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05. Luces y sombras en la investigación clínica
Dal-Re, R; Carné, X; Gracia, D; Luces y sombras en la
investigación clínica. Madrid: Triacastela; Fundació Víctor Grífols
I Lucas, 2013. 592 págs. ISBN: 978-84-95840-83-7
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La investigación clínica, entendida como la búsqueda de
soluciones para los problemas que acechan a la salud es, por su
objetivo, una de las actividades de mayor trascendencia para el
ser humano. Esta obra colectiva, como su propio título indica,
explora no solo lo mucho que de positivo (las luces) tiene la
investigación clínica, cómo se realiza, qué problemas encuentra y
qué soluciones se plantean, sino también algunos aspectos
negativos (las sombras) que la comunidad científica ha sido,
hasta la fecha, incapaz de impedir que se produzcan.
La Fundación ha patrocinado la edición de este libro, que
puede adquirirse en la web de Triacastela o descargarse por
capítulos en formato pdf.
Becas concedidas
Investigadores premiados
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Indice
Indice
Indice autores
Presentación
Victoria Camps
Introducción
Rafael Dal-Ré, Xavier Carné y Diego Gracia
Capítulo 1: La integridad científica como fundamento
esencial de la investigación clínica
Santiago Lamas, Carmen Ayuso
Capítulo 2: Práctica clínica e investigación clínica
Diego Gracia
Capítulo 3: Investigación clínica: cómo hemos llegado hasta
aquí
Rafael Dal-Ré, Xavier Carné, Diego Gracia
Capítulo 4: Los protagonistas del ensayo clínico
Capítulo 4.1: El investigador principal del ensayo
clínico
Juan García Puig, Rosa Torres Jiménez, Carolina Velasco
García
Capítulo 4.2: La labor del Comité de Ética de
Investigación en los ensayos clínicos
Neus Riba, Joaquín S. Peñataro
Capítulo 4.3: El paciente y los ensayos clínicos
Jordi Cruz Villalba
Capítulo 4.4: Qué esperan los pacientes cuando
participan en los ensayos clínicos
Albert J. Jovell, Maria D. Navarro
Capítulo 5: El consentimiento informado en los ensayos
clínicos
Pilar Hereu, Josep Mª Arnau
Capítulo 6: ¿Es necesario que los ensayos clínicos sean tan
complejos?
Gonzalo Calvo Rojas, Mohammed Ezzeldin Sharaf, Joaquín S.
Peñataro
Capítulo 7: Cuestiones éticas y reguladoras de la finalziación
prematura de los ensayos clínicos
Emilio Vargas Castrillón, Ana Isabel Terleira Fernández, Antonio
Gómez Outes
Capítulo 8: Aspectos metodológicos y éticos de los ensayos
clínicos en conglomerados
Esther Prieto Martín de los Santos, Antonio Portolés Pérez
Capítulo 9: Nuevos diseños en investigación clínica
Caridad Pontes, José Ríos, Ferran Torres
Capítulo 10: Cómo manejar los hallazgos inesperados en
investigación genética
Carmen Ayuso, José Mª Millán, Rafael Dal-Ré
Capítulo 11: La farmacogenética desde una perspectiva
crítica
Teresa Cabaleiro, Dolores Ochoa, Francisco Abad Santos
Capítulo 12: Los resultados comunicados por los pacientes
en los ensayos clínicos
Michael Herdman, Núria Fernández
Capítulo 13: Evaluación de la relación beneficio-riesgo de los
medicamentos: evidencia, cuantificación e incertidumbre
Andrew Maguire, Francisco J. de Abajo
Capítulo 14: Investigación comparativa de la efectividad
http://www.fundaciogrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigación-clínica.html[19/11/2013 14:04:55]
nombre de usuario
Fundació Grifols :: Colaboraciones editoriales - Detalle
Antonio J. Carcas Sansuán
Capítulo 15: Iniciativa europea para la realización de ensayos
clínicos académicos
Nuria Sanz, Jacques Demotes, Christine Kubiak
Capítulo 16: El papel de los biobancos en la investigación
clínica
Sandra Zazo, Federico Rojo
Capítulo 17: El futuro de los ensayos clínicos con
medicamentos
César Hernández García, Mariantonia Serrano Castro, Luis Arturo
Pérez Bravo
Capítulo 18: La investigación clínica en países de renta baja
Xavier Carné, Esperança Sevene, Clara Menéndez
Capítulo 19: Proceso de revisión por expertos
Francesc Cardellach, Josep M. Ribera, Marta Pulido
Capítulo 20: La comunicación de los resultados: cuando la
integridad se rompe
Capítulo 20.1: Autoría inapropiada en los artículos de
investigación clínica
Rafael Dal-Ré
Capítulo 20.2: ¿Puede Vd. confiar en los resultados
que se publican de los ensayos clínicos?
Rafael Dal-Ré
Capítulo 21: Publicación de separatas de artículos científicos
para la industria farmacéutica
Rafael Dal-Ré
Capítulo 22: Los conflictos de intereses en el desarrollo de
las guías de práctica clínica
Rafael Dal-Ré
© 2009 Fundació Víctor Grífols i Lucas
|
Aviso Legal
|
http://www.fundaciogrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigación-clínica.html[19/11/2013 14:04:55]
Índice de autores
ABAD SANTOS, Francisco
• Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa
(IP). Madrid.
ABAJO, Francisco J. de
• Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias.
Alcalá de Henares.
• Departamento de Ciencias Biomédicas,
Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares.
ARNAU, Josep María
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona.
AYUSO, Carmen
• Servicio de Genética, Instituto de Investigación Sanitaria. Fundación Jiménez
Díaz. Universidad Autónoma. Madrid.
• CIBERER. Madrid.
CABALEIRO, Teresa
• Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa
(IP). Madrid.
CALVO ROJAS, Gonzalo
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
• Departamento de Anatomía Patológica,
Farmacología y Microbiología, Universidad de Barcelona.
CARCAS SANSUÁN, Antonio J.
• Servicio de Farmacología Clínica. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
• Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Madrid.
CARDELLACH, Francesc
• Servicio de Medicina Interna. Hospital
Clínic. Barcelona.
• Facultad de Medicina. Universidad de
Barcelona.
CARNÉ, Xavier
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
• Departamento de Anatomía Patológica,
Farmacología y Microbiología, Universidad de Barcelona
12
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
CRUZ VILLALBA, Jordi
• Federación Española de Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados (MPS
España). Barcelona.
• Formación e Investigación de la Federación Española de Enfermedades Raras
(FEDER). Madrid.
DAL-RÉ, Rafael
• Programa de Investigación Clínica.
Fundación Pasqual Maragall. Barcelona.
GRACIA, Diego
• Departamento de Medicina Preventiva,
Salud Pública e Historia de la Ciencia.
Universidad Complutense. Madrid.
HERDMAN, Michael
• Comité Ejecutivo EuroQol, Rotterdam.
• Insight Consulting & Research. Mataró.
HEREU, Pilar
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona.
DEMOTES, Jacques
• European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París.
• Institute National de la Santé et la Recherche Medicale (INSERM). París.
HERNÁNDEZ GARCÍA, César
• Departamento de Medicamentos de
Uso Humano. Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.
EZZELDIN SHARAF, Mohammed
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
JOVELL, Albert J.
• Instituto Global de Política Sanitaria y
Salud Pública. Facultad de Medicina y
Ciencias de la Salud. Universidad Internacional de Cataluña. Sant Cugat del
Vallés.
• Foro Español de Pacientes. Barcelona
FERNÁNDEZ, Núria
• Departamento de Traducción y Ciencias
del Lenguaje. Universidad Pompeu Fabra. Barcelona.
GARCÍA PUIG, Juan
• Unidad Metabólico-Vascular. Servicio
de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid.
GÓMEZ-OUTES, Antonio
• División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.
KUBIAK, Christine
• European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París.
LAMAS, Santiago
• Centro de Biología Molecular Severo
Ochoa. Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Universidad Autónoma. Madrid.
MAGUIRE, Andrew
• OXON Epidemiology Ltd. Londres.
• Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá. Alcalá de
Henares.
ÍNDICE DE AUTORES
MENÉNDEZ, Clara
• Centre per a la Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB). Hospital
Clínic. Barcelona.
• Facultad de Medicina. Universidad
Eduardo Mondlane. Maputo.
MILLÁN, José M.ª
• Unidad de Genética, Hospital Universitario La Fe. Valencia.
• CIBERER. Madrid
NAVARRO, María D
• Instituto Global de Política Sanitaria y
Salud Pública. Facultad de Medicina y
Ciencias de la Salud. Universidad Internacional de Cataluña. Sant Cugat del Vallés.
• Foro Español de Pacientes. Barcelona
OCHOA, Dolores
• Servicio de Farmacologia Clínica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa
(IP). Madrid
PEÑATARO, Joaquín S.
• Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
PÉREZ BRAVO, Luis Arturo
• Departamento de Medicamentos de Uso
Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.
PONTES, Caridad
• Unidad de Farmacología Clínica. Hospital Parc Taulí. Sabadell.
• Departamento de Farmacología, Terapéutica y Toxicología. Facultad de Medicina.
Universidad Autónoma. Barcelona.
13
PORTOLÉS PÉREZ, Antonio
• Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, IdISSC. Madrid.
• Facultad de Medicina. Universidad
Complutense. Madrid
PRIETO MARTÍN DE LOS SANTOS, Esther
• UCICEC, Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Clínico San
Carlos. Madrid.
PULIDO, Marta
• Edición Médica. Institut Hospital del
Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM).
Barcelona.
RIBA, Neus
• Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
RIBERA, Josep M.
• Servicio de Hematología Clínica. ICOHospital Germans Trias i Pujol. Barcelona.
• Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona.
RÍOS, José
• Plataforma de Bioestadística y Gestión
de Datos. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i
Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
• Unidad de Bioestadística. Facultad de
Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona.
ROJO, Federico
• Biobanco. Fundación Jiménez Díaz.
Madrid.
• Servicio de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
14
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
SANZ, Nuria
• European Clinical Research Infrastrucute Network (ECRIN). París.
• Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínic. Institut d’Investigacions
Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
TORRES JIMÉNEZ, Rosa
• Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid.
SERRANO CASTRO, Mariantonia
• Departamento de Medicamentos de Uso
Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.
VELASCO GARCÍA, Carolina
• Unidad Metabólico-Vascular. Servicio
de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid.
SEVENE, Esperança
• Facultad de Medicina. Universidad
Eduardo Mondlane. Maputo.
• Centro de Investigación en Salud de
Manhiça (CISM). Manhiça.
ZAZO, Sandra
• Biobanco. Fundación Jiménez Díaz.
Madrid.
• Servicio de Anatomía Patológica. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
TERLEIRA FERNÁNDEZ, Ana Isabel
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
TORRES, Ferran
• Plataforma de Bioestadística y Gestión
de Datos. Hospital Clínic. Institut d’ Investigacions Biomèdiques August Pi i
Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.
• Unidad de Bioestadística. Facultad de
Medicina. Universidad Autónoma. Barcelona.
VARGAS CASTRILLÓN, Emilio
• Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
Presentación
Victoria Camps
Cualquier persona mínimamente iniciada en la bioética sabe que el origen
de la misma tuvo mucho que ver con
la necesidad ineludible de controlar
lo que se estaba haciendo en el ámbito de la investigación biomédica y, en
concreto, en el de los ensayos clínicos.
No fueron solo los experimentos atroces llevados a cabo en los campos de
concentración nazi, el conocimiento de
los cuales provocó la aprobación del
Código de Nüremberg. Otras investigaciones con seres humanos se habían ido
produciendo en condiciones claramente
inmorales, lo que empujó a la Asociación Médica Mundial a redactar la Declaración de Helsinki y, poco después,
a la publicación del Informe Belmont,
a instancias de la «Comisión nacional
para la protección de sujetos humanos
en la investigación biomédica y de la
conducta» de Estados Unidos. Este documento fundacional de la bioética es,
desde entonces, el marco de principios
desde los que se analiza y juzga el comportamiento ético de quienes son los
agentes de la investigación clínica.
El ámbito de los ensayos clínicos es
uno de los más regulados y vigilados
dentro del más amplio espectro de la
investigación biomédica. El imperativo
de preservar la integridad y dignidad
de los sujetos sometidos a experimentación, así como el deber establecido
formalmente por el Informe Belmont
de reconocer en cualquier caso la autonomía de tales sujetos, han sido puntualmente recogidos por la legislación
nacional y supranacional. Los comités
de ensayos clínicos se han erigido como
16
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
los primeros Comités de Ética establecidos para supervisar y controlar el ajuste
a la ley y a los principios éticos de los
protocolos de investigación clínica. Tal
amparo regulador sugiere, no obstante,
una de las preguntas habituales cuando
el derecho y la ética intervienen en un
mismo cometido, a saber: si los ensayos
clínicos están ya sometidos a una normativa rigurosa, ¿qué papel le corresponde al tribunal de la ética en el enjuiciamiento de los mismos?
Como filósofa, mi saber práctico sobre la investigación clínica es un tanto
superficial y, desde luego, externo a la
investigación misma. Se nutre en realidad de mi participación continuada
como miembro —el miembro lego—
de más de un Comité de Ética de la
Investigación durante bastantes años.
Por lo general, a ese miembro lego se
le ha venido asignando la función de
analizar y valorar la preservación del
principio de autonomía del sujeto que
participa en el ensayo, a través de las
páginas de lo que ha venido en llamarse «consentimiento informado». Dado
que el consentimiento prescriptivo del
sujeto integrado en un ensayo precisa
de una información correcta, completa,
adecuada, comprensible y, en definitiva, sensata, teniendo en cuenta las condiciones de vulnerabilidad e ignorancia
en que se encuentran dichos sujetos,
es imperativo que esa información sea
concienzudamente controlada. Las personas legas en materia de investigación clínica, que forman parte de los
Comités, toman a su cargo el cometido
de ponerse en el lugar del sujeto de experimentación para determinar si la información recibida es suficiente, respe-
tuosa y cumple todos los requisitos del
caso. Por supuesto, reducir la función
de la ética a la evaluación de la hoja de
consentimiento informado es simplificar en exceso la misión del juicio ético
en los muchos problemas que plantean
los ensayos clínicos. Un error en el que
afortunadamente no caen los directores
del texto Luces y sombras de la investigación clínica. Entre las «sombras» de
la investigación, es decir, las ocasiones
que ofrecen al investigador el peligro
de inhibirse de obligaciones éticas, se
cuentan muchos temas que, en estos
momentos, plantean preguntas inquietantes no siempre bien resueltas por la
legislación existente y, en ocasiones, ni
siquiera consideradas por ella. Una de
las explicaciones, que no justificaciones, de tal omisión se encuentra quizá
en el hecho de que el deber ineludible
de respetar la autonomía del sujeto y tenerle informado del ensayo en cuestión
así como de los riesgos y beneficios
que puede implicar, ha llevado a poner
el foco en la información (un tema, por
lo demás, solo parcialmente bien resuelto) y a obviar otras cuestiones de
no menor importancia. Por ejemplo:
qué pueden y deben esperar los participantes en los ensayos clínicos; cómo
gestionar bien la recogida de muestras
genéticas y de los biobancos que las
coleccionan; cómo comunicar con probidad los resultados de los ensayos; o
la gran cuestión siempre aplazada de
cómo establecer una equidad no ya nacional, sino internacional, en la investigación clínica cuando esta tiene lugar
en países con renta baja.
Para decirlo de una forma sucinta y
rápida, diría que la ética se echa de me-
PRESENTACIÓN
nos en dos momentos de la actividad
profesional, en este caso, la actividad
investigadora. El primer momento se
produce al constatar que los derechos
de las personas no se están respetando
(lo que ocurrió con el caso Tuskegee,
que motivó el Informe Belmont), por lo
que es preciso un marco legislativo que
fuerce a tomarlos en consideración. La
Declaración de Helsinki y el Informe
Belmont responden a ese vacío: son documentos éticamente informados, como
lo es la regulación que ha ido derivando
de ellos. Pero legislar, y aun legislar correctamente, no basta para que el comportamiento sea moralmente irreprochable. El segundo momento es aquel en
el que actúa la ética del investigador (y
del promotor de la investigación) cuyo
deber es ajustarse a la norma y cumplirla lo mejor posible o, cuando el caso lo
requiera, procurar que la norma mejore. Ninguna norma tiene una aplicación
automática. Mucho menos cuando la
normativa tiene que ver con el tratamiento de personas que están enfermas
y sufren. Saber informarles de lo que se
va a hacer con ellas, explicarles bien a
qué se exponen, tratarlas adecuadamente, asumir la responsabilidad de todo el
proceso, discernir posibles conflictos de
intereses, en suma, actuar profesionalmente, es un deber que le corresponde
a cada cual y que —hay que repetirlo—
no se sigue automáticamente de la existencia de una normativa.
El punto de vista ético rehúye, por
definición, la autocomplacencia. Siempre habrá en la agencia humana algo
susceptible de ser mejorado, pues los
ideales de beneficencia, autonomía y
justicia —los principios de la bioéti-
17
ca— nunca llegarán a realizarse del
todo. De ahí la necesidad de no dejar de
plantear ninguno de los problemas que
impiden ir avanzando hacia un mundo
menos distante de esas grandes palabras que configuran los derechos humanos o los principios éticos fundamentales. Una obligación que no compete
solo a los gobiernos, que han de fijar
el marco normativo en el que se desenvuelvan las actividades profesionales,
sino a cada ciudadano en el ejercicio
de su profesión. A todos compete de algún modo la difícil tarea de mantener el
equilibrio entre el conjunto de valores
o de derechos que hemos ido reconociendo como fundamentales y procurar
que estos no sucumban ante el peso de
los intereses particulares. Regresando
al tema de la investigación clínica, no
cabe duda que la libertad del investigador —la libertad científica— es hoy un
valor fundamental, constitucionalmente
recogido. Pero la investigación no es un
fin en sí mismo, sino un valor a preservar solo en la medida en que está al servicio de la dignidad humana. Dado que,
además de la libertad del profesional,
existen unos derechos de los indidivuos sujetos a experimentación clínica,
y existe además un derecho universal a
la protección de la salud, es necesario
que todos estos derechos puedan convivir en armonía de tal forma que el afán
investigador y los intereses legítimos
—públicos y privados— de la industria
sanitaria se combinen adecuadamente
con los intereses generales del sistema sanitario tan vilipendiado en estos
tiempos críticos.
Son precisamente las circunstancias
de crisis actuales las que han puesto
18
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
más de manifiesto la necesidad de que
el juicio ético sea un ingrediente básico de la excelencia profesional. Un ingrediente sin duda poco cuantificable o
reductible a unos indicadores precisos,
lo que hace más difícil exigir su cumplimiento. Pero es que la ética consiste sobre todo en autoexigencia, la exigencia
de cada cual sobre sí mismo con vistas
a un modelo de persona que hay que ir
configurando. Nos hemos cansado de
repetir que no todo lo que no está prohibido está moralmente permitido. Cuántas veces se observa, en los Comités de
Ética de la Investigación, que un determinado ensayo clínico no tiene más
interés ni relevancia que el de poner un
producto más en el mercado. Qué difícil
ha sido hasta ahora conseguir que todos
los resultados negativos de las investi-
gaciones salgan a la luz pública. Cuánto
cuesta que se investiguen las enfermedades que solo padecen los habitantes
de países pobres, o las enfermedades
llamadas «raras».
El libro que me cabe el honor de presentar en estas líneas aborda algunas de
las sombras de la investigación clínica,
sin menospreciar las luces que sin duda
la guían y que tienen el laudable fin de
ayudarnos a vivir mejor y a padecer menos. La calidad de las colaboraciones en
el libro y el interés del contenido, han
hecho que la Fundación Víctor Grifols
i Lucas apoye esta publicación que es
una aportación más al desarrollo de la
ética médica en el que hemos estado
trabajando todos estos años.
Introducción
Rafael Dal-Ré, Xavier Carné y Diego Gracia
Asegurar una adecuada nutrición, vivienda, educación e información a
todos los ciudadanos, así como una
fiable comunicación entre ellos que
les permita el desarrollo de su propio
proyecto vital, son los objetivos a alcanzar en toda sociedad moderna. Sin
embargo, no es arriesgado afirmar que
la salud —mantenerla y recuperarla,
cuando se ha perdido—, constituye la
primera preocupación de cualquier ser
humano. Y esto ha debido ser así desde
siempre.
La investigación clínica, entendida
como la búsqueda de soluciones para
los problemas que acechan a la salud
es, por su objetivo, una de las actividades de mayor trascendencia para el
ser humano —tanto a nivel individual
como colectivo. Su razón de ser es evaluar cuáles son las intervenciones más
adecuadas para el diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades que
acontecen en las personas en diferentes
circunstancias.
La investigación clínica es una disciplina de reciente creación. Se puede
argumentar que, tal y como la concebimos hoy, surgió después de concluida la
Segunda Guerra Mundial. El desarrollo de su metodología ha crecido de la
mano, en muchos aspectos, del desarrollo de nuevos medicamentos. Su evolución se ha dirigido hacia formas cada
vez más sofisticadas y complejas en el
diseño y la realización de los estudios,
los ensayos clínicos. Estos han influido
decisivamente en cómo se llevan a cabo
actualmente los estudios de evaluación
clínica en disciplinas tan dispares como
la nutrición, la psicoterapia o la radioterapia.
Todo ello ha generado la aparición
de «expertos» en metodología, en un
extremo, y de «expertos» en la denominada «ciencia reguladora», en el otro.
20
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Mencionamos este último extremo de
la vida de un ensayo clínico con medicamentos, para hacer hincapié en que
no son solo los aspectos científicos y
éticos los que hay que considerar, sino
también las normativas y regulaciones
aplicables que, tanto a nivel nacional
como supranacional, han ido marcando
el camino de la investigación clínica del
que nos hemos dotado.
Hace décadas que el ensayo clínico
dejó de ser una actividad que se podía
hacer en privado. Hoy en día, el profesional sanitario que quiera llevar a cabo
un ensayo clínico deberá contar con la
ayuda de muchas personas e instituciones y, a su vez, deberá rendir cuentas,
no solo ante el promotor del estudio,
sino también ante la sociedad (a través
del Comité de Ética de la Investigación
que la representa), o bien, sin intermediarios, ante cualquier ciudadano interesado en el tema, mediante el registro
público de su estudio.
Una disciplina a través de la cual se
obtendrán resultados del máximo interés para la sociedad está sujeta a los
intereses de muchos agentes, quienes
no necesariamente buscan siempre el
mismo fin. Por ello, y por su relevancia social, es una actividad fuertemente
regulada. La investigación clínica es
una disciplina en la que hay que defender los derechos de los participantes y
asegurar el correcto análisis y comunicación de los resultados obtenidos. En
el caso de los medicamentos, cuando
el informe final del ensayo acaba en
poder de las agencias de regulación o,
tras su publicación, en manos del profesional sanitario, es entonces cuando
adquiere su verdadero valor: la even-
tual comercialización y prescripción
del medicamento. Lo mismo ocurre en
otros campos, tras la publicación de los
resultados de intervenciones en nutrición o en salud mental, por ejemplo.
En todo este proceso es fundamental
plantearse el cómo y el por qué se realizan los ensayos clínicos y qué hacen
los agentes que intervienen en ellos. Y
es de todo esto de lo que este libro se
ocupa.
Son decenas las revistas científicas
que dedican parte o la totalidad de sus
páginas a publicar los resultados de
ensayos clínicos y los múltiples aspectos relacionados con ellos (v.gr.,
ética, metodología, regulación). Y ello
no solo ocurre en las revistas de medicina general o de cualquier especialidad, sino también en revistas de las
ciencias sociales. Mantenerse al día de
los múltiples cambios —que a veces se
producen a velocidad de vértigo— en
todos los aspectos de la investigación
clínica es una tarea ingente, al alcance
de muy pocos. Nosotros, con el libro
que el lector tiene en sus manos, nos
hemos propuesto cubrir un hueco que,
en la actualidad, presenta la literatura
de esta disciplina en lengua castellana.
Dirigido a lectores que ya han tenido
contacto con la investigación clínica,
aunque sea de manera poco intensa,
pretendemos que con este libro puedan informarse y reflexionar sobre algunos de los aspectos más importantes
y actuales de esta disciplina. Somos
conscientes de que, en un mundo tan
cambiante como el de los ensayos clínicos, algunos capítulos puedan quedar algo obsoletos en el transcurso de
pocos años. Esto no ocurrirá, sin em-
INTRODUCCIÓN
bargo, con otros que abordan aspectos
menos perecederos. Si bien el texto
está muy orientado hacia los ensayos
clínicos con medicamentos, el lector
podrá aplicar mucho de lo que lea en
la investigación clínica de otro tipo de
intervenciones. Los múltiples aspectos
éticos de cada tema tratado son el hilo
conductor que une la totalidad de la
obra.
El propio título del libro orienta al
lector acerca de que en sus páginas encontrará no solo lo referente a lo mucho que de positivo (las luces) tiene la
investigación clínica, cómo se realiza,
qué problemas encuentra y qué soluciones se plantean, sino también algunos aspectos negativos que la comunidad científica ha sido, hasta la fecha,
incapaz de impedir que se produzcan.
El lector podrá encontrar desde reflexiones muy personales realizadas
desde la perspectiva de los tres agentes
clave de todo ensayo clínico (paciente, investigador y Comité de Ética de
la Investigación), hasta planteamientos
innovadores referentes a temas tales
como el diseño de los ensayos, cómo
se puede reducir su complejidad, cómo
se debe analizar la relación beneficioriesgo de los medicamentos o los resultados comunicados por los propios
participantes. También encontrará revisiones extensas, pero muy enfocadas, de temas que están, en mayor o en
menor medida, revolucionando la investigación clínica, como pueden ser:
el papel que deben representar los biobancos; qué hacer con los hallazgos inesperados que aparecen en una investigación genética; qué debemos tener en
cuenta cuando nos planteamos un en-
21
sayo en conglomerados, o cómo deben
plantearse los estudios de efectividad
comparada, llamados a cambiar el statu
quo de la traslación de los resultados
de los estudios a la práctica clínica.
Hemos querido también dedicar sendos capítulos a dos aspectos de indudable interés para cualquier profesional
sanitario: qué aspectos éticos hay que
cuidar cuando se pretende realizar una
investigación en países de renta baja, y
la propuesta europea para facilitar que
los poderes públicos puedan llevar a
cabo ensayos clínicos al margen de las
industrias sanitarias.
En el apartado de sombras, hemos
querido agrupar en tres capítulos unos
temas relevantes de los que no hemos
encontrado equivalente en libro editado
en español alguno. Son temas que cada
vez abordan con más frecuencia las revistas médicas y científicas de primer
orden, y que muestran aspectos que generan preocupación e incluso vergüenza
a cualquier investigador clínico.
En todos los capítulos se observa la
impronta personal de los autores, quienes, además, en muchos casos se manifiestan explícitamente comprometidos
con las soluciones propuestas a los problemas planteados.
Quisiéramos desde aquí agradecer a
todos los autores su colaboración desinteresada, y a Vinyet Castro-Gil de
Editorial Triacastela que, con su amplia
experiencia en la edición de libros de
medicina y humanidades médicas, ha
hecho que la edición de este libro haya
sido un ejercicio sencillo y estimulante.
Debemos hacer una especial mención
de agradecimiento para la Fundación
Grifols i Lucas, que desde 1998, lleva
22
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
divulgando gratuitamente libros y documentos de bioética (entre otras actividades), y sin cuya ayuda económica
este libro no habría podido ser editado.
Esperamos que los lectores puedan disfrutar de un libro orientado a cubrir la
curiosidad que, sobre unos temas muy
concretos de la investigación clínica,
cualquier profesional sanitario de habla
hispana pueda tener.
Barcelona y Madrid
30 de julio de 2013
1
La integridad científica como fundamento esencial
de la investigación clínica
Fundamentos éticos y aspectos prácticos
Santiago Lamas
Carmen Ayuso
24
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 26
2. Integridad en el quehacer científico y en la investigación clínica ������������������ 26
3. Conceptos y aproximaciones de filosofía moral directamente aplicables a la
integridad científica ���������������������������������������������������������������������������������������� 26
3.1. Ética teleológica o consecuencialista: utilitarismo ���������������������������������� 26
3.2. Ética deontológica o de principios: el imperativo categórico ����������������� 27
4. El entorno investigador y su impacto sobre la integridad científica ��������������� 27
5. Aspectos directamente relacionados con la integridad científica que afectan
a la realidad cotidiana de la investigación ������������������������������������������������������ 28
5.1. Supervisión o guía ����������������������������������������������������������������������������������� 28
5.2. Registro y mantenimiento de los resultados y datos obtenidos ��������������� 29
5.3. Autoría y revisión por expertos ��������������������������������������������������������������� 29
5.4. Investigación en seres humanos. Investigación clínica y estudios genéticos ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 30
5.5. Conflicto de intereses ������������������������������������������������������������������������������ 32
5.6. Propiedad intelectual. Publicación, autoría, registro en el caso de ensayos clínicos. ��������������������������������������������������������������������������������������������� 33
6. Cómo promover una cultura de integridad científica ������������������������������������� 34
7. Conclusión ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 36
Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 37
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
25
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. La integridad científica alude al correcto procedimiento de la práctica de la
ciencia, y connota honestidad, transparencia, justicia y responsabilidad. Por
tanto transmite las ideas de totalidad y consistencia morales.
2. Las dos aproximaciones éticas preponderantes son la ética teleológica o
consecuencialista, es decir, el utilitarismo, y la ética deontológica o de
principios y el imperativo categórico.
3. La adaptación de la integridad científica a la investigación requiere un
modelo de sistemas abiertos que incluye el entorno externo de la investigación, la organización interna en centros (sanitarios) y otras estructuras
administrativas, los individuos que forman parte de dichas estructuras y las
influencias recíprocas entre todos estos elementos.
4. Algunos de los núcleos conceptuales y retos principales de la integridad
científica son la supervisión o guía (figura del mentor), el registro y mantenimiento de los resultados y datos obtenidos, y la autoría y revisión por
expertos.
5. En el contexto de la investigación con seres humanos, el requisito del consentimiento informado del paciente para participar en el estudio contribuye a una adecuada racionalización de los estudios clínicos, pero no pone
fin a contradicciones o dificultades que pueden generar conductas incompatibles con la integridad científica.
6. El conflicto de intereses puede ser de naturaleza económica, científica,
académica, institucional, familiar o empresarial.
7. La divulgación obligada de cualquier relación con la industria farmacéutica o empresa privada en general es uno de los mecanismos para abordar
los conflictos de intereses en la investigación clínica.
26
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
La ciencia surge de la observación, recolección e interpretación de datos del
mundo exterior. La integridad científica
alude al correcto procedimiento de cada
uno de estos pasos y, como en el caso de
la integridad personal, connota honestidad, transparencia, justicia y responsabilidad. Por tanto transmite las ideas de
totalidad y consistencia morales.
Idealmente la ciencia debe limitarse
en su práctica a las personas íntegras
pero, por estar los científicos constituidos de la misma materia que el resto de
su especie, no se sustraen a comportamientos carentes de integridad durante
el ejercicio de su profesión. Por tanto,
los comportamientos morales ante la actividad científica y la personal pueden,
aunque no deben, estar disociados y en
este contexto esta reflexión se sitúa más
en el plano de la solidez moral que en el
de la globalidad.
2. Integridad en el quehacer científico y en la investigación clínica
Dentro de la actividad científica existen
un conjunto de prácticas virtuosas directamente relacionadas con la misma
y que, específicamente, en el ámbito de
la investigación clínica se recogen en la
tabla 1. Posteriormente y en otros capítulos se comentarán aspectos específicos relacionados con estas prácticas y
que son susceptibles de crear conflictos
y tensiones en cada una de ellas.
3. Conceptos y aproximaciones de filosofía moral directamente aplicables a la integridad científica
3.1. Ética teleológica o consecuencialista: utilitarismo
Esta corriente de pensamiento, originalmente articulada por Jeremy Bentham en
el siglo XVIII, sostiene que para decidir
sobre la moralidad de un acto hay que te-
Tabla 1. Prácticas que definen la integridad científica
y que deben ser consideradas en el ámbito de la investigación clínica
• Honestidad intelectual en la propuesta (ensayo clínico, protocolo o proyecto),
desarrollo y comunicación de la investigación.
• Precisión en la representación escrita u oral de las contribuciones o propuestas
científicas.
• Imparcialidad en el proceso de revisión por expertos.
• Espíritu colaborativo de interacción científica y predisposición a compartir
recursos.
• Transparencia en los conflictos de intereses reales o potenciales.
• Protección a los sujetos experimentales (en este caso humanos).
• Adhesión de los equipos de investigación a códigos éticos de conducta y a las
guías de buenas prácticas.
• Dirección y supervisión rigurosas y dedicadas.
27
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
ner en cuenta el conjunto de consecuencias positivas y negativas de dicho acto.
Si el balance es positivo y maximiza el
beneficio para el mayor número posible
de personas, el acto puede considerarse
moral. Esta aproximación utiliza el placer y el dolor como árbitros indiscutibles
de las opciones morales y aparentemente
prioriza el concepto de felicidad máxima
en una comunidad. A lo largo del tiempo han surgido diversas matizaciones y
objeciones a estas ideas,1 basadas en el
concepto de que una supremacía de la
utilidad de un acto genera el desprecio
por los derechos individuales, conllevando consecuencias graves para los comportamientos globales de una sociedad y
contradicciones difíciles de salvar.
Es importante señalar que muchos
actos de nuestra vida y muchos comportamientos sociales están impregnados de
esta visión, aunque no siempre tengan
en cuenta el interés general que propone
Bentham, sino directamente el personal.
3.2. Ética deontológica o de principios: el imperativo categórico2
La otra gran corriente de pensamiento
moral está imbuida del pensamiento de
Kant y, de acuerdo con el mismo, la moralidad de un acto no debe relacionarse
nunca con sus consecuencias ni su utilidad, ya que ello promovería cambios en
nuestra posición moral dependiendo de
las circunstancias. Como reacción a este
relativismo surge el concepto de «imperativo categórico» según el cual siempre
debemos actuar por normas universalizables y extensibles a todos. Ello implica que cada individuo debe ser concebido no únicamente como un medio sino
también como un fin. Además conecta
la idea de moralidad con la de libertad y
respeto a los derechos individuales. Sin
embargo, hay que tener en cuenta que
la propuesta kantiana es más compleja
porque la libertad no es solo la posibilidad de elegir entre diferentes opciones, sino también la de elegir la opción
adecuada por su valor intrínseco, y no
por los efectos útiles que conlleva. Esta
opción solo es identificable a través de
la razón práctica y el imperativo categórico, en contraste con una razón instrumental y un imperativo hipotético. Es
evidente que este pensamiento permea
una gran parte de nuestra cultura religiosa y laica, y es evidente también que
existen detractores y críticos del mismo
que no es el momento de analizar.
No hay que olvidar finalmente otra
corriente de pensamiento en filosofía
moral, el libertarismo o liberalismo libertario.3 De acuerdo con ella todo acto
individual es permisible si no infringe directamente la libertad de otros, de
modo que las leyes paternalistas, la legislación sobre virtudes sociales o la
redistribución de recursos entrarían en
flagrante contradicción con esta teoría.
En el quehacer científico esta visión también tiene claros partidarios, y merece la
pena preguntarse si es compatible con la
integridad científica de acuerdo a las definiciones antes dadas.
4. El
entorno investigador y su
impacto
sobre
la
integridad
científica
Para comprender las complejas interrelaciones entre la investigación científica
y su entorno se suele recurrir al mode-
28
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
lo de sistemas abiertos.4 Este modelo
incluye: el entorno externo a la investigación; la organización interna de la
investigación en centros, facultades, departamentos, centros sanitarios y otras
estructuras administrativas; los individuos que forman parte de dichas estructuras, y las influencias recíprocas entre
todos estos elementos. El modelo conlleva una dinámica interna bien definida,
de modo que existe retroalimentación
entre resultados finales y re-definición
de políticas y asignación de recursos, y
el éxito final depende de la capacidad
de adaptación de las instituciones a las
circunstancias cambiantes de su entorno.
Aspectos clave dentro de la actividad
científica son la financiación y los recursos humanos. Dentro de la financiación es
importante identificar el modelo que impera en un determinado entorno, y esencial conocer los mecanismos de distribución de fondos dentro de cada institución.
En la investigación biomédica que nos
toca más de cerca, el modelo imperante,
heredado de la cultura anglosajona, es el
del grupo orquestado alrededor de un investigador principal que supuestamente
rinde cuentas finales ante la agencia financiadora. En el campo concreto de la
investigación clínica la financiación recae
en el promotor, sea este una compañía
farmacéutica o un promotor académico.
Es evidente que en entornos competitivos, como es el caso de la investigación
biomédica, el riesgo de incurrir en conductas poco apropiadas es mayor. Por
ello, fomentar un alto grado de integridad
científica supone un reto adicional para
cualquier institución enmarcada en este
ámbito y que valore adecuadamente este
aspecto. En el caso concreto de la inves-
tigación clínica y biomédica en general,
la presión por publicar, y además por hacerlo en determinado tipo de revistas con
mayor visibilidad, es el elemento que genera mayores tensiones en los individuos
y en las instituciones. Un mayor éxito
en la publicación determina financiaciones futuras y mayor dotación de recursos
humanos. Esta tensión es perceptible en
todos los niveles de competitividad y
es el origen de no pocas conductas inapropiadas y, en el mejor de los casos, de
apostasías de artículos publicados en las
revistas pertinentes (véase capítulo 20.2).
Todas estas pinceladas forman parte
de un conjunto altamente complejo de
interrelaciones en el que otros aspectos
tales como la política científica global e
interna de cada institución, las responsabilidades de los órganos de dirección,
los mecanismos de toma de decisión, las
estrategias propias de cada institución y
el clima ético-social imperante determinan el enorme impacto que el entorno
ejerce sobre la actividad investigadora
y, por ende, sobre la integridad científica. Cabe decir que incluso las sociedades más avanzadas tienen mal resuelto el
análisis de este impacto, y que no existen
aproximaciones al mismo genéricamente
instauradas de manera transnacional.
5. Aspectos
directamente relacio-
nados con la integridad científica que afectan a la realidad cotidiana de la investigación
5.1. Supervisión o guía5
Este concepto, el de mentor (tomado del
consejero de Telémaco en la Odisea),
implica el tutelaje de todas aquellas per-
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
sonas que se inician en la investigación,
pero con frecuencia implica relaciones
perdurables en el tiempo, a veces toda la
vida. Por ello las relaciones entre mentor
y tutelado no son las mismas siempre, y
evidentemente tienen más trascendencia
durante las etapas iniciales de la carrera
científica. La trascendencia de este periodo es grande, ya que el estar expuesto a un mentor que transmita conductas
éticas y preocupación por la integridad
científica, marcará definitivamente al
investigador novel. Es evidente que en
este caso una aplicación de la ética kantiana es más próxima a nuestro sentir ético intuitivo, de modo que la formación
del joven investigador no debe tratarse
únicamente como un medio, es decir
como mano de obra para la realización
de tareas experimentales más o menos
arduas, sino como un fin en sí mismo.
Aspectos importantes como el tamaño
de los grupos o de los servicios médicos
en la investigación clínica, y las responsabilidades administrativas o de otro tipo
del mentor pueden condicionar de modo
significativo la relación entre este y el tutelado y, en consecuencia, la supervisión
cuidadosa y el escrutinio riguroso de los
resultados de la investigación.
5.2. Registro y mantenimiento de los
resultados y datos obtenidos6
Este aspecto, con frecuencia poco cuidado, es absolutamente esencial en la
investigación del día a día de cualquier
de cualquier laboratorio experimental,
afecta a la investigación preclínica y está
cuidadosamente regulado en lo que a investigación clínica se refiere. El aprendizaje del empleo de una correcta estructu-
29
ra y orden a la hora de registrar los datos
es generalmente autodidacta y aleatorio,
y no suele formar parte de los programas
formales de formación de un investigador. Sin embargo, la trascendencia de
este aprendizaje es enorme ya que muchos casos en los que se cuestiona la validez de los resultados publicados, solo
tienen resolución tras un análisis detallado de los experimentos y datos crudos
debidamente fechados, anotados e interpretados. Por tanto, las implicaciones
legales del registro correcto o incorrecto
de los datos experimentales sobre la veracidad de los resultados o la propiedad
intelectual son enormes. La necesidad
de mantener y custodiar los cuadernos
de laboratorio no se subraya suficientemente en la mayoría de los laboratorios.
Existen varios modos de hacerlo correctamente y no nos podemos detener en
ello. El futuro pasa probablemente por
los cuadernos electrónicos virtuales y digitales, aunque su implantación está lejos de ser generalizada.
5.3. Autoría y revisión por expertos7
Este aspecto es uno de los más susceptibles de generar conflictos y conductas inapropiadas, en el sentido de que
no siempre hay acuerdo para definir los
criterios que implican ser autor de un
trabajo científico, ni el orden en que los
autores y coautores deben aparecer. En
la investigación biomédica es prevalente el concepto de que sea primer autor
el que haya realizado la mayor parte de
los experimentos, y el último el autor
senior que suele coincidir con el director del proyecto o investigador principal.
Dada la creciente naturaleza colaborati-
30
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
va de la investigación experimental, los
artículos tienen cada vez más autores, y
delimitar sus contribuciones y su grado
de importancia es cada vez más difícil.
Dentro del contexto de la presión por
publicar antes señalado, cobra especial
valor la necesidad de ser el primero o el
último autor dependiendo del estadio de
la carrera profesional ya que ello condiciona crédito, oportunidades laborales,
promociones y garantía de financiación.
Por ello, establecer el orden justo de los
autores y coautores, así como las responsabilidades de los mismos, constituye un
reto frecuente y no siempre bien resuelto. Ello cobra trascendencia especial en
los casos en los que se demuestran resultados o actitudes fraudulentas que implican solamente a uno o algunos investigadores pero que obligan a la retirada del
artículo firmado por todos los autores, algunos de los cuales no son responsables
del fraude en cuestión.
