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Luces y sombras en la investigación clínica

2013

La integridad científica como fundamento esencial de la investigación clínica Santiago Lamas, Carmen Ayuso Capítulo 2: Práctica clínica e investigación clínica Diego Gracia Capítulo 3: Investigación clínica: cómo hemos llegado hasta aquí Rafael Dal-Ré, Xavier Carné, Diego Gracia Capítulo 4: Los protagonistas del ensayo clínico Capítulo 4.1: El investigador principal del ensayo clínico

Fundació Grifols :: Colaboraciones editoriales - Detalle Inicio Mapa web Contacto Español English Català buscar 05. Luces y sombras en la investigación clínica Dal-Re, R; Carné, X; Gracia, D; Luces y sombras en la investigación clínica. Madrid: Triacastela; Fundació Víctor Grífols I Lucas, 2013. 592 págs. ISBN: 978-84-95840-83-7 Misión y objetivos Quiénes somos Víctor Grífols i Lucas El grupo Grifols Memoria Gobierno Información económica Colecciones editadas Colaboraciones editoriales Solicitud publicaciones La investigación clínica, entendida como la búsqueda de soluciones para los problemas que acechan a la salud es, por su objetivo, una de las actividades de mayor trascendencia para el ser humano. Esta obra colectiva, como su propio título indica, explora no solo lo mucho que de positivo (las luces) tiene la investigación clínica, cómo se realiza, qué problemas encuentra y qué soluciones se plantean, sino también algunos aspectos negativos (las sombras) que la comunidad científica ha sido, hasta la fecha, incapaz de impedir que se produzcan. La Fundación ha patrocinado la edición de este libro, que puede adquirirse en la web de Triacastela o descargarse por capítulos en formato pdf. Becas concedidas Investigadores premiados Premios de investigación Becas de investigación Premio periodístico Premio para Bachillerato Agenda Actividades realizadas Noticias Boletín Notas de prensa Hemeroteca Indice Indice Indice autores Presentación Victoria Camps Introducción Rafael Dal-Ré, Xavier Carné y Diego Gracia Capítulo 1: La integridad científica como fundamento esencial de la investigación clínica Santiago Lamas, Carmen Ayuso Capítulo 2: Práctica clínica e investigación clínica Diego Gracia Capítulo 3: Investigación clínica: cómo hemos llegado hasta aquí Rafael Dal-Ré, Xavier Carné, Diego Gracia Capítulo 4: Los protagonistas del ensayo clínico Capítulo 4.1: El investigador principal del ensayo clínico Juan García Puig, Rosa Torres Jiménez, Carolina Velasco García Capítulo 4.2: La labor del Comité de Ética de Investigación en los ensayos clínicos Neus Riba, Joaquín S. Peñataro Capítulo 4.3: El paciente y los ensayos clínicos Jordi Cruz Villalba Capítulo 4.4: Qué esperan los pacientes cuando participan en los ensayos clínicos Albert J. Jovell, Maria D. Navarro Capítulo 5: El consentimiento informado en los ensayos clínicos Pilar Hereu, Josep Mª Arnau Capítulo 6: ¿Es necesario que los ensayos clínicos sean tan complejos? Gonzalo Calvo Rojas, Mohammed Ezzeldin Sharaf, Joaquín S. Peñataro Capítulo 7: Cuestiones éticas y reguladoras de la finalziación prematura de los ensayos clínicos Emilio Vargas Castrillón, Ana Isabel Terleira Fernández, Antonio Gómez Outes Capítulo 8: Aspectos metodológicos y éticos de los ensayos clínicos en conglomerados Esther Prieto Martín de los Santos, Antonio Portolés Pérez Capítulo 9: Nuevos diseños en investigación clínica Caridad Pontes, José Ríos, Ferran Torres Capítulo 10: Cómo manejar los hallazgos inesperados en investigación genética Carmen Ayuso, José Mª Millán, Rafael Dal-Ré Capítulo 11: La farmacogenética desde una perspectiva crítica Teresa Cabaleiro, Dolores Ochoa, Francisco Abad Santos Capítulo 12: Los resultados comunicados por los pacientes en los ensayos clínicos Michael Herdman, Núria Fernández Capítulo 13: Evaluación de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos: evidencia, cuantificación e incertidumbre Andrew Maguire, Francisco J. de Abajo Capítulo 14: Investigación comparativa de la efectividad http://www.fundaciogrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigación-clínica.html[19/11/2013 14:04:55] nombre de usuario Fundació Grifols :: Colaboraciones editoriales - Detalle Antonio J. Carcas Sansuán Capítulo 15: Iniciativa europea para la realización de ensayos clínicos académicos Nuria Sanz, Jacques Demotes, Christine Kubiak Capítulo 16: El papel de los biobancos en la investigación clínica Sandra Zazo, Federico Rojo Capítulo 17: El futuro de los ensayos clínicos con medicamentos César Hernández García, Mariantonia Serrano Castro, Luis Arturo Pérez Bravo Capítulo 18: La investigación clínica en países de renta baja Xavier Carné, Esperança Sevene, Clara Menéndez Capítulo 19: Proceso de revisión por expertos Francesc Cardellach, Josep M. Ribera, Marta Pulido Capítulo 20: La comunicación de los resultados: cuando la integridad se rompe Capítulo 20.1: Autoría inapropiada en los artículos de investigación clínica Rafael Dal-Ré Capítulo 20.2: ¿Puede Vd. confiar en los resultados que se publican de los ensayos clínicos? Rafael Dal-Ré Capítulo 21: Publicación de separatas de artículos científicos para la industria farmacéutica Rafael Dal-Ré Capítulo 22: Los conflictos de intereses en el desarrollo de las guías de práctica clínica Rafael Dal-Ré © 2009 Fundació Víctor Grífols i Lucas | Aviso Legal | http://www.fundaciogrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigación-clínica.html[19/11/2013 14:04:55] Índice de autores ABAD SANTOS, Francisco • Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Madrid. ABAJO, Francisco J. de • Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. • Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. ARNAU, Josep María • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona. AYUSO, Carmen • Servicio de Genética, Instituto de Investigación Sanitaria. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Madrid. • CIBERER. Madrid. CABALEIRO, Teresa • Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Madrid. CALVO ROJAS, Gonzalo • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. • Departamento de Anatomía Patológica, Farmacología y Microbiología, Universidad de Barcelona. CARCAS SANSUÁN, Antonio J. • Servicio de Farmacología Clínica. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. • Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Madrid. CARDELLACH, Francesc • Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Barcelona. • Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. CARNÉ, Xavier • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. • Departamento de Anatomía Patológica, Farmacología y Microbiología, Universidad de Barcelona 12 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA CRUZ VILLALBA, Jordi • Federación Española de Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados (MPS España). Barcelona. • Formación e Investigación de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Madrid. DAL-RÉ, Rafael • Programa de Investigación Clínica. Fundación Pasqual Maragall. Barcelona. GRACIA, Diego • Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública e Historia de la Ciencia. Universidad Complutense. Madrid. HERDMAN, Michael • Comité Ejecutivo EuroQol, Rotterdam. • Insight Consulting & Research. Mataró. HEREU, Pilar • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona. DEMOTES, Jacques • European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París. • Institute National de la Santé et la Recherche Medicale (INSERM). París. HERNÁNDEZ GARCÍA, César • Departamento de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid. EZZELDIN SHARAF, Mohammed • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. JOVELL, Albert J. • Instituto Global de Política Sanitaria y Salud Pública. Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad Internacional de Cataluña. Sant Cugat del Vallés. • Foro Español de Pacientes. Barcelona FERNÁNDEZ, Núria • Departamento de Traducción y Ciencias del Lenguaje. Universidad Pompeu Fabra. Barcelona. GARCÍA PUIG, Juan • Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid. GÓMEZ-OUTES, Antonio • División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid. KUBIAK, Christine • European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París. LAMAS, Santiago • Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autónoma. Madrid. MAGUIRE, Andrew • OXON Epidemiology Ltd. Londres. • Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. ÍNDICE DE AUTORES MENÉNDEZ, Clara • Centre per a la Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB). Hospital Clínic. Barcelona. • Facultad de Medicina. Universidad Eduardo Mondlane. Maputo. MILLÁN, José M.ª • Unidad de Genética, Hospital Universitario La Fe. Valencia. • CIBERER. Madrid NAVARRO, María D • Instituto Global de Política Sanitaria y Salud Pública. Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud. Universidad Internacional de Cataluña. Sant Cugat del Vallés. • Foro Español de Pacientes. Barcelona OCHOA, Dolores • Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Madrid PEÑATARO, Joaquín S. • Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. PÉREZ BRAVO, Luis Arturo • Departamento de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid. PONTES, Caridad • Unidad de Farmacología Clínica. Hospital Parc Taulí. Sabadell. • Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona. 13 PORTOLÉS PÉREZ, Antonio • Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, IdISSC. Madrid. • Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid PRIETO MARTÍN DE LOS SANTOS, Esther • UCICEC, Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Clínico San Carlos. Madrid. PULIDO, Marta • Edición Médica. Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM). Barcelona. RIBA, Neus • Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. RIBERA, Josep M. • Servicio de Hematología Clínica. ICOHospital Germans Trias i Pujol. Barcelona. • Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona. RÍOS, José • Plataforma de Bioestadística y Gestión de Datos. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. • Unidad de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona. ROJO, Federico • Biobanco. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. • Servicio de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. 14 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA SANZ, Nuria • European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París. • Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. TORRES JIMÉNEZ, Rosa • Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid. SERRANO CASTRO, Mariantonia • Departamento de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid. VELASCO GARCÍA, Carolina • Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid. SEVENE, Esperança • Facultad de Medicina. Universidad Eduardo Mondlane. Maputo. • Centro de Investigación en Salud de Manhiça (CISM). Manhiça. ZAZO, Sandra • Biobanco. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. • Servicio de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. TERLEIRA FERNÁNDEZ, Ana Isabel • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. TORRES, Ferran • Plataforma de Bioestadística y Gestión de Datos. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. • Unidad de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona. VARGAS CASTRILLÓN, Emilio • Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. Presentación Victoria Camps Cualquier persona mínimamente iniciada en la bioética sabe que el origen de la misma tuvo mucho que ver con la necesidad ineludible de controlar lo que se estaba haciendo en el ámbito de la investigación biomédica y, en concreto, en el de los ensayos clínicos. No fueron solo los experimentos atroces llevados a cabo en los campos de concentración nazi, el conocimiento de los cuales provocó la aprobación del Código de Nüremberg. Otras investigaciones con seres humanos se habían ido produciendo en condiciones claramente inmorales, lo que empujó a la Asociación Médica Mundial a redactar la Declaración de Helsinki y, poco después, a la publicación del Informe Belmont, a instancias de la «Comisión nacional para la protección de sujetos humanos en la investigación biomédica y de la conducta» de Estados Unidos. Este documento fundacional de la bioética es, desde entonces, el marco de principios desde los que se analiza y juzga el comportamiento ético de quienes son los agentes de la investigación clínica. El ámbito de los ensayos clínicos es uno de los más regulados y vigilados dentro del más amplio espectro de la investigación biomédica. El imperativo de preservar la integridad y dignidad de los sujetos sometidos a experimentación, así como el deber establecido formalmente por el Informe Belmont de reconocer en cualquier caso la autonomía de tales sujetos, han sido puntualmente recogidos por la legislación nacional y supranacional. Los comités de ensayos clínicos se han erigido como 16 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA los primeros Comités de Ética establecidos para supervisar y controlar el ajuste a la ley y a los principios éticos de los protocolos de investigación clínica. Tal amparo regulador sugiere, no obstante, una de las preguntas habituales cuando el derecho y la ética intervienen en un mismo cometido, a saber: si los ensayos clínicos están ya sometidos a una normativa rigurosa, ¿qué papel le corresponde al tribunal de la ética en el enjuiciamiento de los mismos? Como filósofa, mi saber práctico sobre la investigación clínica es un tanto superficial y, desde luego, externo a la investigación misma. Se nutre en realidad de mi participación continuada como miembro —el miembro lego— de más de un Comité de Ética de la Investigación durante bastantes años. Por lo general, a ese miembro lego se le ha venido asignando la función de analizar y valorar la preservación del principio de autonomía del sujeto que participa en el ensayo, a través de las páginas de lo que ha venido en llamarse «consentimiento informado». Dado que el consentimiento prescriptivo del sujeto integrado en un ensayo precisa de una información correcta, completa, adecuada, comprensible y, en definitiva, sensata, teniendo en cuenta las condiciones de vulnerabilidad e ignorancia en que se encuentran dichos sujetos, es imperativo que esa información sea concienzudamente controlada. Las personas legas en materia de investigación clínica, que forman parte de los Comités, toman a su cargo el cometido de ponerse en el lugar del sujeto de experimentación para determinar si la información recibida es suficiente, respe- tuosa y cumple todos los requisitos del caso. Por supuesto, reducir la función de la ética a la evaluación de la hoja de consentimiento informado es simplificar en exceso la misión del juicio ético en los muchos problemas que plantean los ensayos clínicos. Un error en el que afortunadamente no caen los directores del texto Luces y sombras de la investigación clínica. Entre las «sombras» de la investigación, es decir, las ocasiones que ofrecen al investigador el peligro de inhibirse de obligaciones éticas, se cuentan muchos temas que, en estos momentos, plantean preguntas inquietantes no siempre bien resueltas por la legislación existente y, en ocasiones, ni siquiera consideradas por ella. Una de las explicaciones, que no justificaciones, de tal omisión se encuentra quizá en el hecho de que el deber ineludible de respetar la autonomía del sujeto y tenerle informado del ensayo en cuestión así como de los riesgos y beneficios que puede implicar, ha llevado a poner el foco en la información (un tema, por lo demás, solo parcialmente bien resuelto) y a obviar otras cuestiones de no menor importancia. Por ejemplo: qué pueden y deben esperar los participantes en los ensayos clínicos; cómo gestionar bien la recogida de muestras genéticas y de los biobancos que las coleccionan; cómo comunicar con probidad los resultados de los ensayos; o la gran cuestión siempre aplazada de cómo establecer una equidad no ya nacional, sino internacional, en la investigación clínica cuando esta tiene lugar en países con renta baja. Para decirlo de una forma sucinta y rápida, diría que la ética se echa de me- PRESENTACIÓN nos en dos momentos de la actividad profesional, en este caso, la actividad investigadora. El primer momento se produce al constatar que los derechos de las personas no se están respetando (lo que ocurrió con el caso Tuskegee, que motivó el Informe Belmont), por lo que es preciso un marco legislativo que fuerce a tomarlos en consideración. La Declaración de Helsinki y el Informe Belmont responden a ese vacío: son documentos éticamente informados, como lo es la regulación que ha ido derivando de ellos. Pero legislar, y aun legislar correctamente, no basta para que el comportamiento sea moralmente irreprochable. El segundo momento es aquel en el que actúa la ética del investigador (y del promotor de la investigación) cuyo deber es ajustarse a la norma y cumplirla lo mejor posible o, cuando el caso lo requiera, procurar que la norma mejore. Ninguna norma tiene una aplicación automática. Mucho menos cuando la normativa tiene que ver con el tratamiento de personas que están enfermas y sufren. Saber informarles de lo que se va a hacer con ellas, explicarles bien a qué se exponen, tratarlas adecuadamente, asumir la responsabilidad de todo el proceso, discernir posibles conflictos de intereses, en suma, actuar profesionalmente, es un deber que le corresponde a cada cual y que —hay que repetirlo— no se sigue automáticamente de la existencia de una normativa. El punto de vista ético rehúye, por definición, la autocomplacencia. Siempre habrá en la agencia humana algo susceptible de ser mejorado, pues los ideales de beneficencia, autonomía y justicia —los principios de la bioéti- 17 ca— nunca llegarán a realizarse del todo. De ahí la necesidad de no dejar de plantear ninguno de los problemas que impiden ir avanzando hacia un mundo menos distante de esas grandes palabras que configuran los derechos humanos o los principios éticos fundamentales. Una obligación que no compete solo a los gobiernos, que han de fijar el marco normativo en el que se desenvuelvan las actividades profesionales, sino a cada ciudadano en el ejercicio de su profesión. A todos compete de algún modo la difícil tarea de mantener el equilibrio entre el conjunto de valores o de derechos que hemos ido reconociendo como fundamentales y procurar que estos no sucumban ante el peso de los intereses particulares. Regresando al tema de la investigación clínica, no cabe duda que la libertad del investigador —la libertad científica— es hoy un valor fundamental, constitucionalmente recogido. Pero la investigación no es un fin en sí mismo, sino un valor a preservar solo en la medida en que está al servicio de la dignidad humana. Dado que, además de la libertad del profesional, existen unos derechos de los indidivuos sujetos a experimentación clínica, y existe además un derecho universal a la protección de la salud, es necesario que todos estos derechos puedan convivir en armonía de tal forma que el afán investigador y los intereses legítimos —públicos y privados— de la industria sanitaria se combinen adecuadamente con los intereses generales del sistema sanitario tan vilipendiado en estos tiempos críticos. Son precisamente las circunstancias de crisis actuales las que han puesto 18 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA más de manifiesto la necesidad de que el juicio ético sea un ingrediente básico de la excelencia profesional. Un ingrediente sin duda poco cuantificable o reductible a unos indicadores precisos, lo que hace más difícil exigir su cumplimiento. Pero es que la ética consiste sobre todo en autoexigencia, la exigencia de cada cual sobre sí mismo con vistas a un modelo de persona que hay que ir configurando. Nos hemos cansado de repetir que no todo lo que no está prohibido está moralmente permitido. Cuántas veces se observa, en los Comités de Ética de la Investigación, que un determinado ensayo clínico no tiene más interés ni relevancia que el de poner un producto más en el mercado. Qué difícil ha sido hasta ahora conseguir que todos los resultados negativos de las investi- gaciones salgan a la luz pública. Cuánto cuesta que se investiguen las enfermedades que solo padecen los habitantes de países pobres, o las enfermedades llamadas «raras». El libro que me cabe el honor de presentar en estas líneas aborda algunas de las sombras de la investigación clínica, sin menospreciar las luces que sin duda la guían y que tienen el laudable fin de ayudarnos a vivir mejor y a padecer menos. La calidad de las colaboraciones en el libro y el interés del contenido, han hecho que la Fundación Víctor Grifols i Lucas apoye esta publicación que es una aportación más al desarrollo de la ética médica en el que hemos estado trabajando todos estos años. Introducción Rafael Dal-Ré, Xavier Carné y Diego Gracia Asegurar una adecuada nutrición, vivienda, educación e información a todos los ciudadanos, así como una fiable comunicación entre ellos que les permita el desarrollo de su propio proyecto vital, son los objetivos a alcanzar en toda sociedad moderna. Sin embargo, no es arriesgado afirmar que la salud —mantenerla y recuperarla, cuando se ha perdido—, constituye la primera preocupación de cualquier ser humano. Y esto ha debido ser así desde siempre. La investigación clínica, entendida como la búsqueda de soluciones para los problemas que acechan a la salud es, por su objetivo, una de las actividades de mayor trascendencia para el ser humano —tanto a nivel individual como colectivo. Su razón de ser es evaluar cuáles son las intervenciones más adecuadas para el diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades que acontecen en las personas en diferentes circunstancias. La investigación clínica es una disciplina de reciente creación. Se puede argumentar que, tal y como la concebimos hoy, surgió después de concluida la Segunda Guerra Mundial. El desarrollo de su metodología ha crecido de la mano, en muchos aspectos, del desarrollo de nuevos medicamentos. Su evolución se ha dirigido hacia formas cada vez más sofisticadas y complejas en el diseño y la realización de los estudios, los ensayos clínicos. Estos han influido decisivamente en cómo se llevan a cabo actualmente los estudios de evaluación clínica en disciplinas tan dispares como la nutrición, la psicoterapia o la radioterapia. Todo ello ha generado la aparición de «expertos» en metodología, en un extremo, y de «expertos» en la denominada «ciencia reguladora», en el otro. 20 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Mencionamos este último extremo de la vida de un ensayo clínico con medicamentos, para hacer hincapié en que no son solo los aspectos científicos y éticos los que hay que considerar, sino también las normativas y regulaciones aplicables que, tanto a nivel nacional como supranacional, han ido marcando el camino de la investigación clínica del que nos hemos dotado. Hace décadas que el ensayo clínico dejó de ser una actividad que se podía hacer en privado. Hoy en día, el profesional sanitario que quiera llevar a cabo un ensayo clínico deberá contar con la ayuda de muchas personas e instituciones y, a su vez, deberá rendir cuentas, no solo ante el promotor del estudio, sino también ante la sociedad (a través del Comité de Ética de la Investigación que la representa), o bien, sin intermediarios, ante cualquier ciudadano interesado en el tema, mediante el registro público de su estudio. Una disciplina a través de la cual se obtendrán resultados del máximo interés para la sociedad está sujeta a los intereses de muchos agentes, quienes no necesariamente buscan siempre el mismo fin. Por ello, y por su relevancia social, es una actividad fuertemente regulada. La investigación clínica es una disciplina en la que hay que defender los derechos de los participantes y asegurar el correcto análisis y comunicación de los resultados obtenidos. En el caso de los medicamentos, cuando el informe final del ensayo acaba en poder de las agencias de regulación o, tras su publicación, en manos del profesional sanitario, es entonces cuando adquiere su verdadero valor: la even- tual comercialización y prescripción del medicamento. Lo mismo ocurre en otros campos, tras la publicación de los resultados de intervenciones en nutrición o en salud mental, por ejemplo. En todo este proceso es fundamental plantearse el cómo y el por qué se realizan los ensayos clínicos y qué hacen los agentes que intervienen en ellos. Y es de todo esto de lo que este libro se ocupa. Son decenas las revistas científicas que dedican parte o la totalidad de sus páginas a publicar los resultados de ensayos clínicos y los múltiples aspectos relacionados con ellos (v.gr., ética, metodología, regulación). Y ello no solo ocurre en las revistas de medicina general o de cualquier especialidad, sino también en revistas de las ciencias sociales. Mantenerse al día de los múltiples cambios —que a veces se producen a velocidad de vértigo— en todos los aspectos de la investigación clínica es una tarea ingente, al alcance de muy pocos. Nosotros, con el libro que el lector tiene en sus manos, nos hemos propuesto cubrir un hueco que, en la actualidad, presenta la literatura de esta disciplina en lengua castellana. Dirigido a lectores que ya han tenido contacto con la investigación clínica, aunque sea de manera poco intensa, pretendemos que con este libro puedan informarse y reflexionar sobre algunos de los aspectos más importantes y actuales de esta disciplina. Somos conscientes de que, en un mundo tan cambiante como el de los ensayos clínicos, algunos capítulos puedan quedar algo obsoletos en el transcurso de pocos años. Esto no ocurrirá, sin em- INTRODUCCIÓN bargo, con otros que abordan aspectos menos perecederos. Si bien el texto está muy orientado hacia los ensayos clínicos con medicamentos, el lector podrá aplicar mucho de lo que lea en la investigación clínica de otro tipo de intervenciones. Los múltiples aspectos éticos de cada tema tratado son el hilo conductor que une la totalidad de la obra. El propio título del libro orienta al lector acerca de que en sus páginas encontrará no solo lo referente a lo mucho que de positivo (las luces) tiene la investigación clínica, cómo se realiza, qué problemas encuentra y qué soluciones se plantean, sino también algunos aspectos negativos que la comunidad científica ha sido, hasta la fecha, incapaz de impedir que se produzcan. El lector podrá encontrar desde reflexiones muy personales realizadas desde la perspectiva de los tres agentes clave de todo ensayo clínico (paciente, investigador y Comité de Ética de la Investigación), hasta planteamientos innovadores referentes a temas tales como el diseño de los ensayos, cómo se puede reducir su complejidad, cómo se debe analizar la relación beneficioriesgo de los medicamentos o los resultados comunicados por los propios participantes. También encontrará revisiones extensas, pero muy enfocadas, de temas que están, en mayor o en menor medida, revolucionando la investigación clínica, como pueden ser: el papel que deben representar los biobancos; qué hacer con los hallazgos inesperados que aparecen en una investigación genética; qué debemos tener en cuenta cuando nos planteamos un en- 21 sayo en conglomerados, o cómo deben plantearse los estudios de efectividad comparada, llamados a cambiar el statu quo de la traslación de los resultados de los estudios a la práctica clínica. Hemos querido también dedicar sendos capítulos a dos aspectos de indudable interés para cualquier profesional sanitario: qué aspectos éticos hay que cuidar cuando se pretende realizar una investigación en países de renta baja, y la propuesta europea para facilitar que los poderes públicos puedan llevar a cabo ensayos clínicos al margen de las industrias sanitarias. En el apartado de sombras, hemos querido agrupar en tres capítulos unos temas relevantes de los que no hemos encontrado equivalente en libro editado en español alguno. Son temas que cada vez abordan con más frecuencia las revistas médicas y científicas de primer orden, y que muestran aspectos que generan preocupación e incluso vergüenza a cualquier investigador clínico. En todos los capítulos se observa la impronta personal de los autores, quienes, además, en muchos casos se manifiestan explícitamente comprometidos con las soluciones propuestas a los problemas planteados. Quisiéramos desde aquí agradecer a todos los autores su colaboración desinteresada, y a Vinyet Castro-Gil de Editorial Triacastela que, con su amplia experiencia en la edición de libros de medicina y humanidades médicas, ha hecho que la edición de este libro haya sido un ejercicio sencillo y estimulante. Debemos hacer una especial mención de agradecimiento para la Fundación Grifols i Lucas, que desde 1998, lleva 22 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA divulgando gratuitamente libros y documentos de bioética (entre otras actividades), y sin cuya ayuda económica este libro no habría podido ser editado. Esperamos que los lectores puedan disfrutar de un libro orientado a cubrir la curiosidad que, sobre unos temas muy concretos de la investigación clínica, cualquier profesional sanitario de habla hispana pueda tener. Barcelona y Madrid 30 de julio de 2013 1 La integridad científica como fundamento esencial de la investigación clínica Fundamentos éticos y aspectos prácticos Santiago Lamas Carmen Ayuso 24 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 26 2. Integridad en el quehacer científico y en la investigación clínica ������������������ 26 3. Conceptos y aproximaciones de filosofía moral directamente aplicables a la integridad científica ���������������������������������������������������������������������������������������� 26 3.1. Ética teleológica o consecuencialista: utilitarismo ���������������������������������� 26 3.2. Ética deontológica o de principios: el imperativo categórico ����������������� 27 4. El entorno investigador y su impacto sobre la integridad científica ��������������� 27 5. Aspectos directamente relacionados con la integridad científica que afectan a la realidad cotidiana de la investigación ������������������������������������������������������ 28 5.1. Supervisión o guía ����������������������������������������������������������������������������������� 28 5.2. Registro y mantenimiento de los resultados y datos obtenidos ��������������� 29 5.3. Autoría y revisión por expertos ��������������������������������������������������������������� 29 5.4. Investigación en seres humanos. Investigación clínica y estudios genéticos ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 30 5.5. Conflicto de intereses ������������������������������������������������������������������������������ 32 5.6. Propiedad intelectual. Publicación, autoría, registro en el caso de ensayos clínicos. ��������������������������������������������������������������������������������������������� 33 6. Cómo promover una cultura de integridad científica ������������������������������������� 34 7. Conclusión ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 36 Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37 LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA 25 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. La integridad científica alude al correcto procedimiento de la práctica de la ciencia, y connota honestidad, transparencia, justicia y responsabilidad. Por tanto transmite las ideas de totalidad y consistencia morales. 2. Las dos aproximaciones éticas preponderantes son la ética teleológica o consecuencialista, es decir, el utilitarismo, y la ética deontológica o de principios y el imperativo categórico. 3. La adaptación de la integridad científica a la investigación requiere un modelo de sistemas abiertos que incluye el entorno externo de la investigación, la organización interna en centros (sanitarios) y otras estructuras administrativas, los individuos que forman parte de dichas estructuras y las influencias recíprocas entre todos estos elementos. 4. Algunos de los núcleos conceptuales y retos principales de la integridad científica son la supervisión o guía (figura del mentor), el registro y mantenimiento de los resultados y datos obtenidos, y la autoría y revisión por expertos. 5. En el contexto de la investigación con seres humanos, el requisito del consentimiento informado del paciente para participar en el estudio contribuye a una adecuada racionalización de los estudios clínicos, pero no pone fin a contradicciones o dificultades que pueden generar conductas incompatibles con la integridad científica. 6. El conflicto de intereses puede ser de naturaleza económica, científica, académica, institucional, familiar o empresarial. 7. La divulgación obligada de cualquier relación con la industria farmacéutica o empresa privada en general es uno de los mecanismos para abordar los conflictos de intereses en la investigación clínica. 26 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción La ciencia surge de la observación, recolección e interpretación de datos del mundo exterior. La integridad científica alude al correcto procedimiento de cada uno de estos pasos y, como en el caso de la integridad personal, connota honestidad, transparencia, justicia y responsabilidad. Por tanto transmite las ideas de totalidad y consistencia morales. Idealmente la ciencia debe limitarse en su práctica a las personas íntegras pero, por estar los científicos constituidos de la misma materia que el resto de su especie, no se sustraen a comportamientos carentes de integridad durante el ejercicio de su profesión. Por tanto, los comportamientos morales ante la actividad científica y la personal pueden, aunque no deben, estar disociados y en este contexto esta reflexión se sitúa más en el plano de la solidez moral que en el de la globalidad. 2. Integridad en el quehacer científico y en la investigación clínica Dentro de la actividad científica existen un conjunto de prácticas virtuosas directamente relacionadas con la misma y que, específicamente, en el ámbito de la investigación clínica se recogen en la tabla 1. Posteriormente y en otros capítulos se comentarán aspectos específicos relacionados con estas prácticas y que son susceptibles de crear conflictos y tensiones en cada una de ellas. 3. Conceptos y aproximaciones de filosofía moral directamente aplicables a la integridad científica 3.1. Ética teleológica o consecuencialista: utilitarismo Esta corriente de pensamiento, originalmente articulada por Jeremy Bentham en el siglo XVIII, sostiene que para decidir sobre la moralidad de un acto hay que te- Tabla 1. Prácticas que definen la integridad científica y que deben ser consideradas en el ámbito de la investigación clínica • Honestidad intelectual en la propuesta (ensayo clínico, protocolo o proyecto), desarrollo y comunicación de la investigación. • Precisión en la representación escrita u oral de las contribuciones o propuestas científicas. • Imparcialidad en el proceso de revisión por expertos. • Espíritu colaborativo de interacción científica y predisposición a compartir recursos. • Transparencia en los conflictos de intereses reales o potenciales. • Protección a los sujetos experimentales (en este caso humanos). • Adhesión de los equipos de investigación a códigos éticos de conducta y a las guías de buenas prácticas. • Dirección y supervisión rigurosas y dedicadas. 27 LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA ner en cuenta el conjunto de consecuencias positivas y negativas de dicho acto. Si el balance es positivo y maximiza el beneficio para el mayor número posible de personas, el acto puede considerarse moral. Esta aproximación utiliza el placer y el dolor como árbitros indiscutibles de las opciones morales y aparentemente prioriza el concepto de felicidad máxima en una comunidad. A lo largo del tiempo han surgido diversas matizaciones y objeciones a estas ideas,1 basadas en el concepto de que una supremacía de la utilidad de un acto genera el desprecio por los derechos individuales, conllevando consecuencias graves para los comportamientos globales de una sociedad y contradicciones difíciles de salvar. Es importante señalar que muchos actos de nuestra vida y muchos comportamientos sociales están impregnados de esta visión, aunque no siempre tengan en cuenta el interés general que propone Bentham, sino directamente el personal. 3.2. Ética deontológica o de principios: el imperativo categórico2 La otra gran corriente de pensamiento moral está imbuida del pensamiento de Kant y, de acuerdo con el mismo, la moralidad de un acto no debe relacionarse nunca con sus consecuencias ni su utilidad, ya que ello promovería cambios en nuestra posición moral dependiendo de las circunstancias. Como reacción a este relativismo surge el concepto de «imperativo categórico» según el cual siempre debemos actuar por normas universalizables y extensibles a todos. Ello implica que cada individuo debe ser concebido no únicamente como un medio sino también como un fin. Además conecta la idea de moralidad con la de libertad y respeto a los derechos individuales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la propuesta kantiana es más compleja porque la libertad no es solo la posibilidad de elegir entre diferentes opciones, sino también la de elegir la opción adecuada por su valor intrínseco, y no por los efectos útiles que conlleva. Esta opción solo es identificable a través de la razón práctica y el imperativo categórico, en contraste con una razón instrumental y un imperativo hipotético. Es evidente que este pensamiento permea una gran parte de nuestra cultura religiosa y laica, y es evidente también que existen detractores y críticos del mismo que no es el momento de analizar. No hay que olvidar finalmente otra corriente de pensamiento en filosofía moral, el libertarismo o liberalismo libertario.3 De acuerdo con ella todo acto individual es permisible si no infringe directamente la libertad de otros, de modo que las leyes paternalistas, la legislación sobre virtudes sociales o la redistribución de recursos entrarían en flagrante contradicción con esta teoría. En el quehacer científico esta visión también tiene claros partidarios, y merece la pena preguntarse si es compatible con la integridad científica de acuerdo a las definiciones antes dadas. 4. El entorno investigador y su impacto sobre la integridad científica Para comprender las complejas interrelaciones entre la investigación científica y su entorno se suele recurrir al mode- 28 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA lo de sistemas abiertos.4 Este modelo incluye: el entorno externo a la investigación; la organización interna de la investigación en centros, facultades, departamentos, centros sanitarios y otras estructuras administrativas; los individuos que forman parte de dichas estructuras, y las influencias recíprocas entre todos estos elementos. El modelo conlleva una dinámica interna bien definida, de modo que existe retroalimentación entre resultados finales y re-definición de políticas y asignación de recursos, y el éxito final depende de la capacidad de adaptación de las instituciones a las circunstancias cambiantes de su entorno. Aspectos clave dentro de la actividad científica son la financiación y los recursos humanos. Dentro de la financiación es importante identificar el modelo que impera en un determinado entorno, y esencial conocer los mecanismos de distribución de fondos dentro de cada institución. En la investigación biomédica que nos toca más de cerca, el modelo imperante, heredado de la cultura anglosajona, es el del grupo orquestado alrededor de un investigador principal que supuestamente rinde cuentas finales ante la agencia financiadora. En el campo concreto de la investigación clínica la financiación recae en el promotor, sea este una compañía farmacéutica o un promotor académico. Es evidente que en entornos competitivos, como es el caso de la investigación biomédica, el riesgo de incurrir en conductas poco apropiadas es mayor. Por ello, fomentar un alto grado de integridad científica supone un reto adicional para cualquier institución enmarcada en este ámbito y que valore adecuadamente este aspecto. En el caso concreto de la inves- tigación clínica y biomédica en general, la presión por publicar, y además por hacerlo en determinado tipo de revistas con mayor visibilidad, es el elemento que genera mayores tensiones en los individuos y en las instituciones. Un mayor éxito en la publicación determina financiaciones futuras y mayor dotación de recursos humanos. Esta tensión es perceptible en todos los niveles de competitividad y es el origen de no pocas conductas inapropiadas y, en el mejor de los casos, de apostasías de artículos publicados en las revistas pertinentes (véase capítulo 20.2). Todas estas pinceladas forman parte de un conjunto altamente complejo de interrelaciones en el que otros aspectos tales como la política científica global e interna de cada institución, las responsabilidades de los órganos de dirección, los mecanismos de toma de decisión, las estrategias propias de cada institución y el clima ético-social imperante determinan el enorme impacto que el entorno ejerce sobre la actividad investigadora y, por ende, sobre la integridad científica. Cabe decir que incluso las sociedades más avanzadas tienen mal resuelto el análisis de este impacto, y que no existen aproximaciones al mismo genéricamente instauradas de manera transnacional. 5. Aspectos directamente relacio- nados con la integridad científica que afectan a la realidad cotidiana de la investigación 5.1. Supervisión o guía5 Este concepto, el de mentor (tomado del consejero de Telémaco en la Odisea), implica el tutelaje de todas aquellas per- LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA sonas que se inician en la investigación, pero con frecuencia implica relaciones perdurables en el tiempo, a veces toda la vida. Por ello las relaciones entre mentor y tutelado no son las mismas siempre, y evidentemente tienen más trascendencia durante las etapas iniciales de la carrera científica. La trascendencia de este periodo es grande, ya que el estar expuesto a un mentor que transmita conductas éticas y preocupación por la integridad científica, marcará definitivamente al investigador novel. Es evidente que en este caso una aplicación de la ética kantiana es más próxima a nuestro sentir ético intuitivo, de modo que la formación del joven investigador no debe tratarse únicamente como un medio, es decir como mano de obra para la realización de tareas experimentales más o menos arduas, sino como un fin en sí mismo. Aspectos importantes como el tamaño de los grupos o de los servicios médicos en la investigación clínica, y las responsabilidades administrativas o de otro tipo del mentor pueden condicionar de modo significativo la relación entre este y el tutelado y, en consecuencia, la supervisión cuidadosa y el escrutinio riguroso de los resultados de la investigación. 5.2. Registro y mantenimiento de los resultados y datos obtenidos6 Este aspecto, con frecuencia poco cuidado, es absolutamente esencial en la investigación del día a día de cualquier de cualquier laboratorio experimental, afecta a la investigación preclínica y está cuidadosamente regulado en lo que a investigación clínica se refiere. El aprendizaje del empleo de una correcta estructu- 29 ra y orden a la hora de registrar los datos es generalmente autodidacta y aleatorio, y no suele formar parte de los programas formales de formación de un investigador. Sin embargo, la trascendencia de este aprendizaje es enorme ya que muchos casos en los que se cuestiona la validez de los resultados publicados, solo tienen resolución tras un análisis detallado de los experimentos y datos crudos debidamente fechados, anotados e interpretados. Por tanto, las implicaciones legales del registro correcto o incorrecto de los datos experimentales sobre la veracidad de los resultados o la propiedad intelectual son enormes. La necesidad de mantener y custodiar los cuadernos de laboratorio no se subraya suficientemente en la mayoría de los laboratorios. Existen varios modos de hacerlo correctamente y no nos podemos detener en ello. El futuro pasa probablemente por los cuadernos electrónicos virtuales y digitales, aunque su implantación está lejos de ser generalizada. 5.3. Autoría y revisión por expertos7 Este aspecto es uno de los más susceptibles de generar conflictos y conductas inapropiadas, en el sentido de que no siempre hay acuerdo para definir los criterios que implican ser autor de un trabajo científico, ni el orden en que los autores y coautores deben aparecer. En la investigación biomédica es prevalente el concepto de que sea primer autor el que haya realizado la mayor parte de los experimentos, y el último el autor senior que suele coincidir con el director del proyecto o investigador principal. Dada la creciente naturaleza colaborati- 30 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA va de la investigación experimental, los artículos tienen cada vez más autores, y delimitar sus contribuciones y su grado de importancia es cada vez más difícil. Dentro del contexto de la presión por publicar antes señalado, cobra especial valor la necesidad de ser el primero o el último autor dependiendo del estadio de la carrera profesional ya que ello condiciona crédito, oportunidades laborales, promociones y garantía de financiación. Por ello, establecer el orden justo de los autores y coautores, así como las responsabilidades de los mismos, constituye un reto frecuente y no siempre bien resuelto. Ello cobra trascendencia especial en los casos en los que se demuestran resultados o actitudes fraudulentas que implican solamente a uno o algunos investigadores pero que obligan a la retirada del artículo firmado por todos los autores, algunos de los cuales no son responsables del fraude en cuestión. La aceptación o el rechazo de un artículo por el conjunto mayoritario de revistas se basa en el proceso de revisión por expertos, y de nuevo este aspecto es, además de uno de los más complejos y espinosos, alimento frecuente de conductas inapropiadas por parte tanto de revisores como de revisados (véase capítulo 19). Aunque la intuición nos diga que la imparcialidad es requisito indispensable para evaluar un artículo científico, con asiduidad se detectan casos de revisores que son competidores directos del revisado y no lo comunican al dierctor de la revista, que retrasan deliberadamente la emisión de un juicio razonado o que, simplemente, rechazan un trabajo con argumentación débil o nula. Ello genera actitudes con frecuencia negativas en los revisados que generan un ruido innecesario y perjudicial para todo el proceso. Las actitudes editoriales no siempre ayudan y dada la presión antes comentada, especialmente notoria en las revistas con gran visibilidad, el proceso de revisión por expertos queda cercenado desde sus comienzos y, a menudo, sin una explicación aparentemente satisfactoria desde el punto de vista científico. 5.4. Investigación en seres humanos.8 Investigación clínica y estudios genéticos A raíz del proceso de Nüremberg se establecieron leyes aceptadas por una gran mayoría de países sobre los límites de la investigación en seres humanos sin consentimiento previo. Hoy día, en los ensayos clínicos y en los proyectos de investigación, es moneda común el requisito del consentimiento del paciente para participar en el estudio tras una adecuada información. Aunque este requisito contribuye a una adecuada racionalización de los estudios clínicos no pone fin a las contradicciones o dificultades que pueden generar conductas incompatibles con la integridad científica. Estas devienen de una posible relación médico-enfermo mal entendida, de la transacción crematística habilitada por las compañías farmacéuticas y, cómo no, de la trascendencia de un hallazgo clínico o terapéutico y la presión por o la necesidad de publicitarlo. En los últimos años el debate se ha extendido y es especialmente candente en áreas como la investigación en células madre, adultas o embrionarias. Es un debate que provoca posicionamientos éticos y sociales LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA con frecuencia irreconciliables y, sin duda, no resuelto. Todo ello devuelve de nuevo al primer plano la necesidad de una cultura y educación sobre integridad científica, tan necesaria en su implantación y desarrollo como la propia educación científica de nuestra sociedad. Los aspectos específicos que afectan a la investigación clínica serán desarrollados en detalle a lo largo de los próximos capítulos por lo que aquí no se hace mención expresa a cada uno de los elementos que abarca la integridad científica en ese ámbito. Otra área que provoca mucho debate son los estudios genéticos. Aunque el conocimiento y estudio del genoma humano tiene usos no sanitarios, como los estudios antropológicos,9 evolutivos,10 o forenses11, su aplicación biomédica es, probablemente, la de mayor impacto social y económico. Durante el desarrollo del Proyecto Genoma Humano se anticiparon numerosos beneficios para la medicina, como el mejor conocimiento de las bases etiopatogénicas de las enfermedades, la detección precoz de factores de predisposición, y las aplicaciones diagnósticas. Y se está próximo a conseguir otros, como el diseño y sistemas de control de fármacos, los tratamientos personalizados o la terapia génica. Estos avances han despertado numerosas y, a veces infundadas, expectativas incrementadas por los medios de comunicación, y, paralelamente, han creado inquietudes éticas y legales por las consecuencias imprevistas o indeseadas para las personas. Los estudios genéticos tienen unas características peculiares: los datos obtenidos son permanentes (excepto 31 mutaciones somáticas), pueden afectar a otras personas (familiares o no), y pueden servir para predecir una enfermedad. Por tanto, los datos obtenidos deben ser objeto de protección especial, con atención particular a la confidencialidad, la no discriminación y el respeto a la dignidad de las personas y derechos individuales. Entre otras consideraciones deben seguirse las recomendaciones éticas del Consejo de Europa,12 así como la legislación vigente (Ley de Investigación Biomédica),13 que exige para la realización de pruebas genéticas, tanto de diagnóstico como de investigación, la recogida del consentimiento informado expreso y escrito y el acompañamiento de Consejo Genético, de modo particular para los estudios predictivos y especialmente para los análisis en menores o incapaces. Esta información debe realizarse en el contexto del Consejo Genético,14 como señala la Ley de Investigación Biomédica13 y el Consejo de Europa.12 Es preciso hacer una ponderación de los beneficios y riesgos que aquellos tienen, tanto para las personas que son objeto de los mismos, como para la sociedad en su conjunto, tratando de establecer el equilibrio adecuado de modo que no se vulneren los derechos individuales de justicia, no maleficencia, autonomía de las personas y beneficencia, manteniendo al mismo tiempo el objetivo general del bien común, en el caso de la investigación, o para terceros en el caso de estudios familiares. Otro requerimiento ético imprescindible es el de la calidad de los estudios genéticos. Un estudio genético de mala calidad puede conllevar actuaciones 32 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA profesionales erróneas y tener graves consecuencias en el orden personal y moral. En consecuencia, constituye una responsabilidad ética asegurar que los procedimientos, los laboratorios y los profesionales implicados en las pruebas genéticas cumplen los estándares de calidad requeridos para asegurar su validez analítica y clínica, así como su utilidad clínica.15 Por último, es muy aconsejable seguir las recomendaciones16,17 de las sociedades científicas18 y contar con la aprobación de los Comités de Ética asistenciales y de la investigación. 