Respuesta inmune en el curso de la infección viral

Sesquicentenario de la Universidad Nacional de Colombia Departamento de Microbiología Facultad de Medicina Sede Bogotá Respuesta inmune a la infección viral Módulo de Virología Manuel Antonio Vargas Córdoba Profesor Titular Objetivos de la sesión } } } } } } } Conocer los mecanismos inmunes específicos e inespecíficos. Distinguir los mecanismos de escape de la respuesta inmune. Correlacionar la respuesta inmune con los períodos de incubación de las infecciones. Correlacionar la respuesta inmune con el tipo de agente vacunal. Identificar los elementos de respuesta inmune útiles para el diagnóstico de las infecciones virales. Correlacionar los mecanismos de respuesta protectora con los factores protectores en la inmunización. Reconocer algunos mecanismos de evasión de la respuesta inmune Respuesta inmune } } } } Los términos latinos immunitas e immunis hace relación al estar exento de pagar impuestos o el servicio militar. En el caso de la respuesta inmune protectora se está exento de la enfermedad. Tucídides, historiador romano describe la resistencia de las personas que habían sobrevivido a la plaga en el año 430 A.C. En 1846 en las islas Feroe una epidemia de sarampión permitió a Ludwig Panum reconocer que el virus no afecta a aquellos que se habían infectado previamente (hasta 65 años antes). Problema práctico } La señora Daniela de 23 años consulta por cuanto está embarazada (12 semanas de gestación) y estuvo en contacto con un niño infectado por rubéola durante su etapa eruptiva (exantema o rash). } } } } } } } ¿Cuál es la tasa de transmisión del virus? ¿Qué elementos de la historia clínica son relevantes para valorar el riesgo? ¿Esta enfermedad que tipo de respuesta inmune desencadena luego de la exposición a la infección natural? ¿Cómo saber si la señora esta realmente protegida contra esta infección? ¿Existe una inmunización pasiva contra esta entidad? ¿Existe una inmunización activa contra esta entidad? ¿Se recomienda el uso de estas inmunizaciones durante el embarazo? Caso rubéola Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Apéndice Figure 27 Sistema inmune: funciones esenciales } Reconocimiento temprano del agente infeccioso. } Amplificación de la respuesta inmune. Mecanismos de activación. } Control negativo de los mecanismos de respuesta cuando la infección ha cesado Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 48 Sistema inmune: respuestas innatas y adquiridas Característica Inmunidad innata Inmunidad adaptativa Evolución Muy antigua Mas reciente Característica genética de receptores Línea germinal Recombinación somática Reconocimiento Rígido Flexible y con memoria Receptores PRR (TLR, RIG1, MDA5, etc.) Epítopes lineales o conformacionales en el contexto MHC Especificidad Amplio rango Si asociada a PRR Alta discriminación, espectro exquisito Afección por contacto previo al antígeno No Si PRR: receptores de reconocimiento de los PAMP. RIG: gen inducible del ácido retinoico. MDA: proteína de diferenciación asociada al melanoma. TLR: receptores Toll. MHC: complejo mayor de histocompatibilidad. Virología Médica. Guadalupe Barballal-José Raúl Urbina. 2015. pag. 137 Célula hospedera Virus Receptor Maquinaria biosintética Infección viral: sitio de entrada Virus Proceso infeccioso en células del epitelio columnar Virus Virus Cambios en la célula infectada por virus Presentación antigénica de antígenos virales asociada a HLA-I Liberación de partículas virales Antígenos complejos Solubles Expresión de proteínas virales Uniones célulares Célula infectada Expresión de proteínas inducidas por la infección viral Virus Antígenos integrados a células Barreras naturales Sistema Componente activo Mecanismo efector Piel Células descamativas, sudor Enrojecimiento, descamación, ácidos orgánicos . Tracto GI Epitelio cilíndrico o columnar Peristaltismo, bajo pH, ácidos biliares. Tiocianatos. Pulmón Cilias Moco, movimiento ciliar, surfactante. Circulación y órganos linfoides Células fagocíticas Células NK y Killer LAK Fagocitosis, destrucción intracelular. Citólisis directa y mediada por Ac. Citólisis activada por IL-12. Suero Lactoferrina y transferrina Interferón TNF-α Lisozima Fibronectina (Matriz Extracelular) Complemento Unión de Fe+. Moléculas antivirales. Antiviral, activación de fagocitosis. Hidrólisis de peptidoglicanos. Opsonización y fagocitosis. Opsonización, fagocitosis, inflamación. Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 49 Pérdida de la integridad de las barreras naturales Virus Virus Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 2.7 Elementos celulares y humorales de respuesta Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 48 Organización de los tejidos: intestino Virus Virus Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 2.9 Proceso infeccioso Virus Ganglio linfático regional Virus Ma CD ENDOTELIO LB PMN PMN GR MO Viremia LT diseminación del virus y relación con enfermedad Virus Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 2.9 Función de las barreras y respuesta inmune Piel, mucosas, lágrimas, saliva, pH, limpieza de superficies, defensinas Interferón Autofagia Apoptosis MicroARN CRISP NK-cells Neutrófilos Complemento Citoquinas CPA Linfocitos T Linfocitos B Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure s2.2 Barreras a la infección Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure s2.2 Función de las barreras: moco Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Box 2.4 Evento temprano en la célula infectada: apoptosis Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Fig 3.4 Reguladores virales de la apoptosis Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Tab 3.3 Curso clínico de la infección viral aguda Virus Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Fig 2.13 Tipos de respuesta Virus Respuesta inmune: elementos involucrados Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Curso clínico de la infección viral aguda Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 93 Vías de reconocimiento viral RIG-I y MDA-5 Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Patrones moleculares reconocidos por los TLR Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 53 Reconocimiento de PAMP por TLR en endosomas Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 54 Características de los TLR Virología Médica. Coedición Universidad Nacional de Colombia-Manual Moderno. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 52 Vías de senalización activadas por la infección viral Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 54 Reconocimiento de patrones moleculares Reconocimiento y sistema de señalización de los receptores de tipo NOD. CARD: dominio caspasa, NOD: dominio de oligomerización y unión de nucleótidos. RD: dominio represor terminal. LRR: región rica en leucina. PYR: dominio pirina. RRPro: región rica en prolina. Adaptadores intracelulares (MAVS/IPS1, ASC), quinasas (FADD, TBK-1, IKKi, IKKa, IKKb, IKKg), NFkB: factores nuclear kappa B Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 50 Vías de señalización de las citoquinas Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p58 Citoquinas inducidas durante la respuesta innata } } IL-1a e IL-1b } IL-6 } IL10 } IL19 } IL-20 } IL-22 } IL-12 } IL-18 } IL-23 } TNFα IFNα e IFNβ Citoquinas proinflamatorias La replicación viral y la lisis celular durante la infección conducen a la inducción de citoquinas inflamatorias } IL-1 } IL-6 } IL-8 } IL-15 } IL-18 } TNF } } IFNγ Quimioquinas que reclutan células efectoras mieloides y linfoides. Funciones de citoquinas involucradas en la respuesta inmune a la infección viral Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p57 Funciones de citoquinas involucradas en la respuesta inmune a la infección viral Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p57 Inducción de transcripción de genes por el IFN Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p59 Mecanismos de transducción de señales por el IFN Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 61 Fijación del complemento } La activación de la cascada del complemento es el origen de una serie de actividades biológicas esenciales que incluyen: } } } } } } } } } } Reacciones inflamatorias. Lisis celular. Recubrimiento de antígenos y fagocitosis de agentes infecciosos. Neutralización. Eliminación de complejos antígeno-anticuerpo. Presentación de antígenos. Regulación de la respuesta inmune específica. La mayoría de actividades del complemento implican la interacción entre proteínas del complemento entre sí y con receptores celulares específicos. El complemento tiene, a su vez, una actividad antiviral natural bien definida que es activada rápidamente Una acción localizada y sistemas de control y activación muy eficaces. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 63 Complemento y virus Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.21 Complemento: mecanismo de acción } Recubrimiento de la partícula viral con proteína del complemento. } Aglutinación de partículas virales con pérdida de infectividad. } Opsonización de virus con degradación por parte de los fagocitos que expresan el receptor C3. } Lisis de las partículas virales o de las células infectadas. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 63 Fijación del complemento por proteínas virales Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 61 Céulas dendríticas y respuesta temprana Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.22 Células dendríticas } } } } Las células dendríticas residen en diferentes tejidos epiteliales de mucosas (nariz, pulmón, estómago, intestino), en la piel y en la sangre. Tienen la característica única de capturar antígenos y migrar a los nódulos linfoides en donde pueden activar células T nativas y de memoria. Si bien tienen un rol fundamental en la protección contra los virus, estos pueden usarlas para evadir la respuesta inmune y convertirlas en reservorios de virus latentes. La interacción con la célula dendrítica puede llevar a una respuesta inmune protectora o mediar mecanismos de inmunopatogénesis. Células NK } } } } } Linfocito con gránulos grande. 30% de linfocitos circulantes. Activada en fase temprana por IFNα/β Lisis de células infectadas por virus (^LFA-3, vMHC-I, HLA-E) en la fase temprana de la infección. Secreta citoquinas responsables del proceso inflamatorio (IFNγ, TNFα). Células dendríticas } La célula dendrítica plasmocitoide ha surgido como una subpoblación de las células dendríticas con gran posibilidad de migración y de producción de IFN α y β en respuesta a los toll like receptors (TLR). Características generales de las DC Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 68 Subpoblaciones de DC Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. pag. 67 Inducción de la respuesta adaptativa por las DCs Citoquinas liberadas en el entorno. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 68 Interacción entre célula infectada, mastocitos, NK, DC y eosinófilos Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 69 Coestimulación de células NK y DC Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 70 Fagocitosis Principles of Virology. Fouth Edition. Flint, Racaniello, Rail, Skalka, Enquist. ASM. 2015. Vol 2 Figure 3.4 Proteínas del MHC-I y II Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 73 Proteínas de células de respuesta inmune Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 73 Presentación antigénica Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 74 Díalogo recíproco entre LT y LB Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 77 Diálogo recíproco entre LT y LB Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 77 Moléculas que intervienen en la presentación antigénica y en el reconocimiento inmune. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 79 Citoquinas y respuesta inmune humoral Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 81 Acción de los anticuerpos } } } } } } 1. Neutralizar la infectividad del virión al recubrir las partículas virales a nivel extracelular, impidiendo que infecten la célula blanco. 2. Producir la aglutinación de las partículas virales. 3. Lisar las partículas virales en asociación con el complemento. 4. Reconocer los antígenos virales presentes en las superficies de membrana de las células infectadas (antígenos presentes en la superficie viral o antígenos presentes en células infectadas e internos en la partícula viral, por ejemplo proteínas internas o no estructurales). 5. Producir la lisis de las células infectadas con mediación del complemento. 6. Otro mecanismo de acción de los anticuerpos es el de participar en fenómenos de citotoxicidad. En estas circunstancias, los anticuerpos antivirales y las células T sensibilizadas interactúan para destruir las células infectadas por virus. Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 81 Sistemas de reconocimiento y señalización Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 81 Sistemas de reconocimiento y señalización Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 83 Interleuquinas y respuestas Th1 y Th2 Virología Médica. Vargas-Córdoba MA. 2016. Coedición Universidad Nacional-Manual Moderno. p 84 Fuentes leucocitarias de citoquinas de tipo 1 y 2 Tipo de célula Tipo 1 Tipo 2 Linfocito T CD4+ IL-2, IFNγ, IL-12, TNFβ IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 Linfocito T CD8+ IL-2, IFNγ IL-4, IL-5, IL-10 Célula NK IFNγ, TNFβ Monocito/macrófago IL-12 IL-6, IL-10 Célula B IL-12, TNF β, IL-6, IL-10 Célula dendrítica IL-12 Neutrófilo IL-12 Mastocito IL-4, IL-5, IL-6 Eosinófilo IL-4, IL-5, IL-6 Estructura inmune de la mucosa nasal Epitelio nasal Lumen Células M } } } Epitelio nasal } Lumen } } Epitelio nasal } } Lumen } Lumen B220 Foliculos B lectina CD21 Células dendríticas foliculares CD11c Células dendríticas foliculares UEA Células M. PNAd: vénulas endoteliales Células M DAPI colorante de contraste de NALT Epitelio nasal Seminars in Immunology 16 (2004) 163–170 Estructura de la mucosa nasal: infectada flu 2 sem. Lumen Lumen Foliculos B lectina Células dendríticas foliculares Células dendríticas Células M Lumen Endoltelio Seminars in Immunology 16 (2004) 163–170 Mucosa respiratoria de ratón infectado con virus influenza Seminars in Immunology 16 (2004) 163–170 Foliculos B lectina Foliculos B