La aceptación o el rechazo de un artículo por el conjunto mayoritario de revistas se basa en el proceso de revisión
por expertos, y de nuevo este aspecto es,
además de uno de los más complejos y
espinosos, alimento frecuente de conductas inapropiadas por parte tanto de revisores como de revisados (véase capítulo 19). Aunque la intuición nos diga que
la imparcialidad es requisito indispensable para evaluar un artículo científico,
con asiduidad se detectan casos de revisores que son competidores directos del
revisado y no lo comunican al dierctor de
la revista, que retrasan deliberadamente
la emisión de un juicio razonado o que,
simplemente, rechazan un trabajo con
argumentación débil o nula. Ello genera
actitudes con frecuencia negativas en los
revisados que generan un ruido innecesario y perjudicial para todo el proceso.
Las actitudes editoriales no siempre ayudan y dada la presión antes comentada,
especialmente notoria en las revistas con
gran visibilidad, el proceso de revisión
por expertos queda cercenado desde sus
comienzos y, a menudo, sin una explicación aparentemente satisfactoria desde el
punto de vista científico.
5.4. Investigación en seres humanos.8
Investigación clínica y estudios
genéticos
A raíz del proceso de Nüremberg se establecieron leyes aceptadas por una gran
mayoría de países sobre los límites de
la investigación en seres humanos sin
consentimiento previo. Hoy día, en los
ensayos clínicos y en los proyectos de
investigación, es moneda común el requisito del consentimiento del paciente para participar en el estudio tras una
adecuada información. Aunque este
requisito contribuye a una adecuada racionalización de los estudios clínicos no
pone fin a las contradicciones o dificultades que pueden generar conductas incompatibles con la integridad científica.
Estas devienen de una posible relación
médico-enfermo mal entendida, de la
transacción crematística habilitada por
las compañías farmacéuticas y, cómo
no, de la trascendencia de un hallazgo
clínico o terapéutico y la presión por o la
necesidad de publicitarlo. En los últimos
años el debate se ha extendido y es especialmente candente en áreas como la
investigación en células madre, adultas
o embrionarias. Es un debate que provoca posicionamientos éticos y sociales
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
con frecuencia irreconciliables y, sin
duda, no resuelto. Todo ello devuelve de
nuevo al primer plano la necesidad de
una cultura y educación sobre integridad
científica, tan necesaria en su implantación y desarrollo como la propia educación científica de nuestra sociedad.
Los aspectos específicos que afectan a la investigación clínica serán
desarrollados en detalle a lo largo de los
próximos capítulos por lo que aquí no
se hace mención expresa a cada uno de
los elementos que abarca la integridad
científica en ese ámbito.
Otra área que provoca mucho debate son los estudios genéticos. Aunque
el conocimiento y estudio del genoma
humano tiene usos no sanitarios, como
los estudios antropológicos,9 evolutivos,10 o forenses11, su aplicación biomédica es, probablemente, la de mayor
impacto social y económico. Durante el
desarrollo del Proyecto Genoma Humano se anticiparon numerosos beneficios
para la medicina, como el mejor conocimiento de las bases etiopatogénicas de
las enfermedades, la detección precoz
de factores de predisposición, y las aplicaciones diagnósticas. Y se está próximo a conseguir otros, como el diseño
y sistemas de control de fármacos, los
tratamientos personalizados o la terapia
génica. Estos avances han despertado
numerosas y, a veces infundadas, expectativas incrementadas por los medios de comunicación, y, paralelamente,
han creado inquietudes éticas y legales
por las consecuencias imprevistas o indeseadas para las personas.
Los estudios genéticos tienen unas
características peculiares: los datos
obtenidos son permanentes (excepto
31
mutaciones somáticas), pueden afectar a otras personas (familiares o no),
y pueden servir para predecir una enfermedad. Por tanto, los datos obtenidos deben ser objeto de protección
especial, con atención particular a la
confidencialidad, la no discriminación
y el respeto a la dignidad de las personas y derechos individuales. Entre
otras consideraciones deben seguirse
las recomendaciones éticas del Consejo de Europa,12 así como la legislación
vigente (Ley de Investigación Biomédica),13 que exige para la realización de
pruebas genéticas, tanto de diagnóstico
como de investigación, la recogida del
consentimiento informado expreso y escrito y el acompañamiento de Consejo
Genético, de modo particular para los
estudios predictivos y especialmente
para los análisis en menores o incapaces. Esta información debe realizarse
en el contexto del Consejo Genético,14
como señala la Ley de Investigación
Biomédica13 y el Consejo de Europa.12
Es preciso hacer una ponderación de los
beneficios y riesgos que aquellos tienen,
tanto para las personas que son objeto
de los mismos, como para la sociedad
en su conjunto, tratando de establecer el
equilibrio adecuado de modo que no se
vulneren los derechos individuales de
justicia, no maleficencia, autonomía de
las personas y beneficencia, manteniendo al mismo tiempo el objetivo general
del bien común, en el caso de la investigación, o para terceros en el caso de
estudios familiares.
Otro requerimiento ético imprescindible es el de la calidad de los estudios
genéticos. Un estudio genético de mala
calidad puede conllevar actuaciones
32
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
profesionales erróneas y tener graves
consecuencias en el orden personal y
moral. En consecuencia, constituye una
responsabilidad ética asegurar que los
procedimientos, los laboratorios y los
profesionales implicados en las pruebas
genéticas cumplen los estándares de calidad requeridos para asegurar su validez
analítica y clínica, así como su utilidad
clínica.15 Por último, es muy aconsejable seguir las recomendaciones16,17 de las
sociedades científicas18 y contar con la
aprobación de los Comités de Ética asistenciales y de la investigación.
5.5. Conflicto de intereses19
Es tan amplia y variada la acepción de
este concepto que es imposible pormenorizar todos y cada uno de los escenarios donde puede surgir. Baste decir
que el conflicto de intereses puede ser
de naturaleza económica, científica (antes esbozado), académica, institucional,
familiar o empresarial. El de naturaleza
económica es uno de los más frecuentes
e implica, en último término, la remuneración y el beneficio de un investigador
o de su institución a través de contratos
con terceros por la realización de actividades o servicios financiados por fuentes públicas o privadas y concebidos
para el bien público. El de naturaleza
académica implica la posible obtención
de un privilegio que permita el progreso
de la carrera profesional de un investigador o sus allegados y en el que este o
estos últimos formen parte del proceso
de toma de decisiones. Este conflicto
solo se daría cuando el objetivo académico perseguido puede sesgar el desarrollo de la investigación que se esté
llevando a cabo. A su vez el conflicto de
intereses debe distinguirse del conflicto
de dedicación o del de conciencia.
Como es fácil intuir, es en este aspecto donde la integridad científica se ve
cuestionada con mayor frecuencia y donde, a pesar de los diferentes mecanismos
habilitados para identificar de antemano
su existencia, se producen constantes
violaciones flagrantes de los principios
de integridad señalados en el comienzo
de este capítulo. Un aspecto interesante
sobre el que merece la pena reflexionar
es la posición encontrada entre la cultura
científica tradicional del investigador básico, según la cual en última instancia la
ciencia debe ser abierta y transparente y
dirigida al bien común, y la presión cada
vez mayor por parte de sociedad y gobiernos para que los científicos obtengan
productos con valor mercantil que impliquen en última instancia una ventaja económica para un país en concreto. Ambas
visiones chocan sobre todo a la hora de
tratar los resultados científicos, ya que si
para unos su diseminación debe ser totalmente inmediata y sin restricción alguna,
para otros debe ser protegida y confidencial con el fin de evitar su explotación
por partes ajenas a su desarrollo inicial.
Aquí de nuevo es necesario introducir
elementos que promuevan la educación
de los científicos y de la sociedad en general, porque estas pulsiones encontradas
sin análisis de sus consecuencias pueden
contribuir a empobrecer la creatividad o
a limitar el entusiasmo de la inversión
privada en la actividad científica.
La investigación clínica, y en concreto el desarrollo de ensayos clínicos,
presenta peculiaridades con respecto al
conflicto de intereses,20 ya que la vin-
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
culación contractual, o la remuneración
bajo cualquiera de sus formas de investigadores clínicos por parte de compañías farmacéuticas está en el centro del
conflicto. Se ha reflexionado y escrito
mucho al respecto, y en este sentido se
recomienda la lectura detenida de dos
excelentes documentos editados por
el Instituto de Medicina de los Estados
Unidos: el denominado Conflict of Interest in Medical Research, Education and
Practice (Conflictos de intereses en la
práctica, educación e investigación médicas)21 y la guía Clinical Practice Guidelines we can trust (Guías de práctica
clínica en las que confiar)22 que ofrecen
una exhaustiva perspectiva sobre el conflicto de intereses, cómo prevenirlo y
cómo encajar el ensayo clínico con las
buenas prácticas profesionales. Se han
propuesto diferentes procedimientos o
mecanismos para abordar el conflicto
de intereses en la investigación clínica.
Entre ellos se sitúa la divulgación obligada (disclosure)de cualquier relación
con la industria farmacéutica o empresa
privada en general. Esta relación debe
hacerse explícita en cualquier trabajo o
documento público, conferencia o registro de ensayo clínico. El establecimiento
de límites o líneas rojas para los profesionales potencialmente afectados es
otra alternativa propuesta para prevenir
el conflicto de intereses, y consiste en
la exclusión deliberada de profesionales
con cualquier relación con la industria
o, en algunos casos, en la prohibición
explícita de recibir regalos o prebendas
no estipuladas contractualmente. La separación del individuo afectado por el
conflicto del procedimiento clínico en
cuestión es una forma extrema de la li-
33
mitación. Finalmente, la incentivación
a través de comités que operan directamente en función del rendimiento se ha
propuesto como una alternativa a enrolar
expertos con potenciales conflictos de
intereses. Como es de prever, todos estos mecanismos tienen a su vez sus limitaciones, y de nuevo se hacen necesarios
un debate y una revisión permanentes de
todos ellos que permitan aplicar el mejor
a cada situación concreta, combinarlos o
perfeccionarlos mediante el análisis de
los resultados.
5.6. Propiedad intelectual.23 Publicación, autoría, registro en el
caso de ensayos clínicos
Aunque brevemente, es necesario mencionar este aspecto que comprende al
menos cuatro posibles situaciones con
complejas implicaciones legales: patentes, derechos de autor, marcas registradas
y secretos comerciales. Es importante
señalar que el concepto de propiedad intelectual ha sido acuñado al hilo de las
complejas interrelaciones con los marcos legales correspondientes, y que cada
país aporta soluciones y legislaciones
parecidas pero específicas. El caso de las
patentes se solapa en gran medida con
el apartado anterior en cuanto a conflictos de intereses, y se extiende también
a las relaciones entre institución, investigador principal y equipo investigador.
Las ideas de novedad en el caso de las
patentes y de originalidad en el caso de
los derechos de autor son consustanciales respectivamente con los mismos y el
origen de no pocos conflictos de intereses y, por tanto, de potenciales conductas
inapropiadas.
34
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
En el terreno de la investigación b��
ásica es difícil con frecuencia establecer
el orden y la composición de los autores, ya que los criterios de merecimiento varían entre grupos de investigación,
culturas, disciplinas y países. En el caso
de los ensayos clínicos y su publicación
o registro, el panorama puede complicarse todavía más, dado el gran número de
autores e instituciones implicados. Para
el caso de las enfermedades cardiovasculares, se han propuesto modelos basados
en algoritmos, como es el caso del ensayo HF-action,24 que logra proponer criterios no solo de autoría sino también de
posición de la misma.
En cuanto al registro de los ensayos
clínicos, y con el propósito de promover transparencia y honestidad en la
comunidad investigadora, desde el año
2006 la OMS implementó la recomendación de registrar todos los ensayos
clínicos requerida desde el año 2005
por el Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (ICMJE, véase www.icmje.org y capítulo 3). Esta
organización requiere que «cualquier
estudio de investigación que asigna de
manera prospectiva individuos o grupos
de los mismos a una o más intervenciones relacionadas con la salud para evaluar los resultados de las mismas», debe
inscribirse en cualquiera de los cinco
registros aprobados por el ICMJE o en
cualquier registro que participe en la
Plataforma Internacional de Registros
de Ensayos Clínicos de la OMS.
Para la divulgación y publicación de
los resultados de los ensayos clínicos
existen también guías que velan por la
integridad del proceso. Entre ellas figuran la Declaración de Helsinki y la de-
claración CONSORT.25 La Declaración
de Helsinki, formulada en 1964 y revisada posteriormente por la Asociación
Médica Internacional, sostiene que los
investigadores están obligados a hacer
públicos y disponibles los resultados de
todo estudio clínico, ya tenga resultados
positivos o negativos (www.wma.net).
Los principios propuestos por la declaración CONSORT25 incluyen un listado
de conceptos que debe ser comprobado
cuando se comunique el diseño del ensayo, sus métodos o sus resultados. El
mantenimiento de un registro de todos
los estudios antes de la comunicación de
los resultados debería permitir alcanzar
una mayor transparencia para la evaluación de nuevas terapias o intervenciones.
6. Cómo promover una cultura de
integridad científica
Ante una problemática tan amplia y
compleja, la sociedad debe responder a
través de mecanismos eficaces que limiten las conductas inapropiadas o delictivas en el contexto de investigación y,
sobre todo, que promuevan una cultura
de comportamiento ético proclive a la
integridad científica. Estos mecanismos
pueden ser de orden institucional o más
amplios, a través de la formación y la
educación.
Los acercamientos institucionales26
encaminados a tratar este aspecto, cuando existen, suelen ser de naturaleza normativa a través de documentos o reglas
más o menos explícitas que incluyen
regulación de los procedimientos, establecimiento de comités éticos y protocolos de actuación ante situaciones
concretas. Aunque necesarias, estas
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
aproximaciones tienen la limitación de
describir esencialmente lo que no hay
que hacer, o de establecer mecanismos
de análisis o corrección ante el hecho
consumado. En general, más que contribuir a un aumento significativo del
clima deseable de integridad científica,
definen escenarios de mínimos. Además
conllevan un no desdeñable aumento de
la burocracia. Las instituciones además
pueden y deben implementar estrategias de cultura científica ética basadas
en el cumplimiento de objetivos, en la
evaluación externa o interna, o en una
mezcla de ambas. A día de hoy no parece que exista una generalización sobre
la adopción de estas estrategias ni sobre
la preferencia de una sobre otra.
Sin embargo la aproximación más
global, urgente e importante es, como
suele ser habitual, la de la educación.27
La educación sobre la conducta responsable en investigación debe ser consustancial y no separable de la formación
del investigador mismo, de modo que
la competencia investigadora entrañe
35
necesariamente una conducta íntegra y
responsable. Este acercamiento maximiza la probabilidad de que la educación individual de los investigadores
repercuta sobre la integridad científica
real de las instituciones, de manera que
esta última deje de ser un mero requisito administrativo. Este modelo educativo requiere de varios fundamentos capitales que se resumen en la tabla 2.
El desarrollo de este modelo puede
implementarse a través de múltiples
mecanismos que incluyen cursos específicos, talleres, conocimiento de la
reglamentación vigente, estudio específico de casos y discusión abierta de los
mismos. Parece intuitivamente fácil de
aceptar, y la experiencia lo demuestra,
que son los propios investigadores en
los diferentes estadios de sus carreras
profesionales los que deben implicarse
en esta tarea educativa, dado el conocimiento intrínseco que poseen de la propia materia. La participación activa de
los estudiantes y la autoevaluación frecuente y continuada en el tiempo son in-
Tabla 2. Propuestas educativas
para promover una cultura de integridad científica
• El aprendizaje de la dimensión ética de la investigación científica, así como de sus
leyes y reglamentos: sensibilidad ética.
• El desarrollo de actitudes de pensamiento racionales ante las diferentes opciones:
razonamiento ético.
• La integración de los valores de la disciplina científica en cuestión con los valores
personales: formación de la identidad profesional.
• Priorización de los valores profesionales sobre los personales: motivación y
compromiso morales.
• Realización de las tareas investigadoras profesionales con integridad: destreza y
capacidad de supervivencia.
36
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
gredientes básicos del éxito. Con todo,
no hay mejor prédica que la del ejemplo
y, por ello, la conducta de los directores
de laboratorio y de los médicos investigadores responsables de los ensayos
clínicos en cada centro será definitiva a
la hora de marcar la trayectoria de integridad de los futuros investigadores
básicos y clínicos.
7. Conclusión
Como colofón de esta breve introducción quisiéramos recuperar el espíritu
de su título. La integridad científica es
una cuestión de principios, que deben
ser necesariamente instaurados a través
de una educación dirigida y consustancial a la propia formación del investigador clínico y también una cuestión de
consecuencias, dado que la violación de
la integridad ensombrece cualquier clima moral y tiene a largo plazo repercusiones totalmente indeseables sobre la
propia sociedad
LA INTEGRIDAD CIENTÍFICA
37
Referencias
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2
Práctica clínica e investigación clínica
Del conflicto a la convergencia
Diego Gracia
40
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Un conflicto secular ���������������������������������������������������������������������������������������� 42
2. Nuevas realidades, nuevos conflictos ������������������������������������������������������������� 43
3. La era de las regulaciones ������������������������������������������������������������������������������� 44
4. Las razones de la convergencia ���������������������������������������������������������������������� 50
5. A modo de conclusión ������������������������������������������������������������������������������������ 53
Referencias ���������������������������������������������������������������������������������������������������������� 54
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
41
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. El objetivo directo de la investigación clínica no es buscar el mayor beneficio para el sujeto de experimentación, ya esté sano o enfermo, sino aumentar
el conocimiento sobre la seguridad y eficacia de los productos que se ensayan. Eso ha hecho que durante milenios, hasta finales del siglo XIX, se considerara éticamente inaceptable.
2. La tesis clásica era que el médico siempre ha de actuar en el cuerpo del paciente buscando su mayor beneficio, y que actuando así, aprenderá indirectamente a diferenciar los productos y las prácticas útiles (eficaces y seguras)
de las que no lo son.
3. Es a comienzos del siglo XX cuando la evidencia obliga a admitir la necesidad
de experimentar en seres humanos para conocer la seguridad y eficacia de los
productos que se utilizan en la clínica. Aun así, durante toda la primera mitad de siglo y parte de la segunda, los médicos vieron la investigación clínica
como algo ajeno a su práctica profesional y en buena medida opuesto a ella.
4. A partir de entonces empiezan a distinguirse tres tipos de prácticas: «prácticas clínicas» son las que han probado seguridad y eficacia; «prácticas experimentales» las que están en proceso de validación de su seguridad y eficacia;
y «prácticas empíricas» las que no están ni validadas ni en proceso de validación.
5. Los abusos cometidos en la investigación clínica desde comienzos de siglo
hasta los años sesenta, obligaron a promulgar normas y leyes de control de
la investigación clínica por parte de los Estados. La «era de las regulaciones»
abarca las tres últimas décadas del siglo XX y la primera del siglo XXI.
6. El movimiento de «medicina basada en las pruebas» es el resultado de un proceso de convergencia entre investigación clínica y práctica clínica, que comenzó hace algunas décadas y hoy ha ganado aceptación universal. Lógica y metodológicamente son dos procesos similares, razón por la que deben verse como
convergentes y no como antagónicos.
7. Las nuevas tecnologías digitales permiten hoy, por vez primera en la historia,
hacer que todo dato clínico sea también dato de investigación. De este modo,
investigación clínica y práctica clínica han entrado en un camino de convergencia en el que acabarán por identificarse.
8. Esto obligará en el futuro a modificar muchas de las regulaciones ahora vigentes, así como el trabajo de los Comités de Ética de la Investigación, que
de ser meros comités administrativos, habrán de asumir cada vez funciones
más propiamente éticas.
42
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Un conflicto secular
Las relaciones entre la práctica clínica
y la investigación clínica han sido conflictivas a todo lo largo de la historia
de la medicina.1 La tesis clásica, la que
han mantenido los médicos occidentales desde sus orígenes hipocráticos hasta finales del siglo XIX, ha sido que el
objetivo de la práctica clínica no podía
ser otro que aliviar o curar al paciente,
por tanto, buscar su mayor beneficio,
y que como la investigación clínica no
tiene como objetivo directo el beneficio
del paciente sino el aumento de nuestro
saber, en principio debía considerarse
incorrecta o inmoral. Esta doctrina puede hallarse en textos tan separados en el
tiempo como el De medicina de Celso,
escrito en el siglo I de nuestra era, y la
Introduction a l’étude de la médecine
expérimentale, publicada por Claude
Bernard en 1865. Por tanto, la intención
directa del acto clínico ha de ser siempre beneficente. El principio básico de
toda la ética médica clásica ha sido el
de beneficencia. Eso es lo que justificaba la actuación del médico, incluso en
aquellos casos en que ese bien exigía
operaciones muy cruentas que generaban en el enfermo graves sufrimientos.
La tesis clásica afirmaba además que intentando hacer las cosas así, buscando
directamente el bien del enfermo, el médico aprendía de modo indirecto lo que
resultaba beneficioso para el paciente y
lo que no, y por tanto incrementaba su
conocimiento. Dicho en otros términos:
para la teoría clásica el objetivo médico
per se había de ser siempre la búsqueda del beneficio del paciente, lo que a
su vez le permitía conocer per accidens
lo que era eficaz y lo que no, hacía incrementar de ese modo su saber y su
ciencia. Ni que decir tiene que esta tesis
fue la causa del casi nulo progreso de
la ciencia médica a lo largo de siglos y
milenios. Un metodólogo diría que se
condenaron los diseños experimentales
y prospectivos, permitiéndose solo los
controles históricos y retrospectivos.
Este modo de ver las cosas no comenzó a cambiar más que en el tránsito entre el siglo XIX y el siglo XX. Por
obra de personajes como Walter Reed
y Paul Ehrlich, se fue poco a poco imponiendo la tesis de que era necesario
probar los fármacos y productos sanitarios en seres humanos enfermos antes
de considerarlos seguros y eficaces, y
por tanto beneficentes. De este modo,
se abrió la era de la «investigación clínica»,2 que durante la mayor parte del
siglo XX se ha desarrollado mucho,
pero por lo general al margen y paralelamente a la «práctica clínica». Los clínicos siguieron entendiendo la práctica
clínica al modo clásico de los grandes
maestros del siglo XIX, Armand Trousseau o Georges Dieulafoy, y viendo la
investigación clínica como algo ajeno a
su actividad, llevado a cabo por ciertas
personas que estaban más interesadas
por mejorar su currículo académico y
hacer carrera universitaria, que por la
práctica clínica en cuanto tal y la búsqueda del beneficio del enfermo. Si a
esto se añaden los excesos a que llegó
la investigación clínica en los años de
la Segunda Guerra Mundial, se comprende que el recelo y hasta el rechazo
de la investigación por parte de los clínicos fuera grande, incluso creciente,
y que aumentara en las décadas poste-
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
riores a dicha Guerra. De hecho, la Declaración de Helsinki, publicada por la
Asociación Médica Mundial en junio de
1964,3 aún distinguía entre dos tipos de
investigación con seres humanos, la que
llamaba «Investigación clínica asociada con cuidado profesional» (Clinical
Research combined with Professional
Care), y la «Investigación clínica no
terapéutica» (Non-therapeutic clinical
research). Este segundo encabezamiento podía hacer pensar que los redactores
de la Declaración consideraban posible
una investigación clínica que no necesitara buscar per se el beneficio del
paciente, pero inmediatamente añaden
esto: «En la aplicación puramente científica de la investigación clínica llevada
a cabo en seres humanos, es obligación
del médico mantenerse como promotor
de la vida y la salud de la persona en
la que se lleva a cabo la investigación
clínica». Como no resulta fácil saber
lo que eso significa, en la revisión de
Venecia, llevada a cabo en 1983, los
títulos antes transcritos se modificaron, hasta quedar así: «Investigación
médica asociada con la asistencia médica: investigación clínica» (Medical
Research Combined with Professional
Care: Clinical Research), e «Investigación biomédica no terapéutica en seres
humanos: investigación biomédica noclínica» (Non-Therapeutic Biomedical
Research Involving Human Subjects:
Non-Clinical Biomedical Research).
El primer punto de la parte dedicada a
investigación clínica decía así: «En el
curso del tratamiento de un enfermo, el
médico debe estar en libertad de recurrir
a una nueva medida diagnóstica o terapéutica si, a su juicio, esta ofrece funda-
43
das esperanzas de salvar la vida, de restablecer la salud o de aliviar el dolor del
paciente». En su base estaba la idea de
que hay una investigación clínica que
puede tener como objetivo directo y primario la búsqueda del beneficio del sujeto participante, lo cual dista mucho de
ser correcto. Si supiéramos que algo es
beneficioso para los pacientes, la investigación ya no sería justificable desde el
punto de vista ético, ya que se estaría
sometiendo, al menos a los participantes
del grupo control, que no reciben tratamiento o que son tratados con placebo,
a riesgos innecesarios. Y si se considera
permisible la asunción de los riesgos inherentes a los ensayos clínicos, es porque resulta desconocida la seguridad y
eficacia de los productos en estudio, en
comparación con el régimen terapéutico estándar. Todo esto evidenciaba que
los redactores de la Declaración partían
del viejo criterio de que la investigación
clínica solo era justificable si resultaba
compatible con la búsqueda del mayor
beneficio del enfermo, y que cuando
eso no resultaba posible consideraban
inadecuado hablar de investigación clínica. Por ejemplo, la fase I del desarrollo clínico de medicamentos no sería
investigación clínica. Lo más llamativo
del caso es que esto no se ha corregido
hasta la versión del año 2000.
2. Nuevas realidades, nuevos conflictos
Las técnicas de evaluación de la seguridad y eficacia de los productos que
fueron poniéndose a punto desde los
años veinte hasta los cincuenta obligaron a distinguir entre productos «clí-
44
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
nicos», productos «experimentales» y
productos «empíricos». Se consideran
«experimentales» aquellos productos o
procedimientos que se hallan en fase de
evaluación de su eficacia y seguridad.
Cuando tal experimentación tiene lugar
en seres humanos, recibe el nombre de
«investigación clínica». Una vez probada la seguridad y la eficacia, entran a
formar parte del arsenal «clínico», entendiendo por tal el propio de la «práctica» clínica, no de la investigación clínica. Y aquellos productos que ni están
evaluados ni se hallan en fase de evaluación, deberían recibir el nombre de
«empíricos».
Hasta los años de la Segunda Guerra Mundial, la regulación jurídica de
la investigación clínica fue mínima.
Ello se debió a la creencia, que todo el
mundo dio por buena, de que el científico es una especie de sacerdote laico,
consagrado a la investigación de los secretos de la naturaleza y la búsqueda de
la verdad, y como la verdad no puede
ser mala, resulta que desde el punto de
vista ético al científico había que tenerle
por persona moralmente intachable. Él
estaba, en frase de Nietzsche, «más allá
del bien y del mal». De ahí la inutilidad
e improcedencia de las regulaciones. Él
se autorregulaba, y eso era suficiente.
El primer gran golpe a esta creencia
se lo dio la Segunda Guerra Mundial.
Cuando esta acabó y se conocieron los
experimentos llevados a cabo por los
médicos nazis en los campos de concentración, empezó a cundir la sospecha de
que los científicos eran tan vulnerables
como cualquier otro ser humano. De hecho, habían actuado de modo criminal
y necesitaban ser condenados. Para eso
hubo que elaborar el llamado Código
de Nüremberg.4 Pero el tiempo demostró que tal código no fue suficiente. En
las décadas posteriores las prácticas incorrectas continuaron, como puso en
evidencia Henry Beecher en 1966.5 Los
testimonios empezaron a resultar clamorosos y de dominio público cuando
a comienzos de los años setenta salieron
a luz pública varios casos de investigaciones clínicas claramente inmorales, el
más conocido de los cuales fue sin duda
el caso Tuskegee. Saber es poder, dice
un refrán popular. La ciencia da saber y,
consecuentemente, también poder. Y el
poder, según la famosa sentencia de lord
Acton, corrompe. El científico no solo
no está más allá del bien y del mal, sino
que su propio saber hace que le acechen
todo tipo de tentaciones.
3. La era de las regulaciones
Esto explica que a partir de los años setenta del pasado siglo se iniciara la que
ha dado en llamarse «era de las regulaciones». La investigación en general, y
la investigación clínica en particular,
han de estar controladas por la sociedad,
a través del instrumento con que cuenta
para ello, la norma, el derecho, y como
consecuencia también la sanción. Así se
entiende la profusión de normativas y
códigos aparecidos, tanto a nivel internacional como nacional, durante los últimos treinta años del siglo XX. Como
se trataba de dignificar la investigación
biomédica y de evitar abusos, en todos
estos documentos abundaba la palabra
«ética». El cuerpo fundamental de doctrina fue elaborado entre los años 1974
y 1978 por la Comisión Nacional para
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
la protección de sujetos humanos en la
investigación biomédica y de la conducta,6 cuyo informe final fue el famoso
Informe Belmont, que estableció como
principios éticos básicos los de «respeto por las personas» (o autonomía),
«beneficencia» y «equidad» (o justicia),
aplicables al control de la investigación
clínica a través del «consentimiento informado», la «razón riesgo/beneficio» y
la «selección equitativa de la muestra».
Para controlar el cumplimiento de estos
requisitos éticos, las legislaciones pusieron a punto una figura nueva, la de los
llamados en Estados Unidos Comités
de Revisión Institucional (Institutional
Review Boards), y en Europa, bien Comités de Investigación clínica, bien Comités de Ensayos Clínicos, o Comités de
Ética de la Investigación.
La era de las regulaciones se ha caracterizado por una indudable mejora
de la calidad de la investigación clínica,
pero también por una ingente burocratización de los procedimientos, y por consecuencia también de la ética. No deja
de ser significativo el hecho de que los
Comités que aparecieron primero y dieron la pauta a todos los demás instituidos en Europa y en otras partes del mundo, no se denominaran Comités de Ética
sino Comités de Revisión Institucional.
La revisión llevada a cabo por estos Comités se ha limitado en la mayoría de los
casos a comprobar el cumplimiento por
parte de los promotores de los requisitos
administrativos exigidos por la legislación vigente en cada país o área geográfica. Algo que sin duda resultaba absolutamente necesario para cortar las malas
prácticas e impedir abusos, pero que en
cualquier caso parece claramente insufi-
45
ciente, al menos si los tales se pretende
que sean comités «de ética».
Esto es algo sobre lo que ha ido cobrándose conciencia en las últimas décadas. Max Weber hizo famosa la distinción entre los tres modos de gestión del
poder social, el «carismático», el «tradicional» y el «burocrático». Si el primero
se caracteriza por ser personal e intransferible (los carismas del líder religioso
o del gran gobernante, o el de un gran
pintor, se caracterizan porque son inseparables de sus personas y mueren con
ellos), del tercero cabe decir exactamente lo contrario, que es impersonal, de tal
modo que lo detentan entes abstractos,
con personalidad meramente jurídica,
que llamamos instituciones. La modernidad se ha caracterizado desde sus orígenes por la progresiva burocratización de
todos los poderes sociales, de tal modo
que los detentan instituciones meramente
jurídicas carentes de rostro y a las que resulta difícil, si no imposible, pedir cuentas. Esto ha sucedido, como no podía ser
de otro modo, también en medicina. Del
médico clásico, investido de indudable
autoridad y gestor de gran poder social,
se ha pasado a un sistema sanitario de
enormes dimensiones, que detenta un
poder infinitamente superior al que médico alguno individual pudo soñar nunca,
pero que funciona con procedimientos
estrictamente burocráticos. Eso explica
que los médicos actuales añoren el poder
personal de sus antiguos colegas, sin advertir, las más de las veces, que nunca ha
tenido la medicina mayor poder que el
actual, si bien este poder no lo detentan
directamente los profesionales, sino las
instituciones, o la macroinstitución llamada sistema sanitario.
46
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
No puede extrañar, tras lo dicho, que
esto mismo haya sucedido en el ámbito de la investigación clínica, y que por
tanto esta se haya burocratizado. A esto
han contribuido en muy buena medida
las regulaciones, cada vez más exigentes y estrictas, surgidas durante las últimas décadas. Y lo llamativo es que en
todo este procedimiento normativizador aparece continuamente la palabra
«ética». Se habla de «la ética de la investigación clínica», de los «Comités
de Ética de la Investigación», etc. Y la
cuestión es si la ética es compatible, o
hasta qué punto lo es, con un sistema
burocrático de este tipo.
La burocracia, hemos dicho, se caracteriza por ser estricta y rigurosamente impersonal. «El» Estado no es nadie
en concreto. Ya no resulta posible decir
aquello de Luis XIV de Francia: «L’Etat
c’est moi!». Cuando a Charles de Gaulle
se le ocurrió exclamar, aunque solo fuera retóricamente, «la France c’est moi!»,
la reacción que causó fue tremenda. Nadie, ninguna persona física es el Estado,
por más que pueda detentar su poder o
gobernarlo durante un cierto periodo de
tiempo.
Hay otra característica de la burocracia que es preciso tener en cuenta.
Se trata de que, debido quizá a su carácter impersonal y anónimo, tiende a
crecer indefinidamente, con voracidad
insaciable. Es lo que Kafka intentó representar en su Castillo. Esto sucede
en el caso del poder del Estado y en el
de cualquier otra institución social. Por
supuesto, sucede también en el área de
la investigación biomédica. Si antes decíamos que la gestión de la ética que hacen los Comités es en la mayoría de los
casos meramente administrativa, ahora
podemos añadir que ese control tiende
por su propia inercia a crecer. Un ejemplo muy significativo de esto lo tenemos
en la Ley de Investigación Biomédica
española aprobada en 2007. En el punto «e» del artículo 12, que trata de los
«Comités de Ética de la Investigación»,
define como uno de los objetivos de estos el «informar, previa evaluación del
proyecto de investigación, toda investigación biomédica que implique intervenciones en seres humanos o utilización de muestras biológicas de origen
humano, sin perjuicio de otros informes
que deban ser emitidos. No podrá autorizarse o desarrollarse el proyecto de
investigación sin el previo y preceptivo
informe favorable del Comité de Ética
de la Investigación». A la práctica totalidad de los investigadores este precepto
les parece excesivo e innecesario, habida cuenta de que el trabajo con muestras
biológicas obtenidas en el propio proceso asistencial del enfermo no se ve por
qué necesita de requisitos distintos a los
propios de los datos clínico-asistenciales, y en concreto del visto bueno previo de un Comité. De hecho, los clínicos
trabajan continuamente con muestras
biológicas de origen humano, y no se
ve por qué su utilización para estudios
observacionales, e incluso para algunos
experimentales, ha de pasar por el control del Comité de Ética. Llevado esto
al extremo, obligaría al Comité al control de buena parte, si no toda, la práctica clínica. El investigador ve todo esto
como un exceso debido a la voracidad
propia de las instituciones burocráticas,
que acaban creciendo y exigiendo requisitos innecesarios e incluso opuestos al
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
objetivo por el que fueron creadas. Una
regulación excesiva es tan perjudicial
como la propia ausencia de regulación.
Adviértase, por lo demás, que la actividad clínica está ya sometida a una estricta regulación, y que todo dato sanitario,
sea o no de investigación, tiene la categoría de sensible, necesitado de especial
protección.7 En muchos casos, la ética
de la práctica clínica y la legislación que
la regula, deberían ser suficientes.
Esto último es algo que ha comenzado a preocupar en los últimos años. Lo
primero que resulta sorprendente es que
la llamada bioética se haya convertido en
la práctica en lo que ha dado en llamarse
bioderecho, es decir, en un conjunto de
normas y requerimientos legales, cada
vez más complejo, enmarañado y difícil de cumplir. Y lo segundo es que este
proceso parece en muchos casos haberse
vuelto en contra de los objetivos primarios de protección de los pacientes, en
unos casos, y de las personas en quienes
se experimenta, en otros, hasta el punto
de que ciertos autores piensan que tales
regulaciones pueden estarse volviendo
contra los propios individuos a los que
intentan proteger, produciéndoles más
daño que beneficio.
En este sentido es interesante la crítica formulada por el psiquiatra británico
Bill Fulford al modo de proceder de los
Comités de Ética Asistencial de su país.
Su tesis es que han limitado su actividad
a la promoción y el control de las nuevas
regulaciones jurídicas del ejercicio de la
medicina, a la cabeza de todas el consentimiento informado, lo que lejos de mejorar la calidad de la asistencia sanitaria
ha incrementado, por una parte, la burocracia administrativa del acto médico,
47
y por otra ha generado como rebote el
fenómeno que se conoce con el nombre
de medicina defensiva. En consecuencia,
dice Fulford, es más que probable que en
un gran número de ocasiones todo esto
no haya redundado en beneficio del paciente sino más bien en su perjuicio.8
Algo similar cabe decir en el caso
de la investigación clínica y de los Comités de Ética de la Investigación. Para
comprobarlo, nada mejor que revisar
el modo como se han desarrollado las
ideas matrices del documento que dio
las líneas ideológicas de todo este periodo, el Informe Belmont.
Uno de los pilares del citado informe
fue la llamada «selección equitativa de
la muestra», excluyendo como potenciales participantes en la investigación
a todas aquellas minorías que se consideraban vulnerables o desprotegidas
(niños, ancianos, presos, personas asiladas, embarazadas, etc.). La razón por
la que el Informe propuso tal criterio es
obvia: tradicionalmente, la investigación
biomédica se había llevado a cabo, de
modo prácticamente exclusivo, en esas
poblaciones marginales y desprotegidas. Era necesario acabar con tal situación, claramente discriminatoria e injusta. Como consecuencia de ello, todas
las legislaciones derivadas del Informe
Belmont han asumido como principio
que las personas participantes en la investigación solo pueden reclutarse en el
grupo de personas mayores de 18 años y
menores de 65, y que la investigación en
otros grupos solo puede llevarse a cabo
una vez probada su seguridad y eficacia
en la población adulta, y cuando hay razones fundadas para pensar que alguna
de esas poblaciones marginales puede
48
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
resultar beneficiada por el producto objeto de estudio.
Es difícil negar la pertinencia y sensatez de tal criterio. Pero pronto empezaron a verse sus inconvenientes.
Uno primero, de orden económico. La
repetición de los ensayos clínicos en
cualquiera de esas poblaciones, niños,
ancianos, etc., supone un gasto adicional muy considerable, que los promotores buscan evitar, no llevando a cabo
los ensayos y utilizando ciertos criterios
más o menos intuitivos para calcular las
dosis aplicables, por ejemplo, a niños,
como son la edad, el peso o el volumen
corporal. La consecuencia es que un
criterio que se estableció para proteger
a estos grupos, acaba volviéndose en su
contra, habida cuenta de que dificulta
saber con precisión qué puede considerarse eficaz y seguro para ese grupo.
Esto es aún más evidente en el caso de
las mujeres embarazadas.
Esta crítica a la filosofía derivada del
Informe Belmont surgió inmediatamente después de que aparecieran las regulaciones, y por tanto cabe considerarla
ya clásica. Pero últimamente ha surgido
otra de mayor calado.9 Uno de los pioneros fue John Harris en 2005, en un trabajo titulado «La investigación clínica es
un deber moral».10 De entonces acá, esta
tesis ha generado debate (la cuestión está
en si se trata de un deber de los llamados
imperfectos o de beneficencia, o si por el
contrario es un deber perfecto o de justicia) y ganado adeptos.11-15 Se trata de
que como los beneficios de la investigación llegan a todo el mundo y todos los
aprovechan, no parece justo ni correcto
que los riesgos derivados de la participación en los ensayos clínicos recaigan
sobre unos pocos. Dicho de otro modo,
la participación en los ensayos clínicos
o en cualquier otro tipo de investigación
clínica debería verse como una prestación social obligatoria, y en tanto que tal
exigible a todo ciudadano por el mero
hecho de serlo. Harris entiende que las
personas tienen la obligación moral de
participar en la investigación biomédica
—«Biomedical research is so important
that there is a positive moral obligation
to pursue it and to participate in it»—.
Sería algo parecido a lo que sucede con
el pago de impuestos o lo que ha sido,
durante muchos siglos, la obligación del
servicio militar. Habría que decir que no
solo hay que asumir riesgos en los casos
de conflicto armado, sino que también
hay otros riesgos que los ciudadanos deben asumir en tiempo de paz, como es
este de la participación en investigaciones que se consideren necesarias o útiles
para el progreso o la mejora de la salud
general de la población. Se daría el caso
de que aquí no tendría sentido la clásica
objeción de conciencia a utilizar armas
e ir a la guerra, de modo que no habría
espacio ni para la objeción, al menos por
ese concepto.
Lo dicho cuestiona no solo el criterio
del Informe Belmont a propósito de la
selección equitativa de la muestra, sino
también su propia teoría del consentimiento informado. En efecto, el tomar
parte en una investigación clínica no sería algo voluntario sino obligatorio. En
el caso de la donación de órganos para
trasplante se ha establecido la distinción entre el «consentimiento expreso»
y el llamado «consentimiento presunto».
Como es bien sabido, las legislaciones
europeas suelen aceptar, en el caso de
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
la donación de cadáver, este último tipo
de consentimiento, según el cual se presume donante a todo aquel que no haya
dejado dicho de modo explícito antes de
su fallecimiento que no quería serlo. En
el caso de la donación de vivo, siempre
se exige el consentimiento explícito.
Pues bien, en investigación clínica, la
doctrina derivada del Informe Belmont
sigue este último criterio, de modo que
el consentimiento explícito es el único
que contemplan las legislaciones para
todo tipo de investigaciones no solo
en seres humanos, sino con cualquier
tipo de material o tejido procedente de
alguno de ellos. En la actualidad, hay
voces muy críticas con este modo de
proceder.16-24 Si, como entiende Harris,
la participación en los ensayos clínicos
se considera un tipo de prestación social obligatoria, no se ve por qué ha de
pedirse siempre consentimiento informado explícito, y por qué no se reserva
esta práctica para aquellos casos en los
que el riesgo sea importante o elevado,
así como también para aquellos otros en
los que estén en juego derechos importantes de la persona, como pueden ser la
intimidad, la confidencialidad, etc.
