretenden Atemdepression in der Klinik und nicht ambulant erfolgen. Die Einzeldosis kann jeweils zur Hälfte auf der einen und auf der anderen Seite der Mundhöhle appliziert werden. „Eine zweite bzw. Wiederholungsdosis bei erneutem Auftreten von Krampfanfällen nach initialem Ansprechen darf nicht ohne vorherigen ärztlichen Rat gegeben werden“ [10]. Buccolam ist ausdrücklich für die Laienhilfe durch Eltern und Betreuungspersonen vorgesehen, wenn bei dem Patienten Epilepsie diagnostiziert wurde [10]. Dabei wurde in 2 Umfragen unter Anwendern der bukkalen Applikation von Midazolam eine größere psychosoziale Akzeptanz attestiert als rektal verabreichtem Diazepam [2, 3]. Da Buccolam auch für die Hilfe durch medizinische Laien vorgesehen ist, kommt es für durch Rettungsdienstpersonal durchgeführte Maßnahmen unter Berufung auf § 34 StGB besonders in Betracht. ▶ Tab. 1 Altersgerechte Dosierung von Buccolam mit farblich gekennzeichneten Applikationsspritzen [10]. Alter des Kindes Im Vergleich zur etablierten Therapie mit rektal appliziertem Diazepam konnte in 4 klinischen Studien gezeigt werden, dass in der Mundhöhle angewandtes Midazolam bezogen auf den Wirkungseintritt und die Wirksamkeit therapeutisch entwe- bei können Arzneimittel, die bereits zugelassen, aber patentrechtlich nicht mehr geschützt sind, mithilfe eines pädiatrischen Prüfkonzepts weiterentwickelt und zugelassen werden. Es resultiert ein zusätzlicher Marktschutz von 10 Jahren [11]. Dosis [mg] Volumen der Lösung [ml] Farbe des Etiketts > 6 Monate bis < 1 Jahr 2,5 0,5 Gelb 1 Jahr bis < 5 Jahre 5 1 Blau 5 Jahre bis < 10 Jahre 7,5 1,5 Violett 10 Jahre bis < 18 Jahre 10 2 Orange Notarzt 2019; 35: 119–121 119 Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt. Akute epileptische Anfälle von Kindern stellen immer eine besondere Herausforderung dar. Halten sie länger als 5 Minuten an, so können sie potenziell lebensbedrohlich sein und müssen schnell und effizient behandelt werden. Hierfür hat sich Midazolam in der rettungsdienstlichen Anwendung fest etabliert. Ein Vergleich der verschiedenen Applikationswege von Midazolam für die Praxis erscheint sinnvoll. Notfall-Pharmakologie ▶ Abb. 1 Buccolam 5-mg-Applikationsspritze. Intravenöse Applikation von Midazolam-Injektionslösungen Für die i. v. Gabe von Midazolam-Injektionslösungen bei akuten epileptischen Anfällen von Kindern ist im Rettungsdienst eine Dosierung von 0,15 mg/kgKG vorgesehen [9]. Dabei gilt es zu beachten, dass alle in der Roten Liste aufgeführten Midazolam-Injektionslösungen gemäß aktueller Fachinformationen nicht für die Anwendung bei akuten epileptischen Anfällen zugelassen sind [12]. Bei der Applikation von Midazolam-Injektionslösungen handelt es sich daher um einen klassischen „Off-Label-Use“ durch Ärztinnen oder Ärzte [13]. Für die gemäß Fachinformation zugelassenen Anwendungen wird noch folgender Hinweis gegeben: „Midazolam darf nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden, die auch über eine vollständige Einrichtung zur Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herzkreislauf-Funktion verfügen, und von Personen, die besonders in der Erkennung und Behandlung von erwarteten unerwünschten Ereignissen einschließlich respiratorischer und kardialer Reanimation geschult wurden“ [14]. Intranasale Applikation von Midazolam-Injektionslöungen mit dem Mucosal Atomization Device (MAD™) Bei jeglicher intranasaler Anwendung spielt die Physiologie der Nase eine entscheidende Rolle. Insbesondere gilt es, das maximale Resorptionsvolumen von 0,1 ml/Nasenloch zu beachten. Darüber hinaus verabreichte Volumina können 120 Für die i. n. Applikation von Midazolam-Injektionslösungen bei akuten epileptischen Anfällen von Kindern wird im Rettungsdienst eine Dosierung von 0,2 mg/kgKG vorgeschlagen [9]. Hierbei wird die Injektionslösung mithilfe einer Kombination aus einer Spritze und dem LMA Mucosal Atomization Device (MAD) der Firma Teleflex versprüht. Auch hier ist zu berücksichtigen, dass alle in der Roten Liste aufgeführten