Trk-рецептор
Trk-рецептор — представитель семейства тирозинкиназ, регулирующих синаптическую эффективность и пластичность в нервной системе млекопитающих. Trk-рецепторы влияют на выживание нейронов и их дифференцировку с помощью нескольких сигнальных каскадов. Также активация этих рецепторов оказывает существенное влияние на функциональные свойства нейронов[1][2].
Самыми распространёнными лигандами Trk-рецепторов являются нейротрофины (семейство факторов роста, необходимых для функционирования нервной системы)[3]. Связывание этих молекул очень специфично. Каждый тип нейротрофинов имеет свою отличную от других аффинную связь с соответствующим Trk-рецептором. Активация Trk-рецепторов нейротрофинами может приводить к активации сигнальных каскадов, в результате чего повышается выживаемость и меняются другие функциональные характеристики клеток.
Происхождение названия
[править | править код]Аббревиатура Trk происходит от тропомиозин-рецепторной киназы, или от «тирозинный рецептор киназы»[1][4].
Семейство Trk-рецепторов получило название от онкогена trk, чья идентификация привела к открытию её первого члена TrkA. Trk, первоначально идентифицированный в раковой опухоли прямой кишки, часто (в 25 % случаев) активирует рак щитовидной железы[5]. Онкоген возник в результате мутации в 1-й хромосоме, приводящей к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранными и цитоплазматическими доменами TrkA-рецептора. В норме Trk-рецепторы не содержат аминокислотных последовательностей тропомиозина.
Типы Trk-рецепторов и соответствующие им лиганды
[править | править код]Три наиболее распространённых типа Trk-рецепторов — TrkA, TrkB и TrkC. Каждый из этих рецепторов имеет разную аффинность к определённым нейротрофинам. Различия в передаче сигналов, инициированных этими отдельными типами рецепторов, важны для запуска разнообразных биологических реакций[3].
Нейротрофиновые лиганды Trk-рецепторов являются «обработанными» (процессированными) лигандами. Это значит, что они синтезируются в незрелой форме, а потом трансформируются за счёт расщепления протеазами. Незрелые нейротрофины специфичны только для одного общего p75NTR-рецептора. Однако расщепление протеазой генерирует нейротрофины, имеющие высокую аффинность к соответствующим Trk-рецепторам. Процессированные нейротрофины всё ещё могут связываться с p75NTR, но с гораздо меньшей аффинностью.
TrkA
[править | править код]TrkA имеет наибольшую аффинность к связывающемуся с ним фактору роста нервов (NGF). NGF важен и в местных, и в идущих в ядре клетки реакциях, регулирующих конусы роста аксонов, моторику и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов для нейротрансмиттеров.
TrkB
[править | править код]TrkB имеет наибольшую аффинность к нейротрофическому фактору мозга (BDNF) и к NT-4. BDNF играет важную роль в выживании и функционировании нейронов ЦНС. Связь TrkB с BDNF вызывает активацию многих внутриклеточных каскадов, регулирующих развитие и пластичность нейронов, долговременную потенциацию и апоптозы[6].
Несмотря на то, что и BDNF, и NT-4 имеют высокую специфичность к TrkB, они не являются взаимозаменяемыми[7]. В исследованиях на мышах, где BDNF заменяли на NT-4, мыши с экспрессией NT-4 были более мелкими и имели пониженную фертильность.
Недавние исследования также показали, что TrkB рецептор связан с болезнью Альцгеймера[6].
TrkC
[править | править код]TrkC обычно активируется NT-3 и почти не активируется другими лигандами (TrkA и TrkB также связываются с NT-3, но в меньшей степени). TrkC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. Аксоны этих нейронов более толстые, чем аксоны ноцицептивных сенсорных нейронов[3].
Регуляция рецептором p75NTR
[править | править код]p75NTR влияет на аффинность и специфичность активации нейротрофинами Trk-рецепторов. Наличие p75NTR особенно важно для увеличения аффинной связи NGF с TrkA. Несмотря на удивительно похожую константу диссоциации p75NTR и TrkA, их кинетика абсолютно разная. Делеция или другие мутации цитоплазматических и трансмембранных доменов как TrkA, так и p75NTR препятствуют созданию высокоаффинных доменов связывания на TrkA. Однако связывание лигандов с p75NTR не обязательно способствует высокоаффинным связям. Исследования показывают, что присутствие p75NTR влияет на конформацию TrkA, преимущественно на состояние его высокоаффинного домена связывания с NGF.
