Hoppa till innehållet

Lipoproteinlipas

Från Wikipedia

Lipoproteinlipas, LPL, (EC 3.1.1.34, systematiskt namn triacylglycerolacylhydrolas (lipoproteinberoende)) är ett enzym och membranprotein som framförallt finns i fettvävnad och skelettmuskulatur. Det är ett vattenlösligt enzym som hydrolyserar triglycerider i lipoproteiner, som de som finns i VLDL och kylomikroner, till två fria fettsyror och en monoacylglycerolmolekyl:

triacylglycerol + H2O = diacylglycerol + ett karboxylat.

Det medverkar också itill att främja det cellulära upptaget av kylomikronrester, kolesterolrika lipoproteiner och fria fettsyror.[1][2][3] Lipoproteinlipas i fettvävnad stimuleras av insulin medan enzymet i muskelvävnad hämmas av insulin. LPL kräver apoproteinet C-II som en kofaktor för att fungera.[4][5] LPL är fäst till den luminala ytan av endotelceller i kapillärer av proteinet glykosylfosfatidylinositol HDL-bindande protein 1 (GPIHBP1) och av heparansulfaterade peptidoglykaner.[6] Det är mest utbrett i fett-, hjärt- och skelettmuskelvävnad, såväl som i ammande bröstkörtlar.[7][8][9]

Mutationer i den gen som kodar för LPL är orsak till vanliga sjukdomar som ger förhöjda halter av blodfetter, som i sin tur är en riskfaktor för hjärt- och kärlsjukdomar. Hård fysisk träning anses kunna öka aktiviteten hos LPL och därmed minska risken för hjärt- och kärlsjukdomar.

Syntes

[redigera | redigera wikitext]

I korthet utsöndras LPL från hjärt-, muskel- och fettparenkymceller som en glykosylerad homodimer, varefter den translokeras genom den extracellulära matrisen och över endotelceller till kapillärlumen. Efter translation glykosyleras det nysyntetiserade proteinet i det endoplasmatiska retikulumet. Glykosyleringsställena för LPL är Asn-43, Asn-257 och Asn-359.[1] Glukosidaser tar sedan bort terminala glukosrester. Man trodde en gång att denna glukostrimning är orsak till den konformationsförändring som behövs för att LPL ska bilda homodimerer och bli katalytiskt aktiva.[1][9][10][11] I Golgiapparaten förändras oligosackariderna ytterligare för att resultera i antingen två komplexa kedjor eller två komplexa och en högmannoskedja.[1][9] I det slutliga proteinet står kolhydrater för cirka 12 procent av molekylmassan (55-58 kDa).[1][9][12]

Homodimerisering krävs innan LPL kan utsöndras från celler.[12][13] Efter utsöndring bärs LPL över endotelceller och presenteras i kapillärlumen av proteinet glykosylfosfatidylinositol-förankrat högdensitets lipoproteinbindande protein 1.[14][15]

Struktur

[redigera | redigera wikitext]

Kristallstrukturer av LPL komplexbundna med GPIHBP1 har rapporterats.[16][17] LPL är sammansatt av två distinkta regioner: den större N-terminala domänen som innehåller det lipolytiska aktiva stället och den mindre C-terminala domänen. Dessa två regioner är fästa av en peptidlinker. N-terminaldomänen har ett α/β-hydrolasveck, som är en globulär struktur som innehåller ett centralt β-ark omgivet av α-spiraler. C-terminaldomänen är en β-sandwich bildad av två β-arkskikt och liknar en långsträckt cylinder.

Mekanism

[redigera | redigera wikitext]
Bild1: Den föreslagna LPL-homodimerstrukturen: N-terminala domäner i blått, C-terminala domäner i orange. Lockområdet som blockerar det aktiva stället visas i mörkblått. Triglycerid binder till den C-terminala domänen och lockregionen, vilket ger en konformationsförändring i LPL för att göra det aktiva stället tillgängligt.