Midazolam-Injektionslösungen gemäß aktueller Fachinformationen nicht für die Anwendung bei akuten epileptischen Anfällen und darüber hinaus nicht für die intranasale Applikation zugelassen sind [12]. Daher ist die intranasale Verabreichung von Midazolam-Injektionslösungen wiederum ein klassischer „Off-Label-Use“ durch Ärztinnen oder Ärzte [13]. der physiologischen Grenzen der intranasalen Resorption (2 × 0,1 ml) erreicht. Für das nominale Erreichen der gleichen Dosis müsste 1 ml (2 × 0,5 ml in jedes Nasenloch) einer Midazolam-Injektionslösung (5 mg/ml) in Kombination mit dem LMA Mucosal Atomization Device (MAD) versprüht werden. Die effektive Dosis bezogen auf das maximale Resorptionsvolumen der Nase wäre in diesem Fall 1 mg, d. h. es läge im Vergleich zum RezepturNasenspray eine Unterdosierung um den Faktor 5 vor. Fazit Mit Buccolam steht ein speziell für Kinder weiter entwickeltes und zugelassenes Arzneimittel zur Behandlung akuter epileptischer Anfälle für eine psychosozial akzeptierte bukkale Anwendung zur Verfügung. Da es für die Laienhilfe vorgesehen ist, kann es sehr gut für durch Rettungsdienstpersonal durchgeführte Maßnahmen unter Berufung auf § 34 StGB in Betracht gezogen werden. Zusätzlich muss bei der Nutzung des MAD das Folgende beachtet werden: „Die offizielle Gebrauchsanweisung des Medizinprodukts MAD gibt rechtlich verbindlich als Zweckbestimmung nach Medizinproduktegesetz Zerstäubung und Aufsprühen topischer Lösungen an. Die Anwendung einer Lösung mit systemischer Wirkung bewegt sich daher außerhalb der durch die Gebrauchsanweisung festgelegten Zweckbestimmung und steht im Gegensatz zu § 2, Absatz (3) und (5) der Medizinproduktebetreiberverordnung, was Haftungsfragen nach §§ 823 ff BGB aufwirft“ [16]. Aufgrund der regelmäßigen Bevorratung im Rettungsdienst stellt die intravenöse Applikation von Midazolam-Injektionslösungen bei akuten epileptischen Anfällen von Kindern eine Option für den „OffLabel-Use“ durch erfahrene Ärztinnen oder Ärzte dar. In Deutschland können Midazolam-Nasensprays für die Behandlung von akuten epileptischen Anfällen von Kindern als individuelle Rezeptur auf einem BTM-Rezept verordnet werden. Bei einer effektiven Dosis von beispielsweise 2,5 mg/Hub (0,1 ml) ist ein solches Nasenspray allerdings höher konzentriert, als es die Anlage III BtMG für Midazolam enthaltende „ausgenommene Zubereitungen“ (bis zu 15 mg Midazolam bzw. eine Konzentration von 0,2 %) erlaubt [17]. Durch die Gabe von einem Hub einer solchen Rezeptur in jedes Nasenloch wird eine effektive Dosis von 5 mg innerhalb Interessenkonflikt Durch die Zulassung von Buccolam im Jahre 2011 ist die im Rettungsdienst verbreitete pharmakologisch wie rechtlich fragwürdige Nutzung der Kombination einer Midazolam-Injektionslösung mit dem außerhalb seiner Zweckbestimmung angewandten MAD obsolet. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Autoren Michael Müller 1, 2, Rainer Löb 1, 3 1 Bundeszentrale Malteser Hilfsdienst e. V., Köln 2 Geschäftsstelle der Deutschen Gesellschaft für 3 Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Notfall- Katastrophenmedizin e. V., Kirchseeon und Schmerzmedizin, St. Barbara-Klinik Hamm GmbH, Hamm Müller M, Löb R. Midazolamapplikation im akuten … Notarzt 2019; 35: 119–121 Heruntergeladen von: Boston University. Urheberrechtlich geschützt. nicht aufgenommen werden. Des Weiteren beeinflussen Anomalien in der Nasengeometrie oder eine einfache Erkältung die intranasale Aufnahme [15]. Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Michael Müller Burg Apotheke Hardegsen Vor dem Tore 9 37181 Hardegsen Tel.: 0 55 05/9 63 97 Fax: 0 55 05/9 63 98 [email protected] Literatur [1] [2] Rote Liste®. Fachinformation Diazepam Desitin® rectal tube. Im Internet: www.fachinfo. de/api/fachinfo/pdf/000569; Stand: 03.04.2019 Klimach VJ. Epic Clinical Network. The community use of rescue medication for prolonged epileptic seizures in children. Seizure 2009; 18: 343–346 [3] Wilson MT, Macleod S, OʼRegan ME. 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