5.5. Conflicto de intereses19 Es tan amplia y variada la acepción de este concepto que es imposible pormenorizar todos y cada uno de los escenarios donde puede surgir. Baste decir que el conflicto de intereses puede ser de naturaleza económica, científica (antes esbozado), académica, institucional, familiar o empresarial. El de naturaleza económica es uno de los más frecuentes e implica, en último término, la remuneración y el beneficio de un investigador o de su institución a través de contratos con terceros por la realización de actividades o servicios financiados por fuentes públicas o privadas y concebidos para el bien público. El de naturaleza académica implica la posible obtención de un privilegio que permita el progreso de la carrera profesional de un investigador o sus allegados y en el que este o estos últimos formen parte del proceso de toma de decisiones. Este conflicto solo se daría cuando el objetivo académico perseguido puede sesgar el desarrollo de la investigación que se esté llevando a cabo. A su vez el conflicto de intereses debe distinguirse del conflicto de dedicación o del de conciencia. Como es fácil intuir, es en este aspecto donde la integridad científica se ve cuestionada con mayor frecuencia y donde, a pesar de los diferentes mecanismos habilitados para identificar de antemano su existencia, se producen constantes violaciones flagrantes de los principios de integridad señalados en el comienzo de este capítulo. Un aspecto interesante sobre el que merece la pena reflexionar es la posición encontrada entre la cultura científica tradicional del investigador básico, según la cual en última instancia la ciencia debe ser abierta y transparente y dirigida al bien común, y la presión cada vez mayor por parte de sociedad y gobiernos para que los científicos obtengan productos con valor mercantil que impliquen en última instancia una ventaja económica para un país en concreto. Ambas visiones chocan sobre todo a la hora de tratar los resultados científicos, ya que si para unos su diseminación debe ser totalmente inmediata y sin restricción alguna, para otros debe ser protegida y confidencial con el fin de evitar su explotación por partes ajenas a su desarrollo inicial. Aquí de nuevo es necesario introducir elementos que promuevan la educación de los científicos y de la sociedad en general, porque estas pulsiones encontradas sin análisis de sus consecuencias pueden contribuir a empobrecer la creatividad o a limitar el entusiasmo de la inversión privada en la actividad científica. La investigación clínica, y en concreto el desarrollo de ensayos clínicos, presenta peculiaridades con respecto al conflicto de intereses,20 ya que la vin- LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA culación contractual, o la remuneración bajo cualquiera de sus formas de investigadores clínicos por parte de compañías farmacéuticas está en el centro del conflicto. Se ha reflexionado y escrito mucho al respecto, y en este sentido se recomienda la lectura detenida de dos excelentes documentos editados por el Instituto de Medicina de los Estados Unidos: el denominado Conflict of Interest in Medical Research, Education and Practice (Conflictos de intereses en la práctica, educación e investigación médicas)21 y la guía Clinical Practice Guidelines we can trust (Guías de práctica clínica en las que confiar)22 que ofrecen una exhaustiva perspectiva sobre el conflicto de intereses, cómo prevenirlo y cómo encajar el ensayo clínico con las buenas prácticas profesionales. Se han propuesto diferentes procedimientos o mecanismos para abordar el conflicto de intereses en la investigación clínica. Entre ellos se sitúa la divulgación obligada (disclosure)de cualquier relación con la industria farmacéutica o empresa privada en general. Esta relación debe hacerse explícita en cualquier trabajo o documento público, conferencia o registro de ensayo clínico. El establecimiento de límites o líneas rojas para los profesionales potencialmente afectados es otra alternativa propuesta para prevenir el conflicto de intereses, y consiste en la exclusión deliberada de profesionales con cualquier relación con la industria o, en algunos casos, en la prohibición explícita de recibir regalos o prebendas no estipuladas contractualmente. La separación del individuo afectado por el conflicto del procedimiento clínico en cuestión es una forma extrema de la li- 33 mitación. Finalmente, la incentivación a través de comités que operan directamente en función del rendimiento se ha propuesto como una alternativa a enrolar expertos con potenciales conflictos de intereses. Como es de prever, todos estos mecanismos tienen a su vez sus limitaciones, y de nuevo se hacen necesarios un debate y una revisión permanentes de todos ellos que permitan aplicar el mejor a cada situación concreta, combinarlos o perfeccionarlos mediante el análisis de los resultados. 5.6. Propiedad intelectual.23 Publicación, autoría, registro en el caso de ensayos clínicos Aunque brevemente, es necesario mencionar este aspecto que comprende al menos cuatro posibles situaciones con complejas implicaciones legales: patentes, derechos de autor, marcas registradas y secretos comerciales. Es importante señalar que el concepto de propiedad intelectual ha sido acuñado al hilo de las complejas interrelaciones con los marcos legales correspondientes, y que cada país aporta soluciones y legislaciones parecidas pero específicas. El caso de las patentes se solapa en gran medida con el apartado anterior en cuanto a conflictos de intereses, y se extiende también a las relaciones entre institución, investigador principal y equipo investigador. Las ideas de novedad en el caso de las patentes y de originalidad en el caso de los derechos de autor son consustanciales respectivamente con los mismos y el origen de no pocos conflictos de intereses y, por tanto, de potenciales conductas inapropiadas. 34 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA En el terreno de la investigación b�� ásica es difícil con frecuencia establecer el orden y la composición de los autores, ya que los criterios de merecimiento varían entre grupos de investigación, culturas, disciplinas y países. En el caso de los ensayos clínicos y su publicación o registro, el panorama puede complicarse todavía más, dado el gran número de autores e instituciones implicados. Para el caso de las enfermedades cardiovasculares, se han propuesto modelos basados en algoritmos, como es el caso del ensayo HF-action,24 que logra proponer criterios no solo de autoría sino también de posición de la misma. En cuanto al registro de los ensayos clínicos, y con el propósito de promover transparencia y honestidad en la comunidad investigadora, desde el año 2006 la OMS implementó la recomendación de registrar todos los ensayos clínicos requerida desde el año 2005 por el Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE, véase www.icmje.org y capítulo 3). Esta organización requiere que «cualquier estudio de investigación que asigna de manera prospectiva individuos o grupos de los mismos a una o más intervenciones relacionadas con la salud para evaluar los resultados de las mismas», debe inscribirse en cualquiera de los cinco registros aprobados por el ICMJE o en cualquier registro que participe en la Plataforma Internacional de Registros de Ensayos Clínicos de la OMS. Para la divulgación y publicación de los resultados de los ensayos clínicos existen también guías que velan por la integridad del proceso. Entre ellas figuran la Declaración de Helsinki y la de- claración CONSORT.25 La Declaración de Helsinki, formulada en 1964 y revisada posteriormente por la Asociación Médica Internacional, sostiene que los investigadores están obligados a hacer públicos y disponibles los resultados de todo estudio clínico, ya tenga resultados positivos o negativos (www.wma.net). Los principios propuestos por la declaración CONSORT25 incluyen un listado de conceptos que debe ser comprobado cuando se comunique el diseño del ensayo, sus métodos o sus resultados. El mantenimiento de un registro de todos los estudios antes de la comunicación de los resultados debería permitir alcanzar una mayor transparencia para la evaluación de nuevas terapias o intervenciones. 6. Cómo promover una cultura de integridad científica Ante una problemática tan amplia y compleja, la sociedad debe responder a través de mecanismos eficaces que limiten las conductas inapropiadas o delictivas en el contexto de investigación y, sobre todo, que promuevan una cultura de comportamiento ético proclive a la integridad científica. Estos mecanismos pueden ser de orden institucional o más amplios, a través de la formación y la educación. Los acercamientos institucionales26 encaminados a tratar este aspecto, cuando existen, suelen ser de naturaleza normativa a través de documentos o reglas más o menos explícitas que incluyen regulación de los procedimientos, establecimiento de comités éticos y protocolos de actuación ante situaciones concretas. Aunque necesarias, estas LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA aproximaciones tienen la limitación de describir esencialmente lo que no hay que hacer, o de establecer mecanismos de análisis o corrección ante el hecho consumado. En general, más que contribuir a un aumento significativo del clima deseable de integridad científica, definen escenarios de mínimos. Además conllevan un no desdeñable aumento de la burocracia. Las instituciones además pueden y deben implementar estrategias de cultura científica ética basadas en el cumplimiento de objetivos, en la evaluación externa o interna, o en una mezcla de ambas. A día de hoy no parece que exista una generalización sobre la adopción de estas estrategias ni sobre la preferencia de una sobre otra. Sin embargo la aproximación más global, urgente e importante es, como suele ser habitual, la de la educación.27 La educación sobre la conducta responsable en investigación debe ser consustancial y no separable de la formación del investigador mismo, de modo que la competencia investigadora entrañe 35 necesariamente una conducta íntegra y responsable. Este acercamiento maximiza la probabilidad de que la educación individual de los investigadores repercuta sobre la integridad científica real de las instituciones, de manera que esta última deje de ser un mero requisito administrativo. Este modelo educativo requiere de varios fundamentos capitales que se resumen en la tabla 2. El desarrollo de este modelo puede implementarse a través de múltiples mecanismos que incluyen cursos específicos, talleres, conocimiento de la reglamentación vigente, estudio específico de casos y discusión abierta de los mismos. Parece intuitivamente fácil de aceptar, y la experiencia lo demuestra, que son los propios investigadores en los diferentes estadios de sus carreras profesionales los que deben implicarse en esta tarea educativa, dado el conocimiento intrínseco que poseen de la propia materia. La participación activa de los estudiantes y la autoevaluación frecuente y continuada en el tiempo son in- Tabla 2. Propuestas educativas para promover una cultura de integridad científica • El aprendizaje de la dimensión ética de la investigación científica, así como de sus leyes y reglamentos: sensibilidad ética. • El desarrollo de actitudes de pensamiento racionales ante las diferentes opciones: razonamiento ético. • La integración de los valores de la disciplina científica en cuestión con los valores personales: formación de la identidad profesional. • Priorización de los valores profesionales sobre los personales: motivación y compromiso morales. • Realización de las tareas investigadoras profesionales con integridad: destreza y capacidad de supervivencia. 36 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA gredientes básicos del éxito. Con todo, no hay mejor prédica que la del ejemplo y, por ello, la conducta de los directores de laboratorio y de los médicos investigadores responsables de los ensayos clínicos en cada centro será definitiva a la hora de marcar la trayectoria de integridad de los futuros investigadores básicos y clínicos. 7. Conclusión Como colofón de esta breve introducción quisiéramos recuperar el espíritu de su título. La integridad científica es una cuestión de principios, que deben ser necesariamente instaurados a través de una educación dirigida y consustancial a la propia formación del investigador clínico y también una cuestión de consecuencias, dado que la violación de la integridad ensombrece cualquier clima moral y tiene a largo plazo repercusiones totalmente indeseables sobre la propia sociedad LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA 37 Referencias 1. Scarre G. Utilitarianism. Londres y Nueva York: Routledge; 1996. 2. Sandel MJ. What matters is the motive. En Justice: What´s the right thing to do? Allen Lane: Penguin Books; 2009, pp. 31-57. 3. Sandel MJ. What matters is the motive. En Justice: Do we own ourselves? Allen Lane: Penguin Books; 2009, pp. 58-102. 4. Institute of Medicine, National Research Council of the National Academies. Integrity in scientific research, The research environment and its impact on integrity in research. Washington D.C.: The National Academies Press; 2002, pp. 49-71 5. Macrina FL. Mentoring. En: Scientific Integrity, an introductory text with cases, Washington D.C.: ASM Press; 1995, pp. 15-39. 6. Macrina FL. Scientific record keeping. En: Scientific Integrity, an introductory text with cases, Washington D.C.: ASM Press; 1995, pp. 41-67. 7. Macrina FL. Authorship and peer review. En: Scientific Integrity, an introductory text with cases, Washington D.C.: ASM Press; 1995, pp. 69-95. 8. Swerdlow PS. Use of humans in biomedical experimentation. En: Scientific Integrity, an introductory text with cases, Washington D.C.: ASM Press; 1995, pp 137-60. 9. Adams SM, Bosch E, Balaresque PL, et al. The genetic legacy of religious diversity and intolerance. Paternal lineages of Christians, Jews and Mus- 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. lims in the Iberian Peninsula. Am J Hum Genet. 2008; 83: 725-36. Stoneking M, Krause J. Learning about human population history from ancient and modern genomes. Nat Rev Genet. 2011; 12: 603- 12. Budimlija ZM, Caragine T, Prinz M, et al. Verification of eye and skin color predictors in various populations. Leg Med (Tokyo). 2012; 14: 78-83. Consejo de Europa. Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine, concerning Genetic Testing for Health Purposes. Estrasburgo 27 de septiembre de 2007. Disponible en: http://conventions.coe. int/Treaty/EN/Treaties/Html/203.htm. Consultado el 25 de marzo de 2013. Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica. BOE n.º 159, de 4 de julio de 2007. Disponible en: http:// www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/ A28826-28848.pdf. Consultado el 25 de marzo de 2013. Rantanen E, Hietala M, Kristoffersson U, et al. What ������������������������������ is ideal genetic counselling? A survey of current international guidelines. 2008; 16: 445-52. OECD guidelines for quality assurance in molecular genetic testing. 2007. ���������� Disponible en: http://www.oecd.org/dataoecd/43/6/38839788.pdf. Consultado el 25 de marzo de 2013. Eurogentest. molecular_genetics/guidelines. Disponible en: http://www. eurogentest.org/web/info/public/ unit1/eqa/molecular_genetics/guidelines.xhtml. Consultado el 9 de febrero de 2012. 38 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 17. Comisión Europea Eur 21120. Recomendaciones sobre las repercusiones éticas, jurídicas y sociales de los tests genéticos. Luxemburgo: Oficina de Publicaciones oficiales de las Comunidades Europeas; 2004. Disponible en: http://ec.europa.eu/research/conferences/2004/genetic/pdf/recommendations_es.pdf. Consultado el 9 de febrero de 2012. 18. European Society of Human Genetics (ESHG). Genetic testing in asymptomatic minors: recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2009; 17: 720-1. 19. Gaylen Bradley S. Conflict of interest. En: Macrina FL. Scientific integrity, an introductory text with cases. ASM Press; 2001, pp. 161-87. 20. Kirkpatrick JN, Kadakia MB, Vargas A. Management of conflict of interest in cardiovascular medicine. Prog Cardiovasc Dis. 2012; 55: 258-65. 21. US Institute of Medicine. Conflict of interest in medical research, education and practice. Washington, D.C.: National Academy of Sciences; 2009. Disponible en: http://www.nap.edu/ catalog.php?record_id=12598. Con���� sultado el 25 de abril de 2013. 22. US Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. Washington, D.C.: National Academies Press; 2011. Disponible en: http:// www.nap.edu/catalog. php?record_id=13058. Consultado el 25 de abril de 2013. 23. Mays, TD. Ownership of data and intellectual property. En: Macrina FL. Scientific integrity, an introductory text with cases. ASM Press; 2001, pp. 189-219. 24. Bonita RE, Adams S, Whellan DJ. Reporting of clinical trials: publication, authorship and trial registration. Heart Failure Clin. 2011; 7: 561-7. 25. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet. 2001; 357: 1191-4. 26. Institute of Medicine, National Research Council of the National Academies. Institutional approaches to fostering integrity in research. En: Integrity in scientific research. Washington, D.C.: National Academies Press; 2002, pp. 72-83. 27. Institute of Medicine, National Research Council of the National Academies. Promoting integrity in research through education. En: Integrity in scientific research. Washing�������� ton, D.C.: National Academies Press; 2002, pp. 84-111. 2 Práctica clínica e investigación clínica Del conflicto a la convergencia Diego Gracia 40 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Un conflicto secular ���������������������������������������������������������������������������������������� 42 2. Nuevas realidades, nuevos conflictos ������������������������������������������������������������� 43 3. La era de las regulaciones ������������������������������������������������������������������������������� 44 4. Las razones de la convergencia ���������������������������������������������������������������������� 50 5. A modo de conclusión ������������������������������������������������������������������������������������ 53 Referencias ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54 PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA 41 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. El objetivo directo de la investigación clínica no es buscar el mayor beneficio para el sujeto de experimentación, ya esté sano o enfermo, sino aumentar el conocimiento sobre la seguridad y eficacia de los productos que se ensayan. Eso ha hecho que durante milenios, hasta finales del siglo XIX, se considerara éticamente inaceptable. 2. La tesis clásica era que el médico siempre ha de actuar en el cuerpo del paciente buscando su mayor beneficio, y que actuando así, aprenderá indirectamente a diferenciar los productos y las prácticas útiles (eficaces y seguras) de las que no lo son. 3. Es a comienzos del siglo XX cuando la evidencia obliga a admitir la necesidad de experimentar en seres humanos para conocer la seguridad y eficacia de los productos que se utilizan en la clínica. Aun así, durante toda la primera mitad de siglo y parte de la segunda, los médicos vieron la investigación clínica como algo ajeno a su práctica profesional y en buena medida opuesto a ella. 4. A partir de entonces empiezan a distinguirse tres tipos de prácticas: «prácticas clínicas» son las que han probado seguridad y eficacia; «prácticas experimentales» las que están en proceso de validación de su seguridad y eficacia; y «prácticas empíricas» las que no están ni validadas ni en proceso de validación. 5. Los abusos cometidos en la investigación clínica desde comienzos de siglo hasta los años sesenta, obligaron a promulgar normas y leyes de control de la investigación clínica por parte de los Estados. La «era de las regulaciones» abarca las tres últimas décadas del siglo XX y la primera del siglo XXI. 6. El movimiento de «medicina basada en las pruebas» es el resultado de un proceso de convergencia entre investigación clínica y práctica clínica, que comenzó hace algunas décadas y hoy ha ganado aceptación universal. Lógica y metodológicamente son dos procesos similares, razón por la que deben verse como convergentes y no como antagónicos. 7. Las nuevas tecnologías digitales permiten hoy, por vez primera en la historia, hacer que todo dato clínico sea también dato de investigación. De este modo, investigación clínica y práctica clínica han entrado en un camino de convergencia en el que acabarán por identificarse. 8. Esto obligará en el futuro a modificar muchas de las regulaciones ahora vigentes, así como el trabajo de los Comités de Ética de la Investigación, que de ser meros comités administrativos, habrán de asumir cada vez funciones más propiamente éticas. 42 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Un conflicto secular Las relaciones entre la práctica clínica y la investigación clínica han sido conflictivas a todo lo largo de la historia de la medicina.1 La tesis clásica, la que han mantenido los médicos occidentales desde sus orígenes hipocráticos hasta finales del siglo XIX, ha sido que el objetivo de la práctica clínica no podía ser otro que aliviar o curar al paciente, por tanto, buscar su mayor beneficio, y que como la investigación clínica no tiene como objetivo directo el beneficio del paciente sino el aumento de nuestro saber, en principio debía considerarse incorrecta o inmoral. Esta doctrina puede hallarse en textos tan separados en el tiempo como el De medicina de Celso, escrito en el siglo I de nuestra era, y la Introduction a l’étude de la médecine expérimentale, publicada por Claude Bernard en 1865. Por tanto, la intención directa del acto clínico ha de ser siempre beneficente. El principio básico de toda la ética médica clásica ha sido el de beneficencia. Eso es lo que justificaba la actuación del médico, incluso en aquellos casos en que ese bien exigía operaciones muy cruentas que generaban en el enfermo graves sufrimientos. La tesis clásica afirmaba además que intentando hacer las cosas así, buscando directamente el bien del enfermo, el médico aprendía de modo indirecto lo que resultaba beneficioso para el paciente y lo que no, y por tanto incrementaba su conocimiento. Dicho en otros términos: para la teoría clásica el objetivo médico per se había de ser siempre la búsqueda del beneficio del paciente, lo que a su vez le permitía conocer per accidens lo que era eficaz y lo que no, hacía incrementar de ese modo su saber y su ciencia. Ni que decir tiene que esta tesis fue la causa del casi nulo progreso de la ciencia médica a lo largo de siglos y milenios. Un metodólogo diría que se condenaron los diseños experimentales y prospectivos, permitiéndose solo los controles históricos y retrospectivos. Este modo de ver las cosas no comenzó a cambiar más que en el tránsito entre el siglo XIX y el siglo XX. Por obra de personajes como Walter Reed y Paul Ehrlich, se fue poco a poco imponiendo la tesis de que era necesario probar los fármacos y productos sanitarios en seres humanos enfermos antes de considerarlos seguros y eficaces, y por tanto beneficentes. De este modo, se abrió la era de la «investigación clínica»,2 que durante la mayor parte del siglo XX se ha desarrollado mucho, pero por lo general al margen y paralelamente a la «práctica clínica». Los clínicos siguieron entendiendo la práctica clínica al modo clásico de los grandes maestros del siglo XIX, Armand Trousseau o Georges Dieulafoy, y viendo la investigación clínica como algo ajeno a su actividad, llevado a cabo por ciertas personas que estaban más interesadas por mejorar su currículo académico y hacer carrera universitaria, que por la práctica clínica en cuanto tal y la búsqueda del beneficio del enfermo. Si a esto se añaden los excesos a que llegó la investigación clínica en los años de la Segunda Guerra Mundial, se comprende que el recelo y hasta el rechazo de la investigación por parte de los clínicos fuera grande, incluso creciente, y que aumentara en las décadas poste- PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA riores a dicha Guerra. De hecho, la Declaración de Helsinki, publicada por la Asociación Médica Mundial en junio de 1964,3 aún distinguía entre dos tipos de investigación con seres humanos, la que llamaba «Investigación clínica asociada con cuidado profesional» (Clinical Research combined with Professional Care), y la «Investigación clínica no terapéutica» (Non-therapeutic clinical research). Este segundo encabezamiento podía hacer pensar que los redactores de la Declaración consideraban posible una investigación clínica que no necesitara buscar per se el beneficio del paciente, pero inmediatamente añaden esto: «En la aplicación puramente científica de la investigación clínica llevada a cabo en seres humanos, es obligación del médico mantenerse como promotor de la vida y la salud de la persona en la que se lleva a cabo la investigación clínica». Como no resulta fácil saber lo que eso significa, en la revisión de Venecia, llevada a cabo en 1983, los títulos antes transcritos se modificaron, hasta quedar así: «Investigación médica asociada con la asistencia médica: investigación clínica» (Medical Research Combined with Professional Care: Clinical Research), e «Investigación biomédica no terapéutica en seres humanos: investigación biomédica noclínica» (Non-Therapeutic Biomedical Research Involving Human Subjects: Non-Clinical Biomedical Research). El primer punto de la parte dedicada a investigación clínica decía así: «En el curso del tratamiento de un enfermo, el médico debe estar en libertad de recurrir a una nueva medida diagnóstica o terapéutica si, a su juicio, esta ofrece funda- 43 das esperanzas de salvar la vida, de restablecer la salud o de aliviar el dolor del paciente». En su base estaba la idea de que hay una investigación clínica que puede tener como objetivo directo y primario la búsqueda del beneficio del sujeto participante, lo cual dista mucho de ser correcto. Si supiéramos que algo es beneficioso para los pacientes, la investigación ya no sería justificable desde el punto de vista ético, ya que se estaría sometiendo, al menos a los participantes del grupo control, que no reciben tratamiento o que son tratados con placebo, a riesgos innecesarios. Y si se considera permisible la asunción de los riesgos inherentes a los ensayos clínicos, es porque resulta desconocida la seguridad y eficacia de los productos en estudio, en comparación con el régimen terapéutico estándar. Todo esto evidenciaba que los redactores de la Declaración partían del viejo criterio de que la investigación clínica solo era justificable si resultaba compatible con la búsqueda del mayor beneficio del enfermo, y que cuando eso no resultaba posible consideraban inadecuado hablar de investigación clínica. Por ejemplo, la fase I del desarrollo clínico de medicamentos no sería investigación clínica. Lo más llamativo del caso es que esto no se ha corregido hasta la versión del año 2000. 2. Nuevas realidades, nuevos conflictos Las técnicas de evaluación de la seguridad y eficacia de los productos que fueron poniéndose a punto desde los años veinte hasta los cincuenta obligaron a distinguir entre productos «clí- 44 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA nicos», productos «experimentales» y productos «empíricos». Se consideran «experimentales» aquellos productos o procedimientos que se hallan en fase de evaluación de su eficacia y seguridad. Cuando tal experimentación tiene lugar en seres humanos, recibe el nombre de «investigación clínica». Una vez probada la seguridad y la eficacia, entran a formar parte del arsenal «clínico», entendiendo por tal el propio de la «práctica» clínica, no de la investigación clínica. Y aquellos productos que ni están evaluados ni se hallan en fase de evaluación, deberían recibir el nombre de «empíricos». Hasta los años de la Segunda Guerra Mundial, la regulación jurídica de la investigación clínica fue mínima. Ello se debió a la creencia, que todo el mundo dio por buena, de que el científico es una especie de sacerdote laico, consagrado a la investigación de los secretos de la naturaleza y la búsqueda de la verdad, y como la verdad no puede ser mala, resulta que desde el punto de vista ético al científico había que tenerle por persona moralmente intachable. Él estaba, en frase de Nietzsche, «más allá del bien y del mal». De ahí la inutilidad e improcedencia de las regulaciones. Él se autorregulaba, y eso era suficiente. El primer gran golpe a esta creencia se lo dio la Segunda Guerra Mundial. Cuando esta acabó y se conocieron los experimentos llevados a cabo por los médicos nazis en los campos de concentración, empezó a cundir la sospecha de que los científicos eran tan vulnerables como cualquier otro ser humano. De hecho, habían actuado de modo criminal y necesitaban ser condenados. Para eso hubo que elaborar el llamado Código de Nüremberg.4 Pero el tiempo demostró que tal código no fue suficiente. En las décadas posteriores las prácticas incorrectas continuaron, como puso en evidencia Henry Beecher en 1966.5 Los testimonios empezaron a resultar clamorosos y de dominio público cuando a comienzos de los años setenta salieron a luz pública varios casos de investigaciones clínicas claramente inmorales, el más conocido de los cuales fue sin duda el caso Tuskegee. Saber es poder, dice un refrán popular. La ciencia da saber y, consecuentemente, también poder. Y el poder, según la famosa sentencia de lord Acton, corrompe. El científico no solo no está más allá del bien y del mal, sino que su propio saber hace que le acechen todo tipo de tentaciones. 3. La era de las regulaciones Esto explica que a partir de los años setenta del pasado siglo se iniciara la que ha dado en llamarse «era de las regulaciones». La investigación en general, y la investigación clínica en particular, han de estar controladas por la sociedad, a través del instrumento con que cuenta para ello, la norma, el derecho, y como consecuencia también la sanción. Así se entiende la profusión de normativas y códigos aparecidos, tanto a nivel internacional como nacional, durante los últimos treinta años del siglo XX. Como se trataba de dignificar la investigación biomédica y de evitar abusos, en todos estos documentos abundaba la palabra «ética». El cuerpo fundamental de doctrina fue elaborado entre los años 1974 y 1978 por la Comisión Nacional para PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA la protección de sujetos humanos en la investigación biomédica y de la conducta,6 cuyo informe final fue el famoso Informe Belmont, que estableció como principios éticos básicos los de «respeto por las personas» (o autonomía), «beneficencia» y «equidad» (o justicia), aplicables al control de la investigación clínica a través del «consentimiento informado», la «razón riesgo/beneficio» y la «selección equitativa de la muestra». Para controlar el cumplimiento de estos requisitos éticos, las legislaciones pusieron a punto una figura nueva, la de los llamados en Estados Unidos Comités de Revisión Institucional (Institutional Review Boards), y en Europa, bien Comités de Investigación clínica, bien Comités de Ensayos Clínicos, o Comités de Ética de la Investigación. La era de las regulaciones se ha caracterizado por una indudable mejora de la calidad de la investigación clínica, pero también por una ingente burocratización de los procedimientos, y por consecuencia también de la ética. No deja de ser significativo el hecho de que los Comités que aparecieron primero y dieron la pauta a todos los demás instituidos en Europa y en otras partes del mundo, no se denominaran Comités de Ética sino Comités de Revisión Institucional. La revisión llevada a cabo por estos Comités se ha limitado en la mayoría de los casos a comprobar el cumplimiento por parte de los promotores de los requisitos administrativos exigidos por la legislación vigente en cada país o área geográfica. Algo que sin duda resultaba absolutamente necesario para cortar las malas prácticas e impedir abusos, pero que en cualquier caso parece claramente insufi- 45 ciente, al menos si los tales se pretende que sean comités «de ética». Esto es algo sobre lo que ha ido cobrándose conciencia en las últimas décadas. Max Weber hizo famosa la distinción entre los tres modos de gestión del poder social, el «carismático», el «tradicional» y el «burocrático». Si el primero se caracteriza por ser personal e intransferible (los carismas del líder religioso o del gran gobernante, o el de un gran pintor, se caracterizan porque son inseparables de sus personas y mueren con ellos), del tercero cabe decir exactamente lo contrario, que es impersonal, de tal modo que lo detentan entes abstractos, con personalidad meramente jurídica, que llamamos instituciones. La modernidad se ha caracterizado desde sus orígenes por la progresiva burocratización de todos los poderes sociales, de tal modo que los detentan instituciones meramente jurídicas carentes de rostro y a las que resulta difícil, si no imposible, pedir cuentas. Esto ha sucedido, como no podía ser de otro modo, también en medicina. Del médico clásico, investido de indudable autoridad y gestor de gran poder social, se ha pasado a un sistema sanitario de enormes dimensiones, que detenta un poder infinitamente superior al que médico alguno individual pudo soñar nunca, pero que funciona con procedimientos estrictamente burocráticos. Eso explica que los médicos actuales añoren el poder personal de sus antiguos colegas, sin advertir, las más de las veces, que nunca ha tenido la medicina mayor poder que el actual, si bien este poder no lo detentan directamente los profesionales, sino las instituciones, o la macroinstitución llamada sistema sanitario. 46 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA No puede extrañar, tras lo dicho, que esto mismo haya sucedido en el ámbito de la investigación clínica, y que por tanto esta se haya burocratizado. A esto han contribuido en muy buena medida las regulaciones, cada vez más exigentes y estrictas, surgidas durante las últimas décadas. Y lo llamativo es que en todo este procedimiento normativizador aparece continuamente la palabra «ética». Se habla de «la ética de la investigación clínica», de los «Comités de Ética de la Investigación», etc. Y la cuestión es si la ética es compatible, o hasta qué punto lo es, con un sistema burocrático de este tipo. La burocracia, hemos dicho, se caracteriza por ser estricta y rigurosamente impersonal. «El» Estado no es nadie en concreto. Ya no resulta posible decir aquello de Luis XIV de Francia: «L’Etat c’est moi!». Cuando a Charles de Gaulle se le ocurrió exclamar, aunque solo fuera retóricamente, «la France c’est moi!», la reacción que causó fue tremenda. Nadie, ninguna persona física es el Estado, por más que pueda detentar su poder o gobernarlo durante un cierto periodo de tiempo. Hay otra característica de la burocracia que es preciso tener en cuenta. Se trata de que, debido quizá a su carácter impersonal y anónimo, tiende a crecer indefinidamente, con voracidad insaciable. Es lo que Kafka intentó representar en su Castillo. Esto sucede en el caso del poder del Estado y en el de cualquier otra institución social. Por supuesto, sucede también en el área de la investigación biomédica. Si antes decíamos que la gestión de la ética que hacen los Comités es en la mayoría de los casos meramente administrativa, ahora podemos añadir que ese control tiende por su propia inercia a crecer. Un ejemplo muy significativo de esto lo tenemos en la Ley de Investigación Biomédica española aprobada en 2007. En el punto «e» del artículo 12, que trata de los «Comités de Ética de la Investigación», define como uno de los objetivos de estos el «informar, previa evaluación del proyecto de investigación, toda investigación biomédica que implique intervenciones en seres humanos o utilización de muestras biológicas de origen humano, sin perjuicio de otros informes que deban ser emitidos. No podrá autorizarse o desarrollarse el proyecto de investigación sin el previo y preceptivo informe favorable del Comité de Ética de la Investigación». A la práctica totalidad de los investigadores este precepto les parece excesivo e innecesario, habida cuenta de que el trabajo con muestras biológicas obtenidas en el propio proceso asistencial del enfermo no se ve por qué necesita de requisitos distintos a los propios de los datos clínico-asistenciales, y en concreto del visto bueno previo de un Comité. De hecho, los clínicos trabajan continuamente con muestras biológicas de origen humano, y no se ve por qué su utilización para estudios observacionales, e incluso para algunos experimentales, ha de pasar por el control del Comité de Ética. Llevado esto al extremo, obligaría al Comité al control de buena parte, si no toda, la práctica clínica. El investigador ve todo esto como un exceso debido a la voracidad propia de las instituciones burocráticas, que acaban creciendo y exigiendo requisitos innecesarios e incluso opuestos al PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA objetivo por el que fueron creadas. Una regulación excesiva es tan perjudicial como la propia ausencia de regulación. Adviértase, por lo demás, que la actividad clínica está ya sometida a una estricta regulación, y que todo dato sanitario, sea o no de investigación, tiene la categoría de sensible, necesitado de especial protección.7 En muchos casos, la ética de la práctica clínica y la legislación que la regula, deberían ser suficientes. Esto último es algo que ha comenzado a preocupar en los últimos años. Lo primero que resulta sorprendente es que la llamada bioética se haya convertido en la práctica en lo que ha dado en llamarse bioderecho, es decir, en un conjunto de normas y requerimientos legales, cada vez más complejo, enmarañado y difícil de cumplir. Y lo segundo es que este proceso parece en muchos casos haberse vuelto en contra de los objetivos primarios de protección de los pacientes, en unos casos, y de las personas en quienes se experimenta, en otros, hasta el punto de que ciertos autores piensan que tales regulaciones pueden estarse volviendo contra los propios individuos a los que intentan proteger, produciéndoles más daño que beneficio. En este sentido es interesante la crítica formulada por el psiquiatra británico Bill Fulford al modo de proceder de los Comités de Ética Asistencial de su país. Su tesis es que han limitado su actividad a la promoción y el control de las nuevas regulaciones jurídicas del ejercicio de la medicina, a la cabeza de todas el consentimiento informado, lo que lejos de mejorar la calidad de la asistencia sanitaria ha incrementado, por una parte, la burocracia administrativa del acto médico, 47 y por otra ha generado como rebote el fenómeno que se conoce con el nombre de medicina defensiva. En consecuencia, dice Fulford, es más que probable que en un gran número de ocasiones todo esto no haya redundado en beneficio del paciente sino más bien en su perjuicio.8 Algo similar cabe decir en el caso de la investigación clínica y de los Comités de Ética de la Investigación. Para comprobarlo, nada mejor que revisar el modo como se han desarrollado las ideas matrices del documento que dio las líneas ideológicas de todo este periodo, el Informe Belmont. Uno de los pilares del citado informe fue la llamada «selección equitativa de la muestra», excluyendo como potenciales participantes en la investigación a todas aquellas minorías que se consideraban vulnerables o desprotegidas (niños, ancianos, presos, personas asiladas, embarazadas, etc.). La razón por la que el Informe propuso tal criterio es obvia: tradicionalmente, la investigación biomédica se había llevado a cabo, de modo prácticamente exclusivo, en esas poblaciones marginales y desprotegidas. Era necesario acabar con tal situación, claramente discriminatoria e injusta. Como consecuencia de ello, todas las legislaciones derivadas del Informe Belmont han asumido como principio que las personas participantes en la investigación solo pueden reclutarse en el grupo de personas mayores de 18 años y menores de 65, y que la investigación en otros grupos solo puede llevarse a cabo una vez probada su seguridad y eficacia en la población adulta, y cuando hay razones fundadas para pensar que alguna de esas poblaciones marginales puede 48 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA resultar beneficiada por el producto objeto de estudio. Es difícil negar la pertinencia y sensatez de tal criterio. Pero pronto empezaron a verse sus inconvenientes. Uno primero, de orden económico. La repetición de los ensayos clínicos en cualquiera de esas poblaciones, niños, ancianos, etc., supone un gasto adicional muy considerable, que los promotores buscan evitar, no llevando a cabo los ensayos y utilizando ciertos criterios más o menos intuitivos para calcular las dosis aplicables, por ejemplo, a niños, como son la edad, el peso o el volumen corporal. La consecuencia es que un criterio que se estableció para proteger a estos grupos, acaba volviéndose en su contra, habida cuenta de que dificulta saber con precisión qué puede considerarse eficaz y seguro para ese grupo. Esto es aún más evidente en el caso de las mujeres embarazadas. Esta crítica a la filosofía derivada del Informe Belmont surgió inmediatamente después de que aparecieran las regulaciones, y por tanto cabe considerarla ya clásica. Pero últimamente ha surgido otra de mayor calado.9 Uno de los pioneros fue John Harris en 2005, en un trabajo titulado «La investigación clínica es un deber moral».10 De entonces acá, esta tesis ha generado debate (la cuestión está en si se trata de un deber de los llamados imperfectos o de beneficencia, o si por el contrario es un deber perfecto o de justicia) y ganado adeptos.11-15 Se trata de que como los beneficios de la investigación llegan a todo el mundo y todos los aprovechan, no parece justo ni correcto que los riesgos derivados de la participación en los ensayos clínicos recaigan sobre unos pocos. Dicho de otro modo, la participación en los ensayos clínicos o en cualquier otro tipo de investigación clínica debería verse como una prestación social obligatoria, y en tanto que tal exigible a todo ciudadano por el mero hecho de serlo. Harris entiende que las personas tienen la obligación moral de participar en la investigación biomédica —«Biomedical research is so important that there is a positive moral obligation to pursue it and to participate in it»—. Sería algo parecido a lo que sucede con el pago de impuestos o lo que ha sido, durante muchos siglos, la obligación del servicio militar. Habría que decir que no solo hay que asumir riesgos en los casos de conflicto armado, sino que también hay otros riesgos que los ciudadanos deben asumir en tiempo de paz, como es este de la participación en investigaciones que se consideren necesarias o útiles para el progreso o la mejora de la salud general de la población. Se daría el caso de que aquí no tendría sentido la clásica objeción de conciencia a utilizar armas e ir a la guerra, de modo que no habría espacio ni para la objeción, al menos por ese concepto. Lo dicho cuestiona no solo el criterio del Informe Belmont a propósito de la selección equitativa de la muestra, sino también su propia teoría del consentimiento informado. En efecto, el tomar parte en una investigación clínica no sería algo voluntario sino obligatorio. En el caso de la donación de órganos para trasplante se ha establecido la distinción entre el «consentimiento expreso» y el llamado «consentimiento presunto». Como es bien sabido, las legislaciones europeas suelen aceptar, en el caso de PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA la donación de cadáver, este último tipo de consentimiento, según el cual se presume donante a todo aquel que no haya dejado dicho de modo explícito antes de su fallecimiento que no quería serlo. En el caso de la donación de vivo, siempre se exige el consentimiento explícito. Pues bien, en investigación clínica, la doctrina derivada del Informe Belmont sigue este último criterio, de modo que el consentimiento explícito es el único que contemplan las legislaciones para todo tipo de investigaciones no solo en seres humanos, sino con cualquier tipo de material o tejido procedente de alguno de ellos. En la actualidad, hay voces muy críticas con este modo de proceder.16-24 Si, como entiende Harris, la participación en los ensayos clínicos se considera un tipo de prestación social obligatoria, no se ve por qué ha de pedirse siempre consentimiento informado explícito, y por qué no se reserva esta práctica para aquellos casos en los que el riesgo sea importante o elevado, así como también para aquellos otros en los que estén en juego derechos importantes de la persona, como pueden ser la intimidad, la confidencialidad, etc. El tercer y último de los principios del Informe Belmont es el de beneficencia. Consiste en el análisis de la razón riesgo/beneficio. Aquí también las cosas han variado sustancialmente en las últimas décadas, como lo demuestra la polémica surgida a propósito del clinical equipoise, expresión que introdujo Benjamin Freedman en 1987,25 generalmente traducida por indeterminación o incertidumbre clínica, aunque sería más lógico hacerlo por equilibrio o equivalencia clínica, ya que el término inglés 49 poise significa exactamente eso, sobre todo cuando se le añade el prefijo equi, igual. El no hacerlo así se debe a que no conviene entender ese concepto en sentido positivo (como si ya supiéramos que el producto utilizado en un grupo no tiene una relación riesgo/beneficio superior o mejor que el del otro), sino en el negativo (no sabemos que el producto experimental sea más beneficioso que el del grupo control, ni tampoco que vaya a conllevar mayores riesgos). Este cambio de enfoque, que no estaba en el Informe Belmont, es importante, pues lo que la investigación clínica pretende es, precisamente, reducir incertidumbre, de modo que podamos pasar de la formulación negativa a la positiva. De conocerse esta y saber que algo es más beneficioso que otra cosa o que conlleva menor riesgo, la investigación ya no sería justificable. El confundir esos dos enfoques ha sido uno de los grandes sesgos del enfoque tradicional, empeñado por ello mismo en considerar que la investigación había de ser compatible con el objetivo directo de la clínica, es decir, con la búsqueda del beneficio directo del paciente. El planteamiento actual es más bien el opuesto, de tal modo que lo que el principio de beneficencia exige es que se tengan razones para afirmar que no se sabe si el producto experimental resultará beneficioso para el sujeto de experimentación, ni de modo absoluto, ni comparativamente respecto al producto utilizado en el grupo control. Lo que esto significa desde el punto de vista lógico es que se ha producido una inversión en la carga de la prueba, de tal modo que ahora la investigación solo puede llevarse a cabo, no si se sabe que 50 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA el producto experimental es más eficaz y seguro que el control, pues entonces tal investigación ya no sería necesaria, sino si no se sabe cuál de los dos es más eficaz y/o seguro. 