Помимо влияния на аффинность и специфичность Trk-рецепторов, P75NTR может также уменьшать вызванную лигандом убиквитинацию рецепторов и задерживать их интернализацию и деградацию[3].
Роль в дифференцировке и функционировании клеток
[править | править код]Выживаемость клеток-предшественников и их пролиферация
[править | править код]Многочисленные исследования показали, что нейротрофины влияют на пролиферацию и дифференцировку нейроэпителиальных предшественников ЦНС, клеток нервного гребня и клеток-предшественников энтеральной нервной системы[8]. TrkA не только увеличивает выживаемость ноцирецептроров классов C и A-дельта, но и также влияет на функциональные свойства этих нейронов. Как упоминалось ранее, BDNF увеличивает выживаемость и влияет на работу нейронов ЦНС, в частности холинергических нейронов конечного мозга и нейронов гиппокампа и коры[9]. Также он влияет на области мозга, восприимчивые к дегенерации при болезни Альцгеймера[9].
Было установлено, что TrkC усиливает пролиферацию и выживаемость клеток культуры нервного гребня, предшественников олигодендроцитов, а также дифференцировку предшественников нейронов гиппокампа[8].
Контроль иннервации мишени
[править | править код]Сигнализация NGF/TrkA регулирует направленное движение конусов роста симпатических нейронов. Даже когда нейроны получали адекватную трофическую поддержку, они, согласно одному эксперименту, не врастали в нужные участки без NGF. NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию, и способствует появлению аномальной иннервации в тканях, которые в норме не иннервированы[8].
NGF-/TrkA-сигнализацию активирует BDNF. В периферической нервной системе комплекс TrkB/BDNF и TrkB/NT-4 резко повышает чувствительность болевого пути, который требует присутствия тучных клеток[8].
Функции чувствительных нейронов
[править | править код]Trk-рецепторы и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. И NT-3, и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, образованных между афферентными и моторными нейронами. Возросшая связь NT-3/trkC приводит к большим моносинаптическим возбуждающим постсинаптическим потенциалам и снижению полисинаптических компонент. С другой стороны, увеличение связи TrkB с BDNF имеет прямо противоположный эффект[8].
Формирование колонок глазодоминантности
[править | править код]В ходе развития зрения у млекопитающих аксоны, идущие от каждого глаза, проходят через латеральное коленчатое тело (LGN) и заканчиваются в отдельных слоях зрительной коры. Однако аксоны из каждого (LGN) проводят сигналы только от одной половины рецептивного поля глаза, но не от обоих. Эти аксоны, заканчивающиеся в IV слое зрительной коры, приводят к колонкам глазодоминантности (нейронам в зрительной коре млекопитающих, преимущественно отвечающим за рецептивное поле одного или другого глаза). Исследования показали, что плотность иннервирующих аксонов из LGN в IV слое может увеличиваться экзогенным BDNF и уменьшаться при снижении уровня эндогенного BDNF. Возможно, BNDF вовлечен в некий механизм сортировки, который до сих пор не изучен. Одно исследование показало, что инфузия NT-4 (лиганда TrkB) в зрительную кору в течение критического периода смогло предотвратить последствия монокулярной депривации, при которой колонки обычно не формируются[8].
Синаптическая сила и пластичность
[править | править код]В гиппокампе млекопитающих аксоны пирамидальных нейронов CA3 проецируются на клетки CA1 через коллатерали Шаффера. Долговременная потенциация (LTP) может индуцироваться любым из этих путей. TrkB-рецепторы экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая гранулярные клетки зубчатой извилины, пирамидальные клетки CA3 и CA1 и тормозные нейроны. Интересно, что LTP может быть сильно уменьшена мутациями BDNF. В исследованиях на мышах у мутантов с уменьшенной экспрессией TrkB долговременная потенциация CA1-клеток значимо понижается. Снижение TrkB также связано с нарушениями памяти и обучения[8].