El tercer y último de los principios
del Informe Belmont es el de beneficencia. Consiste en el análisis de la razón
riesgo/beneficio. Aquí también las cosas han variado sustancialmente en las
últimas décadas, como lo demuestra la
polémica surgida a propósito del clinical equipoise, expresión que introdujo
Benjamin Freedman en 1987,25 generalmente traducida por indeterminación o
incertidumbre clínica, aunque sería más
lógico hacerlo por equilibrio o equivalencia clínica, ya que el término inglés
49
poise significa exactamente eso, sobre
todo cuando se le añade el prefijo equi,
igual. El no hacerlo así se debe a que
no conviene entender ese concepto en
sentido positivo (como si ya supiéramos
que el producto utilizado en un grupo
no tiene una relación riesgo/beneficio
superior o mejor que el del otro), sino
en el negativo (no sabemos que el producto experimental sea más beneficioso
que el del grupo control, ni tampoco que
vaya a conllevar mayores riesgos). Este
cambio de enfoque, que no estaba en el
Informe Belmont, es importante, pues
lo que la investigación clínica pretende
es, precisamente, reducir incertidumbre, de modo que podamos pasar de la
formulación negativa a la positiva. De
conocerse esta y saber que algo es más
beneficioso que otra cosa o que conlleva menor riesgo, la investigación ya no
sería justificable. El confundir esos dos
enfoques ha sido uno de los grandes sesgos del enfoque tradicional, empeñado
por ello mismo en considerar que la investigación había de ser compatible con
el objetivo directo de la clínica, es decir,
con la búsqueda del beneficio directo
del paciente. El planteamiento actual es
más bien el opuesto, de tal modo que lo
que el principio de beneficencia exige
es que se tengan razones para afirmar
que no se sabe si el producto experimental resultará beneficioso para el sujeto de experimentación, ni de modo absoluto, ni comparativamente respecto al
producto utilizado en el grupo control.
Lo que esto significa desde el punto de
vista lógico es que se ha producido una
inversión en la carga de la prueba, de tal
modo que ahora la investigación solo
puede llevarse a cabo, no si se sabe que
50
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
el producto experimental es más eficaz
y seguro que el control, pues entonces
tal investigación ya no sería necesaria,
sino si no se sabe cuál de los dos es más
eficaz y/o seguro.
4. Las razones de la convergencia
De todo lo anterior cabe deducir que nos
hallamos en un punto crucial, en el que
se hace necesario revisar toda la filosofía contenida en el Informe Belmont, y
como consecuencia también las normas
y leyes derivadas de él, constitutivas
de la que hemos denominado «era de
las regulaciones». Quizá estamos en el
momento de iniciar una nueva era, de la
que ya cabe formular algunas ideas fundamentales.
Una primera es que en ella desaparecerá definitivamente la barrera que ha
separado tradicionalmente la investigación clínica de la práctica clínica. Es
lógico que así sea, y constituye un hito
histórico de incalculables consecuencias. La digitalización de la información
biomédica permite hoy, y sobre todo va
a permitir en el próximo futuro, algo
que hace muy pocos años resultaba impensable: la posibilidad de utilizar toda
la información clínica para la investigación. No se trata solo ni directamente
del ensayo clínico. La medicina basada
en las pruebas ha puesto de relieve la
importancia de la «epidemiología clínica» como método capaz de identificar
las prácticas incorrectas de los profesionales y de los servicios, así como el
modo de corregirlas. Los métodos de la
epidemiología clínica no son solo «experimentales» sino también «observacionales», dado que no se puede reducir
la investigación clínica al ámbito de
los primeros. Y lo que resulta obvio es
que en un plazo relativamente corto de
tiempo, toda la información clínica de
los pacientes será utilizada para estudios
observacionales y, por tanto, para reformar las prácticas clínicas, aumentando
de este modo su efectividad y eficiencia. Esto, de suceder, llevará al cambio
de muchas regulaciones, entre otras las
recomendaciones CIOMS sobre investigación epidemiológica.26 La investigación tendrá que llevarse a cabo en
muchos casos sin consentimiento informado específico, e incluso, cuando la
investigación se realice utilizando datos
anónimos o públicamente accesibles,
sin la aprobación del Comité de Ética
de la Investigación. El control por parte
del Comité deberá quedar reservado a
los estudios propiamente experimentales, y quizá no a todos ellos sino solo a
aquellos en los que el riesgo y la equivalencia clínica (el clinical equipoise) así
lo aconsejen.
Es un hecho que los avances en la
medicina del último siglo se han producido a consecuencia de la introducción
de grandes novedades procedentes de
otras áreas de la ciencia. El espectacular desarrollo de la química en el siglo
XIX hizo posible la puesta a punto de la
farmacología experimental y la terapéutica farmacológica en las últimas décadas de esa centuria y, sobre todo, en las
primeras del siglo XX. Tras la Segunda
Guerra Mundial, y como consecuencia
de la desviación de los fondos públicos
de investigación desde la física hacia la
biomedicina, los físicos empezaron a
buscar aplicaciones biomédicas de los
instrumentos que habían puesto a punto
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en décadas anteriores, sobre todo con
ocasión de la guerra, lo que dio lugar a
la aparición de las hoy llamadas «técnicas diagnósticas no invasivas» (entre los
años 60 y 90). Y tras la crisis económica de 1973 se produjo otro cambio en
medicina de consecuencias no menores, debido a las nuevas técnicas de
gestión que llegaron procedentes de la
economía y de la gestión empresarial.
Las grandes revoluciones médicas de la
última centuria fueron debidas al influjo
de disciplinas en principio tan ajenas a
su actividad como la química, la física y
la economía.
Pues bien, hoy estamos asistiendo
a una revolución de no menor envergadura. Se trata de que la tecnología digital y computacional está comenzando a
posibilitar el manejo de ingentes masas
de información, permitiendo que no se
pierdan datos clínicos, lo que en otros
términos significa que todo dato clínico
podrá acabar convirtiéndose también en
dato de investigación. La clásica distancia entre investigación y asistencia, o entre aprendizaje y práctica está llamada a
desaparecer, de tal modo que todo acto
clínico será de aprendizaje y podrá serlo
también de investigación. De este modo
se conseguirá progresar en tiempo muy
breve de forma espectacular, y la investigación dejará de verse como una actividad colateral del ejercicio clínico. En
terminología del Instituto de Medicina
de los Estados Unidos, el gran reto actual
está en aproximar, y a la postre unificar,
el «aprendizaje» con el «cuidado de la
salud», dando lugar a una estructura integrada y unitaria, que denominan The
Learning Healthcare System, la integración de la asistencia y la investigación en
51
un único sistema, de tal modo que todo
acto asistencial lo sea también de investigación, y viceversa.27 De las consecuencias éticas de este proyecto se ha hecho
eco el Hastings Center Report, en su
número especial «Supervisión ética del
aprendizaje en el sistema del cuidado de
la salud», aparecido en 2013.28
En su función de vigía del estado de
la sanidad en su país y de consejero de
su gobierno, el Instituto de Medicina
publicó el año 2000 un informe de indudable repercusión internacional, Errar
es humano.29 Al año siguiente publicó otro que profundizaba en el mismo
tema, Cruzando el abismo de la calidad».30 De ellos partió toda la estrategia hoy mundialmente conocida con el
nombre de «seguridad del paciente». Lo
que se buscaba con ella era, como decía
el subtítulo de ese informe, «un sistema
de salud más seguro». Para conseguirlo era preciso identificar los errores que
cometen los profesionales, por lo general sin intención ni culpa, pero que
tienden a esconder por si acaso. La tesis
del informe era que el miedo a la criminalización de la conducta evitaba sacar
a luz los errores y por tanto corregirlos.
De este modo, lo que en principio se había establecido para la seguridad del paciente, la persecución de las conductas
irregulares, se estaba volviendo en contra suya, al impedir la corrección de los
errores. Solo un sistema que permitiera
sacar a luz los errores podría disminuir
estos y de ese modo aumentar la seguridad del paciente, que es, en última instancia, lo que se pretende.
La serie de informes que a partir del
año 2007 ha hecho públicos el Instituto
de Medicina sobre el sistema de apren-
52
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
dizaje sanitario camina en la misma dirección, y puede verse como continuación del programa de incremento de la
seguridad del paciente. Su tesis básica es
que la medicina no progresa más porque
desperdiciamos muchos datos clínicos y
no conseguimos hacer del acto clínico
un acto de investigación y aprendizaje.
Es preciso integrar ambos sistemas, hasta el punto de hacer de ellos uno solo.
Todo acto clínico debe ser un acto de
investigación y viceversa. Solo entonces
la medicina habrá encontrado su verdadera velocidad de crucero.
Si las cosas llegan a ese punto, y no
hay duda de que llegarán, será preciso
cambiar el actual marco legislativo de
la investigación clínica, que además de
ser excesivo y confuso, considera como
investigación clínica todo aquello que
se realiza en seres humanos, sea del
tipo que sea, incluyendo, por tanto, la
investigación observacional y la experimental, de tal modo que se exigen a la
primera algunos requisitos que parecen
más propios de la investigación experimental propiamente dicha, algo difícil
de entender y aún más de practicar.
Esto quiere decir que la revisión por
los Comités de Ética de la Investigación
podrá quedar reducida a los estudios experimentales, y probablemente no a todos. No podemos olvidar que el propio
acto clínico está ya de por sí sometido
a normas muy estrictas, como las ya citadas a propósito de la confidencialidad
de los datos. Por otra parte, conviene
recordar que los Comités de Ética de la
Investigación realizan hoy una función
básicamente administrativa, entre otras
cosas por la imposibilidad práctica de
hacer algo más que eso. Quizá ese cam-
bio de orientación les permita pasar de
ser meros comités administrativos de
aprobación de protocolos, a verdaderos
Comités de Ética. Hoy cumplen el primer objetivo, pero no el segundo. Esto
lleva a que el investigador los vea más
como una rémora u obstáculo que como
una ayuda.
La tesis de John Harris y Soren
Holm es que la obligación de participar
no se reduce a los estudios observacionales sino que abarca también los experimentales y, por tanto, el ensayo clínico.31 Ellos piensan que hasta ahora ha
sido preciso proteger tanto los derechos
humanos del sujeto de investigación por
los recelos que ha suscitado la investigación clínica (el miedo a ser «conejillos de indias»), pero que en la actualidad puede darse por superada esa fase
y es preciso iniciar otra completamente
nueva, en la que las cargas de la investigación clínica tienen que distribuirse
equitativamente entre toda la población.
Si esto acaba triunfando, y pienso
que lo hará, entonces la función de los
Comités de Ética de la Investigación
cambiará drásticamente. En primer lugar, porque no tendrán que ocuparse
de los estudios observacionales. Y en
segundo, porque en relación a los experimentales, su función perderá mucho
de su actual carácter burocrático y administrativo y podrá ser más específicamente ética, ocupándose de promover la
calidad de la investigación, más allá de
los requisitos administrativos.
¿Qué significará convertir los comités de revisión en auténticos Comités
de Ética? Aún no lo sabemos muy bien,
pero habrá de tener por objeto ayudar al
investigador a que, a lo largo de todo el
PRÁCTICA CLÍNICA E INVESTIGACIÓN CLÍNICA
proceso, se cumplan todos los requisitos éticos de una investigación en seres
humanos, algo que no se identifica con
la simple corrección administrativa.
Hoy los Comités no cumplen ese objetivo, y tal puede ser una de las razones,
aunque desde luego no la única, de que
el fraude científico, la denominada «investigación descuidada»,32 que solo se
evidencia en las publicaciones, pero que
con frecuencia comienza mucho antes,
haya aumentado en estas últimas décadas, precisamente aquellas de vigencia
de los Comités.33-35
5. A modo de conclusión
A estas alturas del siglo XXI podemos
ver con una cierta perspectiva lo sucedido en investigación clínica a lo largo de la pasada centuria. Acontecieron
muchas cosas y muy positivas. Baste
recordar que a comienzos del siglo XX
aún no existía el término «investigación
clínica» y que su espacio semántico lo
ocupaba el término, hoy tan arcaico, de
«vivisección». Tampoco se hablaba de
«investigador», y menos se veía el médico a sí mismo como un investigador.
Cuando uno lee los trabajos de Ramón
y Cajal, sorprende comprobar que él no
se denomina a sí mismo investigador, ni
científico, sino «sabio», al modo tradicional usado en Francia.
53
A lo largo del siglo XX se ha elaborado toda la teoría de la investigación
clínica. Primero se puso a punto la metodología, y luego se procedió a su regulación jurídica. La segunda mitad del siglo
puede ser considerada, con toda propiedad, la «era de las regulaciones». Fue
una etapa necesaria. Pero hay muchas
razones para considerar que no puede
verse como la última. Es preciso ir más
allá. La filosofía procedente del Informe
Belmont ha sido pródiga en frutos, pero
todo hace pensar que su fecundidad está
llegando a su fin. El siglo XXI empieza a
otear nuevos horizontes. En ellos, ya no
se fiará tanto a las regulaciones jurídicas,
y menos se confundirá, como ha sido
usual en las últimas décadas, la ética con
el derecho. Investigación de calidad no
puede confundirse con investigación administrativamente correcta. Un formulario correcto de consentimiento informado no asegura una información adecuada
y de calidad. Lo que es condición necesaria no tiene por qué resultar suficiente.
Y la ética, en este caso la ética de la investigación clínica, no puede cejar hasta
la consecución de esto último.
54
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
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3
Investigación clínica:
cómo hemos llegado hasta aquí
Un recorrido particular a través de las últimas dos décadas
Rafael Dal-Ré
Xavier Carné
Diego Gracia
58
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 60
2. Las Normas de Buena Práctica Clínica ��������������������������������������������������������� 61
3. Las recomendaciones del CIOMS y la Declaración de Helsinki (2000-2008)
�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 63
3.1. Las recomendaciones del CIOMS ����������������������������������������������������������� 63
3.2. Declaración de Helsinki (2000-2008) ����������������������������������������������������� 64
4. El registro de los ensayos clínicos y la publicación de sus resultados ����������� 67
4.1. La industria farmacéutica y el registro de los ensayos clínicos ��������������� 67
4.2. Las revistas médicas y el registro de los ensayos clínicos ���������������������� 68
4.3. Nacimiento y desarrollo de los registros generalistas de ensayos clínicos ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 69
4.4. La publicación de los resultados de los ensayos clínicos ������������������������ 71
5. Los medicamentos huérfanos ������������������������������������������������������������������������� 73
6. La globalización de la investigación clínica �������������������������������������������������� 74
6.1. El desarrollo de nuevos medicamentos �������������������������������������������������� 74
6.2. La investigación clínica en un mundo globalizado ��������������������������������� 77
7. La colaboración público-privada en la investigación clínica ������������������������� 80
7.1. Vacuna frente a rotavirus ������������������������������������������������������������������������� 81
7.2. Vacuna frente al paludismo ��������������������������������������������������������������������� 81
Referencias ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 84
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
59
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. La investigación clínica es la actividad profesional más regulada que puede
realizar un profesional sanitario en el ejercicio de su actividad. Todos los
pasos necesarios para la completa realización de un ensayo clínico están sujetos a la atenta evaluación por terceros.
2. La práctica totalidad de los ensayos clínicos con medicamentos, sin que importe quién es el promotor, se realizan siguiendo las Normas de Buena Práctica Clínica, exigidas por las regulaciones europea y americana.
3. La publicación de las recomendaciones del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas, ha permitido que se lleven a cabo ensayos
clínicos en países en vías de desarrollo con las mismas garantías éticas que
en los países occidentales.
4. La última versión de la Declaración de Helsinki (2008) delimita el uso de
placebo a ciertas situaciones. Así mismo, describe la manera como las comunidades que participan en un ensayo clínico promovido por un promotor de
un tercer país se pueden beneficiar de su contribución.
5. En la actualidad, las agencias de regulación de medicamentos europea y
americana marcan la pauta en la metodología de la investigación clínica. Los
investigadores académicos han perdido relevancia en este siglo.
6. La doble obligación de registrar todo ensayo clínico antes de su inicio en un
registro público y gratuito y de publicar sus resultados es la mejor manera
para combatir el sesgo de publicación
7. Las regulaciones de medicamentos huérfanos han permitido el desarrollo de
más de 300 medicamentos para 200 enfermedades raras.
8. La globalización de la investigación clínica es un hecho. En la actualidad un
alto porcentaje de datos de ensayos clínicos en el desarrollo de nuevos medicamentos se obtienen fuera de los países de Europa occidental y Norteamérica.
9. La colaboración público-privada es imprescindible para el desarrollo de nuevos medicamentos. Los ejemplos de las colaboraciones para el desarrollo de
las vacunas frente a rotavirus y frente a la malaria, señalan sendos caminos
que pueden ser útiles en otros proyectos de investigación clínica.
60
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
A mediados del siglo XVIII nació la
investigación clínica (IC), tal y como
la conocemos hoy. Fue entonces cuando James Lind realizó el primer ensayo clínico controlado comparando seis
intervenciones para el tratamiento del
escorbuto.1 El siguiente salto cualitativo importante en el desarrollo de la IC
aconteció dos siglos más tarde, cuando
A. B. Hill et al. publicaron el primer
ensayo clínico controlado y con asignación aleatoria en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar con estreptomicina.2 En estos últimos 65 años la IC se ha
desarrollado enormemente hasta convertirse en una disciplina muy compleja
y, a diferencia de otras, muy regulada.
La trascendencia que sus hallazgos tienen en la salud —entendida desde la doble perspectiva de la salud individual y
la de las poblaciones— la ha convertido
en la actividad científica más regulada,
tanto desde los poderes públicos —nacionales y supranacionales—, como por
las asociaciones profesionales y los medios de comunicación habituales para su
difusión, las revistas médicas. Se puede
afirmar sin temor a exagerar que un profesional sanitario que se plantee realizar
un ensayo clínico deberá observar un
número de códigos, recomendaciones y
normativas muy superior a los que corresponden a cualquier otra actividad
propia de su profesión. En cada uno de
los pasos que tendrá que dar, desde la
redacción del protocolo hasta la publicación de los resultados del ensayo, el
investigador deberá esperar la intervención ineludible de terceros. Así, y por
mencionar solo unos pocos, en España
deberá: obtener la aprobación de un Comité ���������������������������������
Ético����������������������������
de Investigación, de la dirección del centro donde llevará a cabo
el ensayo y de la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios
(AEMPS) —si la intervención en estudio es un medicamento o un producto
sanitario—; registrar el estudio en un
registro público (y someterse así al escrutinio de cualquier persona interesada
en su estudio); y, en fin, entregar un informe final a la AEMPS, un resumen al
Comité que lo aprobó y, para publicar
los resultados obtenidos, redactarlo según unas normas específicas y superar
la revisión por expertos de toda revista
científica seria y, en algunas de estas,
enviar el protocolo del ensayo clínico junto al manuscrito. A lo largo de
todo este proceso, deberá cumplir con
normas nacionales —específicas de investigación, como el RD 223/20043 o
la Ley de Investigación Biomédica,4
o generales, como la Ley Orgánica de
Protección de Datos5— e internacionales (v.gr., requerimiento de registro de
los ensayos y su publicación según la
declaración CONSORT),6 y códigos de
conducta�������������������������������
(v.gr., Declaración de Helsin7
ki). En fin, el investigador deberá cumplir una gran cantidad de requisitos para
poder iniciar el estudio y concluirlo con
éxito —es decir, publicar los resultados—, siempre bajo la atenta mirada (y
evaluación) de terceros.
Lo que ha acontecido en el desarrollo de la IC hasta nuestros días se puede resumir de muchas maneras. Una de
las más gráficas es hacerlo refiriéndose
a los hitos que la jalonan. Algunos de
los más relevantes son, por ejemplo, la
tragedia de la talidomida, la publicación
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
de la Declaración de Helsinki y del Informe Belmont, la obligatoriedad de que
los protocolos de los ensayos tengan que
ser aprobados por comités multidisciplinares —que se denominarán a partir de
ahora Comités de Ética de la Investigación (CEI), para unificar sus múltiples
denominaciones a nivel internacional—,
la irrupción irresistible de la biotecnología y de la farmacogenética. Estos son
acontecimientos que han ido transformando la manera de realizar los ensayos
clínicos en todo el mundo. A continuación queremos resaltar algunos de los
eventos más singulares que requieren
una mención especial: 1) la publicación
de las Normas de Buena Práctica Clínica
(BPC) dentro de la Conferencia Internacional de Armonización de los requisitos
técnicos para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano (ICH);
2) la publicación de las recomendaciones del Consejo para Organizaciones
Internacionales de Ciencias Médicas
(CIOMS), y las modificaciones sufridas por la Declaración de Helsinki entre 2000 y la actualidad; 3) la obligatoriedad de registrar todo ensayo clínico
antes de su inicio y de publicar sus resultados; 4) la regulación de los medicamentos huérfanos; 5) la globalización
de la IC, y por último, 6) la colaboración
público-privada en la IC.
2. Las Normas de Buena Práctica
Clínica
En la década de 1970 existía una creciente preocupación en los EEUU acerca de la validez de los datos clínicos
obtenidos en los ensayos realizados
con nuevos medicamentos.8 Por ello, la
61
Agencia de Medicamentos y Alimentos de los EEUU (FDA) propuso unas
obligaciones que deberían cumplir los
promotores y monitores de los ensayos
clínicos y los investigadores clínicos,
con el fin de asegurar la calidad de los
datos obtenidos. En 1981, y ya como regulaciones federales, aparecieron las reglamentaciones sobre el consentimiento
informado y los CEI, con el objetivo de
proteger los derechos y el bienestar de
los participantes en los ensayos. Estos
documentos constituyen las denominadas BPC. Las compañías farmacéuticas
americanas, al realizar estudios internacionales, exportaron las BPC a Europa.
Esto dio lugar a que, en la segunda mitad de la década de los 80, varios países
europeos publicasen sus propias BPC.
Estas recibieron una gran acogida entre
los reguladores —no así entre muchos
investigadores— porque se entendió,
con razón, que su implantación permitiría realizar los ensayos clínicos con
unos estándares éticos y de calidad uniformes, aceptables para las autoridades
sanitarias de todos los países.9
El acuerdo alcanzado en 1996 por
las autoridades reguladoras de la Unión
Europea (UE), EEUU y Japón para armonizar los requerimientos que todo
medicamento debe cumplir para ser autorizado para su uso en seres humanos,
y en concreto, las BPC,10 significó un
cambio radical en la manera en la que
se llevaban a cabo los ensayos clínicos
hasta entonces. Las BPC sentaron las
bases para la realización de los estudios
de forma que, a partir de entonces, promotores, investigadores, CEI y autoridades sanitarias sabían cuáles eran sus
obligaciones y responsabilidades para
62
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
asegurar que todo ensayo se realizase
de forma ética y científicamente adecuadas, asegurando en todo momento la
calidad de los datos y su correcta comunicación.
Las BPC tienen tres objetivos primordiales. El primero, asegurar el correcto desarrollo clínico de los nuevos
medicamentos mediante una regulación
uniforme en la realización de los ensayos clínicos desde el diseño hasta la comunicación de los resultados. El segundo, asegurar el respeto de los derechos
humanos de los participantes mediante
la correcta obtención del consentimiento informado de todos ellos y la revisión
y aprobación del estudio por un CEI
independiente. Y, por último, prevenir
el fraude mediante la instauración de
medidas de control de calidad: las autoridades sanitarias inspeccionarían el
trabajo realizado por los investigadores
y promotores. A este respecto, téngase
en cuenta que, entre los investigadores
clínicos americanos, la falsificación de
datos, las violaciones del protocolo y la
falta de obtención del consentimiento
informado se presentaban con una frecuencia muy preocupante.11
Las BPC quedaron reguladas en la
UE tras la entrada en vigor de la directiva de ensayos clínicos12 en cada uno de
los Estados miembros a partir de mayo
de 2004 —en España a través de la publicación de la normativa actualmente
vigente—.3 Encaminadas a regular la
realización de ensayos clínicos con medicamentos promovidos por las compañías farmacéuticas, las BPC pronto
se acabaron exigiendo para todos los
ensayos sin que importase quién fuese
el promotor. Esto respondía a una idea
compartida por muchos: no se pueden
establecer dos estándares de calidad en
la realización de ensayos clínicos, uno
para la industria farmacéutica y otro
para promotores no comerciales, fuesen
investigadores individuales, grupos colaborativos, sociedades científicas u organizaciones sin ánimo de lucro. Pronto
surgieron voces denunciando que los requerimientos que establecía la directiva
de ensayos clínicos12 afectarían negativamente a la IC que no estuviese promovida por la industria farmacéutica.13
Los requerimientos de calidad de la
IC eran de tal exigencia que muchos
promotores se vieron obligados a contratar parte del trabajo a un tercero: las
compañías de investigación por contrato. Inicialmente solían contratarse para
realizar alguna tarea en concreto (v.gr.,
la monitorización de los centros, el análisis estadístico), pero han llegado, en
muchas ocasiones, a realizar todas las
labores del promotor, no solo de estudios individuales sino de planes completos de desarrollo clínico de nuevos
medicamentos. Esto ha ocurrido tanto
en países occidentales como en países
en vías de desarrollo. Este hecho traduce que la IC en los últimos 20 años
ha pasado de ser una actividad dirigida
por los centros académicos (hospitales
y universidades) de países como, sobre
todo, los EEUU y, en menor medida,
Reino Unido, a ser una actividad muy
sofisticada, orientada a las necesidades
de las compañías farmacéuticas, y que
sigue las pautas que dictan la propia
industria y las agencias de regulación
de medicamentos americana (FDA) y
europea (EMA). DeMets y Califf14 se
lamentan de la pérdida de liderazgo de
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
los investigadores académicos en la IC
actual, en la que representan un papel
secundario. Esto, argumentan, puede
dar lugar a que no se realicen muchos
estudios necesarios —los que no interesan a las compañías—, lo que podrá tener consecuencias para la salud pública.
3. Las
recomendaciones
del
CIOMS y la Declaración de
Helsinki (2000-2008)
Es curioso observar cómo la pandemia
del sida influyó de manera singular en
todos los aspectos del desarrollo de
nuevos medicamentos y, por ende, de la
IC. Respecto a los aspectos éticos de la
IC, fue a mediados de la década de 1980
cuando las asociaciones de pacientes de
sida empezaron a exigir su participación
en los ensayos clínicos de medicamentos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se estaba produciendo un cambio radical en la percepción
y el protagonismo de los pacientes en
los ensayos. Hasta entonces, la sociedad
—a través de los CEI y de las agencias
de regulación— debía proteger a los
pacientes del posible daño que su participación en ensayos clínicos pudiese
comportar. A partir de la segunda mitad
de los años 80, eran los pacientes quienes exigían poder participar en estudios
de moléculas ensayadas contra el sida
de los que podrían beneficiarse. Participar en IC se convertía, por primera vez,
en un derecho de los pacientes —concepto que desde entonces se mantiene
vigente sobre todo entre enfermos de
patologías incurables—.15 Este hecho,
de suma trascendencia, debe considerarse bajo una doble perspectiva: a) el
63
ensayo es éticamente aceptable si se
plantea desde la «equivalencia clínica» (clinical equipoise), es decir, que al
inicio del ensayo ninguno de los tratamientos en estudio (v.gr., fármaco experimental y comparador) es superior
al otro en la relación beneficio/riesgo; y
b) los pacientes deben ser conscientes y
aceptar que pueden recibir beneficio (o
perjuicio) por su participación en el ensayo clínico.
Por otra parte, hay que destacar que
la pandemia del sida coadyuvó a la precipitación de dos hechos de suma relevancia en el desarrollo ético de la IC
actual: la publicación de las recomendaciones del CIOMS, de las que existía
el precedente de una recomendaciones
«propuestas» publicadas en 1982, y la
inclusión de dos artículos en la Declaración de Helsinki que llegaron a enfrentar a los poderes públicos —representados por la EMA y la FDA— y a
la industria farmacéutica con la Asociación Médica Mundial, muchos investigadores, instituciones y organizaciones
no gubernamentales (ONG).
3.1. Las recomendaciones del CIOMS
El auge de la IC en países en países de
renta baja, íntimamente conectado con
la aparición del VIH, hacía necesario
que alguna institución u organismo se
ocupase de difundir y requerir el cumplimiento de los preceptos recogidos en
la Declaración de Helsinki en aquellos
países en los que no había regulación
nacional aplicable. Esta labor la cumplió
el CIOMS —ONG ligada a la OMS—
con la publicación en 1993 de las «Recomendaciones éticas internacionales
64
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
para la investigación biomédica en seres humanos», que fueron actualizadas
en 2002.16 Estas recomendaciones están
dirigidas especialmente a países con
pocos recursos económicos, con el propósito de ayudar en el establecimiento
de las políticas nacionales sobre la ética de la investigación biomédica, aplicando los estándares éticos teniendo en
cuenta las circunstancias locales. Desde
su publicación han ganado en prestigio
y su observancia se ha convertido en
una obligación para cualquier promotor o investigador que quiera realizar un
ensayo clínico en los países en vías de
desarrollo. Hay que destacar que estas
recomendaciones sancionan aspectos
de suma importancia en la realización
éticamente correcta de ensayos clínicos en países de renta baja, tales como
los incluidos en la tabla 1. La aparición
de estas recomendaciones ha facilitado
enormemente la realización ética
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de ensayos en países de renta baja, no solo de
enfermedades que les son propias, sino
en patologías presentes también en los
países occidentales, como se verá más
adelante.
3.2. Declaración de Helsinki (20002008)
La Asociación Médica Mundial publicó
la primera versión de la Declaración de
Helsinki en 1964, y desde entonces ha
emitido seis enmiendas al texto completo y dos parciales a sendos artículos.
Con el transcurso del tiempo, la Declaración de Helsinki ha ido ganando en
influencia de forma que, en la actualidad, todo investigador que quiera realizar un ensayo clínico en cualquier país
del mundo debe cumplir con los preceptos �����������������������������������
éticos ����������������������������
contenidos en ella. En algunos países, como en España, también
por imperativo legal.3
En la versión del año 2000 se incluyeron dos artículos que fueron muy
controvertidos: uno referente al uso de
placebo, y otro relativo a la provisión
del tratamiento a los participantes del
estudio una vez este hubiese concluido.
Ambos provenían de la polémica surgida por la realización en países de renta baja de ensayos clínicos en mujeres
embarazadas y portadoras del VIH —en
los que se estudió la eficacia del trata-
Tabla 1. Recomendaciones CIOMS.16 Algunos aspectos particulares
de la realización de ensayos clínicos en países en vías de desarrollo
1. Ensayo clínico promovido por una institución a realizar en un tercer país.
1.1. Aprobación por, al menos, dos Comités independientes,* uno del país en donde
se llevará a cabo el ensayo y otro del país al que pertenece el promotor. Este
debe asegurarse de que los estándares éticos aplicables al ensayo clínico son tan
exigentes como los que se aplican en el país al que pertenece el promotor (recomendación n.º 3).
1.2. En los países que carecen de la capacidad para asegurar la calidad científica y
ética de la investigación clínica, los promotores de otros países tienen la obligación ética de que la investigación propuesta contribuya a establecer y mejorar
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
65
los comités independientes* locales, la capacidad investigadora, a desarrollar
tecnologías adecuadas para el cuidado de la salud y de la investigación biomédica, al entrenamiento del personal y a la educación de la comunidad de donde
procederán los participantes del estudio (recomendación n.º 20).
1.3. Los promotores están éticamente obligados a asegurar (recomendación n.º 21):
• la disponibilidad de los servicios sanitarios esenciales para realizar el ensayo de forma segura.
• el tratamiento de los participantes que sufran daño por su participación en el
ensayo clínico.
• los servicios que, como beneficio para la comunidad, sean parte del compromiso adquirido por el promotor antes de iniciar el ensayo. Esta es la forma de
cumplir la recomendación de que el promotor debe poner a disposición de la
comunidad el producto (o intervención) desarrollado (recomendación n.º 10,
véase punto 3 más abajo).
2. Consentimiento informado. En algunas culturas, el investigador solo podrá acercarse
a los participantes potenciales después de haber obtenido el permiso del líder de la
comunidad, un consejo de ancianos u otra autoridad. Estas costumbres deben respetarse. Sin embargo, bajo ningún concepto, el permiso del líder de la comunidad debe
sustituir la obtención del consentimiento informado individual de cada persona. El
promotor debe desarrollar herramientas y mecanismos que permitan informar de
forma adecuada a los participantes potenciales. Hay que tener especial cuidado con
conceptos tales como aleatorización y placebo (recomendación n.º 4).
3. La investigación debe responder a una necesidad de la comunidad donde se pretende
realizar el ensayo clínico. Cualquier producto (o intervención) que se desarrolle debe
ser puesto a disposición, de forma razonable, de la comunidad donde se realizó el
estudio. Tan importante es esto como lo contrario, esto es, que si se piensa que un
producto (o intervención), una vez comercializado, no va a estar disponible para una
determinada comunidad, no es ético realizar ensayos para su desarrollo clínico en esa
comunidad (recomendación n.º 10).
4. No se debe excluir de los estudios clínicos a las mujeres en edad fértil. La posibilidad de quedar embarazada no debe ser, por sí misma, un criterio de exclusión.
Si su participación puede poner en riesgo al feto o a la mujer, se debe tener una
conversación con la mujer para que esta tome una decisión racional; en todo caso,
el promotor debe poner a disposición de la mujer métodos anticonceptivos y tests
de embarazo antes de que se inicie el ensayo (recomendación n.º 16).
5. Solo se deben realizar ensayos clínicos en mujeres embarazadas cuando la investigación se relacione con las necesidades sanitarias de la mujer embarazada o el
feto, y cuando haya datos fiables de pruebas de experimentación animal (teratogenicidad y mutagenicidad) (recomendación n.º 17).
Se ha respetado el nombre que reciben estos comités por el CIOMS. En este capítulo (y
en todo el libro) se han denominado «Comités de Ética de la Investigación».
*
66
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
miento de corta duración con zidovudina frente a placebo, durante parte del
embarazo y tras el nacimiento del niño,
para prevenir la transmisión perinatal
VIH—, cuando ya se había demostrado la eficacia de la medicación en un
estudio previo.17 Los ensayos clínicos
denunciados fueron promovidos por los
Institutos Nacionales de la Salud de los
EEUU, y fue en este país donde surgieron las críticas más duras. Estas se fundamentaban en que no era ético administrar placebo, y así poner a cientos de
niños en riesgo de contraer la infección
por VIH, cuando la zidovudina se había
mostrado eficaz en prevenir la transmisión perinatal.18,19 Surgió un rechazo a
lo que se dio el nombre de «doble estándar»: no es aceptable que exista un
estándar ético en los países occidentales
que impide el uso de placebo en ciertos
ensayos, y otro diferente en los países
en vías de desarrollo que sí lo permite.
La polémica traspasó los límites de las
revistas médicas y alcanzó a la EMA y a
la FDA, que rechazaron aceptar la versión de la Declaración del año 2000, ya
que en esta se prohibía de facto el uso
de placebo en ensayos clínicos en patologías con intervenciones probadas.
Así, para la EMA, la razón fundamental para su rechazo de la versión del año
2000 era que «impediría obtener pruebas científicas fiables para la evaluación
de nuevos productos medicinales, e iba
en contra de los intereses de la salud
pública…».20 De hecho, y como prueba palpable del rechazo, el Parlamento
Europeo ignoró la versión del año 2000
y mencionó en el prólogo de la directiva de ensayos clínicos del año 200112
la versión del año 1996. Respecto al
artículo relativo a la provisión del tratamiento a los participantes del ensayo
una vez este hubiese concluido, baste
mencionar aquí que la Declaración exigía proveer a aquellos del mejor método
preventivo, diagnóstico y terapéutico
«identificado en el estudio», algo que
era, en muchas ocasiones imposible de
cumplir en países sin cobertura sanitaria
pública, o que constituía un error desde
las perspectivas científica y reguladora
(véase capítulo 18).
Estos dos artículos dieron lugar a
sendas «notas aclaratorias» en los años
2002 y 2004 por parte de la Asociación
Médica Mundial. En la versión del año
2008, los textos acordados y hoy vigentes permiten, por un lado, el uso
de placebo en ciertas circunstancias, y
por otro, amplían el tipo de beneficio al
que los participantes tienen derecho tras
acabar el ensayo —en el mismo sentido
que las recomendaciones del CIOMS
antes comentadas (tabla 1)—. Los argumentos de índole metodológica de las
agencias de regulación (EMA y FDA)
en el caso del placebo, y los argumentos de tipo logístico de los promotores
(la industria farmacéutica, pero no solo
ella) en el caso del acceso al tratamiento
una vez concluido el ensayo clínico, se
impusieron a los criterios de la propia
Asociación Médica Mundial, y de muchas instituciones y ONG. La incorporación en la versión del año 2008 de aspectos novedosos como, por ejemplo, la
obligatoriedad de registrar los ensayos
clínicos, y el derecho de los participantes a conocer los resultados del estudio
en el que participaron, han convertido
a la Declaración de Helsinki en un texto muy completo sobre las obligacio-
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
nes que un investigador debe observar
cuando lleva a cabo un estudio clínico
—o cualquier otro tipo de investigación
biomédica—. La versión de 2008 de la
Declaración está en estos momentos en
proceso de revisión.
4. El
registro de los ensayos clí-
nicos y la publicación de sus
resultados
En 1980 Hemminki21 informó de que
no se habían publicado los resultados
de muchos de los ensayos clínicos controlados que constituían los dossiers de
registro de psicotrópicos presentados
por las compañías farmacéuticas ante
las autoridades reguladoras de Suecia
y Finlandia. En ese mismo año se hacía
público que solo la mitad de los trabajos
presentados en los congresos se acababan publicando en revistas médicas.22
En 1986, Simes,23 realizando un metaanálisis del tratamiento del cáncer de
ovario con agentes alquilantes, observó
resultados dispares dependiendo de si
en el análisis incluía los resultados de
los ensayos que estaban registrados en
un registro de ensayos clínicos de oncología o si, por el contrario, utilizaba
aquellos cuyos resultados estaban publicados. Estos estudios demostraban
que existía un sesgo de publicación.
En los años posteriores el panorama se
fue completando con otros análisis. La
industria farmacéutica fue rápidamente
acusada de publicar de forma selectiva:
procuraba no publicar los resultados
negativos de sus ensayos.24 También
se evidenció que había un sesgo de
publicación en ensayos clínicos promovidos por fondos públicos.25 La evi-
67
dencia acerca de la existencia de sesgo
también provino de estudios llevados a
cabo por los CEI que los habían aprobado.26 Una revisión que incluyó cerca de
30.000 resúmenes presentados en congresos estimó que, transcurridos nueve
años, la tasa de publicación en revistas
científicas de los resultados completos
de los ensayos clínicos controlados fue
del 63%.27 Dwan et al.28 establecieron
claramente que existe un sesgo de publicación en la literatura médica: los
estudios con resultados positivos tienen
más probabilidades de ser publicados,
así como también las variables que obtienen resultados estadísticamente significativos. Este panorama condujo a
Chan a afirmar que «las pruebas empíricas acumuladas han mostrado que la comunicación selectiva de los resultados
es un problema sistémico que afecta a
todo tipo de ensayos clínicos, incluso a
los que no tienen conexiones comerciales».29 Es más, los datos actuales indican que el sesgo de publicación tiene su
origen, sobre todo, en los propios investigadores quienes, por diversas razones,
deciden no enviar a publicar los resultados de sus estudios.30
4.1. La industria farmacéutica y el
registro de los ensayos clínicos
En 2004, cuatro años antes de que Chan
manifestase la opinión tan contundente y desalentadora antes mencionada,
acontecieron varios hechos relevantes.
Uno fue que el fiscal general de Nueva
York, Eliot Spitzer, demandó a GSK por
no haber hecho públicos los resultados
de los ensayos clínicos que mostraban
los efectos de ideación suicida del an-
68
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
tidepresivo paroxetina en niños con depresión mayor. En ese mismo año, una
revisión sistemática demostraba que si
se utilizaban los resultados publicados
y no publicados, ningún antidepresivo —excepto fluoxetina— mostraba
una relación beneficio/riesgo favorable
en población infantil y adolescente.31
La respuesta de GSK no se hizo esperar, anunció en 2004 la creación de un
registro público en Internet en el que
colgaría los resultados de los ensayos
que había promovido, pero limitado a
los referidos a medicamentos comercializados.32 Con esto se pretendía que
los médicos prescriptores pudieran tener acceso a los resultados de todos los
estudios de los medicamentos que estaban comercialmente disponibles. Otras
compañías farmacéuticas siguieron los
pasos de GSK. Si bien este paso debe
considerarse importante, solo tuvo un
efecto parcial sobre la publicación selectiva. Hacer públicos los resultados de
los ensayos clínicos a través de un registro de una firma farmacéutica —aunque utilizase el formato (E3) recomendado por la ICH—,33 hurtaba al lector la
crítica realizada a través de la revisión
por expertos que acontece en el proceso de publicación de un artículo por una
revista científica. La publicación exige
poner en contexto los resultados del ensayo con los conocimientos existentes
hasta ese momento, algo que no ocurre
con la mera exposición de los resultados en el registro. Además, con la decisión tomada por las firmas farmacéuticas, quedaban fuera del acceso público
todos los ensayos clínicos en los que se
evaluaron medicamentos que, por la razón que fuese, no se acababan comer-
cializando. No hay duda de la importancia que tiene hacer públicos los datos
—no solo de eficacia, sino también de
seguridad— de cualquier molécula para
su revisión posterior por investigadores
que pudieran estar estudiando el mismo
medicamento en patologías diferentes o
con medicamentos con estructuras químicas similares. Quedaba claro que el
control de la publicación selectiva solo
se lograría si ������������������������
todos los ensayos clínicos se registraran antes de su inicio de
forma que, transcurrido cierto tiempo,
se pudiese saber qué resultados de qué
ensayos clínicos habían sido publicados
y cuáles no. Y este requerimiento fue
solicitado por uno de los protagonistas
clave de la IC: las revistas médicas.
