Nilotinib

Nilotinib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Tasigna
Sinonimi	AMN107
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a608002
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Nilotinib;
Nosečnostna; kategorija	AU: D ; ;
Način uporabe	skozi usta
Oznaka ATC	L01EA03 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; CA: ℞-only ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: ℞-only ; EU: Rx-only ;
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	30 %
Vezava na beljakovine	98 %
Presnova	jetrna (predvsem s CYP3A4)
Razpolovni čas	15–17 h
Izločanje	z blatom (93 %)
Identifikatorji
	IUPAC ime 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil]-3- [(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino]benzamid;
Številka CAS	641571-10-0 (base);
PubChem CID	644241;
IUPHAR/BPS	5697;
DrugBank	DB04868;
ChemSpider	559260;
UNII	F41401512X;
KEGG	D08953;
ChEBI	CHEBI:52172;
ChEMBL	ChEMBL255863;
PDB ligand	NIL (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5042663 ;
ECHA InfoCard	100.166.395
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C28H22F3N7O
Mol. masa	529,53 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F;
	InChI InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37); Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N;

Nilotiníb, pod zaščitenim imenom Tasigna, je protirakava učinkovina iz skupine malih molekul, ki se uporablja pri zdravljenju rezistentne kronične mieloične levkemije (KML) s prisotnim kromosomom Filadelfija.^[2]^[3] Uporablja se tako v začetnih fazah kroničnega obdobja KML kot v obdobju pospešenaga poteka bolezni, in sicer v primeru, ko se bolezen ne odziva na zdravljenje z imatinibom.^[2]^[4] Uporablja se peroralno (skozi usta).^[4]

Pogosti neželeni učinek|neželeni učinki so zmanjšano število krvnih ploščic (trombocitopenija), belih krvničk (levkocitopenija) ali rdečih krvničk (slabokrvnost oziroma anemija), izpuščaj, bruhanje, driska in bolečina v sklepih.^[4] Med hude neželene učinke spadajo podaljšanje QT-intervala, srčni zastoj, vnetje trebušne slinavke in moteno delovanje jeter.^[4] Njegova uporaba med nosečnostjo ni varna.^[4] Nilotinib je zaviralec tirozin kinaze Bcr-Abl in deluje na signalne poti v rakavih celicah.^[4]

Nilotinib so v Evropski uniji in ZDA odobrili za klinično uporabo leta 2007.^[4]^[5] Uvrščen je na seznam nujnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije, na katerem so zdravila, bistvena za zagotavljanje osnovne zdravstvene oskrbe.^[6]

Klinična uporaba

Nilotinib se uporablja za zdravljenjekronične mieloične levkemije s prisotnim kromosomom Filadelfija.^[1]

Neželeni učinki

Nilotinib lahko med drugim povzroča glavobol, utrujenost, prebavne težave (bruhanje, slabost, driska, zaprtje), bolečine v mišicah in sklepih, izpuščaj in druge kožne spremembe, gripi podobne simptome ter zmanjšanje števila krvnih celic. Manj pogosti so neželeni učinki na obtočila, kot so povišan krvni tlak, srčne aritmije in podaljšanje intervala QT. Vpliva lahko tudi na elektolitsko in glukozno ravnovesje v organizmu.^[7] V primerjavi z imitinibom ali dasatinibom povzroča manj neželenih učinkov na pljuča, vendar pa so poročali o primeru akutne dihalne odpovedi zaradi difuzne alveolarne krvavitve.^[8]

Med zdravljenjem lahko pride tudi do reaktivacije hepatitisa B.^[9]

Mehanizem delovanja

Kristalna struktura Abl-domene kinaze (modro) v kompleksu z nilotinibom (rdeče).

Nilotinib zavira več vrst kinaz, in sicer BCR-ABL,^[10] KIT, LCK, EPHA3, EPHA8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11 in ZAK.^[11]

Strukturno je soroden imatinibu,^[12] vendar 10- do 30-krat močneje zavira aktivnost encima tirozin kinaze in s tem proliferacijo celic, ki izražajo Bcr-Abl.^[12]^[13]^[14] ^[15]