Пути активации
[править | править код]Trk-рецепторы димеризуются в ответ на лиганд, как и другие тирозинкиназные рецепторы. Эти димеры фосфорилируют друг друга и, тем самым, усиливают каталитическую активность киназ. Trk-рецепторы влияют на выживание нейронов и их дифференциацию с помощью нескольких сигнальных каскадов. Известно три пути активации: PLC, Ras/MAPK (сигнальный путь ERK) и PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназный путь). Эти пути способствуют препятствованию запрограммированной клеточной смерти. Эти сигнальные каскады в конечном счёте приводят к активации фактора транскрипции, CREB, который, в свою очередь, активирует гены-мишени[3].
Путь PKC
[править | править код]Связывание нейротрофина приводит к фосфорилированию фосфолипазы C (PLC) с помощью Trk-рецептора. Это фосфорилирование активирует PLC, катализирующую распад липидов на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат. Диацилглицерол может косвенно активировать PI3-киназу или несколько протеинкиназ C (PKC), в то время как инозитол-3-фосфат способствует освобождению кальция из внутриклеточных депо[3].
Путь Ras/MAPK
[править | править код]Сигнализация через путь Ras-/MAPK важна для индуцированной нейротрофином дифференциации нейронов и нейробластов[3].
Путь PI3
[править | править код]Сигнализация на PI3-пути существенна как для опосредования индуцированного нейротрофином выживания, так и для регуляции транспорта везикул[3].
Примечания
[править | править код]- ↑ 1 2 Malenka R. C., Nestler E. J., Hyman S. E. Chapter 8: Atypical neurotransmitters // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience (англ.) / Sydor A., Brown R. Y.. — 2nd. — New York: McGraw-Hill Medical, 2009. — P. —. — ISBN 9780071481274.. — «Another common feature of neurotrophins is that they produce their physiologic effects by means of the tropomyosin receptor kinase (Trk) receptor family (also known as the tryosine receptor kinase family). ...
Trk receptors
All neurotrophins bind to a class of highly homologous receptor tyrosine kinases known as Trk receptors, of which three types are known: TrkA, TrkB, and TrkC. These transmembrane receptors are glycoproteins whose molecular masses range from 140 to 145 kDa. Each type of Trk receptor tends to bind specific neurotrophins: TrkA is the receptor for NGF, TrkB the receptor for BDNF and NT-4, and TrkC the receptor for NT-3.However, some overlap in the specificity of these receptors has been noted.». - ↑ Huang E. J., Reichardt L. F. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction (англ.) // Annu. Rev. Biochem.[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 72. — P. 609—642. — doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161629. — PMID 12676795.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Segal, Rosalind A. Selectivity in Neurotrophin Signalling: Theme and Variations (англ.) // Annual Review of Neuroscience : journal. — 2003. — Vol. 26. — P. 299—330. — doi:10.1146/annurev.neuro.26.041002.131421. — PMID 12598680. Архивировано 28 ноября 2019 года.
- ↑ Martin-Zanca D., Hughes S. H., Barbacid M. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences (англ.) // Nature : journal. — 1986. — Vol. 319, no. 6056. — P. 743—748. — doi:10.1038/319743a0. — PMID 2869410.
- ↑ Barbacid M., Lamballe F., Pulido D., Klein R. The trk family of tyrosine protein kinase receptors (англ.) // Biochim. Biophys. Acta[англ.] : journal. — 1991. — Vol. 1072, no. 2—3. — P. 115—127. — doi:10.1016/0304-419X(91)90010-I. — PMID 1751544.
- ↑ 1 2 Chen, Z; Simon, MT & Perry, RT et al. (2007), Genetic Association of Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor Type 2 (NTRK2) With Alzheimer’s Disease., vol. 67 issue: 1., Birmingham, Alabama.: Wiley-Liss.
- ↑ Fan G. Knocking the NT4 gene into the BDNF locus rescues BDNF deficient mice and reveals distinct NT4 and BDNF activities (англ.) // Nat. Neurosci : journal. — 2000. — Vol. 3, no. 4. — P. 350—357. — doi:10.1038/73921. — PMID 10725924.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Huang E. J. and Reichardt L. F. (2001) Neutrophins: Roles in Neuronal Development and Function. Annual Review of Biochemistry 24, 677—746. CrossRef, Medline, ISI, Chemport, CSA.
- ↑ 1 2 Berchtold, Nicole C.; M. S., Carl W.; Cotman. BDNF and Alzheimer's Disease—What's the Connection? (англ.) : journal. — Alzheimer Research Forum, 2004. Архивировано 11 октября 2008 года..