4. Las razones de la convergencia De todo lo anterior cabe deducir que nos hallamos en un punto crucial, en el que se hace necesario revisar toda la filosofía contenida en el Informe Belmont, y como consecuencia también las normas y leyes derivadas de él, constitutivas de la que hemos denominado «era de las regulaciones». Quizá estamos en el momento de iniciar una nueva era, de la que ya cabe formular algunas ideas fundamentales. Una primera es que en ella desaparecerá definitivamente la barrera que ha separado tradicionalmente la investigación clínica de la práctica clínica. Es lógico que así sea, y constituye un hito histórico de incalculables consecuencias. La digitalización de la información biomédica permite hoy, y sobre todo va a permitir en el próximo futuro, algo que hace muy pocos años resultaba impensable: la posibilidad de utilizar toda la información clínica para la investigación. No se trata solo ni directamente del ensayo clínico. La medicina basada en las pruebas ha puesto de relieve la importancia de la «epidemiología clínica» como método capaz de identificar las prácticas incorrectas de los profesionales y de los servicios, así como el modo de corregirlas. Los métodos de la epidemiología clínica no son solo «experimentales» sino también «observacionales», dado que no se puede reducir la investigación clínica al ámbito de los primeros. Y lo que resulta obvio es que en un plazo relativamente corto de tiempo, toda la información clínica de los pacientes será utilizada para estudios observacionales y, por tanto, para reformar las prácticas clínicas, aumentando de este modo su efectividad y eficiencia. Esto, de suceder, llevará al cambio de muchas regulaciones, entre otras las recomendaciones CIOMS sobre investigación epidemiológica.26 La investigación tendrá que llevarse a cabo en muchos casos sin consentimiento informado específico, e incluso, cuando la investigación se realice utilizando datos anónimos o públicamente accesibles, sin la aprobación del Comité de Ética de la Investigación. El control por parte del Comité deberá quedar reservado a los estudios propiamente experimentales, y quizá no a todos ellos sino solo a aquellos en los que el riesgo y la equivalencia clínica (el clinical equipoise) así lo aconsejen. Es un hecho que los avances en la medicina del último siglo se han producido a consecuencia de la introducción de grandes novedades procedentes de otras áreas de la ciencia. El espectacular desarrollo de la química en el siglo XIX hizo posible la puesta a punto de la farmacología experimental y la terapéutica farmacológica en las últimas décadas de esa centuria y, sobre todo, en las primeras del siglo XX. Tras la Segunda Guerra Mundial, y como consecuencia de la desviación de los fondos públicos de investigación desde la física hacia la biomedicina, los físicos empezaron a buscar aplicaciones biomédicas de los instrumentos que habían puesto a punto PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA en décadas anteriores, sobre todo con ocasión de la guerra, lo que dio lugar a la aparición de las hoy llamadas «técnicas diagnósticas no invasivas» (entre los años 60 y 90). Y tras la crisis económica de 1973 se produjo otro cambio en medicina de consecuencias no menores, debido a las nuevas técnicas de gestión que llegaron procedentes de la economía y de la gestión empresarial. Las grandes revoluciones médicas de la última centuria fueron debidas al influjo de disciplinas en principio tan ajenas a su actividad como la química, la física y la economía. Pues bien, hoy estamos asistiendo a una revolución de no menor envergadura. Se trata de que la tecnología digital y computacional está comenzando a posibilitar el manejo de ingentes masas de información, permitiendo que no se pierdan datos clínicos, lo que en otros términos significa que todo dato clínico podrá acabar convirtiéndose también en dato de investigación. La clásica distancia entre investigación y asistencia, o entre aprendizaje y práctica está llamada a desaparecer, de tal modo que todo acto clínico será de aprendizaje y podrá serlo también de investigación. De este modo se conseguirá progresar en tiempo muy breve de forma espectacular, y la investigación dejará de verse como una actividad colateral del ejercicio clínico. En terminología del Instituto de Medicina de los Estados Unidos, el gran reto actual está en aproximar, y a la postre unificar, el «aprendizaje» con el «cuidado de la salud», dando lugar a una estructura integrada y unitaria, que denominan The Learning Healthcare System, la integración de la asistencia y la investigación en 51 un único sistema, de tal modo que todo acto asistencial lo sea también de investigación, y viceversa.27 De las consecuencias éticas de este proyecto se ha hecho eco el Hastings Center Report, en su número especial «Supervisión ética del aprendizaje en el sistema del cuidado de la salud», aparecido en 2013.28 En su función de vigía del estado de la sanidad en su país y de consejero de su gobierno, el Instituto de Medicina publicó el año 2000 un informe de indudable repercusión internacional, Errar es humano.29 Al año siguiente publicó otro que profundizaba en el mismo tema, Cruzando el abismo de la calidad».30 De ellos partió toda la estrategia hoy mundialmente conocida con el nombre de «seguridad del paciente». Lo que se buscaba con ella era, como decía el subtítulo de ese informe, «un sistema de salud más seguro». Para conseguirlo era preciso identificar los errores que cometen los profesionales, por lo general sin intención ni culpa, pero que tienden a esconder por si acaso. La tesis del informe era que el miedo a la criminalización de la conducta evitaba sacar a luz los errores y por tanto corregirlos. De este modo, lo que en principio se había establecido para la seguridad del paciente, la persecución de las conductas irregulares, se estaba volviendo en contra suya, al impedir la corrección de los errores. Solo un sistema que permitiera sacar a luz los errores podría disminuir estos y de ese modo aumentar la seguridad del paciente, que es, en última instancia, lo que se pretende. La serie de informes que a partir del año 2007 ha hecho públicos el Instituto de Medicina sobre el sistema de apren- 52 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA dizaje sanitario camina en la misma dirección, y puede verse como continuación del programa de incremento de la seguridad del paciente. Su tesis básica es que la medicina no progresa más porque desperdiciamos muchos datos clínicos y no conseguimos hacer del acto clínico un acto de investigación y aprendizaje. Es preciso integrar ambos sistemas, hasta el punto de hacer de ellos uno solo. Todo acto clínico debe ser un acto de investigación y viceversa. Solo entonces la medicina habrá encontrado su verdadera velocidad de crucero. Si las cosas llegan a ese punto, y no hay duda de que llegarán, será preciso cambiar el actual marco legislativo de la investigación clínica, que además de ser excesivo y confuso, considera como investigación clínica todo aquello que se realiza en seres humanos, sea del tipo que sea, incluyendo, por tanto, la investigación observacional y la experimental, de tal modo que se exigen a la primera algunos requisitos que parecen más propios de la investigación experimental propiamente dicha, algo difícil de entender y aún más de practicar. Esto quiere decir que la revisión por los Comités de Ética de la Investigación podrá quedar reducida a los estudios experimentales, y probablemente no a todos. No podemos olvidar que el propio acto clínico está ya de por sí sometido a normas muy estrictas, como las ya citadas a propósito de la confidencialidad de los datos. Por otra parte, conviene recordar que los Comités de Ética de la Investigación realizan hoy una función básicamente administrativa, entre otras cosas por la imposibilidad práctica de hacer algo más que eso. Quizá ese cam- bio de orientación les permita pasar de ser meros comités administrativos de aprobación de protocolos, a verdaderos Comités de Ética. Hoy cumplen el primer objetivo, pero no el segundo. Esto lleva a que el investigador los vea más como una rémora u obstáculo que como una ayuda. La tesis de John Harris y Soren Holm es que la obligación de participar no se reduce a los estudios observacionales sino que abarca también los experimentales y, por tanto, el ensayo clínico.31 Ellos piensan que hasta ahora ha sido preciso proteger tanto los derechos humanos del sujeto de investigación por los recelos que ha suscitado la investigación clínica (el miedo a ser «conejillos de indias»), pero que en la actualidad puede darse por superada esa fase y es preciso iniciar otra completamente nueva, en la que las cargas de la investigación clínica tienen que distribuirse equitativamente entre toda la población. Si esto acaba triunfando, y pienso que lo hará, entonces la función de los Comités de Ética de la Investigación cambiará drásticamente. En primer lugar, porque no tendrán que ocuparse de los estudios observacionales. Y en segundo, porque en relación a los experimentales, su función perderá mucho de su actual carácter burocrático y administrativo y podrá ser más específicamente ética, ocupándose de promover la calidad de la investigación, más allá de los requisitos administrativos. ¿Qué significará convertir los comités de revisión en auténticos Comités de Ética? Aún no lo sabemos muy bien, pero habrá de tener por objeto ayudar al investigador a que, a lo largo de todo el PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA proceso, se cumplan todos los requisitos éticos de una investigación en seres humanos, algo que no se identifica con la simple corrección administrativa. Hoy los Comités no cumplen ese objetivo, y tal puede ser una de las razones, aunque desde luego no la única, de que el fraude científico, la denominada «investigación descuidada»,32 que solo se evidencia en las publicaciones, pero que con frecuencia comienza mucho antes, haya aumentado en estas últimas décadas, precisamente aquellas de vigencia de los Comités.33-35 5. A modo de conclusión A estas alturas del siglo XXI podemos ver con una cierta perspectiva lo sucedido en investigación clínica a lo largo de la pasada centuria. Acontecieron muchas cosas y muy positivas. Baste recordar que a comienzos del siglo XX aún no existía el término «investigación clínica» y que su espacio semántico lo ocupaba el término, hoy tan arcaico, de «vivisección». Tampoco se hablaba de «investigador», y menos se veía el médico a sí mismo como un investigador. Cuando uno lee los trabajos de Ramón y Cajal, sorprende comprobar que él no se denomina a sí mismo investigador, ni científico, sino «sabio», al modo tradicional usado en Francia. 53 A lo largo del siglo XX se ha elaborado toda la teoría de la investigación clínica. Primero se puso a punto la metodología, y luego se procedió a su regulación jurídica. La segunda mitad del siglo puede ser considerada, con toda propiedad, la «era de las regulaciones». Fue una etapa necesaria. Pero hay muchas razones para considerar que no puede verse como la última. Es preciso ir más allá. La filosofía procedente del Informe Belmont ha sido pródiga en frutos, pero todo hace pensar que su fecundidad está llegando a su fin. El siglo XXI empieza a otear nuevos horizontes. En ellos, ya no se fiará tanto a las regulaciones jurídicas, y menos se confundirá, como ha sido usual en las últimas décadas, la ética con el derecho. Investigación de calidad no puede confundirse con investigación administrativamente correcta. Un formulario correcto de consentimiento informado no asegura una información adecuada y de calidad. Lo que es condición necesaria no tiene por qué resultar suficiente. Y la ética, en este caso la ética de la investigación clínica, no puede cejar hasta la consecución de esto último. 54 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Referencias 1. Gracia D. Investigación clínica. En: Bioética y vida. vol. 4: Profesión médica, investigación y justicia sanitaria. Bogotá: El Buho; 1998, pp. 77-110. 2. Lederer, SE. Subjected to Science: Human pxperimentation in America Before the Second World War. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1997. 3. Lederer, SE. Research without borders: The origin of the Declaration of Helsinki. Disponible en: http:// columbiauniversity.us/itc/history/ rothman/COL479C1338.pdf. Consultado el 10 de junio de 2013. 4. Annas, GJ, Grodin, MA. The Nazi doctors and the Nuremberg Code: human rights in human experimentation. Oxford: Oxford University Press; 1995. 5. Beecher HK. Ethics and clinical research. N Engl J Med. 1966; 274: 1354-60. 6. Belmont Report: Ethical Principles and Guidelines for the protection of human subjects of research. Report of the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. Federal Register. 1979; 44: 23192-7. 7. Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, BOE. 1999; 298: 43090. 8. Fulford B, Thornton T, Graham G. Oxford Textbook of Philosophy and Psychiatry. Oxford: Oxford University Press; 2006, pp. 498-538. 9. Evans HM. Should patients be allowed to veto their participation in clinical research? J Med Ethics. 2004; 30: 198-203. 10. Harris J. Scientific research is a moral duty. J Med Ethics. 2005; 31: 242-8. 11. Stjernschantz F J, Hansson MG, Eriksson S. Why participating in (certain) scientific research is a moral duty. J Med Ethics. 2013: 31 de enero. 12. Brassington I. Defending the duty to research? Bioethics. 2011; 25: 21-6. 13. Chan S, Harris J. Free riders and pious sons. Why science research remains obligatory. Bioethics. 2009; 23: 161-71. 14. Brassington I. John Harris’ argument for a duty to research. Bioethics. 2007; 21: 160-8. 15. Shapshay S, Pimple KD. Participation in biomedical research is an imperfect moral duty: a response to John Harris. J Med Ethics. 2007; 33: 414-7. 16. Lauren C. Milnera LC, Magnus D. Can informed consent go too far? Balancing consent and public benefit in research. AJOB. 2013; 13: 1-2. 17. Rothstein MA, Shobel AB. Does consent bias research? AJOB 2013; 13: 27-37. 18. Francis LP, Francis JG. Data citizenship and informed consent. AJOB. 2013; 13: 38-9. 19. Ioannidis JPA. Informed consent, big data, and the oxymoron of research that is not research. AJOB. 2013; 13: 40-2. 20. El Emam, Jonker KE, Moher E, Arbuckle L. A review of evidence on PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. consent bias in research. AJOB. 2013; 13: 42-4. Giesbertz NAA, Bredenoord AL, van Delden JJM. A thick opt-out is often sufficient. AJOB. 2013; 13: 44-6. Groenwold, RHH, van der Graaf R, van Delden JJM. How and when does consent bias research? AJOB. 2013; 13: 46-8. Trafimow D. The interaction between research consent and random error. AJOB. 2013; 13: 49-50. Fox MD, Munoz RT. Electronic fences make good neighbors: the importance of medical records managers to protecting autonomy. AJOB. 2013; 13: 50-2. Freedman, B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med. 1987; 317: 141-5. CIOMS, International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies. Disponible en: http://www. cioms.ch/images/stories/CIOMS/guidelines/1991_texts_of_guidelines. html. Consultado el 20 de mayo de 2013. Institute of Medicine (IOM). The Learning Healthcare System: Workshop Summary. Washington, D.C.: The National Academies Press; 2007. Solomon MZ, Bonham A. (eds). Ethical oversights of learning health care system. Hastings Center Report. 2013; Special Issue, supplement to vol. 43, n.º 1. 55 29. Institute of Medicine. To err is human: building a safer health system. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000. 30. Institute of Medicine. Crossing the quality chasm: a new health system for the 21st century. Washington, D.C.: National Academy Press; 2001. 31. Harris J, Holm S. Should we presume moral turpitude in our children? Small children and consent to medical research. Theor Med. 2003; 24: 121-9. 32. Noorden, RV. Meeting targets lab lapses: attendees search for ways to tackle misconduct and sloppy science. Nature. 2013; 497: 300-1. 33. Steen RG. Retractions in the scientific literature: is the incidence of research fraud increasing? J Med Ethics. 2011; 37: 249-53. 34. Fang FC, Steen RG, Casadevall A. Misconduct accounts for the majority of retracted scientific publications. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109: 17028-33. 35. Samp JC, Schumock GT, Pickard AS. Retracted publications in the drug literature. Pharmacotherapy. 2012; 32: 586-95. 3 Investigación clínica: cómo hemos llegado hasta aquí Un recorrido particular a través de las últimas dos décadas Rafael Dal-Ré Xavier Carné Diego Gracia 58 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 60 2. Las Normas de Buena Práctica Clínica ��������������������������������������������������������� 61 3. Las recomendaciones del CIOMS y la Declaración de Helsinki (2000-2008) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 63 3.1. Las recomendaciones del CIOMS ����������������������������������������������������������� 63 3.2. Declaración de Helsinki (2000-2008) ����������������������������������������������������� 64 4. El registro de los ensayos clínicos y la publicación de sus resultados ����������� 67 4.1. La industria farmacéutica y el registro de los ensayos clínicos ��������������� 67 4.2. Las revistas médicas y el registro de los ensayos clínicos ���������������������� 68 4.3. Nacimiento y desarrollo de los registros generalistas de ensayos clínicos ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 69 4.4. La publicación de los resultados de los ensayos clínicos ������������������������ 71 5. Los medicamentos huérfanos ������������������������������������������������������������������������� 73 6. La globalización de la investigación clínica �������������������������������������������������� 74 6.1. El desarrollo de nuevos medicamentos �������������������������������������������������� 74 6.2. La investigación clínica en un mundo globalizado ��������������������������������� 77 7. La colaboración público-privada en la investigación clínica ������������������������� 80 7.1. Vacuna frente a rotavirus ������������������������������������������������������������������������� 81 7.2. Vacuna frente al paludismo ��������������������������������������������������������������������� 81 Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 84 CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 59 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. La investigación clínica es la actividad profesional más regulada que puede realizar un profesional sanitario en el ejercicio de su actividad. Todos los pasos necesarios para la completa realización de un ensayo clínico están sujetos a la atenta evaluación por terceros. 2. La práctica totalidad de los ensayos clínicos con medicamentos, sin que importe quién es el promotor, se realizan siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica, exigidas por las regulaciones europea y americana. 3. La publicación de las recomendaciones del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas, ha permitido que se lleven a cabo ensayos clínicos en países en vías de desarrollo con las mismas garantías éticas que en los países occidentales. 4. La última versión de la Declaración de Helsinki (2008) delimita el uso de placebo a ciertas situaciones. Así mismo, describe la manera como las comunidades que participan en un ensayo clínico promovido por un promotor de un tercer país se pueden beneficiar de su contribución. 5. En la actualidad, las agencias de regulación de medicamentos europea y americana marcan la pauta en la metodología de la investigación clínica. Los investigadores académicos han perdido relevancia en este siglo. 6. La doble obligación de registrar todo ensayo clínico antes de su inicio en un registro público y gratuito y de publicar sus resultados es la mejor manera para combatir el sesgo de publicación 7. Las regulaciones de medicamentos huérfanos han permitido el desarrollo de más de 300 medicamentos para 200 enfermedades raras. 8. La globalización de la investigación clínica es un hecho. En la actualidad un alto porcentaje de datos de ensayos clínicos en el desarrollo de nuevos medicamentos se obtienen fuera de los países de Europa occidental y Norteamérica. 9. La colaboración público-privada es imprescindible para el desarrollo de nuevos medicamentos. Los ejemplos de las colaboraciones para el desarrollo de las vacunas frente a rotavirus y frente a la malaria, señalan sendos caminos que pueden ser útiles en otros proyectos de investigación clínica. 60 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción A mediados del siglo XVIII nació la investigación clínica (IC), tal y como la conocemos hoy. Fue entonces cuando James Lind realizó el primer ensayo clínico controlado comparando seis intervenciones para el tratamiento del escorbuto.1 El siguiente salto cualitativo importante en el desarrollo de la IC aconteció dos siglos más tarde, cuando A. B. Hill et al. publicaron el primer ensayo clínico controlado y con asignación aleatoria en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar con estreptomicina.2 En estos últimos 65 años la IC se ha desarrollado enormemente hasta convertirse en una disciplina muy compleja y, a diferencia de otras, muy regulada. La trascendencia que sus hallazgos tienen en la salud —entendida desde la doble perspectiva de la salud individual y la de las poblaciones— la ha convertido en la actividad científica más regulada, tanto desde los poderes públicos —nacionales y supranacionales—, como por las asociaciones profesionales y los medios de comunicación habituales para su difusión, las revistas médicas. Se puede afirmar sin temor a exagerar que un profesional sanitario que se plantee realizar un ensayo clínico deberá observar un número de códigos, recomendaciones y normativas muy superior a los que corresponden a cualquier otra actividad propia de su profesión. En cada uno de los pasos que tendrá que dar, desde la redacción del protocolo hasta la publicación de los resultados del ensayo, el investigador deberá esperar la intervención ineludible de terceros. Así, y por mencionar solo unos pocos, en España deberá: obtener la aprobación de un Comité ��������������������������������� Ético���������������������������� de Investigación, de la dirección del centro donde llevará a cabo el ensayo y de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) —si la intervención en estudio es un medicamento o un producto sanitario—; registrar el estudio en un registro público (y someterse así al escrutinio de cualquier persona interesada en su estudio); y, en fin, entregar un informe final a la AEMPS, un resumen al Comité que lo aprobó y, para publicar los resultados obtenidos, redactarlo según unas normas específicas y superar la revisión por expertos de toda revista científica seria y, en algunas de estas, enviar el protocolo del ensayo clínico junto al manuscrito. A lo largo de todo este proceso, deberá cumplir con normas nacionales —específicas de investigación, como el RD 223/20043 o la Ley de Investigación Biomédica,4 o generales, como la Ley Orgánica de Protección de Datos5— e internacionales (v.gr., requerimiento de registro de los ensayos y su publicación según la declaración CONSORT),6 y códigos de conducta������������������������������� (v.gr., Declaración de Helsin7 ki). En fin, el investigador deberá cumplir una gran cantidad de requisitos para poder iniciar el estudio y concluirlo con éxito —es decir, publicar los resultados—, siempre bajo la atenta mirada (y evaluación) de terceros. Lo que ha acontecido en el desarrollo de la IC hasta nuestros días se puede resumir de muchas maneras. Una de las más gráficas es hacerlo refiriéndose a los hitos que la jalonan. Algunos de los más relevantes son, por ejemplo, la tragedia de la talidomida, la publicación CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ de la Declaración de Helsinki y del Informe Belmont, la obligatoriedad de que los protocolos de los ensayos tengan que ser aprobados por comités multidisciplinares —que se denominarán a partir de ahora Comités de Ética de la Investigación (CEI), para unificar sus múltiples denominaciones a nivel internacional—, la irrupción irresistible de la biotecnología y de la farmacogenética. Estos son acontecimientos que han ido transformando la manera de realizar los ensayos clínicos en todo el mundo. A continuación queremos resaltar algunos de los eventos más singulares que requieren una mención especial: 1) la publicación de las Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) dentro de la Conferencia Internacional de Armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH); 2) la publicación de las recomendaciones del Consejo para Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), y las modificaciones sufridas por la Declaración de Helsinki entre 2000 y la actualidad; 3) la obligatoriedad de registrar todo ensayo clínico antes de su inicio y de publicar sus resultados; 4) la regulación de los medicamentos huérfanos; 5) la globalización de la IC, y por último, 6) la colaboración público-privada en la IC. 2. Las Normas de Buena Práctica Clínica En la década de 1970 existía una creciente preocupación en los EEUU acerca de la validez de los datos clínicos obtenidos en los ensayos realizados con nuevos medicamentos.8 Por ello, la 61 Agencia de Medicamentos y Alimentos de los EEUU (FDA) propuso unas obligaciones que deberían cumplir los promotores y monitores de los ensayos clínicos y los investigadores clínicos, con el fin de asegurar la calidad de los datos obtenidos. En 1981, y ya como regulaciones federales, aparecieron las reglamentaciones sobre el consentimiento informado y los CEI, con el objetivo de proteger los derechos y el bienestar de los participantes en los ensayos. Estos documentos constituyen las denominadas BPC. Las compañías farmacéuticas americanas, al realizar estudios internacionales, exportaron las BPC a Europa. Esto dio lugar a que, en la segunda mitad de la década de los 80, varios países europeos publicasen sus propias BPC. Estas recibieron una gran acogida entre los reguladores —no así entre muchos investigadores— porque se entendió, con razón, que su implantación permitiría realizar los ensayos clínicos con unos estándares éticos y de calidad uniformes, aceptables para las autoridades sanitarias de todos los países.9 El acuerdo alcanzado en 1996 por las autoridades reguladoras de la Unión Europea (UE), EEUU y Japón para armonizar los requerimientos que todo medicamento debe cumplir para ser autorizado para su uso en seres humanos, y en concreto, las BPC,10 significó un cambio radical en la manera en la que se llevaban a cabo los ensayos clínicos hasta entonces. Las BPC sentaron las bases para la realización de los estudios de forma que, a partir de entonces, promotores, investigadores, CEI y autoridades sanitarias sabían cuáles eran sus obligaciones y responsabilidades para 62 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA asegurar que todo ensayo se realizase de forma ética y científicamente adecuadas, asegurando en todo momento la calidad de los datos y su correcta comunicación. Las BPC tienen tres objetivos primordiales. El primero, asegurar el correcto desarrollo clínico de los nuevos medicamentos mediante una regulación uniforme en la realización de los ensayos clínicos desde el diseño hasta la comunicación de los resultados. El segundo, asegurar el respeto de los derechos humanos de los participantes mediante la correcta obtención del consentimiento informado de todos ellos y la revisión y aprobación del estudio por un CEI independiente. Y, por último, prevenir el fraude mediante la instauración de medidas de control de calidad: las autoridades sanitarias inspeccionarían el trabajo realizado por los investigadores y promotores. A este respecto, téngase en cuenta que, entre los investigadores clínicos americanos, la falsificación de datos, las violaciones del protocolo y la falta de obtención del consentimiento informado se presentaban con una frecuencia muy preocupante.11 Las BPC quedaron reguladas en la UE tras la entrada en vigor de la directiva de ensayos clínicos12 en cada uno de los Estados miembros a partir de mayo de 2004 —en España a través de la publicación de la normativa actualmente vigente—.3 Encaminadas a regular la realización de ensayos clínicos con medicamentos promovidos por las compañías farmacéuticas, las BPC pronto se acabaron exigiendo para todos los ensayos sin que importase quién fuese el promotor. Esto respondía a una idea compartida por muchos: no se pueden establecer dos estándares de calidad en la realización de ensayos clínicos, uno para la industria farmacéutica y otro para promotores no comerciales, fuesen investigadores individuales, grupos colaborativos, sociedades científicas u organizaciones sin ánimo de lucro. Pronto surgieron voces denunciando que los requerimientos que establecía la directiva de ensayos clínicos12 afectarían negativamente a la IC que no estuviese promovida por la industria farmacéutica.13 Los requerimientos de calidad de la IC eran de tal exigencia que muchos promotores se vieron obligados a contratar parte del trabajo a un tercero: las compañías de investigación por contrato. Inicialmente solían contratarse para realizar alguna tarea en concreto (v.gr., la monitorización de los centros, el análisis estadístico), pero han llegado, en muchas ocasiones, a realizar todas las labores del promotor, no solo de estudios individuales sino de planes completos de desarrollo clínico de nuevos medicamentos. Esto ha ocurrido tanto en países occidentales como en países en vías de desarrollo. Este hecho traduce que la IC en los últimos 20 años ha pasado de ser una actividad dirigida por los centros académicos (hospitales y universidades) de países como, sobre todo, los EEUU y, en menor medida, Reino Unido, a ser una actividad muy sofisticada, orientada a las necesidades de las compañías farmacéuticas, y que sigue las pautas que dictan la propia industria y las agencias de regulación de medicamentos americana (FDA) y europea (EMA). DeMets y Califf14 se lamentan de la pérdida de liderazgo de CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ los investigadores académicos en la IC actual, en la que representan un papel secundario. Esto, argumentan, puede dar lugar a que no se realicen muchos estudios necesarios —los que no interesan a las compañías—, lo que podrá tener consecuencias para la salud pública. 3. Las recomendaciones del CIOMS y la Declaración de Helsinki (2000-2008) Es curioso observar cómo la pandemia del sida influyó de manera singular en todos los aspectos del desarrollo de nuevos medicamentos y, por ende, de la IC. Respecto a los aspectos éticos de la IC, fue a mediados de la década de 1980 cuando las asociaciones de pacientes de sida empezaron a exigir su participación en los ensayos clínicos de medicamentos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se estaba produciendo un cambio radical en la percepción y el protagonismo de los pacientes en los ensayos. Hasta entonces, la sociedad —a través de los CEI y de las agencias de regulación— debía proteger a los pacientes del posible daño que su participación en ensayos clínicos pudiese comportar. A partir de la segunda mitad de los años 80, eran los pacientes quienes exigían poder participar en estudios de moléculas ensayadas contra el sida de los que podrían beneficiarse. Participar en IC se convertía, por primera vez, en un derecho de los pacientes —concepto que desde entonces se mantiene vigente sobre todo entre enfermos de patologías incurables—.15 Este hecho, de suma trascendencia, debe considerarse bajo una doble perspectiva: a) el 63 ensayo es éticamente aceptable si se plantea desde la «equivalencia clínica» (clinical equipoise), es decir, que al inicio del ensayo ninguno de los tratamientos en estudio (v.gr., fármaco experimental y comparador) es superior al otro en la relación beneficio/riesgo; y b) los pacientes deben ser conscientes y aceptar que pueden recibir beneficio (o perjuicio) por su participación en el ensayo clínico. Por otra parte, hay que destacar que la pandemia del sida coadyuvó a la precipitación de dos hechos de suma relevancia en el desarrollo ético de la IC actual: la publicación de las recomendaciones del CIOMS, de las que existía el precedente de una recomendaciones «propuestas» publicadas en 1982, y la inclusión de dos artículos en la Declaración de Helsinki que llegaron a enfrentar a los poderes públicos —representados por la EMA y la FDA— y a la industria farmacéutica con la Asociación Médica Mundial, muchos investigadores, instituciones y organizaciones no gubernamentales (ONG). 3.1. Las recomendaciones del CIOMS El auge de la IC en países en países de renta baja, íntimamente conectado con la aparición del VIH, hacía necesario que alguna institución u organismo se ocupase de difundir y requerir el cumplimiento de los preceptos recogidos en la Declaración de Helsinki en aquellos países en los que no había regulación nacional aplicable. Esta labor la cumplió el CIOMS —ONG ligada a la OMS— con la publicación en 1993 de las «Recomendaciones éticas internacionales 64 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA para la investigación biomédica en seres humanos», que fueron actualizadas en 2002.16 Estas recomendaciones están dirigidas especialmente a países con pocos recursos económicos, con el propósito de ayudar en el establecimiento de las políticas nacionales sobre la ética de la investigación biomédica, aplicando los estándares éticos teniendo en cuenta las circunstancias locales. Desde su publicación han ganado en prestigio y su observancia se ha convertido en una obligación para cualquier promotor o investigador que quiera realizar un ensayo clínico en los países en vías de desarrollo. Hay que destacar que estas recomendaciones sancionan aspectos de suma importancia en la realización éticamente correcta de ensayos clínicos en países de renta baja, tales como los incluidos en la tabla 1. La aparición de estas recomendaciones ha facilitado enormemente la realización ética ������������ ������ de ensayos en países de renta baja, no solo de enfermedades que les son propias, sino en patologías presentes también en los países occidentales, como se verá más adelante. 3.2. Declaración de Helsinki (20002008) La Asociación Médica Mundial publicó la primera versión de la Declaración de Helsinki en 1964, y desde entonces ha emitido seis enmiendas al texto completo y dos parciales a sendos artículos. Con el transcurso del tiempo, la Declaración de Helsinki ha ido ganando en influencia de forma que, en la actualidad, todo investigador que quiera realizar un ensayo clínico en cualquier país del mundo debe cumplir con los preceptos ����������������������������������� éticos ���������������������������� contenidos en ella. En algunos países, como en España, también por imperativo legal.3 En la versión del año 2000 se incluyeron dos artículos que fueron muy controvertidos: uno referente al uso de placebo, y otro relativo a la provisión del tratamiento a los participantes del estudio una vez este hubiese concluido. Ambos provenían de la polémica surgida por la realización en países de renta baja de ensayos clínicos en mujeres embarazadas y portadoras del VIH —en los que se estudió la eficacia del trata- Tabla 1. Recomendaciones CIOMS.16 Algunos aspectos particulares de la realización de ensayos clínicos en países en vías de desarrollo 1. Ensayo clínico promovido por una institución a realizar en un tercer país. 1.1. Aprobación por, al menos, dos Comités independientes,* uno del país en donde se llevará a cabo el ensayo y otro del país al que pertenece el promotor. Este debe asegurarse de que los estándares éticos aplicables al ensayo clínico son tan exigentes como los que se aplican en el país al que pertenece el promotor (recomendación n.º 3). 1.2. En los países que carecen de la capacidad para asegurar la calidad científica y ética de la investigación clínica, los promotores de otros países tienen la obligación ética de que la investigación propuesta contribuya a establecer y mejorar CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 65 los comités independientes* locales, la capacidad investigadora, a desarrollar tecnologías adecuadas para el cuidado de la salud y de la investigación biomédica, al entrenamiento del personal y a la educación de la comunidad de donde procederán los participantes del estudio (recomendación n.º 20). 1.3. Los promotores están éticamente obligados a asegurar (recomendación n.º 21): • la disponibilidad de los servicios sanitarios esenciales para realizar el ensayo de forma segura. • el tratamiento de los participantes que sufran daño por su participación en el ensayo clínico. • los servicios que, como beneficio para la comunidad, sean parte del compromiso adquirido por el promotor antes de iniciar el ensayo. Esta es la forma de cumplir la recomendación de que el promotor debe poner a disposición de la comunidad el producto (o intervención) desarrollado (recomendación n.º 10, véase punto 3 más abajo). 2. Consentimiento informado. En algunas culturas, el investigador solo podrá acercarse a los participantes potenciales después de haber obtenido el permiso del líder de la comunidad, un consejo de ancianos u otra autoridad. Estas costumbres deben respetarse. Sin embargo, bajo ningún concepto, el permiso del líder de la comunidad debe sustituir la obtención del consentimiento informado individual de cada persona. El promotor debe desarrollar herramientas y mecanismos que permitan informar de forma adecuada a los participantes potenciales. Hay que tener especial cuidado con conceptos tales como aleatorización y placebo (recomendación n.º 4). 3. La investigación debe responder a una necesidad de la comunidad donde se pretende realizar el ensayo clínico. Cualquier producto (o intervención) que se desarrolle debe ser puesto a disposición, de forma razonable, de la comunidad donde se realizó el estudio. Tan importante es esto como lo contrario, esto es, que si se piensa que un producto (o intervención), una vez comercializado, no va a estar disponible para una determinada comunidad, no es ético realizar ensayos para su desarrollo clínico en esa comunidad (recomendación n.º 10). 4. No se debe excluir de los estudios clínicos a las mujeres en edad fértil. La posibilidad de quedar embarazada no debe ser, por sí misma, un criterio de exclusión. Si su participación puede poner en riesgo al feto o a la mujer, se debe tener una conversación con la mujer para que esta tome una decisión racional; en todo caso, el promotor debe poner a disposición de la mujer métodos anticonceptivos y tests de embarazo antes de que se inicie el ensayo (recomendación n.º 16). 5. Solo se deben realizar ensayos clínicos en mujeres embarazadas cuando la investigación se relacione con las necesidades sanitarias de la mujer embarazada o el feto, y cuando haya datos fiables de pruebas de experimentación animal (teratogenicidad y mutagenicidad) (recomendación n.º 17). Se ha respetado el nombre que reciben estos comités por el CIOMS. En este capítulo (y en todo el libro) se han denominado «Comités de Ética de la Investigación». * 66 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA miento de corta duración con zidovudina frente a placebo, durante parte del embarazo y tras el nacimiento del niño, para prevenir la transmisión perinatal VIH—, cuando ya se había demostrado la eficacia de la medicación en un estudio previo.17 Los ensayos clínicos denunciados fueron promovidos por los Institutos Nacionales de la Salud de los EEUU, y fue en este país donde surgieron las críticas más duras. Estas se fundamentaban en que no era ético administrar placebo, y así poner a cientos de niños en riesgo de contraer la infección por VIH, cuando la zidovudina se había mostrado eficaz en prevenir la transmisión perinatal.18,19 Surgió un rechazo a lo que se dio el nombre de «doble estándar»: no es aceptable que exista un estándar ético en los países occidentales que impide el uso de placebo en ciertos ensayos, y otro diferente en los países en vías de desarrollo que sí lo permite. La polémica traspasó los límites de las revistas médicas y alcanzó a la EMA y a la FDA, que rechazaron aceptar la versión de la Declaración del año 2000, ya que en esta se prohibía de facto el uso de placebo en ensayos clínicos en patologías con intervenciones probadas. Así, para la EMA, la razón fundamental para su rechazo de la versión del año 2000 era que «impediría obtener pruebas científicas fiables para la evaluación de nuevos productos medicinales, e iba en contra de los intereses de la salud pública…».20 De hecho, y como prueba palpable del rechazo, el Parlamento Europeo ignoró la versión del año 2000 y mencionó en el prólogo de la directiva de ensayos clínicos del año 200112 la versión del año 1996. Respecto al artículo relativo a la provisión del tratamiento a los participantes del ensayo una vez este hubiese concluido, baste mencionar aquí que la Declaración exigía proveer a aquellos del mejor método preventivo, diagnóstico y terapéutico «identificado en el estudio», algo que era, en muchas ocasiones imposible de cumplir en países sin cobertura sanitaria pública, o que constituía un error desde las perspectivas científica y reguladora (véase capítulo 18). Estos dos artículos dieron lugar a sendas «notas aclaratorias» en los años 2002 y 2004 por parte de la Asociación Médica Mundial. En la versión del año 2008, los textos acordados y hoy vigentes permiten, por un lado, el uso de placebo en ciertas circunstancias, y por otro, amplían el tipo de beneficio al que los participantes tienen derecho tras acabar el ensayo —en el mismo sentido que las recomendaciones del CIOMS antes comentadas (tabla 1)—. Los argumentos de índole metodológica de las agencias de regulación (EMA y FDA) en el caso del placebo, y los argumentos de tipo logístico de los promotores (la industria farmacéutica, pero no solo ella) en el caso del acceso al tratamiento una vez concluido el ensayo clínico, se impusieron a los criterios de la propia Asociación Médica Mundial, y de muchas instituciones y ONG. La incorporación en la versión del año 2008 de aspectos novedosos como, por ejemplo, la obligatoriedad de registrar los ensayos clínicos, y el derecho de los participantes a conocer los resultados del estudio en el que participaron, han convertido a la Declaración de Helsinki en un texto muy completo sobre las obligacio- CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ nes que un investigador debe observar cuando lleva a cabo un estudio clínico —o cualquier otro tipo de investigación biomédica—. La versión de 2008 de la Declaración está en estos momentos en proceso de revisión. 4. El registro de los ensayos clí- nicos y la publicación de sus resultados En 1980 Hemminki21 informó de que no se habían publicado los resultados de muchos de los ensayos clínicos controlados que constituían los dossiers de registro de psicotrópicos presentados por las compañías farmacéuticas ante las autoridades reguladoras de Suecia y Finlandia. En ese mismo año se hacía público que solo la mitad de los trabajos presentados en los congresos se acababan publicando en revistas médicas.22 En 1986, Simes,23 realizando un metaanálisis del tratamiento del cáncer de ovario con agentes alquilantes, observó resultados dispares dependiendo de si en el análisis incluía los resultados de los ensayos que estaban registrados en un registro de ensayos clínicos de oncología o si, por el contrario, utilizaba aquellos cuyos resultados estaban publicados. Estos estudios demostraban que existía un sesgo de publicación. En los años posteriores el panorama se fue completando con otros análisis. La industria farmacéutica fue rápidamente acusada de publicar de forma selectiva: procuraba no publicar los resultados negativos de sus ensayos.24 También se evidenció que había un sesgo de publicación en ensayos clínicos promovidos por fondos públicos.25 La evi- 67 dencia acerca de la existencia de sesgo también provino de estudios llevados a cabo por los CEI que los habían aprobado.26 Una revisión que incluyó cerca de 30.000 resúmenes presentados en congresos estimó que, transcurridos nueve años, la tasa de publicación en revistas científicas de los resultados completos de los ensayos clínicos controlados fue del 63%.27 Dwan et al.28 establecieron claramente que existe un sesgo de publicación en la literatura médica: los estudios con resultados positivos tienen más probabilidades de ser publicados, así como también las variables que obtienen resultados estadísticamente significativos. Este panorama condujo a Chan a afirmar que «las pruebas empíricas acumuladas han mostrado que la comunicación selectiva de los resultados es un problema sistémico que afecta a todo tipo de ensayos clínicos, incluso a los que no tienen conexiones comerciales».29 Es más, los datos actuales indican que el sesgo de publicación tiene su origen, sobre todo, en los propios investigadores quienes, por diversas razones, deciden no enviar a publicar los resultados de sus estudios.30 4.1. La industria farmacéutica y el registro de los ensayos clínicos En 2004, cuatro años antes de que Chan manifestase la opinión tan contundente y desalentadora antes mencionada, acontecieron varios hechos relevantes. Uno fue que el fiscal general de Nueva York, Eliot Spitzer, demandó a GSK por no haber hecho públicos los resultados de los ensayos clínicos que mostraban los efectos de ideación suicida del an- 68 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA tidepresivo paroxetina en niños con depresión mayor. En ese mismo año, una revisión sistemática demostraba que si se utilizaban los resultados publicados y no publicados, ningún antidepresivo —excepto fluoxetina— mostraba una relación beneficio/riesgo favorable en población infantil y adolescente.31 La respuesta de GSK no se hizo esperar, anunció en 2004 la creación de un registro público en Internet en el que colgaría los resultados de los ensayos que había promovido, pero limitado a los referidos a medicamentos comercializados.32 Con esto se pretendía que los médicos prescriptores pudieran tener acceso a los resultados de todos los estudios de los medicamentos que estaban comercialmente disponibles. Otras compañías farmacéuticas siguieron los pasos de GSK. Si bien este paso debe considerarse importante, solo tuvo un efecto parcial sobre la publicación selectiva. Hacer públicos los resultados de los ensayos clínicos a través de un registro de una firma farmacéutica —aunque utilizase el formato (E3) recomendado por la ICH—,33 hurtaba al lector la crítica realizada a través de la revisión por expertos que acontece en el proceso de publicación de un artículo por una revista científica. La publicación exige poner en contexto los resultados del ensayo con los conocimientos existentes hasta ese momento, algo que no ocurre con la mera exposición de los resultados en el registro. Además, con la decisión tomada por las firmas farmacéuticas, quedaban fuera del acceso público todos los ensayos clínicos en los que se evaluaron medicamentos que, por la razón que fuese, no se acababan comer- cializando. No hay duda de la importancia que tiene hacer públicos los datos —no solo de eficacia, sino también de seguridad— de cualquier molécula para su revisión posterior por investigadores que pudieran estar estudiando el mismo medicamento en patologías diferentes o con medicamentos con estructuras químicas similares. Quedaba claro que el control de la publicación selectiva solo se lograría si ������������������������ todos los ensayos clínicos se registraran antes de su inicio de forma que, transcurrido cierto tiempo, se pudiese saber qué resultados de qué ensayos clínicos habían sido publicados y cuáles no. Y este requerimiento fue solicitado por uno de los protagonistas clave de la IC: las revistas médicas. 4.2. Las revistas médicas y el registro de los ensayos clínicos La carrera profesional de cualquier investigador está relacionada con el número y calidad de los artículos�������� que publica. En qué revistas se publican estos artículos cobra una importancia capital, ya que a mayor prestigio de las revistas, mayor prestigio del investigador y, por ello, más posibilidades de reconocimiento académico y social. En 2004, el Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE), constituido por un pequeño grupo de las principales revistas de medicina, emitió un comunicado que revolucionó la IC: a partir de 2005 las revistas pertenecientes al ICMJE solo aceptar������������������������ ía���������������������� n para revisar los manuscritos de los resultados de los ensayos clínicos siempre y cuando estos hubiesen sido incluidos en un registro público y de acceso gratuito, antes o en el momento CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ de haber incluido el primer participante.34 Todos los ensayos deben cumplir esta exigencia sin que importe la intervención en estudio, excepto los ensayos de fase I.34 Esta decisión estaba encaminada a combatir la publicación selectiva que ejerce una influencia perversa en la práctica clínica. Habitualmente, los médicos modifican sus prácticas terapéuticas siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica. Estas se fundamentan en opiniones de expertos, revisiones sistemáticas y meta-análisis, para las que se tienen en cuenta, sobre todo, los resultados de los ensayos publicados. Si existe publicación selectiva — es decir, se dejan de publicar los ensayos clínicos con resultados negativos—, las conclusiones de las revisiones sistemáticas estarán necesariamente sesgadas, en general, a favor de la intervención objeto de la evaluación. Este hecho puede tener una trascendencia significativa en el tratamiento prescrito por los médicos a sus pacientes. 4.3. Nacimiento y desarrollo de los registros generalistas de ensayos clínicos La historia de los registros de ensayos clínicos generalistas —es decir, que aceptan todo tipo de ensayos sin restricción alguna— se inicia en 1997 cuando una ley obligó a la creación de un registro para los ensayos clínicos de los EEUU.35 Así, en el año 2000 nació el registro de los Institutos Nacionales de la Salud/FDA, el ClinicalTrials.gov,36 en un principio dedicado al registro de ensayos con medicamentos en patologías graves o que pusieran en peligro la 69 vida de los pacientes. En paralelo, a finales del siglo pasado, y bajo el patrocinio de una editorial privada británica, se creó el registro ISRCTN (International Standard Randomized Controlled Trial Number) con el objetivo de «incrementar la disponibilidad y promover el intercambio de información sobre ensayos clínicos con asignación aleatoria en marcha a nivel mundial».37 El registro de ensayos clínicos fue un tema que alcanzó tal importancia durante los primeros años de este siglo, que fue identificado como prioritario para la OMS. De esta forma, nació un proyecto auspiciado por esta organización que perseguía, entre otras cosas, acordar la cantidad mínima de datos del ensayo que es necesario proporcionar al público. Y así, un equipo multidisciplinar integrado por representantes de, entre otros, investigadores, gobiernos, ICMJE e industria farmacéutica, alcanzó un acuerdo acerca de la información mínima que todo ensayo registrado debería hacer pública y que se resume en 20 puntos38 (tabla 2). La OMS coincide con la postura del ICJME pero entiende, por el contrario, que los ensayos de fase I también deben registrarse. El registro de los ensayos clínicos antes de su inicio presenta muchos aspectos positivos como, por ejemplo: permitir que la comunidad científica conozca cuáles son las áreas deficientes en la investigación médica en cualquier patología, evitar la duplicidad de ensayos, facilitar la colaboración entre investigadores interesados en un mismo problema de salud y el reclutamiento de los ensayos, y dar a conocer los problemas potenciales que se puedan presentar en los ensayos en marcha.38 70 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Tabla 2. Serie de datos del registro de ensayos de la Organización Mundial de la Salud.38 Datos imprescindibles para que un ensayo clínico quede correctamente registrado en cualquier registro. 1. Registro primario y número de identificación del ensayo. 2. Fecha de inscripción en el registro primario. 3. Números de identificación secundarios. 4. Fuentes de apoyo dinerario o en material. 5. Promotor principal. 6. Promotores secundarios. 7. Contacto para preguntas públicas. 8. Contacto para preguntas científicas. 9. Título público. 10. Título científico. 11. Países donde se realiza el reclutamiento. 12. Enfermedades o problemas de salud objeto del estudio. 13. Intervenciones. 14. Criterios de inclusión y exclusión clave. 15. Tipo de estudio. 16. Fecha de inclusión del primer caso. 17. Tamaño previsto de la muestra. 18. Estado del reclutamiento. 19. Variable(s) primaria(s). 20. Variables secundarias clave. A lo largo del siglo XXI, países como Alemania, Australia y Nueva Zelanda, Francia, Holanda, Italia y Japón, crearon sus propios registros para incluir los estudios en los que participasen centros de sus propios países. La AEMPS, para dar cumplimiento a lo establecido en la Ley de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios,39 ha puesto en marcha el Registro Español de Estudios Clínicos en 2013. La OMS, por su parte, ha auspiciado y colaborado en la creación de registros en Brasil, China, Corea, Cuba, India, Irán, Sri Lanka y el Pan Africano.38 La Unión Europea también dispone de su registro público (EU Clinical Trials Register), donde recoge la información de los ensayos clínicos con medicamentos que se realizan en al menos un Estado miembro.40 El registro más popular entre promotores e investigadores de todo el mundo es el americano, ClinicalTrials.gov,36 que en junio de 2013 contaba con 120.000 ensayos clínicos registrados, ya fueran de medicamentos o de otro tipo de intervención (v.gr., radioterapia, conducta, cirugía, CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ dieta). A mucha distancia se sitúan el de la UE, que contaba con 19.600 ensayos clínicos de medicamentos registrados,40 y el inglés, el ISRCTN, con 10.800 ensayos clínicos registrados de todo tipo.37 A que los promotores e investigadores registren y hagan públicos sus ensayos no solo han contribuido las posturas del ICMJE y la OMS, sino también las decisiones tomadas por la FDA y la EMA. Así, en los EEUU, desde 2007 la FDA obliga a los promotores a registrar sus ensayos en ClinicalTrials.gov.41 Parte de la información de la base de datos de ensayos clínicos de la EMA, EudraCT —que contiene toda la información de los ensayos con medicamentos en los que participa al menos un país de la UE, pero que solo es accesible a 71 la EMA y a las autoridades sanitarias de los Estados miembros—, comienza a hacerse pública a través del EU Clinical Trials Register a partir de 2011, pero incluyendo ensayos registrados en EudraCT desde 2004.40 4.4. La publicación de los resultados de los ensayos clínicos El promotor tiene la obligación ética de publicar o hacer públicos los resultados del ensayo clínico desde la publicación de la versión del año 2000 de la Declaración de Helsinki (tabla 3). Más recientemente, este requerimiento ha sido incorporado a las regulaciones americana41 y de la UE.43,44 A pesar de ello, hace poco un estudio señalaba que el 78% Tabla 3. Evolución histórica de la obligatoriedad de registrar los ensayos clínicos y hacer públicos sus resultados Año Registrar el ensayo clínico 2000 Declaración de Helsinki 2004 Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE)34 2006 OMS. Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP)38 2007 EEUU. Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA)41 2008 Unión Europea. Agencia Europea de Medicamentos (EMA)42 Declaración de Helsinki7 2009 Publicar y/o hacer públicos los resultados Unión Europea. Ensayos clínicos en pediatría. Agencia Europea de Medicamentos (EMA)43 España. Real Decreto 223/20043 EEUU. Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA)41 Unión Europea. Agencia Europea de Medicamentos (EMA)42 Unión Europea. Ensayos clínicos en pediatría. Agencia Europea de Medicamentos (EMA)43 72 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA de los ensayos obligados a publicar sus resultados, no lo habían hecho según exige la regulación americana.45 Hay que mencionar que los ensayos clínicos promovidos por la industria cumplieron con este requerimiento en mayor medida que los que fueron promovidos por los Institutos Nacionales de la Salud de los EEUU (40% frente al 8%).45 El hecho de que esta obligación esté contemplada en la Declaración de Helsinki extiende su cumplimiento más allá de los ensayos clínicos que estu- dian intervenciones sujetas a regulación (fármacos, productos biológicos y productos sanitarios), afectando a todos los ensayos sin que importe el tipo de intervención en estudio. Esto es relevante por cuanto el número de estudios que se realizan para evaluar intervenciones no reguladas (v.gr., radioterapia, dieta, conducta) es significativo (tabla 4).46 La Declaración de Helsinki vigente obliga a los investigadores a publicar, o hacer públicos, tanto los resultados de los estudios positivos, como de los negativos Tabla 4. Características de los ensayos clínicos registrados en ClinicalTrials.gov entre 2000 y 2010 (n=79.413)46 % Característica Tipo de intervención (a) Medicamento Procedimiento Producto biológico Conducta Producto sanitario Radioterapia Dieta Genética Otros 66 12 8 8 8 3 3 1 8 Región Norteamérica Europa Asia (b) América central y del sur África Sin datos 63 28 18 5 3 9 Reclutamiento esperado (número de participantes) 1-100 101-1000 >1000 62 34 4 Promotor principal Industria Gobierno de EEUU Otros 36 9 55 a) Suma más de 100% pues en muchos ensayos se estudian diversos tipos de intervenciones. b) En esta tabla, Asia=Asia/Pacífico + Oriente Medio. CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ o no concluyentes.7 Como curiosidad, fue la regulación española la primera en exigir la publicación de los resultados de los ensayos clínicos —fueran positivos o negativos—.3 Llegados a este punto, hay que mencionar que los autores que informan de resultados de ensayos clínicos con asignación aleatoria deberán cumplir, por exigencia de los directores de las revistas médicas más prestigiosas, con los requisitos de la declaración CONSORT6 si quieren que las revistas evalúen sus manuscritos. Esta declaración, publicada por primera vez en 1996, pretendía atajar un problema que se había hecho patente desde hacía tiempo: con frecuencia la información facilitada en los artículos sobre el diseño, ejecución, análisis y resultados era insuficiente e, incluso, inexacta.47,48 La declaración CONSORT, actualizada en 2001 y en 2010,6 consiste en una lista de 32 elementos de información que todo ensayo clínico con asignación aleatoria debe incluir en el manuscrito. Estos van desde cómo estructurar el resumen a, por ejemplo, la descripción del diseño, los criterios de selección de los participantes, el método de aleatorización y, en fin, los métodos estadísticos de análisis, sin olvidar informar del número y nombre del registro del estudio.6 Según una revisión sistemática reciente, cumplir con los requisitos de la declaración CONSORT puede mejorar la información publicada, aunque sigue siendo manifiestamente mejorable, lo que denota cierta permisividad por parte de las revistas que publican resultados de ensayos clínicos.49 El hecho de tener que registrar ciertos datos, al menos, los 20 elementos de in- 73 formación necesarios para que un ensayo quede correctamente registrado (tabla 2), ha permitido —además de combatir la publicación selectiva— poner en evidencia que bastantes investigadores tienen comportamientos poco éticos al publicar los resultados, algo de lo que se tratará en el capítulo 20.2 de este libro. 5. Los medicamentos huérfanos La investigación y desarrollo (I+D) de nuevos medicamentos es una historia exitosa que se pone de manifiesto con la gran cantidad de medicamentos y vacunas de los que dispone el clínico en la actualidad. La erradicación de la viruela en 1980,50 y la aprobación en la UE del primer producto de terapia génica en 2012,51 son dos acontecimientos de trascendencias opuestas: uno con beneficio para todos los seres humanos, otro para algunos de los pocos (1-2 casos/millón) que padecen deficiencia familiar de la lipoproteína lipasa. El éxito se fundamenta en que los medicamentos son uno de los negocios más rentables de la sociedad occidental: para la población (y sus Gobiernos), la salud es el bien más preciado y está dispuesta a pagar por recobrarla. Las industrias farmacéutica y biotecnológica invierten enormes cantidades de dinero en la I+D de nuevos medicamentos pero, en contrapartida, obtienen importantes beneficios cuando los comercializan. Como desde los años 60 esta industria orientó su negocio (y por ello su I+D) hacia las enfermedades más prevalentes de Occidente, decidió no invertir en las enfermedades raras, poco prevalentes en Europa y Norteamérica. 74 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Los dos mayores problemas de los pacientes que padecen enfermedades raras son la demora diagnóstica —que puede alcanzar muchos años— y la ausencia de tratamientos efectivos. Para favorecer la I+D de tratamientos para las enfermedades raras, los llamados medicamentos «huérfanos», primero en EEUU (1983) y luego en la UE (2000), se establecieron sendas normativas que incluían una serie de ventajas reguladoras, fiscales y de exclusividad comercial, que motivasen a la industria a invertir en la I+D de aquellos.52 En la UE se consideran enfermedades raras a las debilitantes o que pongan en peligro la vida del enfermo y que tengan una prevalencia menor de 5 casos cada 10.000 habitantes. En la UE afectan al 6-8% de la población, es decir, hay entre 27 y 36 millones de enfermos. Se calcula que hay entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras, el 80% de la cuales son de origen genético. En los EEUU, y tras 25 años de legislación sobre medicamentos huérfanos, se han aprobado 326 medicamentos para 200 enfermedades.53 Este panorama se ve ensombrecido por un hecho imprevisto: algunos (pocos) medicamentos huérfanos están produciendo muchos beneficios para las compañías que los comercializan.54 No parece moralmente correcto que una compañía, que se aprovechó de las ventajas que las legislaciones ofrecían para desarrollar un medicamento huérfano, lo venda a precios tan altos que acabe convirtiéndose en un negocio de enormes proporciones. Aunque parece razonable que las legislaciones americana y europea de medicamentos huérfanos deben enmendarse para evitar estos casos, no hay duda de que aquellas y la irrupción de la biotecnología han dinamizado la I+D de nuevos medicamentos de forma muy significativa. Sin embargo, cuando se estudian los ensayos en fases tempranas de desarrollo clínico de las 20 enfermedades que más alta mortalidad producen (y producirán) en el mundo, se observa que la mayor parte de la IC se realiza, tanto por parte de promotores públicos como privados, en patologías de interés para Occidente: cáncer, diabetes y sida/VIH.55 6. La globalización de la investi- gación clínica 6.1. El desarrollo de nuevos medicamentos La I+D de nuevos medicamentos es una actividad de alto riesgo: de cada 100 moléculas de las que se inicia el proceso de I+D solo cuatro se comercializan.56 Algunas características del desarrollo de nuevos productos se muestran en la tabla 5. La realidad nos muestra que el número de nuevos medicamentos aprobados anualmente está en una meseta por debajo del 50% de lo que ocurrió en los años 90. Así, en EEUU, desde un máximo de 56 aprobaciones de nuevas entidades que se produjo en 1996, el número fue disminuyendo hasta situarse en torno a 18-25 aprobaciones/año en el quinquenio 2005-2010, para repuntar y alcanzar los 30 y 39 en 2011 y 2012, respectivamente.59 Es de destacar que, entre 2007 y 2012, el 33% y el 37% de los nuevos medicamentos autorizados anualmente son medicamentos huérfanos.59 La «recuperación» 75 CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ Tabla 5. Algunas características generales del desarrollo clínico de nuevos medicamentos. Datos de los EEUU Coste de realización (a) (m$ EEUU) Coste de los ensayos clínicos (b): Fase I Fase II Fase III 592 Coste capitalizado (a) (m$ EEUU) Coste de los ensayos clínicos (b): Fase I Fase II Fase III 954 Tiempo mediano de la fase de desarrollo clínico según clase terapéutica: 2005-09 (años/intervalo) Inmunología Sistema Nervioso Central Cáncer Anestesia/Analgesia Cardiovascular Infecciones Endocrinología Gastrointestinal Infección por VIH/sida 128 185 235 273 319 314 7,0 / 1,9-9,8 6,4 / 1,7-26,7 6,2 / 0,3-16,0 6,1 / 1,1-9,0 5,8 / 3,2-15,5 5,4 / 1,8-9,2 5,4 / 2,6-15,6 5,3 / 2,2-10,7 3,6 / 2,8-8,1 Tiempo mediano de la fase de desarrollo clínico: 2005-09 (años) Medicamentos huérfanos Medicamentos no huérfanos 4,9 6,0 Probabilidad de llegar al mercado según entra en cada fase de ensayos clínicos: 2006-8 Fase I Fase II Fase III 5% 11% 66% Paul et al., 201056 Paul et al., 201056 Kaitin y DiMasi, 201157 Kaitin y DiMasi, 201157 Arrowsmith, 201258 a) Por producto que se comercializa. b) Fase I: farmacología clínica. Fase II: estudios exploratorios de eficacia. Fase III: estudios confirmatorios de eficacia. m$: millones de dólares EEUU. 76 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA en el número de nuevos medicamentos autorizados en los años 2011 y 2012 no afecta a la idea, muy arraigada entre las instituciones involucradas en la I+D, de que el modelo está prácticamente agotado. En este sentido se ha planteado un nuevo modelo, que cambia de forma paradigmática la futura I+D de nuevos medicamentos, fundamentado en la colaboración transparente y coordinada de todos los interesados —incluyendo las organizaciones de pacientes—,60 y cuya influencia, de tener éxito, no se podrá observar hasta dentro de bastantes años. Probablemente el ensayo clínico más grande jamás realizado ha sido el de la vacuna inactivada de la polio frente a placebo llevado a cabo en 1954 en los EEUU —con limitada participación de Canadá y Finlandia—. En este estudio participaron más de 1,6 millones de niños. Produjo una viva polémica desde las perspectivas ética, metodológica y científica, pero mostró una eficacia del 80-90% en la prevención de la polio paralítica.61 Este tipo de ensayo no se volvió a realizar, aunque en una escala significativamente menor, hasta muchos años después. El espaldarazo metodológico lo proporcionaron Yusuf et al.62 al publicar los fundamentos teóricos de los que acabaron por denominarse «megaensayos». Estos son ensayos clínicos sencillos, con una variable principal dura (v.gr., exitus), que evalúan intervenciones simples y con un elevado número de participantes de fácil reclutamiento. En la década de los 80 se iniciaron dos series de ensayos clínicos en la supervivencia del infarto de miocardio que han sido el paradigma de los megaensayos: los GISSI (publicados entre 1986 y 1999) y los ISIS (entre 1986 y 1995). Todos ellos incluyeron miles de pacientes. En el ISIS-4, 1.086 centros de 31 países incluyeron 58.050 casos.63 Si bien los ISIS pueden servir de ejemplo de la globalización de la IC, pues en ellos participaron muchos países, tienen ciertas características derivadas de su propia idiosincrasia como megaensayos que los alejan de lo que verdaderamente se debe entender como la IC ortodoxa, mucho más compleja, con variables de evaluación menos duras, de reclutamiento más difícil, y en la que se recogen muchos más datos y a lo largo de más tiempo de seguimiento. En general, los ensayos que han marcado la pauta metodológica a lo largo de las últimas dos décadas han sido los que se han realizado para la obtención de los datos que permitiesen la eventual aprobación de la comercialización del medicamento en estudio por la EMA y la FDA. Son estudios en los que se registran muchos datos de todo tipo (v.gr., clínicos, de laboratorio, de imagen), en enfermedades complejas, muchas de curso crónico. La realización de estos ensayos clínicos se ha complicado sobremanera desde la entrada en vigor de las ICH, sobre todo para satisfacer las exigencias crecientes de las agencias de regulación de medicamentos (EMA y FDA). La historia es simple: los promotores acuerdan con las agencias los ensayos que demostrarán la eficacia y seguridad adecuadas del nuevo medicamento, e intentan llevarlos a cabo de forma que tengan muchas posibilidades de ser aceptados cuando se presenten sus datos a las agencias. Los resultados así lo indican: el 66% de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA entre CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 2008 y 2010 lo hicieron tras la primera evaluación, mientras que un 26% requirió una sola presentación adicional de datos del dossier de registro inicial para obtener la autorización de comercialización.64 Ahora bien, hay que resaltar que cuando se pretende desarrollar un producto con mucha celeridad, aunque sea biotecnológico, se pueden cometer errores importantes que conducen a las agencias a rechazar el dossier de registro.65 6.2. La investigación clínica en un mundo globalizado La realización de grandes ensayos clínicos para investigar aspectos relevantes del tratamiento de ciertas patologías ha sido clave para, por ejemplo, descubrir hace más de 20 años que los antiarrítmicos en pacientes que habían sobrevivido a un infarto de miocardio, en contra de lo que se pensaba, producen un exceso de mortalidad por arritmia frente a placebo (CAST I y CAST II, 1.727 y 1.155 casos, 2 países).66,67 En las últimas dos décadas, las exigencias de la EMA y de la FDA por un lado, y el hecho de que los tratamientos disponibles en algunas patologías tengan unas tasas de respuesta muy elevadas por otro, hacen que los tratamientos que pretendan obtener mejoras clínicamente significativas requieran de la realización de estudios enormes en el número de participantes, y más complejos y exigentes que los megaensayos antes comentados. Aunque hay ensayos clínicos de estas características llevados a cabo sin ayuda financiera de la industria, como son los casos de HOPE en pacientes de alto riesgo cardiovascular (9.451 pacientes, 77 16 países),68 y ALLHAT en pacientes hipertensos de alto riesgo (42.418 pacientes, 2 países),69 suele ser la industria quien se ha embarcado con frecuencia creciente en ensayos muy complejos y en multitud de países. Como botón de muestra baste mencionar UPLIFT en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5.993 pacientes, 37 países)70 y RELY en fibrilación auricular (18.113 pacientes, 44 países).71 La pregunta que surge es qué circunstancias se han dado para que la industria haya decidido realizar estos estudios en los cinco continentes. Hay tres factores que hay que resaltar. Hace tres décadas la economía mundial empezó a globalizarse. Todo empezó cuando ciertas compañías multinacionales desmontaron sus fábricas primero en Norteamérica y luego en países de Europa occidental para instalarlas en países de Latinoamérica y de Europa oriental. En nuestro continente, la caída del Muro de Berlín precipitó estos hechos de forma notable. Después, Internet llegó para borrar las barreras de la comunicación casi de un plumazo. Hoy en día, muchas compañías con sede en un país occidental producen sus productos en países asiáticos o de América Latina. La razón fundamental es que allí el factor que más influye en el coste de producción, el coste de la mano de obra, es mucho más barato que en cualquier país occidental. Lo mismo, aunque con matices significativos, ha ocurrido en la IC. Los países de Europa oriental y América Latina primero y, más tarde, los países en vías de desarrollo de África y Asia se incorporaron a la IC porque el coste por participante incluido en un 78 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ensayo clínico es muy inferior al de Europa occidental y Norteamérica. Así, se ha mencionado que un participante incluido en India cuesta al promotor del ensayo menos de una décima parte del coste en los EEUU.72 Por otra parte, el coste carecería de valor si la calidad de los datos obtenidos no estuviese asegurada. A ningún promotor le interesaría realizar parte de un ensayo clínico en, por ejemplo, Bulgaria, Tailandia o Perú, si la EMA y la FDA no aceptasen los datos obtenidos en estos países como válidos para obtener la aprobación de ese nuevo medicamento. Y aquí aparece la utilidad de cumplir las BPC y las recomendaciones del CIOMS: todo promotor que cumpla sus requerimientos no tendrá problemas con las agencias de regulación. La prueba más clara de la calidad y validez de los datos obtenidos en países que no pertenecen a Europa occidental y Norteamérica, es que el 39% de los casi 900.000 participantes incluidos en los ensayos clínicos confirmatorios de eficacia (fase III) entregados a la EMA entre 2005 y 2011 para solicitar la autorización de medicamentos y vacunas habían sido reclutados fuera de los países occidentales (tabla 6).73 Tabla 6. Características geográficas del reclutamiento de los ensayos clínicos confirmatorios de eficacia (fase III) entregados a la Agencia Europea de Medicamentos como parte del dossier de registro de medicamentos y productos biológicos entre 2005 y 201173 Europa Occidental (a) N.º de ensayos clínicos n/% Europa Oriental (b) Canadá + EEUU Resto del mundo TOTAL 3.120 / 38,8 1.533 / 19,1 1.108 / 13,8 2.263 / 28,2 8.024/100 N.º de investigadores (000) / % 19,3 / 27,4 11,9 / 16,9 70,3/100 N.º de participantes (000) / % 245,7 / 27,4 136,3 / 15,2 305,8 / 34,1 210,1 / 23,4 897,9/100 9,3 / 13,2 29,8 / 42,4 a) Alemania, Austria, Bélgica, Dinamarca, España, Finlandia, Francia, Grecia, Holanda, Irlanda, Islandia, Italia, Malta, Noruega, Portugal, Reino Unido, Suecia y Suiza. b) Bielorrusia, Bosnia, Bulgaria, Chequia, Chipre, Croacia, Eslovaquia, Eslovenia, Estonia, Georgia, Hungría, Letonia, Lituania, Moldavia, Montenegro, Polonia, Rumanía, Rusia, Serbia y Ucrania. CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ El tercer factor —sin el que los dos anteriores carecerían de relevancia— es el número de participantes potenciales para su inclusión en ensayos clínicos. El hecho de que en muchos países se lleve a cabo poca IC supone que hay muchos candidatos potenciales para participar en ensayos clínicos. Esto se traduce en una tasa de reclutamiento menor en los países occidentales que en el resto. Así lo demuestran los datos de la EMA:73 mientras Norteamérica y Europa occidental reclutaron 10 y 13 casos por investigador, respectivamente, Europa oriental, Asia, América Latina y África reclutaron 15, 17, 19 y 23, respectivamente. En resumen, si un promotor sabe que hay países en donde se puede hacer IC de forma más rápida y barata que en Occidente����������������������������� y con, al menos, calidad similar, es lógico pensar que lleve a cabo sus ensayos clínicos —total o parcialmente— en donde sea más eficiente. Pero este cuadro debe matizarse con un aspecto muy relevante. Es evidente que dependiendo de qué intervención es objeto de estudio, el promotor tendrá que tener presente que los resultados que se obtengan podrán verse influenciados por factores tales como, por ejemplo, el sistema sanitario, la dieta, la genética, el cumplimiento terapéutico y las tasas de abandono, factores que pueden variar sustancialmente de unos países a otros.74 Es por esto por lo que, entre otras cosas, se ha propuesto informar en los registros de ensayos clínicos sobre el reclutamiento de cada centro en los ensayos internacionales.75 Además, hay que subrayar que la realización de estudios clínicos en muchos países obliga al promotor a ser muy cuidadoso con 79 dos aspectos relevantes: a) los honorarios de los investigadores —que se suelen establecer por participante incluido en el ensayo—, y b) el cumplimiento de las BPC en todos los estudios. Así, hay que asegurarse que los honorarios de todos los profesionales que intervengan en un ensayo clínico se adecúan al coste de la vida de cada país. De lo contrario se corre el riesgo de pagar cantidades exorbitadas en un país cuando son razonables en otro. Esto puede influir de forma indebida en algunos investigadores que acabarán incluyendo casos en el estudio que no cumplen los criterios de selección. Por otra parte, en la realización de un ensayo clínico no siempre se cumplen las BPC —algo que, pudiendo ocurrir en cualquier país, es más probable que acontezca en aquellos en los que las autoridades sanitarias carecen de mecanismos de control adecuados—.76 Por último, hay que mencionar que las grandes compañías farmacéuticas estimaron a finales del siglo XX que con el crecimiento económico aparecería un número importante de países con un potencial comercial enorme. Esto y la magnífica cualificación de sus investigadores y técnicos ha favorecido la instalación de centros de investigación básica y de IC en países como, por ejemplo, China, India y Singapur, no solo para trabajar en enfermedades prevalentes en la región, sino también como centros de referencia para toda la I+D que las compañías llevan a cabo.77 Todo esto contribuye a la globalización de la IC actual. La mejor forma de saber cuántos ensayos clínicos se realizan, dónde, en qué tipo de intervenciones y quiénes los 80 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA promueven, es utilizar la base de datos del registro americano, ClinicalTrial. gov,36 pues contiene más ensayos que todos los demás registros generalistas juntos. En la tabla 4 se incluyen algunos datos sobre los ensayos registrados en ClinicalTrials.gov, que demuestran la preponderancia que tienen los medicamentos sobre los otros tipos de intervenciones estudiadas, el predominio de Norteamérica en la IC, y que la mayor parte de los estudios pretenden reclutar un número reducido de casos. 7. La colaboración público-priva- da en la investigación clínica La colaboración entre las compañías farmacéuticas (y más tarde las biotecnológicas), y los centros académicos y de investigación públicos tiene una historia de varias décadas y está muy extendida en países como los EEUU.78 Esta es una colaboración obligatoria para la industria, que necesita los conocimientos de los centros públicos de investigación y hospitales para poder realizar la I+D de nuevos medicamentos. Los problemas que esa relación crea son múltiples y variados, y los más importantes tienen que ver con los conflictos de intereses.78,79 La colaboración público-privada ocurre tanto en investigación básica —donde la inversión pública es mucho mayor que la privada— como en IC —donde la inversión es casi exclusivamente privada—. La inversión total en I+D de medicamentos a nivel mundial de procedencia pública y privada en 2005 ascendió a unos 125.000 millones de euros, el 97% procedente de países de renta alta y el 51% de la industria farmacéutica.80 Esta colaboración, exceptuando la dirigida a enfermedades raras, está orientada, casi exclusivamente, a la I+D de productos con interés comercial en países de renta alta. La situación actual, por tanto, muestra que, a pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, gran parte de la población mundial vive en países de renta baja en donde son prevalentes enfermedades a las que se dedica poca o nula inversión en I+D. Ahora bien, parece que en el futuro, bajo los auspicios de la OMS, se puede llegar a un acuerdo entre fundaciones sin ánimo de lucro, administraciones e industria farmacéutica para invertir en la I+D de las enfermedades propias de las comunidades menos favorecidas del planeta.81 Además, y desde otra perspectiva, en los EEUU recientemente se creó un nuevo instituto dentro de los Institutos Nacionales de la Salud, con el propósito primordial de abordar la I+D de nuevos medicamentos de una manera realmente innovadora, y que ha puesto en marcha un proyecto piloto con 58 moléculas de ocho compañías farmacéuticas.82 Se sabe que para la salud pública, y al margen del saneamiento del agua, las vacunas son la intervención más coste efectiva. La I+D en vacunas ha sido también un ejemplo paradigmático de colaboración público-privada prolongada en el tiempo y que ha dado muchos frutos. Así, a mediados de los años 70, en los EEUU se puso en marcha una colaboración entre la Administración, ciertas universidades y compañías dedicadas a la I+D de nuevas vacunas.83 En este sentido, hay que resaltar que la colaboración público-privada está permitiendo el desarrollo de vacunas que CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ pueden ser útiles, además de en Occidente, en países en vías de desarrollo (v.gr., frente a rotavirus) o para enfermedades propias de estos países (v.gr., paludismo). 7.1. Vacuna frente a rotavirus El rotavirus es la causa más importante de gastroenteritis grave en lactantes y niños, y provoca cerca de 500.000 fallecimientos/año en niños menores de cinco años. En América Latina causa el 20-70% de los casos de gastroenteritis aguda con hospitalización, y mata a 15.000 niños al año.84 En 1998 se comercializó una vacuna en los EEUU que se retiró del mercado en 1999 porque provocaba un significativo aumento de los casos de invaginación intestinal entre los lactantes vacunados —una reacción adversa potencialmente mortal— respecto a la que produce la infección natural del virus. En 2000, la OMS y la Alianza Global para Vacunas e Inmunizaciones (GAVI) publicaron unas recomendaciones estratégicas animando al desarrollo de cuatro nuevas vacunas candidatas frente a rotavirus, pero advirtiendo que estas no debían ensayarse sin tener la certeza de que, si los resultados fuesen positivos, deberían estar disponibles para la población, y que debían ser introducidas en primer lugar en los países que más las necesitasen. Esto suponía un cambio paradigmático en la manera en que hasta ese momento se habían desarrollado las nuevas vacunas: siempre se introducían primero en los países occidentales y más tarde en el resto del mundo. Ahora, el planteamiento era el contrario. 81 Además, el precio debería ser asequible para los países que la necesitasen. Solo dos de las cuatro vacunas candidatas se embarcaron en el desarrollo clínico. La de Merck (pentavalente) se enfocó en los EEUU, aunque también realizó un ensayo clínico en fase III (5.300 niños) en México, Costa Rica, Guatemala y Jamaica. La de SB (monovalente) planteó un desarrollo clínico en países con mayor carga de la enfermedad: un consorcio público-privado realizó durante cinco años más de 10 ensayos clínicos en fases II y III en países de América Latina en más de 73.000 niños,84 en el que los gobiernos de los países implicados representaron un papel clave. El ensayo más importante fue el que evaluó la seguridad (y eficacia) frente a placebo, en más de 63.000 lactantes de 2 a 4 meses de edad, llevado a cabo en 11 países latinoamericanos y Finlandia.85 Los resultados fueron positivos y esta vacuna se registró en 2004 en primer lugar en México, y fue aceptada por la OMS en 2007. Doce países latinoamericanos introdujeron esta vacuna en sus Programas Expandidos de Inmunización entre 2006 y 2010. Estudios observacionales posteriores en México y Brasil, dos de estos 12 países, han demostrado la efectividad y seguridad de esta vacuna.86 7.2. Vacuna frente al paludismo La IC de la vacuna frente al paludismo que más esperanzas ha despertado, la RTS,S/AS, está sin concluir. La I+D de la vacuna comenzó hace más de 25 años. En 2001, fue una colaboración público-privada la ��������������������� que impulsó el desarrollo clínico de la vacuna. Así, la 82 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Tabla 7. Vacuna RTS,S/AS01 frente a la malaria. Instituciones protagonistas del ensayo clínico en fase III89 África Europa / EEUU Burkina Faso · Instituto de Investigación en Ciencia y Sanidad, Nanoro Alemania · Instituto de Medicina Universidad de Tubinga Gabón · Hospital Albert Schweitzer������ ���������������� , Lambaréné Bélgica · Instituto de Medicina Tropical, Amberes · GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre Ghana · Centro de Investigación en Salud, Kintampo · Escuela de Ciencias Médicas, Kumasi Dinamarca · Universidad de Copenhague, Copenhague Kenia · Instituto de Investigación Médica, Kilifi, Kisumu, Kombewa España · CRESIB, Barcelona · Universidad de Barcelona · Hospital Clínic, Barcelona Malawi · Proyecto de la Universidad de Carolina del Norte, Lilongwe Estados Unidos · Centro de Control y Prevención de Enfermedades, Atlanta · Instituto del Ejército Walter Reed, Washington DC · PATH MVI, Washington DC · Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill Mozambique · Centro de Investigación en Salud de Manhiça, Manhiça Reino Unido · Escuela de Medicina Tropical e Higiene, Londres · Wellcome Trust, Londres Tanzania · Instituto Nacional de Investigación Médica, Korogwe · Instituto de Salud Ifakara, Bagamoyo Suiza · Instituto de Salud Pública y Tropical, Basilea Tropical, CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ compañía propietaria de la vacuna candidata, GSK Biologicals, y el PATH MVI —programa de la ONG PATH soportado económicamente por la Fundación Bill y Melinda Gates— lideraron el desarrollo de un plan de ensayos clínicos ambicioso con el objetivo de poner a disposición de los lactantes y niños de África subsahariana una vacuna que, a ser posible, se incluyera dentro del Programa Expandido de Inmunización.87 Los ensayos se realizaron en distintos países africanos tras los primeros de fase I en los EEUU en los años 90.87 Habiendo demostrado una tasa de eficacia del 49% en niños de 5 a 17 meses de edad,88 se hacía necesario realizar un ensayo en fase III, confirmatorio de eficacia. En este estudio, financiado por GSK y PATH MVI, se incluyeron 6.537 niños de entre 6 y 12 semanas de vida, 83 en siete países africanos, observándose una modesta protección frente al paludismo cuando se administra con el resto de vacunas del Programa Expandido de Inmunización.89 Para el tema que nos ocupa, lo relevante de este estudio es que intervinieron 24 instituciones africanas y occidentales (tabla 7). Todos los centros participantes recibieron ayuda financiera de la PATH MVI.89 El tiempo dirá cuál es el destino final de esta vacuna en la lucha contra el paludismo pero, sin duda, este modelo de colaboración ha señalado un camino que se debería considerar en otro tipo de proyectos de IC. 84 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Referencias 1. Lind J. A treatise of the scurvy. In three parts. Containing an inquiry into the nature, causes and cure, of that disease. Together with a critical and chronological view of what has been published on the subject. Edimburgo: A Kincaid and A Donaldson; 1753. Disponible en http://www.jameslindlibrary.org/trial_records/17th_18th_ Century/lind/lind_kp.html. ������� Consultado el 16 de diciembre de 2012. 2. Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ. 1948; ii: 769-82 3. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE n.º 33, de 7 febrero de 2004. 4. Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica. BOE n.º 159, de 4 de julio de 2007. 5. Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal. BOE n.º 298 de 14 de diciembre de 1999. 6. Schulz KF, Altman DG, Moher D, for the CONSORT Group. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010; 340: 698702. 7. WMA. Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects. 2008 Dis���� ponible en http://www.wma.net/ en/30publications/10policies/b3/. Consultado 29 de junio de 2013. (Mencionamos la versión en inglés porque la versión en castellano contiene errores graves de traducción —por ejemplo, 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. véase Dal-Ré R y Costa J. Med Clin (Barc). 2008; 132: 763-4—). Gerlis L. Good clinical practice in clinical research. Lancet. 1989; 1: 1008-9. Hvidberg E. Good clinical practice: a way to better drugs. BMJ. 1989; 299: 580-1. ICH Tripartite Guideline. Good clinical practice E6 (R1). Mayo 1996. Disponible en http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6_R1/ Step4/E6_R1__Guideline.pdf. Consultado el 29 de junio de 2013 Shapiro MF, Charrow RP. Scientific misconduct in investigations drug trials. N Engl J Med. 1985; 312: 731-6. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and the Council of 4 Apr 2001 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Official J Eur Community. 2001; L121: 34-44. Singer EA, Druml C. Collateral damage or apocalypse now for European academic research. Intensive Care Med. 2005; 31: 271. DeMets DL, Califf RM. A historical perspective on clinical trials innovation and leadership. Where have the academics gone? JAMA. 2011; 305: 715-6. Macklin R. La ética y la investigación clínica. 2010; Cuadernos de la Fundació Grifols, n.º 23. Disponible CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. en http://www.fundaciongrifols.org/ portal/es/2. Consultado el 29 de junio de 2013. CIOMS. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Ginebra; 2002. Disponible en http://www.cioms.ch/ publications/layout_guide2002.pdf Consultado el 29 de junio de 2013. Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med. 1994; 331: 1173-80. Angell M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med. 1997; 337: 847-9. Lurie P, Wolfe SM. Unethical trials of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med. 1997; 337: 853-6. Committee for proprietary medicinal products. Technical report. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. CPMP/2020/01. 26 de junio de 2001. Hemminki E. Study of information submitted by drug companies to licensing authorities. BMJ. 1980; 280: 833-6. Goldman L, Loscalzo A. Fate of cardiology research originally published in abstract form. N Engl J Med. 1980; 303: 255-9. Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol. 1986; 4: 1529-41. 85 24. Melander H, Ahlquist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i) ased medicine selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003, 326: 1171-3. 25. Chan AW, Krleza-Jeric K, Schmid I, Altman DA. Outcome reporting bias in randomized trials funded by the Canadian Institutes of Health Research. CMAJ. 2004; 171: 735-40. 26. Pich J, Carne X, Arnaiz JA, et al. Role of a research ethics committee in follow-up and publications of results. Lancet. 2003, 361: 1015-6. 27. Scherer RW, Langenberg P, von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Rev Syst Rev. 2007; 2: MR000005. 28. Dwan K, Altman DG, Arnaiz JA, et al. Systematic Review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias. PLoS ONE. 2008; 3: e3081. 29. Chan A-W. Bias, spin, and misreporting: Time for full access to trial protocols and results. PLoS Med. 2008; 5: e230. 30. Dickersin K, Chalmers I. Recognising, investigating and dealing with incomplete and biased reporting of clinical research: from Francis Bacon to the World Health Organisation. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation. Disponible en: http://www. jameslindlibrary.org. Consultado el 29 de junio de 2013. 31. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: sys- 86 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA tematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004; 363: 1341-5. Rockhold FW, Krall RL. Clinical trials registration. PLoS Med. 2006; 3: e157. Krall RL, Rockhold FW. More on compulsory registration of clinical trials. GSK has created useful register. BMJ. 2005; 330: 479-80 De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Ann Intern Med. 2004; 141: 477-8. Food and Drug Administration Modernization Act of 1997. Section 113: Information Program on Clinical Trials for Serious or Life-Threatening Diseases. US Pub L 105-115. National Instituites of Health. ClinicalTRials.gov. Disponible en: https:// www.clinicaltrialsregister.eu/. Consultado el 29 de junio de 2013. ISTRCN. Disponible en: http://www. controlled-trials.com/. Consultado el 29 de junio de 2013. World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Disponible en http:// www.who.int/ictrp/en/. Consultado el 29 de junio de 2013. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. BOE n.º 178, del 27 de julio de 2006. Disponible en http://www.boe.es. European Medicines Agency. EU Clinical Trials Register. Disponible en: https://www.clinicaltrialsregister.eu/. Consultado el 29 de junio de 2013. 41. Food and Drug Administration. FDA amendments act (FDAAA) of 2007: public law No. 110-85. 110th Congress. Sept 27, 2007. Disponible en: http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/ PLAW-110publ85/pdf/PLAW-110publ85.pdf. Consultado el 29 de junio de 2013 42. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency. Official Journal of the European Union, L 136.132. 30.4.2004. 2004. Disponible en: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/ LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0 001:0033:en:PDF. Consultado el 29 de junio de 2013. 43. Communication from the Commission regarding the guideline on the data fields contained in the clinical trials database provided for in article 11 of Directive 2001/20/EC to be included in the database on medicinal products provided for in Article 57 of Regulation (EC) No 726/2004. 2008; European Commission, Official Journal of the European Union (2008/C 168/02). Disponible en: http://ec.europa.eu/ health/files/eudralex/vol-10/2008_07/ c_16820080703en00030004_en.pdf. Consultado el 29 de junio de 2013 44. Guidance on the information concerning paediatric clinical trials to be entered into the EU Database on Clinical Trials (EudraCT) and on the information to be made public by the European Medicines Agency (EMEA), in accor- CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. dance with Article 41 of Regulation (EC) No 1901/2006. 2009; European Commission, Official Journal of the European Union, (2009/C ���������������������� 28/01). Disponible en http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-10/2009_c28_01/2009_ c28_01_en.pdf Consultado el 29 de junio de 2013. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 2012; 344: d7373. Califf RM, Zarin DA, Kramer JM, et al. Characteristics of Clinical Trials Registered in ClinicalTrials.gov, 20072010. JAMA. 2012; 307: 1838-47. Pocock SJ, Hughes MD, Lee RJ. Statistical problems in the reporting of clinical trials. A survey of three medical journals. N Engl J Med. 1987; 317: 426-32. Altman DG, Doré CJ. Randomisation and baseline comparisons in clinical trials. Lancet. 1990; 335: 149-53. Turner L, Shamseer L, Altman DG, Schulz KF, Moher D. Does use of the CONSORT Statement impact the completeness of reporting of randomised controlled trials published in medical journals? Cochrane Rev. Syst Rev. 2012; 1: 60. Fenner F, Henderson DA, Arita I, JeZek Z, Ladnyi ID. Smallpox and its Eradication. ���������� WHO, Geneva, 1988. Disponible en: https:// extranet.who.int/iris/restricted/bitstream/10665/39485/1/9241561106.pdf. Consultado el 29 de junio de 2013. Gruber K. Europe gives gene therapy the green light. Lancet. 2012; 380: e10. 87 52. Dal-Ré R, Avendaño C. La Unión Europea inicia su camino hacia los medicamentos huérfanos. Med Clin (Barc). 1998; 110: 576-8. 53. Braun MM, Farag-El-Massah S, Xu k, Coté TR. Emergence of orphan drugs in the United States: a quantitative assessment of the first 25 years. Nature Rev Drug Discov. 2010; 9: 519-22. 54. Drugs for rare diseases: mixed assessment in Europe. Prescrire International. 2007; 16: 36-42. 55. Dal-Ré R. Early phase drugs and biologicals clinical trials on worldwide leading causes of death: a descriptive analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67: 563-71. 56. Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Rev Drug Discov. 2010; 9: 203-14. 57. Kaitin KI, DiMasi JA. Pharmaceutical Innovation in the 21st Century: New Drug Approvals in the First Decade, 2000-2009. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89: 183-8 58. Arrowsmith J. A decade of change. Nature Rev Drug Discov. 2012; 11: 17-8. 59. Mullard A. 2012 FDA drug approvals. Nature Rev Drug Discov. 2013, 11: 87-90. 60. Baxter K, Horn E, Gal-Edd N et al. An end to the myth: there is no drug development pipeline. Sci Transl Med. 2013; 5: 171cm1. 61. Meldrum M. A calculated risk: the Salk polio vaccine field trials of 1954. BMJ. 1998; 317: 1233-6. 62. Yusuf S, Collins R, Peto R. Why do we need some large, simple randomized trials? Stat Med. 1984; 3: 409-22. 88 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 63. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58.050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669-83. 64. Hersher R. Fifth time’s the charm? Nature Med. 2012; 18: 186. 65. Schneider CK, Schäffner-Dallmann G. Typical pitfalls in applications for marketing authorization of biotechnological products in Europe. Nature Rev Drug Discov. 2008; 7: 893-9. 66. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. N Engl J Med. 1989; 321: 406-12. 67. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med. 1992; 327: 227-33. 68. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-53. 69. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Anti- 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. hypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288: 2981-97. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51. Glickman SW, McHutchison JG, Peterson ED, et al. Ethical and scientific implications of the globalization of clinical research. N Engl J Med. 2009; 360: 816-23. European Medicines Agency. Clinical trials submitted in marketing-authorization applications to the EMA. Overview of patient recruitment and geographical location of investigator sites. EMA/ INS/GCP/676319/2012. 5 de abril de 2013. Disponible en: http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/12/WC500016819. pdf. Consultado el 29 de junio de 2013. Mentz RJ, Kasli JC, Dan GA, et al. Implications of geographical variation on clinical outcome of cardiovascular trials. Am Heart J. 2012; 164: 303-12. Dal-Ré R, Moher D, Gluud C, Treweek S, Demotes-Mainard J, Carné X. Disclosure of investigators’recruitment performance in multicenter clinical trials: a further step for research transparency. PLoS Med. 2011; 8: e1001149. Yee A. Regulation failing to keep up with Indias’s trials boom. Lancet. 2012; 379: 397-8. CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ 77. Hughes B. Evolving R&D for emerging markets. Nature Rev Drug Discov. 2010; 9: 417-20. 78. Blumenthal D. Academic-industry relationships in the life sciences. Extent, consequences, and management. JAMA. 1992; 268: 3344-9. 79. Moses H et al. Collaborating with industry-choices for the academic medical center. NEJM. 2002; 347: 1371-5. 80. Moon S, Bermúdez J, ’t Hoen E. Innovation and access to medicines for neglected populations: could a treaty address a broken pharmaceutical R&D system? PLoS Med. 2012; 9: e1001218. 81. Herscher R. Pharma backs latest attempt at a global health R&D treaty. Nature Med. 2012; 18: 838. 82. Colvis CM, Devaney S, Brady LS, Hudson KL. Partnering for Therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 2013; 93: 24-5. 83. National Vaccine Advisory Committee. United States Vaccine Research: A Delicate Fabric of Public and Private Collaboration. Pediatrics. 1997; 100: 1015-20. 89 84. Pérez Schael I, O’Ryan M, Saez-Llorens X, et al. Clinical development, registration, and introduction of human rotavirus vaccine: The Latin American experience. Trials Vaccinology. 2012; 1: 10-20. 85. Ruíz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, et al., Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis, New Engl J Med. 2006; 354: 11-22. 86. Patel MM, Lopez-Collada VR, Bulhoes MM, et al. Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. N Engl J Med. 2011; 364: 2283-92. 87. Vekemans J, Leach A, Cohen J. Development of the RTS,S/AS malaria candidate vaccine. Vaccine. 2009; 27S: G67-G71. 88. Bejon P, Lusingu J, Olotu A, et al. Efficacy of RTS, S/AS01E vaccine against malaria in children 5 to 17 months of age. N Engl J Med. 2008; 359: 2521-32. 89. The RTS,S Clinical Trials Partnership. A Phase 3 Trial of RTS,S/AS01 Malaria vaccine in African infants. N Engl J Med. 2012; 367: 2284-95. 4.4 Qué esperan los pacientes cuando participan en los ensayos clínicos Dilemas éticos y conflictos morales latentes Albert J. Jovell María D. Navarro 140 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 142 2. El ensayo clínico como dilema social ����������������������������������������������������������� 143 3. El consentimiento firmado ���������������������������������������������������������������������������� 145 4. Competencias y habilidades en investigación ���������������������������������������������� 147 5. Retos en la investigación clínica ������������������������������������������������������������������� 149 6. La experiencia del paciente español como sujeto de investigación �������������� 151 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 153 QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES 141 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. No todos los pacientes son iguales, por lo que el ofrecimiento a participar en un ensayo clínico debe ser realizado por personas que estén preparadas para tener en consideración los valores y preferencias de los pacientes. 2. Los ensayos clínicos son dilemas sociales, por lo que la participación en los mismos va a beneficiar más a los futuros pacientes que al participante. La participación en un ensayo clínico se ha de contemplar como un acto de generosidad. 3. Los Comités de Ética de la Investigación deberían tener pacientes preparados para representar los intereses genuinos de los pacientes, y, por lo tanto, valorar la idoneidad de los formularios de consentimiento informado . 4. La capacidad de autodeterminación está limitada por parte del paciente ante los profesionales que le ofrecen participar en un ensayo clínico, debido a las asimetrías de vulnerabilidad y conocimiento. 5. Las habilidades y competencias en salud de un paciente estándar son insuficientes para entender el nivel de incertidumbre y complejidad que se asume al participar en un ensayo clínico. 6. En el diseño de un ensayo clínico se deben valorar los resultados que son de interés para los pacientes. 7. Las asociaciones de pacientes deben implicarse en el diseño, aprobación y ejecución de los ensayos clínicos. 142 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción Un escenario clínico convencional podría ser el de un paciente que tiene 62 años y ha sido diagnosticado de un tumor colorrectal avanzado. Tras varios tratamientos estandarizados de quimioterapia, que dieron como resultado diferentes niveles de remisión parcial del tumor, sus médicos le ofrecen la posibilidad de participar en un ensayo clínico en el que se va a probar una nueva molécula —un anticuerpo monoclonal— cuya hipotética función sería la de valorar la reducción de la progresión del tumor. Llegados a este punto de la historia se pueden encontrar tres variantes. La primera de ellas es que le ofrezcan un ensayo de fase I con el propósito de determinar perfiles de toxicidad y estudiar las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Aunque este tipo de estudios suele estar dirigido a voluntarios sanos, en el caso del cáncer se suele ofrecer a enfermos. Una segunda variante sería ofrecerle un ensayo de fase II con la finalidad de tener datos de eficacia y dosificación. Finalmente, lo más probable, sería que le ofrecieran un ensayo de fase III, orientado a determinar la eficacia comparada del fármaco con un patrón de actuación al que se denomina control. Este triple escenario ofrece múltiples variantes de análisis desde la perspectiva ética, muchas de ellas no contempladas adecuadamente desde los Comités de Ética de la Investigación (CEI) y otros entes que deben valorar la aprobación de este tipo de estudios. El propósito de este capítulo es ofrecer esa visión complementaria desde la perspectiva de los pacientes que quizás no ha sido abordada desde el punto de vista, ajeno al hecho de estar enfermo, que adopta el profesional. Para ello se parte de la noción de que, aunque sean complementarias, existe una cierta diferencia entre la visión de la enfermedad proporcionada por los profesionales y la experiencia de enfermar, que pertenece a los pacientes; es la diferencia entre contemplar la enfermedad desde la primera —yo o nosotros— o la segunda y tercera persona. Además, este capítulo se centra fundamentalmente en los ensayos clínicos fase III, por ser estos los más frecuentes. En el caso expuesto en el primer párrafo de este capítulo, la oferta de participación en un ensayo clínico de fase I plantea un dilema ético central relacionado con cuál va a ser el beneficio clínico que va a obtener el paciente mediante su consentimiento a participar en el mismo. En principio, y salvo excepciones asociadas a una potencial acción de rescate terapéutico, la relación beneficioriesgo de la participación en un ensayo de fase I para un paciente afectado de una enfermedad grave supone la asunción de un mayor riesgo e incertidumbre por parte de este. De hecho, desde una perspectiva racional, solo un paciente que entendiera y aceptara que el potencial beneficio de su participación tiene una mayor probabilidad de ir dirigido a futuras generaciones de pacientes que a él mismo sería el candidato éticamente ideal para participar en este tipo de estudios. Ello obliga a los organismos que evalúan este tipo de estudios a proponer salvaguardas éticas mediante el uso del consentimiento informado, que deberían incluir a representantes naturales de QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES los pacientes, dado que estos van a tener que tomar una decisión que suele ofrecerse en un entorno «no neutral». Ello es debido a que los intereses alrededor del ensayo pueden ejercer una presión implícita hacía una situación en la que resulte menos incómodo aceptar participar en el mismo que adoptar una actitud de rechazo —lo último que un paciente como el descrito quiere es contrariar a su médico—. No obstante, la visión social que se suele tener de este tipo de situaciones está más relacionada con una mera actividad experimental, en la que las imágenes de las analogías personacobaya y el concepto de desahucio están más presentes que en un acto terapéutico convencional. En el caso de la participación del paciente en un estudio de fase II, se puede producir la situación de que el fármaco propuesto promueva una verdadera situación de rescate terapéutico, sobre todo en casos como el expuesto en el que ya se han utilizado diferentes líneas terapéuticas. Sin embargo, también es necesario adoptar salvaguardas éticas en la forma de representantes naturales de los pacientes que sepan ayudarles a visualizar la relación beneficio-riesgo que están asumiendo con su participación en el estudio, desde un escenario de respeto a sus valores y preferencias. Una vez más, y esta situación es habitual, un entorno no neutral en relación a la participación en el estudio, unido a la presión por reclutar pacientes, pueden generar dificultades tácitas para que el enfermo pueda ejercer su derecho a declinar su participación en el ensayo. Otro caso de diferente nivel de complejidad, pero con serias implicaciones 143 éticas, es el de los pacientes crónicos que se constituyen en una cohorte permanente de sujetos de investigación en ensayos clínicos, como, por ejemplo, los enfermos afectados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que son reclutados para probar diferentes antibióticos en los distintos procesos de reagudización que sufren a lo largo de su enfermedad. Este tipo de situaciones deberían ser evaluadas por parte de los CEI de las instituciones donde tiene lugar esta situación para valorar las consecuencias éticas de tener una cohorte permanente de pacientes tratada en ensayos clínicos. 