Det aktiva stället för LPL är sammansatt av den konserverade Ser-132-, Asp-156- och His-241-triaden. Andra viktiga regioner i den N-terminala domänen för katalys är ett oxyanjonhål (Trp-55, Leu-133), en lockregion (resterna 216-239) och en β5-loop (resterna 54-64).[1][7][11] ApoC-II-bindningsstället är för närvarande (2002) okänt, men det förutsägs att rester på både N- och C-terminala domäner är nödvändiga för att denna interaktion ska inträffa. Den C-terminala domänen verkar ge LPL:s substratspecificitet. Den har en högre affinitet för stora triacylglyceridrika lipoproteiner än kolesterolrika lipoproteiner.[18] Den C-terminala domänen är också viktig för att binda till LDL:s receptorer.[19] Både de N- och C-terminala domänerna innehåller heparinbindningsställen distalt om lipidbindningsställena. LPL fungerar därför som en brygga mellan cellytan och lipoproteiner. Viktigt är att LPL-bindning till cellytan eller receptorerna inte är beroende av dess katalytiska aktivitet.[20] Den icke-kovalenta LPL-homodimeren har ett arrangemang från huvud till svans av monomererna. Ser/Asp/His-triaden är i ett hydrofobt spår som blockeras från lösningsmedel av locket.[1][7] Vid bindning till ApoC-II och lipid i lipoproteinet presenterar den C-terminala domänen lipidsubstratet till lockregionen. Lipiden interagerar med både lockområdet och det hydrofoba spåret vid det aktiva stället. Detta får locket att flytta, vilket ger tillgång till den aktiva platsen. β5-slingan viks tillbaka in i proteinkärnan, vilket bringar en av elektrofilerna i oxyanjonhålet i position för lipolys.[1] Lipidens glycerolryggrad kan sedan komma in i det aktiva stället och hydrolyseras.

Två molekyler av ApoC-II kan fästa till varje LPL-dimer.[21] Det uppskattas att upp till fyrtio LPL-dimerer kan verka samtidigt på ett enda lipoprotein.[5] När det gäller kinetik, tror man att frisättning av produkt i cirkulation är det hastighetsbegränsande steget i reaktionen.[7]

Funktion

[redigera | redigera wikitext]

LPL-genen kodar för lipoproteinlipas, som uttrycks i hjärtat, musklerna och fettvävnaden.[22][23] LPL fungerar som en homodimer och har de dubbla funktionerna triglyceridhydrolas och ligand/bryggfaktor för receptormedierat lipoproteinupptag. Genom katalys omvandlas VLDL till IDL och sedan till LDL. Allvarliga mutationer som orsakar LPL-brist resulterar i typ I-hyperlipoproteinemi, medan mindre extrema mutationer i LPL är kopplade till många störningar i lipoproteinmetabolismen.[24]

Se även

[redigera | redigera wikitext]

Referenser

[redigera | redigera wikitext]
Den här artikeln är helt eller delvis baserad på material från engelskspråkiga Wikipedia, Lipoprotein lipase, 3 juli 2024.