4.2. Las revistas médicas y el registro
de los ensayos clínicos
La carrera profesional de cualquier
investigador está relacionada con el
número y calidad de los artículos��������
que publica. En qué revistas se publican estos
artículos cobra una importancia capital,
ya que a mayor prestigio de las revistas, mayor prestigio del investigador y,
por ello, más posibilidades de reconocimiento académico y social. En 2004, el
Comité Internacional de Directores de
Revistas Médicas (ICMJE), constituido
por un pequeño grupo de las principales
revistas de medicina, emitió un comunicado que revolucionó la IC: a partir de
2005 las revistas pertenecientes al ICMJE solo aceptar������������������������
ía����������������������
n para revisar los manuscritos de los resultados de los ensayos
clínicos siempre y cuando estos hubiesen
sido incluidos en un registro público y de
acceso gratuito, antes o en el momento
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
de haber incluido el primer participante.34 Todos los ensayos deben cumplir
esta exigencia sin que importe la intervención en estudio, excepto los ensayos
de fase I.34 Esta decisión estaba encaminada a combatir la publicación selectiva
que ejerce una influencia perversa en
la práctica clínica. Habitualmente, los
médicos modifican sus prácticas terapéuticas siguiendo las recomendaciones
de las guías de práctica clínica. Estas se
fundamentan en opiniones de expertos,
revisiones sistemáticas y meta-análisis,
para las que se tienen en cuenta, sobre
todo, los resultados de los ensayos publicados. Si existe publicación selectiva —
es decir, se dejan de publicar los ensayos
clínicos con resultados negativos—, las
conclusiones de las revisiones sistemáticas estarán necesariamente sesgadas, en
general, a favor de la intervención objeto
de la evaluación. Este hecho puede tener
una trascendencia significativa en el tratamiento prescrito por los médicos a sus
pacientes.
4.3. Nacimiento y desarrollo de los
registros generalistas de ensayos
clínicos
La historia de los registros de ensayos
clínicos generalistas —es decir, que
aceptan todo tipo de ensayos sin restricción alguna— se inicia en 1997 cuando
una ley obligó a la creación de un registro para los ensayos clínicos de los
EEUU.35 Así, en el año 2000 nació el
registro de los Institutos Nacionales de
la Salud/FDA, el ClinicalTrials.gov,36
en un principio dedicado al registro de
ensayos con medicamentos en patologías graves o que pusieran en peligro la
69
vida de los pacientes. En paralelo, a finales del siglo pasado, y bajo el patrocinio de una editorial privada británica, se
creó el registro ISRCTN (International
Standard Randomized Controlled Trial
Number) con el objetivo de «incrementar la disponibilidad y promover el intercambio de información sobre ensayos clínicos con asignación aleatoria en
marcha a nivel mundial».37
El registro de ensayos clínicos fue un
tema que alcanzó tal importancia durante los primeros años de este siglo, que
fue identificado como prioritario para la
OMS. De esta forma, nació un proyecto auspiciado por esta organización que
perseguía, entre otras cosas, acordar la
cantidad mínima de datos del ensayo que
es necesario proporcionar al público. Y
así, un equipo multidisciplinar integrado
por representantes de, entre otros, investigadores, gobiernos, ICMJE e industria
farmacéutica, alcanzó un acuerdo acerca
de la información mínima que todo ensayo registrado debería hacer pública y
que se resume en 20 puntos38 (tabla 2).
La OMS coincide con la postura del
ICJME pero entiende, por el contrario,
que los ensayos de fase I también deben
registrarse. El registro de los ensayos
clínicos antes de su inicio presenta muchos aspectos positivos como, por ejemplo: permitir que la comunidad científica
conozca cuáles son las áreas deficientes
en la investigación médica en cualquier
patología, evitar la duplicidad de ensayos, facilitar la colaboración entre investigadores interesados en un mismo problema de salud y el reclutamiento de los
ensayos, y dar a conocer los problemas
potenciales que se puedan presentar en
los ensayos en marcha.38
70
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Tabla 2. Serie de datos del registro de ensayos de la Organización Mundial
de la Salud.38 Datos imprescindibles para que un ensayo clínico quede
correctamente registrado en cualquier registro.
1. Registro primario y número de identificación del ensayo.
2. Fecha de inscripción en el registro primario.
3. Números de identificación secundarios.
4. Fuentes de apoyo dinerario o en material.
5. Promotor principal.
6. Promotores secundarios.
7. Contacto para preguntas públicas.
8. Contacto para preguntas científicas.
9. Título público.
10. Título científico.
11. Países donde se realiza el reclutamiento.
12. Enfermedades o problemas de salud objeto del estudio.
13. Intervenciones.
14. Criterios de inclusión y exclusión clave.
15. Tipo de estudio.
16. Fecha de inclusión del primer caso.
17. Tamaño previsto de la muestra.
18. Estado del reclutamiento.
19. Variable(s) primaria(s).
20. Variables secundarias clave.
A lo largo del siglo XXI, países
como Alemania, Australia y Nueva
Zelanda, Francia, Holanda, Italia y Japón, crearon sus propios registros para
incluir los estudios en los que participasen centros de sus propios países.
La AEMPS, para dar cumplimiento a
lo establecido en la Ley de Garantías
y Uso Racional de los Medicamentos
y Productos Sanitarios,39 ha puesto en
marcha el Registro Español de Estudios Clínicos en 2013. La OMS, por su
parte, ha auspiciado y colaborado en la
creación de registros en Brasil, China,
Corea, Cuba, India, Irán, Sri Lanka y el
Pan Africano.38 La Unión Europea también dispone de su registro público (EU
Clinical Trials Register), donde recoge
la información de los ensayos clínicos
con medicamentos que se realizan en al
menos un Estado miembro.40 El registro
más popular entre promotores e investigadores de todo el mundo es el americano, ClinicalTrials.gov,36 que en junio
de 2013 contaba con 120.000 ensayos
clínicos registrados, ya fueran de medicamentos o de otro tipo de intervención
(v.gr., radioterapia, conducta, cirugía,
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
dieta). A mucha distancia se sitúan el de
la UE, que contaba con 19.600 ensayos
clínicos de medicamentos registrados,40
y el inglés, el ISRCTN, con 10.800 ensayos clínicos registrados de todo tipo.37
A que los promotores e investigadores registren y hagan públicos sus ensayos no solo han contribuido las posturas del ICMJE y la OMS, sino también
las decisiones tomadas por la FDA y la
EMA. Así, en los EEUU, desde 2007 la
FDA obliga a los promotores a registrar sus ensayos en ClinicalTrials.gov.41
Parte de la información de la base de
datos de ensayos clínicos de la EMA,
EudraCT —que contiene toda la información de los ensayos con medicamentos en los que participa al menos un país
de la UE, pero que solo es accesible a
71
la EMA y a las autoridades sanitarias
de los Estados miembros—, comienza a
hacerse pública a través del EU Clinical Trials Register a partir de 2011, pero
incluyendo ensayos registrados en EudraCT desde 2004.40
4.4. La publicación de los resultados
de los ensayos clínicos
El promotor tiene la obligación ética de
publicar o hacer públicos los resultados
del ensayo clínico desde la publicación
de la versión del año 2000 de la Declaración de Helsinki (tabla 3). Más recientemente, este requerimiento ha sido
incorporado a las regulaciones americana41 y de la UE.43,44 A pesar de ello, hace
poco un estudio señalaba que el 78%
Tabla 3. Evolución histórica de la obligatoriedad
de registrar los ensayos clínicos y hacer públicos sus resultados
Año
Registrar el ensayo clínico
2000
Declaración de Helsinki
2004
Comité Internacional de Directores
de Revistas Médicas (ICMJE)34
2006
OMS. Plataforma Internacional de
Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP)38
2007
EEUU. Agencia de Medicamentos
y Alimentos (FDA)41
2008
Unión Europea. Agencia Europea
de Medicamentos (EMA)42
Declaración de Helsinki7
2009
Publicar y/o hacer públicos los
resultados
Unión Europea. Ensayos clínicos
en pediatría. Agencia Europea de
Medicamentos (EMA)43
España. Real Decreto 223/20043
EEUU. Agencia de Medicamentos
y Alimentos (FDA)41
Unión Europea. Agencia Europea
de Medicamentos (EMA)42
Unión Europea. Ensayos clínicos
en pediatría. Agencia Europea de
Medicamentos (EMA)43
72
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
de los ensayos obligados a publicar sus
resultados, no lo habían hecho según
exige la regulación americana.45 Hay
que mencionar que los ensayos clínicos
promovidos por la industria cumplieron
con este requerimiento en mayor medida que los que fueron promovidos por
los Institutos Nacionales de la Salud de
los EEUU (40% frente al 8%).45
El hecho de que esta obligación esté
contemplada en la Declaración de Helsinki extiende su cumplimiento más
allá de los ensayos clínicos que estu-
dian intervenciones sujetas a regulación
(fármacos, productos biológicos y productos sanitarios), afectando a todos los
ensayos sin que importe el tipo de intervención en estudio. Esto es relevante
por cuanto el número de estudios que
se realizan para evaluar intervenciones
no reguladas (v.gr., radioterapia, dieta,
conducta) es significativo (tabla 4).46 La
Declaración de Helsinki vigente obliga
a los investigadores a publicar, o hacer
públicos, tanto los resultados de los estudios positivos, como de los negativos
Tabla 4. Características de los ensayos clínicos
registrados en ClinicalTrials.gov entre 2000 y 2010 (n=79.413)46
%
Característica
Tipo de intervención (a)
Medicamento
Procedimiento
Producto biológico
Conducta
Producto sanitario
Radioterapia
Dieta
Genética
Otros
66
12
8
8
8
3
3
1
8
Región
Norteamérica
Europa
Asia (b)
América central y del sur
África
Sin datos
63
28
18
5
3
9
Reclutamiento esperado
(número de participantes)
1-100
101-1000
>1000
62
34
4
Promotor principal
Industria
Gobierno de EEUU
Otros
36
9
55
a) Suma más de 100% pues en muchos ensayos se estudian diversos tipos de intervenciones.
b) En esta tabla, Asia=Asia/Pacífico + Oriente Medio.
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
o no concluyentes.7 Como curiosidad,
fue la regulación española la primera en
exigir la publicación de los resultados
de los ensayos clínicos —fueran positivos o negativos—.3
Llegados a este punto, hay que mencionar que los autores que informan de
resultados de ensayos clínicos con asignación aleatoria deberán cumplir, por
exigencia de los directores de las revistas médicas más prestigiosas, con los
requisitos de la declaración CONSORT6
si quieren que las revistas evalúen sus
manuscritos. Esta declaración, publicada por primera vez en 1996, pretendía
atajar un problema que se había hecho
patente desde hacía tiempo: con frecuencia la información facilitada en los artículos sobre el diseño, ejecución, análisis
y resultados era insuficiente e, incluso,
inexacta.47,48 La declaración CONSORT,
actualizada en 2001 y en 2010,6 consiste
en una lista de 32 elementos de información que todo ensayo clínico con asignación aleatoria debe incluir en el manuscrito. Estos van desde cómo estructurar
el resumen a, por ejemplo, la descripción
del diseño, los criterios de selección de
los participantes, el método de aleatorización y, en fin, los métodos estadísticos
de análisis, sin olvidar informar del número y nombre del registro del estudio.6
Según una revisión sistemática reciente,
cumplir con los requisitos de la declaración CONSORT puede mejorar la información publicada, aunque sigue siendo
manifiestamente mejorable, lo que denota cierta permisividad por parte de las
revistas que publican resultados de ensayos clínicos.49
El hecho de tener que registrar ciertos
datos, al menos, los 20 elementos de in-
73
formación necesarios para que un ensayo
quede correctamente registrado (tabla 2),
ha permitido —además de combatir la
publicación selectiva— poner en evidencia que bastantes investigadores tienen
comportamientos poco éticos al publicar
los resultados, algo de lo que se tratará
en el capítulo 20.2 de este libro.
5. Los medicamentos huérfanos
La investigación y desarrollo (I+D) de
nuevos medicamentos es una historia
exitosa que se pone de manifiesto con la
gran cantidad de medicamentos y vacunas de los que dispone el clínico en la
actualidad. La erradicación de la viruela en 1980,50 y la aprobación en la UE
del primer producto de terapia génica en
2012,51 son dos acontecimientos de trascendencias opuestas: uno con beneficio
para todos los seres humanos, otro para
algunos de los pocos (1-2 casos/millón)
que padecen deficiencia familiar de la
lipoproteína lipasa. El éxito se fundamenta en que los medicamentos son uno
de los negocios más rentables de la sociedad occidental: para la población (y
sus Gobiernos), la salud es el bien más
preciado y está dispuesta a pagar por recobrarla. Las industrias farmacéutica y
biotecnológica invierten enormes cantidades de dinero en la I+D de nuevos
medicamentos pero, en contrapartida,
obtienen importantes beneficios cuando
los comercializan. Como desde los años
60 esta industria orientó su negocio (y
por ello su I+D) hacia las enfermedades
más prevalentes de Occidente, decidió
no invertir en las enfermedades raras,
poco prevalentes en Europa y Norteamérica.
74
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Los dos mayores problemas de los
pacientes que padecen enfermedades
raras son la demora diagnóstica —que
puede alcanzar muchos años— y la
ausencia de tratamientos efectivos. Para
favorecer la I+D de tratamientos para
las enfermedades raras, los llamados
medicamentos «huérfanos», primero en
EEUU (1983) y luego en la UE (2000),
se establecieron sendas normativas que
incluían una serie de ventajas reguladoras, fiscales y de exclusividad comercial, que motivasen a la industria a invertir en la I+D de aquellos.52 En la UE
se consideran enfermedades raras a las
debilitantes o que pongan en peligro la
vida del enfermo y que tengan una prevalencia menor de 5 casos cada 10.000
habitantes. En la UE afectan al 6-8%
de la población, es decir, hay entre 27
y 36 millones de enfermos. Se calcula
que hay entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras, el 80% de la cuales son de
origen genético. En los EEUU, y tras 25
años de legislación sobre medicamentos
huérfanos, se han aprobado 326 medicamentos para 200 enfermedades.53 Este
panorama se ve ensombrecido por un
hecho imprevisto: algunos (pocos) medicamentos huérfanos están produciendo muchos beneficios para las compañías que los comercializan.54 No parece
moralmente correcto que una compañía,
que se aprovechó de las ventajas que las
legislaciones ofrecían para desarrollar
un medicamento huérfano, lo venda a
precios tan altos que acabe convirtiéndose en un negocio de enormes proporciones. Aunque parece razonable que
las legislaciones americana y europea
de medicamentos huérfanos deben enmendarse para evitar estos casos, no
hay duda de que aquellas y la irrupción
de la biotecnología han dinamizado la
I+D de nuevos medicamentos de forma
muy significativa. Sin embargo, cuando
se estudian los ensayos en fases tempranas de desarrollo clínico de las 20
enfermedades que más alta mortalidad
producen (y producirán) en el mundo,
se observa que la mayor parte de la IC
se realiza, tanto por parte de promotores
públicos como privados, en patologías
de interés para Occidente: cáncer, diabetes y sida/VIH.55
6. La
globalización de la investi-
gación clínica
6.1. El desarrollo de nuevos medicamentos
La I+D de nuevos medicamentos es una
actividad de alto riesgo: de cada 100
moléculas de las que se inicia el proceso de I+D solo cuatro se comercializan.56 Algunas características del desarrollo de nuevos productos se muestran
en la tabla 5. La realidad nos muestra
que el número de nuevos medicamentos aprobados anualmente está en una
meseta por debajo del 50% de lo que
ocurrió en los años 90. Así, en EEUU,
desde un máximo de 56 aprobaciones
de nuevas entidades que se produjo en
1996, el número fue disminuyendo hasta situarse en torno a 18-25 aprobaciones/año en el quinquenio 2005-2010,
para repuntar y alcanzar los 30 y 39 en
2011 y 2012, respectivamente.59 Es de
destacar que, entre 2007 y 2012, el 33%
y el 37% de los nuevos medicamentos
autorizados anualmente son medicamentos huérfanos.59 La «recuperación»
75
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
Tabla 5. Algunas características generales
del desarrollo clínico de nuevos medicamentos. Datos de los EEUU
Coste de realización (a) (m$ EEUU)
Coste de los ensayos clínicos (b):
Fase I
Fase II
Fase III
592
Coste capitalizado (a) (m$ EEUU)
Coste de los ensayos clínicos (b):
Fase I
Fase II
Fase III
954
Tiempo mediano de la fase de desarrollo
clínico según clase terapéutica: 2005-09
(años/intervalo)
Inmunología
Sistema Nervioso Central
Cáncer
Anestesia/Analgesia
Cardiovascular
Infecciones
Endocrinología
Gastrointestinal
Infección por VIH/sida
128
185
235
273
319
314
7,0 / 1,9-9,8
6,4 / 1,7-26,7
6,2 / 0,3-16,0
6,1 / 1,1-9,0
5,8 / 3,2-15,5
5,4 / 1,8-9,2
5,4 / 2,6-15,6
5,3 / 2,2-10,7
3,6 / 2,8-8,1
Tiempo mediano de la fase de desarrollo
clínico: 2005-09 (años)
Medicamentos huérfanos
Medicamentos no huérfanos
4,9
6,0
Probabilidad de llegar al mercado según
entra en cada fase de ensayos clínicos:
2006-8
Fase I
Fase II
Fase III
5%
11%
66%
Paul et al., 201056
Paul et al., 201056
Kaitin y DiMasi,
201157
Kaitin y DiMasi,
201157
Arrowsmith, 201258
a) Por producto que se comercializa.
b) Fase I: farmacología clínica.
Fase II: estudios exploratorios de eficacia.
Fase III: estudios confirmatorios de eficacia.
m$: millones de dólares EEUU.
76
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en el número de nuevos medicamentos
autorizados en los años 2011 y 2012 no
afecta a la idea, muy arraigada entre las
instituciones involucradas en la I+D, de
que el modelo está prácticamente agotado. En este sentido se ha planteado
un nuevo modelo, que cambia de forma
paradigmática la futura I+D de nuevos
medicamentos, fundamentado en la colaboración transparente y coordinada de
todos los interesados —incluyendo las
organizaciones de pacientes—,60 y cuya
influencia, de tener éxito, no se podrá
observar hasta dentro de bastantes años.
Probablemente el ensayo clínico
más grande jamás realizado ha sido el
de la vacuna inactivada de la polio frente a placebo llevado a cabo en 1954 en
los EEUU —con limitada participación
de Canadá y Finlandia—. En este estudio participaron más de 1,6 millones de
niños. Produjo una viva polémica desde
las perspectivas ética, metodológica y
científica, pero mostró una eficacia del
80-90% en la prevención de la polio
paralítica.61 Este tipo de ensayo no se
volvió a realizar, aunque en una escala
significativamente menor, hasta muchos
años después. El espaldarazo metodológico lo proporcionaron Yusuf et al.62
al publicar los fundamentos teóricos de
los que acabaron por denominarse «megaensayos». Estos son ensayos clínicos
sencillos, con una variable principal
dura (v.gr., exitus), que evalúan intervenciones simples y con un elevado
número de participantes de fácil reclutamiento. En la década de los 80 se iniciaron dos series de ensayos clínicos en la
supervivencia del infarto de miocardio
que han sido el paradigma de los megaensayos: los GISSI (publicados entre
1986 y 1999) y los ISIS (entre 1986 y
1995). Todos ellos incluyeron miles de
pacientes. En el ISIS-4, 1.086 centros
de 31 países incluyeron 58.050 casos.63
Si bien los ISIS pueden servir de ejemplo de la globalización de la IC, pues en
ellos participaron muchos países, tienen
ciertas características derivadas de su
propia idiosincrasia como megaensayos
que los alejan de lo que verdaderamente
se debe entender como la IC ortodoxa,
mucho más compleja, con variables de
evaluación menos duras, de reclutamiento más difícil, y en la que se recogen muchos más datos y a lo largo de
más tiempo de seguimiento.
En general, los ensayos que han marcado la pauta metodológica a lo largo de
las últimas dos décadas han sido los que
se han realizado para la obtención de los
datos que permitiesen la eventual aprobación de la comercialización del medicamento en estudio por la EMA y la FDA.
Son estudios en los que se registran muchos datos de todo tipo (v.gr., clínicos, de
laboratorio, de imagen), en enfermedades complejas, muchas de curso crónico.
La realización de estos ensayos clínicos
se ha complicado sobremanera desde la
entrada en vigor de las ICH, sobre todo
para satisfacer las exigencias crecientes
de las agencias de regulación de medicamentos (EMA y FDA). La historia es
simple: los promotores acuerdan con las
agencias los ensayos que demostrarán la
eficacia y seguridad adecuadas del nuevo
medicamento, e intentan llevarlos a cabo
de forma que tengan muchas posibilidades de ser aceptados cuando se presenten
sus datos a las agencias. Los resultados
así lo indican: el 66% de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA entre
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
2008 y 2010 lo hicieron tras la primera
evaluación, mientras que un 26% requirió una sola presentación adicional de
datos del dossier de registro inicial para
obtener la autorización de comercialización.64 Ahora bien, hay que resaltar que
cuando se pretende desarrollar un producto con mucha celeridad, aunque sea
biotecnológico, se pueden cometer errores importantes que conducen a las agencias a rechazar el dossier de registro.65
6.2. La investigación clínica en un
mundo globalizado
La realización de grandes ensayos clínicos para investigar aspectos relevantes
del tratamiento de ciertas patologías ha
sido clave para, por ejemplo, descubrir
hace más de 20 años que los antiarrítmicos en pacientes que habían sobrevivido
a un infarto de miocardio, en contra de
lo que se pensaba, producen un exceso
de mortalidad por arritmia frente a placebo (CAST I y CAST II, 1.727 y 1.155
casos, 2 países).66,67 En las últimas dos
décadas, las exigencias de la EMA y
de la FDA por un lado, y el hecho de
que los tratamientos disponibles en algunas patologías tengan unas tasas de
respuesta muy elevadas por otro, hacen que los tratamientos que pretendan
obtener mejoras clínicamente significativas requieran de la realización de
estudios enormes en el número de participantes, y más complejos y exigentes
que los megaensayos antes comentados.
Aunque hay ensayos clínicos de estas
características llevados a cabo sin ayuda financiera de la industria, como son
los casos de HOPE en pacientes de alto
riesgo cardiovascular (9.451 pacientes,
77
16 países),68 y ALLHAT en pacientes
hipertensos de alto riesgo (42.418 pacientes, 2 países),69 suele ser la industria
quien se ha embarcado con frecuencia
creciente en ensayos muy complejos y
en multitud de países. Como botón de
muestra baste mencionar UPLIFT en
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5.993 pacientes, 37 países)70 y
RELY en fibrilación auricular (18.113
pacientes, 44 países).71 La pregunta que
surge es qué circunstancias se han dado
para que la industria haya decidido realizar estos estudios en los cinco continentes. Hay tres factores que hay que
resaltar.
Hace tres décadas la economía mundial empezó a globalizarse. Todo empezó cuando ciertas compañías multinacionales desmontaron sus fábricas
primero en Norteamérica y luego en
países de Europa occidental para instalarlas en países de Latinoamérica y de
Europa oriental. En nuestro continente,
la caída del Muro de Berlín precipitó estos hechos de forma notable. Después,
Internet llegó para borrar las barreras
de la comunicación casi de un plumazo.
Hoy en día, muchas compañías con sede
en un país occidental producen sus productos en países asiáticos o de América
Latina. La razón fundamental es que allí
el factor que más influye en el coste de
producción, el coste de la mano de obra,
es mucho más barato que en cualquier
país occidental. Lo mismo, aunque con
matices significativos, ha ocurrido en
la IC. Los países de Europa oriental y
América Latina primero y, más tarde,
los países en vías de desarrollo de África y Asia se incorporaron a la IC porque
el coste por participante incluido en un
78
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
ensayo clínico es muy inferior al de Europa occidental y Norteamérica. Así, se
ha mencionado que un participante incluido en India cuesta al promotor del
ensayo menos de una décima parte del
coste en los EEUU.72
Por otra parte, el coste carecería de
valor si la calidad de los datos obtenidos no estuviese asegurada. A ningún
promotor le interesaría realizar parte
de un ensayo clínico en, por ejemplo,
Bulgaria, Tailandia o Perú, si la EMA
y la FDA no aceptasen los datos obtenidos en estos países como válidos
para obtener la aprobación de ese nuevo medicamento. Y aquí aparece la
utilidad de cumplir las BPC y las recomendaciones del CIOMS: todo promotor que cumpla sus requerimientos
no tendrá problemas con las agencias
de regulación. La prueba más clara de
la calidad y validez de los datos obtenidos en países que no pertenecen a
Europa occidental y Norteamérica, es
que el 39% de los casi 900.000 participantes incluidos en los ensayos clínicos confirmatorios de eficacia (fase
III) entregados a la EMA entre 2005 y
2011 para solicitar la autorización de
medicamentos y vacunas habían sido
reclutados fuera de los países occidentales (tabla 6).73
Tabla 6. Características geográficas del reclutamiento de los ensayos clínicos
confirmatorios de eficacia (fase III) entregados a
la Agencia Europea de Medicamentos como parte del dossier
de registro de medicamentos y productos biológicos entre 2005 y 201173
Europa
Occidental
(a)
N.º de ensayos
clínicos
n/%
Europa
Oriental
(b)
Canadá
+ EEUU
Resto del
mundo
TOTAL
3.120 / 38,8 1.533 / 19,1 1.108 / 13,8 2.263 / 28,2
8.024/100
N.º de
investigadores
(000) / %
19,3 / 27,4
11,9 / 16,9
70,3/100
N.º de
participantes
(000) / %
245,7 / 27,4 136,3 / 15,2 305,8 / 34,1 210,1 / 23,4
897,9/100
9,3 / 13,2
29,8 / 42,4
a) Alemania, Austria, Bélgica, Dinamarca, España, Finlandia, Francia, Grecia, Holanda,
Irlanda, Islandia, Italia, Malta, Noruega, Portugal, Reino Unido, Suecia y Suiza.
b) Bielorrusia, Bosnia, Bulgaria, Chequia, Chipre, Croacia, Eslovaquia, Eslovenia,
Estonia, Georgia, Hungría, Letonia, Lituania, Moldavia, Montenegro, Polonia,
Rumanía, Rusia, Serbia y Ucrania.
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
El tercer factor —sin el que los dos
anteriores carecerían de relevancia— es
el número de participantes potenciales
para su inclusión en ensayos clínicos. El
hecho de que en muchos países se lleve
a cabo poca IC supone que hay muchos
candidatos potenciales para participar
en ensayos clínicos. Esto se traduce en
una tasa de reclutamiento menor en los
países occidentales que en el resto. Así
lo demuestran los datos de la EMA:73
mientras Norteamérica y Europa occidental reclutaron 10 y 13 casos por
investigador, respectivamente, Europa
oriental, Asia, América Latina y África
reclutaron 15, 17, 19 y 23, respectivamente. En resumen, si un promotor sabe
que hay países en donde se puede hacer
IC de forma más rápida y barata que en
Occidente�����������������������������
y con, al menos, calidad similar, es lógico pensar que lleve a cabo
sus ensayos clínicos —total o parcialmente— en donde sea más eficiente.
Pero este cuadro debe matizarse con
un aspecto muy relevante. Es evidente
que dependiendo de qué intervención
es objeto de estudio, el promotor tendrá que tener presente que los resultados que se obtengan podrán verse influenciados por factores tales como, por
ejemplo, el sistema sanitario, la dieta, la
genética, el cumplimiento terapéutico
y las tasas de abandono, factores que
pueden variar sustancialmente de unos
países a otros.74 Es por esto por lo que,
entre otras cosas, se ha propuesto informar en los registros de ensayos clínicos
sobre el reclutamiento de cada centro en
los ensayos internacionales.75 Además,
hay que subrayar que la realización de
estudios clínicos en muchos países obliga al promotor a ser muy cuidadoso con
79
dos aspectos relevantes: a) los honorarios de los investigadores —que se suelen establecer por participante incluido
en el ensayo—, y b) el cumplimiento de
las BPC en todos los estudios. Así, hay
que asegurarse que los honorarios de
todos los profesionales que intervengan
en un ensayo clínico se adecúan al coste
de la vida de cada país. De lo contrario
se corre el riesgo de pagar cantidades
exorbitadas en un país cuando son razonables en otro. Esto puede influir de
forma indebida en algunos investigadores que acabarán incluyendo casos en el
estudio que no cumplen los criterios de
selección. Por otra parte, en la realización de un ensayo clínico no siempre se
cumplen las BPC —algo que, pudiendo
ocurrir en cualquier país, es más probable que acontezca en aquellos en los que
las autoridades sanitarias carecen de
mecanismos de control adecuados—.76
Por último, hay que mencionar que
las grandes compañías farmacéuticas
estimaron a finales del siglo XX que
con el crecimiento económico aparecería un número importante de países
con un potencial comercial enorme.
Esto y la magnífica cualificación de sus
investigadores y técnicos ha favorecido la instalación de centros de investigación básica y de IC en países como,
por ejemplo, China, India y Singapur,
no solo para trabajar en enfermedades
prevalentes en la región, sino también
como centros de referencia para toda la
I+D que las compañías llevan a cabo.77
Todo esto contribuye a la globalización de la IC actual. La mejor forma de saber cuántos ensayos
clínicos se realizan, dónde, en qué
tipo de intervenciones y quiénes los
80
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
promueven, es utilizar la base de datos
del registro americano, ClinicalTrial.
gov,36 pues contiene más ensayos que
todos los demás registros generalistas
juntos. En la tabla 4 se incluyen algunos datos sobre los ensayos registrados
en ClinicalTrials.gov, que demuestran
la preponderancia que tienen los medicamentos sobre los otros tipos de intervenciones estudiadas, el predominio de
Norteamérica en la IC, y que la mayor
parte de los estudios pretenden reclutar
un número reducido de casos.
7. La
colaboración público-priva-
da en la investigación clínica
La colaboración entre las compañías
farmacéuticas (y más tarde las biotecnológicas), y los centros académicos y de
investigación públicos tiene una historia
de varias décadas y está muy extendida
en países como los EEUU.78 Esta es una
colaboración obligatoria para la industria, que necesita los conocimientos de
los centros públicos de investigación y
hospitales para poder realizar la I+D de
nuevos medicamentos. Los problemas
que esa relación crea son múltiples y variados, y los más importantes tienen que
ver con los conflictos de intereses.78,79
La colaboración público-privada ocurre tanto en investigación básica —donde la inversión pública es mucho mayor
que la privada— como en IC —donde la
inversión es casi exclusivamente privada—. La inversión total en I+D de medicamentos a nivel mundial de procedencia pública y privada en 2005 ascendió a
unos 125.000 millones de euros, el 97%
procedente de países de renta alta y el
51% de la industria farmacéutica.80 Esta
colaboración, exceptuando la dirigida a
enfermedades raras, está orientada, casi
exclusivamente, a la I+D de productos
con interés comercial en países de renta
alta. La situación actual, por tanto, muestra que, a pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, gran parte de la
población mundial vive en países de renta baja en donde son prevalentes enfermedades a las que se dedica poca o nula
inversión en I+D. Ahora bien, parece
que en el futuro, bajo los auspicios de la
OMS, se puede llegar a un acuerdo entre
fundaciones sin ánimo de lucro, administraciones e industria farmacéutica para
invertir en la I+D de las enfermedades
propias de las comunidades menos favorecidas del planeta.81 Además, y desde
otra perspectiva, en los EEUU recientemente se creó un nuevo instituto dentro
de los Institutos Nacionales de la Salud,
con el propósito primordial de abordar
la I+D de nuevos medicamentos de una
manera realmente innovadora, y que ha
puesto en marcha un proyecto piloto con
58 moléculas de ocho compañías farmacéuticas.82
Se sabe que para la salud pública, y
al margen del saneamiento del agua, las
vacunas son la intervención más coste efectiva. La I+D en vacunas ha sido
también un ejemplo paradigmático de
colaboración público-privada prolongada en el tiempo y que ha dado muchos
frutos. Así, a mediados de los años 70,
en los EEUU se puso en marcha una
colaboración entre la Administración,
ciertas universidades y compañías dedicadas a la I+D de nuevas vacunas.83
En este sentido, hay que resaltar que la
colaboración público-privada está permitiendo el desarrollo de vacunas que
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
pueden ser útiles, además de en Occidente, en países en vías de desarrollo
(v.gr., frente a rotavirus) o para enfermedades propias de estos países (v.gr.,
paludismo).
7.1. Vacuna frente a rotavirus
El rotavirus es la causa más importante
de gastroenteritis grave en lactantes y
niños, y provoca cerca de 500.000 fallecimientos/año en niños menores de
cinco años. En América Latina causa
el 20-70% de los casos de gastroenteritis aguda con hospitalización, y mata
a 15.000 niños al año.84 En 1998 se comercializó una vacuna en los EEUU
que se retiró del mercado en 1999 porque provocaba un significativo aumento
de los casos de invaginación intestinal
entre los lactantes vacunados —una
reacción adversa potencialmente mortal— respecto a la que produce la infección natural del virus.
En 2000, la OMS y la Alianza Global
para Vacunas e Inmunizaciones (GAVI)
publicaron unas recomendaciones estratégicas animando al desarrollo de cuatro nuevas vacunas candidatas frente a
rotavirus, pero advirtiendo que estas no
debían ensayarse sin tener la certeza de
que, si los resultados fuesen positivos,
deberían estar disponibles para la población, y que debían ser introducidas
en primer lugar en los países que más
las necesitasen. Esto suponía un cambio
paradigmático en la manera en que hasta ese momento se habían desarrollado
las nuevas vacunas: siempre se introducían primero en los países occidentales
y más tarde en el resto del mundo. Ahora, el planteamiento era el contrario.
81
Además, el precio debería ser asequible
para los países que la necesitasen. Solo
dos de las cuatro vacunas candidatas se
embarcaron en el desarrollo clínico. La
de Merck (pentavalente) se enfocó en
los EEUU, aunque también realizó un
ensayo clínico en fase III (5.300 niños)
en México, Costa Rica, Guatemala y Jamaica. La de SB (monovalente) planteó
un desarrollo clínico en países con mayor carga de la enfermedad: un consorcio público-privado realizó durante cinco años más de 10 ensayos clínicos en
fases II y III en países de América Latina en más de 73.000 niños,84 en el que
los gobiernos de los países implicados
representaron un papel clave. El ensayo más importante fue el que evaluó la
seguridad (y eficacia) frente a placebo,
en más de 63.000 lactantes de 2 a 4 meses de edad, llevado a cabo en 11 países latinoamericanos y Finlandia.85 Los
resultados fueron positivos y esta vacuna se registró en 2004 en primer lugar
en México, y fue aceptada por la OMS
en 2007. Doce países latinoamericanos
introdujeron esta vacuna en sus Programas Expandidos de Inmunización entre
2006 y 2010. Estudios observacionales
posteriores en México y Brasil, dos de
estos 12 países, han demostrado la efectividad y seguridad de esta vacuna.86
7.2. Vacuna frente al paludismo
La IC de la vacuna frente al paludismo que más esperanzas ha despertado,
la RTS,S/AS, está sin concluir. La I+D
de la vacuna comenzó hace más de 25
años. En 2001, fue una colaboración
público-privada la
���������������������
que impulsó el desarrollo clínico de la vacuna. Así, la
82
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Tabla 7. Vacuna RTS,S/AS01 frente a la malaria.
Instituciones protagonistas del ensayo clínico en fase III89
África
Europa / EEUU
Burkina Faso
· Instituto de Investigación en Ciencia
y Sanidad, Nanoro
Alemania
· Instituto de Medicina
Universidad de Tubinga
Gabón
· Hospital Albert Schweitzer������
����������������
, Lambaréné
Bélgica
· Instituto de Medicina Tropical, Amberes
· GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre
Ghana
· Centro de Investigación en Salud,
Kintampo
· Escuela de Ciencias Médicas, Kumasi
Dinamarca
· Universidad de Copenhague, Copenhague
Kenia
· Instituto de Investigación Médica,
Kilifi, Kisumu, Kombewa
España
· CRESIB, Barcelona
· Universidad de Barcelona
· Hospital Clínic, Barcelona
Malawi
· Proyecto de la Universidad de
Carolina del Norte, Lilongwe
Estados Unidos
· Centro de Control y Prevención de
Enfermedades, Atlanta
· Instituto del Ejército Walter Reed,
Washington DC
· PATH MVI, Washington DC
· Universidad de Carolina del Norte,
Chapel Hill
Mozambique
· Centro de Investigación en Salud de
Manhiça, Manhiça
Reino Unido
· Escuela de Medicina Tropical e Higiene,
Londres
· Wellcome Trust, Londres
Tanzania
· Instituto Nacional de Investigación
Médica, Korogwe
· Instituto de Salud Ifakara, Bagamoyo
Suiza
· Instituto de Salud Pública y Tropical,
Basilea
Tropical,
CÓMO HEMOS LLEGADO HASTA AQUÍ
compañía propietaria de la vacuna candidata, GSK Biologicals, y el PATH
MVI —programa de la ONG PATH
soportado económicamente por la Fundación Bill y Melinda Gates— lideraron
el desarrollo de un plan de ensayos clínicos ambicioso con el objetivo de poner a disposición de los lactantes y niños de África subsahariana una vacuna
que, a ser posible, se incluyera dentro
del Programa Expandido de Inmunización.87 Los ensayos se realizaron en distintos países africanos tras los primeros
de fase I en los EEUU en los años 90.87
Habiendo demostrado una tasa de eficacia del 49% en niños de 5 a 17 meses
de edad,88 se hacía necesario realizar
un ensayo en fase III, confirmatorio de
eficacia. En este estudio, financiado por
GSK y PATH MVI, se incluyeron 6.537
niños de entre 6 y 12 semanas de vida,
83
en siete países africanos, observándose
una modesta protección frente al paludismo cuando se administra con el resto
de vacunas del Programa Expandido de
Inmunización.89 Para el tema que nos
ocupa, lo relevante de este estudio es
que intervinieron 24 instituciones africanas y occidentales (tabla 7). Todos los
centros participantes recibieron ayuda
financiera de la PATH MVI.89 El tiempo
dirá cuál es el destino final de esta vacuna en la lucha contra el paludismo pero,
sin duda, este modelo de colaboración
ha señalado un camino que se debería
considerar en otro tipo de proyectos de
IC.
84
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Referencias
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three parts. Containing an inquiry into
the nature, causes and cure, of that
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4.4
Qué esperan los pacientes
cuando participan en los ensayos clínicos
Dilemas éticos y conflictos morales latentes
Albert J. Jovell
María D. Navarro
140
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 142
2. El ensayo clínico como dilema social ����������������������������������������������������������� 143
3. El consentimiento firmado ���������������������������������������������������������������������������� 145
4. Competencias y habilidades en investigación ���������������������������������������������� 147
5. Retos en la investigación clínica ������������������������������������������������������������������� 149
6. La experiencia del paciente español como sujeto de investigación �������������� 151
Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 153
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
141
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. No todos los pacientes son iguales, por lo que el ofrecimiento a participar en
un ensayo clínico debe ser realizado por personas que estén preparadas para
tener en consideración los valores y preferencias de los pacientes.
2. Los ensayos clínicos son dilemas sociales, por lo que la participación en
los mismos va a beneficiar más a los futuros pacientes que al participante.
La participación en un ensayo clínico se ha de contemplar como un acto de
generosidad.
3. Los Comités de Ética de la Investigación deberían tener pacientes preparados para representar los intereses genuinos de los pacientes, y, por lo tanto,
valorar la idoneidad de los formularios de consentimiento informado .
4. La capacidad de autodeterminación está limitada por parte del paciente ante
los profesionales que le ofrecen participar en un ensayo clínico, debido a las
asimetrías de vulnerabilidad y conocimiento.
5. Las habilidades y competencias en salud de un paciente estándar son insuficientes para entender el nivel de incertidumbre y complejidad que se asume
al participar en un ensayo clínico.
6. En el diseño de un ensayo clínico se deben valorar los resultados que son de
interés para los pacientes.
7. Las asociaciones de pacientes deben implicarse en el diseño, aprobación y
ejecución de los ensayos clínicos.
142
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
Un escenario clínico convencional podría ser el de un paciente que tiene 62
años y ha sido diagnosticado de un tumor colorrectal avanzado. Tras varios
tratamientos estandarizados de quimioterapia, que dieron como resultado diferentes niveles de remisión parcial del
tumor, sus médicos le ofrecen la posibilidad de participar en un ensayo clínico en el que se va a probar una nueva
molécula —un anticuerpo monoclonal— cuya hipotética función sería la
de valorar la reducción de la progresión
del tumor. Llegados a este punto de la
historia se pueden encontrar tres variantes. La primera de ellas es que le ofrezcan un ensayo de fase I con el propósito
de determinar perfiles de toxicidad y
estudiar las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Aunque este tipo de
estudios suele estar dirigido a voluntarios sanos, en el caso del cáncer se suele
ofrecer a enfermos. Una segunda variante sería ofrecerle un ensayo de fase
II con la finalidad de tener datos de eficacia y dosificación. Finalmente, lo más
probable, sería que le ofrecieran un ensayo de fase III, orientado a determinar
la eficacia comparada del fármaco con
un patrón de actuación al que se denomina control. Este triple escenario ofrece múltiples variantes de análisis desde
la perspectiva ética, muchas de ellas no
contempladas adecuadamente desde los
Comités de Ética de la Investigación
(CEI) y otros entes que deben valorar la
aprobación de este tipo de estudios.