2. El ensayo clínico como dilema social El ensayo clínico, tal y como se viene realizando en la actualidad, plantea múltiples dilemas éticos, parte de los cuales se van a ir tratando en este capítulo. Uno de los más importantes tiene que ver con la respuesta a la cuestión de por qué un paciente debe aceptar participar en este tipo de estudios (véase capítulo 2). Bazerman y Tenbrusel han definido esta situación como un «dilema social», definido por el hecho de que los intereses del grupo pueden entrar en conflicto con los de la persona individual.1 La naturaleza de este dilema social implica que un conjunto de pacientes acepten asumir una mayor incertidumbre terapéutica con el propósito de poder beneficiar a otros pacientes en el futuro. Esta incertidumbre terapéutica presenta unas características específicas descritas en la tabla 1. Básicamente, el hecho de que estos pacien- 144 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Tabla 1. Incertidumbre terapéutica y participación de un paciente en un ensayo clínico • • • • • • La participación no es garantía de que se puedan obtener mejores resultados clínicos. El beneficio terapéutico del fármaco no está aún probado. El tratamiento propuesto puede no ser eficaz. El tratamiento podría tener efectos adversos no conocidos. No siempre se incluye el mejor tratamiento en el grupo control. El paciente puede sentirse más vulnerable ante la decisión de participar en un ensayo clínico. tes asuman una incertidumbre mayor de la habitual en relación a los efectos a medio y largo plazo de las terapias determina la naturaleza del dilema social. De hecho, el conflicto moral latente del dilema social enunciado se resume con esta cuestión: ¿debe contemplar el paciente la propuesta de participar en un ensayo clínico como un privilegio que se le otorga, o la sociedad debe valorar esa participación como un favor que el paciente hace a los demás? Un segundo aspecto a considerar es el dilema social asociado al seguimiento del paciente incluido en un ensayo clínico. Así, mientras hay personas que consideran que la atención sanitaria proporcionada en el contexto de un ensayo clínico es la de mayor calidad que se puede obtener (debido a los continuos controles médicos de seguimiento), también es cierto que el sometimiento a múltiples pruebas diagnósticas incrementa los riesgos de iatrogenia, como son por ejemplo, la incertidumbre derivada de las radiaciones asociadas a pruebas de diagnóstico por la imagen o los riesgos atribuibles a la realización de pruebas invasivas. Obviamente, el nivel de complejidad clínica y el tipo de fármaco van a determinar el perfil de riesgo-beneficio asociado al ensayo y, por lo tanto, la importancia del dilema social al que se exponen pacientes, investigadores y promotores. No es lo mismo un ensayo que evalúa una molécula de síntesis química —por ejemplo, un antihipertensivo— que uno que valora la eficacia de una terapia biológica. Una tercera consideración relativa al dilema social tiene que ver, por un lado, con la definición de la persona a la que se ofrece la participación en el ensayo clínico y, por otro, con dónde se centra la atención sanitaria que se va a proporcionar. Con respecto a la persona, cabe distinguir si se le considera como paciente o como sujeto de investigación. Este último término puede ser considerado por muchas personas como ofensivo, ya que coarta sus atributos y le priva de la capacidad de ejercer su autonomía, de expresar valores y preferencias, y de querer recibir un trato personalizado. Por otra parte, la presentación social habitual del ensayo clínico suele situar el centro de la atención sanitaria en el fármaco, y a veces, en la enfermedad, desplazando al paciente como verdadero protagonista de la atención sanitaria. QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES Es éticamente importante cuidar el lenguaje y la impresión que se transmite al enfermo que accede a participar en el estudio. Finalmente, hay que entender el contexto en el que se suele ofrecer la participación en un ensayo clínico. En la propuesta de participación, como se ha mencionado antes, no tiene por qué existir una posición neutral por parte del investigador que hace la oferta, pues sus intereses están alineados con reclutar un número determinado de pacientes y es un verdadero creyente en la bondad del ensayo. Incluso aunque la oferta se haga desde la neutralidad, el paciente suele enfrentarse a la misma en una triple condición de vulnerabilidad. En primer lugar, necesita confiar en sus médicos y, por lo tanto, su capacidad de juicio está determinada por las decisiones que estos le proponen adoptar. Esta vulnerabilidad también está influenciada por la asimetría de conocimiento existente entre los profesionales y el paciente, que fundamenta la necesidad psicológica que tienen los pacientes de confiar en sus médicos. Hay que tener en cuenta que la enfermedad convierte a los pacientes en personas mucho más vulnerables, cuya capacidad de juicio racional a la hora de tomar decisiones complejas puede estar condicionada por el proceso emocional que están viviendo y que puede dar lugar a múltiples actitudes, entre ellas reacciones asociadas al miedo irracional o casos de esperanza extrema ante los posibles beneficios del tratamiento propuesto.2 El conflicto moral latente relativo a si la participación de un paciente individual en un ensayo clínico es el resultado 145 de un privilegio que se le ofrece a este o una acción que contribuye a la mejora del conocimiento científico podría elucidarse, en la mayoría de los casos, asumiendo que la decisión de participar en un ensayo clínico es un acto de generosidad por parte de los pacientes y, por lo tanto, así debería ser reconocido por la sociedad. De esta forma, la condición de participante en un ensayo clínico obliga a los pacientes a asumir riesgos cuyos mayores beneficios se van a aplicar en una futura generación de enfermos. Esto obliga a adoptar una serie de salvaguardas éticas relacionadas con el consentimiento informado, la necesidad del ensayo que se propone, la idoneidad de las características de su diseño y el adecuado control del paciente participante a lo largo del proceso que serán tratadas a lo largo de este capítulo. 3. El consentimiento firmado Posiblemente uno de los mayores tabúes de la bioética sea el consentimiento informado, ya que se suele trabajar desde un modelo teórico y se ignoran las dificultades para su ejecución de forma apropiada en la práctica profesional (véase capítulo 5). Desde la perspectiva teórica, nadie tiene dudas de que solo puede participar en un ensayo clínico aquel paciente que está adecuadamente informado de la naturaleza y finalidad del estudio propuesto, entiende lo que se le está proponiendo, valora las consecuencias de su decisión y puede consentir su participación de forma autónoma. Un esquema de cómo se fundamentaría la decisión de consentir aparece en la tabla 2. 146 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Tabla 2. Etapas del proceso de consentimiento informado en un ensayo clínico • El paciente puede elegir entre al menos dos opciones terapéuticas, incluidas la de no hacer nada y la de seguir con el tratamiento habitual. • El paciente obtiene una información clara y comprensible sobre las alternativas propuestas de forma no coactiva. • El paciente entiende la naturaleza de la condición clínica que sufre y cómo puede evolucionar su enfermedad. • El paciente está capacitado para valorar los posibles beneficios y riesgos asociados a cada una de las opciones propuestas, incluidas las posibles consecuencias indeseables del tratamiento. • El paciente está en condiciones de emitir juicios y adoptar aquellas decisiones que promuevan la mejor atención sanitaria que puede recibir. • El paciente puede continuar el plan de seguimiento propuesto en el estudio y mantener su decisión estable a lo largo del mismo. Un repaso a los elementos a tener en cuenta en lo que sería un proceso ideal de consentimiento plantea serias dudas acerca de si la mayor parte de los pacientes están en condiciones de consentir su participación en un ensayo clínico en condiciones de práctica clínica habitual. Paradójicamente, la literatura acerca de cómo debe estructurarse y presentarse un consentimiento informado es extensa y el consenso acerca de cómo se debe hacer es uniforme, pero las dudas surgen a la hora de su aplicación en un contexto de toma de decisiones complejo, como es el de la decisión de participar en un ensayo clínico. Aunque generalizar puede ser malo, la presentación del documento de consentimiento informado suele realizarse en unas condiciones que no ayudan a un proceso de toma de decisiones racional y autónomo por parte del paciente. Algunos de estos factores condicionantes en la aplicación del proceso de consentimiento informado aparecen descritos en la tabla 3. Uno de los condicionantes que más llaman la atención es la complejidad del contenido de los documentos a utilizar, la hoja de información para el paciente (HIP) y el propio documento de consentimiento informado, que acostumbran a tener un nivel de legibilidad que requiere un nivel educativo elevado para su correcta comprensión, así como un importante número de páginas. Este hecho implica la necesidad de que la lectura de estos documentos se realice junto a una persona que ayude al paciente a comprender el contenido de los mismos. Obviamente, esta persona tendría que estar desvinculada afectivamente de cualquier conflicto de intereses y estar en condiciones de ayudar a la toma de decisiones de una forma neutra y no coactiva. Además, la HIP y el documento del consentimiento informado deberían ser evaluados para su aprobación por personas que fueran similares a los pacientes a los que se van a ofrecer, con el propósito de adaptar su claridad y legibilidad al al- QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES cance de una persona con un nivel de estudios de segundo curso de secundaria. También sería importante que se estructuraran en formato de preguntas y respuestas, y que utilizaran dibujos que facilitaran su comprensión, aparte de que deberían centrarse en los aspectos claves que el paciente debería conocer para poder tomar la decisión de participar o no en el ensayo. A pesar de esta propuesta, la mayor parte de las HIP y documentos de consentimiento se estructuran como documentos legales cuya finalidad es obtener una firma del paciente, de forma que este reconozca darse por enterado de lo que se propone. Esta firma cubre a aquellos que proponen el ensayo frente a las situaciones de incertidumbre asociadas a las consecuencias del estudio, lo que reforzaría el concepto antes mencionado de dilema social. Finalmente, un estudio realizado por Taylor y Bramley consistente en el análisis de 40 HIP y documentos de consentimiento informado en el área de anestesia en Australia y Nueva Zelanda pone en evidencia lo que se ha expuesto 147 con anterioridad en este capítulo.3 Así, las medidas de legibilidad utilizadas en la evaluación indicaron que la complejidad con la que estaban redactados esos documentos excedían el nivel de competencias en salud y la compresión de los ciudadanos de esos países. Los autores concluyeron que la complejidad del lenguaje utilizado influía negativamente en la capacidad de consentir de forma efectiva. 4. Competencias y habilidades en investigación Existe la tendencia a visualizar al paciente como una persona que presenta muchas características comunes y pocas diferenciadas pero, en realidad, los pacientes son muy diferentes entre sí, más allá de compartir un diagnóstico de enfermedad y un curso terapéutico común. Este hecho es relevante porque la visión que se tiene del paciente desde la propuesta de un ensayo clínico suele anclarse en un diagnóstico y en un conjunto de acciones diagnóstico-terapéu- Tabla 3. Factores condicionantes en la aplicación adecuada del proceso de consentimiento informado en el contexto de un ensayo clínico • Asimetría de conocimiento entre quien propone y quien debe aceptar la participación. • Escasas competencias de salud del paciente para entender la complejidad del contenido del consentimiento. • Bajo nivel de legibilidad. • Propuesta de participación directiva por parte del profesional que dificulta el rechazo por parte del paciente. • Vulnerabilidad por parte del paciente que dificulta un proceso de toma de decisión racional. • Existencia de sesgos cognitivos en el paciente. • Urgencia en la decisión sobre la participación. 148 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ticas, ignorando que esa es una visión parcial de cómo el paciente entiende su enfermedad y cómo interpreta las decisiones que se están tomando respecto a la misma. Es una visión que contempla al paciente como un sujeto de investigación y como alguien que cumple unos criterios de selección. De hecho, las visiones ajenas pueden malinterpretar las decisiones que los pacientes deben tomar en condiciones de vulnerabilidad y complejidad. La decisión de participar en un ensayo clínico puede generar al paciente, en la mayoría de los casos, un estrés adicional. Es importante valorar que no todos los pacientes quieren tomar esta decisión por ellos mismos, y que, para muchos de ellos, resulta preferible delegar la misma en el profesional que los atiende. Es por ello relevante identificar a priori cuál va a ser la actitud del paciente frente a la toma de decisiones en situaciones de complejidad y urgencia, evitando caer en la fácil tentación de transferirle de una manera forzada la capacidad de decisión, o de sustraerle de antemano cualquier protagonismo en una decisión que le afecta de forma directa. Este dilema genera nuevas cuestiones relativas a la adecuada preparación de los profesionales para ayudar al paciente en un proceso de toma de decisiones que debería ser acorde con sus valores y preferencias. En este sentido, al igual que se ha formado a los coordinadores de trasplantes en los hospitales para que sepan tratar temas sensibles relacionados con la donación, también se debería formar a los investigadores clínicos en las habilidades necesarias para ofrecer la participación en un ensayo clínico y ayudar al paciente a tomar una decisión con la que se sienta cómodo. En relación al paciente aparece un concepto poco conocido y esencial en la toma de decisiones relacionadas con sus competencias y habilidades de salud, la denominada en el ámbito anglosajón como health literacy (competencias en salud).4 Es un concepto que recientemente ha sido declarado como esencial tanto por el Departamento de Salud del Gobierno de los Estados Unidos como por la Unión Europea. El concepto de competencias y habilidades de salud hace referencia a la capacidad de las personas para entender la información que reciben en sus variantes oral, escrita y numérica; a la de aplicar esta información en el cuidado de su propia salud o la de las personas que cuidan, y a la de permitirles tomar las mejores decisiones para el cuidado de su salud. Si trasladamos este concepto a la decisión específica de acceder a la participación como sujeto de investigación en un ensayo clínico, la capacidad de disponer de competencias específicas para poder tomar decisiones apropiadas está muy limitada en el paciente medio español. Es importante destacar que gran parte de la complejidad de la decisión tiene que ver con el hecho de que muchos de los ensayos clínicos que se están realizando en la actualidad se llevan a cabo con terapias biológicas que tienen como base moléculas cuyo comportamiento clínico es más difícil de predecir que el de los fármacos procedentes de síntesis química. Aunque no existen estudios relevantes al respecto, parece plausible pre- QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES 149 Tabla 4. El paciente tipo español • Mayor. • Está afectado de varias patologías crónicas y toma múltiples medicaciones. • Afín a un modelo paternalista de relación médico-paciente cuando se han de abordar decisiones complejas. • Bajo nivel educativo. • Escasas competencias en salud. sumir que el nivel de competencias y habilidades en salud del paciente tipo español es baja, al igual que sucede en otros países donde estas han sido formalmente evaluadas. El paciente tipo español presenta unas características que se describen en la tabla 4, y que obligan a considerar la necesidad de realizar un ejercicio de acompañamiento (coaching) cuando se le propone la participación en un ensayo clínico. Aparte de este apoyo en la toma de decisiones, es necesario que exista una persona que resulte accesible para el paciente durante el período que dura el estudio en forma, por ejemplo, de un número de teléfono específico que le ayude a elucidar cualquier cuestión que surja durante la realización del ensayo clínico. 5. Retos en la investigación clínica La investigación clínica con nuevos fármacos plantea múltiples retos desde la perspectiva de la política sanitaria que se describen en la tabla 5. El primero de ellos tiene que ver con la necesidad y la calidad de los ensayos clínicos. La información que se ha obtenido del portal del Gobierno estadounidense que contiene la base de datos de ensayos clínicos, y que se resume en la tabla 6, permite sugerir que más de un 25% de los ensayos clínicos registrados pertenecen al área del cáncer. Sorprende que indicaciones tan poco prevalentes como el cáncer renal o el mieloma tengan un importante número de ensayos clínicos, y la cuestión que surge al contemplar esta intensa actividad investigadora tiene que ver con la eficiencia resultante de tener un número tan importante de ensayos clínicos en activo. Así, la primera pregunta que uno podría hacerse está relacionada con la necesidad de que se realicen tantos ensayos clínicos y con la calidad de los mismos. Un segundo aspecto a considerar tiene que ver con que el contexto de austeridad provocado por la situación de crisis económica actual puede suponer un freno al acceso de los pacientes a la innovación terapéutica procedente de estos ensayos clínicos. Existe la sensación de que, debido a dicha crisis, muchos centros de excelencia promueven la realización de ensayos clínicos como alternativa a disponer de fármacos experimentales o de reciente comercialización con los que tratar a sus pacientes, sobre todo en enfermedades que se están convirtiendo en crónicas, como son la infección por VIH o el cáncer. Se plantea, entonces, el problema, por un lado, de si todos los 150 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Tabla 5. Potenciales mejoras en el diseño de ensayos clínicos • Promover una selección más eficaz de las indicaciones terapéuticas prioritarias y de la investigación clínica más eficiente. • Mejorar el conocimiento de las características biológicas y moleculares de la enfermedad y del comportamiento de los fármacos biológicos. • Facilitar la realización de estudios multicéntricos. • Evaluar la combinación de fármacos. • Estratificar los riesgos antes de la selección de pacientes. • Favorecer la implicación de los pacientes en el diseño del ensayo clínico. • Facilitar la rápida traslación de los resultados a la práctica clínica habitual. • Estudiar las interacciones farmacológicas y los efectos secundarios a largo plazo. • Utilizar las bases de datos en tiempo real, favoreciendo la conectividad y los beneficios atribuibles al análisis de grandes bases de datos. • Diseñar estudios que reflejen mejor la práctica clínica habitual, valorando las comorbilidades y la evolución de la enfermedad. • Evaluar, mediante ensayos comunitarios, el proceso asistencial y no únicamente el fármaco. ensayos clínicos propuestos cumplen los mismos criterios de calidad e idoneidad y, por otro, de cómo se produce la continuidad del tratamiento una vez el estudio ha finalizado, si este ha sido efectivo, sobre todo teniendo en cuenta que los fármacos a los que se accede mediante el uso compasivo o que se han comercializado recientemente son financiados por el sistema sanitario. En ese sentido, la cuestión que nadie se atreve a plantear es la siguiente: si tenemos problemas para financiar la medicina estandarizada, como por ejemplo, la cirugía de prótesis de cadera, ¿cómo vamos a pagar la medicina personalizada que se está evaluando en muchos ensayos clínicos en la actualidad? Otro tema que no es baladí es el del concepto de criterios de selección, que restringe el acceso a los estudios a los pacientes afectados de otras enfermedades, y que limita los resultados de los ensayos a una muestra muy concreta y seleccionada de pacientes. De forma anecdótica, a finales de los 80 no había evidencia de como tratar a una persona afectada de hipertensión arterial y diabetes porque el padecer una de estas enfermedades era criterio de exclusión en los ensayos clínicos de la otra enfermedad. Esta situación se producía en un contexto en el que ambas patologías son muy prevalentes en los mismos pacientes. También es importante considerar que los ensayos clínicos midan resultados que tengan impacto clínico. En este sentido, el caso de la hipertensión arterial es un ejemplo de la realización de multitud de ensayos que miden resultados intermedios, como la variación de la tensión arterial media a las seis semanas QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES 151 Tabla 6. Ensayos clínicos de cáncer localizados en el registro de ensayos de EEUU (ClinicalTrials.gov) 25 septiembre 2012 Total de ensayos clínicos 17 de mayo de 2013 108.787 118.541 28.679 30.742 Cáncer de mama 3.710 3.949 Mieloma 1.370 1.440 Cáncer renal 1.003 1.053 Ensayos clínicos de cáncer del inicio del estudio, que tienen escasa relevancia clínica si se compara con los ensayos que miden la morbimortalidad vascular. Finalmente, es importante valorar la implicación de los pacientes en los ensayos clínicos. Asociaciones como Patients Like Me o Omeract son ejemplos de esta participación activa.5,6 Parte del trabajo de este tipo de organizaciones de pacientes consiste en el reclutamiento de los pacientes, la organización de ensayos que carecen de interés comercial o en enfermedades raras, en guiar a pacientes hacía los centros de excelencia donde se hacen los ensayos clínicos y, finalmente, promover medidas de resultados específicas, las denominadas medidas de resultados comunicados por el paciente (patient reported outcome measures) (véase capítulo 12). En el caso de Omeract destaca su implicación en la investigación que se realiza en enfermedades reumatológicas, con especial énfasis en determinar las medidas de resultados clínicos que interesan a los pacientes y la realización de estudios observacionales longitudinales. Este último punto es relevante porque una de las incongruencias del actual diseño de ensayos clínicos es no promover el seguimiento de los pacientes tras finalizar el estudio. Es importante destacar que en el caso de esta organización holandesa existe una guía específica para facilitar la participación del paciente y que las decisiones están basadas en un proceso estructurado y deliberativo. De esta forma, por ejemplo, los pacientes de esta organización plantean preguntas muy específicas, como cuál debe ser el intervalo entre resonancias, o definir el insomnio, la fatiga y el estrés como áreas de interés al evaluar los resultados clínicos de un ensayo en artritis reumatoide. La experiencia de estos pacientes es que la pérdida de funcionalidad y el dolor, medidas habituales en los ensayos clínicos, se toleran mejor si se duerme bien, se está menos fatigado y hay menos estrés psicológico. 6. La experiencia del paciente español como sujeto de investigación Es difícil valorar una experiencia singular pero podríamos añadir que el paciente al que hemos hecho referencia 152 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA en el primer epígrafe de este capítulo es un profesional de la salud. Entendamos que el caso expuesto es casi real y por lo tanto permite sacar algunas conclusiones. En primer lugar, la oferta de participar en un ensayo clínico genera miedo a la incertidumbre, y esta sensación se extiende a lo largo del proceso. El paciente desearía una supervisión más cercana, por ejemplo, tener acceso a un teléfono de 24 horas en caso de dudas o problemas. Le gustaría que su participación en el ensayo permitiera tener una visión global de la enfermedad y no solo de la progresión del tumor. En relación a la aportación de un profesional enfermo, está en mejores condiciones que un paciente tipo para entender la propuesta de investigación y provee información útil, como, por ejemplo, un detalle preciso de los efectos adversos. En contraposición, existe la sensación que la aplicación clínica de los resultados del proceso de ensayos clínicos es muy largo, que hay demasiadas pruebas diagnósticas y que no existen planes de contingencia. QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES 153 Referencias 1. Bazerman MH, Tenbrunsel AE. Blind spots: Why we fail to do what’s right and what to do about it. Princeton, NJ: Princeton University Press; 2012. 2. Brock DW, Wartman SA. When competent patients make irrational choices. N Engl J Med. 1990; 322: 15959. 3. Taylor HE, Bramley DE. An analysis of the readability of patient information and consent forms used in research studies in anaesthesia in Australia and New Zealand. Anaesth Intensive Care. 2012; 40: 995-8 4. Rudd R. Low health literacy. Ann Intern Med. 2011; 155: 793-4 5. Patients Like Me. Disponible en: http://www.patientslikeme.com. Consultado el 20 de julio de 2013. 6. Outcomes measurement in rheumathology. Disponible en: http:// www.omeract. Consultado el 20 de julio de 2013. 4.1 El investigador principal del ensayo clínico Reflexiones de un investigador principal: análisis DAFO Juan García Puig Rosa Torres Jiménez Carolina Velasco García 94 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 96 2. Fortalezas �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 96 2.1. Historial del investigador principal �������������������������������������������������������� 96 2.2. Cuestionario de viabilidad (feasibility) ��������������������������������������������������� 96 2.3. Interés científico del ensayo clínico �������������������������������������������������������� 98 2.4. Compromiso con el promotor del ensayo clínico ������������������������������������ 98 3. Debilidades ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 99 3.1. Estudios competitivos ������������������������������������������������������������������������������ 99 3.2. Recursos e infraestructuras deficientes �������������������������������������������������� 100 3.3. Colaboración con empresas de investigación clínica ���������������������������� 100 4. Amenazas ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 101 4.1. Competencia externa (e interna) ������������������������������������������������������������ 101 4.2. Carga laboral ������������������������������������������������������������������������������������������ 103 5. Oportunidades ����������������������������������������������������������������������������������������������� 104 5.1. Desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos ����������������������������� 104 5.2. Obtención de recursos económicos ������������������������������������������������������� 104 5.3. Ahorro para el sistema sanitario ������������������������������������������������������������ 105 5.4. Mejor control de la enfermedad y de la relación médico-paciente �������� 105 5.5. Promoción de la actividad investigadora ����������������������������������������������� 107 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 108 EL INVESTIGADOR PRINCIPAL Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. España dispone de una red de equipos y centros de investigación clínica de la máxima capacitación y prestigio. 2. Un historial investigador es un elemento necesario para colaborar en la realización de ensayos clínicos. 3. Existe una relación directa entre el interés científico de un ensayo clínico y la motivación del equipo de investigación. 4. Colaborar en ensayos clínicos requiere una organización adecuada que no debe interferir, sino ser complementaria a la actividad asistencial. 5. La actividad de las organizaciones de investigación por contrato no ayuda a la transferencia de conocimientos entre los investigadores y el promotor durante la realización de ensayos clínicos. 6. La actividad investigadora relacionada con ensayos clínicos suele ser competitiva entre diferentes grupos de investigación. 7. Colaborar en la investigación clínica es una gran oportunidad para contribuir al conocimiento biomédico. 8. La colaboración en ensayos clínicos suele conllevar una contraprestación económica que debe ser gestionada con la máxima transparencia. 9. Los ensayos clínicos conllevan algún tipo de intervención que es aportada por el promotor. La investigación y la aportación del promotor puede suponer un ahorro considerable para el sistema sanitario. 10. La participación en una investigación clínica se asocia a un mejor control de la enfermedad de base y favorece la relación médico-enfermo. 95 96 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción En los últimos 20 años (1993-2013) la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario la Paz, Madrid, ha colaborado en más de 135 ensayos clínicos. Uno de nosotros ha sido investigador principal de todos ellos y coordinador nacional e internacional de varios ensayos clínicos. Los resultados de algunos de estos ensayos clínicos han sido publicados en revistas del máximo prestigio.1-15 Estos hechos nos permiten formular unas reflexiones acerca del papel del investigador principal en los ensayos clínicos. Para estructurarlas hemos efectuado un análisis de las fortalezas, debilidades, amenazas y oportunidades (análisis DAFO) que supone la participación de un investigador principal en ensayos clínicos (tabla 1). 2. Fortalezas Se definen como las características propias (internas) del investigador principal que favorecen la realización de un ensayo clínico (tabla 1). Hemos identificado cuatro elementos que pueden ayudar a que la investigación se desarrolle conforme a lo planeado. 2.1. Historial del investigador principal Cuando un promotor se dirige a un investigador principal para recabar su colaboración en un ensayo clínico, lo suele hacer guiado por alguna experiencia previa, por un análisis de la literatura, o por recomendación de un tercero. A finales del siglo XX, en la década de los 80, la experiencia en la realización de ensayos clínicos en España era limitada. Los primeros ensayos clínicos se ofrecieron a grupos con alguna trayectoria en investigación clínica, muchos de los cuales nunca habían colaborado en este tipo de investigaciones clínicas. La industria farmacéutica promovió diversos encuentros para dar a conocer la metodología de los ensayos clínicos y las Normas de Buena Práctica Clínica (véase capítulo 3). Esta labor pedagógica fue esencial para que, al cabo del tiempo, se pudiera disponer en España de una red de equipos y centros de investigación clínica de la máxima capacitación y prestigio.16 El primer ensayo clínico en el que participamos fue un estudio unicéntrico promovido por nosotros, para comparar el efecto antihipertensivo y las modificaciones metabólicas de la hidroclorotiazida versus espironolactona en pacientes con hipertensión arterial esencial.17 La observación más relevante y novedosa fue que la espironolactona, al cabo de 52 semanas, se asoció a una reducción de la eliminación urinaria de calcio de similar magnitud a la que promovió la hidroclorotiazida.17 La publicación de este artículo pudo influir en que recibiéramos otras propuestas de colaboración en años sucesivos. Por tanto, disponer de un historial investigador es un elemento relevante para colaborar en la realización de ensayos clínicos. 2.2. Cuestionario de viabilidad (feasibility) Para seleccionar los centros e investigadores que pueden colaborar en un 97 EL INVESTIGADOR PRINCIPAL determinado ensayo clínico, el promotor suele recabar una información exhaustiva mediante un cuestionario de viabilidad (feasibility). La cumplimentación detallada de este cuestionario es muy importante, si se pretende ser elegido y contribuir al proyecto. El cuestionario pretende obtener la mayor información posible del equipo investigador y del centro: experiencia previa, estudios similares activos, enfermos disponibles con la patología de interés, medios con los que cuenta el equipo, el centro, etc. La encuesta está diseñada para detectar la consistencia de las respuestas. En nuestra experien- cia, se debe contestar con celeridad y con total veracidad, sustentando con datos toda la información que se ofrece al promotor. En nuestro equipo, los cuestionarios de viabilidad son contestados por dos personas. Procuramos que la información relativa al número de enfermos que atendemos cada mes, así como la procedencia de los pacientes sea muy precisa. Disponer de una red de médicos, algunos ajenos al centro de trabajo del investigador principal, dispuestos a colaborar seleccionando enfermos tiene un gran peso a la hora de seleccionar centros y equipos. Tabla 1. Fortalezas, debilidades, amenazas y oportunidades (análisis DAFO) de un investigador principal (IP) que trabaja en ensayos clínicos Fortalezas Debilidades Elementos propios (internos) del IP que favorecen la realización de ensayos clínicos. • Historial del investigador principal. • Cuestionario de viabilidad (feasibility). • Interés científico del ensayo • Compromiso con el promotor. Elementos propios (internos) del IP que dificultan la realización del ensayo. • Estudios competitivos. • Recursos e infraestructuras deficientes. • Colaboración con empresas de investigación clínica. • Compromiso con el promotor. Amenazas Oportunidades Elementos externos al IP que pueden ser un obstáculo para la realización del ensayo clínico. • Competencia externa e interna. • Carga laboral mayor. Elementos externos al IP que pueden ser un incentivo para la realización del ensayo. • Desarrollo de nueva información y nuevos tratamientos. • Obtención de recursos económicos. • Ahorro para el sistema sanitario. • Mejor control de la enfermedad y de la relación médico / paciente. • Promoción de la actividad investigadora del IP. 98 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 2.3. Interés científico del ensayo clínico No todas las propuestas de investigación tienen un interés científico elevado. Así, colaborar en el desarrollo del primer fármaco que incrementa la concentración de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) no es parangonable a valorar la eficacia y seguridad de una «nueva» asociación de un antagonista de los receptores de la angiotensina 2 con una dihidropiridina (en el mercado ya existen múltiples asociaciones de estas dos clases de fármacos antihipertensivos). En la actualidad estamos colaborando en la investigación clínica de una molécula (ecopipam, un antagonista de los receptores de dopamina) que pretende disminuir la conducta automutilante de los pacientes con la enfermedad de Lesch- Nyhan18 (tabla 2). Nunca se ha llevado a cabo un ensayo clínico farmacológico en estos enfermos que sufren una patología neurológica devastadora. Como puede comprender el lector, nuestro interés científico hacia este proyecto es máximo. La temática de otros ensayos clínicos en los que estamos colaborando, y que para nosotros tienen el máximo interés, se resumen en la tabla 2. 2.4. Compromiso con el promotor del ensayo clínico En los últimos 20 años hemos colaborado con 27 promotores. Hemos realizado 10 o más ensayos clínicos con cinco empresas farmacéuticas: AstraZeneca (n=10), Glaxo Smith Kline (n=13), Merck Sharp & Dhome (n=14), Novartis (n=29) y Tabla 2. Algunas temáticas de ensayos clínicos en los que actualmente colabora la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz • Ecopipam (antagonista de los receptores de dopamina) para atenuar la automutilación en pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan. • Efectos de un anticuerpo monoclonal anti-IL-18 sobre el metabolismo hidrocarbonado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria. • Morbimortalidad cardiovascular de evacetrapib (inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que aumenta las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad) en pacientes con muy elevado riesgo vascular. • Aleglitazar (fármaco con acción PPAR [peroxisome proliferator-activated receptor] que reduce niveles de triglicéridos y de glucosa) en pacientes con elevado riesgo vascular. • Eficacia y seguridad de un fármaco antihipertensivo dual (inhibidor de la endopeptidasa y bloqueante de los receptores de la angiotensina 2). • Efecto de un inhibidor de los transportadores simultáneos de glucosa y sodio tubulares renales 1 y 2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. • Eficacia y seguridad de darapladib (un inhibidor de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, cLDL) en sujetos con enfermedad coronaria. 99 EL INVESTIGADOR PRINCIPAL Servier (n=10) (tabla 3). La confianza mutua que se desarrolla a lo largo de los años fundamentada, sobre todo, en el cumplimiento de los objetivos (reclutamiento y calidad de los datos) es una fortaleza que contribuye a la realización de sucesivos proyectos. Pero, ¡cuidado!, la confianza, ingrediente esencial de las relaciones humanas, es sumamente frágil; basta un traspiés en un momento delicado para que se quiebre. científico será una «debilidad» que puede dificultar (o hacer menos atractiva) la colaboración en ese ensayo clínico. Ahora bien, en ocasiones participar en un ensayo clínico con limitado interés científico puede tener el beneficio de permitir la puesta en marcha de algún proyecto del propio equipo investigador para el que no se disponga de financiación externa. 3. Debilidades En ocasiones hemos colaborado en dos o más ensayos clínicos cuyo escenario terapéutico era una misma patología (v.gr., diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial), pero rara vez «competían» por enfermos con idénticas características (según determinan los criterios de inclusión y de exclusión). No recordamos haber tenido ensayos clínicos «competitivos» que hayan limitado nuestra colaboración y compromiso con algún promotor. La posibilidad de que pueda haber ensayos clínicos competi- Se definen como los elementos propios (internos) del investigador principal que pueden dificultar la realización de un ensayo clínico (tabla 1). Obviamente las cuatro fortalezas antes enunciadas pueden ser debilidades si no superan el umbral mínimo para ser calificadas de «fortalezas». Así, por ejemplo, el interés científico de un ensayo clínico será una fortaleza si logra motivar al equipo investigador; pero si no lo logra, el interés 3.1. Estudios competitivos Tabla 3. Colaboración en ensayos clínicos de la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz en los últimos 20 años (de 1993 a 2013) • Empresas farmacéuticas: 27 5 > 10 ensayos clínicos: • Ensayos clínicos finalizados: 129 • Enfermos comprometidos (contrato): 1.268 • Enfermos asignados aleatoriamente: 1.773 • Cumplimiento global (contrato): 140% • Ensayos clínicos activos en mayo de 2013: • Enfermos activos en mayo de 2013: 7 56 100 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA tivos coincidentes en el tiempo, lógicamente suele valorarse de forma negativa en los cuestionarios de viabilidad. 3.2. Recursos e infraestructuras deficientes Los recursos e infraestructuras necesarias para colaborar en un ensayo clínico dependen en gran medida del tipo de estudio. Las necesidades que se exigen para colaborar en un estudio que pretende evaluar el efecto de un fármaco administrado por primera vez a pacientes (fase IIa) son muy diferentes de las requeridas en un estudio de morbimortalidad cardiovascular (fase III). Nosotros hemos colaborado esencialmente en estudios de fase III, y en algunos de fase IIa y IIb. El listado de recursos necesarios para colaborar en un ensayo clínico es muy extenso: humanos, materiales y estructurales. Una sola persona podría desarrollar un ensayo clínico, pero no es lo más aconsejable. Lo ideal es un equipo de 2-4 personas, aunque dependerá del compromiso (v.gr., número de casos, tiempo para el reclutamiento) establecido con el promotor. Este equipo debe tener la disciplina necesaria para llevar a cabo cometidos perfectamente definidos y la flexibilidad suficiente para desempeñar el trabajo de un compañero en caso de ausencia. Los recursos materiales tales como espacios, ordenadores, programas informáticos de gestión de pacientes, centrífuga, congelador, etc, constituyen un elemento clave para que el promotor otorgue su confianza al equipo de investigación y algunos de ellos se pueden obtener con los recursos económicos de colaboraciones previas. Los recursos estructurales e institucionales (v.gr., farmacia, archivo documental, Comité de Ética de la Investigación) suelen trascender al equipo nuclear de investigación. 3.3. Colaboración con empresas de investigación clínica Las organizaciones de investigación por contrato (contract research organizations, CRO) ofrecen servicios al promotor (generalmente una empresa farmacéutica, pero no siempre) para colaborar en alguna o todas las fases del desarrollo de un fármaco o producto sanitario. En cerca de la mitad de los ensayos clínicos en los que hemos colaborado han participado CRO. En la otra mitad, los estudios han sido llevados a cabo por personal de la empresa farmacéutica y los investigadores clínicos. En la actualidad, y en el área cardiovascular y metabólica en la que desarrollamos nuestras colaboraciones, no son frecuentes los ensayos clínicos cuya ejecución sea supervisada directamente por el promotor. Lo más común es que una CRO, con personal ajeno al promotor, colabore en la supervisión del estudio. Se genera así una estructura de trabajo a «tres bandas» (equipo de investigación, promotor y CRO), que dificulta la transferencia del conocimiento generado durante la realización del ensayo clínico entre los investigadores y el promotor.19 Este procedimiento de trabajo difiere del esquema tradicional promotor/ equipo investigador, con el cual nosotros nos sentimos más cómodos. Las debilidades enunciadas, y probablemente alguna más, son obstáculos para la colaboración en ensayos clínicos cuando no superan un umbral de míni- EL INVESTIGADOR PRINCIPAL mos. Pero si alcanzan un nivel de notable o sobresaliente, estos elementos pueden convertirse en «fortalezas». 4. Amenazas Se definen como aquellos elementos externos al investigador principal que pueden ser un obstáculo para la realización de un ensayo clínico (tabla 1). Hemos identificado dos amenazas: competencia externa (e interna), y la carga laboral que supone participar en un ensayo clínico, que suele añadirse a una demanda asistencial progresivamente creciente. 4.1. Competencia externa (e interna) La mayoría de los ensayos clínicos en los que hemos colaborado han sido multicéntricos (nacionales e internacionales). Hoy en día, casi todos los ensayos clínicos son «competitivos»: el promotor necesita obtener lo antes posible una respuesta a su pregunta de investigación y para ello no suele limitar el número de enfermos que cada centro puede seleccionar de forma aleatoria. Esto hace que se establezca una «competición» entre los centros que colaboran en un mismo ensayo clínico hasta alcanzar el número total de enfermos requerido por el estudio. En algunos ensayos clínicos hemos sido el equipo que más casos ha aportado. De 129 ensayos clínicos finalizados, en 114 (88%) hemos asignado aleatoriamente un número de enfermos igual (n=23) o mayor (n=91) al comprometido por contrato (grado de cumplimiento global, 139%). En 15 ensayos clínicos no conseguimos asignar aleatoriamente el número de enfermos comprometido, 101 si bien el grado de cumplimiento fue del 71% (figura 1). Los beneficios de colaborar en ensayos clínicos son múltiples y muchos equipos se han profesionalizado para ofrecer una colaboración de la máxima calidad.16 Estos equipos suelen hallarse en los grandes hospitales (competencia externa), pero también puede haber varios equipos de diferentes servicios en un mismo centro que colaboren en el mismo estudio (competencia interna). ¿Cómo convivir con la competencia? Nosotros hemos desarrollado tres estrategias. Así en una ocasión nos pusimos de acuerdo con un gran equipo de investigadores de Galicia, amigos y competidores, y le ofrecimos al promotor una colaboración conjunta para cubrir el total de enfermos comprometido en España.20 En otro ensayo clínico que pretendía comparar la influencia de eprosartan versus losartan sobre el metabolismo del ácido úrico, y tras confirmar que podíamos reclutar todos los pacientes requeridos, nos ofrecimos a la compañía farmacéutica promotora para ser el único centro donde se realizase el estudio.21 La tercera estrategia ha sido procurar siempre la excelencia profesional. Para ello, hace seis años diseñamos un plan estratégico de gestión de calidad y obtuvimos el certificado UNE-EN ISO 9001 (28 febrero 2007, renovado el 28 de octubre de 2012 hasta el 28 de octubre de 2015) (figura 2). Superar a la competencia e incluir un número de enfermos muy relevante puede ser perjudicial para el equipo investigador. Así, los centros que más han contribuido a un ensayo clínico, con frecuencia, son auditados por el propio 102 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA laboratorio promotor y/o inspeccionados por las agencias de regulación. Atender una auditoría es un trabajo adicional muy importante que no conlleva compensación económica alguna (así se contempla en el contrato). Sin embargo, para nosotros, esta «amenaza» puede convertirse en una gran «oportunidad» si se aborda con espíritu constructivo de renovación y aprendizaje. Las auditorías pueden ser una oportunidad de implementar mejoras en los procedimien- Se indica el número de ensayos en los que se logró reclutar el mismo número de enfermos (100%), más (>100%) y menos (<100%) que el indicado en el contrato. En los ensayos clínicos en los que no se alcanzó el número de enfermos indicado en el contrato (<100%), el compromiso era de 203 pacientes y se consiguió reclutar a 144 enfermos (71%). En los ensayos clínicos en los que se alcanzó un número de enfermos superior al indicado en el contrato (>100%), reclutamos 1.544 enfermos y el compromiso era de 869 pacientes (cumplimiento, 178%). El cumplimiento global para los 129 ensayos clínicos finalizados ha sido del 139%. 100 90 Total: 129 ensayos clínicos finalizados Cumplimiento global 139% 70 60 1544 / 869 (178%) 50 144 / 203 (71%) 30 ➞ 40 ➞ Número de ensayos clínicos 80 91 (70%) 20 15 (12%) 23 (18%) 10 0 <100% 100% Cumplimiento con el contrato >100% Figura 1. Cumplimiento de los contratos relacionados con ensayos clínicos en la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz (desde 1993 a 2013) EL INVESTIGADOR PRINCIPAL tos de realización del ensayo clínico y estas mejoras pueden repercutir en el trabajo asistencial cotidiano. 4.2. Carga laboral Colaborar en investigación clínica supone una carga de trabajo mayor que no asumir esta responsabilidad. Y este trabajo «complementario», en nuestro entorno, no suele ser compensado con una menor carga asistencial. Desgraciadamente, no son muchas las instituciones y servicios que otorgan a la actividad investigadora la suficiente relevancia, que puede ser muy beneficiosa no solo 103 para el equipo de investigación, el servicio y la institución en donde se llevan a cabo los ensayos clínicos, sino también, como luego veremos, para los enfermos participantes y para la sociedad en su conjunto. El «café para todos», en más ocasiones que en menos, se impone sobre el concepto de que la investigación es un objetivo corporativo (al igual que la asistencia, docencia o gestión) y que para su desarrollo, los componentes del grupo/servicio deben participar de forma desigual para el beneficio del grupo. Algunos equipos o servicios han designado personas concretas para desarrollar los ensayos clínicos. No conocemos Figura 2. Certificado del sistema de gestión de la calidad AENOR, UNE-EN ISO 9001, obtenido por la Unidad Metabólico Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario La Paz (28 de febrero de 2007, renovado el 28 de octubre de 2012 hasta el 28 de octubre de 2015) 104 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA estudios que hayan evaluado si este modo de organización es preferible a lo que hacemos la mayoría: simultanear la investigación clínica con la actividad asistencial. Hasta hace un año, Farmaindustria ha ofrecido becas de intensificación de la actividad investigadora relacionada con ensayos clínicos. Nosotros hemos obtenido dos de estas becas que nos han posibilitado contratar a un médico adjunto para colaborar en ensayos clínicos durante dos años. 5. Oportunidades Se definen como aquellas características externas al investigador principal que pueden ser un incentivo para la realización de un ensayo clínico (tabla 1). Colaborar en la investigación clínica es una gran oportunidad que puede ofrecer múltiples beneficios. Destacamos cinco: 1) contribución al desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos; 2) obtención de recursos económicos; 3) ahorro para el sistema nacional de salud derivado de la participación en ensayos clínicos; 4) mejor control de la enfermedad y de la relación médico / paciente; y 5) promoción de la actividad investigadora. 