Sklici

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 »Tasigna (nilotinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more«. Medscape Reference. WebMD. Pridobljeno 25. novembra 2014.
↑ ^2,0 ^2,1 »Nilotinib«. National Cancer Institute (v angleščini). 1. februar 2008. Pridobljeno 14. novembra 2019.
↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5529318/nilotinib?query=nilotinib&SearchIn=All Slovenski medicinski slovar, vpogled: 19. 10. 2021.
↑ ^4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 ^4,5 ^4,6 »Nilotinib Monograph for Professionals«. Drugs.com (v angleščini). Pridobljeno 14. novembra 2019.
↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tasigna, vpogled: 19. 10. 2021.
↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
↑ »Complete Nilotinib information from Drugs.com«. Drugs.com. Pridobljeno 25. januarja 2014.
↑ Donatelli, Christopher; Chongnarungsin, Daych; Ashton, Rendell (2014). »Acute respiratory failure from nilotinib-associated diffuse alveolar hemorrhage«. Leukemia & Lymphoma. 55 (10): 1–6. doi:10.3109/10428194.2014.887714. PMID 24467220. S2CID 43118790.
↑ British national formulary : BNF 76 (76 izd.). Pharmaceutical Press. 2018. str. 960. ISBN 9780857113382.
↑ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD (Junij 2006). »AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL«. Br. J. Cancer. 94 (12): 1765–9. doi:10.1038/sj.bjc.6603170. PMC 2361347. PMID 16721371.
↑ Manley, PW; Drueckes, P; Fendrich, G; Furet, P; Liebetanz, J; Martiny-Baron, G; Mestan, J; Trappe, J; in sod. (2010). »Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib«. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1804 (3): 445–53. doi:10.1016/j.bbapap.2009.11.008. PMID 19922818.
↑ ^12,0 ^12,1 Manley, P.; Cowan-Jacob, S.; Mestan, J. (2005). »Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia«. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1754 (1–2): 3–13. doi:10.1016/j.bbapap.2005.07.040. PMID 16172030.
↑ Jabbour, E.; Cortes, J.; Kantarjian, H. (2009). »Nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: An evidence-based review«. Core Evidence. 4: 207–213. doi:10.2147/CE.S6003. PMC 2899790. PMID 20694077.
↑ Olivieri, A.; Manzione, L. (2007). »Dasatinib: a new step in molecular target therapy«. Annals of Oncology. 18 Suppl 6: vi42–vi46. doi:10.1093/annonc/mdm223. PMID 17591830.
↑ Breccia, M.; Alimena, G. (2010). »Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia«. Leukemia Research. 34 (2): 129–134. doi:10.1016/j.leukres.2009.08.031. PMID 19783301.

]

[MSR-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 ^1,4 ^1,5 »Tasigna (nilotinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more«. Medscape Reference. WebMD. Pridobljeno 25. novembra 2014.

[NCI2019-2] 2,0 ^2,1 »Nilotinib«. National Cancer Institute (v angleščini). 1. februar 2008. Pridobljeno 14. novembra 2019.

[3] ttps://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5529318/nilotinib?query=nilotinib&SearchIn=All Slovenski medicinski slovar, vpogled: 19. 10. 2021.

[AHFS2019-4] 4,0 ^4,1 ^4,2 ^4,3 ^4,4 ^4,5 ^4,6 »Nilotinib Monograph for Professionals«. Drugs.com (v angleščini). Pridobljeno 14. novembra 2019.

[5] ttps://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tasigna, vpogled: 19. 10. 2021.

[WHO21st-6] World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[Drugs-7] »Complete Nilotinib information from Drugs.com«. Drugs.com. Pridobljeno 25. januarja 2014.

[8] Donatelli, Christopher; Chongnarungsin, Daych; Ashton, Rendell (2014). »Acute respiratory failure from nilotinib-associated diffuse alveolar hemorrhage«. Leukemia & Lymphoma. 55 (10): 1–6. doi:10.3109/10428194.2014.887714. PMID 24467220. S2CID 43118790.

[BNF76-9] British national formulary : BNF 76 (76 izd.). Pharmaceutical Press. 2018. str. 960. ISBN 9780857113382.

[pmid16721371-10] Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD (Junij 2006). »AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL«. Br. J. Cancer. 94 (12): 1765–9. doi:10.1038/sj.bjc.6603170. PMC 2361347. PMID 16721371.

[11] Manley, PW; Drueckes, P; Fendrich, G; Furet, P; Liebetanz, J; Martiny-Baron, G; Mestan, J; Trappe, J; in sod. (2010). »Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib«. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1804 (3): 445–53. doi:10.1016/j.bbapap.2009.11.008. PMID 19922818.

[Manley2005-12] 12,0 ^12,1 Manley, P.; Cowan-Jacob, S.; Mestan, J. (2005). »Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia«. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1754 (1–2): 3–13. doi:10.1016/j.bbapap.2005.07.040. PMID 16172030.

[Jabbour2009-13] Jabbour, E.; Cortes, J.; Kantarjian, H. (2009). »Nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: An evidence-based review«. Core Evidence. 4: 207–213. doi:10.2147/CE.S6003. PMC 2899790. PMID 20694077.

[Olivieri2007-14] Olivieri, A.; Manzione, L. (2007). »Dasatinib: a new step in molecular target therapy«. Annals of Oncology. 18 Suppl 6: vi42–vi46. doi:10.1093/annonc/mdm223. PMID 17591830.

[Breccia2010-15] Breccia, M.; Alimena, G. (2010). »Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia«. Leukemia Research. 34 (2): 129–134. doi:10.1016/j.leukres.2009.08.031. PMID 19783301.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]