El propósito de este capítulo es ofrecer esa visión complementaria desde la
perspectiva de los pacientes que quizás
no ha sido abordada desde el punto de
vista, ajeno al hecho de estar enfermo,
que adopta el profesional. Para ello se
parte de la noción de que, aunque sean
complementarias, existe una cierta diferencia entre la visión de la enfermedad
proporcionada por los profesionales y la
experiencia de enfermar, que pertenece
a los pacientes; es la diferencia entre
contemplar la enfermedad desde la primera —yo o nosotros— o la segunda y
tercera persona. Además, este capítulo
se centra fundamentalmente en los ensayos clínicos fase III, por ser estos los
más frecuentes.
En el caso expuesto en el primer párrafo de este capítulo, la oferta de participación en un ensayo clínico de fase I
plantea un dilema ético central relacionado con cuál va a ser el beneficio clínico que va a obtener el paciente mediante
su consentimiento a participar en el mismo. En principio, y salvo excepciones
asociadas a una potencial acción de rescate terapéutico, la relación beneficioriesgo de la participación en un ensayo
de fase I para un paciente afectado de
una enfermedad grave supone la asunción de un mayor riesgo e incertidumbre
por parte de este. De hecho, desde una
perspectiva racional, solo un paciente
que entendiera y aceptara que el potencial beneficio de su participación tiene
una mayor probabilidad de ir dirigido a
futuras generaciones de pacientes que a
él mismo sería el candidato éticamente
ideal para participar en este tipo de estudios. Ello obliga a los organismos que
evalúan este tipo de estudios a proponer
salvaguardas éticas mediante el uso del
consentimiento informado, que deberían incluir a representantes naturales de
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
los pacientes, dado que estos van a tener
que tomar una decisión que suele ofrecerse en un entorno «no neutral». Ello
es debido a que los intereses alrededor
del ensayo pueden ejercer una presión
implícita hacía una situación en la que
resulte menos incómodo aceptar participar en el mismo que adoptar una actitud
de rechazo —lo último que un paciente
como el descrito quiere es contrariar a
su médico—. No obstante, la visión social que se suele tener de este tipo de situaciones está más relacionada con una
mera actividad experimental, en la que
las imágenes de las analogías personacobaya y el concepto de desahucio están
más presentes que en un acto terapéutico convencional.
En el caso de la participación del paciente en un estudio de fase II, se puede
producir la situación de que el fármaco propuesto promueva una verdadera
situación de rescate terapéutico, sobre
todo en casos como el expuesto en el
que ya se han utilizado diferentes líneas
terapéuticas. Sin embargo, también es
necesario adoptar salvaguardas éticas
en la forma de representantes naturales
de los pacientes que sepan ayudarles a
visualizar la relación beneficio-riesgo
que están asumiendo con su participación en el estudio, desde un escenario
de respeto a sus valores y preferencias.
Una vez más, y esta situación es habitual, un entorno no neutral en relación
a la participación en el estudio, unido a
la presión por reclutar pacientes, pueden generar dificultades tácitas para que
el enfermo pueda ejercer su derecho a
declinar su participación en el ensayo.
Otro caso de diferente nivel de complejidad, pero con serias implicaciones
143
éticas, es el de los pacientes crónicos
que se constituyen en una cohorte permanente de sujetos de investigación en
ensayos clínicos, como, por ejemplo,
los enfermos afectados de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica que son
reclutados para probar diferentes antibióticos en los distintos procesos de
reagudización que sufren a lo largo de
su enfermedad. Este tipo de situaciones
deberían ser evaluadas por parte de los
CEI de las instituciones donde tiene lugar esta situación para valorar las consecuencias éticas de tener una cohorte
permanente de pacientes tratada en ensayos clínicos.
2. El
ensayo clínico como dilema
social
El ensayo clínico, tal y como se viene realizando en la actualidad, plantea
múltiples dilemas éticos, parte de los
cuales se van a ir tratando en este capítulo. Uno de los más importantes tiene
que ver con la respuesta a la cuestión
de por qué un paciente debe aceptar
participar en este tipo de estudios (véase capítulo 2). Bazerman y Tenbrusel
han definido esta situación como un
«dilema social», definido por el hecho
de que los intereses del grupo pueden
entrar en conflicto con los de la persona individual.1 La naturaleza de este
dilema social implica que un conjunto
de pacientes acepten asumir una mayor
incertidumbre terapéutica con el propósito de poder beneficiar a otros pacientes en el futuro. Esta incertidumbre terapéutica presenta unas características
específicas descritas en la tabla 1. Básicamente, el hecho de que estos pacien-
144
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Tabla 1. Incertidumbre terapéutica y participación de un paciente
en un ensayo clínico
•
•
•
•
•
•
La participación no es garantía de que se puedan obtener mejores resultados clínicos.
El beneficio terapéutico del fármaco no está aún probado.
El tratamiento propuesto puede no ser eficaz.
El tratamiento podría tener efectos adversos no conocidos.
No siempre se incluye el mejor tratamiento en el grupo control.
El paciente puede sentirse más vulnerable ante la decisión de participar en un
ensayo clínico.
tes asuman una incertidumbre mayor
de la habitual en relación a los efectos a
medio y largo plazo de las terapias determina la naturaleza del dilema social.
De hecho, el conflicto moral latente del
dilema social enunciado se resume con
esta cuestión: ¿debe contemplar el paciente la propuesta de participar en un
ensayo clínico como un privilegio que
se le otorga, o la sociedad debe valorar
esa participación como un favor que el
paciente hace a los demás?
Un segundo aspecto a considerar es
el dilema social asociado al seguimiento del paciente incluido en un ensayo
clínico. Así, mientras hay personas que
consideran que la atención sanitaria
proporcionada en el contexto de un ensayo clínico es la de mayor calidad que
se puede obtener (debido a los continuos controles médicos de seguimiento), también es cierto que el sometimiento a múltiples pruebas diagnósticas
incrementa los riesgos de iatrogenia,
como son por ejemplo, la incertidumbre
derivada de las radiaciones asociadas a
pruebas de diagnóstico por la imagen o
los riesgos atribuibles a la realización
de pruebas invasivas. Obviamente, el
nivel de complejidad clínica y el tipo
de fármaco van a determinar el perfil
de riesgo-beneficio asociado al ensayo
y, por lo tanto, la importancia del dilema social al que se exponen pacientes,
investigadores y promotores. No es lo
mismo un ensayo que evalúa una molécula de síntesis química —por ejemplo,
un antihipertensivo— que uno que valora la eficacia de una terapia biológica.
Una tercera consideración relativa al
dilema social tiene que ver, por un lado,
con la definición de la persona a la que
se ofrece la participación en el ensayo
clínico y, por otro, con dónde se centra
la atención sanitaria que se va a proporcionar. Con respecto a la persona, cabe
distinguir si se le considera como paciente o como sujeto de investigación.
Este último término puede ser considerado por muchas personas como ofensivo, ya que coarta sus atributos y le priva
de la capacidad de ejercer su autonomía, de expresar valores y preferencias,
y de querer recibir un trato personalizado. Por otra parte, la presentación social
habitual del ensayo clínico suele situar
el centro de la atención sanitaria en el
fármaco, y a veces, en la enfermedad,
desplazando al paciente como verdadero protagonista de la atención sanitaria.
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
Es éticamente importante cuidar el lenguaje y la impresión que se transmite al
enfermo que accede a participar en el
estudio.
Finalmente, hay que entender el
contexto en el que se suele ofrecer la
participación en un ensayo clínico. En
la propuesta de participación, como se
ha mencionado antes, no tiene por qué
existir una posición neutral por parte del investigador que hace la oferta,
pues sus intereses están alineados con
reclutar un número determinado de pacientes y es un verdadero creyente en la
bondad del ensayo. Incluso aunque la
oferta se haga desde la neutralidad, el
paciente suele enfrentarse a la misma en
una triple condición de vulnerabilidad.
En primer lugar, necesita confiar en sus
médicos y, por lo tanto, su capacidad de
juicio está determinada por las decisiones que estos le proponen adoptar. Esta
vulnerabilidad también está influenciada por la asimetría de conocimiento
existente entre los profesionales y el
paciente, que fundamenta la necesidad
psicológica que tienen los pacientes de
confiar en sus médicos. Hay que tener
en cuenta que la enfermedad convierte
a los pacientes en personas mucho más
vulnerables, cuya capacidad de juicio
racional a la hora de tomar decisiones
complejas puede estar condicionada por
el proceso emocional que están viviendo y que puede dar lugar a múltiples actitudes, entre ellas reacciones asociadas
al miedo irracional o casos de esperanza
extrema ante los posibles beneficios del
tratamiento propuesto.2
El conflicto moral latente relativo a
si la participación de un paciente individual en un ensayo clínico es el resultado
145
de un privilegio que se le ofrece a este
o una acción que contribuye a la mejora del conocimiento científico podría
elucidarse, en la mayoría de los casos,
asumiendo que la decisión de participar
en un ensayo clínico es un acto de generosidad por parte de los pacientes y, por
lo tanto, así debería ser reconocido por
la sociedad. De esta forma, la condición
de participante en un ensayo clínico
obliga a los pacientes a asumir riesgos
cuyos mayores beneficios se van a aplicar en una futura generación de enfermos. Esto obliga a adoptar una serie de
salvaguardas éticas relacionadas con el
consentimiento informado, la necesidad
del ensayo que se propone, la idoneidad
de las características de su diseño y el
adecuado control del paciente participante a lo largo del proceso que serán
tratadas a lo largo de este capítulo.
3. El consentimiento firmado
Posiblemente uno de los mayores tabúes de la bioética sea el consentimiento informado, ya que se suele trabajar
desde un modelo teórico y se ignoran
las dificultades para su ejecución de forma apropiada en la práctica profesional
(véase capítulo 5). Desde la perspectiva
teórica, nadie tiene dudas de que solo
puede participar en un ensayo clínico
aquel paciente que está adecuadamente
informado de la naturaleza y finalidad
del estudio propuesto, entiende lo que
se le está proponiendo, valora las consecuencias de su decisión y puede consentir su participación de forma autónoma.
Un esquema de cómo se fundamentaría
la decisión de consentir aparece en la tabla 2.
146
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Tabla 2. Etapas del proceso de consentimiento informado en un ensayo clínico
• El paciente puede elegir entre al menos dos opciones terapéuticas, incluidas la de
no hacer nada y la de seguir con el tratamiento habitual.
• El paciente obtiene una información clara y comprensible sobre las alternativas
propuestas de forma no coactiva.
• El paciente entiende la naturaleza de la condición clínica que sufre y cómo puede
evolucionar su enfermedad.
• El paciente está capacitado para valorar los posibles beneficios y riesgos asociados a cada una de las opciones propuestas, incluidas las posibles consecuencias
indeseables del tratamiento.
• El paciente está en condiciones de emitir juicios y adoptar aquellas decisiones que
promuevan la mejor atención sanitaria que puede recibir.
• El paciente puede continuar el plan de seguimiento propuesto en el estudio y mantener su decisión estable a lo largo del mismo.
Un repaso a los elementos a tener en
cuenta en lo que sería un proceso ideal
de consentimiento plantea serias dudas
acerca de si la mayor parte de los pacientes están en condiciones de consentir su participación en un ensayo clínico
en condiciones de práctica clínica habitual. Paradójicamente, la literatura acerca de cómo debe estructurarse y presentarse un consentimiento informado es
extensa y el consenso acerca de cómo
se debe hacer es uniforme, pero las dudas surgen a la hora de su aplicación
en un contexto de toma de decisiones
complejo, como es el de la decisión de
participar en un ensayo clínico. Aunque
generalizar puede ser malo, la presentación del documento de consentimiento
informado suele realizarse en unas condiciones que no ayudan a un proceso de
toma de decisiones racional y autónomo
por parte del paciente. Algunos de estos
factores condicionantes en la aplicación
del proceso de consentimiento informado aparecen descritos en la tabla 3.
Uno de los condicionantes que más
llaman la atención es la complejidad del
contenido de los documentos a utilizar,
la hoja de información para el paciente
(HIP) y el propio documento de consentimiento informado, que acostumbran a
tener un nivel de legibilidad que requiere un nivel educativo elevado para su
correcta comprensión, así como un importante número de páginas. Este hecho
implica la necesidad de que la lectura de
estos documentos se realice junto a una
persona que ayude al paciente a comprender el contenido de los mismos. Obviamente, esta persona tendría que estar
desvinculada afectivamente de cualquier
conflicto de intereses y estar en condiciones de ayudar a la toma de decisiones de una forma neutra y no coactiva.
Además, la HIP y el documento del consentimiento informado deberían ser evaluados para su aprobación por personas
que fueran similares a los pacientes a los
que se van a ofrecer, con el propósito de
adaptar su claridad y legibilidad al al-
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
cance de una persona con un nivel de estudios de segundo curso de secundaria.
También sería importante que se estructuraran en formato de preguntas y respuestas, y que utilizaran dibujos que facilitaran su comprensión, aparte de que
deberían centrarse en los aspectos claves
que el paciente debería conocer para poder tomar la decisión de participar o no
en el ensayo. A pesar de esta propuesta,
la mayor parte de las HIP y documentos
de consentimiento se estructuran como
documentos legales cuya finalidad es
obtener una firma del paciente, de forma
que este reconozca darse por enterado
de lo que se propone. Esta firma cubre a
aquellos que proponen el ensayo frente a
las situaciones de incertidumbre asociadas a las consecuencias del estudio, lo
que reforzaría el concepto antes mencionado de dilema social.
Finalmente, un estudio realizado
por Taylor y Bramley consistente en
el análisis de 40 HIP y documentos de
consentimiento informado en el área de
anestesia en Australia y Nueva Zelanda
pone en evidencia lo que se ha expuesto
147
con anterioridad en este capítulo.3 Así,
las medidas de legibilidad utilizadas en
la evaluación indicaron que la complejidad con la que estaban redactados esos
documentos excedían el nivel de competencias en salud y la compresión de
los ciudadanos de esos países. Los autores concluyeron que la complejidad del
lenguaje utilizado influía negativamente
en la capacidad de consentir de forma
efectiva.
4. Competencias
y habilidades en
investigación
Existe la tendencia a visualizar al paciente como una persona que presenta
muchas características comunes y pocas diferenciadas pero, en realidad, los
pacientes son muy diferentes entre sí,
más allá de compartir un diagnóstico
de enfermedad y un curso terapéutico
común. Este hecho es relevante porque
la visión que se tiene del paciente desde
la propuesta de un ensayo clínico suele
anclarse en un diagnóstico y en un conjunto de acciones diagnóstico-terapéu-
Tabla 3. Factores condicionantes en la aplicación adecuada
del proceso de consentimiento informado en el contexto de un ensayo clínico
• Asimetría de conocimiento entre quien propone y quien debe aceptar la participación.
• Escasas competencias de salud del paciente para entender la complejidad del contenido del consentimiento.
• Bajo nivel de legibilidad.
• Propuesta de participación directiva por parte del profesional que dificulta el rechazo por parte del paciente.
• Vulnerabilidad por parte del paciente que dificulta un proceso de toma de decisión
racional.
• Existencia de sesgos cognitivos en el paciente.
• Urgencia en la decisión sobre la participación.
148
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
ticas, ignorando que esa es una visión
parcial de cómo el paciente entiende su
enfermedad y cómo interpreta las decisiones que se están tomando respecto a
la misma. Es una visión que contempla
al paciente como un sujeto de investigación y como alguien que cumple unos
criterios de selección. De hecho, las visiones ajenas pueden malinterpretar las
decisiones que los pacientes deben tomar en condiciones de vulnerabilidad y
complejidad.
La decisión de participar en un ensayo clínico puede generar al paciente,
en la mayoría de los casos, un estrés
adicional. Es importante valorar que no
todos los pacientes quieren tomar esta
decisión por ellos mismos, y que, para
muchos de ellos, resulta preferible delegar la misma en el profesional que los
atiende. Es por ello relevante identificar a priori cuál va a ser la actitud del
paciente frente a la toma de decisiones
en situaciones de complejidad y urgencia, evitando caer en la fácil tentación
de transferirle de una manera forzada la
capacidad de decisión, o de sustraerle
de antemano cualquier protagonismo
en una decisión que le afecta de forma directa. Este dilema genera nuevas
cuestiones relativas a la adecuada preparación de los profesionales para ayudar al paciente en un proceso de toma
de decisiones que debería ser acorde
con sus valores y preferencias. En este
sentido, al igual que se ha formado a
los coordinadores de trasplantes en los
hospitales para que sepan tratar temas
sensibles relacionados con la donación,
también se debería formar a los investigadores clínicos en las habilidades necesarias para ofrecer la participación en
un ensayo clínico y ayudar al paciente a
tomar una decisión con la que se sienta
cómodo.
En relación al paciente aparece un
concepto poco conocido y esencial
en la toma de decisiones relacionadas
con sus competencias y habilidades de
salud, la denominada en el ámbito anglosajón como health literacy (competencias en salud).4 Es un concepto que
recientemente ha sido declarado como
esencial tanto por el Departamento de
Salud del Gobierno de los Estados Unidos como por la Unión Europea. El concepto de competencias y habilidades de
salud hace referencia a la capacidad de
las personas para entender la información que reciben en sus variantes oral,
escrita y numérica; a la de aplicar esta
información en el cuidado de su propia
salud o la de las personas que cuidan, y
a la de permitirles tomar las mejores decisiones para el cuidado de su salud. Si
trasladamos este concepto a la decisión
específica de acceder a la participación
como sujeto de investigación en un ensayo clínico, la capacidad de disponer
de competencias específicas para poder
tomar decisiones apropiadas está muy
limitada en el paciente medio español.
Es importante destacar que gran parte
de la complejidad de la decisión tiene
que ver con el hecho de que muchos de
los ensayos clínicos que se están realizando en la actualidad se llevan a cabo
con terapias biológicas que tienen como
base moléculas cuyo comportamiento
clínico es más difícil de predecir que el
de los fármacos procedentes de síntesis
química.
Aunque no existen estudios relevantes al respecto, parece plausible pre-
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
149
Tabla 4. El paciente tipo español
• Mayor.
• Está afectado de varias patologías crónicas y toma múltiples medicaciones.
• Afín a un modelo paternalista de relación médico-paciente cuando se han de abordar decisiones complejas.
• Bajo nivel educativo.
• Escasas competencias en salud.
sumir que el nivel de competencias y
habilidades en salud del paciente tipo
español es baja, al igual que sucede en
otros países donde estas han sido formalmente evaluadas. El paciente tipo
español presenta unas características
que se describen en la tabla 4, y que
obligan a considerar la necesidad de realizar un ejercicio de acompañamiento
(coaching) cuando se le propone la participación en un ensayo clínico. Aparte
de este apoyo en la toma de decisiones,
es necesario que exista una persona que
resulte accesible para el paciente durante el período que dura el estudio en forma, por ejemplo, de un número de teléfono específico que le ayude a elucidar
cualquier cuestión que surja durante la
realización del ensayo clínico.
5. Retos en la investigación clínica
La investigación clínica con nuevos fármacos plantea múltiples retos desde la
perspectiva de la política sanitaria que
se describen en la tabla 5. El primero
de ellos tiene que ver con la necesidad
y la calidad de los ensayos clínicos.
La información que se ha obtenido del
portal del Gobierno estadounidense que
contiene la base de datos de ensayos
clínicos, y que se resume en la tabla 6,
permite sugerir que más de un 25% de
los ensayos clínicos registrados pertenecen al área del cáncer. Sorprende que
indicaciones tan poco prevalentes como
el cáncer renal o el mieloma tengan un
importante número de ensayos clínicos,
y la cuestión que surge al contemplar
esta intensa actividad investigadora tiene que ver con la eficiencia resultante
de tener un número tan importante de
ensayos clínicos en activo. Así, la primera pregunta que uno podría hacerse
está relacionada con la necesidad de que
se realicen tantos ensayos clínicos y con
la calidad de los mismos. Un segundo
aspecto a considerar tiene que ver con
que el contexto de austeridad provocado por la situación de crisis económica
actual puede suponer un freno al acceso de los pacientes a la innovación terapéutica procedente de estos ensayos
clínicos. Existe la sensación de que,
debido a dicha crisis, muchos centros
de excelencia promueven la realización
de ensayos clínicos como alternativa a
disponer de fármacos experimentales
o de reciente comercialización con los
que tratar a sus pacientes, sobre todo en
enfermedades que se están convirtiendo
en crónicas, como son la infección por
VIH o el cáncer. Se plantea, entonces,
el problema, por un lado, de si todos los
150
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Tabla 5. Potenciales mejoras en el diseño de ensayos clínicos
• Promover una selección más eficaz de las indicaciones terapéuticas prioritarias y
de la investigación clínica más eficiente.
• Mejorar el conocimiento de las características biológicas y moleculares de la enfermedad y del comportamiento de los fármacos biológicos.
• Facilitar la realización de estudios multicéntricos.
• Evaluar la combinación de fármacos.
• Estratificar los riesgos antes de la selección de pacientes.
• Favorecer la implicación de los pacientes en el diseño del ensayo clínico.
• Facilitar la rápida traslación de los resultados a la práctica clínica habitual.
• Estudiar las interacciones farmacológicas y los efectos secundarios a largo plazo.
• Utilizar las bases de datos en tiempo real, favoreciendo la conectividad y los beneficios atribuibles al análisis de grandes bases de datos.
• Diseñar estudios que reflejen mejor la práctica clínica habitual, valorando las comorbilidades y la evolución de la enfermedad.
• Evaluar, mediante ensayos comunitarios, el proceso asistencial y no únicamente el
fármaco.
ensayos clínicos propuestos cumplen
los mismos criterios de calidad e idoneidad y, por otro, de cómo se produce
la continuidad del tratamiento una vez
el estudio ha finalizado, si este ha sido
efectivo, sobre todo teniendo en cuenta que los fármacos a los que se accede mediante el uso compasivo o que se
han comercializado recientemente son
financiados por el sistema sanitario. En
ese sentido, la cuestión que nadie se
atreve a plantear es la siguiente: si tenemos problemas para financiar la medicina estandarizada, como por ejemplo,
la cirugía de prótesis de cadera, ¿cómo
vamos a pagar la medicina personalizada que se está evaluando en muchos ensayos clínicos en la actualidad?
Otro tema que no es baladí es el del
concepto de criterios de selección, que
restringe el acceso a los estudios a los
pacientes afectados de otras enfermedades, y que limita los resultados de los
ensayos a una muestra muy concreta y
seleccionada de pacientes. De forma
anecdótica, a finales de los 80 no había
evidencia de como tratar a una persona
afectada de hipertensión arterial y diabetes porque el padecer una de estas
enfermedades era criterio de exclusión
en los ensayos clínicos de la otra enfermedad. Esta situación se producía en un
contexto en el que ambas patologías son
muy prevalentes en los mismos pacientes. También es importante considerar
que los ensayos clínicos midan resultados que tengan impacto clínico. En este
sentido, el caso de la hipertensión arterial es un ejemplo de la realización de
multitud de ensayos que miden resultados intermedios, como la variación de la
tensión arterial media a las seis semanas
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
151
Tabla 6. Ensayos clínicos de cáncer localizados
en el registro de ensayos de EEUU (ClinicalTrials.gov)
25 septiembre 2012
Total de ensayos clínicos
17 de mayo de 2013
108.787
118.541
28.679
30.742
Cáncer de mama
3.710
3.949
Mieloma
1.370
1.440
Cáncer renal
1.003
1.053
Ensayos clínicos de cáncer
del inicio del estudio, que tienen escasa
relevancia clínica si se compara con los
ensayos que miden la morbimortalidad
vascular.
Finalmente, es importante valorar la
implicación de los pacientes en los ensayos clínicos. Asociaciones como Patients Like Me o Omeract son ejemplos
de esta participación activa.5,6 Parte del
trabajo de este tipo de organizaciones
de pacientes consiste en el reclutamiento de los pacientes, la organización de
ensayos que carecen de interés comercial o en enfermedades raras, en guiar
a pacientes hacía los centros de excelencia donde se hacen los ensayos clínicos y, finalmente, promover medidas de
resultados específicas, las denominadas
medidas de resultados comunicados por
el paciente (patient reported outcome
measures) (véase capítulo 12). En el
caso de Omeract destaca su implicación
en la investigación que se realiza en enfermedades reumatológicas, con especial énfasis en determinar las medidas
de resultados clínicos que interesan a
los pacientes y la realización de estudios
observacionales longitudinales. Este último punto es relevante porque una de
las incongruencias del actual diseño
de ensayos clínicos es no promover el
seguimiento de los pacientes tras finalizar el estudio. Es importante destacar
que en el caso de esta organización holandesa existe una guía específica para
facilitar la participación del paciente y
que las decisiones están basadas en un
proceso estructurado y deliberativo. De
esta forma, por ejemplo, los pacientes
de esta organización plantean preguntas muy específicas, como cuál debe ser
el intervalo entre resonancias, o definir
el insomnio, la fatiga y el estrés como
áreas de interés al evaluar los resultados
clínicos de un ensayo en artritis reumatoide. La experiencia de estos pacientes
es que la pérdida de funcionalidad y el
dolor, medidas habituales en los ensayos clínicos, se toleran mejor si se duerme bien, se está menos fatigado y hay
menos estrés psicológico.
6. La experiencia del paciente español como sujeto de investigación
Es difícil valorar una experiencia singular pero podríamos añadir que el paciente al que hemos hecho referencia
152
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en el primer epígrafe de este capítulo
es un profesional de la salud. Entendamos que el caso expuesto es casi real y
por lo tanto permite sacar algunas conclusiones. En primer lugar, la oferta de
participar en un ensayo clínico genera
miedo a la incertidumbre, y esta sensación se extiende a lo largo del proceso.
El paciente desearía una supervisión
más cercana, por ejemplo, tener acceso a un teléfono de 24 horas en caso de
dudas o problemas. Le gustaría que su
participación en el ensayo permitiera tener una visión global de la enfermedad
y no solo de la progresión del tumor. En
relación a la aportación de un profesional enfermo, está en mejores condiciones que un paciente tipo para entender
la propuesta de investigación y provee
información útil, como, por ejemplo, un
detalle preciso de los efectos adversos.
En contraposición, existe la sensación
que la aplicación clínica de los resultados del proceso de ensayos clínicos es
muy largo, que hay demasiadas pruebas
diagnósticas y que no existen planes de
contingencia.
QUÉ ESPERAN LOS PACIENTES
153
Referencias
1. Bazerman MH, Tenbrunsel AE. Blind
spots: Why we fail to do what’s right
and what to do about it. Princeton,
NJ: Princeton University Press; 2012.
2. Brock DW, Wartman SA. When competent patients make irrational choices. N Engl J Med. 1990; 322: 15959.
3. Taylor HE, Bramley DE. An analysis of the readability of patient information and consent forms used
in research studies in anaesthesia in
Australia and New Zealand. Anaesth
Intensive Care. 2012; 40: 995-8
4. Rudd R. Low health literacy. Ann Intern Med. 2011; 155: 793-4
5. Patients Like Me. Disponible en:
http://www.patientslikeme.com. Consultado el 20 de julio de 2013.
6. Outcomes measurement in rheumathology. Disponible en: http://
www.omeract. Consultado el 20 de
julio de 2013.
4.1
El investigador principal del ensayo clínico
Reflexiones de un investigador principal: análisis DAFO
Juan García Puig
Rosa Torres Jiménez
Carolina Velasco García
94
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción ���������������������������������������������������������������������������������������������������� 96
2. Fortalezas �������������������������������������������������������������������������������������������������������� 96
2.1. Historial del investigador principal �������������������������������������������������������� 96
2.2. Cuestionario de viabilidad (feasibility) ��������������������������������������������������� 96
2.3. Interés científico del ensayo clínico �������������������������������������������������������� 98
2.4. Compromiso con el promotor del ensayo clínico ������������������������������������ 98
3. Debilidades ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 99
3.1. Estudios competitivos ������������������������������������������������������������������������������ 99
3.2. Recursos e infraestructuras deficientes �������������������������������������������������� 100
3.3. Colaboración con empresas de investigación clínica ���������������������������� 100
4. Amenazas ������������������������������������������������������������������������������������������������������ 101
4.1. Competencia externa (e interna) ������������������������������������������������������������ 101
4.2. Carga laboral ������������������������������������������������������������������������������������������ 103
5. Oportunidades ����������������������������������������������������������������������������������������������� 104
5.1. Desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos ����������������������������� 104
5.2. Obtención de recursos económicos ������������������������������������������������������� 104
5.3. Ahorro para el sistema sanitario ������������������������������������������������������������ 105
5.4. Mejor control de la enfermedad y de la relación médico-paciente �������� 105
5.5. Promoción de la actividad investigadora ����������������������������������������������� 107
Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 108
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. España dispone de una red de equipos y centros de investigación clínica de
la máxima capacitación y prestigio.
2. Un historial investigador es un elemento necesario para colaborar en la realización de ensayos clínicos.
3. Existe una relación directa entre el interés científico de un ensayo clínico y
la motivación del equipo de investigación.
4. Colaborar en ensayos clínicos requiere una organización adecuada que no
debe interferir, sino ser complementaria a la actividad asistencial.
5. La actividad de las organizaciones de investigación por contrato no ayuda
a la transferencia de conocimientos entre los investigadores y el promotor
durante la realización de ensayos clínicos.
6. La actividad investigadora relacionada con ensayos clínicos suele ser competitiva entre diferentes grupos de investigación.
7. Colaborar en la investigación clínica es una gran oportunidad para contribuir al conocimiento biomédico.
8. La colaboración en ensayos clínicos suele conllevar una contraprestación
económica que debe ser gestionada con la máxima transparencia.
9. Los ensayos clínicos conllevan algún tipo de intervención que es aportada
por el promotor. La investigación y la aportación del promotor puede suponer un ahorro considerable para el sistema sanitario.
10. La participación en una investigación clínica se asocia a un mejor control
de la enfermedad de base y favorece la relación médico-enfermo.
95
96
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
En los últimos 20 años (1993-2013) la
Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del Hospital
Universitario la Paz, Madrid, ha colaborado en más de 135 ensayos clínicos.
Uno de nosotros ha sido investigador
principal de todos ellos y coordinador
nacional e internacional de varios ensayos clínicos. Los resultados de algunos
de estos ensayos clínicos han sido publicados en revistas del máximo prestigio.1-15 Estos hechos nos permiten formular unas reflexiones acerca del papel
del investigador principal en los ensayos clínicos. Para estructurarlas hemos
efectuado un análisis de las fortalezas,
debilidades, amenazas y oportunidades
(análisis DAFO) que supone la participación de un investigador principal en
ensayos clínicos (tabla 1).
2. Fortalezas
Se definen como las características propias (internas) del investigador principal que favorecen la realización de un
ensayo clínico (tabla 1). Hemos identificado cuatro elementos que pueden ayudar a que la investigación se desarrolle
conforme a lo planeado.
2.1. Historial del investigador principal
Cuando un promotor se dirige a un investigador principal para recabar su
colaboración en un ensayo clínico, lo
suele hacer guiado por alguna experiencia previa, por un análisis de la literatura, o por recomendación de un tercero.
A finales del siglo XX, en la década de
los 80, la experiencia en la realización
de ensayos clínicos en España era limitada. Los primeros ensayos clínicos se
ofrecieron a grupos con alguna trayectoria en investigación clínica, muchos
de los cuales nunca habían colaborado
en este tipo de investigaciones clínicas.
La industria farmacéutica promovió diversos encuentros para dar a conocer la
metodología de los ensayos clínicos y
las Normas de Buena Práctica Clínica
(véase capítulo 3). Esta labor pedagógica fue esencial para que, al cabo del
tiempo, se pudiera disponer en España
de una red de equipos y centros de investigación clínica de la máxima capacitación y prestigio.16
El primer ensayo clínico en el que
participamos fue un estudio unicéntrico
promovido por nosotros, para comparar
el efecto antihipertensivo y las modificaciones metabólicas de la hidroclorotiazida versus espironolactona en pacientes
con hipertensión arterial esencial.17 La
observación más relevante y novedosa
fue que la espironolactona, al cabo de 52
semanas, se asoció a una reducción de la
eliminación urinaria de calcio de similar
magnitud a la que promovió la hidroclorotiazida.17 La publicación de este artículo pudo influir en que recibiéramos otras
propuestas de colaboración en años sucesivos. Por tanto, disponer de un historial
investigador es un elemento relevante
para colaborar en la realización de ensayos clínicos.
2.2. Cuestionario de viabilidad (feasibility)
Para seleccionar los centros e investigadores que pueden colaborar en un
97
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
determinado ensayo clínico, el promotor suele recabar una información
exhaustiva mediante un cuestionario
de viabilidad (feasibility). La cumplimentación detallada de este cuestionario es muy importante, si se pretende
ser elegido y contribuir al proyecto.
El cuestionario pretende obtener la
mayor información posible del equipo
investigador y del centro: experiencia
previa, estudios similares activos, enfermos disponibles con la patología de
interés, medios con los que cuenta el
equipo, el centro, etc. La encuesta está
diseñada para detectar la consistencia
de las respuestas. En nuestra experien-
cia, se debe contestar con celeridad y
con total veracidad, sustentando con
datos toda la información que se ofrece al promotor. En nuestro equipo, los
cuestionarios de viabilidad son contestados por dos personas. Procuramos
que la información relativa al número de enfermos que atendemos cada
mes, así como la procedencia de los
pacientes sea muy precisa. Disponer
de una red de médicos, algunos ajenos
al centro de trabajo del investigador
principal, dispuestos a colaborar seleccionando enfermos tiene un gran
peso a la hora de seleccionar centros
y equipos.
Tabla 1. Fortalezas, debilidades, amenazas y oportunidades (análisis DAFO)
de un investigador principal (IP) que trabaja en ensayos clínicos
Fortalezas
Debilidades
Elementos propios (internos) del IP que
favorecen la realización de ensayos clínicos.
• Historial del investigador principal.
• Cuestionario de viabilidad (feasibility).
• Interés científico del ensayo
• Compromiso con el promotor.
Elementos propios (internos) del IP que
dificultan la realización del ensayo.
• Estudios competitivos.
• Recursos e infraestructuras deficientes.
• Colaboración con empresas de investigación clínica.
• Compromiso con el promotor.
Amenazas
Oportunidades
Elementos externos al IP que pueden ser
un obstáculo para la realización del ensayo clínico.
• Competencia externa e interna.
• Carga laboral mayor.
Elementos externos al IP que pueden ser un
incentivo para la realización del ensayo.
• Desarrollo de nueva información y
nuevos tratamientos.
• Obtención de recursos económicos.
• Ahorro para el sistema sanitario.
• Mejor control de la enfermedad y de
la relación médico / paciente.
• Promoción de la actividad investigadora del IP.
98
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
2.3. Interés científico del ensayo clínico
No todas las propuestas de investigación
tienen un interés científico elevado. Así,
colaborar en el desarrollo del primer fármaco que incrementa la concentración
de las lipoproteínas de alta densidad
(cHDL) no es parangonable a valorar
la eficacia y seguridad de una «nueva»
asociación de un antagonista de los receptores de la angiotensina 2 con una
dihidropiridina (en el mercado ya existen múltiples asociaciones de estas dos
clases de fármacos antihipertensivos).
En la actualidad estamos colaborando en
la investigación clínica de una molécula
(ecopipam, un antagonista de los receptores de dopamina) que pretende disminuir la conducta automutilante de los
pacientes con la enfermedad de Lesch-
Nyhan18 (tabla 2). Nunca se ha llevado
a cabo un ensayo clínico farmacológico
en estos enfermos que sufren una patología neurológica devastadora. Como
puede comprender el lector, nuestro interés científico hacia este proyecto es
máximo. La temática de otros ensayos
clínicos en los que estamos colaborando, y que para nosotros tienen el máximo interés, se resumen en la tabla 2.
2.4. Compromiso con el promotor del
ensayo clínico
En los últimos 20 años hemos colaborado
con 27 promotores. Hemos realizado 10
o más ensayos clínicos con cinco empresas farmacéuticas: AstraZeneca (n=10),
Glaxo Smith Kline (n=13), Merck Sharp
& Dhome (n=14), Novartis (n=29) y
Tabla 2. Algunas temáticas de ensayos clínicos en los que actualmente
colabora la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna
del Hospital Universitario La Paz
• Ecopipam (antagonista de los receptores de dopamina) para atenuar la automutilación en pacientes con la enfermedad de Lesch-Nyhan.
• Efectos de un anticuerpo monoclonal anti-IL-18 sobre el metabolismo hidrocarbonado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria.
• Morbimortalidad cardiovascular de evacetrapib (inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que aumenta las concentraciones de lipoproteínas de
alta densidad) en pacientes con muy elevado riesgo vascular.
• Aleglitazar (fármaco con acción PPAR [peroxisome proliferator-activated receptor] que reduce niveles de triglicéridos y de glucosa) en pacientes con elevado
riesgo vascular.
• Eficacia y seguridad de un fármaco antihipertensivo dual (inhibidor de la endopeptidasa y bloqueante de los receptores de la angiotensina 2).
• Efecto de un inhibidor de los transportadores simultáneos de glucosa y sodio tubulares renales 1 y 2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
• Eficacia y seguridad de darapladib (un inhibidor de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, cLDL) en sujetos con enfermedad coronaria.
99
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
Servier (n=10) (tabla 3). La confianza
mutua que se desarrolla a lo largo de los
años fundamentada, sobre todo, en el
cumplimiento de los objetivos (reclutamiento y calidad de los datos) es una fortaleza que contribuye a la realización de
sucesivos proyectos. Pero, ¡cuidado!, la
confianza, ingrediente esencial de las relaciones humanas, es sumamente frágil;
basta un traspiés en un momento delicado para que se quiebre.
científico será una «debilidad» que puede dificultar (o hacer menos atractiva) la
colaboración en ese ensayo clínico. Ahora bien, en ocasiones participar en un ensayo clínico con limitado interés científico puede tener el beneficio de permitir la
puesta en marcha de algún proyecto del
propio equipo investigador para el que
no se disponga de financiación externa.
3. Debilidades
En ocasiones hemos colaborado en dos
o más ensayos clínicos cuyo escenario
terapéutico era una misma patología
(v.gr., diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial), pero rara vez «competían»
por enfermos con idénticas características (según determinan los criterios
de inclusión y de exclusión). No recordamos haber tenido ensayos clínicos «competitivos» que hayan limitado
nuestra colaboración y compromiso con
algún promotor. La posibilidad de que
pueda haber ensayos clínicos competi-
Se definen como los elementos propios
(internos) del investigador principal que
pueden dificultar la realización de un
ensayo clínico (tabla 1). Obviamente
las cuatro fortalezas antes enunciadas
pueden ser debilidades si no superan el
umbral mínimo para ser calificadas de
«fortalezas». Así, por ejemplo, el interés
científico de un ensayo clínico será una
fortaleza si logra motivar al equipo investigador; pero si no lo logra, el interés
3.1. Estudios competitivos
Tabla 3. Colaboración en ensayos clínicos
de la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna del
Hospital Universitario La Paz en los últimos 20 años (de 1993 a 2013)
• Empresas farmacéuticas:
27
5
> 10 ensayos clínicos:
• Ensayos clínicos finalizados:
129
• Enfermos comprometidos (contrato):
1.268
• Enfermos asignados aleatoriamente:
1.773
• Cumplimiento global (contrato):
140%
• Ensayos clínicos activos en mayo de 2013:
• Enfermos activos en mayo de 2013:
7
56
100
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
tivos coincidentes en el tiempo, lógicamente suele valorarse de forma negativa
en los cuestionarios de viabilidad.
3.2. Recursos e infraestructuras deficientes
Los recursos e infraestructuras necesarias para colaborar en un ensayo clínico
dependen en gran medida del tipo de
estudio. Las necesidades que se exigen
para colaborar en un estudio que pretende evaluar el efecto de un fármaco administrado por primera vez a pacientes (fase
IIa) son muy diferentes de las requeridas
en un estudio de morbimortalidad cardiovascular (fase III). Nosotros hemos
colaborado esencialmente en estudios de
fase III, y en algunos de fase IIa y IIb. El
listado de recursos necesarios para colaborar en un ensayo clínico es muy extenso: humanos, materiales y estructurales.
Una sola persona podría desarrollar un
ensayo clínico, pero no es lo más aconsejable. Lo ideal es un equipo de 2-4 personas, aunque dependerá del compromiso
(v.gr., número de casos, tiempo para el
reclutamiento) establecido con el promotor. Este equipo debe tener la disciplina
necesaria para llevar a cabo cometidos
perfectamente definidos y la flexibilidad
suficiente para desempeñar el trabajo de
un compañero en caso de ausencia. Los
recursos materiales tales como espacios,
ordenadores, programas informáticos de
gestión de pacientes, centrífuga, congelador, etc, constituyen un elemento
clave para que el promotor otorgue su
confianza al equipo de investigación y
algunos de ellos se pueden obtener con
los recursos económicos de colaboraciones previas. Los recursos estructurales e
institucionales (v.gr., farmacia, archivo
documental, Comité de Ética de la Investigación) suelen trascender al equipo
nuclear de investigación.
3.3. Colaboración con empresas de
investigación clínica
Las organizaciones de investigación por
contrato (contract research organizations, CRO) ofrecen servicios al promotor (generalmente una empresa farmacéutica, pero no siempre) para colaborar
en alguna o todas las fases del desarrollo
de un fármaco o producto sanitario. En
cerca de la mitad de los ensayos clínicos
en los que hemos colaborado han participado CRO. En la otra mitad, los estudios
han sido llevados a cabo por personal de
la empresa farmacéutica y los investigadores clínicos. En la actualidad, y en el
área cardiovascular y metabólica en la
que desarrollamos nuestras colaboraciones, no son frecuentes los ensayos clínicos cuya ejecución sea supervisada directamente por el promotor. Lo más común
es que una CRO, con personal ajeno al
promotor, colabore en la supervisión del
estudio. Se genera así una estructura de
trabajo a «tres bandas» (equipo de investigación, promotor y CRO), que dificulta
la transferencia del conocimiento generado durante la realización del ensayo
clínico entre los investigadores y el promotor.19 Este procedimiento de trabajo
difiere del esquema tradicional promotor/
equipo investigador, con el cual nosotros
nos sentimos más cómodos.