5.1. Desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos Colaborar en la investigación clínica es una gran oportunidad para contribuir al conocimiento biomédico. Todo ensayo clínico pretende contestar a una pregunta cuya respuesta nos es desconocida. Si no fuera así, es decir, si la respuesta fuera ya conocida, la investigación no sería ética. Por tanto, contribuir a con- testar una pregunta de investigación es ayudar a generar información. Lo ideal sería que esa nueva información fuese positiva y supusiera un avance en el tratamiento de la patología de interés. Sin embargo, esto pocas veces sucede. Un amigo, médico e investigador de la industria farmacéutica, nos dijo una vez: «He trabajado durante más de 30 años para procurar que alguna molécula fuese útil y llegase a las farmacias; nunca lo he conseguido». Nosotros hemos colaborado de forma muy entusiasta en dos ensayos clínicos que ofrecieron resultados negativos y que supusieron una gran decepción.14,22 Pero también hemos puesto nuestro «granito de arena» para que algunos fármacos llegasen a las farmacias,23-25 y a que hayamos aprendido conceptos muy relevantes como, por ejemplo, que reducir cuanto antes la presión arterial elevada, en un enfermo con hipertensión arterial, se asocia a una menor incidencia de ictus.1 5.2. Obtención de recursos económicos La colaboración en ensayos clínicos suele conllevar una contraprestación económica. Generalmente esta compensación por el trabajo realizado es directamente proporcional al esfuerzo realizado (número de enfermos reclutados y completados). En la mayoría de los centros españoles, la compensación económica es recibida por una Fundación, vinculada al centro donde se realiza el ensayo clínico. La Fundación pone a disposición del investigador principal un porcentaje de la cantidad recibida según contrato. La gestión adecuada de estos recursos económicos puede suponer una gran ayuda EL INVESTIGADOR PRINCIPAL para mejorar las condiciones laborales de todo el equipo investigador, del servicio y de la institución donde se lleva a cabo el ensayo clínico. Gracias a la colaboración en ensayos clínicos nosotros hemos podido contratar a tiempo completo o parcial a cinco personas. Hemos adquirido bienes inventariables para la Unidad Metabólico-Vascular, pero también para el servicio y para otros grupos asistenciales del hospital y del área de salud. También estamos contribuyendo a que la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz lleve a cabo las acciones de promoción de la investigación que realiza cada año. La compensación económica derivada de la investigación clínica que se realiza en centros de titularidad pública, durante la jornada laboral, es un tema muy delicado con muchas aristas. Nosotros hemos procurado que nuestro tren (actividad relacionada con ensayos clínicos) siempre discurriese, para no descarrilar, por estas dos vías: a) la legalidad vigente y las normas intrahospitalarias, y b) la máxima transparencia en los asuntos económicos. 5.3. Ahorro para el sistema sanitario Muchos ensayos clínicos comparan la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco frente a otro ya conocido y comercializado. Con gran frecuencia las patologías para las que se desarrolla ese nuevo fármaco son crónicas (v.gr., hipertensión arterial, dislipemia, infección por el virus C de la hepatitis, asma, virus de la inmunodeficiencia humana, isquemia coronaria). Durante el tiempo que dura el ensayo clínico, el promotor sufraga 105 los gastos de: a) visitas médicas programadas y no programadas; b) análisis y pruebas complementarias requeridas; y c) fármaco en investigación y, generalmente, su comparativo: el régimen terapéutico que recibirá el grupo control. El ahorro medio que suponía para el sistema nacional de salud español la participación de un enfermo con hipertensión arterial esencial en un ensayo clínico característico en el año 2002, durante 12 meses, era de unos 420 € al año.26 Es de suponer que la cifra de ahorro para el sistema sanitario público sea infinitamente superior si se considerasen todos los pacientes incluidos en todos los ensayos clínicos a lo largo del tiempo que dura la investigación. Este es un ejercicio que la Administración debería realizar para conocer con precisión el beneficio económico global de la investigación clínica. Además, permitiría a los gerentes de los centros poner en perspectiva las bondades de esta actividad. 5.4. Mejor control de la enfermedad y de la relación médico-paciente Una percepción común a muchos investigadores en el área cardiovascular, refrendada en un estudio de hipertensión arterial muy relevante,27 es que los enfermos que participan en ensayos clínicos logran un control de su enfermedad crónica muy superior al de los pacientes que abandonaron el estudio (figura 3). Otra observación compartida con muchos investigadores principales es que la colaboración en investigación clínica genera cierta complicidad entre el paciente y el equipo de investigación, que favorece en gran medida la relación médico / pacien- 106 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA te. En nuestra experiencia, los enfermos con más probabilidades de colaborar en un ensayo clínico son los que han acudido varias veces a una consulta médica y con los que se ha generado la confianza necesaria para emprender un «proyecto común». En suma, invitar a un paciente a participar en un ensayo clínico, en nuestra opinión, es ofrecerle la oportunidad de que pueda contribuir al desarrollo de nuevas formas de tratamiento. El acto médico asistencial adquiere así un valor añadido que trasciende el mero cuidado de la enfermedad. Este concepto queda bien ilustrado por lo que nos dijo un paciente en el curso de un ensayo clínico: «Al tomarme estas pastillas pienso que me pueden hacer bien, pero sobre todo en que estoy colaborando a que otras personas se puedan beneficiar». Esta ex- Puede apreciarse que las presiones arteriales sistólica y diastólica (límites superior e inferior de las barras, respectivamente) fueron claramente inferiores en los pacientes que continuaron y completaron el estudio PA en los enfermos que abandonaron el estudio. PA en los enfermos que continuaron en el estudio. 200 180 Presión arterial (mmHg) 160 140 120 100 80 60 0,5 0,75 1 1,5 2 3 4 8 Meses 12 16 20 24 28 32 Figura 3. Evolución de la presión arterial (PA) en los enfermos del estudio INSIGHT, en función de que siguieran o abandonaran el estudio. Adaptado de Brown et al.27 36 EL INVESTIGADOR PRINCIPAL periencia aislada es concordante con los resultados de un estudio en el que se examinaron los motivos por los que algunos pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana participaban en un ensayo clínico.28 107 ros nacionales e internacionales han sido muy relevantes como consecuencia de nuestra intensa colaboración en ensayos clínicos. 5.5. Promoción de la actividad investigadora La participación en ensayos clínicos permite aumentar la visibilidad del investigador principal a nivel nacional e internacional. También ofrece la oportunidad de que se le invite a colaborar en futuros proyectos —sean públicos o privados— y a adquirir responsabilidades en asociaciones profesionales nacionales e internacionales. La realidad es casi siempre lineal: a medida que crece el número de ensayos clínicos en los que participe el investigador, este adquiere más relevancia en las sociedades científicas. Esto también beneficia a la institución, no solo por atraer más recursos económicos, sino por aumentar el factor de impacto del centro gracias a las publicaciones en las que figura el investigador principal. De un total de 186 publicaciones internacionales, nuestro grupo ha contribuido en los últimos 20 años a 120 artículos originales (65%). De estos, 33 (27,5%) han sido publicaciones relacionadas con fármacos y ensayos clínicos en los que alguno de nosotros figura entre los autores principales del manuscrito21,29-60 (entre estas se excluyen las publicaciones en las que no figuramos entre los autores principales, pero sí entre los que han contribuido a generar los resultados).1-15 La visibilidad, promoción de la actividad investigadora y participación en fo- Agradecimientos Agradecemos su participación a todos los pacientes que han colaborado con nosotros en la realización de 136 ensayos clínicos en los últimos 20 años (1993 a 2013). Expresamos nuestra gratitud a los médicos por su confianza al remitirnos a los enfermos. El trabajo de enfermería relacionado con ensayos clínicos (Inés Narrillos y Arancha Sánchez) es esencial para armonizar la actividad asistencial con la de investigación. Agradecemos a Almudena Ligos Díaz su trabajo de secretaría. La coordinación de todos los ensayos clínicos se ha efectuado desde la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz (FIBHULP, Directora Dña. Ana Coloma). Este trabajo ha sido posible gracias a las ayudas del Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (FIS, 08/0009 y 11/0598), de la Red Española de Atención Primaria (2009/70) y de RECAVA (RD/12/0042/0024). 108 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Referencias 1. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004; 363: 2022-31. 2. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al, for the CHARISMA investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006; 354: 1706-17. 3. The DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med. 2006; 355: 1551-62. 4. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1096-105. 5. Khan SE, Haffner SM, Heise MA, et al, for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Eng J Med. 2006; 355: 242743. 6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al., for the NOTARGET investigators.Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk of cardiovascular events. N Eng J Med. 2008; 358: 1547-59. 7. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al, for the I-PRESERVE investigators. Irbesartan in patients with 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. heart failure and preserved ejection fraction. N Eng J Med. 2008; 359: 2456-67. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al, for the ACTIVE investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrilation. N Eng J Med. 2009; 360: 2066-78. The NAVIGATOR study group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Eng J Med. 2010; 362: 1463-76. The NAVIGATOR study group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Eng J Med. 2010; 362: 1477-90. The CRESCENDO investigators. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebocontrolled trial. Lancet. 2010; 376: 517-23. White H, Held C, Stewart R, et al. Study design and rationale for the clinical outcomes of the STABILITY trial (STabilization of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadIbTherapY) comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart disease. Am Heart J. 2010; 160: 655-61. Yusuf S, Healey JS, Pogue J, for the ACTIVE I investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 928-38. Parving H-H, Brenner BM, McMurray JJV, et al, for the ALTITUDE investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Eng J Med. 2012; 367: 2204-13. EL INVESTIGADOR PRINCIPAL 15. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioNfracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380: 1387-95. 16. Estruch R, Ros E, Saas-Salvadó SJ, et al, for the PREDIMED study investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013; 368: 1279-90. 17. García Puig J, Miranda ME, Mateos F, Herrero E, Lavilla P, Gil A. Hydrochlorothiazide versus spironolactone: Long-term metabolic modifications in patients with essential hypertension. J Clin Pharmacol. 1991; 31: 455-61. 18. Nyhan WL. On being a doctor … and describe a disease not previously reported, Lesch-Nyhan disease. Rev Clin Esp. 2012; 212: 462-4. 19. Smed M, Getz KA. Unfulfilled translation opportunities in industry sponsored clinical trials. Contemp Clin Trials. 2013; 35: 80-6. 20. Puig JG, Calvo C, Luurila O, et al. Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo controlled, randomized, cross-over study with 4 ABPM. J Hum Hypertens. 2007; 21: 917-24. 21. Puig JG, Mateos F, Buño A, Ortega R, Rodríguez F, Dal-Ré R. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 109 hypertension. J Hypertens. 1999; 17: 1033-9. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al, for the ILLUMINATE investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007; 357: 2109-22. Dahlöf B, Degl´Innocenti A, Elmfeldt D, et al. Felodipine-Metoprolol combination tablet: maintained health-related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction. Am J Hypertens. 2005; 18: 1313-9. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P, et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing left ventricular mass: The PICXEL study. J Hypertens. 2005; 23: 2063-70. Strasser RH, Puig JG, Farsang C, Croket M, Li J, van Ingen H. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens. 2007; 21: 780-7. García-Pavía P, García Pérez J, García Rodríguez D, González Mirelis J, García Puig J. Ahorro derivado de la participación en ensayos clínicos. Rev Clin Esp. 2002; 202: 66-72. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calciumchannel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000; 356: 366-72. Erratum en: Lancet 2000; 356: 514. Wendler D, Krohmal B, Emanuel EJ, Grady C, for the ESPRIT group. 110 29. 30. 31. 32. 33. 34. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Why patients continue to participate in clinical research. Arch Intern Med. 2008; 168: 1294-9. López Dupla M, Gil Aguado A, Lavilla Uriol, P. et al. Efficacy ������������������� of liposomal amphotericin B in the treatment and secondary prophylaxis of visceral leishmaniasis in HIV infected patients: report of two cases. J Antimicrob Chemother. 1993; 32: 657-9. Puig JG, Mateos FA, Ramos TH, Lavilla P, Capitán MC, Gil A. Albumin excretion rate and metabolic modifications in patients with essential hypertension: Effects of two angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens. 1994; 7: 46-51. Miranda ME, on behalf of the Spanish Group for the Study of FNAH. The influence of allopurinol on renal deterioration in familial nephropathy associated with hyperuricemia (FNAH). Adv Exp Med Biol. 1994; 370: 61-4. Puig JG, Ruilope LM, Ortega R, on behalf of the Spanish Multicenter Study Group. Antihypertensive treatment efficacy in type II diabetes mellitus: Dissociation between casual and 24-hour ambulatory blood presure. Hypertension. 1995; 26; 1093-99. Agardh C-D, García-Puig JG, Charbonnel B, Angelkort B, Barnett AH, on behalf of the Multicentre study group. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetics with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. J Hum Hypertens. 1996; 10: 185-92. Vetter N, Stamler D, O´Neill S, et al. Intravenous clarithromycin versus combined cefuroxime and erythro- 35. 36. 37. 38. 39. mycin in the treatment of community-acquired pneumonia in hospitalised patients. Clin Drug Invest. 1997; 14: 439-49. Waeber B, Detry JM, Dahlof B, et al. Felodipine-metoprolol combination tablet: a valuable option to initiate antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 1999; 12: (9pt 1). 915-20. Farsang C, Garcia-Puig J, Niegowska J, QuinertoBaiz A, Virjens F, Bortman G for the Losartan ISH Investigators Group. The efficacy and tolerability of losartan versus atenolol in patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 2000; 18: 795-801. Fernández R, García-Puig J, Rodríguez-Pérez JC, Garrido J, Redón J, on behalf of the TRAVEND Study Group. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type-2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double-blind study. J Hum Hypertens. 2001; 15: 849-56. García-Puig J, Torres R, Ruilope LM. AT1 blockers and uric acid metabolism: are there relevant differences? J Hypertens. 2002; 20 (Suppl 5): S29S31. Coca A, Calvo C, Garcia-Puig J, et al. for the MAPAVEL Investigators. A multicenter, randomized, doubleblind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension, as assessed by ambulatory blood pressure monitoring: the MAPAVEL Study (MonitorizacionAmbulatoriaPresion Arterial APROVEL). ClinTher. 2002; 24: 126-38. EL INVESTIGADOR PRINCIPAL 40. Gosse P, Dubourg O, Guéret P, et al. Efficacy of very low dose perindopril 2mg/indapamide 0.625 mg combination on left ventricular hyperthrophy in hypertensive patients: the P.I.C.X.E.L. study rationale and design. J Hum Hypertens. 2002; 16: 653-9. 41. Marre M, García Puig J, Kokot F, et al. Effects of indapamide SR on microalbuminuria –the NESTOR study-. Rationale and protocol for the main trial. J Hypertens. 2004; 21(Suppl 1): S19-S24. 42. Marre M, García Puig J, Kokot F, et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: The NESTOR study. J Hypertens. 2004; 22: 1-10. 43. Llewelyn DH, García-Puig J. How different urinary albumin excretion can predict progression to nephropathy and the effect of treatment in hypertensive diabetics. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004; 5: 141-5. 44. de la Sierra A, Gil-Extremera B, Calvo C, et al. Comparison of the antihypertensive effects of the fixed dose combination enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg vs losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg, assessed by 24-h ambulatory blood pressure monitoring, in essential hypertensive patients. J Hum Hypertens. 2004; 18: 215-22. 45. Dahlöf B, Degl´Innocenti A, Elmfeldt D, et al. Felodipine-Metoprolol combination tablet: maintained health-related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction. Am J Hypertens. 2005; 18: 1313-9. 46. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P, et al. Perindopril/indapamide combina- 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 111 tion more effective than enalapril in reducing left ventricular mass: The PICXEL study. J Hypertens. 2005; 23: 2063-70. Gómez-Garre D, Martín-Ventura JL, Granados R, et al. Losartan improves resistance artery lesions and prevents CTGF and TGFb production in mild hyertensive patients. Kidney Int. 2006; 69: 1237-44. Puig JG, Marre M, Kokot F, et al. Efficacy of indapamide SR compared with enalapril in elderly hypertensive patients with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2007; 20: 90-7. Torres RJ, Prior C, Puig JG. Efficacy and safety of allopurinol in patients with hypoxanthine-phosphoribosyltransferase deficiency. Metabolism. 2007; 56: 1179-86. Strasser RH, Puig JG, Farsang C, Croket M, Li J, van Ingen H. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens. 2007; 21: 780-7. Puig JG, Calvo C, Luurila O, et al. Lercanidipine, enalapril and their combination in the treatment of elderly hypertensive patients: placebo controlled, randomized, cross-over study with 4 ABPM. J Hum Hypertens. 2007; 21: 917-24. Benner JS, Cherry SB, Erhardt L, et al. Rational, design, and methods for the risk evaluation and communication health outcomes and utilization trial (REACH OUT). Contemp Clin Trials. 2007; 28: 662-73. Asmar R, García-Puig JG, Gosse P, et al. Ambulatory blood pressure in hypertensive patients with left ventricu- 112 54. 55. 56. 57. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA lar hypertrophy: efficacy of first-line combination perindopril/indapamide therapy. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3: 371-80. Hamann A, García-Puig J, Paul G, Donaldson J, Stewart M. Comparison of fixed-dose rosiglitazone/metformin combination therapy vithsulphonylurea plus metformin in overweight individuals with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2008; 116: 6-13. Benner JS, Erhardt L, Flammer M, et al. on behalf of the REACH-OUT investigators. A novel programme to evaluate and communicate 10-year risk of CHD reduces predicted risk and improves patients´ modifiable risk factor profile. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1484-98. Roche A, Pérez-Dueñas B, Camacho JA, et al. Efficacy of rasburicase in hyperuricemia secondary to LeschNyhan syndrome. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 677-80. Puig JG, Schunkert H, Taylor AA, Boye S, Jin J, Keefe DL. Evaluation of the dose-response relationship of aliskiren, a direct renin inhibitor, in an 8-week, multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, placebocontrolled study in adult patients with stage 1 or 2 hypertension. ClinTher. 2009; 31: 2839-50. 58. Mallion JM, Omboni S, Barton J, et al, on behalf of the Study Group. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan and ramipril in elderly patients with mild to moderate systolic and diastolic essential hypertension. Blood Press. 2011; 1 (Suppl): 3-11. 59. Puig JG. Enalapril and lercanidipine. Introduction. En: Clinical trials insight. Wolters Kluwer Health Pharma Solutions España, S.A; 2010, pp. 5-8. 60. Murray AV, Koenig W, Graciani A, et al. Safety and efficacy of aliskiren/amlodipine/hydrochlorothiazide triple combination in patients with moderate-to-severe hypertension: A 54-week, open-label study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012; 14: 821-7. 4.2 La labor del Comité de Ética de Investigación en los ensayos clínicos Lo que es y lo que debería ser Neus Riba Joaquín S. Peñataro 114 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción ������������������������������������������������������������������������������������������������� 116 2. Resumen histórico y soporte legal de los Comités de Ética de la Investigación en España ���������������������������������������������������������������������������������������������� 116 3. Estructura y función de los Comités de Ética de la Investigación: análisis crítico ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 118 3.1. Composición ������������������������������������������������������������������������������������������ 118 3.2. Criterios de evaluación �������������������������������������������������������������������������� 119 3.3. Independencia ��������������������������������������������������������������������������������������� 120 3.4. El dictamen único, ¿realidad o ficción? ������������������������������������������������� 121 3.5. ¿Cuál «no» es la función de los Comités de Ética de la Investigación?  123 4. Conclusiones ������������������������������������������������������������������������������������������������� 124 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 125 LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 115 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. Los Comités de Ética de la Investigación son organismos independientes, constituidos a raíz de la necesidad histórica de buscar la protección y el respeto de las personas participantes en los estudios de investigación. 2. La composición de estos Comités se ha ido modificando en un intento de homogenizar sus evaluaciones y opiniones, aunque sigue habiendo cierta variabilidad. 3. La independencia de los Comités de Ética de la Investigación respecto de los promotores e investigadores asegura la imparcialidad de sus decisiones. A pesar de que los conflictos de intereses económicos son fácilmente declarables, no lo son tanto aquellos que tienen que ver con una opinión personal. 4. La aparición en el año 2004 de un dictamen único por Estado miembro de la Unión Europea (que incluya a todos los Comités de Ética de la Investigación), abrió las puertas a la esperanza hacia la armonización y hacia la simplificación de los procedimientos necesarios para iniciar un ensayo clínico. El primer intento no consiguió el objetivo deseado. Habrá que esperar a la entrada en vigor del nuevo reglamento europeo que pretende dejar menos grados de libertad que la actual directiva europea. 116 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción Los Comités de Ética de la Investigación (CEI) o los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) en España son organismos independientes, constituidos por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, cuyo papel, tal como se define en las Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH),1 es «velar por la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos que participan en un ensayo clínico, y proporcionar una garantía pública al respecto mediante, entre otras, la evaluación y emisión de un dictamen referente al protocolo del ensayo, la idoneidad del investigador, la adecuación de las instalaciones, así como a los métodos y materiales que serán utilizados para obtener y documentar el consentimiento informado de los sujetos del ensayo». Así pues el CEI es el garante de que se observen las principales recomendaciones éticas internacionalmente aceptadas y según las cuales debe regirse la investigación biomédica: la Declaración de Helsinki,2 el Convenio de Oviedo3 y las recomendaciones del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS).4 La protección y el bienestar de los pacientes se fundamenta en los principios éticos básicos a contemplar en la ejecución de investigaciones que incluyen sujetos (establecidos en 1978 en el Informe Belmont)5 de: respeto a las personas (o principio de autonomía), beneficencia, justicia y (matizados en 1979 añadiendo un cuarto) no maleficencia. Así como el principio del respeto a las personas encuentra su máxima expresión en la obligatoriedad de obtener el consentimiento informado de los sujetos y el principio de beneficencia en la necesidad de una evaluación de riesgos y beneficios realizada antes del inicio del estudio, el principio de justicia se preserva con una adecuada selección de los sujetos de la investigación y se considera maleficente la realización de un ensayo clínico que no tenga validez científica, ya sea porque la hipótesis o el diseño no sean justificables, o porque no sea metodológicamente correcto. Por todo ello el CEI debe realizar una evaluación metodológica del protocolo del ensayo clínico (un ensayo clínico mal diseñado no es éticamente aceptable) y una evaluación crítica de la hoja de información al paciente (información versus infoxicación). 2. Resumen histórico y soporte legal de los Comités de Ética de la Investigación en España En España desde la aparición de los primeros CEI, a finales de los años 70, hasta la actualidad, la composición y funcionamiento de estos Comités ha ido evolucionando en un intento de concretar y armonizar sus funciones. Este proceso de regularización comenzó con el real decreto de 1978,6 en el que se contemplaba la creación de los primeros «comités de ensayos clínicos» en su función de evaluación de los ensayos clínicos que se realizasen en centros hospitalarios, y culminó definitivamente con la Ley 25/1990 (Ley del Medicamento)7 en la que se definían los Comités Éticos de Investigación Clínica. El Real Decreto LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 561/19938 vino a desarrollar el apartado de la Ley 25/19907 destinado a ensayos clínicos con medicamentos, derogando al anterior real decreto de 1978.6 En un primer intento de armonizar los procedimientos de evaluación de los ensayos clínicos en Europa, esta normativa fue derogada por la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo,9 y traspuesta al ordenamiento jurídico español mediante el Real Decreto 223/2004, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.10 La trasposición de la directiva en los diferentes Estados miembros no ha conseguido el efecto armonizador esperado. Tras años de críticas, recientemente se ha publicado una propuesta de reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo11 sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano que reemplazará a la Directiva 2001/20/CE9 y que, por su rango, será de aplicación directa en toda la Unión Europea. El nuevo reglamento plantea cambios más profundos buscando la simplificación de los procedimientos, pero ni la criticada Directiva 2001/20/ CE9 ni el borrador del nuevo reglamento europeo inciden en cómo deben ser los CEI ni cuáles sus funciones específicas, más allá de la habitual recomendación de la realización de una evaluación ética y metodológica previa al inicio de los ensayos clínicos. Asimismo está en fase de borrador un nuevo real decreto,12 por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos y los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos en España, probablemente ya en vigor en el momento de la publicación de este libro, que derogará al actualmente vigente Real Decreto 223/2004.10 117 Por otro lado la Ley de Investigación Biomédica13 definió en 2007 la creación de CEI como organismos de composición interdisciplinar, independientes e imparciales respecto de los promotores e investigadores de los proyectos de investigación biomédica que deberán garantizar, en cada centro en que se investigue, la adecuación de los aspectos metodológicos, éticos y jurídicos de las investigaciones que impliquen intervenciones en seres humanos o la utilización de muestras biológicas de origen humano. Estos CEI deberán estar debidamente acreditados por el órgano competente de la Comunidad Autónoma que corresponda o, en el caso de centros dependientes de la Administración General del Estado, por el órgano competente de la misma, para asegurar su independencia e imparcialidad. Sin embargo, las Comunidades Autónomas no han desarrollado todavía un sistema de creación y reglamentación de estos CEI, y siguen estando vigentes los CEIC que han pasado a realizar también las funciones de un CEI, de acuerdo con la disposición transitoria tercera de la Ley de Investigación Biomédica, y ya no solo evalúan ensayos clínicos con medicamentos, función que se les atribuye en el Real Decreto 203/2004,10 sino también otros proyectos de investigación biomédica. Es posible que haya Comunidades Autónomas que sí hayan desarrollado un reglamento específico, por lo que esta situación genera una gran disparidad en el funcionamiento de los CEIC o CEI muy lejos de la tan anhelada armonización. Y cuando todavía no nos hemos puesto de acuerdo en si tenemos CEIC, CEI, o CEIC que asumen las funciones de los 118 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA CEI el borrador del nuevo real decreto de ensayos clínicos define un nuevo comité: el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm). Según este borrador, se establecen los requisitos adicionales que deberán cumplir los CEI para poder ser acreditados como CEIm. Define a los CEI como «órganos independientes y de composición multidisciplinar, que incluyen profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, cuya finalidad es la de velar por la protección de los derechos, la seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un proyecto de investigación biomédica y ofrecer garantía pública al respecto mediante un dictamen acerca de la documentación correspondiente del proyecto de investigación», y a los CEIm como aquellos CEI que están acreditados para emitir un dictamen en un estudio clínico con medicamentos y en una investigación clínica con productos sanitarios. No deja de ser paradójico que en el borrador del nuevo real decreto se establezca que los CEIm deberán cumplir los requisitos de acreditación generales para un CEI establecidos en el desarrollo de la Ley de Investigación Biomédica,13 y además los específicos que se fijan en este real decreto, cuando todavía no existe desarrollo reglamentario de dicha ley14 en materia de CEI tras seis años de su entrada en vigor. 3. Estructura y función de los de los Comités de Ética de la Investigación: análisis crítico Tras décadas de funcionamiento deberíamos plantearnos que quizás lo importante no es el nombre que se les dé —sea CEIC, CEI o CEIm—, sino si realmente estos Comités, a los que de ahora en adelante nos referiremos como CEI, desarrollan la función para la que han sido creados, una evaluación ética y metodológica independiente y de calidad, o si por el contrario se han convertido, como algunos afirman, en un obstáculo burocrático al avance científico. Sea cual sea la norma, ley, real decreto, directiva o reglamento, hay un aspecto común a todos ellos: los CEI deben ser organismos independientes de promotores e investigadores, con una composición interdisciplinar, debidamente acreditados por la autoridad competente. Este capítulo pretende ser una reflexión sobre la teoría y la realidad, acerca del papel que juegan los Comités de Ética de la Investigación en los ensayos clínicos y sobre las funciones y actividades que desarrollan. Como se ha comentado en la introducción, el CEI es un organismo multidisciplinar en el que se integran perspectivas muy diferentes para la evaluación minuciosa y exhaustiva de los proyectos científicos. Su estructura y funciones están reguladas y definidas por la citada legislación. Sin embargo, la práctica diaria representa un desafío constante en un marco de pocos recursos y tiempo escaso. En este apartado revisaremos de forma crítica algunos de los problemas reales y algunas de las cuestiones que suscita el ejercicio habitual en los CEI. 3.1. Composición El Real Decreto 223/200410 establece una composición mínima para los CEI así como que serán las autoridades sa- LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA nitarias de las Comunidades Autónomas las responsables de establecer un sistema para su acreditación y regular su composición. Así pues, podemos encontrar algunas variaciones según la Comunidad Autónoma, aunque siempre manteniendo el mínimo de nueve miembros establecido por el real decreto, entre los que deberá haber: un farmacólogo clínico, un farmacéutico de hospital, un diplomado en enfermería, una persona independiente del centro en el que se realizan los proyectos de investigación y dos miembros ajenos a las profesiones sanitarias, uno de los cuales deberá ser licenciado en Derecho. A partir de aquí la composición final de cada CEI puede ser muy diferente, ya sea por lo establecido en el reglamento propio de cada Comunidad Autónoma, ya porque se deja libertad a los propios CEI para que incorporen los miembros que deseen al mínimo exigido. Así, mientras que algunos cuentan con profesionales de atención primaria y otros médicos con labor asistencial, otros no; como también es variable la presencia de miembros del Comité de Ética Asistencial o farmacéuticos de atención primaria.14,15 3.2. Criterios de evaluación Aunque teóricamente existen recomendaciones y guías encaminadas a dotar de consistencia y coherencia a las evaluaciones éticas, metodológicas y legales de los CEI, lo que obtenemos en realidad son evaluaciones que, siendo todas ellas admisibles, presentan con frecuencia conclusiones divergentes frente a un mismo protocolo, hasta el punto de que 119 un mismo proyecto sea aceptado por unos y rechazado por otros. Se hace difícil comprender el porqué de esta disparidad de opiniones si tenemos en cuenta que los principios éticos a contemplar en investigación humana, comentados al inicio de este capítulo, son los mismos para todos, que la legislación es la misma para todo el territorio y que la metodología del ensayo está bastante estandarizada. Quizás una explicación radica en esta heterogeneidad en la composición de los CEI, unos con mayor carga de metodólogos y otros con predominio de personas más directamente implicadas en labores asistenciales, o en el hecho de que tanto los principios éticos, como la metodología del ensayo clínico y, principalmente, las leyes son interpretables, o bien en una combinación de ambas. No hay que olvidar tampoco la importancia que la siempre compleja dinámica de grupos puede jugar en que las conclusiones de dos Comités de composición similar puedan diferir en lo sustancial. Independientemente de la composición del CEI, la solidez de la formación de sus componentes, tanto sanitarios como no sanitarios, y como no, el sentido común de aquellos miembros más influyentes en el proceso de discusión y adopción de los dictámenes, juegan un papel fundamental en la opinión final. La misión principal de los CEI es buscar la protección, el bienestar y el respeto de los sujetos en investigación, pero se hace difícil aceptar que ese objetivo se alcanza cuando un mismo proyecto puede obtener un dictamen favorable o desfavorable en función del CEI que lo evalúa, incluso en ámbitos 120 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA geográficos y culturales muy próximos. En esta situación se suscita la cuestión de cuál de ellos está desarrollando más adecuadamente su función, aquel que lo aprueba o aquel que lo rechaza: ¿pone en riesgo a los pacientes aquel que lo aprueba o está privando de una buena oportunidad a los pacientes el que lo rechaza? Esto nos lleva a plantearnos si realmente los CEI estamos ayudando a que se realice una investigación de calidad o, en ocasiones, sencillamente somos un obstáculo más. Esta preocupación ha motivado que la Organización Mundial para la Salud (OMS) haya publicado unas recomendaciones para estandarizar la composición, funcionamiento y criterios de evaluación de los CEI con el objetivo de conseguir actuaciones transparentes, responsables y de alta calidad.16 3.3. Independencia Otra cuestión, en la que también puede influir la composición estructural, es la independencia de los Comités en la evaluación de los proyectos de investigación clínica. El Diccionario de la lengua española de la Real Academia Española define como independiente a aquella persona que sostiene sus derechos u opiniones sin admitir intervención ajena. Se entiende por conflicto de intereses aquella situación en la que el juicio de un profesional concerniente a su interés primario (v.gr., la salud de los enfermos o la integridad de una investigación) tiende a estar indebidamente influenciado por un interés secundario (de tipo económico o personal).17 Con independencia de que el interés secundario sea necesario o deseable, se produce un conflicto cuando este prevalece sobre el interés primario. Veamos si estas definiciones pueden aplicarse a los CEI. Según el portal del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, de los 136 Comités acreditados la mayoría (122) están relacionados o ubicados en instituciones hospitalarias, de atención primaria o clínicas especializadas. El número restante son Comités coordinadores de ámbito regional o autonómico. Llegados a este punto, es imprescindible hacer un alto y considerar que difícilmente estos CEI serán realmente independientes: los primeros porque en función de su relación con los investigadores del centro y con el propio centro pueden verse condicionados a la hora de emitir una opinión, en cualquier sentido, positiva o negativa, y los segundos porque por su vinculación con las autoridades sanitarias pueden verse influidos por la necesidad o no de realización de un determinado ensayo clínico en términos de ahorro económico, por ejemplo. Si bien es relativamente fácil obtener una declaración escrita de posibles conflictos de intereses de cada uno de los miembros de un CEI en cuanto a su implicación económica con promotores de ensayos clínicos (participación financiera o adquisición y venta de acciones en bolsa, percepción de honorarios o pagos por servicios), esta es prácticamente imposible de obtener cuando los conflictos de intereses pueden implicar una crisis de lealtad entre los miembros del CEI y su institución, por la corriente de opinión u organización de esta, o LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA cuando implican opiniones personales, ya sea sobre el investigador, el promotor o la patología evaluados. En un intento por asegurar la independencia de las evaluaciones de los CEI, el borrador del nuevo real decreto, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos y los CEIm, mantiene la misma composición pero incorpora la necesidad de que al menos la mitad de los miembros del Comité sean independientes de los centros en los que se lleven a cabo proyectos de investigación. Es muy discutible que esta medida contribuya a resolver el problema pero sí dificultará sustancialmente el trabajo de los CEI. Así pues, estos miembros ajenos a la institución bien pueden pertenecer a otros centros en los que también se realice la investigación, por lo que obviamente pueden presentar conflictos de intereses, aunque de índole diferente a los que presentarían si formaran parte del CEI de su propio centro (por ejemplo, por temas de competitividad entre centros), o bien ser líderes en un determinado ámbito de opinión. Los conflictos de intereses no están solamente circunscritos a la esfera económica o de las relaciones personales e institucionales (y si así fuera, serían más fáciles de identificar en el ámbito del propio centro). Conflictos de orden intelectual, particularmente si se trata de una opinión publicada o mantenida públicamente, generan servidumbres de tanta o mayor fuerza que los intereses económicos. Es razonable confiar en el buen hacer de los profesionales que integran los CEI y esperar que declaren tener conflictos de intereses antes de emitir 121 una opinión durante la evaluación de un proyecto de investigación concreto. No podemos evitar los conflictos de intereses, pero el hecho de conocerlos permite dar el valor adecuado a las opiniones personales de los miembros antes de que el CEI emita un dictamen sobre un proyecto concreto. 3.4. El dictamen único, ¿realidad o ficción? Una de las mejoras que pretendía introducir la Directiva 2001/20/CE9, en un intento de simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a los ensayos clínicos en los diferentes Estados miembros, estableciendo un procedimiento claro y transparente, era la obtención de un dictamen único en cada país participante, con independencia del número de CEI para dicho Estado miembro. Pero la legislación nacional secundaria a esta directiva ha sido una fuente de desarmonía y no un paso adelante en la homogeneización de la evaluación ética en Europa. En España, a través de lo establecido en el Real Decreto 223/200410 y el documento de aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos,18 se estableció un complicado sistema por el cual debe designarse un CEI como Comité de referencia y, por tanto, responsable de emitir el dictamen único para todos los centros participantes en España. Para la emisión de este dictamen, dicho CEI de referencia debe considerar las aportaciones de los demás CEI en los ensayos clínicos multicéntricos que participen otros centros, denominados «implicados». Esta nueva aportación fue interpretada en un 122 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA principio como un avance en la agilización del proceso de evaluación de los ensayos clínicos multicéntricos, sobre todo en aquellos con un número destacado de centros participantes, pues la emisión del dictamen por un único Comité de referencia permitiría una mayor rapidez en el proceso de evaluación y homogeneidad en el protocolo a seguir en los diferentes centros participantes. No obstante, el tiempo ha mostrado una realidad completamente diferente: el hecho de analizar e incorporar en la medida de lo posible las evaluaciones de otros centros representa a menudo una carga notable de trabajo adicional que no se ve recompensada con una mayor homogeneidad, exhaustividad y agilidad de la evaluación. La marcada heterogeneidad de los diversos CEI en cuanto a composición, opiniones y, por ende, en la evaluación de los protocolos, como se ha comentado ampliamente, en muchas ocasiones conduce a opiniones divergentes y difícilmente aunables. Imaginemos un estudio en el que participan varios centros. El CEI de referencia analiza las aportaciones de estos Comités, enfrentándose al problema en torno al cuál gira nuestra discusión: la heterogeneidad de valoraciones. Por una parte, los Comités implicados podrían encontrar que, después de evaluar el protocolo y emitir su opinión, algunos o ninguno de sus comentarios o cuestiones se vean reflejados en la evaluación final del Comité de referencia. Este, por su parte, habrá tenido un problema todavía mayor: armonizar la diversidad más o menos florida de opiniones (todas ellas procedentes de CEI acreditados) en un intento de emitir el requerido «dictamen único». Según algunos autores19 se observan tres tendencias en el perfil de CEI de referencia: dictador, sumiso y conciliador. En el caso del CEI dictador, prevalece su opinión, independientemente de lo opinado por el resto de CEI participantes; en el del sumiso, este tiene en cuenta todas las aportaciones realizadas por los distintos CEI implicados y las transmite todas al promotor aunque algunas de ellas se contradigan; por último, el CEI conciliador tiene en cuenta todas las opiniones, pero traslada al promotor un resumen de la evaluación de todos los CEI, pudiendo provocar el consecuente enfado de aquel cuya aclaración se ha descartado. Si bien es cierto que el resultado global de aprobación o denegación de un ensayo clínico por los CEI es coincidente en la mayoría de los casos y, por tanto, el dictamen final sí sería homogéneo, la sensación de heterogeneidad hace referencia a las aclaraciones solicitadas por los distintos Comités implicados en un mismo ensayo clínico. Dicha heterogeneidad conlleva problemas a la hora de actuar como CEI de referencia, puesto que hay que adoptar una de las posturas anteriormente mencionadas. El distinto perfil de CEI tiene un efecto adicional no buscado, y ha generado picaresca por parte de compañías farmacéuticas, organizaciones de investigación por contrato (contract research organization) y promotores independientes. Por un lado, es frecuente la concentración de protocolos en CEI de referencia con los que el promotor confía que tendrá «menos problemas» para obtener una resolución rápida y satis- LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA factoria. Por otro lado, no es infrecuente que en estudios multicéntricos el protocolo se presente en una primera oleada a algunos centros seleccionados con CEI resolutivos, incluyéndose el resto de centros previstos en una segunda oleada, mediante una enmienda relevante al protocolo en la que los nuevos centros implicados no podrán objetar, si no es para decidir que su centro quede excluido del estudio. Una posible solución por la que abogan algunos autores,20 que además sí simplificaría y armonizaría la evaluación de un ensayo clínico en cada Estado miembro, sería optar por la creación de un único CEI central, encargado de evaluar los aspectos éticos y metodológicos de los ensayos clínicos, y destinar los CEI locales de cada centro únicamente a tener en consideración aspectos relacionados con la idoneidad del investigador principal, su equipo y las instalaciones, y a realizar el seguimiento de los ensayos clínicos asegurando el cumplimiento de las BPC, así como otros aspectos de índole exclusivamente local o propios del centro que no puedan ser evaluados por el CEI central. Hay pocas, si es que hay alguna, diferencias locales que puedan llevar a que los pacientes incluidos en un ensayo clínico aprobado por un CEI central sean tratados en un centro de forma diferente a los pacientes de otros centros y que, el hacerlo, resulte ético. Mientras siga habiendo CEI que decidan no participar en un ensayo clínico porque el promotor no ha respondido a las aclaraciones que el CEI de referencia no le trasladó por no considerarlo pertinente (cuando el CEI de referencia es conciliador o dictador) y mientras, tras 123 la aprobación de un ensayo clínico por el CEI de referencia, sigan llegando enmiendas a la hoja de información para el paciente mediante las que el promotor incluye los cambios que algunos CEI implicados le han hecho llegar, saltándose el circuito establecido, como condición para participar en el ensayo clínico, no existirá realmente un dictamen único. 3.5. ¿Cuál «no» es la función de los Comités de Ética de la Investigación? Si analizamos la naturaleza de las aclaraciones o modificaciones solicitadas por los CEI al promotor durante la evaluación de un ensayo clínico, es lícito preguntarse si algunos de ellos han entendido realmente cuál es su función. Hemos hecho hincapié previamente en que la función prínceps de los CEI es proteger a los pacientes que participan en un ensayo clínico y asegurar que se preserva su bienestar. En numerosas ocasiones, las modificaciones solicitadas persiguen una mayor claridad del texto, ya sea del protocolo o del consentimiento informado que, incluso cuando no son respondidas por el promotor como sería deseable, no impiden que el proyecto obtenga una opinión favorable. Sería deseable que los CEI se centraran principalmente en aquellos aspectos que podrían suponer un riesgo real para los pacientes y evitaran solicitar cambios únicamente para adecuar un protocolo a unas tendencias propias de cada CEI, la mayoría de las cuales vienen determinadas, como se ha comentado, por la característica composición de cada uno de ellos. También es función del CEI ase- 124 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA gurar que el diseño y la metodología de los estudios satisface los requerimientos necesarios para alcanzar sus objetivos y asegurar la protección de los pacientes. Esta función no debería malentenderse y transformarse en una suerte de asesoría metodológica, con la que el CEI no solo persigue que el diseño sea adecuado, sino que se ajuste a sus preferencias, no necesariamente las más acertadas. Incurrir en este tipo de juicios puede parecerse mucho a un abuso de poder, puesto que a veces se olvida que estas sugerencias perfectamente opinables, y muchas veces discutibles, se realizan desde una posición dominante, en la que el promotor tiene a veces poco margen de maniobra aunque le asista la razón. Tener en cuenta estas consideraciones ayudaría a devolver un prestigio, en parte perdido, a los CEI, que a la vista de muchos se han convertido en un puro trámite administrativo que puede demo- rar más o menos el inicio de un ensayo clínico, pero que al final acaba aceptando la realización de la mayoría de los ensayos clínicos que evalúa. 4. Conclusiones Los CEI juegan un importante papel en la realización de ensayos clínicos pues abogan por la protección y el respeto de los participantes. A lo largo de la historia y desde su creación se han hecho varios intentos para, preservando esta función, evitar que sus actividades entorpezcan o enlentezcan la realización de ensayos clínicos. Pero la realidad actual es que, a pesar de que se han conseguido algunas mejoras, sigue siendo necesaria una reforma que minimice la heterogeneidad de opiniones entre los diferentes CEI. LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 125 Referencias 1. CPMP/ICH Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH135/95). 2. WMA. Declaration ������������������������������ of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects, 2008. Disponible en: http://www.wma.net/ en/30publications/10policies/b3/. Consultado el 1 de julio de 2013. 3. Council of Europe. Guide for Research Ethics Committee members. Disponible en: http://www.coe.int/t/ dg3/healthbioethic. Consultado el 1 de julio de 2013. 4. CIOMS. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Ginebra. 2002. Disponible en: http://www.cioms.ch/ publications/layout_guide2002.pdf. Consultado el 1 de julio de 2013. 