lectina Lumen Lumen Células dendríticas foliculares Lumen Lumen Células dendríticas Respuesta inmune secundaria Seminars in Immunology 16 (2004) 163–170 Sensores virales y moléculas adaptadoras Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Tráfico endosomal de TLR Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Pattern Recognition Receptors: TLR Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Receptores para IFN I y II y señalización Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Mecanismos de inducción del IFN Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Activación e inhibición de células NK Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Poblaciones de células dendríticas y órganos linfoides secundarios Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Respuesta inmune celular y humoral Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Respuesta inmune específica Los elementos específicos de la respuesta inmune pueden ser vistos como una respuesta evolutiva de los mamíferos a la extraordinaria mutabilidad y evolución de agentes infecciosos (virales y bacterianos). } } Respuesta inmune humoral. Respuesta inmune celular. Citoquinas inducidas durante la respuesta adaptativa IL-2 } IL-4 } IL-5 } IL-10 } IL-13 } IL-16 } IFNγ } TNF } TGFβ } GM-CSF } Persistencia de inmunoglobulinas N Engl J Med 2007:357;19. november 8, Correlación entre anticuerpos y LB de memoria N Engl J Med 2007:357;19. november 8, Correlación entre anticuerpos y LB de memoria N Engl J Med 2007:357;19. november 8, Persistencia de inmunoglobulinas Agente Familia Persistencia de anticuerpos Dengue Flaviviridae 32 años Fiebre amarilla Flaviviridae 75 años Sarampión Paramyxoviridae 65 años Parotiditis Paramyxoviridae 12 años Polio Picornaviridae 40 años Hepatitis A Picornaviridae 25 años Viruela Poxviridae 40 años Vaccinia Poxviridae 75 años Rubéola Togaviridae 14 años Coronavirus Coronaviridae 12 meses Virus influenza Orthomyxoviridae 30 meses Virus respiratorio sincicial Paramyxoviridae 3 meses Rotavirus Reoviridae 12 meses Infección sistémica Infección mucosas Comparación de las respuestas de linfocitos T y B Característica Respuesta de LB Respuesta de LT Tipo de inmunidad Humoral Celular Cél.de memoria precursora Linfocito B Linfocito T CD8 Célula efectora Plasmocito Linfocito T CD8 Extensión del efecto Diseminado, amplio Local Moléculas mediadoras Inmunoglobulinas Perforinas, granzimas, citocinas Persistencia del efecto Si No Respuesta anamnésica Si Si Actividades de los anticuerpos Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology. Chapter 9 - Adaptive Immune Response to Viral Infections Epítopes neutralizantes de la HA de virus influenza Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology. Chapter 9 - Adaptive Immune Response to Viral Infections Respuestas inmune innata y adquirida Respuesta innata Respuesta adaptativa Acción Temprana (horas) Tardía (días) Tipo de células Macrófagos. Células dendríticas. Polimorfonucleares Linfocitos T y B Receptores Fijos en el genoma TLR Necesario el reacomodo genético Reconocimiento Patrones moleculares conservados Una amplia gama de péptidos y (PAMP) por “Pathogen associated proteinas 1’000.000.000.000.000.000 molecular patterns” Evolución Conservada en plantas animales Sólo en vertebrados Historia natural de la infección viral CD Mucosa faríngea Piel Ganglio Linfático LT CD LB Diseminación hemática Organos intermedios de replicación Viremia Viremia Historia natural de la infección viral Aislamiento viral Infectividad Viremia secundaria IgG IgM-IgA Periodo de incubación Viremia primaria 7 Contacto Vargas MA. Virus y embarazo 14 21 Síntomas días 1 2 3 meses 1 2 años 3 Tipos de respuesta inmune Estrategias de evasión de la respuesta inmune Red letters indicate proof for antagonism by recombinant viruses lacking the specific molecule Blue letters indicate proof by overexpression and/or wild-type virus infection. Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Estrategias virales de evasión de la respuesta IFN Red letters indicate proof for antagonism by recombinant viruses lacking the specific molecule Blue letters indicate proof by overexpression and/or wild-type virus infection. Fields Virology Volume 1 > Section 1 - General Virology > Chapter 8 - Innate Responses to Viral Infections Inmunidad de mucosas Rev. Med. Virol. 2001; 11: 117–133. DOI: 10.1002/rmv.307 IgA secretoria Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Respuesta adquirida Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009 Inmunidad de mucosas Rev. Med. Virol. 2001; 11: 117–133. DOI: 10.1002/rmv.307 Lactancia e inmunidad en mucosas Cinética de replicación y respuesta inmune Flint, Enquist, Racaniello, Skalka. Principles of Virology. Volume 2. Pathogenesis and Control. 2009