Las debilidades enunciadas, y probablemente alguna más, son obstáculos
para la colaboración en ensayos clínicos
cuando no superan un umbral de míni-
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
mos. Pero si alcanzan un nivel de notable
o sobresaliente, estos elementos pueden
convertirse en «fortalezas».
4. Amenazas
Se definen como aquellos elementos externos al investigador principal que pueden ser un obstáculo para la realización
de un ensayo clínico (tabla 1). Hemos
identificado dos amenazas: competencia
externa (e interna), y la carga laboral
que supone participar en un ensayo clínico, que suele añadirse a una demanda
asistencial progresivamente creciente.
4.1. Competencia externa (e interna)
La mayoría de los ensayos clínicos en
los que hemos colaborado han sido multicéntricos (nacionales e internacionales). Hoy en día, casi todos los ensayos
clínicos son «competitivos»: el promotor necesita obtener lo antes posible una
respuesta a su pregunta de investigación
y para ello no suele limitar el número de
enfermos que cada centro puede seleccionar de forma aleatoria. Esto hace que
se establezca una «competición» entre
los centros que colaboran en un mismo
ensayo clínico hasta alcanzar el número
total de enfermos requerido por el estudio. En algunos ensayos clínicos hemos
sido el equipo que más casos ha aportado. De 129 ensayos clínicos finalizados,
en 114 (88%) hemos asignado aleatoriamente un número de enfermos igual
(n=23) o mayor (n=91) al comprometido por contrato (grado de cumplimiento
global, 139%). En 15 ensayos clínicos
no conseguimos asignar aleatoriamente
el número de enfermos comprometido,
101
si bien el grado de cumplimiento fue del
71% (figura 1).
Los beneficios de colaborar en ensayos clínicos son múltiples y muchos
equipos se han profesionalizado para
ofrecer una colaboración de la máxima
calidad.16 Estos equipos suelen hallarse
en los grandes hospitales (competencia
externa), pero también puede haber varios equipos de diferentes servicios en
un mismo centro que colaboren en el
mismo estudio (competencia interna).
¿Cómo convivir con la competencia?
Nosotros hemos desarrollado tres estrategias. Así en una ocasión nos pusimos de acuerdo con un gran equipo
de investigadores de Galicia, amigos
y competidores, y le ofrecimos al promotor una colaboración conjunta para
cubrir el total de enfermos comprometido en España.20 En otro ensayo clínico
que pretendía comparar la influencia de
eprosartan versus losartan sobre el metabolismo del ácido úrico, y tras confirmar que podíamos reclutar todos los
pacientes requeridos, nos ofrecimos a la
compañía farmacéutica promotora para
ser el único centro donde se realizase el
estudio.21 La tercera estrategia ha sido
procurar siempre la excelencia profesional. Para ello, hace seis años diseñamos
un plan estratégico de gestión de calidad y obtuvimos el certificado UNE-EN
ISO 9001 (28 febrero 2007, renovado el
28 de octubre de 2012 hasta el 28 de octubre de 2015) (figura 2).
Superar a la competencia e incluir
un número de enfermos muy relevante
puede ser perjudicial para el equipo investigador. Así, los centros que más han
contribuido a un ensayo clínico, con
frecuencia, son auditados por el propio
102
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
laboratorio promotor y/o inspeccionados por las agencias de regulación.
Atender una auditoría es un trabajo adicional muy importante que no conlleva
compensación económica alguna (así se
contempla en el contrato). Sin embargo,
para nosotros, esta «amenaza» puede
convertirse en una gran «oportunidad»
si se aborda con espíritu constructivo de
renovación y aprendizaje. Las auditorías pueden ser una oportunidad de implementar mejoras en los procedimien-
Se indica el número de ensayos en los que se logró reclutar el mismo número de
enfermos (100%), más (>100%) y menos (<100%) que el indicado en el contrato. En los ensayos clínicos en los que no se alcanzó el número de enfermos indicado en el contrato (<100%), el compromiso era de 203 pacientes y se consiguió
reclutar a 144 enfermos (71%). En los ensayos clínicos en los que se alcanzó un
número de enfermos superior al indicado en el contrato (>100%), reclutamos
1.544 enfermos y el compromiso era de 869 pacientes (cumplimiento, 178%). El
cumplimiento global para los 129 ensayos clínicos finalizados ha sido del 139%.
100
90
Total: 129 ensayos clínicos finalizados
Cumplimiento global 139%
70
60
1544 / 869 (178%)
50
144 / 203 (71%)
30
➞
40
➞
Número de ensayos clínicos
80
91 (70%)
20
15 (12%)
23 (18%)
10
0
<100%
100%
Cumplimiento con el contrato
>100%
Figura 1. Cumplimiento de los contratos relacionados con ensayos clínicos
en la Unidad Metabólico-Vascular del Servicio de Medicina Interna
del Hospital Universitario La Paz (desde 1993 a 2013)
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
tos de realización del ensayo clínico y
estas mejoras pueden repercutir en el
trabajo asistencial cotidiano.
4.2. Carga laboral
Colaborar en investigación clínica supone una carga de trabajo mayor que no
asumir esta responsabilidad. Y este trabajo «complementario», en nuestro entorno, no suele ser compensado con una
menor carga asistencial. Desgraciadamente, no son muchas las instituciones
y servicios que otorgan a la actividad
investigadora la suficiente relevancia,
que puede ser muy beneficiosa no solo
103
para el equipo de investigación, el servicio y la institución en donde se llevan a
cabo los ensayos clínicos, sino también,
como luego veremos, para los enfermos
participantes y para la sociedad en su
conjunto. El «café para todos», en más
ocasiones que en menos, se impone sobre el concepto de que la investigación
es un objetivo corporativo (al igual que
la asistencia, docencia o gestión) y que
para su desarrollo, los componentes del
grupo/servicio deben participar de forma desigual para el beneficio del grupo.
Algunos equipos o servicios han designado personas concretas para desarrollar los ensayos clínicos. No conocemos
Figura 2. Certificado del sistema de gestión de la calidad AENOR, UNE-EN
ISO 9001, obtenido por la Unidad Metabólico Vascular del Servicio de Medicina
Interna del Hospital Universitario La Paz (28 de febrero de 2007, renovado el 28
de octubre de 2012 hasta el 28 de octubre de 2015)
104
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
estudios que hayan evaluado si este
modo de organización es preferible a lo
que hacemos la mayoría: simultanear
la investigación clínica con la actividad
asistencial. Hasta hace un año, Farmaindustria ha ofrecido becas de intensificación de la actividad investigadora relacionada con ensayos clínicos. Nosotros
hemos obtenido dos de estas becas que
nos han posibilitado contratar a un médico adjunto para colaborar en ensayos
clínicos durante dos años.
5. Oportunidades
Se definen como aquellas características
externas al investigador principal que
pueden ser un incentivo para la realización de un ensayo clínico (tabla 1). Colaborar en la investigación clínica es una
gran oportunidad que puede ofrecer múltiples beneficios. Destacamos cinco: 1)
contribución al desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos; 2) obtención
de recursos económicos; 3) ahorro para
el sistema nacional de salud derivado de
la participación en ensayos clínicos; 4)
mejor control de la enfermedad y de la
relación médico / paciente; y 5) promoción de la actividad investigadora.
5.1. Desarrollo de nuevos conocimientos y tratamientos
Colaborar en la investigación clínica es
una gran oportunidad para contribuir al
conocimiento biomédico. Todo ensayo
clínico pretende contestar a una pregunta cuya respuesta nos es desconocida.
Si no fuera así, es decir, si la respuesta
fuera ya conocida, la investigación no
sería ética. Por tanto, contribuir a con-
testar una pregunta de investigación es
ayudar a generar información. Lo ideal
sería que esa nueva información fuese
positiva y supusiera un avance en el tratamiento de la patología de interés. Sin
embargo, esto pocas veces sucede. Un
amigo, médico e investigador de la industria farmacéutica, nos dijo una vez:
«He trabajado durante más de 30 años
para procurar que alguna molécula fuese
útil y llegase a las farmacias; nunca lo
he conseguido». Nosotros hemos colaborado de forma muy entusiasta en dos
ensayos clínicos que ofrecieron resultados negativos y que supusieron una
gran decepción.14,22 Pero también hemos
puesto nuestro «granito de arena» para
que algunos fármacos llegasen a las farmacias,23-25 y a que hayamos aprendido
conceptos muy relevantes como, por
ejemplo, que reducir cuanto antes la presión arterial elevada, en un enfermo con
hipertensión arterial, se asocia a una menor incidencia de ictus.1
5.2. Obtención de recursos económicos
La colaboración en ensayos clínicos suele conllevar una contraprestación económica. Generalmente esta compensación
por el trabajo realizado es directamente
proporcional al esfuerzo realizado (número de enfermos reclutados y completados). En la mayoría de los centros españoles, la compensación económica es
recibida por una Fundación, vinculada al
centro donde se realiza el ensayo clínico. La Fundación pone a disposición del
investigador principal un porcentaje de
la cantidad recibida según contrato. La
gestión adecuada de estos recursos económicos puede suponer una gran ayuda
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
para mejorar las condiciones laborales de
todo el equipo investigador, del servicio
y de la institución donde se lleva a cabo
el ensayo clínico. Gracias a la colaboración en ensayos clínicos nosotros hemos
podido contratar a tiempo completo o
parcial a cinco personas. Hemos adquirido bienes inventariables para la Unidad
Metabólico-Vascular, pero también para
el servicio y para otros grupos asistenciales del hospital y del área de salud.
También estamos contribuyendo a que la
Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz
lleve a cabo las acciones de promoción
de la investigación que realiza cada año.
La compensación económica derivada de la investigación clínica que se realiza en centros de titularidad pública, durante la jornada laboral, es un tema muy
delicado con muchas aristas. Nosotros
hemos procurado que nuestro tren (actividad relacionada con ensayos clínicos)
siempre discurriese, para no descarrilar,
por estas dos vías: a) la legalidad vigente y las normas intrahospitalarias, y b)
la máxima transparencia en los asuntos
económicos.
5.3. Ahorro para el sistema sanitario
Muchos ensayos clínicos comparan la
eficacia y seguridad de un nuevo fármaco frente a otro ya conocido y comercializado. Con gran frecuencia las patologías para las que se desarrolla ese nuevo
fármaco son crónicas (v.gr., hipertensión
arterial, dislipemia, infección por el virus C de la hepatitis, asma, virus de la
inmunodeficiencia humana, isquemia
coronaria). Durante el tiempo que dura
el ensayo clínico, el promotor sufraga
105
los gastos de: a) visitas médicas programadas y no programadas; b) análisis y
pruebas complementarias requeridas; y
c) fármaco en investigación y, generalmente, su comparativo: el régimen terapéutico que recibirá el grupo control. El
ahorro medio que suponía para el sistema nacional de salud español la participación de un enfermo con hipertensión
arterial esencial en un ensayo clínico
característico en el año 2002, durante 12
meses, era de unos 420 € al año.26 Es de
suponer que la cifra de ahorro para el sistema sanitario público sea infinitamente
superior si se considerasen todos los pacientes incluidos en todos los ensayos
clínicos a lo largo del tiempo que dura la
investigación. Este es un ejercicio que la
Administración debería realizar para conocer con precisión el beneficio económico global de la investigación clínica.
Además, permitiría a los gerentes de los
centros poner en perspectiva las bondades de esta actividad.
5.4. Mejor control de la enfermedad
y de la relación médico-paciente
Una percepción común a muchos investigadores en el área cardiovascular, refrendada en un estudio de hipertensión
arterial muy relevante,27 es que los enfermos que participan en ensayos clínicos
logran un control de su enfermedad crónica muy superior al de los pacientes que
abandonaron el estudio (figura 3). Otra
observación compartida con muchos investigadores principales es que la colaboración en investigación clínica genera
cierta complicidad entre el paciente y el
equipo de investigación, que favorece en
gran medida la relación médico / pacien-
106
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
te. En nuestra experiencia, los enfermos
con más probabilidades de colaborar en
un ensayo clínico son los que han acudido varias veces a una consulta médica y
con los que se ha generado la confianza
necesaria para emprender un «proyecto
común». En suma, invitar a un paciente a
participar en un ensayo clínico, en nuestra opinión, es ofrecerle la oportunidad
de que pueda contribuir al desarrollo de
nuevas formas de tratamiento. El acto
médico asistencial adquiere así un valor
añadido que trasciende el mero cuidado
de la enfermedad. Este concepto queda
bien ilustrado por lo que nos dijo un paciente en el curso de un ensayo clínico:
«Al tomarme estas pastillas pienso que
me pueden hacer bien, pero sobre todo
en que estoy colaborando a que otras
personas se puedan beneficiar». Esta ex-
Puede apreciarse que las presiones arteriales
sistólica y diastólica (límites superior e inferior
de las barras, respectivamente) fueron claramente inferiores en los pacientes que continuaron y completaron el estudio
PA en los enfermos que
abandonaron el estudio.
PA en los enfermos que
continuaron en el estudio.
200
180
Presión arterial (mmHg)
160
140
120
100
80
60
0,5 0,75 1
1,5
2
3
4
8
Meses
12
16
20
24
28
32
Figura 3. Evolución de la presión arterial (PA) en los enfermos del estudio
INSIGHT, en función de que siguieran o abandonaran el estudio.
Adaptado de Brown et al.27
36
EL INVESTIGADOR PRINCIPAL
periencia aislada es concordante con los
resultados de un estudio en el que se examinaron los motivos por los que algunos
pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana participaban en un ensayo clínico.28
107
ros nacionales e internacionales han sido
muy relevantes como consecuencia de
nuestra intensa colaboración en ensayos
clínicos.
5.5. Promoción de la actividad investigadora
La participación en ensayos clínicos permite aumentar la visibilidad del investigador principal a nivel nacional e internacional. También ofrece la oportunidad
de que se le invite a colaborar en futuros proyectos —sean públicos o privados— y a adquirir responsabilidades en
asociaciones profesionales nacionales e
internacionales. La realidad es casi siempre lineal: a medida que crece el número
de ensayos clínicos en los que participe
el investigador, este adquiere más relevancia en las sociedades científicas. Esto
también beneficia a la institución, no
solo por atraer más recursos económicos,
sino por aumentar el factor de impacto
del centro gracias a las publicaciones en
las que figura el investigador principal.
De un total de 186 publicaciones internacionales, nuestro grupo ha contribuido
en los últimos 20 años a 120 artículos
originales (65%). De estos, 33 (27,5%)
han sido publicaciones relacionadas con
fármacos y ensayos clínicos en los que
alguno de nosotros figura entre los autores principales del manuscrito21,29-60 (entre estas se excluyen las publicaciones
en las que no figuramos entre los autores principales, pero sí entre los que han
contribuido a generar los resultados).1-15
La visibilidad, promoción de la actividad investigadora y participación en fo-
Agradecimientos
Agradecemos su participación a todos
los pacientes que han colaborado con nosotros en la realización de 136 ensayos
clínicos en los últimos 20 años (1993 a
2013). Expresamos nuestra gratitud a los
médicos por su confianza al remitirnos
a los enfermos. El trabajo de enfermería
relacionado con ensayos clínicos (Inés
Narrillos y Arancha Sánchez) es esencial
para armonizar la actividad asistencial
con la de investigación. Agradecemos a
Almudena Ligos Díaz su trabajo de secretaría. La coordinación de todos los
ensayos clínicos se ha efectuado desde
la Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario La Paz
(FIBHULP, Directora Dña. Ana Coloma).
Este trabajo ha sido posible gracias a las
ayudas del Fondo de Investigación Sanitaria del Instituto de Salud Carlos III (FIS,
08/0009 y 11/0598), de la Red Española
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108
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
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4.2
La labor del Comité de Ética de Investigación
en los ensayos clínicos
Lo que es y lo que debería ser
Neus Riba
Joaquín S. Peñataro
114
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción ������������������������������������������������������������������������������������������������� 116
2. Resumen histórico y soporte legal de los Comités de Ética de la Investigación en España ���������������������������������������������������������������������������������������������� 116
3. Estructura y función de los Comités de Ética de la Investigación: análisis
crítico ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ 118
3.1. Composición ������������������������������������������������������������������������������������������ 118
3.2. Criterios de evaluación �������������������������������������������������������������������������� 119
3.3. Independencia ��������������������������������������������������������������������������������������� 120
3.4. El dictamen único, ¿realidad o ficción? ������������������������������������������������� 121
3.5. ¿Cuál «no» es la función de los Comités de Ética de la Investigación? 123
4. Conclusiones ������������������������������������������������������������������������������������������������� 124
Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 125
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
115
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. Los Comités de Ética de la Investigación son organismos independientes,
constituidos a raíz de la necesidad histórica de buscar la protección y el respeto de las personas participantes en los estudios de investigación.
2. La composición de estos Comités se ha ido modificando en un intento de
homogenizar sus evaluaciones y opiniones, aunque sigue habiendo cierta
variabilidad.
3. La independencia de los Comités de Ética de la Investigación respecto de
los promotores e investigadores asegura la imparcialidad de sus decisiones. A pesar de que los conflictos de intereses económicos son fácilmente
declarables, no lo son tanto aquellos que tienen que ver con una opinión
personal.
4. La aparición en el año 2004 de un dictamen único por Estado miembro de
la Unión Europea (que incluya a todos los Comités de Ética de la Investigación), abrió las puertas a la esperanza hacia la armonización y hacia la simplificación de los procedimientos necesarios para iniciar un ensayo clínico.
El primer intento no consiguió el objetivo deseado. Habrá que esperar a la
entrada en vigor del nuevo reglamento europeo que pretende dejar menos
grados de libertad que la actual directiva europea.
116
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
Los Comités de Ética de la Investigación (CEI) o los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) en España
son organismos independientes, constituidos por profesionales sanitarios y
miembros no sanitarios, cuyo papel, tal
como se define en las Normas de Buena Práctica Clínica (BPC) de la Conferencia Internacional de Armonización
(ICH),1 es «velar por la protección de
los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos que participan en un
ensayo clínico, y proporcionar una
garantía pública al respecto mediante,
entre otras, la evaluación y emisión de
un dictamen referente al protocolo del
ensayo, la idoneidad del investigador,
la adecuación de las instalaciones, así
como a los métodos y materiales que
serán utilizados para obtener y documentar el consentimiento informado de
los sujetos del ensayo».
Así pues el CEI es el garante de que
se observen las principales recomendaciones éticas internacionalmente aceptadas y según las cuales debe regirse la
investigación biomédica: la Declaración
de Helsinki,2 el Convenio de Oviedo3 y
las recomendaciones del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS).4 La protección
y el bienestar de los pacientes se fundamenta en los principios éticos básicos a
contemplar en la ejecución de investigaciones que incluyen sujetos (establecidos en 1978 en el Informe Belmont)5
de: respeto a las personas (o principio
de autonomía), beneficencia, justicia y
(matizados en 1979 añadiendo un cuarto) no maleficencia.
Así como el principio del respeto a
las personas encuentra su máxima expresión en la obligatoriedad de obtener el
consentimiento informado de los sujetos
y el principio de beneficencia en la necesidad de una evaluación de riesgos y
beneficios realizada antes del inicio del
estudio, el principio de justicia se preserva con una adecuada selección de los
sujetos de la investigación y se considera
maleficente la realización de un ensayo
clínico que no tenga validez científica,
ya sea porque la hipótesis o el diseño no
sean justificables, o porque no sea metodológicamente correcto. Por todo ello el
CEI debe realizar una evaluación metodológica del protocolo del ensayo clínico
(un ensayo clínico mal diseñado no es
éticamente aceptable) y una evaluación
crítica de la hoja de información al paciente (información versus infoxicación).
2. Resumen histórico y soporte legal de los Comités de Ética de
la Investigación en España
En España desde la aparición de los
primeros CEI, a finales de los años 70,
hasta la actualidad, la composición y
funcionamiento de estos Comités ha ido
evolucionando en un intento de concretar
y armonizar sus funciones. Este proceso
de regularización comenzó con el real
decreto de 1978,6 en el que se contemplaba la creación de los primeros «comités de ensayos clínicos» en su función
de evaluación de los ensayos clínicos
que se realizasen en centros hospitalarios, y culminó definitivamente con la
Ley 25/1990 (Ley del Medicamento)7 en
la que se definían los Comités Éticos de
Investigación Clínica. El Real Decreto
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
561/19938 vino a desarrollar el apartado
de la Ley 25/19907 destinado a ensayos
clínicos con medicamentos, derogando
al anterior real decreto de 1978.6 En un
primer intento de armonizar los procedimientos de evaluación de los ensayos clínicos en Europa, esta normativa fue derogada por la Directiva 2001/20/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo,9 y
traspuesta al ordenamiento jurídico español mediante el Real Decreto 223/2004,
por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.10 La trasposición
de la directiva en los diferentes Estados
miembros no ha conseguido el efecto
armonizador esperado. Tras años de críticas, recientemente se ha publicado una
propuesta de reglamento del Parlamento
Europeo y del Consejo11 sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso
humano que reemplazará a la Directiva
2001/20/CE9 y que, por su rango, será
de aplicación directa en toda la Unión
Europea. El nuevo reglamento plantea
cambios más profundos buscando la
simplificación de los procedimientos,
pero ni la criticada Directiva 2001/20/
CE9 ni el borrador del nuevo reglamento
europeo inciden en cómo deben ser los
CEI ni cuáles sus funciones específicas,
más allá de la habitual recomendación de
la realización de una evaluación ética y
metodológica previa al inicio de los ensayos clínicos. Asimismo está en fase de
borrador un nuevo real decreto,12 por el
que se regulan los ensayos clínicos con
medicamentos y los Comités de Ética de
la Investigación con medicamentos en
España, probablemente ya en vigor en el
momento de la publicación de este libro,
que derogará al actualmente vigente Real
Decreto 223/2004.10
117
Por otro lado la Ley de Investigación
Biomédica13 definió en 2007 la creación
de CEI como organismos de composición interdisciplinar, independientes e
imparciales respecto de los promotores e
investigadores de los proyectos de investigación biomédica que deberán garantizar, en cada centro en que se investigue,
la adecuación de los aspectos metodológicos, éticos y jurídicos de las investigaciones que impliquen intervenciones en
seres humanos o la utilización de muestras biológicas de origen humano. Estos
CEI deberán estar debidamente acreditados por el órgano competente de la
Comunidad Autónoma que corresponda
o, en el caso de centros dependientes de
la Administración General del Estado,
por el órgano competente de la misma,
para asegurar su independencia e imparcialidad. Sin embargo, las Comunidades
Autónomas no han desarrollado todavía
un sistema de creación y reglamentación
de estos CEI, y siguen estando vigentes
los CEIC que han pasado a realizar también las funciones de un CEI, de acuerdo con la disposición transitoria tercera
de la Ley de Investigación Biomédica,
y ya no solo evalúan ensayos clínicos
con medicamentos, función que se les
atribuye en el Real Decreto 203/2004,10
sino también otros proyectos de investigación biomédica. Es posible que haya
Comunidades Autónomas que sí hayan
desarrollado un reglamento específico,
por lo que esta situación genera una gran
disparidad en el funcionamiento de los
CEIC o CEI muy lejos de la tan anhelada armonización.
Y cuando todavía no nos hemos puesto de acuerdo en si tenemos CEIC, CEI,
o CEIC que asumen las funciones de los
118
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
CEI el borrador del nuevo real decreto
de ensayos clínicos define un nuevo comité: el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm). Según
este borrador, se establecen los requisitos
adicionales que deberán cumplir los CEI
para poder ser acreditados como CEIm.
Define a los CEI como «órganos independientes y de composición multidisciplinar, que incluyen profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, cuya
finalidad es la de velar por la protección
de los derechos, la seguridad y bienestar
de los sujetos que participen en un proyecto de investigación biomédica y ofrecer garantía pública al respecto mediante
un dictamen acerca de la documentación
correspondiente del proyecto de investigación», y a los CEIm como aquellos
CEI que están acreditados para emitir un
dictamen en un estudio clínico con medicamentos y en una investigación clínica
con productos sanitarios.
No deja de ser paradójico que en el
borrador del nuevo real decreto se establezca que los CEIm deberán cumplir
los requisitos de acreditación generales
para un CEI establecidos en el desarrollo de la Ley de Investigación Biomédica,13 y además los específicos que se fijan en este real decreto, cuando todavía
no existe desarrollo reglamentario de
dicha ley14 en materia de CEI tras seis
años de su entrada en vigor.
3. Estructura y función de los de
los Comités de Ética de la Investigación: análisis crítico
Tras décadas de funcionamiento deberíamos plantearnos que quizás lo
importante no es el nombre que se les
dé —sea CEIC, CEI o CEIm—, sino si
realmente estos Comités, a los que de
ahora en adelante nos referiremos como
CEI, desarrollan la función para la que
han sido creados, una evaluación ética
y metodológica independiente y de calidad, o si por el contrario se han convertido, como algunos afirman, en un obstáculo burocrático al avance científico.
Sea cual sea la norma, ley, real decreto, directiva o reglamento, hay un
aspecto común a todos ellos: los CEI
deben ser organismos independientes
de promotores e investigadores, con una
composición interdisciplinar, debidamente acreditados por la autoridad competente. Este capítulo pretende ser una
reflexión sobre la teoría y la realidad,
acerca del papel que juegan los Comités de Ética de la Investigación en los
ensayos clínicos y sobre las funciones y
actividades que desarrollan.
Como se ha comentado en la introducción, el CEI es un organismo multidisciplinar en el que se integran perspectivas muy diferentes para la evaluación
minuciosa y exhaustiva de los proyectos
científicos. Su estructura y funciones
están reguladas y definidas por la citada legislación. Sin embargo, la práctica
diaria representa un desafío constante
en un marco de pocos recursos y tiempo
escaso. En este apartado revisaremos de
forma crítica algunos de los problemas
reales y algunas de las cuestiones que
suscita el ejercicio habitual en los CEI.
3.1. Composición
El Real Decreto 223/200410 establece
una composición mínima para los CEI
así como que serán las autoridades sa-
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
nitarias de las Comunidades Autónomas las responsables de establecer un
sistema para su acreditación y regular
su composición. Así pues, podemos
encontrar algunas variaciones según la
Comunidad Autónoma, aunque siempre manteniendo el mínimo de nueve
miembros establecido por el real decreto, entre los que deberá haber: un farmacólogo clínico, un farmacéutico de
hospital, un diplomado en enfermería,
una persona independiente del centro
en el que se realizan los proyectos de
investigación y dos miembros ajenos
a las profesiones sanitarias, uno de los
cuales deberá ser licenciado en Derecho. A partir de aquí la composición
final de cada CEI puede ser muy diferente, ya sea por lo establecido en el
reglamento propio de cada Comunidad
Autónoma, ya porque se deja libertad a
los propios CEI para que incorporen los
miembros que deseen al mínimo exigido. Así, mientras que algunos cuentan
con profesionales de atención primaria
y otros médicos con labor asistencial,
otros no; como también es variable la
presencia de miembros del Comité de
Ética Asistencial o farmacéuticos de
atención primaria.14,15
3.2. Criterios de evaluación
Aunque teóricamente existen recomendaciones y guías encaminadas a dotar de
consistencia y coherencia a las evaluaciones éticas, metodológicas y legales
de los CEI, lo que obtenemos en realidad son evaluaciones que, siendo todas
ellas admisibles, presentan con frecuencia conclusiones divergentes frente a un
mismo protocolo, hasta el punto de que
119
un mismo proyecto sea aceptado por
unos y rechazado por otros.
Se hace difícil comprender el porqué de esta disparidad de opiniones si
tenemos en cuenta que los principios
éticos a contemplar en investigación humana, comentados al inicio de este capítulo, son los mismos para todos, que
la legislación es la misma para todo el
territorio y que la metodología del ensayo está bastante estandarizada. Quizás
una explicación radica en esta heterogeneidad en la composición de los CEI,
unos con mayor carga de metodólogos
y otros con predominio de personas
más directamente implicadas en labores
asistenciales, o en el hecho de que tanto
los principios éticos, como la metodología del ensayo clínico y, principalmente, las leyes son interpretables, o bien
en una combinación de ambas. No hay
que olvidar tampoco la importancia que
la siempre compleja dinámica de grupos puede jugar en que las conclusiones
de dos Comités de composición similar
puedan diferir en lo sustancial. Independientemente de la composición del
CEI, la solidez de la formación de sus
componentes, tanto sanitarios como no
sanitarios, y como no, el sentido común
de aquellos miembros más influyentes
en el proceso de discusión y adopción
de los dictámenes, juegan un papel fundamental en la opinión final.
La misión principal de los CEI es
buscar la protección, el bienestar y el
respeto de los sujetos en investigación,
pero se hace difícil aceptar que ese
objetivo se alcanza cuando un mismo
proyecto puede obtener un dictamen
favorable o desfavorable en función del
CEI que lo evalúa, incluso en ámbitos
120
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
geográficos y culturales muy próximos.
En esta situación se suscita la cuestión
de cuál de ellos está desarrollando más
adecuadamente su función, aquel que lo
aprueba o aquel que lo rechaza: ¿pone
en riesgo a los pacientes aquel que lo
aprueba o está privando de una buena
oportunidad a los pacientes el que lo
rechaza? Esto nos lleva a plantearnos si
realmente los CEI estamos ayudando a
que se realice una investigación de calidad o, en ocasiones, sencillamente somos un obstáculo más.
Esta preocupación ha motivado que
la Organización Mundial para la Salud
(OMS) haya publicado unas recomendaciones para estandarizar la composición, funcionamiento y criterios de
evaluación de los CEI con el objetivo
de conseguir actuaciones transparentes,
responsables y de alta calidad.16
3.3. Independencia
Otra cuestión, en la que también puede
influir la composición estructural, es la
independencia de los Comités en la evaluación de los proyectos de investigación clínica.
El Diccionario de la lengua española de la Real Academia Española define
como independiente a aquella persona
que sostiene sus derechos u opiniones
sin admitir intervención ajena. Se entiende por conflicto de intereses aquella
situación en la que el juicio de un profesional concerniente a su interés primario (v.gr., la salud de los enfermos o la
integridad de una investigación) tiende
a estar indebidamente influenciado por
un interés secundario (de tipo económico o personal).17 Con independencia
de que el interés secundario sea necesario o deseable, se produce un conflicto
cuando este prevalece sobre el interés
primario. Veamos si estas definiciones
pueden aplicarse a los CEI.
Según el portal del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, de
los 136 Comités acreditados la mayoría
(122) están relacionados o ubicados en
instituciones hospitalarias, de atención
primaria o clínicas especializadas. El
número restante son Comités coordinadores de ámbito regional o autonómico.
Llegados a este punto, es imprescindible hacer un alto y considerar que difícilmente estos CEI serán realmente
independientes: los primeros porque
en función de su relación con los investigadores del centro y con el propio
centro pueden verse condicionados a
la hora de emitir una opinión, en cualquier sentido, positiva o negativa, y los
segundos porque por su vinculación con
las autoridades sanitarias pueden verse
influidos por la necesidad o no de realización de un determinado ensayo clínico en términos de ahorro económico,
por ejemplo.
Si bien es relativamente fácil obtener una declaración escrita de posibles
conflictos de intereses de cada uno de
los miembros de un CEI en cuanto a su
implicación económica con promotores
de ensayos clínicos (participación financiera o adquisición y venta de acciones
en bolsa, percepción de honorarios o
pagos por servicios), esta es prácticamente imposible de obtener cuando los
conflictos de intereses pueden implicar
una crisis de lealtad entre los miembros
del CEI y su institución, por la corriente de opinión u organización de esta, o
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
cuando implican opiniones personales,
ya sea sobre el investigador, el promotor o la patología evaluados.
En un intento por asegurar la independencia de las evaluaciones de los
CEI, el borrador del nuevo real decreto,
por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos y los CEIm,
mantiene la misma composición pero
incorpora la necesidad de que al menos
la mitad de los miembros del Comité
sean independientes de los centros en
los que se lleven a cabo proyectos de investigación. Es muy discutible que esta
medida contribuya a resolver el problema pero sí dificultará sustancialmente
el trabajo de los CEI. Así pues, estos
miembros ajenos a la institución bien
pueden pertenecer a otros centros en los
que también se realice la investigación,
por lo que obviamente pueden presentar
conflictos de intereses, aunque de índole diferente a los que presentarían si formaran parte del CEI de su propio centro
(por ejemplo, por temas de competitividad entre centros), o bien ser líderes
en un determinado ámbito de opinión.
Los conflictos de intereses no están solamente circunscritos a la esfera económica o de las relaciones personales
e institucionales (y si así fuera, serían
más fáciles de identificar en el ámbito
del propio centro). Conflictos de orden
intelectual, particularmente si se trata
de una opinión publicada o mantenida
públicamente, generan servidumbres de
tanta o mayor fuerza que los intereses
económicos.
Es razonable confiar en el buen hacer de los profesionales que integran
los CEI y esperar que declaren tener
conflictos de intereses antes de emitir
121
una opinión durante la evaluación de un
proyecto de investigación concreto. No
podemos evitar los conflictos de intereses, pero el hecho de conocerlos permite dar el valor adecuado a las opiniones
personales de los miembros antes de
que el CEI emita un dictamen sobre un
proyecto concreto.
3.4. El dictamen único, ¿realidad o
ficción?
Una de las mejoras que pretendía introducir la Directiva 2001/20/CE9, en un
intento de simplificar y armonizar las
disposiciones administrativas relativas
a los ensayos clínicos en los diferentes
Estados miembros, estableciendo un
procedimiento claro y transparente, era
la obtención de un dictamen único en
cada país participante, con independencia del número de CEI para dicho Estado miembro. Pero la legislación nacional secundaria a esta directiva ha sido
una fuente de desarmonía y no un paso
adelante en la homogeneización de la
evaluación ética en Europa. En España,
a través de lo establecido en el Real Decreto 223/200410 y el documento de aclaraciones sobre la aplicación de la normativa de ensayos clínicos,18 se estableció
un complicado sistema por el cual debe
designarse un CEI como Comité de referencia y, por tanto, responsable de emitir
el dictamen único para todos los centros
participantes en España. Para la emisión
de este dictamen, dicho CEI de referencia debe considerar las aportaciones de
los demás CEI en los ensayos clínicos
multicéntricos que participen otros centros, denominados «implicados». Esta
nueva aportación fue interpretada en un
122
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
principio como un avance en la agilización del proceso de evaluación de los ensayos clínicos multicéntricos, sobre todo
en aquellos con un número destacado de
centros participantes, pues la emisión
del dictamen por un único Comité de
referencia permitiría una mayor rapidez
en el proceso de evaluación y homogeneidad en el protocolo a seguir en los
diferentes centros participantes. No obstante, el tiempo ha mostrado una realidad
completamente diferente: el hecho de
analizar e incorporar en la medida de lo
posible las evaluaciones de otros centros
representa a menudo una carga notable
de trabajo adicional que no se ve recompensada con una mayor homogeneidad,
exhaustividad y agilidad de la evaluación. La marcada heterogeneidad de los
diversos CEI en cuanto a composición,
opiniones y, por ende, en la evaluación
de los protocolos, como se ha comentado ampliamente, en muchas ocasiones
conduce a opiniones divergentes y difícilmente aunables.
Imaginemos un estudio en el que
participan varios centros. El CEI de referencia analiza las aportaciones de estos Comités, enfrentándose al problema
en torno al cuál gira nuestra discusión:
la heterogeneidad de valoraciones. Por
una parte, los Comités implicados podrían encontrar que, después de evaluar el protocolo y emitir su opinión,
algunos o ninguno de sus comentarios
o cuestiones se vean reflejados en la
evaluación final del Comité de referencia. Este, por su parte, habrá tenido un
problema todavía mayor: armonizar la
diversidad más o menos florida de opiniones (todas ellas procedentes de CEI
acreditados) en un intento de emitir el
requerido «dictamen único».
Según algunos autores19 se observan
tres tendencias en el perfil de CEI de referencia: dictador, sumiso y conciliador.
En el caso del CEI dictador, prevalece su
opinión, independientemente de lo opinado por el resto de CEI participantes; en
el del sumiso, este tiene en cuenta todas
las aportaciones realizadas por los distintos CEI implicados y las transmite todas
al promotor aunque algunas de ellas se
contradigan; por último, el CEI conciliador tiene en cuenta todas las opiniones,
pero traslada al promotor un resumen de
la evaluación de todos los CEI, pudiendo provocar el consecuente enfado de
aquel cuya aclaración se ha descartado.
Si bien es cierto que el resultado global
de aprobación o denegación de un ensayo clínico por los CEI es coincidente
en la mayoría de los casos y, por tanto,
el dictamen final sí sería homogéneo, la
sensación de heterogeneidad hace referencia a las aclaraciones solicitadas por
los distintos Comités implicados en un
mismo ensayo clínico. Dicha heterogeneidad conlleva problemas a la hora de
actuar como CEI de referencia, puesto
que hay que adoptar una de las posturas
anteriormente mencionadas.
El distinto perfil de CEI tiene un
efecto adicional no buscado, y ha generado picaresca por parte de compañías
farmacéuticas, organizaciones de investigación por contrato (contract research
organization) y promotores independientes. Por un lado, es frecuente la
concentración de protocolos en CEI de
referencia con los que el promotor confía que tendrá «menos problemas» para
obtener una resolución rápida y satis-
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
factoria. Por otro lado, no es infrecuente
que en estudios multicéntricos el protocolo se presente en una primera oleada a
algunos centros seleccionados con CEI
resolutivos, incluyéndose el resto de
centros previstos en una segunda oleada, mediante una enmienda relevante al
protocolo en la que los nuevos centros
implicados no podrán objetar, si no es
para decidir que su centro quede excluido del estudio.
Una posible solución por la que abogan algunos autores,20 que además sí
simplificaría y armonizaría la evaluación de un ensayo clínico en cada Estado
miembro, sería optar por la creación de
un único CEI central, encargado de evaluar los aspectos éticos y metodológicos
de los ensayos clínicos, y destinar los
CEI locales de cada centro únicamente a
tener en consideración aspectos relacionados con la idoneidad del investigador
principal, su equipo y las instalaciones, y
a realizar el seguimiento de los ensayos
clínicos asegurando el cumplimiento de
las BPC, así como otros aspectos de índole exclusivamente local o propios del
centro que no puedan ser evaluados por
el CEI central. Hay pocas, si es que hay
alguna, diferencias locales que puedan
llevar a que los pacientes incluidos en un
ensayo clínico aprobado por un CEI central sean tratados en un centro de forma
diferente a los pacientes de otros centros
y que, el hacerlo, resulte ético.
Mientras siga habiendo CEI que decidan no participar en un ensayo clínico
porque el promotor no ha respondido a
las aclaraciones que el CEI de referencia
no le trasladó por no considerarlo pertinente (cuando el CEI de referencia es
conciliador o dictador) y mientras, tras
123
la aprobación de un ensayo clínico por
el CEI de referencia, sigan llegando enmiendas a la hoja de información para
el paciente mediante las que el promotor
incluye los cambios que algunos CEI implicados le han hecho llegar, saltándose
el circuito establecido, como condición
para participar en el ensayo clínico, no
existirá realmente un dictamen único.
3.5. ¿Cuál «no» es la función de los
Comités de Ética de la Investigación?
Si analizamos la naturaleza de las aclaraciones o modificaciones solicitadas
por los CEI al promotor durante la evaluación de un ensayo clínico, es lícito
preguntarse si algunos de ellos han entendido realmente cuál es su función.
Hemos hecho hincapié previamente en
que la función prínceps de los CEI es
proteger a los pacientes que participan
en un ensayo clínico y asegurar que se
preserva su bienestar. En numerosas
ocasiones, las modificaciones solicitadas persiguen una mayor claridad del
texto, ya sea del protocolo o del consentimiento informado que, incluso cuando no son respondidas por el promotor
como sería deseable, no impiden que el
proyecto obtenga una opinión favorable.
Sería deseable que los CEI se centraran
principalmente en aquellos aspectos que
podrían suponer un riesgo real para los
pacientes y evitaran solicitar cambios
únicamente para adecuar un protocolo a
unas tendencias propias de cada CEI, la
mayoría de las cuales vienen determinadas, como se ha comentado, por la característica composición de cada uno de
ellos. También es función del CEI ase-
124
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
gurar que el diseño y la metodología de
los estudios satisface los requerimientos
necesarios para alcanzar sus objetivos y
asegurar la protección de los pacientes.
Esta función no debería malentenderse
y transformarse en una suerte de asesoría metodológica, con la que el CEI no
solo persigue que el diseño sea adecuado, sino que se ajuste a sus preferencias,
no necesariamente las más acertadas.
Incurrir en este tipo de juicios puede
parecerse mucho a un abuso de poder,
puesto que a veces se olvida que estas
sugerencias perfectamente opinables,
y muchas veces discutibles, se realizan
desde una posición dominante, en la que
el promotor tiene a veces poco margen
de maniobra aunque le asista la razón.
Tener en cuenta estas consideraciones ayudaría a devolver un prestigio, en
parte perdido, a los CEI, que a la vista
de muchos se han convertido en un puro
trámite administrativo que puede demo-
rar más o menos el inicio de un ensayo
clínico, pero que al final acaba aceptando la realización de la mayoría de los
ensayos clínicos que evalúa.
4. Conclusiones
Los CEI juegan un importante papel en
la realización de ensayos clínicos pues
abogan por la protección y el respeto de
los participantes.
A lo largo de la historia y desde su
creación se han hecho varios intentos
para, preservando esta función, evitar
que sus actividades entorpezcan o enlentezcan la realización de ensayos clínicos. Pero la realidad actual es que, a
pesar de que se han conseguido algunas
mejoras, sigue siendo necesaria una reforma que minimice la heterogeneidad
de opiniones entre los diferentes CEI.