5. National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Belmont report: ethical principles and guidelines for protection of human subjects of biomedical and behavioral research. 1979; Washington, DC: US Governement Printing Office. 6. Real Decreto 944/1978, de 14 de abril, por el que se regulan los ensayos clínicos de productos farmacéuticos y preparados medicinales. BOE n.º 108, de 6 de mayo de 1978. 7. Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. BOE n.º 306, de 22 de diciembre de 1990. 8. Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensa- 9. 10. 11. 12. 13. 14. yos clínicos con medicamentos. BOE n.º 114, de 13 de mayo de 1993. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and the Council of 4 Apr 2001 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Official J Eur Community. 2001; L121: 34-44. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE n.º 33, de 7 de febrero de 2004. Propuesta de Reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE [COM(2012) 369 final - 2012/192 (COD). Proyecto de Real Decreto, de 17 de mayo de 2013, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el registro de estudios clínicos. Disponible en: http://www.msssi.gob.es/ normativa/docs/Rdensayosclinicosm. pdf. Consultado el 20 de junio de 2013. Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica. BOE n.º 159, de 4 de julio de 2007. Decreto 39/1994, de 28 de abril, por el que se regulan las competencias de la Comunidad de Madrid en materia 126 15. 16. 17. 18. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA de ensayos clínicos con medicamentos. BOCM, de 16 de mayo de 1994. DECRET 406/2006, de 24 d’octubre, pel qual es regulen els requisits i el procediment d’acreditació dels comitès d’ètica d’investigació clínica. DOGC n.º. 4748, de 26 de octubre de 2006. World Health Organization. Standards and operational guidance for ethics review of health-related research with human participants. 2011; Ginebra: WHO. Thompson DF. Understanding financial conflicts of interest. N Engl J Med. 1993; 329: 573-6. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos a partir del 1 de mayo de 2004. Disponible en: http:// www.aemps.gob.es/investigacionClinica/medicamentos/ensayosClinicos.htm. Consultado el 1 de julio de 2013. 19. Redondo-Capafons S, Salort-Llorca C, Pla-Poblador R, Quintana S. Ensayos clínicos: valoración del tipo de aclaraciones solicitadas y homogeneidad en la revisión por los comités éticos de investigación clínica. Med Clin (Barc). 2009; 133: 23-5. 20. Flynn KE, Hahn CL, Kramer JM, et al. Using Central IRBs for multicenter clinical trials in the United States. PLoS ONE. 2013; 8: e54999. 4.3 El paciente y los ensayos clínicos Reflexiones desde una asociación de pacientes con enfermedades raras Jordi Cruz Villalba 128 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 130 2. Diagnóstico de una enfermedad rara ������������������������������������������������������������ 130 3. Investigación en una enfermedad rara ���������������������������������������������������������� 132 4. El papel de las familias y de las asociaciones de pacientes en la investigación clínica de las enfermedades raras ���������������������������������������������������������� 133 5. Promoción de la investigación clínica y acceso a los resultados ������������������ 134 6. Los pacientes y su participación en un ensayo clínico ��������������������������������� 135 7. Acceso de los pacientes a los tratamientos autorizados ������������������������������� 137 EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS 129 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. En la investigación clínica, la voz del paciente es muy importante: debemos contar con su sabiduría. 2. Las asociaciones de pacientes deben ser profesionales. En ellas se hace un gran trabajo que no puede decaer nunca. Muchas personas necesitan de su buen funcionamiento y apoyo. 3. Si investigadores y asociaciones de pacientes trabajamos más unidos, unificando esfuerzos y conocimiento, podremos conseguir más y mejores resultados. 4. Es necesario contar con un registro único de pacientes de cada enfermedad rara. 5. Es necesario un único registro de ensayos clínicos que incluya los que obtengan resultados positivos y negativos. Es una buena noticia que España disponga desde 2013 del Registro Español de Estudios Clínicos. 6. Mejoras en la sintomatología y calidad de vida del paciente, aunque sean tan reducidas como del 1%, son un gran paso que debe estimular a los investigadores a continuar su labor. 7. Cuando de enfermedades raras se trata, la salud del paciente es la de toda la familia. 8. Los Presupuestos Generales del Estado deberían ser más generosos y dar mayor apoyo a la investigación clínica. La financiación pública no debería disminuir en circunstancia alguna. 9. Los fármacos se aprueban para su prescripción y uso clínico en los pacientes. La Administración sanitaria debe eliminar las trabas que actualmente tienen los pacientes para el acceso a los medicamentos autorizados. 130 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción Como miembro de una asociación de pacientes, a lo largo de este capítulo trataré cuestiones que para mí son muy importantes desde la situación que he vivido y estoy viviendo. Estoy seguro, sin embargo, que habrá personas que discrepen de mi opinión y otros que compartan algunas cuestiones, y habrá quienes estarán bastante de acuerdo con lo que comento. Se me ha brindado esta oportunidad y me halaga poder aportar algo de mi conocimiento o mi experiencia pero no soy médico, aunque me he pasado mucho tiempo leyendo artículos médicos, asistiendo a congresos médicos, presenciando tesis doctorales, escuchando conocimiento, visitando hospitales y viendo las diferentes situaciones. Tampoco soy investigador, aunque llevo tiempo buscando opciones terapéuticas, caminos que podrían ser factibles en la búsqueda de tratamientos. He conocido bastantes laboratorios farmacéuticos y grupos de investigación, muchos investigadores de universidades y otros independientes, he colaborado en la creación de empresas de este mundo aportando mi granito de arena y asesorando a profesionales en la búsqueda de un camino en la investigación dirigida hacia alguna enfermedad. Pero sí soy paciente o mejor dicho impaciente, como padre de una niña con un síndrome raro, como es la mucopolisacaridosis tipo III-A, o síndrome de Sanfilippo A. Hace 10 años que constituimos la asociación de pacientes, Sanfilippo España. El objetivo primordial, después de una búsqueda de las principales necesidades, era conocer qué asociaciones existían que se ocupasen de esta enfermedad, qué médicos la estudiaban y trataban, qué investigaciones había abiertas... No encontramos casi nada, un gran vacío, o sea, debíamos comenzar desde cero prácticamente. Después, en 2005, creamos la Asociación MPS España con el objetivo de ayudar a familias con síndromes similares. También quiero destacar que todos jugamos un papel importante y que somos muy necesarios en esta puesta en escena, tanto todas las especialidades médicas, como enfermeros, investigadores y familias afectadas. Además, cualquier familiar, amigo o vecino nos puede aportar algo positivo en la consecución de nuestro objetivo. 2. Diagnóstico de una enfermedad rara Cuando uno tiene el diagnóstico de una enfermedad rara, la misma palabra ya le suena a algo aislado, a soledad, a abandono, a falta de interés, a incomprensión, a desconocimiento, a negación… Las familias deben luchar contra todo esto. En nuestro sistema nacional de salud (SNS), no encontramos a casi nadie —por no decir a nadie— que agrupe conocimiento, que tenga interés, dependiendo de la enfermedad que se trate, y tampoco se facilitan ciertas cuestiones. Los pacientes tenemos, por un lado, dificultades en el reconocimiento de nuestra discapacidad y de nuestros derechos —acompañamiento a la familia, dirigir a la familia o afectado hacia EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS un experto o un centro de referencia que haya visto algún caso o se documente sobre qué ocurre, qué ocurrirá y qué puede hacer ante esa situación—. Nos encontramos muchas veces con un encogimiento de hombros, o un «esto es lo que hay». Aunque muchos dirían que tenemos un gran SNS, algo que en cierta medida es cierto, no lo es tanto cuando de la creación de grupos profesionales que nos brinden la ayuda requerida se trata. Sé que estamos cerca de ello pero si tuviéramos los tan ansiados centros de expertos, de referencia o unidades a los que una familia con un nuevo diagnóstico de enfermedad rara pudiera acudir, ganaríamos mucho tiempo y ahorraríamos muchos esfuerzos innecesarios tanto a las personas e instituciones involucradas, como a las arcas del SNS. Cuando un paciente llega a una consulta, si el profesional médico no ha visto nunca esa sintomatología, ese fenotipo en un paciente, seguramente va a solicitar pruebas que cuestan dinero, tiempo y esfuerzo. El punto clave radica en que, en muchos casos, no se solicitan esas pruebas hasta que ya están presentes síntomas más avanzados: se produce, por tanto, un diagnóstico tardío de la enfermedad. Esto tiene consecuencias nefastas en los casos en los que se dispone de tratamiento para la enfermedad, ya que el diagnóstico tardío puede conllevar un daño irreversible. Es importantísimo trabajar hacia un diagnóstico temprano, desde la aparición de los primeros síntomas. A veces, me encuentro con un gran temor en el mundo sanitario hacia el diagnóstico de un creciente número 131 de enfermedades, a pesar de que hoy en día se produce con más frecuencia, entre otras cosas, porque, además de que hay más conocimiento, compartimos sinergias entre investigadores y asociaciones de pacientes. Ese temor procede de que el profesional médico solo puede ofrecer tratamiento para un número reducido de enfermedades, y con terapias que, además, son muy caras. Esto llega a producir pánico entre los profesionales. Si se centralizase el manejo y tratamiento de los pacientes de cada enfermedad rara en unidades de expertos, todo iría mucho mejor. Además, estas unidades deberían contar con una financiación específica, para que se pensase antes en la salud de los pacientes que en el coste del tratamiento. No hay que olvidar que un paciente que padece una enfermedad rara está muy condicionado. Debe hacer grandes esfuerzos. Nadie se acercará a él para proponerle algo si él no lo ha propuesto antes. Esto no ocurre con una enfermedad más frecuente o no minoritaria. Es cierto que, a día de hoy, se está produciendo un cambio de tal forma que cuanto más raro es el síndrome, más interés hay en investigarlo. La novedad atrae: a los médicos les gusta trabajar en algo en lo que nadie ha investigado antes, y, sobre todo, poder exponerlo al mundo médico como «A propósito de un caso…». Hay enfermedades ultrararas que afectan a uno o dos casos en España, o a 40 en todo el mundo, y producen una gran desolación en la familia afectada que, además, no encuentra otra familia con la que tratar las cuestiones que le preocupan. 132 3. Investigación LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA en una enferme- dad rara Dependiendo de la enfermedad de que se trate, en ocasiones es muy difícil encontrar investigadores que estén interesados en trabajar en una enfermedad rara. Puede haber alguno en España o en el mundo pero normalmente es difícil encontrarlo. Una vez identificado, debemos saber qué vías de investigación está desarrollando, si tienen interés para el paciente en el momento presente, e intentar conocer de qué financiación dispone o pudiera contar en el futuro. Debemos pensar que cualquier avance en la búsqueda de respuestas a una enfermedad rara, también puede ser una vía para encontrar solución a una enfermedad más frecuente. Quiero destacar aquí la importancia de que los investigadores trabajen juntos hacia la consecución de este objetivo y que colaboren con las asociaciones de pacientes y con médicos expertos, si los hubiera. Formar un gran equipo genera conocimiento y ayuda a avanzar. En España, por ejemplo, vemos que hay dificultades para que los investigadores trabajen juntos en el mismo proyecto: debería haber mayor transparencia para avanzar mucho mejor y más rápido. Los egos de los médicos e investigadores, en ocasiones, se priorizan sobre las necesidades del paciente. Así, encontramos médicos que en un mismo hospital no se tratan o tienen dificultades para mantener una conversación sobre un caso y buscar un camino consensuado. Esto no debería ocurrir nunca. En otras ocasiones, encontramos que investigadores de algún centro no son capaces de tratar algún tema con un colega de otro centro, de intentar buscar alternativas, pues quizás piensan que les pueden robar alguna idea. Y esto lo he vivido yo y lo sigo viviendo. Todas estas cuestiones hacen mucho daño a los afectados y a sus familiares, pues tenemos ya muchas dificultades y obstáculos que superar, como para añadir las derivadas del prurito profesional mal entendido de los profesionales sanitarios —esta es mi experiencia, aunque hay familias y afectados por una enfermedad rara que nunca llegan a conocer la total realidad, se mantienen al margen por muchos motivos—. Pero en otras ocasiones esto no ocurre: son médicos que anteponen el cuidado y el bienestar del paciente a su ego científico, que colaboran entre sí sin límites. Debemos ir hacia un futuro mucho mejor, de transparencia, de colaboración y de unión de esfuerzos. Recuerdo que una madre con un hijo afectado por una enfermedad rara, viendo que no había nada que hacer, que no había respuestas, que no encontraba a otras familias con el mismo síndrome, se aventuró a recaudar fondos, a pedir ayuda, a salir en televisión, a generar movimiento e intentar conseguir financiación para cubrir algún proyecto de investigación que le pudiera dar alguna esperanza —algo que no existía en esos momentos—. Creó una asociación y poco después me entrevisté con ella y me pidió que le ayudara a dar más pasos. Lo curioso es que en tres meses de esfuerzo inexplicable de trabajo consiguió 50.000 euros de recaudación, pero no sabía qué hacer con ellos. Yo me preguntaba por qué en primer lugar no había estudiado más sobre la enfermedad, EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS sobre la búsqueda de especialistas que pudieran ayudarle. Alguna vía, como le dije, debía existir. Conseguí dirigirla hacia grupos de investigación que investigaban otro tipo de enfermedades que podían ayudarle, y así fue, ella dio con un grupo en EEUU que trabajaba sobre ello. También ha conseguido otros interesados en el proyecto. Esta persona consiguió dirigir sus esfuerzos y la aportación económica hacia algo concreto, algo que le provoca una esperanza y una satisfacción personal. Este ejemplo pone de manifiesto un dilema: qué hago primero, recaudo fondos, doy a conocer la enfermedad, busco expertos, busco asociaciones de pacientes que puedan orientarme, participo en conferencias, participo en programas de televisión, radio o prensa. Debemos pensar cómo ordenamos todo esto y por dónde debemos empezar. 4. El papel de las familias y de las asociaciones de pacientes en la investigación clínica de las enfermedades raras Los familiares se han convertido en grandes expertos en la materia. Son personas que constantemente revisan y leen noticias relacionadas con la enfermedad: son lo que llamamos hoy día «pacientes expertos». Realizan un gran trabajo que seguramente cualquier profesional sanitario no puede hacer debido al tiempo que le ocuparía. En ocasiones, estas familias, con la ayuda de Internet, han conseguido encontrar respuestas. Han conseguido poner en marcha estudios, reuniones, conferencias y un largo etcétera gracias a su esfuerzo personal. 133 Todo ello, porque el sentido de la vida de estas personas es su familiar afectado por la enfermedad. Apartando y dejando de lado muchas cosas. En mi caso y en el de mi familia, dejamos de lado todas nuestras aficiones, lo que permitió que concentráramos nuestro tiempo e interés sobre lo que realmente en aquel momento nos interesaba y nos interesa: la enfermedad de nuestra hija. Las asociaciones de pacientes deberíamos debatir ciertas cuestiones y ayudarnos entre todos. Si uno empieza de cero y no tiene ayuda, va a tardar mucho más tiempo en abrirse camino. Si se empieza con consejos fundamentados en la experiencia de personas que han vivido un problema similar y con su colaboración, el camino se hace más deprisa y sin tener que retroceder para rectificar. Las familias muchas veces piensan en el «qué hay de lo mío», solo se interesan en su problema, solo les importa lo suyo. Esto es debido, en gran parte, a que sufren una gran desesperación, a que el reloj de arena va avanzando, el tiempo se va agotando. Pero debemos abrirnos más, conocer muchas cuestiones que después ayudarán a resolver las dudas, si colaboramos con otros nos vamos a ayudar a nosotros mismos. Es mi pensamiento. Para los familiares y los propios afectados es muy importante saber que algo se está haciendo, que se van dando pasitos y que posiblemente en un futuro pueda haber alguna respuesta. Una respuesta en la búsqueda de soluciones pequeñas, en la mejora de la calidad de vida del paciente. Esto podría ser, por ejemplo, el estudio de sustancias que mejoren la sintomatología del paciente 134 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA o que frenen, aunque solo sea un 1%, la evolución de la enfermedad. Para algunos expertos esta forma de pensar es un gran error. Las familias, por el contrario, consideramos que con un uno de aquí, otro de allá y otro del otro sitio, podemos conseguir una pequeña mejora para el paciente. Lo más importante es saber que lo que estamos consiguiendo poco a poco para el enfermo hace que el familiar se sienta mejor y que nosotros, desde la asociación, nos encontremos con más fuerzas para seguir luchando. Para algunos profesionales una mejora tan pequeña no vale la pena, bien porque es un coste para la familia o el SNS, o bien porque no está documentado o publicado científicamente. Pero para la asociación de pacientes, un enfermo con mejor calidad de vida generará menos gasto familiar y sanitario y, lo que tiene más valor, generará menos desgaste familiar. Si no es así, no solo el paciente está enfermo sino que toda la familia y su entorno se encuentran en un estado de enfermedad, bien por ansiedad o por depresión, el estado emocional de la familia y el entorno es un gran factor a tener en cuenta. Las asociaciones de pacientes deberíamos ser capaces de organizar reuniones con los máximos expertos en una enfermedad o conjunto de ellas, y abrir debates sobre qué podemos hacer, qué soluciones podríamos buscar. He de confesar que lo he hecho en más de una ocasión y el resultado ha sido para mí negativo. Esperas que algún experto abra el camino, pero ves que cuesta pronunciar alguna palabra que estimule una discusión abierta y franca, por miedo, creo yo, a que copien o roben esa idea. Estamos en un país en el que aún cuesta mucho unificar esfuerzos, ya que existe un gran egoísmo entre algunos profesionales. Deberíamos trabajar mucho más unidos, pero en mi experiencia no he visto demasiado trabajo en equipo. Esto se puede mejorar a través de la utilización de las redes sociales que a día de hoy están tan de moda. Así, se observa como una persona, un investigador, médicos de diferentes partes del mundo, se ponen a discutir los temas que interesan con tal de buscar caminos hacia la generación de conocimiento. Enhorabuena por ello, es excelente. 5. Promoción de la investigación clínica y acceso a los resultados Un problema de enorme importancia es el relativo a que no toda la investigación clínica que se realiza acaba siendo de dominio público. Como es sabido, los médicos publican los resultados de sus investigaciones en revistas científicas. Sin embargo, en ocasiones, hay estudios que no se acaban por falta de financiación u otra razón, pero que han producido ciertos resultados que no se hacen públicos. En otras ocasiones, el estudio se concluye pero, al no obtener resultados positivos, no se publica. Todo esto debe cambiar ya. Sería importante que los resultados de todos los estudios estuviesen disponibles en algún sitio, pues esto ayudaría a ahorrar mucho tiempo y dinero. Hay estudios de medicamentos que realiza la industria farmacéutica y que, en un momento dado, suspende. Los pacientes deberíamos saber por qué se suspendió la investigación clínica de esos medicamentos, qué falló. Ese EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS conocimiento podría ser de utilidad un tiempo más tarde para poner en marcha otros estudios. En los últimos años, tanto en Europa como en los EEUU se han implementado normativas que exigen que los ensayos clínicos con medicamentos se registren en registros públicos y se hagan públicos sus resultados. Doy mi más sincera bienvenida a estas regulaciones, y al Registro Español de Estudios Clínicos recientemente puesto en marcha por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Sin embargo, como creo que registrar los ensayos clínicos es una obligación de los investigadores, al igual que lo es realizar la declaración anual de IRPF, el registro de los ensayos debería abarcar no solo a los que estudian los efectos de los medicamentos, sino también a los que se ocupan de evaluar el efecto de la radioterapia o la cirugía, por poner dos ejemplos. Vemos también que en España se realiza alguna investigación que ya se hizo o se esta haciendo en otro país. He llegado a encontrar tres proyectos iguales en diferentes países del mundo, ¿por qué debemos gastar tiempo y dinero en todo esto? ¿Por qué no se unifican esfuerzos o se realiza una investigación pactada entre los diferentes grupos para llegar a un consenso? Todo esto no debería ocurrir, pero ocurre y sigue ocurriendo. De la misma forma, hay fármacos que se han aprobado para un uso, y que en la actualidad sería posible ensayar en otro tipo de enfermedades: esto se está realizando a día de hoy y está dando buenos resultados. Por otra parte, en nuestro país, el Gobierno debería promover muchísimo 135 más la investigación en enfermedades, en general, frecuentes y minoritarias. Debemos sembrar para recoger resultados en un futuro, no podemos reducir recursos en esto. 6. Los pacientes y su participación en un ensayo clínico «Ensayo clínico», palabra clave para los pacientes y más para los que padecen una enfermedad rara. Para ellos significa mucho que exista la posibilidad de participar en un ensayo clínico y, en nuestro caso, como asociación de pacientes, significa mucho poder incluirlos dentro de un estudio. Ya que quiere decir que puede existir la posibilidad de un tratamiento más cercano y que, por lo menos, pudiera existir alguna posibilidad de mejora en los pacientes que participan en el ensayo. Significa también que ya se realizó un gran recorrido y esfuerzo para llegar a este momento. Nuestra asociación tiene la gran ventaja de tener una gran relación internacional, y esto nos facilita estar al día de lo que acontece y conocer de primera mano cuándo empezará un ensayo y qué tipo de pacientes se requerirán para él. En muchos ensayos los criterios de selección son muy exclusivos y están cerrados a unos pacientes con unas características muy determinadas, con lo cual se excluye a algunos enfermos que podrían participar. El promotor busca no fallar en el intento por razones puramente económicas, por lo que se busca que estos pacientes sean de la más corta edad posible y que no tengan casi afectación (ensayo de tratamiento), o ninguna afectación (ensayo de prevención). Esto 136 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA es normalmente complicado en algún tipo de enfermedad minoritaria ya que el diagnóstico es muy tardío y generalmente se realiza cuando el paciente ya tiene alguna o varias afectaciones. Estos ensayos deberían estar obligados a incluir un número de pacientes de corta edad sin apenas afectación y a otros en los que la enfermedad haya evolucionado durante bastante tiempo, para observar si se produce mejoría en este tipo de casos. Esto sería importante, sobre todo, en la terapia génica en la que se podría demostrar qué se ha revertido y qué no. Nos falta mucho para que España sea un país de referencia en la puesta en marcha de ensayos clínicos en enfermedades raras. Debería haber mayor agilidad en los trámites necesarios para ofrecer a las compañías que desarrollan la investigación clínica un lugar idóneo para llevarla a cabo; esto, por mi experiencia, es mucho más rápido en otros países como Holanda, Reino Unido y los EEUU. Siempre que hemos tenido alguna oportunidad de ofrecer España para participar en un ensayo internacional, hemos tenido grandes dificultades. España, como Portugal, son países en donde ciertas enfermedades raras son más prevalentes que en el resto de Europa. Algo a tener muy en cuenta a la hora de ofrecer la puesta en marcha de algún ensayo o la colaboración en ensayos multicéntricos internacionales. Aunque muchos pacientes españoles con enfermedades raras han participado en ensayos clínicos, lo cierto es que participan más en estudios de fases tardías (fase III) de la investigación de los nuevos tratamientos que en las fases precoces (fases I y II). Los ensa- yos de las fases precoces no se suelen realizar en España. Ahora bien, he de señalar que, en ocasiones, algunos pacientes españoles han viajado a centros de Reino Unido, Holanda o Alemania para participar en ensayos precoces que se llevaban a cabo en estos países. Una de las grandes dificultades para esos pacientes, y una de las grandes barreras para que sean aceptados para entrar en un ensayo, ha sido y es la diferencia de cultura e idioma. Aunque hay que destacar la gran preparación que ofrecen estos centros, con áreas especificas en el grupo de trabajo que ayudan en todo momento a la familia y al afectado, que hablan su idioma y que están siempre al lado de la familia. Por todo esto, los pacientes que han entrado en uno de estos ensayos han quedado, ellos y su familia, muy satisfechos del trato, la amabilidad y ayuda ofrecidas. En algunos casos les han ofrecido vivienda para quedarse durante un tiempo y, en otras ocasiones, se les han gestionado y financiado los viajes cada semana, para intentar que el ensayo no afecte o rompa el día a día de la familia. Pero claro, muchas veces esto resulta más caro a la compañía farmacéutica que promueve el ensayo. En general, el ensayo clínico ha sido una gran oportunidad y una esperanza para las familias. Cuando el ensayo es controlado con placebo y a doble ciego, aparece uno de los miedos que tienen los afectados y sus familias, y que a veces se torna un obstáculo para que el enfermo acepte participar. El miedo es que al participante le toque recibir placebo. Pensar que debe viajar repetidas veces a un país extranjero para recibir un tratamiento EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS que puede ser placebo, es considerado por muchos como un esfuerzo realizado en vano. Se entiende que el uso de placebo deba ser necesario para que el resultado del ensayo sea valorable y el medicamento pueda ser eventualmente autorizado con todas las garantías, pero muchos pacientes tienen el sentimiento de que, a lo peor, el esfuerzo realizado ha sido inútil para ellos mismos. El problema que plantea el uso de placebo en los ensayos clínicos (el miedo a que «me toque») aparece también en los estudios que se realizan en la región de residencia del paciente: la sensación de inutilidad. Sin embargo, es más frecuente y mayor si el esfuerzo que se solicita al enfermo es mayor, y esto ocurre cuando debe viajar a un país extranjero. Algo que yo cambiaría en estos casos es que debería plantearse la posibilidad de que el paciente reciba el tratamiento en su lugar de residencia, pero eso sí, supervisado por el experto del ensayo en colaboración con el médico de la zona a la que pertenece el paciente. Los médicos responsables de los pacientes con estas enfermedades deberían estar siempre informados con detalle de todo lo que se está llevando a cabo. Además, se deberían acortar los plazos de los ensayos, aunque en algunas enfermedades esto ya ocurre —las fases de los ensayos duran un año con extensión a dos en algunos casos, y en otras se han reducido a seis meses—. Pero estas enfermedades no tienen ninguna otra posibilidad y algunas son muy invalidantes y con corta esperanza de vida. Necesitamos que la investigación de los nuevos medicamentos se produzca lo más rápido posible, con toda la seguridad posible. 137 Dentro de la investigación de los nuevos medicamentos para enfermedades raras, entiendo que las compañías farmacéuticas deberían estar obligadas a poner a disposición de los pacientes el uso compasivo de ese medicamento. Esto debería ser un requisito imprescindible para la posterior autorización de comercialización del producto, sobre todo en los casos en los que los pacientes ya no disponen de otra posibilidad terapéutica. Personalmente, pienso que esta posibilidad debería estar disponible desde el mismo momento en que se inicia la fase clínica de investigación del nuevo medicamento. Mi experiencia me dice que muchas familias estarían dispuestas a aprovechar esa oportunidad con tal de sentir que, como padres, han hecho todo lo que podían hacer por su hijo afectado. Otros no lo consiguieron y fallecieron sin ninguna posibilidad. 7. Acceso de los pacientes a los tratamientos autorizados La investigación clínica de nuevos fármacos tiene como último objetivo que acaben estando disponibles para el tratamiento de los pacientes en la práctica clínica. Como es bien sabido, la mayoría de los tratamientos aprobados para su uso en los pacientes con enfermedades raras y ultra-raras son de un elevado coste. Se observa como en el proceso de aprobación de un tratamiento para un paciente, se buscan mil y una cuestiones para conseguir no administrárselo debido al coste del fármaco. Desde mi punto de vista, prima el dinero por encima de la salud. Vemos como hay diferentes comités 138 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA de expertos o comisiones de evaluación de fármacos de alta complejidad, o fármacos para enfermedades raras que deben pasar unos criterios que normalmente ningún paciente cumple. Si estos medicamentos se han ensayado en pacientes, han dado unos resultados positivos y han sido aprobados por todas las agencias de medicamentos en todo el mundo, incluso por la AEMPS, por qué a la hora de ponerlo en práctica en el hospital y en el paciente, llega la negación o la búsqueda de excusas para no usar dicho fármaco. Considero que todo paciente tiene derecho al tratamiento disponible, y que este debería ser evaluado por unos expertos en la materia, no en economía, sino en medicina, y poder seguir al paciente durante un tiempo de tratamiento para sacar las conclusiones que sean necesarias. Tenemos en este país 17 Comunidades autónomas, es decir, 17 países diferentes dentro de España, un problema grandísimo para nuestras enfermedades. El Gobierno debería poner herramientas para buscar la unidad de criterio, tratar a todos estos pacientes, estén en el hospital que estén, residan en la Comunidad Autónoma que residan y que no haya impedimento alguno para financiar estos tratamientos. Un paciente con una enfermedad rara no es un paciente diferente a los demás, tiene todos los derechos como cualquier otro: no deben existir fronteras ni barreras a la hora de tratar y seguir a estos pacientes. Todavía nos queda mucho por recorrer, aunque hemos ido avanzando mucho en los últimos años. 5 El consentimiento informado en los ensayos clínicos Libre e informado, una cuestión de todos Pilar Hereu Josep María Arnau 156 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 158 2. Códigos éticos, legislación y regulaciones del consentimiento informado en los ensayos clínicos �������������������������������������������������������������������������������������� 158 3. Regulación y realidad no van de la mano ����������������������������������������������������� 160 4. ¿Dónde está el problema? Las posibles tensiones ��������������������������������������� 161 4.1. El equipo investigador ��������������������������������������������������������������������������� 162 4.2. El promotor �������������������������������������������������������������������������������������������� 164 4.3. El Comité de Ética de la Investigación ������������������������������������������������� 164 4.4. El legislador ������������������������������������������������������������������������������������������� 165 5. Las posibles vías de mejora �������������������������������������������������������������������������� 166 5.1. El equipo investigador ��������������������������������������������������������������������������� 166 5.2. El Comité de Ética de la Investigación ������������������������������������������������� 169 5.3. El promotor �������������������������������������������������������������������������������������������� 170 5.4. El legislador. ����������������������������������������������������������������������������������������� 170 6. Conclusiones ������������������������������������������������������������������������������������������������ 171 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173 EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS 157 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. El consentimiento informado en el ensayo clínico es la aplicación práctica del principio de autonomía, uno de los principios básicos de la bioética. 2. La solicitud del consentimiento informado a los pacientes de un ensayo es más que una firma de un documento: es un proceso de comunicación entre el investigador y el paciente que no finaliza con la firma del documento de consentimiento. 3. El proceso del consentimiento informado para ser válido tiene que ser un procedimiento libre e informado. Este continúa cuando el ensayo está en curso: forma parte de su seguimiento. 4. La regulación del consentimiento informado en el ensayo clínico exige la entrega de la hoja de información para el paciente, la información verbal por parte de un miembro del equipo investigador y la firma del documento de consentimiento. 5. Los requisitos reguladores del consentimiento informado son términos sujetos a la interpretación: no hay un consenso sobre cuál es la información relevante para el paciente. 6. La práctica del consentimiento informado en los ensayos clínicos: las exigencias reguladoras y la realidad no van de la mano. Existen múltiples dificultades en el proceso de obtención del consentimiento que afectan a todos los actores implicados. 7. Los esfuerzos de mejora del proceso del consentimiento informado en los ensayos clínicos deberían ir en muchas direcciones: investigadores, promotores, evaluadores, pacientes y legisladores. 8. El investigador tiene un papel central en el proceso de solicitud del consentimiento informado en el ensayo clínico: está en su mano modificar algunos aspectos clave del proceso 9. Las estrategias de mejora pasan sobre todo por una mejor interacción del paciente con el investigador, y una mayor relación del Comité de Ética de la Investigación con los investigadores. 10. Los Comités de Ética de la Investigación deberían prestar más atención al proceso del consentimiento informado y no solo al documento de información escrita. 11. Los Comités de Ética de la Investigación deberían definir unas exigencias de formación a los investigadores de los ensayos clínicos y al mismo tiempo ser un referente en los aspectos de formación en las Normas de Buena Práctica Clínica en los centros. 158 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 1. Introducción El consentimiento informado (CI) en la investigación biomédica es un proceso de comunicación entre el investigador y el paciente o voluntario (en adelante, paciente) al que se le propone la posibilidad de participar en un estudio de investigación. El CI es la aplicación práctica del principio de autonomía, uno de los principios de la bioética, también llamado principio de respeto por la persona: entendemos por autonomía la capacidad de la persona para tomar sus decisiones de acuerdo a sus valores y sin dependencia de otros. El objetivo del proceso de solicitud del CI es facilitar al paciente competente que su decisión sea libre e informada. Las decisiones que tiene que tomar el paciente son de distinta índole cuando se trata de su asistencia médica habitual o cuando se trata de decidir sobre su participación en un estudio de investigación. El paciente que tiene que decidir sobre algún aspecto de su asistencia médica —por ejemplo, recibir un determinado tratamiento o ser sometido a una prueba diagnóstica cruenta— deberá valorar aspectos que, en términos generales, solo le afectan a él: ¿qué le va a suponer?, ¿qué le va a aportar? Sin embargo, el paciente que tiene que decidir sobre la participación en un ensayo clínico, tiene que plantearse consideraciones que van más allá de su propia persona: además de qué le puede suponer y qué le puede aportar a él la participación en el estudio, tendrá que considerar otros aspectos del propio ensayo, como ¿qué aportación hará el estudio en términos de mejora del conocimiento?, ¿cuál es la incertidumbre que existe acerca de las intervenciones que se evalúan?, y ¿en qué medida está dispuesto a colaborar en esto? A priori no parece una tarea simple. 2. Códigos éticos, legislación y re- gulaciones del consentimiento informado en los ensayos clínicos La historia reciente de la bioética viene marcada por errores cometidos en el pasado: las atrocidades cometidas en los campos nazis y la realización de estudios clínicos que vulneraban los principios básicos de la bioética durante el siglo XX en Estados Unidos motivaron la elaboración de distintos códigos éticos, entre ellos, el Código de Nüremberg (1947),1 y más tarde, la Declaración de Helsinki (1964)2 y el Informe Belmont (1978).3 Todos ellos establecieron, entre otras, la necesidad de solicitar el CI de los sujetos que participan en estudios de investigación. El CI tiene también una dimensión de carácter más legalista: la firma del documento de CI pretende hacer explícito el hecho de que el paciente otorga el consentimiento cuando su decisión es aceptar la participación en el ensayo. La legislación actual de ensayos clínicos4-6 incorpora el cumplimiento de códigos éticos como la Declaración de Helsinki y legisla de forma extensa el proceso de CI, especificando incluso cómo se debe proceder en el caso de solicitar el consentimiento a pacientes con una discapacidad, a menores o en situaciones de emergencia médica (en las que se contempla la posibilidad de incluir a un paciente en un ensayo sin su consentimiento siempre que se cumplan ciertas EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS condiciones). Además, distintas regulaciones internacionales sobre investigación clínica y ensayos clínicos con medicamentos7,8 establecen unos requisitos estrictos en relación al CI: las Normas de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización son un ejemplo de ello (tabla 1). Las exigencias reguladoras sobre el CI en los ensayos clínicos5,6 se refieren tanto al proceso de solicitud en sí, como al contenido de la información y al resultado final esperado del procedimiento de solicitud del consentimiento. En cuan- 159 to al proceso, se define la necesidad de aportar y entregar al paciente información de forma escrita —la hoja de información para el paciente (HIP)—, información oral —a través de una entrevista de un miembro del equipo investigador con el paciente—, y la firma de un documento de consentimiento informado por parte del paciente que accede a participar en el ensayo y de la persona que le ha informado. En relación al resultado final esperado del proceso, las distintas regulaciones exigen también que el paciente haya comprendido la información Tabla 1. Requisitos de las Normas de Buena Práctica Clínica sobre la información en el proceso de consentimiento informado8 • Concepto de investigación. • Objetivo del ensayo. • Descripción de los tratamientos y de la probabilidad de recibir uno u otro según la aleatorización. • Aspectos del ensayo que son experimentales. • Riesgos esperables. • Beneficios esperables. • Tratamientos alternativos, con sus riesgos y beneficios potenciales. • Compensaciones previstas en caso de daño. • Pago a los sujetos si procede. • Gastos previstos para el paciente si procede. • Voluntariedad y posibilidad de retirada sin pérdida de beneficios. • Personas que tendrán acceso a su historial médico manteniendo la protección de la confidencialidad de los datos. • Mantenimiento de la confidencialidad de los datos y de la identidad del paciente en caso de publicación de los resultados. • Aportación de la nueva información que pudiera ser relevante para su decisión de continuar en el ensayo. • Datos de la persona de contacto en caso de daño y de la persona a la que pedir información adicional sobre el ensayo y sus derechos. • Situaciones que podrían llevar a detener su participación en el ensayo. • Duración prevista del ensayo. • Número aproximado de pacientes que participan en el ensayo. 160 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA relevante que se le ha transmitido. En cuanto al contenido de la información, la mayoría de los documentos especifican que se debe proporcionar la información relevante para que el paciente pueda decidir sobre su participación, e incluso algunos elaboran una lista concreta de los aspectos que se deben incluir en la información al paciente. A pesar de las fuertes exigencias reguladoras, los términos usados en estas regulaciones son fuente de posible interpretación. No todos los agentes implicados en la realización de los ensayos clínicos interpretan los términos requeridos por las regulaciones de igual modo. Además, incluso todos los agentes implicados pueden tener distintos intereses que pudieran ir en direcciones opuestas. ¿Cuál es la información relevante para un paciente al que se propone participar en un ensayo clínico? ¿Será considerada relevante la misma información por parte de los distintos actores implicados? ¿Qué puede motivar o condicionar que una información sea relevante para unos y no para otros? sayos clínicos. Son estudios realizados con distintas metodologías y en distintos contextos que mayoritariamente han evaluado el CI en un estudio concreto, la mayoría están centrados en el punto de vista del paciente, del investigador o, en menor grado, de un evaluador externo; solo una minoría han contrapuesto en el mismo estudio las distintas visiones de los diferentes actores implicados en el ensayo clínico.9,10 Sus resultados ayudan a tener una fotografía de la práctica real del CI en los ensayos, de la cual destacaríamos los siguientes aspectos: 3. Regulación • Las HIP son, en general, documentos muy largos, en los que parece que se prima la cantidad de información y no la calidad de la misma. Se ha documentado en distintos estudios de análisis de las HIP el uso de un lenguaje demasiado técnico y con un grado de dificultad demasiado elevado para facilitar la comprensión del público general.11,12 y realidad no van de la mano A pesar de existir una regulación a priori formalmente exigente, parece que actualmente el proceso de solicitud del CI es un proceso desvirtuado: por distintos motivos, existe el riesgo de que se vea reducido a un mero trámite en el que se prioriza la firma del documento de consentimiento y no el proceso de discusión en sí. Distintos estudios de investigación han evaluado cómo se lleva a la práctica el proceso de solicitud del CI en los en- • En general, se cumplen los requisitos formales de solicitud del consentimiento, entrega de la documentación al participante y firma del documento. Sin embargo, es frecuente que se firme en el mismo momento en el que se recibe la información sobre el estudio, sin posibilidad de dar un tiempo al paciente, cuando el ensayo lo permite, para pensar o poder consultar con otras personas ajenas al equipo investigador. Además, una proporción importante de pacientes firma el documento de consentimiento sin haber leído la HIP.9,10 • Se ha documentado la dificultad de percibir la naturaleza experimental del ensayo clínico.13 Es frecuente que el paciente no reconozca la distinta natu- EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS raleza de la investigación clínica y la práctica médica asistencial. Resulta difícil diferenciar sus distintos objetivos: a) responder una pregunta para mejorar el tratamiento de los futuros pacientes en la investigación clínica, y b) ofrecer el mejor tratamiento a un paciente concreto en la asistencia médica.10 • Una proporción importante de pacientes que participa en los ensayos clínicos desconoce ciertos aspectos que pueden ser relevantes a la hora de decidir acerca de su participación.14-16 Uno de los más llamativos y más documentados es el desconocimiento sobre la aleatorización como método de asignación del tratamiento que recibe el paciente: en muchas ocasiones el paciente piensa que es el médico quien decide el tratamiento que recibirá durante el estudio. También es relevante el desconocimiento de la posibilidad de recibir un placebo, o de sufrir acontecimientos adversos a lo largo del ensayo.9 • A pesar del desconocimiento objetivo de aspectos relevantes del ensayo clínico, los pacientes tienen, en general, una buena percepción de su conocimiento o comprensión. Además, el grado de satisfacción de los pacientes que han participado en ensayos clínicos es elevado, tanto de la información recibida como del proceso de solicitud del CI en sí. No parece que el grado de satisfacción guarde relación con el grado de conocimiento objetivo del paciente.13,17-19 • La información oral que el investigador proporciona al paciente que debe decidir sobre su participación en un ensayo clínico tiene influencia en su decisión. Y aunque los investigadores 161 valoran como aspectos relevantes los posibles beneficios y los posibles riesgos, sin embargo, se ha documentado que, en general, valoran como poco importantes, a la hora de informar a los pacientes del estudio, aspectos del diseño como la aleatorización o la utilización del placebo.20 Se ha sugerido que esto podría tener relación con el grado de conocimiento de los participantes de estos aspectos del ensayo clínico.9 • La obtención de un beneficio personal es la principal motivación de los pacientes que participan en los ensayos clínicos, mientras que los posibles riesgos son un motivo importante para los pacientes que deciden no participar (véase capítulo 4.3).21 • Se ha documentado una tendencia, tanto entre los pacientes participantes como en los investigadores, a sobrevalorar los posibles beneficios y a minimizar los posibles riesgos de la participación en un ensayo clínico.22 • La evaluación de las HIP por parte de los Comités de Ética de la Investigación (CEI) conlleva con frecuencia la solicitud de aclaraciones relacionadas con la HIP.23 4. ¿Dónde está el problema? Las posibles tensiones En base a esta aproximación a la realidad del proceso de solicitud del CI en los ensayos clínicos en nuestro entorno, estamos lejos de poder decir que, en general, es un procedimiento válido. Se han documentado algunas limitaciones del proceso que contribuyen, de una manera u otra, a que no sea un procedimiento realmente libre e informado. 162 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Estas dificultades tienen orígenes y condicionantes diversos. 4.1. El equipo investigador • Burocratización del proceso En primer lugar, los excesos del pasado han condicionado una regulación exigente del CI en el ensayo clínico que contribuye, entre otros factores, a la burocratización y banalización de este proceso. Se constata que se da más importancia a la cantidad de información que a la calidad de la misma, se hace más énfasis en la información escrita que en la verbal que deben compartir investigador y paciente, y se limita la idea del CI como proceso a un acto más bien de carácter legal que se reduce a la firma de un documento. La complejidad de las exigencias reguladoras en relación a este proceso influye de manera directa en los distintos actores implicados en el ensayo clínico: en la elaboración de los documentos de información al paciente, en los procedimientos de solicitud del mismo, e incluso en la manera de evaluar de los CEI. Las HIP acaban siendo textos excesivamente largos, algo que, junto al uso de un lenguaje demasiado técnico y una redacción poco clara para los pacientes, los convierte en documentos poco atractivos para su lectura y, finalmente, poco útiles en el proceso de información al paciente. • Equivocación terapéutica Otro aspecto importante es la confusión a la que pueden estar sometidos tanto el paciente como el investigador en relación a la naturaleza experimental del ensayo clínico: la llamada «equivocación terapéutica» o «falsa concepción tera- péutica» (therapeutic misconception), o la creencia de que el objetivo de la investigación es la obtención del beneficio terapéutico para el paciente más que la generación de nuevo conocimiento, que puede contribuir a mejorar en el futuro el tratamiento de los pacientes.24-27 La confusión entre la investigación clínica y la asistencia médica puede condicionar tanto al investigador (en la manera de informar al paciente) como al paciente (en la manera de interpretar la información recibida). Esta confusión entre los dos ámbitos está relacionada con el posible conflicto que sufre el investigador por el hecho de ejercer un doble papel, es decir, ser al mismo tiempo el médico que asiste al paciente y el investigador responsable del estudio en el centro. Se ha documentado que el propio investigador está inmerso en la llamada «equivocación terapéutica»: tiende a minimizar la naturaleza experimental del ensayo y ver la participación del paciente como un acto asistencial.28-30 En este contexto, pues, es más probable que el investigador asuma y haga suya la decisión sobre la participación en el ensayo que le delega el paciente. A pesar de que se ha documentado que la inclusión de pacientes en un ensayo es mayor cuando el investigador es el médico habitual del paciente, también se ha observado que la visión que tiene el investigador sobre la participación del paciente en el proceso de solicitud del CI no necesariamente tiene que coincidir con la del propio paciente (véase capítulo 4.1).31 • Dependencia del médico Al hecho antes mencionado, se suma la circunstancia de que los pacientes, en EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS situación de enfermedad, pueden vivir una cierta dependencia del médico, con la posibilidad de una percepción desigual de la relación médico/paciente. Que el médico que les atiende sea a la vez el investigador del estudio puede contribuir, por un lado, a la delegación en aquel de su decisión de participar en el estudio; y por otro, a que el paciente perciba una cierta obligación de aceptar la invitación a participar, o incluso de continuar en el mismo (véase capítulo 4.4). En este sentido se ha documentado el hecho de que el médico habitual sea el investigador del ensayo clínico es un factor que favorece la mayor inclusión de pacientes en él.32 • Manejo de la incertidumbre El manejo de la incertidumbre implícita en el ensayo clínico puede ser otra dificultad para los investigadores que solicitan el CI a los participantes potenciales. El investigador puede estar asumiendo algunas premisas que no siempre le resultan fáciles de sobrellevar: existe una incertidumbre que motiva la realización de un estudio de investigación, y por este motivo se propone al paciente participar en un ensayo que pretende responder a una pregunta concreta. En algunos estudios que han evaluado la percepción del investigador en relación al proceso de CI, se ha documentado que parte de los investigadores opinan que el proceso de información para solicitar el CI puede ocasionar un aumento de la ansiedad de los pacientes.19 Existe el riesgo de que esta visión del trato de la incertidumbre por parte del investigador condicione la manera de informar a los pacientes que están valorando su participación.28,33 • 163 Valoración de los beneficios y riesgos Otro aspecto a considerar es que tanto los pacientes como los investigadores pueden estar sujetos a una sobrevaloración de los posibles beneficios de la participación en el estudio y una infravaloración de los riesgos.22,26 Existe la posibilidad de que lo que se plantea responder el ensayo sea presentado al paciente como un posible beneficio de su participación. Por ello, es importante prestar atención a la posible influencia o inducción que estos aspectos pueden tener en la decisión del paciente. • Condicionantes del entorno asistencial Otros aspectos que pueden condicionar el proceso por parte del investigador pueden ser la falta del tiempo y el espacio necesarios para hacer posible el diálogo o la discusión con el paciente. También, la presión asistencial y la presión para incluir pacientes en el estudio pueden ser determinantes.28 A pesar de que una mayor comprensión del ensayo clínico no tiene por qué ir en detrimento de la voluntad del paciente de participar, este aspecto merece ser considerado como un factor que pudiera tener una influencia. • Habilidades de comunicación Las capacidades de los investigadores en el proceso de solicitud del CI son otra posible limitación, tanto por el posible desconocimiento de las exigencias reguladoras, como por la falta de experiencia y de habilidades en la comunicación con el paciente.28 Estas habilidades no se priorizan en las etapas de formación del personal sanitario. 