Noter

[redigera | redigera wikitext]
  1. ^ [a b c d e f g h] ”Lipoprotein lipase: structure, function, regulation, and role in disease”. J. Mol. Med. 80 (12): sid. 753–69. December 2002. doi:10.1007/s00109-002-0384-9. PMID 12483461. 
  2. ^ ”Lipoprotein lipase mediates an increase in the selective uptake of high density lipoprotein-associated cholesteryl esters by hepatic cells in culture”. J. Lipid Res. 39 (7): sid. 1335–48. July 1998. doi:10.1016/S0022-2275(20)32514-1. PMID 9684736. 
  3. ^ ”Mutagenesis in four candidate heparin binding regions (residues 279-282, 291-304, 390-393, and 439-448) and identification of residues affecting heparin binding of human lipoprotein lipase”. J. Lipid Res. 35 (11): sid. 2049–59. November 1994. doi:10.1016/S0022-2275(20)39951-X. PMID 7868983. 
  4. ^ ”Apolipoprotein C-II is a novel substrate for matrix metalloproteinases”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 339 (1): sid. 47–54. January 2006. doi:10.1016/j.bbrc.2005.10.182. PMID 16314153. 
  5. ^ ”Activation of lipoprotein lipase by native and synthetic fragments of human plasma apolipoprotein C-II”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (11): sid. 4848–51. November 1977. doi:10.1073/pnas.74.11.4848. PMID 270715. Bibcode: 1977PNAS...74.4848K. 
  6. ^ ”Heparan sulfate and heparin interactions with proteins”. Journal of the Royal Society, Interface 12 (110): sid. 0589. September 2015. doi:10.1098/rsif.2015.0589. PMID 26289657. 
  7. ^ [a b c d] ”Structure and functional properties of lipoprotein lipase”. Biochimica et Biophysica Acta 1123 (1): sid. 1–17. January 1992. doi:10.1016/0005-2728(92)90119-M. PMID 1730040. https://epub.ub.uni-muenchen.de/3772/1/82.pdf. 
  8. ^ ”The lipase gene family”. Journal of Lipid Research 43 (7): sid. 993–9. July 2002. doi:10.1194/jlr.R200007-JLR200. PMID 12091482. 
  9. ^ [a b c d] ”Regulation of the synthesis, processing and translocation of lipoprotein lipase”. The Biochemical Journal 287 ( Pt 2) (2): sid. 337–47. October 1992. doi:10.1042/bj2870337. PMID 1445192. 
  10. ^ ”The relation between glycosylation and activity of guinea pig lipoprotein lipase”. J. Biol. Chem. 264 (7): sid. 4195–200. March 1989. doi:10.1016/S0021-9258(19)84982-7. PMID 2521859. 
  11. ^ [a b] ”Lipoprotein lipase domain function”. J. Biol. Chem. 269 (14): sid. 10319–23. April 1994. doi:10.1016/S0021-9258(17)34063-2. PMID 8144612. 
  12. ^ [a b] ”Biosynthesis of lipoprotein lipase in cultured mouse adipocytes. II. Processing, subunit assembly, and intracellular transport”. J. Biol. Chem. 264 (22): sid. 13206–16. August 1989. doi:10.1016/S0021-9258(18)51616-1. PMID 2753912. 
  13. ^ ”The role of glucose and glycosylation in the regulation of lipoprotein lipase synthesis and secretion in rat adipocytes”. J. Biol. Chem. 264 (6): sid. 3177–82. February 1989. doi:10.1016/S0021-9258(18)94047-0. PMID 2644281. 
  14. ^ ”Glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 plays a critical role in the lipolytic processing of chylomicrons.”. Cell Metabolism 5 (4): sid. 279–291. 2007. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.002. PMID 17403372. 
  15. ^ ”GPIHBP1 is responsible for the entry of lipoprotein lipase into capillaries”. Cell Metabolism 12 (1): sid. 42–52. July 2010. doi:10.1016/j.cmet.2010.04.016. PMID 20620994. 
  16. ^ ”Structure of the lipoprotein lipase-GPIHBP1 complex that mediates plasma triglyceride hydrolysis”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (5): sid. 1723–1732. January 2019. doi:10.1073/pnas.1817984116. PMID 30559189. Bibcode: 2019PNAS..116.1723B. 
  17. ^ ”Structure of lipoprotein lipase in complex with GPIHBP1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (21): sid. 10360–10365. May 2019. doi:10.1073/pnas.1820171116. PMID 31072929. Bibcode: 2019PNAS..11610360A. 
  18. ^ ”Contribution of the carboxy-terminal domain of lipoprotein lipase to interaction with heparin and lipoproteins”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271 (1): sid. 15–21. April 2000. doi:10.1006/bbrc.2000.2530. PMID 10777674. 
  19. ^ ”Lipoprotein lipase binds to low density lipoprotein receptors and induces receptor-mediated catabolism of very low density lipoproteins in vitro”. J. Biol. Chem. 271 (29): sid. 17073–80. July 1996. doi:10.1074/jbc.271.29.17073. PMID 8663292. 
  20. ^ ”Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor-related protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (19): sid. 8342–6. October 1991. doi:10.1073/pnas.88.19.8342. PMID 1656440. Bibcode: 1991PNAS...88.8342B. 
  21. ^ ”Identification of a lipoprotein lipase cofactor-binding site by chemical cross-linking and transfer of apolipoprotein C-II-responsive lipolysis from lipoprotein lipase to hepatic lipase”. J. Biol. Chem. 278 (25): sid. 23027–35. June 2003. doi:10.1074/jbc.M300315200. PMID 12682050. 
  22. ^ Protein Atlas, Protein Atlas. ”Tissue expression of LPL - Summary - The Human Protein Atlas”. www.proteinatlas.org. The Human Protein Atlas. https://www.proteinatlas.org/ENSG00000175445-LPL/tissue. 
  23. ^ Gene Cards, Gene Cards. ”Human Gene Database”. www.genecards.org. GeneCardsSuite. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LPL. 
  24. ^ ”Entrez Gene: LPL lipoprotein lipase”. Entrez Gene: LPL lipoprotein lipase. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4023. 

Vidare läsning

[redigera | redigera wikitext]

Externa länkar

[redigera | redigera wikitext]
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoproteinlipas&oldid=56256616”