LA LABOR DEL CEI EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
125
Referencias
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diciembre de 1990.
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abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensa-
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los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se
deroga la Directiva 2001/20/CE
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126
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4.3
El paciente y los ensayos clínicos
Reflexiones desde una asociación de pacientes
con enfermedades raras
Jordi Cruz Villalba
128
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 130
2. Diagnóstico de una enfermedad rara ������������������������������������������������������������ 130
3. Investigación en una enfermedad rara ���������������������������������������������������������� 132
4. El papel de las familias y de las asociaciones de pacientes en la investigación clínica de las enfermedades raras ���������������������������������������������������������� 133
5. Promoción de la investigación clínica y acceso a los resultados ������������������ 134
6. Los pacientes y su participación en un ensayo clínico ��������������������������������� 135
7. Acceso de los pacientes a los tratamientos autorizados ������������������������������� 137
EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS
129
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. En la investigación clínica, la voz del paciente es muy importante: debemos contar con su sabiduría.
2. Las asociaciones de pacientes deben ser profesionales. En ellas se hace un
gran trabajo que no puede decaer nunca. Muchas personas necesitan de su
buen funcionamiento y apoyo.
3. Si investigadores y asociaciones de pacientes trabajamos más unidos, unificando esfuerzos y conocimiento, podremos conseguir más y mejores resultados.
4. Es necesario contar con un registro único de pacientes de cada enfermedad
rara.
5. Es necesario un único registro de ensayos clínicos que incluya los que obtengan resultados positivos y negativos. Es una buena noticia que España
disponga desde 2013 del Registro Español de Estudios Clínicos.
6. Mejoras en la sintomatología y calidad de vida del paciente, aunque sean
tan reducidas como del 1%, son un gran paso que debe estimular a los investigadores a continuar su labor.
7. Cuando de enfermedades raras se trata, la salud del paciente es la de toda
la familia.
8. Los Presupuestos Generales del Estado deberían ser más generosos y dar
mayor apoyo a la investigación clínica. La financiación pública no debería
disminuir en circunstancia alguna.
9. Los fármacos se aprueban para su prescripción y uso clínico en los pacientes. La Administración sanitaria debe eliminar las trabas que actualmente
tienen los pacientes para el acceso a los medicamentos autorizados.
130
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
Como miembro de una asociación de
pacientes, a lo largo de este capítulo
trataré cuestiones que para mí son muy
importantes desde la situación que he
vivido y estoy viviendo. Estoy seguro,
sin embargo, que habrá personas que
discrepen de mi opinión y otros que
compartan algunas cuestiones, y habrá
quienes estarán bastante de acuerdo con
lo que comento.
Se me ha brindado esta oportunidad
y me halaga poder aportar algo de mi
conocimiento o mi experiencia pero no
soy médico, aunque me he pasado mucho tiempo leyendo artículos médicos,
asistiendo a congresos médicos, presenciando tesis doctorales, escuchando
conocimiento, visitando hospitales y
viendo las diferentes situaciones. Tampoco soy investigador, aunque llevo
tiempo buscando opciones terapéuticas, caminos que podrían ser factibles
en la búsqueda de tratamientos. He
conocido bastantes laboratorios farmacéuticos y grupos de investigación,
muchos investigadores de universidades y otros independientes, he colaborado en la creación de empresas de este
mundo aportando mi granito de arena
y asesorando a profesionales en la búsqueda de un camino en la investigación
dirigida hacia alguna enfermedad. Pero
sí soy paciente o mejor dicho impaciente, como padre de una niña con un
síndrome raro, como es la mucopolisacaridosis tipo III-A, o síndrome de
Sanfilippo A.
Hace 10 años que constituimos la
asociación de pacientes, Sanfilippo España. El objetivo primordial, después
de una búsqueda de las principales necesidades, era conocer qué asociaciones
existían que se ocupasen de esta enfermedad, qué médicos la estudiaban y trataban, qué investigaciones había abiertas... No encontramos casi nada, un gran
vacío, o sea, debíamos comenzar desde
cero prácticamente. Después, en 2005,
creamos la Asociación MPS España con
el objetivo de ayudar a familias con síndromes similares.
También quiero destacar que todos
jugamos un papel importante y que somos muy necesarios en esta puesta en
escena, tanto todas las especialidades
médicas, como enfermeros, investigadores y familias afectadas. Además,
cualquier familiar, amigo o vecino nos
puede aportar algo positivo en la consecución de nuestro objetivo.
2. Diagnóstico de una enfermedad
rara
Cuando uno tiene el diagnóstico de una
enfermedad rara, la misma palabra ya le
suena a algo aislado, a soledad, a abandono, a falta de interés, a incomprensión, a desconocimiento, a negación…
Las familias deben luchar contra todo
esto.
En nuestro sistema nacional de salud (SNS), no encontramos a casi nadie
—por no decir a nadie— que agrupe
conocimiento, que tenga interés, dependiendo de la enfermedad que se trate, y tampoco se facilitan ciertas cuestiones. Los pacientes tenemos, por un
lado, dificultades en el reconocimiento
de nuestra discapacidad y de nuestros
derechos —acompañamiento a la familia, dirigir a la familia o afectado hacia
EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS
un experto o un centro de referencia
que haya visto algún caso o se documente sobre qué ocurre, qué ocurrirá y
qué puede hacer ante esa situación—.
Nos encontramos muchas veces con un
encogimiento de hombros, o un «esto
es lo que hay». Aunque muchos dirían
que tenemos un gran SNS, algo que en
cierta medida es cierto, no lo es tanto
cuando de la creación de grupos profesionales que nos brinden la ayuda requerida se trata. Sé que estamos cerca
de ello pero si tuviéramos los tan ansiados centros de expertos, de referencia
o unidades a los que una familia con
un nuevo diagnóstico de enfermedad
rara pudiera acudir, ganaríamos mucho
tiempo y ahorraríamos muchos esfuerzos innecesarios tanto a las personas e
instituciones involucradas, como a las
arcas del SNS.
Cuando un paciente llega a una consulta, si el profesional médico no ha
visto nunca esa sintomatología, ese fenotipo en un paciente, seguramente va
a solicitar pruebas que cuestan dinero,
tiempo y esfuerzo. El punto clave radica
en que, en muchos casos, no se solicitan
esas pruebas hasta que ya están presentes síntomas más avanzados: se produce, por tanto, un diagnóstico tardío de la
enfermedad. Esto tiene consecuencias
nefastas en los casos en los que se dispone de tratamiento para la enfermedad,
ya que el diagnóstico tardío puede conllevar un daño irreversible. Es importantísimo trabajar hacia un diagnóstico
temprano, desde la aparición de los primeros síntomas.
A veces, me encuentro con un gran
temor en el mundo sanitario hacia el
diagnóstico de un creciente número
131
de enfermedades, a pesar de que hoy
en día se produce con más frecuencia,
entre otras cosas, porque, además de
que hay más conocimiento, compartimos sinergias entre investigadores y
asociaciones de pacientes. Ese temor
procede de que el profesional médico
solo puede ofrecer tratamiento para un
número reducido de enfermedades, y
con terapias que, además, son muy caras. Esto llega a producir pánico entre
los profesionales. Si se centralizase el
manejo y tratamiento de los pacientes
de cada enfermedad rara en unidades
de expertos, todo iría mucho mejor.
Además, estas unidades deberían contar con una financiación específica,
para que se pensase antes en la salud
de los pacientes que en el coste del tratamiento.
No hay que olvidar que un paciente que padece una enfermedad rara está
muy condicionado. Debe hacer grandes
esfuerzos. Nadie se acercará a él para
proponerle algo si él no lo ha propuesto antes. Esto no ocurre con una enfermedad más frecuente o no minoritaria.
Es cierto que, a día de hoy, se está produciendo un cambio de tal forma que
cuanto más raro es el síndrome, más
interés hay en investigarlo. La novedad
atrae: a los médicos les gusta trabajar
en algo en lo que nadie ha investigado
antes, y, sobre todo, poder exponerlo al
mundo médico como «A propósito de
un caso…». Hay enfermedades ultrararas que afectan a uno o dos casos en
España, o a 40 en todo el mundo, y producen una gran desolación en la familia
afectada que, además, no encuentra otra
familia con la que tratar las cuestiones
que le preocupan.
132
3. Investigación
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en una enferme-
dad rara
Dependiendo de la enfermedad de que
se trate, en ocasiones es muy difícil encontrar investigadores que estén interesados en trabajar en una enfermedad
rara. Puede haber alguno en España o
en el mundo pero normalmente es difícil encontrarlo. Una vez identificado,
debemos saber qué vías de investigación está desarrollando, si tienen interés
para el paciente en el momento presente, e intentar conocer de qué financiación dispone o pudiera contar en el
futuro. Debemos pensar que cualquier
avance en la búsqueda de respuestas a
una enfermedad rara, también puede ser
una vía para encontrar solución a una
enfermedad más frecuente.
Quiero destacar aquí la importancia
de que los investigadores trabajen juntos hacia la consecución de este objetivo y que colaboren con las asociaciones
de pacientes y con médicos expertos, si
los hubiera. Formar un gran equipo genera conocimiento y ayuda a avanzar.
En España, por ejemplo, vemos que hay
dificultades para que los investigadores
trabajen juntos en el mismo proyecto:
debería haber mayor transparencia para
avanzar mucho mejor y más rápido. Los
egos de los médicos e investigadores,
en ocasiones, se priorizan sobre las necesidades del paciente. Así, encontramos médicos que en un mismo hospital
no se tratan o tienen dificultades para
mantener una conversación sobre un
caso y buscar un camino consensuado.
Esto no debería ocurrir nunca. En otras
ocasiones, encontramos que investigadores de algún centro no son capaces
de tratar algún tema con un colega de
otro centro, de intentar buscar alternativas, pues quizás piensan que les pueden
robar alguna idea. Y esto lo he vivido
yo y lo sigo viviendo. Todas estas cuestiones hacen mucho daño a los afectados y a sus familiares, pues tenemos ya
muchas dificultades y obstáculos que
superar, como para añadir las derivadas
del prurito profesional mal entendido
de los profesionales sanitarios —esta es
mi experiencia, aunque hay familias y
afectados por una enfermedad rara que
nunca llegan a conocer la total realidad,
se mantienen al margen por muchos
motivos—. Pero en otras ocasiones esto
no ocurre: son médicos que anteponen
el cuidado y el bienestar del paciente a
su ego científico, que colaboran entre sí
sin límites. Debemos ir hacia un futuro
mucho mejor, de transparencia, de colaboración y de unión de esfuerzos.
Recuerdo que una madre con un hijo
afectado por una enfermedad rara, viendo que no había nada que hacer, que no
había respuestas, que no encontraba a
otras familias con el mismo síndrome,
se aventuró a recaudar fondos, a pedir
ayuda, a salir en televisión, a generar
movimiento e intentar conseguir financiación para cubrir algún proyecto de
investigación que le pudiera dar alguna esperanza —algo que no existía en
esos momentos—. Creó una asociación
y poco después me entrevisté con ella y
me pidió que le ayudara a dar más pasos. Lo curioso es que en tres meses de
esfuerzo inexplicable de trabajo consiguió 50.000 euros de recaudación, pero
no sabía qué hacer con ellos. Yo me preguntaba por qué en primer lugar no había estudiado más sobre la enfermedad,
EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS
sobre la búsqueda de especialistas que
pudieran ayudarle. Alguna vía, como
le dije, debía existir. Conseguí dirigirla
hacia grupos de investigación que investigaban otro tipo de enfermedades
que podían ayudarle, y así fue, ella dio
con un grupo en EEUU que trabajaba sobre ello. También ha conseguido
otros interesados en el proyecto. Esta
persona consiguió dirigir sus esfuerzos
y la aportación económica hacia algo
concreto, algo que le provoca una esperanza y una satisfacción personal. Este
ejemplo pone de manifiesto un dilema:
qué hago primero, recaudo fondos, doy
a conocer la enfermedad, busco expertos, busco asociaciones de pacientes
que puedan orientarme, participo en
conferencias, participo en programas
de televisión, radio o prensa. Debemos
pensar cómo ordenamos todo esto y por
dónde debemos empezar.
4. El
papel de las familias y de
las asociaciones de pacientes en
la investigación clínica de las
enfermedades raras
Los familiares se han convertido en
grandes expertos en la materia. Son
personas que constantemente revisan
y leen noticias relacionadas con la enfermedad: son lo que llamamos hoy día
«pacientes expertos». Realizan un gran
trabajo que seguramente cualquier profesional sanitario no puede hacer debido
al tiempo que le ocuparía. En ocasiones,
estas familias, con la ayuda de Internet,
han conseguido encontrar respuestas.
Han conseguido poner en marcha estudios, reuniones, conferencias y un largo
etcétera gracias a su esfuerzo personal.
133
Todo ello, porque el sentido de la vida
de estas personas es su familiar afectado
por la enfermedad. Apartando y dejando
de lado muchas cosas. En mi caso y en
el de mi familia, dejamos de lado todas
nuestras aficiones, lo que permitió que
concentráramos nuestro tiempo e interés sobre lo que realmente en aquel momento nos interesaba y nos interesa: la
enfermedad de nuestra hija.
Las asociaciones de pacientes deberíamos debatir ciertas cuestiones y ayudarnos entre todos. Si uno empieza de
cero y no tiene ayuda, va a tardar mucho
más tiempo en abrirse camino. Si se empieza con consejos fundamentados en la
experiencia de personas que han vivido
un problema similar y con su colaboración, el camino se hace más deprisa y
sin tener que retroceder para rectificar.
Las familias muchas veces piensan en
el «qué hay de lo mío», solo se interesan en su problema, solo les importa
lo suyo. Esto es debido, en gran parte,
a que sufren una gran desesperación, a
que el reloj de arena va avanzando, el
tiempo se va agotando. Pero debemos
abrirnos más, conocer muchas cuestiones que después ayudarán a resolver las
dudas, si colaboramos con otros nos vamos a ayudar a nosotros mismos. Es mi
pensamiento.
Para los familiares y los propios
afectados es muy importante saber que
algo se está haciendo, que se van dando
pasitos y que posiblemente en un futuro pueda haber alguna respuesta. Una
respuesta en la búsqueda de soluciones
pequeñas, en la mejora de la calidad de
vida del paciente. Esto podría ser, por
ejemplo, el estudio de sustancias que
mejoren la sintomatología del paciente
134
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
o que frenen, aunque solo sea un 1%,
la evolución de la enfermedad. Para algunos expertos esta forma de pensar es
un gran error. Las familias, por el contrario, consideramos que con un uno de
aquí, otro de allá y otro del otro sitio,
podemos conseguir una pequeña mejora
para el paciente. Lo más importante es
saber que lo que estamos consiguiendo
poco a poco para el enfermo hace que el
familiar se sienta mejor y que nosotros,
desde la asociación, nos encontremos
con más fuerzas para seguir luchando.
Para algunos profesionales una mejora
tan pequeña no vale la pena, bien porque es un coste para la familia o el SNS,
o bien porque no está documentado o
publicado científicamente. Pero para la
asociación de pacientes, un enfermo con
mejor calidad de vida generará menos
gasto familiar y sanitario y, lo que tiene más valor, generará menos desgaste
familiar. Si no es así, no solo el paciente
está enfermo sino que toda la familia y
su entorno se encuentran en un estado
de enfermedad, bien por ansiedad o por
depresión, el estado emocional de la familia y el entorno es un gran factor a tener en cuenta.
Las asociaciones de pacientes deberíamos ser capaces de organizar reuniones con los máximos expertos en
una enfermedad o conjunto de ellas, y
abrir debates sobre qué podemos hacer,
qué soluciones podríamos buscar. He
de confesar que lo he hecho en más de
una ocasión y el resultado ha sido para
mí negativo. Esperas que algún experto
abra el camino, pero ves que cuesta pronunciar alguna palabra que estimule una
discusión abierta y franca, por miedo,
creo yo, a que copien o roben esa idea.
Estamos en un país en el que aún cuesta
mucho unificar esfuerzos, ya que existe
un gran egoísmo entre algunos profesionales. Deberíamos trabajar mucho más
unidos, pero en mi experiencia no he
visto demasiado trabajo en equipo. Esto
se puede mejorar a través de la utilización de las redes sociales que a día de
hoy están tan de moda. Así, se observa
como una persona, un investigador, médicos de diferentes partes del mundo, se
ponen a discutir los temas que interesan
con tal de buscar caminos hacia la generación de conocimiento. Enhorabuena
por ello, es excelente.
5. Promoción
de la investigación
clínica y acceso a los resultados
Un problema de enorme importancia es
el relativo a que no toda la investigación
clínica que se realiza acaba siendo de
dominio público. Como es sabido, los
médicos publican los resultados de sus
investigaciones en revistas científicas.
Sin embargo, en ocasiones, hay estudios
que no se acaban por falta de financiación u otra razón, pero que han producido ciertos resultados que no se hacen
públicos. En otras ocasiones, el estudio
se concluye pero, al no obtener resultados positivos, no se publica. Todo esto
debe cambiar ya. Sería importante que
los resultados de todos los estudios estuviesen disponibles en algún sitio, pues
esto ayudaría a ahorrar mucho tiempo y
dinero. Hay estudios de medicamentos
que realiza la industria farmacéutica y
que, en un momento dado, suspende.
Los pacientes deberíamos saber por qué
se suspendió la investigación clínica
de esos medicamentos, qué falló. Ese
EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS
conocimiento podría ser de utilidad un
tiempo más tarde para poner en marcha
otros estudios. En los últimos años, tanto en Europa como en los EEUU se han
implementado normativas que exigen
que los ensayos clínicos con medicamentos se registren en registros públicos y se hagan públicos sus resultados.
Doy mi más sincera bienvenida a estas
regulaciones, y al Registro Español de
Estudios Clínicos recientemente puesto en marcha por la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Sin embargo, como
creo que registrar los ensayos clínicos
es una obligación de los investigadores,
al igual que lo es realizar la declaración
anual de IRPF, el registro de los ensayos debería abarcar no solo a los que
estudian los efectos de los medicamentos, sino también a los que se ocupan de
evaluar el efecto de la radioterapia o la
cirugía, por poner dos ejemplos.
Vemos también que en España se
realiza alguna investigación que ya se
hizo o se esta haciendo en otro país. He
llegado a encontrar tres proyectos iguales en diferentes países del mundo, ¿por
qué debemos gastar tiempo y dinero en
todo esto? ¿Por qué no se unifican esfuerzos o se realiza una investigación
pactada entre los diferentes grupos para
llegar a un consenso? Todo esto no debería ocurrir, pero ocurre y sigue ocurriendo. De la misma forma, hay fármacos que se han aprobado para un uso, y
que en la actualidad sería posible ensayar en otro tipo de enfermedades: esto
se está realizando a día de hoy y está
dando buenos resultados.
Por otra parte, en nuestro país, el
Gobierno debería promover muchísimo
135
más la investigación en enfermedades,
en general, frecuentes y minoritarias.
Debemos sembrar para recoger resultados en un futuro, no podemos reducir
recursos en esto.
6. Los pacientes y su participación
en un ensayo clínico
«Ensayo clínico», palabra clave para
los pacientes y más para los que padecen una enfermedad rara. Para ellos significa mucho que exista la posibilidad
de participar en un ensayo clínico y, en
nuestro caso, como asociación de pacientes, significa mucho poder incluirlos dentro de un estudio. Ya que quiere
decir que puede existir la posibilidad de
un tratamiento más cercano y que, por
lo menos, pudiera existir alguna posibilidad de mejora en los pacientes que
participan en el ensayo. Significa también que ya se realizó un gran recorrido
y esfuerzo para llegar a este momento.
Nuestra asociación tiene la gran ventaja de tener una gran relación internacional, y esto nos facilita estar al día de
lo que acontece y conocer de primera
mano cuándo empezará un ensayo y qué
tipo de pacientes se requerirán para él.
En muchos ensayos los criterios de
selección son muy exclusivos y están
cerrados a unos pacientes con unas características muy determinadas, con lo
cual se excluye a algunos enfermos que
podrían participar. El promotor busca
no fallar en el intento por razones puramente económicas, por lo que se busca
que estos pacientes sean de la más corta
edad posible y que no tengan casi afectación (ensayo de tratamiento), o ninguna
afectación (ensayo de prevención). Esto
136
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
es normalmente complicado en algún
tipo de enfermedad minoritaria ya que el
diagnóstico es muy tardío y generalmente se realiza cuando el paciente ya tiene
alguna o varias afectaciones. Estos ensayos deberían estar obligados a incluir un
número de pacientes de corta edad sin
apenas afectación y a otros en los que la
enfermedad haya evolucionado durante
bastante tiempo, para observar si se produce mejoría en este tipo de casos. Esto
sería importante, sobre todo, en la terapia génica en la que se podría demostrar
qué se ha revertido y qué no.
Nos falta mucho para que España
sea un país de referencia en la puesta
en marcha de ensayos clínicos en enfermedades raras. Debería haber mayor
agilidad en los trámites necesarios para
ofrecer a las compañías que desarrollan
la investigación clínica un lugar idóneo
para llevarla a cabo; esto, por mi experiencia, es mucho más rápido en otros
países como Holanda, Reino Unido y
los EEUU. Siempre que hemos tenido
alguna oportunidad de ofrecer España
para participar en un ensayo internacional, hemos tenido grandes dificultades.
España, como Portugal, son países en
donde ciertas enfermedades raras son
más prevalentes que en el resto de Europa. Algo a tener muy en cuenta a la
hora de ofrecer la puesta en marcha de
algún ensayo o la colaboración en ensayos multicéntricos internacionales.
Aunque muchos pacientes españoles con enfermedades raras han participado en ensayos clínicos, lo cierto es
que participan más en estudios de fases
tardías (fase III) de la investigación de
los nuevos tratamientos que en las fases precoces (fases I y II). Los ensa-
yos de las fases precoces no se suelen
realizar en España. Ahora bien, he de
señalar que, en ocasiones, algunos pacientes españoles han viajado a centros
de Reino Unido, Holanda o Alemania
para participar en ensayos precoces que
se llevaban a cabo en estos países. Una
de las grandes dificultades para esos pacientes, y una de las grandes barreras
para que sean aceptados para entrar en
un ensayo, ha sido y es la diferencia de
cultura e idioma. Aunque hay que destacar la gran preparación que ofrecen
estos centros, con áreas especificas en
el grupo de trabajo que ayudan en todo
momento a la familia y al afectado, que
hablan su idioma y que están siempre al
lado de la familia. Por todo esto, los pacientes que han entrado en uno de estos
ensayos han quedado, ellos y su familia,
muy satisfechos del trato, la amabilidad
y ayuda ofrecidas. En algunos casos les
han ofrecido vivienda para quedarse durante un tiempo y, en otras ocasiones,
se les han gestionado y financiado los
viajes cada semana, para intentar que el
ensayo no afecte o rompa el día a día
de la familia. Pero claro, muchas veces
esto resulta más caro a la compañía farmacéutica que promueve el ensayo. En
general, el ensayo clínico ha sido una
gran oportunidad y una esperanza para
las familias.
Cuando el ensayo es controlado con
placebo y a doble ciego, aparece uno de
los miedos que tienen los afectados y
sus familias, y que a veces se torna un
obstáculo para que el enfermo acepte
participar. El miedo es que al participante le toque recibir placebo. Pensar
que debe viajar repetidas veces a un país
extranjero para recibir un tratamiento
EL PACIENTE Y LOS ENSAYOS CLÍNICOS
que puede ser placebo, es considerado
por muchos como un esfuerzo realizado en vano. Se entiende que el uso de
placebo deba ser necesario para que el
resultado del ensayo sea valorable y el
medicamento pueda ser eventualmente
autorizado con todas las garantías, pero
muchos pacientes tienen el sentimiento de que, a lo peor, el esfuerzo realizado ha sido inútil para ellos mismos.
El problema que plantea el uso de placebo en los ensayos clínicos (el miedo
a que «me toque») aparece también en
los estudios que se realizan en la región
de residencia del paciente: la sensación
de inutilidad. Sin embargo, es más frecuente y mayor si el esfuerzo que se solicita al enfermo es mayor, y esto ocurre
cuando debe viajar a un país extranjero.
Algo que yo cambiaría en estos casos
es que debería plantearse la posibilidad
de que el paciente reciba el tratamiento
en su lugar de residencia, pero eso sí, supervisado por el experto del ensayo en
colaboración con el médico de la zona a
la que pertenece el paciente. Los médicos responsables de los pacientes con estas enfermedades deberían estar siempre
informados con detalle de todo lo que se
está llevando a cabo. Además, se deberían acortar los plazos de los ensayos,
aunque en algunas enfermedades esto ya
ocurre —las fases de los ensayos duran
un año con extensión a dos en algunos
casos, y en otras se han reducido a seis
meses—. Pero estas enfermedades no
tienen ninguna otra posibilidad y algunas
son muy invalidantes y con corta esperanza de vida. Necesitamos que la investigación de los nuevos medicamentos se
produzca lo más rápido posible, con toda
la seguridad posible.
137
Dentro de la investigación de los
nuevos medicamentos para enfermedades raras, entiendo que las compañías
farmacéuticas deberían estar obligadas
a poner a disposición de los pacientes
el uso compasivo de ese medicamento.
Esto debería ser un requisito imprescindible para la posterior autorización de
comercialización del producto, sobre
todo en los casos en los que los pacientes ya no disponen de otra posibilidad
terapéutica. Personalmente, pienso que
esta posibilidad debería estar disponible
desde el mismo momento en que se inicia la fase clínica de investigación del
nuevo medicamento. Mi experiencia me
dice que muchas familias estarían dispuestas a aprovechar esa oportunidad
con tal de sentir que, como padres, han
hecho todo lo que podían hacer por su
hijo afectado. Otros no lo consiguieron
y fallecieron sin ninguna posibilidad.
7. Acceso
de los pacientes a los
tratamientos autorizados
La investigación clínica de nuevos
fármacos tiene como último objetivo
que acaben estando disponibles para
el tratamiento de los pacientes en la
práctica clínica. Como es bien sabido,
la mayoría de los tratamientos aprobados para su uso en los pacientes con
enfermedades raras y ultra-raras son
de un elevado coste. Se observa como
en el proceso de aprobación de un tratamiento para un paciente, se buscan
mil y una cuestiones para conseguir
no administrárselo debido al coste del
fármaco. Desde mi punto de vista, prima el dinero por encima de la salud.
Vemos como hay diferentes comités
138
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
de expertos o comisiones de evaluación de fármacos de alta complejidad,
o fármacos para enfermedades raras
que deben pasar unos criterios que normalmente ningún paciente cumple. Si
estos medicamentos se han ensayado
en pacientes, han dado unos resultados
positivos y han sido aprobados por todas las agencias de medicamentos en
todo el mundo, incluso por la AEMPS,
por qué a la hora de ponerlo en práctica en el hospital y en el paciente, llega
la negación o la búsqueda de excusas
para no usar dicho fármaco. Considero
que todo paciente tiene derecho al tratamiento disponible, y que este debería
ser evaluado por unos expertos en la
materia, no en economía, sino en medicina, y poder seguir al paciente durante
un tiempo de tratamiento para sacar las
conclusiones que sean necesarias.
Tenemos en este país 17 Comunidades autónomas, es decir, 17 países diferentes dentro de España, un problema
grandísimo para nuestras enfermedades.
El Gobierno debería poner herramientas
para buscar la unidad de criterio, tratar a
todos estos pacientes, estén en el hospital que estén, residan en la Comunidad
Autónoma que residan y que no haya
impedimento alguno para financiar estos tratamientos. Un paciente con una
enfermedad rara no es un paciente diferente a los demás, tiene todos los derechos como cualquier otro: no deben
existir fronteras ni barreras a la hora de
tratar y seguir a estos pacientes. Todavía
nos queda mucho por recorrer, aunque
hemos ido avanzando mucho en los últimos años.
5
El consentimiento informado
en los ensayos clínicos
Libre e informado, una cuestión de todos
Pilar Hereu
Josep María Arnau
156
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 158
2. Códigos éticos, legislación y regulaciones del consentimiento informado en
los ensayos clínicos �������������������������������������������������������������������������������������� 158
3. Regulación y realidad no van de la mano ����������������������������������������������������� 160
4. ¿Dónde está el problema? Las posibles tensiones ��������������������������������������� 161
4.1. El equipo investigador ��������������������������������������������������������������������������� 162
4.2. El promotor �������������������������������������������������������������������������������������������� 164
4.3. El Comité de Ética de la Investigación ������������������������������������������������� 164
4.4. El legislador ������������������������������������������������������������������������������������������� 165
5. Las posibles vías de mejora �������������������������������������������������������������������������� 166
5.1. El equipo investigador ��������������������������������������������������������������������������� 166
5.2. El Comité de Ética de la Investigación ������������������������������������������������� 169
5.3. El promotor �������������������������������������������������������������������������������������������� 170
5.4. El legislador. ����������������������������������������������������������������������������������������� 170
6. Conclusiones ������������������������������������������������������������������������������������������������ 171
Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 173
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
157
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. El consentimiento informado en el ensayo clínico es la aplicación práctica
del principio de autonomía, uno de los principios básicos de la bioética.
2. La solicitud del consentimiento informado a los pacientes de un ensayo es
más que una firma de un documento: es un proceso de comunicación entre
el investigador y el paciente que no finaliza con la firma del documento de
consentimiento.
3. El proceso del consentimiento informado para ser válido tiene que ser un
procedimiento libre e informado. Este continúa cuando el ensayo está en
curso: forma parte de su seguimiento.
4. La regulación del consentimiento informado en el ensayo clínico exige la
entrega de la hoja de información para el paciente, la información verbal
por parte de un miembro del equipo investigador y la firma del documento
de consentimiento.
5. Los requisitos reguladores del consentimiento informado son términos sujetos a la interpretación: no hay un consenso sobre cuál es la información
relevante para el paciente.
6. La práctica del consentimiento informado en los ensayos clínicos: las exigencias reguladoras y la realidad no van de la mano. Existen múltiples dificultades en el proceso de obtención del consentimiento que afectan a todos
los actores implicados.
7. Los esfuerzos de mejora del proceso del consentimiento informado en los
ensayos clínicos deberían ir en muchas direcciones: investigadores, promotores, evaluadores, pacientes y legisladores.
8. El investigador tiene un papel central en el proceso de solicitud del consentimiento informado en el ensayo clínico: está en su mano modificar algunos
aspectos clave del proceso
9. Las estrategias de mejora pasan sobre todo por una mejor interacción del
paciente con el investigador, y una mayor relación del Comité de Ética de la
Investigación con los investigadores.
10. Los Comités de Ética de la Investigación deberían prestar más atención al
proceso del consentimiento informado y no solo al documento de información escrita.
11. Los Comités de Ética de la Investigación deberían definir unas exigencias
de formación a los investigadores de los ensayos clínicos y al mismo tiempo ser un referente en los aspectos de formación en las Normas de Buena
Práctica Clínica en los centros.
158
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
1. Introducción
El consentimiento informado (CI) en la
investigación biomédica es un proceso
de comunicación entre el investigador
y el paciente o voluntario (en adelante,
paciente) al que se le propone la posibilidad de participar en un estudio de
investigación. El CI es la aplicación
práctica del principio de autonomía,
uno de los principios de la bioética,
también llamado principio de respeto
por la persona: entendemos por autonomía la capacidad de la persona para
tomar sus decisiones de acuerdo a sus
valores y sin dependencia de otros. El
objetivo del proceso de solicitud del CI
es facilitar al paciente competente que
su decisión sea libre e informada.
Las decisiones que tiene que tomar el
paciente son de distinta índole cuando se
trata de su asistencia médica habitual o
cuando se trata de decidir sobre su participación en un estudio de investigación.
El paciente que tiene que decidir sobre
algún aspecto de su asistencia médica
—por ejemplo, recibir un determinado
tratamiento o ser sometido a una prueba
diagnóstica cruenta— deberá valorar aspectos que, en términos generales, solo
le afectan a él: ¿qué le va a suponer?,
¿qué le va a aportar? Sin embargo, el paciente que tiene que decidir sobre la participación en un ensayo clínico, tiene que
plantearse consideraciones que van más
allá de su propia persona: además de qué
le puede suponer y qué le puede aportar
a él la participación en el estudio, tendrá
que considerar otros aspectos del propio
ensayo, como ¿qué aportación hará el
estudio en términos de mejora del conocimiento?, ¿cuál es la incertidumbre que
existe acerca de las intervenciones que se
evalúan?, y ¿en qué medida está dispuesto a colaborar en esto? A priori no parece
una tarea simple.
2. Códigos
éticos, legislación y re-
gulaciones
del
consentimiento
informado en los ensayos clínicos
La historia reciente de la bioética viene
marcada por errores cometidos en el pasado: las atrocidades cometidas en los
campos nazis y la realización de estudios clínicos que vulneraban los principios básicos de la bioética durante el siglo XX en Estados Unidos motivaron la
elaboración de distintos códigos éticos,
entre ellos, el Código de Nüremberg
(1947),1 y más tarde, la Declaración de
Helsinki (1964)2 y el Informe Belmont
(1978).3 Todos ellos establecieron, entre
otras, la necesidad de solicitar el CI de
los sujetos que participan en estudios de
investigación.
El CI tiene también una dimensión
de carácter más legalista: la firma del
documento de CI pretende hacer explícito el hecho de que el paciente otorga
el consentimiento cuando su decisión es
aceptar la participación en el ensayo. La
legislación actual de ensayos clínicos4-6
incorpora el cumplimiento de códigos
éticos como la Declaración de Helsinki y legisla de forma extensa el proceso de CI, especificando incluso cómo
se debe proceder en el caso de solicitar
el consentimiento a pacientes con una
discapacidad, a menores o en situaciones de emergencia médica (en las que se
contempla la posibilidad de incluir a un
paciente en un ensayo sin su consentimiento siempre que se cumplan ciertas
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
condiciones). Además, distintas regulaciones internacionales sobre investigación clínica y ensayos clínicos con medicamentos7,8 establecen unos requisitos
estrictos en relación al CI: las Normas
de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización
son un ejemplo de ello (tabla 1).
Las exigencias reguladoras sobre el
CI en los ensayos clínicos5,6 se refieren
tanto al proceso de solicitud en sí, como
al contenido de la información y al resultado final esperado del procedimiento de
solicitud del consentimiento. En cuan-
159
to al proceso, se define la necesidad de
aportar y entregar al paciente información de forma escrita —la hoja de información para el paciente (HIP)—, información oral —a través de una entrevista
de un miembro del equipo investigador
con el paciente—, y la firma de un documento de consentimiento informado
por parte del paciente que accede a participar en el ensayo y de la persona que
le ha informado. En relación al resultado
final esperado del proceso, las distintas
regulaciones exigen también que el paciente haya comprendido la información
Tabla 1. Requisitos de las Normas de Buena Práctica Clínica sobre la
información en el proceso de consentimiento informado8
• Concepto de investigación.
• Objetivo del ensayo.
• Descripción de los tratamientos y de la probabilidad de recibir uno u otro según la
aleatorización.
• Aspectos del ensayo que son experimentales.
• Riesgos esperables.
• Beneficios esperables.
• Tratamientos alternativos, con sus riesgos y beneficios potenciales.
• Compensaciones previstas en caso de daño.
• Pago a los sujetos si procede.
• Gastos previstos para el paciente si procede.
• Voluntariedad y posibilidad de retirada sin pérdida de beneficios.
• Personas que tendrán acceso a su historial médico manteniendo la protección de
la confidencialidad de los datos.
• Mantenimiento de la confidencialidad de los datos y de la identidad del paciente
en caso de publicación de los resultados.
• Aportación de la nueva información que pudiera ser relevante para su decisión de
continuar en el ensayo.
• Datos de la persona de contacto en caso de daño y de la persona a la que pedir
información adicional sobre el ensayo y sus derechos.
• Situaciones que podrían llevar a detener su participación en el ensayo.
• Duración prevista del ensayo.
• Número aproximado de pacientes que participan en el ensayo.
160
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
relevante que se le ha transmitido. En
cuanto al contenido de la información, la
mayoría de los documentos especifican
que se debe proporcionar la información
relevante para que el paciente pueda decidir sobre su participación, e incluso algunos elaboran una lista concreta de los
aspectos que se deben incluir en la información al paciente.
A pesar de las fuertes exigencias reguladoras, los términos usados en estas regulaciones son fuente de posible
interpretación. No todos los agentes
implicados en la realización de los ensayos clínicos interpretan los términos
requeridos por las regulaciones de igual
modo. Además, incluso todos los agentes implicados pueden tener distintos
intereses que pudieran ir en direcciones
opuestas. ¿Cuál es la información relevante para un paciente al que se propone participar en un ensayo clínico?
¿Será considerada relevante la misma
información por parte de los distintos
actores implicados? ¿Qué puede motivar o condicionar que una información
sea relevante para unos y no para otros?
sayos clínicos. Son estudios realizados
con distintas metodologías y en distintos contextos que mayoritariamente han
evaluado el CI en un estudio concreto,
la mayoría están centrados en el punto
de vista del paciente, del investigador o,
en menor grado, de un evaluador externo; solo una minoría han contrapuesto
en el mismo estudio las distintas visiones de los diferentes actores implicados
en el ensayo clínico.9,10 Sus resultados
ayudan a tener una fotografía de la práctica real del CI en los ensayos, de la cual
destacaríamos los siguientes aspectos:
3. Regulación
• Las HIP son, en general, documentos
muy largos, en los que parece que se
prima la cantidad de información y no
la calidad de la misma. Se ha documentado en distintos estudios de análisis de
las HIP el uso de un lenguaje demasiado
técnico y con un grado de dificultad demasiado elevado para facilitar la comprensión del público general.11,12
y realidad no van
de la mano
A pesar de existir una regulación a priori
formalmente exigente, parece que actualmente el proceso de solicitud del CI es un
proceso desvirtuado: por distintos motivos, existe el riesgo de que se vea reducido a un mero trámite en el que se prioriza
la firma del documento de consentimiento y no el proceso de discusión en sí.
Distintos estudios de investigación
han evaluado cómo se lleva a la práctica
el proceso de solicitud del CI en los en-
• En general, se cumplen los requisitos formales de solicitud del consentimiento, entrega de la documentación al
participante y firma del documento. Sin
embargo, es frecuente que se firme en
el mismo momento en el que se recibe
la información sobre el estudio, sin posibilidad de dar un tiempo al paciente,
cuando el ensayo lo permite, para pensar o poder consultar con otras personas
ajenas al equipo investigador. Además,
una proporción importante de pacientes
firma el documento de consentimiento
sin haber leído la HIP.9,10
• Se ha documentado la dificultad de
percibir la naturaleza experimental del
ensayo clínico.13 Es frecuente que el
paciente no reconozca la distinta natu-
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
raleza de la investigación clínica y la
práctica médica asistencial. Resulta difícil diferenciar sus distintos objetivos:
a) responder una pregunta para mejorar
el tratamiento de los futuros pacientes
en la investigación clínica, y b) ofrecer
el mejor tratamiento a un paciente concreto en la asistencia médica.10
• Una proporción importante de pacientes que participa en los ensayos clínicos
desconoce ciertos aspectos que pueden
ser relevantes a la hora de decidir acerca
de su participación.14-16 Uno de los más
llamativos y más documentados es el
desconocimiento sobre la aleatorización
como método de asignación del tratamiento que recibe el paciente: en muchas ocasiones el paciente piensa que
es el médico quien decide el tratamiento
que recibirá durante el estudio. También
es relevante el desconocimiento de la
posibilidad de recibir un placebo, o de
sufrir acontecimientos adversos a lo largo del ensayo.9
• A pesar del desconocimiento objetivo
de aspectos relevantes del ensayo clínico, los pacientes tienen, en general, una
buena percepción de su conocimiento o
comprensión. Además, el grado de satisfacción de los pacientes que han participado en ensayos clínicos es elevado,
tanto de la información recibida como
del proceso de solicitud del CI en sí.
No parece que el grado de satisfacción
guarde relación con el grado de conocimiento objetivo del paciente.13,17-19
• La información oral que el investigador proporciona al paciente que debe
decidir sobre su participación en un
ensayo clínico tiene influencia en su
decisión. Y aunque los investigadores
161
valoran como aspectos relevantes los
posibles beneficios y los posibles riesgos, sin embargo, se ha documentado
que, en general, valoran como poco importantes, a la hora de informar a los pacientes del estudio, aspectos del diseño
como la aleatorización o la utilización
del placebo.20 Se ha sugerido que esto
podría tener relación con el grado de conocimiento de los participantes de estos
aspectos del ensayo clínico.9
• La obtención de un beneficio personal
es la principal motivación de los pacientes que participan en los ensayos clínicos, mientras que los posibles riesgos
son un motivo importante para los pacientes que deciden no participar (véase
capítulo 4.3).21
• Se ha documentado una tendencia,
tanto entre los pacientes participantes
como en los investigadores, a sobrevalorar los posibles beneficios y a minimizar los posibles riesgos de la participación en un ensayo clínico.22
• La evaluación de las HIP por parte de
los Comités de Ética de la Investigación
(CEI) conlleva con frecuencia la solicitud
de aclaraciones relacionadas con la HIP.23
4. ¿Dónde
está el problema?
Las
posibles tensiones
En base a esta aproximación a la realidad del proceso de solicitud del CI en
los ensayos clínicos en nuestro entorno,
estamos lejos de poder decir que, en general, es un procedimiento válido. Se
han documentado algunas limitaciones
del proceso que contribuyen, de una
manera u otra, a que no sea un procedimiento realmente libre e informado.
162
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Estas dificultades tienen orígenes y condicionantes diversos.