164 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 4.2. El promotor La mayor parte de los ensayos clínicos realizados en nuestro entorno son promovidos por la industria farmacéutica. El promotor es responsable de elaborar la HIP y definir la manera como se debe manejar el flujo de información durante todo el estudio. La cantidad de información de las HIP es excesiva y con poca discriminación de lo que es y no es relevante para la decisión del paciente. Se constata a menudo que existe un exceso de información y, en el caso de los ensayos clínicos con medicamentos, la información de seguridad es especialmente extensa y de difícil comprensión. Este aspecto, junto al hecho de que el documento de consentimiento se considera un documento legal, contribuye a que tanto este como la HIP acaben siendo más bien documentos defensivos para el promotor que documentos que ayuden a la valoración por parte del paciente y a su discusión con el investigador. En el caso de los ensayos no promovidos por la industria farmacéutica, en los que el promotor puede ser, por ejemplo, un médico de un centro sanitario, es igualmente usual documentar deficiencias en la redacción de las HIP, pero habitualmente el problema es más bien la falta de información y no el exceso.23 A pesar de que el CI en los ensayos clínicos ha sido y sigue siendo objeto de mucho debate, no es el único elemento a considerar para poder valorar la ética de un ensayo como proyecto de investigación.34 Otro de los aspectos a tener en cuenta es la valoración de la aparición de nueva información durante el curso del ensayo que pueda ser relevante para la decisión del paciente de mantenerse en el estudio. La falta de discriminación de la información antes mencionada también afecta a esta nueva información: la regulación exige en estos casos el reconsentimiento de todos los pacientes incluidos en el ensayo, sin embargo, algunos autores han defendido una cierta individualización del reconsentimiento según algunos criterios como el tipo de información nueva, la posibilidad de acciones preventivas, o si el paciente está en el periodo de tratamiento o en el periodo de seguimiento del ensayo.35 A menudo, la aparición de nueva información durante el ensayo, derivada de otros estudios o de un análisis intermedio del propio estudio, es evaluada por un Comité Independiente de Monitorización de Datos que analiza los datos y recomienda al promotor si se debe modificar algún aspecto del protocolo, si se comparte o no la información con los sujetos participantes, e incluso, si es necesario el reconsentimiento. Esta decisión es comunicada a los CEI como una información de seguimiento: la decisión sobre si la nueva información es o no relevante para el participante no es fácil,36 y a pesar de que no hay unas guías claras, se han propuesto algunas recomendaciones.37 4.3. El Comité de Ética de la Investigación Una de las tareas importantes de los CEI en la revisión de los proyectos de investigación, y en especial en los ensayos clínicos, es la revisión de cómo está previsto en el protocolo el procedimiento de solicitud del CI y la información escrita que se va a entregar a los pacientes, es EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS decir, la HIP y el documento de CI.38,39 Para ello, necesitan tener conocimientos acerca de los requisitos normativos sobre el contenido de la información, y sobre cuál es la mejor forma de tratarla. Los CEI, en el ejercicio de su responsabilidad de proteger los derechos de los participantes, revisan las HIP, las cuales a menudo son motivo de solicitudes de aclaraciones en la evaluación inicial del proyecto.23 Aunque esta revisión contribuye a la mejora de las HIP, existe, sin embargo, el riesgo de que los CEI sean igualmente presos de una visión legalista del CI y se pronuncien más sobre aspectos de carácter formal que sobre aspectos de fondo. También existe el riesgo de que los CEI caigan en una actitud, a nuestro entender, de protección mal entendida del paciente, pues el paciente que decide participar en un ensayo debe tener claro que existe un compromiso por parte de las distintas partes implicadas, incluido él mismo. Entendemos, a modo de ejemplo, que si un paciente a priori no tiene claro que participar en el ensayo clínico implica seguir de manera adecuada la pauta de tratamiento, o informar al médico del ensayo de lo que le suceda durante el periodo de estudio, no es un buen candidato para participar en el ensayo. Por lo tanto, estos aspectos deben quedar claros en el proceso de información y evitar hablar en estos términos, tanto en la información escrita como en la verbal, puede suponer no proteger de manera adecuada a los participantes. La impresión es que los CEI priorizan en esta tarea la revisión de las HIP, más que el proceso de solicitud en sí. Para poder hacer una evaluación del proceso de solicitud del CI en los ensayos clíni- 165 cos del centro, el CEI necesitaría, entre otras cosas, disponer de unos recursos de los que en pocas ocasiones dispone, y estar dispuesto a asumir un papel de supervisión más directo del proceso de CI, algo que puede no ser fácil. De hecho, los CEI tienen entre sus responsabilidades el seguimiento de los ensayos clínicos, pero por distintos motivos, priorizan la evaluación inicial de estos más que su seguimiento. Otro aspecto a tener en cuenta en relación a la tarea de los CEI es la falta de uniformidad en los criterios que utilizan tanto para la formación propia de sus miembros como para la exigida a los equipos de investigación evaluados, o en los que utilizan para la valoración de las HIP. 4.4. El legislador Ya se ha comentado el riesgo de una excesiva regulación del CI en los ensayos clínicos. Existen algunas leyes y regulaciones que identifican de manera exhaustiva la información que se debe dar al paciente en distintos aspectos relacionados con los ensayos en relación, por ejemplo, a la utilización de las muestras biológicas obtenidas una vez finalizado el mismo.40 Debido a que, tanto los promotores que elaboran los documentos de información como los CEI, deben tener en cuenta los requisitos legales de los ensayos, este exceso de regulación puede contribuir a que unos y otros se centren más en determinados aspectos que, aun siendo requisitos legales, quizás no son relevantes para la toma de la decisión de los pacientes. Por último, los CEI, en su tarea de evaluar los aspectos éticos, 166 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA metodológicos y legales de los ensayos, pueden también ser presos de las exigencias reguladoras, generándose así tensiones entre lo que consideran adecuado y lo que la ley exige o permite al respecto. 5. Las posibles vías de mejora El proceso de solicitud del CI en los ensayos clínicos es, como hemos comentado, un proceso de la investigación biomédica que está muy regulado. Como en muchos otros aspectos de nuestras vidas, los errores del pasado han puesto de manifiesto la necesidad de regular el proceso, y a priori, uno piensa que establecer unas normas es imprescindible y positivo. La incorporación del cumplimiento de los principios éticos en la regulación de la investigación biomédica ha tenido, sin duda, impacto en la manera como se lleva a cabo la investigación. En relación al proceso del CI en los ensayos clínicos, sin embargo, parece existir una disparidad entre lo que las normas exigen y la realidad. Nos encontramos, en general, con la corrección de los procedimientos del CI descritos en los protocolos de ensayos clínicos, pero ante un cierto desconocimiento e inquietud acerca de la realidad del proceso en sí. La sensación es que, en lugar de más regulaciones, lo que necesitamos es modificar ciertos aspectos del proceso desde sus diversas vertientes. Esta es una tarea que debería implicar a muchos de los involucrados en la investigación clínica. Las posibilidades de éxito de las estrategias de mejora serían mayores si se aplicaran desde los distintos ámbitos y de manera coordinada. 5.1. El equipo investigador • Competencia del paciente Como se ha comentado, para que el proceso de consentimiento sea válido se requiere que el sujeto sea competente y esté capacitado para tomar una decisión libre e informada. En el contexto asistencial, la evaluación de la competencia del paciente para tomar decisiones de salud es una responsabilidad del médico que le atiende. Se ha documentado una infradetección de la falta de competencia de los pacientes para tomar decisiones y una elevada variabilidad entre los médicos al valorarla. Algunos autores han propuesto criterios para evaluar la competencia de los pacientes para tomar sus decisiones de salud, con la idea de ser sistemáticos y asumiendo que es necesario un elevado grado de sospecha para mejorar su detección.41 Los criterios propuestos incluyen: a) la capacidad para expresar la decisión o elección; b) la comprensión de la información relevante; c) la apreciación de la situación y sus consecuencias, y d) el razonamiento de las otras alternativas terapéuticas. Se considera que la competencia del paciente se debe presumir de entrada, teniéndose que demostrar la incompetencia; por lo tanto, la sospecha de incompetencia es importante y se considera que es necesaria su evaluación, por ejemplo, cuando el paciente acepta con facilidad que se le practiquen procedimientos muy invasivos, molestos o peligrosos sin ponderar los riesgos y los beneficios. Se han desarrollado instrumentos, como el MacArthur Competence Assessment Tool (MacCatT), que permiten al médico evaluar la EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS competencia del paciente. En el terreno de los ensayos clínicos, el investigador, que juega un papel fundamental en el proceso del CI, es la persona que debe valorar la competencia del paciente para decidir sobre su participación en el ensayo y, según esta valoración y los procedimientos previstos en el protocolo del mismo, transmitir la información necesaria para ello. • Hoja de información para el paciente Existen diversos estudios que han evaluado estrategias para mejorar el conocimiento de los pacientes sobre el ensayo clínico en el que se les propone participar. En relación a la información escrita, se constata que los estudios que han evaluado la eficacia de estrategias de modificación de las HIP (principalmente, reducir la longitud de las mismas) no han documentado un resultado satisfactorio en la comprensión de los sujetos participantes.42,43 Sin embargo, la entrega de un documento adicional que explique los aspectos generales, principalmente, la descripción de la naturaleza experimental del estudio, puede ser una estrategia útil para facilitar la comprensión y diferenciación de los aspectos propios de la investigación del ensayo clínico de los aspectos más propiamente asistenciales. 167 dirigidas a mejorar la interacción del paciente con el investigador, señalando la importancia de la información oral transmitida por este. Como se ha apuntado anteriormente, se ha sugerido una posible relación entre los aspectos del ensayo que son más y menos conocidos por los pacientes con los aspectos del mismo que el investigador valora como de mayor y de menor importancia a la hora de informar a los pacientes. 9,46,47 Se ha documentado que las estrategias que más pueden mejorar la comprensión de los pacientes son aquellas en las que el investigador evalúa y se asegura de que el paciente ha comprendido los aspectos importantes del estudio antes de tomar la decisión de participar o no. • Posibles conflictos: doble papel del médico/investigador • Información verbal y comprensión de los pacientes La realización de estudios de investigación clínica por parte de médicos que realizan sus tareas asistenciales es un aspecto que ha sido motivo de discusión. A pesar de que la convivencia entre ambas tareas tiene efectos positivos en ambas direcciones, el doble papel del médico-investigador ha sido y es objeto de discusión por la posibilidad de que se presente un conflicto de intereses: dar el mejor tratamiento al paciente y, a la vez, dar respuesta a la pregunta del ensayo. A nuestro entender, la transparencia y la honestidad son una buena manera de afrontar esta problemática. Parece que las estrategias que van dirigidas hacia las actividades del investigador son las que mejores resultados consiguen.44,45 Las que más facilitan la comprensión del paciente de los aspectos del ensayo clínico son aquellas ◦◦ La distinción clara entre los objetivos de la asistencia médica y los de la participación en un ensayo debe quedar bien explicitada en el proceso de información al paciente. Además, la incertidumbre (que también aparece 168 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA en cierta medida en la práctica clínica asistencial) es un aspecto fundamental, relevante y propio de la realización de un ensayo clínico: la incertidumbre está en el origen del planteamiento del ensayo, y como tal, se debe plantear al paciente antes y durante la realización del mismo. Como se ha comentado, el investigador puede tener dificultades en la transmisión de la incertidumbre,28 pero esta debería ser un elemento clave de la información proporcionada al paciente que tiene que valorar su participación en un ensayo. En este sentido, sería bueno que, cuando fuera factible, se facilitara al paciente la posibilidad de poder consultar con otras personas ajenas a la investigación.30 ◦◦ Para minimizar la llamada equivocación terapéutica sería deseable que tanto la información escrita como la oral proporcionada por parte del médico investigador sirvieran para diferenciar de manera clara qué procedimientos se realizan solo por el mero hecho de participar en el ensayo clínico y cuáles no. Esta es una información concreta que puede ayudar al paciente a situarse en el contexto. ◦◦ Es también la incertidumbre acerca de los resultados de las intervenciones evaluadas la que justifica la aleatorización, es decir, la asignación del tratamiento de los pacientes al azar. En muchos estudios se ha evidenciado la dificultad de comprensión y aceptación de la aleatorización por parte de los pacientes, así como la dificultad que supone para los investigadores explicarla. La aleatorización impone un cambio en la relación médico- paciente, y esto puede explicar ciertas dificultades: a los pacientes les cuesta aceptar que no sea el médico quien les asigne el tratamiento, y a los médicos les cuesta ver la necesidad de explicar la aleatorización a los participantes potenciales. Explicar por parte del investigador en qué consiste y para qué sirve la aleatorización es también una manera de profundizar en la naturaleza experimental del ensayo clínico a lo largo de la discusión. ◦◦ Otro aspecto clave en el proceso es la información acerca de la relación beneficio/riesgo de la participación del paciente en el ensayo. La manera en que se presenta al participante la información sobre los beneficios y los riesgos puede ser determinante. Es este un aspecto especialmente susceptible de vulnerar el principio de autonomía, ya que la obtención de un beneficio personal es una motivación importante para los participantes en un ensayo y un elemento importante a considerar en la toma de la decisión de los mismos.21 Se ha documentado una tendencia a la sobrevaloración de los posibles beneficios de la participación entre los pacientes que colaboran en los ensayos clínicos. Por otro lado, los riesgos son aspectos importantes y que preocupan a los pacientes a la hora de valorar su participación: en algunos estudios se ha documentado también una tendencia a la infraestimación de los mismos, tanto por parte del paciente como del investigador. Así pues, dotar al paciente de la información necesaria para que pueda hacer una valoración de la relación beneficio/riesgo es un paso nece- EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS sario para que su decisión sea válida. Ello requiere una explicación clara y concreta de los posibles beneficios para el participante, diferenciando claramente los beneficios potenciales para el paciente concreto de los posibles beneficios en la mejora del conocimiento de cara a los futuros pacientes. Por otro lado, la explicación acerca de los riesgos del participante en el ensayo debería, cuando proceda, diferenciar de manera clara los riesgos inherentes a las intervenciones evaluadas, de los riesgos que se añaden por el hecho de participar en el mismo. • Modificación del proceso de solicitud del consentimiento informado El investigador tiene un cierto margen de control del proceso de solicitud de CI para favorecer la posibilidad de diálogo con el paciente. Sin embargo, es un requisito imprescindible que el investigador dé al mismo la importancia que merece, superando así la visión burocrática del proceso que se ha observado en algunos estudios. La implicación del investigador en la reivindicación del ejercicio de autonomía real del paciente a la hora de decidir puede tener una influencia importante en los resultados del proceso. El establecimiento de un clima real de discusión con el paciente, que favorezca la posibilidad de efectuar preguntas (en caso de dudas), y animar a consultar con otras personas independientes al estudio (cuando este lo permita), son algunos de los aspectos que el investigador tiene en general en su mano. Otro aspecto en el que el investigador podría tener un papel relevante sería en el de favorecer la lectura 169 de la HIP por parte del paciente, ya que se ha visto que esto podría mejorar su comprensión de los aspectos clave del ensayo. Sin embargo, a pesar de que los responsables de los centros firman unos documentos conforme a los cuales los investigadores disponen de las condiciones adecuadas para llevar a cabo sus responsabilidades, la realidad es que existen limitaciones de tiempo y espacio para realizar de manera adecuada el proceso de solicitud del CI. Las apretadas agendas asistenciales de los médicos pueden condicionar unas condiciones no favorables a la interacción con el paciente al que se invita a participar en un ensayo clínico. • Utilización de medios audiovisuales en el proceso de solicitud del CI Se ha evaluado en algún ensayo clínico con asignación aleatoria, pero parece que no hay suficientes pruebas de que su utilización mejore el conocimiento o la satisfacción de los pacientes, ni tampoco parece claro que tenga un efecto en la capacidad de decisión ni en la voluntad de participación.49. 5.2. El Comité de Ética de la Investigación La revisión de los protocolos de ensayos clínicos incluye la del apartado de aspectos éticos, en los que se describe cómo está previsto realizar el procedimiento de solicitud del CI y la de la información escrita que se entrega al paciente. El seguimiento de los ensayos es también una responsabilidad del CEI. Las tareas de seguimiento más habituales se centran habitualmente en la eva- 170 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA luación de las enmiendas al protocolo y la HIP, y en la revisión de la información de seguridad que aparece a lo largo del estudio. Es poco frecuente que los CEI realicen, dentro de sus tareas habituales de seguimiento, la evaluación de cómo se desarrolla en realidad la solicitud del CI. La evaluación de este proceso permitiría conocer de primera mano la realidad del proceso de CI en su centro, pero también permitiría establecer un contacto con el investigador que podría ser objeto de reflexión e intervención, en caso que fuera necesario. Los CEI de los centros deberían ser una referencia para los investigadores en lo relativo a la ética de la investigación, y, en este sentido, el CI es un aspecto nuclear. A pesar de que tanto los promotores como los CEI tienen unas exigencias de cara a los investigadores, la sensación es que el cumplimiento formal de las mismas —por ejemplo, a través de la presentación de certificados de formación en las Normas de Buena Práctica Clínica, o la demostración de una previa experiencia o participación en ensayos clínicos— no garantiza las habilidades necesarias para llevar a cabo las responsabilidades del investigador, ni en general ni específicamente en el procedimiento del CI. Creemos que los CEI pueden ser un motor de la formación de los investigadores en sus centros. Sería deseable que las exigencias del CEI acerca de los requisitos que tienen que cumplir los investigadores fueran en paralelo a unas tareas de formación de los mismos. La conveniencia de cubrir estas necesidades de formación parece ser tan relevante en los ensayos promovidos por la industria farmacéutica como en los de promoción independiente, en los que a menudo el médico investigador es a su vez promotor y, por lo tanto, responsable de definir como se prevé el proceso del CI, elaborar las HIP y llevar a cabo la solicitud del CI a los pacientes.23 5.3. El promotor Como responsable de la elaboración de las HIP, el promotor tiene en su mano la posibilidad de reducir la extensión y complejidad de las mismas a fin de facilitar su lectura y comprensión. Superar la visión de la HIP como un documento más bien defensivo frente a posibles conflictos con los sujetos que participan en el ensayo clínico es un elemento indispensable para mejorarlas. Además, el promotor, al redactar la HIP, debe seleccionar, de entre toda la información que dispone, cuál es la que incluye en la HIP (tanto en el momento inicial como cuando surge nueva información durante el curso del ensayo). No discriminar la información relevante de la no relevante, y delegar esta tarea al investigador y al paciente (que es el que menos conocimientos tiene para hacerlo) es hacer el trabajo a medias. Un ejemplo de ello es la información de seguridad, que, en general, se incluye de manera muy exhaustiva en la HIP. 5.4. El legislador. Cuando lo especificado en la legislación se aleja de la realidad del legislado, es bueno reconsiderar si hay que cambiar la ley o hay que mejorar la realidad. Los aspectos del CI son críticos en la protec- EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS ción de los pacientes que participan en los estudios de investigación, y en especial, en los ensayos clínicos. Sin embargo, la fotografía actual del proceso lleva a la siguiente reflexión: introducir una mayor flexibilidad en la regulación del CI en el ensayo clínico podría facilitar una mayor capacidad de adaptación a las circunstancias individuales de cada ensayo. Rebajar las exigencias centradas en los aspectos formales del CI pudiera traducirse en una menor burocratización del mismo, y ello podría repercutir en priorizar más los aspectos de fondo. Las características básicas de un CI válido en los ensayos clínicos (esto es, libre e informado) son aspectos nucleares del proceso, que son simples palabras en las leyes pero que son difíciles de conseguir, y especialmente difíciles de demostrar. 6. Conclusiones El CI informado es la aplicación práctica del principio de autonomía de la bioética. En el contexto de los ensayos clínicos, es el proceso a través del cual un paciente es invitado a participar en un estudio y toma la decisión de participar o no, de manera libre y a partir de la valoración de una información que ha sido capaz de analizar y elaborar de acuerdo con sus valores. Sin embargo, el CI tiene también una dimensión legal que en el contexto de los ensayos clínicos puede condicionar en gran medida la manera como se lleva a cabo. Distintas normativas definen como tiene que ser el CI en los ensayos clínicos utilizando distintos términos que pueden ser objeto de interpretación: parece que existe poco consenso sobre cuál es la 171 información relevante para el paciente a la hora de tomar la decisión. El estudio de la realidad del CI en los ensayos clínicos pone de manifiesto que, en general, a pesar de que se verifican los requisitos formales del proceso, no se cumplen los requisitos básicos y de fondo, puesto que existe un desconocimiento de aspectos clave de los ensayos por parte de los pacientes que en ellos participan. La cuestión es: ¿un consentimiento que no sea informado puede ser un consentimiento libre? Son distintos los aspectos de los ensayos que favorecen esta realidad del proceso del CI y sobre los cuáles tendría sentido incidir de manera especial. • La exigente regulación formal del proceso de CI en los ensayos clínicos no se traduce en una realidad en la que se garanticen los requisitos básicos del proceso. • Existe una desvirtuación del proceso de CI: se constata una cierta visión burocrática, que reduce el proceso a un trámite centrado en la firma de un documento de consentimiento. La invitación que hace un investigador a un paciente para participar en un ensayo clínico tendría que ser un proceso bidireccional, en el que debería existir una fase de información al paciente por parte del investigador, una discusión entre ambos sobre los aspectos relevantes para la toma de decisión del paciente, y, finalmente, la toma de la decisión por parte del paciente que se ve reflejada en el acto de firma del documento de CI. • Se prioriza la información escrita, tanto por parte de los investigadores y promotores como de los evaluadores. 172 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Esta información escrita es demasiado extensa y poco adecuada para informar a los pacientes: demasiada información, sin discriminación de lo que es más o menos importante, y elaborada de manera poco comprensible para los pacientes. • Se prioriza el CI inicial para participar en el ensayo clínico, pero se desatiende, tanto por parte del promotor como del investigador y de los evaluadores, el proceso de información y decisión de continuar en el estudio a lo largo de su curso. • Existe una interrelación importante entre la asistencia médica y la investigación clínica que es positiva. Sin embargo, se deberían tener muchas precauciones en la correcta diferenciación entre los dos ámbitos cuando se invita a un paciente a participar en un ensayo clínico. • En la mejora del proceso de CI, se deberían focalizar los esfuerzos en el investigador, ya que tiene un papel central en el mismo. Existen datos que indican la importancia que tiene la información oral que proporciona el investigador en el grado de conocimiento de los pacientes, y a la vez, parece que la mejora de su interacción con el paciente es la mejor estrategia para mejorar el resultado final de la comprensión de los pacientes acerca del estudio en el que participan. • El investigador tiene la posibilidad de modificar ciertos aspectos del proceso de solicitud del CI que se asocian a una mejor comprensión de los pacientes: dar tiempo para la reflexión en los casos que sea posible, favorecer la formulación de preguntas y la discusión con el paciente, asegurarse de la comprensión de la información relevante, y animar a la lectura de la HIP. • Las intervenciones dirigidas a modificar las HIP no se traducen de manera clara en una mejora de los resultados del CI en los ensayos clínicos. • El CEI debería centrar más sus esfuerzos en el seguimiento del proceso del CI en los ensayos clínicos del centro, y realizar acciones dirigidas al investigador. Una forma de realizar acciones de mejora en los CEI sería llevar a cabo estudios sobre la realidad del proceso, establecer circuitos que permitieran una mayor interacción con los investigadores, y establecer una exigencias en términos de habilidades de los investigadores que se acompañen de acciones formativas por parte del CEI. EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS 173 Referencias 1. Código de Nuremberg. JAMA. 1997; 276: 1691. 2. Declaración de Helsinki. Disponible en: http://www.wma.net/ es/30publications/10policies/b3/17c_ es.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. 3. National Comission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Belmont Report. 1979; Washington, DC: US Governement Printing Office. Disponible en: http://www.fda.gov/ohrms/ dockets/ac/04/briefing/4028b1_06_belmont%20report.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. 4. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and the Council of 4 Apr 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials in medicinal products for human use. 1 May 2001. L 121: 34-44. 5. Real Decreto 223/04, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayo clínicos con medicamentos. Disponible en: http://www.boe.es/ boe/dias/2004/02/07/pdfs/A0542905443.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. 6. The Common Rule (45 CFR Part 46). Disponible en https://www.hhs. gov/ohrp/policy/ohrpregulations-pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. 7. CIOMS: International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects (2002). Disponible en: https://www.cioms.ch/publica- 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. tions/layout_guide2002.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. ICH Good Clinical Practice (1996). Disponible en: http://www.aemps.es/ industria/inspeccionBPC/docs/guiaBPC_octubre-2008.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. Joffe S, Cook E, Cleary P, Clark J, Weeks J. Quality of informed consent in cancer clinical trials: a cross-section survey. Lancet. 2001; 358: 1772-7. Hereu P. Pérez E, Fuentes I, Vidal X, Suñé P, Arnau JM. Consent in clinical trials: what do patients know? Contemp Clin Trials. 2010; 31: 443-6. Paasche-Orlow MK, Taylor HA, Brancati FL. Readability standards for informed-consent forms as compared with actual readability. N Engl J Med. 2003; 348: 721-6. Ordovás JP, Lopez E, Urbierta E, Torregrosa R, Jiménez V. Análisis de la hojas de información al paciente para la obtención de su consentimiento informado en ensayos clínicos. Med Clin (Barc). 1999; 112: 90-4. Ordovás P y Grupo Econsec. Estudio observacional y prospectivo del consentimiento informado de los pacientes en ensayos clínicos con medicamentos. Med Clin (Barc). 2008; 131: 422-5. Kodish E, Eder M, Noll RB, et al. Communication of randomization in childhood in leukemia trials. JAMA. 2004; 291: 470-5. Williams BF, French JK, White HD. Informed consent during the clinical emergency of acute myocardial infarction (HERO-2 consent sub-stu- 174 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA dy): a prospective observational study. Lancet. 2003; 361: 918-22. Yuval R, Halon DA, Merdler A, et al. Patient comprehension and reaction to participating in a double-blind randomized clinical trial (ISIS-4) in acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2000; 160: 1142-6. Bertoli A, Strusberg I, Fierro G, Ramos M, Strusberg AM. Lack of correlation between satisfaction and knowledge in clinical trials participants: a pilot study. Contemp Clin Trials. 2007; 28: 730-6. Stryke JE, Wray RJ, Emmons KM, Winer E, Demetri G. Understanding the decision of cancer clinical trial participants to enter research studies: factors associated with informed consent, patient, satisfaction, and decisional regret. Patient Educ Couns. 2006; 63: 104-6. Edwards SJ, Lilford RJ, Hewinson JL. The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and the helthcare professionals. BMJ. 1998; 317: 1209-12. Dal-Ré R. Elements of informed consent in clinical research with drugs: a survey of spanish clinical investigators. J Intern Med. 1992; 231: 375-9. Tait AR, Voepel-Lewis T, Malviya S. Participation of children in clinical research. Factors that influence a parent’s decision to consent. Anesthesiology. 2003; 99: 819-25. Bergnmar M, Molin Knowledge and understanding among cancer patients consenting to participate in clinical trials. Eur J Cancer. 2008; 44: 262733. 23. López-Parra M, Moreno-Quiroga Coloma, Lechuga-Pérez J. Revisión de las observaciones más frecuentes en la hoja de información al paciente para ensayo clínicos. Med Clin (Barc). 2012;.139: 176-9. 24. Appelbaum PS, Roth LH, Lidz CW, Benson P, Winslade W. False hopes and best data: consent to research and the therapeutic misconception. Hasting Cent Rep. 1997; 17: 20-4. 25. Henderson GE, Churchill LR, Davis AM, et al. Clinical trials and medical care: defining the therapeutic misconception. PLoS Med. 2007; 4: e324. 26. Lidz CW, Appelbaum PS, Grusso T, Renaud M. Therapeutic misconcepction and the appreciation of risks in clinical trials. Soc Sci Med. 2004; 58: 1689-97. 27. Woodwars B. Challenges to Human Subject Protections in US Medical Research. JAMA. 1999; 282: 1947-52. 28. Ross S, Grant A, Consell C, Gillespie W, Rusell I, Prescott R. Barriers to participation in randomized controlled trials: a systematic review. J Clin Epidemiol. 1999; 52: 1143-56. 29. Macklin R. La ética y la investigación clínica. Cuadernos de la Fundación Victor Grifols y Lucas. 2010; 23. Disponible en: http://www.fundaciogrifols.org/ polymitaImages/public/fundacio/Publicacions/PDF/cuaderno23.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. 30. De Vries MV, Houtlosse M, Wit JM, et al. Ethical issues at the interface of clinical care and research practice in pediatric oncology: a narrative review of parent’s and physicians’experiences. BMC Med Ethics. 2001; 12: 18 EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS 31. Tait AR, Voepel-Lewis T, Robinson A, Malviya S. Priorities for disclosure of the elements of informed consent ofr research: a comparison between parents and investigators. Paediatr Anaesth. 2002; 12: 336. 32. Sheber NS, Powe NR, Braunstein JB. Personal physicians as study investigators: Impact on patients’willingness to participate in clinical trials. Contemp Clin Trials. 2009; 30: 227-32. 33. Chopra V, Davis M. In search of equipoise. JAMA. 2011; 305: 1234-5. 34. Emmanuel EJ, Wendler D, Grady C. What makes clinical research ethical? JAMA. 2000; 283: 2701-11. 35. Dal-Ré R, Avendaño C, Gil-Aguado A, Gracia D, Caplan AL. When should re-consent of subjects participating in a clinical trial be requested? A case-oriented algorithm to assist in the decision-making process. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83: 788-93 36. Miller FG. Wendler D. Is it ethical do keep interim findings of randomised controlled trials confidential? J Med Ethics. 2008; 34: 198-201. 37. Peppercorn J, Buss WG, Fost N, Godley P. The dilemma of the datasafety monitoring: provision of the significant new data to reserach participants. Lancet. 2008; 371: 527-9. 38. Comité Director de la Bioética. Guía para los miembros de los Comités de Ética de Investigación. Consejo de Europa. 2012. 39. World Health Organization. Standards and operacional guidance for ethics review of health-related research with human participants. Disponible en http://www.who.int/ 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 175 ethics/publications/research_standards_9789241502948/en/. Consultado el 29 de julio de 2013. Ley 14/2207, de 3 de julio, de Investigación Biomédica. Disponible en: http://www.boe.es/boe/ dias/2007/07/04/pdfs/A2882628848.pdf. Consultado el 4 de mayo de 2013. Appelbaum PS. Assessment of patient’s competence to consent to treatment. N Eng J Med. 2007; 357: 1834-40. Beardsley E, Jefford M, Mileshkin L. Longer consent forms for clinical trials compromise patients understanding: so why are they lengthening? J Clin Oncol. 2007; 25: e13-e14. Coyne CA, Xu R, Raich P, et al. Randomized, controlled Trial of an easyto-read informed consent statement for clinical Trial participation: A study of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2003; 21: 836-42. Flory J, Emmanuel E. Interventions to improve research participant’s undestanding in informed consent for research. A systematic review. JAMA. 2004; 292: 1593-601. Hazen RA, Drotar D, Kodish E. The role of the consent documents in informed consent for pediatrics leukemia trials. Contemp Clin Trials. 2007; 28: 401-8. Wade J, Donovan JL, Lane A, Neal DE, Hamdy F. It’s not just what you say, it’s also how you say it: opening the black box of informed consent appointments in randomised controlled trials. Soc Sci Med. 2009; 68: 2018-28. 176 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 47. Jefford M, Moore R. Improvement on informed consent and the quality of consent documents. Lancet Oncol. 2008; 9: 485-93. 48. Ryan RE, Prictor MJ, McLaughlin KJ, Hill SJ. Audio-visual presenta- tion of information for informed consent for participation in clinical trials. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD003717. 6 ¿Es necesario que los ensayos clínicos sean tan complejos? Un intento de simplificarlos sin menoscabar su calidad Gonzalo Calvo Rojas Mohammed Ezzeldin Sharaf Joaquín S. Peñataro 178 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Sumario 1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 180 2. La necesidad de un enfoque simplificador ���������������������������������������������������� 180 3. Algunas propuestas para aumentar la eficiencia de los ensayos clínicos ����� 182 3.1. Aspectos de diseño �������������������������������������������������������������������������������� 183 3.2. Realización del ensayo clínico �������������������������������������������������������������� 187 4. Reflexiones finales ���������������������������������������������������������������������������������������� 189 Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 191 ¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS? 179 Lo que Vd. aprenderá en este capítulo 1. Los ensayos clínicos actuales se diseñan para responder a diversas preguntas, en ocasiones complejas. Para ello se utilizan diseños innecesariamente complicados, en grupos de pacientes alejados muchas veces de la supuesta población diana final. Los ensayos clínicos a gran escala en enfermedades cardiovasculares constituyen una indicación en la que se ejemplifica particularmente bien este tipo de diseños. 2. Este tipo de estudios complican su ejecución y, con frecuencia, dificultan la obtención de respuestas a preguntas que importan a la comunidad científica y a los pacientes. 3. La optimización y racionalización de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta una serie de consejos y pautas simplificadoras, pueden ayudar a facilitar su realización y a abaratar su coste, sin que por ello se perjudique la integridad y robustez de los resultados. 4. Se hace necesaria la colaboración de los diferentes actores-participantes en el ensayo clínico (pacientes, investigadores, monitores, compañías farmacéuticas, reguladores, legisladores…) con el fin de conseguir consolidar un escenario que permita la realización de ensayos clínicos eficientes, con diseño racional y ejecución sencilla, eliminando los obstáculos que actualmente dificultan el desarrollo de la investigación clínica mundial. No solo es importante llevarlo a cabo; también es imprescindible comenzar a desarrollarlo lo antes posible, dada la importancia de sus implicaciones. LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 180 1. Introducción La obtención de pruebas sólidas de eficacia y seguridad —habitualmente obtenidas a través de ensayos clínicos de gran tamaño— es esencial para la búsqueda de nuevas y mejores terapias. Estos datos son necesarios para el progreso de la ciencia, para sustentar la práctica clínica diaria y la autorización de nuevos medicamentos. La complejidad, el tamaño, la duración y los costes de la realización de ensayos clínicos se han incrementado de forma ininterrumpida durante las últimas décadas, teniendo como resultado una carga enorme de recursos y la limitación de las oportunidades de desarrollo de fármacos en numerosas áreas terapéuticas (véase capítulo 3). Las enfermedades cardiovasculares constituyen un paradigma de este complejo escenario que describimos. En paralelo, la eficiencia de los ensayos clínicos también ha disminuido. Los ensayos clínicos a gran escala se han convertido en estudios demasiado complejos y caros, con un menor potencial para responder a preguntas clínicas importantes, retrasando así la investigación, y finalmente poniendo en peligro su propia viabilidad.1 Se hace necesario desarrollar maneras más eficientes —y menos caras— de realizar ensayos clínicos con asignación aleatoria, mediante el compromiso de los diversos protagonistas participantes. 2. La necesidad de un enfoque simplificador Durante las últimas tres décadas, el manejo basado en la evidencia de las enfermedades cardiovasculares (tanto en el tratamiento como en la prevención) ha mejorado considerablemente las expectativas y la calidad de vida de los pacientes, especialmente en las dos patologías cardiovasculares más frecuentes, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardiaca. Los tiempos en los que estudios relativamente pequeños eran suficientes para mostrar efectos terapéuticos de gran magnitud han llegado a su fin2 (tabla 1). Añadido a este factor, en los últimos años se ha producido un incremento progresivo de la complejidad de los ensayos clínicos como un intento de dar respuesta a un problema que se antoja multifactorial: el aumento progresivo de los requerimientos reguladores,3,4 la sistemática aversión al riesgo de una industria farmacéutica excesivamente conservadora y de un entorno regulador cada vez más paternalista, junto a las habituales complejidades legales y administrativas asociadas a la realización de los estudios clínicos. En un cuestionable intento de asegurar la «calidad» se ha puesto un especial énfasis en eliminar cualquier fuente potencial de error, lo cual ha tenido el resultado paradójico e inesperado de disminuir y dificultar la realización de ensayos clínicos, sin que, a su vez, se hayan producido mejoras sustanciales en su calidad. Este ahínco en pos de la complejidad sí ha tenido, sin embargo, un efecto directo en el incremento de los costes y la carga burocrática, en la predilección por diseños innecesariamente complejos, y en la avidez por obtener datos superfluos y la selección de poblaciones diana artificiales.5 Diversas estimaciones apuntan a que los costes se podrían re- ¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS? 181 Tabla 1. Tratamientos que han demostrado disminuir la mortalidad en enfermedades cardiovasculares. Modificado de Granger y McMurray2 Reducción del número de muertes Terapia Indicación N.º pacientes Relativa Absoluto Aspirina IM 19.077 30% 3,8% Trombolisis IM 58.000 18% 1,8% Beta-bloqueantes IM 28.970 13% 1,3% IM (fase temprana) 98.500 7% 0,5% IECAs/ARA-II IM (fase tardía) 15.100 17% 2,8% IECAs/ARA-II Post-IM, IC 5.966 26% 7,0% Eplerenona Post-IM, IC 6.632 15% 2,3% Estatinas Prevención 2.ª 20.536 13% 1,8% IECAs Prevención 2.ª 9.297 17% 1,9% Beta-bloqueantes IC 10.480 37% 4,8% Espironolactona IC 1.663 30% 11,0% IECAs/ARA-II IC 2.569 16% 4,5% IECAs ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II. IC: insuficiencia cardiaca. IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. IM: infarto de miocardio. Post-IM: postinfarto de miocardio. ducir de un 80 a un 30%, a través de una serie de medidas sencillas destinadas a mejorar los ensayos clínicos.6 A día de hoy, muchos tratamientos en diferentes especialidades médicas, y, en particular, en patología cardiovascular, se basan en la combinación de una gran variedad de instrumentos terapéuticos que, en un buen número de casos, no están sustentados por las pruebas científicas que amparen las condiciones de uso en las que se utilizan. Se hace por tanto imperiosa la necesidad de invertir la creciente tendencia al aumento de la complejidad de los ensayos clínicos, de tal manera que se pueda responder a preguntas relevantes de forma eficiente y barata. No deja de ser paradójico, a su vez, que las demandas reguladoras tiendan a divergir progresivamente del tipo de información requerida para la toma de decisiones en los sistemas de salud.7 La información requerida para la aprobación de un nuevo medicamento no LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA 182 debería estar muy lejos de la necesaria para posicionarlo en terapéutica, al menos en aquellos grupos de pacientes en los que la necesidad es mayor. Esta convergencia, al menos parcial, podría evitar en buena medida enfoques redundantes e innecesarios, a la vez que facilitaría a reguladores, clínicos y decisores el disponer de la información necesaria para poder tomar decisiones acertadas. Estos objetivos solo se pueden acometer a través de grandes ensayos clínicos, realizados en ámbitos de asistencia sanitaria representativos de la población a la que van dirigidos, con diseños y ejecución simplificados. 3. Algunas propuestas para au- mentar la eficiencia de los ensayos clínicos Al final «no es solo el tamaño lo que importa», sino el diseño y la realización del estudio con un enfoque dirigido al uso eficiente de los recursos, a la vez que a garantizar la seguridad de los pacientes. Para ello, habría que preservar aquellas características de los ensayos clínicos que aseguran la obtención de una información no sesgada, en tanto que aparece como perfectamente legítima la opción de simplificar aquellos procedimientos que, sin contribuir de forma esencial a la calidad de los resultados, comprometen de forma importante la viabilidad de los estudios. Los elementos guía en la planificación y ejecución de estudios más sencillos no difieren, en esencia, de los principios que deben guiar toda investigación clínica razonable, y que en los últimos años se han subvertido en aras de una pretendida protección de los sujetos participantes. En palabras sencillas, estos principios deberían estar dirigidos a que: • los pacientes reciban (y permanezcan en) el tratamiento asignado de forma aleatoria; • se complete el seguimiento y se maximice la consecución del objetivo principal; • se adopten suficientes medidas de seguridad contra los sesgos en la determinación de objetivos clínicamente relevantes (aleatorización, análisis por intención de tratar, enmascaramiento); • se preserven los derechos de los pacientes; • exista un plan de monitorización adecuado y ajustado a los riesgos, junto a una retroalimentación y mejora continuada de las medidas de calidad durante la realización del ensayo. La calidad puede convivir (y de hecho tiende a hacerlo) con la sencillez. La planificación y el diseño de proyectos largos, caros y de difícil ejecución solo tiene sentido si se antepone el interés de los beneficiarios últimos, los pacientes. Pasos sencillos, como: a) el planteamiento de objetivos claros, entendibles e importantes, b) el asegurar una estimación robusta de los efectos del tratamiento, o c) la ejecución de los estudios en escenarios clínicos reales, ayudan en gran manera a mejorar la aplicabilidad de los resultados. La búsqueda de la sencillez y la eficiencia en la investigación clínica con medicamentos puede y debe perseguirse en todos los estadios del desarrollo de un estudio (tabla 2). ¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS? 183 3.1. Aspectos de diseño 3.1.1. Población a estudio La simplificación de los ensayos clínicos se puede conseguir en muchas áreas, pero debe comenzar por el diseño. Cada ensayo clínico presenta sus propios desafíos y necesidades, en términos de gestión del riesgo y de oportunidades de simplificación. Es esencial identificar las oportunidades de mejora y focalizar el diseño en la obtención de datos de manera eficiente y dirigida, destacando los elementos relevantes y evitando distracciones innecesarias que consumen recursos y penalizan el seguimiento. Hoy en día, con demasiada frecuencia, los fármacos se estudian en poblaciones restringidas que no son representativas de la gran mayoría de la población enferma. En algunas ocasiones ello se lleva a cabo para maximizar la probabilidad de detectar el efecto del tratamiento. A veces, es simplemente una estrategia para definir una «población única», que se diferencie de las poblaciones definidas en indicaciones terapéuticas ya aprobadas para otros medicamentos similares. Todo ello está encaminado al cumplimiento de los requerimientos reguladores, al mismo tiempo que se preserva la singularidad del nuevo fármaco Tabla 2. Propuestas para racionalizar el diseño y ejecución de los ensayos clínicos Población a estudio Población de pacientes representativa de la población general con la enfermedad Basado en eventos Objetivo principal Evitar el uso de variables compuestas complejas y exigentes. Uso óptimo de eventos clínicos: número total de eventos frente al primer evento Definición clara de la variable Diseño Asignación Optimización del cuaderno de recogida de datos Si la asignación es ineludible, considerar asignación adaptativa/selectiva Extensión limitada en la recogida de datos Plan de recogida de datos Monitorización de seguridad adaptada a los riesgos potenciales Considerar una monitorización de seguridad más intensiva en subgrupos de pacientes 184 LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA en un entorno altamente competitivo. Sea cual sea la causa, la consecuencia es la definición de poblaciones artificiales muy poco representativas de la población diana que necesita el tratamiento. Las recomendaciones y el asesoramiento regulador tienen un impacto fun