4.1. El equipo investigador
• Burocratización del proceso
En primer lugar, los excesos del pasado
han condicionado una regulación exigente del CI en el ensayo clínico que contribuye, entre otros factores, a la burocratización y banalización de este proceso. Se
constata que se da más importancia a la
cantidad de información que a la calidad
de la misma, se hace más énfasis en la
información escrita que en la verbal que
deben compartir investigador y paciente,
y se limita la idea del CI como proceso a
un acto más bien de carácter legal que se
reduce a la firma de un documento. La
complejidad de las exigencias reguladoras en relación a este proceso influye de
manera directa en los distintos actores
implicados en el ensayo clínico: en la
elaboración de los documentos de información al paciente, en los procedimientos de solicitud del mismo, e incluso en
la manera de evaluar de los CEI. Las HIP
acaban siendo textos excesivamente largos, algo que, junto al uso de un lenguaje
demasiado técnico y una redacción poco
clara para los pacientes, los convierte en
documentos poco atractivos para su lectura y, finalmente, poco útiles en el proceso de información al paciente.
• Equivocación terapéutica
Otro aspecto importante es la confusión
a la que pueden estar sometidos tanto
el paciente como el investigador en relación a la naturaleza experimental del
ensayo clínico: la llamada «equivocación
terapéutica» o «falsa concepción tera-
péutica» (therapeutic misconception), o
la creencia de que el objetivo de la investigación es la obtención del beneficio
terapéutico para el paciente más que la
generación de nuevo conocimiento, que
puede contribuir a mejorar en el futuro
el tratamiento de los pacientes.24-27 La
confusión entre la investigación clínica
y la asistencia médica puede condicionar
tanto al investigador (en la manera de
informar al paciente) como al paciente
(en la manera de interpretar la información recibida). Esta confusión entre los
dos ámbitos está relacionada con el posible conflicto que sufre el investigador
por el hecho de ejercer un doble papel,
es decir, ser al mismo tiempo el médico
que asiste al paciente y el investigador
responsable del estudio en el centro. Se
ha documentado que el propio investigador está inmerso en la llamada «equivocación terapéutica»: tiende a minimizar
la naturaleza experimental del ensayo y
ver la participación del paciente como
un acto asistencial.28-30 En este contexto,
pues, es más probable que el investigador asuma y haga suya la decisión sobre
la participación en el ensayo que le delega el paciente. A pesar de que se ha documentado que la inclusión de pacientes
en un ensayo es mayor cuando el investigador es el médico habitual del paciente,
también se ha observado que la visión
que tiene el investigador sobre la participación del paciente en el proceso de
solicitud del CI no necesariamente tiene
que coincidir con la del propio paciente
(véase capítulo 4.1).31
• Dependencia del médico
Al hecho antes mencionado, se suma la
circunstancia de que los pacientes, en
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
situación de enfermedad, pueden vivir
una cierta dependencia del médico, con
la posibilidad de una percepción desigual
de la relación médico/paciente. Que el
médico que les atiende sea a la vez el investigador del estudio puede contribuir,
por un lado, a la delegación en aquel de
su decisión de participar en el estudio; y
por otro, a que el paciente perciba una
cierta obligación de aceptar la invitación
a participar, o incluso de continuar en el
mismo (véase capítulo 4.4). En este sentido se ha documentado el hecho de que
el médico habitual sea el investigador del
ensayo clínico es un factor que favorece
la mayor inclusión de pacientes en él.32
• Manejo de la incertidumbre
El manejo de la incertidumbre implícita en el ensayo clínico puede ser otra
dificultad para los investigadores que
solicitan el CI a los participantes potenciales. El investigador puede estar asumiendo algunas premisas que no siempre le resultan fáciles de sobrellevar:
existe una incertidumbre que motiva
la realización de un estudio de investigación, y por este motivo se propone
al paciente participar en un ensayo que
pretende responder a una pregunta concreta. En algunos estudios que han evaluado la percepción del investigador en
relación al proceso de CI, se ha documentado que parte de los investigadores
opinan que el proceso de información
para solicitar el CI puede ocasionar un
aumento de la ansiedad de los pacientes.19 Existe el riesgo de que esta visión
del trato de la incertidumbre por parte
del investigador condicione la manera
de informar a los pacientes que están
valorando su participación.28,33
•
163
Valoración de los beneficios y riesgos
Otro aspecto a considerar es que tanto
los pacientes como los investigadores
pueden estar sujetos a una sobrevaloración de los posibles beneficios de la
participación en el estudio y una infravaloración de los riesgos.22,26 Existe
la posibilidad de que lo que se plantea
responder el ensayo sea presentado al
paciente como un posible beneficio de
su participación. Por ello, es importante
prestar atención a la posible influencia
o inducción que estos aspectos pueden
tener en la decisión del paciente.
• Condicionantes del entorno asistencial
Otros aspectos que pueden condicionar
el proceso por parte del investigador
pueden ser la falta del tiempo y el espacio necesarios para hacer posible el
diálogo o la discusión con el paciente.
También, la presión asistencial y la presión para incluir pacientes en el estudio
pueden ser determinantes.28 A pesar de
que una mayor comprensión del ensayo
clínico no tiene por qué ir en detrimento de la voluntad del paciente de participar, este aspecto merece ser considerado como un factor que pudiera tener
una influencia.
• Habilidades de comunicación
Las capacidades de los investigadores
en el proceso de solicitud del CI son
otra posible limitación, tanto por el posible desconocimiento de las exigencias
reguladoras, como por la falta de experiencia y de habilidades en la comunicación con el paciente.28 Estas habilidades
no se priorizan en las etapas de formación del personal sanitario.
164
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
4.2. El promotor
La mayor parte de los ensayos clínicos
realizados en nuestro entorno son promovidos por la industria farmacéutica.
El promotor es responsable de elaborar
la HIP y definir la manera como se debe
manejar el flujo de información durante
todo el estudio. La cantidad de información de las HIP es excesiva y con poca
discriminación de lo que es y no es relevante para la decisión del paciente. Se
constata a menudo que existe un exceso
de información y, en el caso de los ensayos clínicos con medicamentos, la información de seguridad es especialmente extensa y de difícil comprensión. Este
aspecto, junto al hecho de que el documento de consentimiento se considera
un documento legal, contribuye a que
tanto este como la HIP acaben siendo
más bien documentos defensivos para el
promotor que documentos que ayuden a
la valoración por parte del paciente y a
su discusión con el investigador. En el
caso de los ensayos no promovidos por
la industria farmacéutica, en los que el
promotor puede ser, por ejemplo, un
médico de un centro sanitario, es igualmente usual documentar deficiencias en
la redacción de las HIP, pero habitualmente el problema es más bien la falta
de información y no el exceso.23
A pesar de que el CI en los ensayos
clínicos ha sido y sigue siendo objeto de
mucho debate, no es el único elemento
a considerar para poder valorar la ética
de un ensayo como proyecto de investigación.34 Otro de los aspectos a tener en
cuenta es la valoración de la aparición de
nueva información durante el curso del
ensayo que pueda ser relevante para la
decisión del paciente de mantenerse en el
estudio. La falta de discriminación de la
información antes mencionada también
afecta a esta nueva información: la regulación exige en estos casos el reconsentimiento de todos los pacientes incluidos
en el ensayo, sin embargo, algunos autores han defendido una cierta individualización del reconsentimiento según algunos criterios como el tipo de información
nueva, la posibilidad de acciones preventivas, o si el paciente está en el periodo
de tratamiento o en el periodo de seguimiento del ensayo.35 A menudo, la aparición de nueva información durante el ensayo, derivada de otros estudios o de un
análisis intermedio del propio estudio, es
evaluada por un Comité Independiente
de Monitorización de Datos que analiza
los datos y recomienda al promotor si se
debe modificar algún aspecto del protocolo, si se comparte o no la información
con los sujetos participantes, e incluso,
si es necesario el reconsentimiento. Esta
decisión es comunicada a los CEI como
una información de seguimiento: la decisión sobre si la nueva información es
o no relevante para el participante no
es fácil,36 y a pesar de que no hay unas
guías claras, se han propuesto algunas
recomendaciones.37
4.3. El Comité de Ética de la Investigación
Una de las tareas importantes de los CEI
en la revisión de los proyectos de investigación, y en especial en los ensayos
clínicos, es la revisión de cómo está previsto en el protocolo el procedimiento de
solicitud del CI y la información escrita
que se va a entregar a los pacientes, es
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
decir, la HIP y el documento de CI.38,39
Para ello, necesitan tener conocimientos acerca de los requisitos normativos
sobre el contenido de la información, y
sobre cuál es la mejor forma de tratarla.
Los CEI, en el ejercicio de su responsabilidad de proteger los derechos de los
participantes, revisan las HIP, las cuales
a menudo son motivo de solicitudes de
aclaraciones en la evaluación inicial del
proyecto.23 Aunque esta revisión contribuye a la mejora de las HIP, existe, sin
embargo, el riesgo de que los CEI sean
igualmente presos de una visión legalista
del CI y se pronuncien más sobre aspectos de carácter formal que sobre aspectos de fondo. También existe el riesgo
de que los CEI caigan en una actitud, a
nuestro entender, de protección mal entendida del paciente, pues el paciente
que decide participar en un ensayo debe
tener claro que existe un compromiso
por parte de las distintas partes implicadas, incluido él mismo. Entendemos, a
modo de ejemplo, que si un paciente a
priori no tiene claro que participar en el
ensayo clínico implica seguir de manera
adecuada la pauta de tratamiento, o informar al médico del ensayo de lo que le
suceda durante el periodo de estudio, no
es un buen candidato para participar en
el ensayo. Por lo tanto, estos aspectos deben quedar claros en el proceso de información y evitar hablar en estos términos,
tanto en la información escrita como en
la verbal, puede suponer no proteger de
manera adecuada a los participantes.
La impresión es que los CEI priorizan
en esta tarea la revisión de las HIP, más
que el proceso de solicitud en sí. Para
poder hacer una evaluación del proceso
de solicitud del CI en los ensayos clíni-
165
cos del centro, el CEI necesitaría, entre
otras cosas, disponer de unos recursos
de los que en pocas ocasiones dispone, y
estar dispuesto a asumir un papel de supervisión más directo del proceso de CI,
algo que puede no ser fácil. De hecho,
los CEI tienen entre sus responsabilidades el seguimiento de los ensayos clínicos, pero por distintos motivos, priorizan
la evaluación inicial de estos más que su
seguimiento.
Otro aspecto a tener en cuenta en relación a la tarea de los CEI es la falta
de uniformidad en los criterios que utilizan tanto para la formación propia de
sus miembros como para la exigida a
los equipos de investigación evaluados,
o en los que utilizan para la valoración
de las HIP.
4.4. El legislador
Ya se ha comentado el riesgo de una excesiva regulación del CI en los ensayos
clínicos. Existen algunas leyes y regulaciones que identifican de manera exhaustiva la información que se debe dar
al paciente en distintos aspectos relacionados con los ensayos en relación, por
ejemplo, a la utilización de las muestras
biológicas obtenidas una vez finalizado
el mismo.40 Debido a que, tanto los promotores que elaboran los documentos de
información como los CEI, deben tener
en cuenta los requisitos legales de los ensayos, este exceso de regulación puede
contribuir a que unos y otros se centren
más en determinados aspectos que, aun
siendo requisitos legales, quizás no son
relevantes para la toma de la decisión
de los pacientes. Por último, los CEI, en
su tarea de evaluar los aspectos éticos,
166
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
metodológicos y legales de los ensayos,
pueden también ser presos de las exigencias reguladoras, generándose así tensiones entre lo que consideran adecuado y
lo que la ley exige o permite al respecto.
5. Las posibles vías de mejora
El proceso de solicitud del CI en los
ensayos clínicos es, como hemos comentado, un proceso de la investigación biomédica que está muy regulado.
Como en muchos otros aspectos de
nuestras vidas, los errores del pasado
han puesto de manifiesto la necesidad
de regular el proceso, y a priori, uno
piensa que establecer unas normas es
imprescindible y positivo. La incorporación del cumplimiento de los principios éticos en la regulación de la investigación biomédica ha tenido, sin duda,
impacto en la manera como se lleva a
cabo la investigación. En relación al
proceso del CI en los ensayos clínicos,
sin embargo, parece existir una disparidad entre lo que las normas exigen y la
realidad. Nos encontramos, en general,
con la corrección de los procedimientos del CI descritos en los protocolos
de ensayos clínicos, pero ante un cierto
desconocimiento e inquietud acerca de
la realidad del proceso en sí. La sensación es que, en lugar de más regulaciones, lo que necesitamos es modificar
ciertos aspectos del proceso desde sus
diversas vertientes. Esta es una tarea
que debería implicar a muchos de los
involucrados en la investigación clínica. Las posibilidades de éxito de las
estrategias de mejora serían mayores si
se aplicaran desde los distintos ámbitos
y de manera coordinada.
5.1. El equipo investigador
• Competencia del paciente
Como se ha comentado, para que el proceso de consentimiento sea válido se
requiere que el sujeto sea competente y
esté capacitado para tomar una decisión
libre e informada. En el contexto asistencial, la evaluación de la competencia
del paciente para tomar decisiones de
salud es una responsabilidad del médico que le atiende. Se ha documentado
una infradetección de la falta de competencia de los pacientes para tomar
decisiones y una elevada variabilidad
entre los médicos al valorarla. Algunos
autores han propuesto criterios para
evaluar la competencia de los pacientes
para tomar sus decisiones de salud, con
la idea de ser sistemáticos y asumiendo
que es necesario un elevado grado de
sospecha para mejorar su detección.41
Los criterios propuestos incluyen: a) la
capacidad para expresar la decisión o
elección; b) la comprensión de la información relevante; c) la apreciación de
la situación y sus consecuencias, y d) el
razonamiento de las otras alternativas
terapéuticas. Se considera que la competencia del paciente se debe presumir
de entrada, teniéndose que demostrar
la incompetencia; por lo tanto, la sospecha de incompetencia es importante
y se considera que es necesaria su evaluación, por ejemplo, cuando el paciente acepta con facilidad que se le practiquen procedimientos muy invasivos,
molestos o peligrosos sin ponderar los
riesgos y los beneficios. Se han desarrollado instrumentos, como el MacArthur
Competence Assessment Tool (MacCatT), que permiten al médico evaluar la
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
competencia del paciente. En el terreno
de los ensayos clínicos, el investigador,
que juega un papel fundamental en el
proceso del CI, es la persona que debe
valorar la competencia del paciente
para decidir sobre su participación en
el ensayo y, según esta valoración y los
procedimientos previstos en el protocolo del mismo, transmitir la información
necesaria para ello.
• Hoja de información para el paciente
Existen diversos estudios que han evaluado estrategias para mejorar el conocimiento de los pacientes sobre el
ensayo clínico en el que se les propone
participar. En relación a la información
escrita, se constata que los estudios que
han evaluado la eficacia de estrategias
de modificación de las HIP (principalmente, reducir la longitud de las mismas) no han documentado un resultado
satisfactorio en la comprensión de los
sujetos participantes.42,43 Sin embargo,
la entrega de un documento adicional
que explique los aspectos generales,
principalmente, la descripción de la naturaleza experimental del estudio, puede ser una estrategia útil para facilitar
la comprensión y diferenciación de los
aspectos propios de la investigación del
ensayo clínico de los aspectos más propiamente asistenciales.
167
dirigidas a mejorar la interacción del
paciente con el investigador, señalando
la importancia de la información oral
transmitida por este. Como se ha apuntado anteriormente, se ha sugerido una
posible relación entre los aspectos del
ensayo que son más y menos conocidos
por los pacientes con los aspectos del
mismo que el investigador valora como
de mayor y de menor importancia a la
hora de informar a los pacientes. 9,46,47 Se
ha documentado que las estrategias que
más pueden mejorar la comprensión de
los pacientes son aquellas en las que el
investigador evalúa y se asegura de que
el paciente ha comprendido los aspectos
importantes del estudio antes de tomar
la decisión de participar o no.
• Posibles conflictos: doble papel del
médico/investigador
• Información verbal y comprensión de
los pacientes
La realización de estudios de investigación clínica por parte de médicos que
realizan sus tareas asistenciales es un
aspecto que ha sido motivo de discusión. A pesar de que la convivencia entre ambas tareas tiene efectos positivos
en ambas direcciones, el doble papel del
médico-investigador ha sido y es objeto
de discusión por la posibilidad de que se
presente un conflicto de intereses: dar el
mejor tratamiento al paciente y, a la vez,
dar respuesta a la pregunta del ensayo.
A nuestro entender, la transparencia y
la honestidad son una buena manera de
afrontar esta problemática.
Parece que las estrategias que van dirigidas hacia las actividades del investigador son las que mejores resultados
consiguen.44,45 Las que más facilitan
la comprensión del paciente de los aspectos del ensayo clínico son aquellas
◦◦ La distinción clara entre los objetivos de la asistencia médica y los de la
participación en un ensayo debe quedar bien explicitada en el proceso de
información al paciente. Además, la
incertidumbre (que también aparece
168
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en cierta medida en la práctica clínica
asistencial) es un aspecto fundamental, relevante y propio de la realización
de un ensayo clínico: la incertidumbre
está en el origen del planteamiento del
ensayo, y como tal, se debe plantear al
paciente antes y durante la realización
del mismo. Como se ha comentado, el
investigador puede tener dificultades
en la transmisión de la incertidumbre,28 pero esta debería ser un elemento clave de la información proporcionada al paciente que tiene que valorar
su participación en un ensayo. En este
sentido, sería bueno que, cuando fuera
factible, se facilitara al paciente la posibilidad de poder consultar con otras
personas ajenas a la investigación.30
◦◦ Para minimizar la llamada equivocación terapéutica sería deseable que
tanto la información escrita como la
oral proporcionada por parte del médico investigador sirvieran para diferenciar de manera clara qué procedimientos se realizan solo por el mero
hecho de participar en el ensayo clínico y cuáles no. Esta es una información concreta que puede ayudar al
paciente a situarse en el contexto.
◦◦ Es también la incertidumbre acerca
de los resultados de las intervenciones
evaluadas la que justifica la aleatorización, es decir, la asignación del tratamiento de los pacientes al azar. En
muchos estudios se ha evidenciado la
dificultad de comprensión y aceptación de la aleatorización por parte de
los pacientes, así como la dificultad
que supone para los investigadores
explicarla. La aleatorización impone un cambio en la relación médico-
paciente, y esto puede explicar ciertas
dificultades: a los pacientes les cuesta
aceptar que no sea el médico quien les
asigne el tratamiento, y a los médicos
les cuesta ver la necesidad de explicar
la aleatorización a los participantes
potenciales. Explicar por parte del investigador en qué consiste y para qué
sirve la aleatorización es también una
manera de profundizar en la naturaleza experimental del ensayo clínico a
lo largo de la discusión.
◦◦ Otro aspecto clave en el proceso es la
información acerca de la relación beneficio/riesgo de la participación del
paciente en el ensayo. La manera en
que se presenta al participante la información sobre los beneficios y los
riesgos puede ser determinante. Es este
un aspecto especialmente susceptible
de vulnerar el principio de autonomía,
ya que la obtención de un beneficio
personal es una motivación importante para los participantes en un ensayo
y un elemento importante a considerar
en la toma de la decisión de los mismos.21 Se ha documentado una tendencia a la sobrevaloración de los posibles
beneficios de la participación entre los
pacientes que colaboran en los ensayos
clínicos. Por otro lado, los riesgos son
aspectos importantes y que preocupan
a los pacientes a la hora de valorar su
participación: en algunos estudios se
ha documentado también una tendencia a la infraestimación de los mismos,
tanto por parte del paciente como del
investigador. Así pues, dotar al paciente de la información necesaria para que
pueda hacer una valoración de la relación beneficio/riesgo es un paso nece-
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
sario para que su decisión sea válida.
Ello requiere una explicación clara
y concreta de los posibles beneficios
para el participante, diferenciando claramente los beneficios potenciales para
el paciente concreto de los posibles beneficios en la mejora del conocimiento de cara a los futuros pacientes. Por
otro lado, la explicación acerca de los
riesgos del participante en el ensayo
debería, cuando proceda, diferenciar
de manera clara los riesgos inherentes
a las intervenciones evaluadas, de los
riesgos que se añaden por el hecho de
participar en el mismo.
• Modificación del proceso de solicitud
del consentimiento informado
El investigador tiene un cierto margen
de control del proceso de solicitud de
CI para favorecer la posibilidad de diálogo con el paciente. Sin embargo, es un
requisito imprescindible que el investigador dé al mismo la importancia que
merece, superando así la visión burocrática del proceso que se ha observado en algunos estudios. La implicación
del investigador en la reivindicación
del ejercicio de autonomía real del paciente a la hora de decidir puede tener
una influencia importante en los resultados del proceso. El establecimiento
de un clima real de discusión con el paciente, que favorezca la posibilidad de
efectuar preguntas (en caso de dudas),
y animar a consultar con otras personas
independientes al estudio (cuando este
lo permita), son algunos de los aspectos que el investigador tiene en general
en su mano. Otro aspecto en el que el
investigador podría tener un papel relevante sería en el de favorecer la lectura
169
de la HIP por parte del paciente, ya que
se ha visto que esto podría mejorar su
comprensión de los aspectos clave del
ensayo. Sin embargo, a pesar de que
los responsables de los centros firman
unos documentos conforme a los cuales
los investigadores disponen de las condiciones adecuadas para llevar a cabo
sus responsabilidades, la realidad es que
existen limitaciones de tiempo y espacio para realizar de manera adecuada el
proceso de solicitud del CI. Las apretadas agendas asistenciales de los médicos pueden condicionar unas condiciones no favorables a la interacción con el
paciente al que se invita a participar en
un ensayo clínico.
• Utilización de medios audiovisuales
en el proceso de solicitud del CI
Se ha evaluado en algún ensayo clínico
con asignación aleatoria, pero parece
que no hay suficientes pruebas de que
su utilización mejore el conocimiento o
la satisfacción de los pacientes, ni tampoco parece claro que tenga un efecto
en la capacidad de decisión ni en la voluntad de participación.49.
5.2. El Comité de Ética de la Investigación
La revisión de los protocolos de ensayos clínicos incluye la del apartado de
aspectos éticos, en los que se describe
cómo está previsto realizar el procedimiento de solicitud del CI y la de la
información escrita que se entrega al
paciente. El seguimiento de los ensayos
es también una responsabilidad del CEI.
Las tareas de seguimiento más habituales se centran habitualmente en la eva-
170
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
luación de las enmiendas al protocolo y
la HIP, y en la revisión de la información
de seguridad que aparece a lo largo del
estudio. Es poco frecuente que los CEI
realicen, dentro de sus tareas habituales
de seguimiento, la evaluación de cómo
se desarrolla en realidad la solicitud
del CI. La evaluación de este proceso
permitiría conocer de primera mano la
realidad del proceso de CI en su centro,
pero también permitiría establecer un
contacto con el investigador que podría
ser objeto de reflexión e intervención, en
caso que fuera necesario. Los CEI de los
centros deberían ser una referencia para
los investigadores en lo relativo a la ética de la investigación, y, en este sentido,
el CI es un aspecto nuclear.
A pesar de que tanto los promotores
como los CEI tienen unas exigencias de
cara a los investigadores, la sensación
es que el cumplimiento formal de las
mismas —por ejemplo, a través de la
presentación de certificados de formación en las Normas de Buena Práctica
Clínica, o la demostración de una previa
experiencia o participación en ensayos
clínicos— no garantiza las habilidades
necesarias para llevar a cabo las responsabilidades del investigador, ni en
general ni específicamente en el procedimiento del CI.
Creemos que los CEI pueden ser un
motor de la formación de los investigadores en sus centros. Sería deseable que
las exigencias del CEI acerca de los requisitos que tienen que cumplir los investigadores fueran en paralelo a unas
tareas de formación de los mismos. La
conveniencia de cubrir estas necesidades de formación parece ser tan relevante en los ensayos promovidos por la
industria farmacéutica como en los de
promoción independiente, en los que a
menudo el médico investigador es a su
vez promotor y, por lo tanto, responsable de definir como se prevé el proceso
del CI, elaborar las HIP y llevar a cabo
la solicitud del CI a los pacientes.23
5.3. El promotor
Como responsable de la elaboración de
las HIP, el promotor tiene en su mano
la posibilidad de reducir la extensión y
complejidad de las mismas a fin de facilitar su lectura y comprensión. Superar
la visión de la HIP como un documento más bien defensivo frente a posibles
conflictos con los sujetos que participan
en el ensayo clínico es un elemento indispensable para mejorarlas. Además,
el promotor, al redactar la HIP, debe seleccionar, de entre toda la información
que dispone, cuál es la que incluye en la
HIP (tanto en el momento inicial como
cuando surge nueva información durante el curso del ensayo). No discriminar
la información relevante de la no relevante, y delegar esta tarea al investigador y al paciente (que es el que menos
conocimientos tiene para hacerlo) es
hacer el trabajo a medias. Un ejemplo
de ello es la información de seguridad,
que, en general, se incluye de manera
muy exhaustiva en la HIP.
5.4. El legislador.
Cuando lo especificado en la legislación
se aleja de la realidad del legislado, es
bueno reconsiderar si hay que cambiar
la ley o hay que mejorar la realidad. Los
aspectos del CI son críticos en la protec-
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
ción de los pacientes que participan en
los estudios de investigación, y en especial, en los ensayos clínicos. Sin embargo, la fotografía actual del proceso
lleva a la siguiente reflexión: introducir
una mayor flexibilidad en la regulación
del CI en el ensayo clínico podría facilitar una mayor capacidad de adaptación
a las circunstancias individuales de cada
ensayo. Rebajar las exigencias centradas
en los aspectos formales del CI pudiera
traducirse en una menor burocratización
del mismo, y ello podría repercutir en
priorizar más los aspectos de fondo. Las
características básicas de un CI válido
en los ensayos clínicos (esto es, libre e
informado) son aspectos nucleares del
proceso, que son simples palabras en las
leyes pero que son difíciles de conseguir,
y especialmente difíciles de demostrar.
6. Conclusiones
El CI informado es la aplicación práctica del principio de autonomía de la
bioética. En el contexto de los ensayos
clínicos, es el proceso a través del cual
un paciente es invitado a participar en
un estudio y toma la decisión de participar o no, de manera libre y a partir de
la valoración de una información que
ha sido capaz de analizar y elaborar de
acuerdo con sus valores. Sin embargo,
el CI tiene también una dimensión legal
que en el contexto de los ensayos clínicos puede condicionar en gran medida
la manera como se lleva a cabo. Distintas normativas definen como tiene que
ser el CI en los ensayos clínicos utilizando distintos términos que pueden
ser objeto de interpretación: parece que
existe poco consenso sobre cuál es la
171
información relevante para el paciente a
la hora de tomar la decisión.
El estudio de la realidad del CI en
los ensayos clínicos pone de manifiesto
que, en general, a pesar de que se verifican los requisitos formales del proceso,
no se cumplen los requisitos básicos y
de fondo, puesto que existe un desconocimiento de aspectos clave de los
ensayos por parte de los pacientes que
en ellos participan. La cuestión es: ¿un
consentimiento que no sea informado
puede ser un consentimiento libre? Son
distintos los aspectos de los ensayos
que favorecen esta realidad del proceso
del CI y sobre los cuáles tendría sentido
incidir de manera especial.
• La exigente regulación formal del
proceso de CI en los ensayos clínicos
no se traduce en una realidad en la que
se garanticen los requisitos básicos del
proceso.
• Existe una desvirtuación del proceso de CI: se constata una cierta visión
burocrática, que reduce el proceso a un
trámite centrado en la firma de un documento de consentimiento. La invitación
que hace un investigador a un paciente
para participar en un ensayo clínico tendría que ser un proceso bidireccional, en
el que debería existir una fase de información al paciente por parte del investigador, una discusión entre ambos sobre
los aspectos relevantes para la toma de
decisión del paciente, y, finalmente, la
toma de la decisión por parte del paciente que se ve reflejada en el acto de
firma del documento de CI.
• Se prioriza la información escrita,
tanto por parte de los investigadores y
promotores como de los evaluadores.
172
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Esta información escrita es demasiado
extensa y poco adecuada para informar
a los pacientes: demasiada información,
sin discriminación de lo que es más o
menos importante, y elaborada de manera poco comprensible para los pacientes.
• Se prioriza el CI inicial para participar en el ensayo clínico, pero se desatiende, tanto por parte del promotor
como del investigador y de los evaluadores, el proceso de información y decisión de continuar en el estudio a lo largo
de su curso.
• Existe una interrelación importante
entre la asistencia médica y la investigación clínica que es positiva. Sin embargo, se deberían tener muchas precauciones en la correcta diferenciación
entre los dos ámbitos cuando se invita
a un paciente a participar en un ensayo
clínico.
• En la mejora del proceso de CI, se deberían focalizar los esfuerzos en el investigador, ya que tiene un papel central
en el mismo. Existen datos que indican
la importancia que tiene la información
oral que proporciona el investigador en
el grado de conocimiento de los pacientes, y a la vez, parece que la mejora de
su interacción con el paciente es la mejor estrategia para mejorar el resultado
final de la comprensión de los pacientes
acerca del estudio en el que participan.
• El investigador tiene la posibilidad de
modificar ciertos aspectos del proceso
de solicitud del CI que se asocian a una
mejor comprensión de los pacientes: dar
tiempo para la reflexión en los casos
que sea posible, favorecer la formulación de preguntas y la discusión con el
paciente, asegurarse de la comprensión
de la información relevante, y animar a
la lectura de la HIP.
• Las intervenciones dirigidas a modificar las HIP no se traducen de manera
clara en una mejora de los resultados
del CI en los ensayos clínicos.
• El CEI debería centrar más sus esfuerzos en el seguimiento del proceso del
CI en los ensayos clínicos del centro, y
realizar acciones dirigidas al investigador. Una forma de realizar acciones de
mejora en los CEI sería llevar a cabo
estudios sobre la realidad del proceso,
establecer circuitos que permitieran
una mayor interacción con los investigadores, y establecer una exigencias en
términos de habilidades de los investigadores que se acompañen de acciones
formativas por parte del CEI.
EL CONSENTIMIENTO INFORMADO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
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¿Es necesario que los ensayos clínicos
sean tan complejos?
Un intento de simplificarlos sin menoscabar su calidad
Gonzalo Calvo Rojas
Mohammed Ezzeldin Sharaf
Joaquín S. Peñataro
178
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Sumario
1. Introducción �������������������������������������������������������������������������������������������������� 180
2. La necesidad de un enfoque simplificador ���������������������������������������������������� 180
3. Algunas propuestas para aumentar la eficiencia de los ensayos clínicos ����� 182
3.1. Aspectos de diseño �������������������������������������������������������������������������������� 183
3.2. Realización del ensayo clínico �������������������������������������������������������������� 187
4. Reflexiones finales ���������������������������������������������������������������������������������������� 189
Referencias ��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 191
¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS?
179
Lo que Vd. aprenderá en este capítulo
1. Los ensayos clínicos actuales se diseñan para responder a diversas preguntas, en ocasiones complejas. Para ello se utilizan diseños innecesariamente
complicados, en grupos de pacientes alejados muchas veces de la supuesta
población diana final. Los ensayos clínicos a gran escala en enfermedades
cardiovasculares constituyen una indicación en la que se ejemplifica particularmente bien este tipo de diseños.
2. Este tipo de estudios complican su ejecución y, con frecuencia, dificultan la
obtención de respuestas a preguntas que importan a la comunidad científica y
a los pacientes.
3. La optimización y racionalización de los ensayos clínicos, teniendo en cuenta
una serie de consejos y pautas simplificadoras, pueden ayudar a facilitar su
realización y a abaratar su coste, sin que por ello se perjudique la integridad y
robustez de los resultados.
4. Se hace necesaria la colaboración de los diferentes actores-participantes en
el ensayo clínico (pacientes, investigadores, monitores, compañías farmacéuticas, reguladores, legisladores…) con el fin de conseguir consolidar un escenario que permita la realización de ensayos clínicos eficientes, con diseño
racional y ejecución sencilla, eliminando los obstáculos que actualmente dificultan el desarrollo de la investigación clínica mundial. No solo es importante
llevarlo a cabo; también es imprescindible comenzar a desarrollarlo lo antes
posible, dada la importancia de sus implicaciones.
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
180
1. Introducción
La obtención de pruebas sólidas de eficacia y seguridad —habitualmente obtenidas a través de ensayos clínicos de gran
tamaño— es esencial para la búsqueda
de nuevas y mejores terapias. Estos datos son necesarios para el progreso de la
ciencia, para sustentar la práctica clínica
diaria y la autorización de nuevos medicamentos. La complejidad, el tamaño, la
duración y los costes de la realización de
ensayos clínicos se han incrementado de
forma ininterrumpida durante las últimas
décadas, teniendo como resultado una
carga enorme de recursos y la limitación
de las oportunidades de desarrollo de fármacos en numerosas áreas terapéuticas
(véase capítulo 3). Las enfermedades
cardiovasculares constituyen un paradigma de este complejo escenario que describimos. En paralelo, la eficiencia de los
ensayos clínicos también ha disminuido.
Los ensayos clínicos a gran escala se han
convertido en estudios demasiado complejos y caros, con un menor potencial
para responder a preguntas clínicas importantes, retrasando así la investigación,
y finalmente poniendo en peligro su propia viabilidad.1
Se hace necesario desarrollar maneras más eficientes —y menos caras— de
realizar ensayos clínicos con asignación
aleatoria, mediante el compromiso de
los diversos protagonistas participantes.
2. La
necesidad de un enfoque
simplificador
Durante las últimas tres décadas, el manejo basado en la evidencia de las enfermedades cardiovasculares (tanto en
el tratamiento como en la prevención)
ha mejorado considerablemente las expectativas y la calidad de vida de los
pacientes, especialmente en las dos patologías cardiovasculares más frecuentes, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardiaca. Los tiempos en los que
estudios relativamente pequeños eran
suficientes para mostrar efectos terapéuticos de gran magnitud han llegado a su
fin2 (tabla 1). Añadido a este factor, en
los últimos años se ha producido un incremento progresivo de la complejidad
de los ensayos clínicos como un intento
de dar respuesta a un problema que se
antoja multifactorial: el aumento progresivo de los requerimientos reguladores,3,4 la sistemática aversión al riesgo
de una industria farmacéutica excesivamente conservadora y de un entorno regulador cada vez más paternalista, junto
a las habituales complejidades legales y
administrativas asociadas a la realización de los estudios clínicos.
En un cuestionable intento de asegurar la «calidad» se ha puesto un especial énfasis en eliminar cualquier fuente
potencial de error, lo cual ha tenido el
resultado paradójico e inesperado de
disminuir y dificultar la realización de
ensayos clínicos, sin que, a su vez, se
hayan producido mejoras sustanciales
en su calidad.
Este ahínco en pos de la complejidad
sí ha tenido, sin embargo, un efecto directo en el incremento de los costes y la
carga burocrática, en la predilección por
diseños innecesariamente complejos,
y en la avidez por obtener datos superfluos y la selección de poblaciones diana artificiales.5 Diversas estimaciones
apuntan a que los costes se podrían re-
¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS?
181
Tabla 1. Tratamientos que han demostrado disminuir la mortalidad
en enfermedades cardiovasculares. Modificado de Granger y McMurray2
Reducción del número de muertes
Terapia
Indicación
N.º pacientes
Relativa
Absoluto
Aspirina
IM
19.077
30%
3,8%
Trombolisis
IM
58.000
18%
1,8%
Beta-bloqueantes
IM
28.970
13%
1,3%
IM (fase temprana)
98.500
7%
0,5%
IECAs/ARA-II
IM (fase tardía)
15.100
17%
2,8%
IECAs/ARA-II
Post-IM, IC
5.966
26%
7,0%
Eplerenona
Post-IM, IC
6.632
15%
2,3%
Estatinas
Prevención 2.ª
20.536
13%
1,8%
IECAs
Prevención 2.ª
9.297
17%
1,9%
Beta-bloqueantes
IC
10.480
37%
4,8%
Espironolactona
IC
1.663
30%
11,0%
IECAs/ARA-II
IC
2.569
16%
4,5%
IECAs
ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II.
IC: insuficiencia cardiaca.
IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.
IM: infarto de miocardio.
Post-IM: postinfarto de miocardio.
ducir de un 80 a un 30%, a través de una
serie de medidas sencillas destinadas a
mejorar los ensayos clínicos.6
A día de hoy, muchos tratamientos
en diferentes especialidades médicas, y,
en particular, en patología cardiovascular, se basan en la combinación de una
gran variedad de instrumentos terapéuticos que, en un buen número de casos,
no están sustentados por las pruebas
científicas que amparen las condiciones
de uso en las que se utilizan. Se hace por
tanto imperiosa la necesidad de invertir
la creciente tendencia al aumento de la
complejidad de los ensayos clínicos,
de tal manera que se pueda responder a
preguntas relevantes de forma eficiente
y barata. No deja de ser paradójico, a su
vez, que las demandas reguladoras tiendan a divergir progresivamente del tipo
de información requerida para la toma
de decisiones en los sistemas de salud.7
La información requerida para la aprobación de un nuevo medicamento no
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
182
debería estar muy lejos de la necesaria
para posicionarlo en terapéutica, al menos en aquellos grupos de pacientes en
los que la necesidad es mayor.
Esta convergencia, al menos parcial,
podría evitar en buena medida enfoques
redundantes e innecesarios, a la vez que
facilitaría a reguladores, clínicos y decisores el disponer de la información
necesaria para poder tomar decisiones
acertadas. Estos objetivos solo se pueden acometer a través de grandes ensayos clínicos, realizados en ámbitos de
asistencia sanitaria representativos de la
población a la que van dirigidos, con diseños y ejecución simplificados.
3. Algunas
propuestas para au-
mentar la eficiencia de los ensayos clínicos
Al final «no es solo el tamaño lo que
importa», sino el diseño y la realización
del estudio con un enfoque dirigido al
uso eficiente de los recursos, a la vez
que a garantizar la seguridad de los pacientes. Para ello, habría que preservar
aquellas características de los ensayos
clínicos que aseguran la obtención de
una información no sesgada, en tanto
que aparece como perfectamente legítima la opción de simplificar aquellos
procedimientos que, sin contribuir de
forma esencial a la calidad de los resultados, comprometen de forma importante la viabilidad de los estudios.
Los elementos guía en la planificación y ejecución de estudios más sencillos no difieren, en esencia, de los
principios que deben guiar toda investigación clínica razonable, y que en los
últimos años se han subvertido en aras
de una pretendida protección de los sujetos participantes.
En palabras sencillas, estos principios deberían estar dirigidos a que:
• los pacientes reciban (y permanezcan
en) el tratamiento asignado de forma
aleatoria;
• se complete el seguimiento y se maximice la consecución del objetivo principal;
• se adopten suficientes medidas de seguridad contra los sesgos en la determinación de objetivos clínicamente
relevantes (aleatorización, análisis por
intención de tratar, enmascaramiento);
• se preserven los derechos de los pacientes;
• exista un plan de monitorización adecuado y ajustado a los riesgos, junto a
una retroalimentación y mejora continuada de las medidas de calidad durante la realización del ensayo.
La calidad puede convivir (y de hecho
tiende a hacerlo) con la sencillez. La
planificación y el diseño de proyectos
largos, caros y de difícil ejecución solo
tiene sentido si se antepone el interés de
los beneficiarios últimos, los pacientes.
Pasos sencillos, como: a) el planteamiento de objetivos claros, entendibles e importantes, b) el asegurar una estimación
robusta de los efectos del tratamiento, o
c) la ejecución de los estudios en escenarios clínicos reales, ayudan en gran manera a mejorar la aplicabilidad de los resultados. La búsqueda de la sencillez y la
eficiencia en la investigación clínica con
medicamentos puede y debe perseguirse
en todos los estadios del desarrollo de un
estudio (tabla 2).
¿ES NECESARIO QUE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEAN TAN COMPLEJOS?
183
3.1. Aspectos de diseño
3.1.1. Población a estudio
La simplificación de los ensayos clínicos se puede conseguir en muchas
áreas, pero debe comenzar por el diseño. Cada ensayo clínico presenta
sus propios desafíos y necesidades,
en términos de gestión del riesgo y de
oportunidades de simplificación. Es
esencial identificar las oportunidades
de mejora y focalizar el diseño en la
obtención de datos de manera eficiente y dirigida, destacando los elementos relevantes y evitando distracciones
innecesarias que consumen recursos y
penalizan el seguimiento.
Hoy en día, con demasiada frecuencia,
los fármacos se estudian en poblaciones
restringidas que no son representativas de la gran mayoría de la población
enferma. En algunas ocasiones ello se
lleva a cabo para maximizar la probabilidad de detectar el efecto del tratamiento. A veces, es simplemente una estrategia para definir una «población única»,
que se diferencie de las poblaciones
definidas en indicaciones terapéuticas
ya aprobadas para otros medicamentos
similares. Todo ello está encaminado al
cumplimiento de los requerimientos reguladores, al mismo tiempo que se preserva la singularidad del nuevo fármaco
Tabla 2. Propuestas para racionalizar el diseño y ejecución
de los ensayos clínicos
Población a
estudio
Población de pacientes representativa de la población
general con la enfermedad
Basado en eventos
Objetivo
principal
Evitar el uso de variables compuestas complejas y
exigentes.
Uso óptimo de eventos clínicos: número total de eventos
frente al primer evento
Definición clara de la variable
Diseño
Asignación
Optimización del cuaderno de recogida de datos
Si la asignación es ineludible, considerar asignación
adaptativa/selectiva
Extensión limitada en la recogida de datos
Plan de
recogida de
datos
Monitorización de seguridad adaptada a los riesgos
potenciales
Considerar una monitorización de seguridad más
intensiva en subgrupos de pacientes
184
LUCES Y SOMBRAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA
en un entorno altamente competitivo.
Sea cual sea la causa, la consecuencia es
la definición de poblaciones artificiales
muy poco representativas de la población diana que necesita el tratamiento.
Las recomendaciones y el asesoramiento regulador tienen un impacto
fun