Limfoamele maligne

Definiție
Limfoamele maligne sunt neoplazii solide ale sistemului imunitar.
Ele pot afecta orice organ sau sistem, dar interesează prioritar organele limfoide (ganglionii limfatici, splina,
amigdalele, timusul, măduva osoasa).

Incidenţa .Clasificare.
Limfoamele maligne reprezintă aproximativ 10% din totalul neoplaziiior sub vârsta de 15 ani, fiind situate pe locul
trei, după leucemii si tumorile cerebrale.

Limfoamele maligne recunosc doua grupe:

 Limfomul Hodgkin (LH);
 Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).

LIMFOMUL HODGKIN (LH)

Definiţie. Incidenţă.
Limfomul Hodgkin (boala Hodgkin, limfogranulomatoza malignă) este un limfom malign caracterizat prin
proliferare malignă limfohistiocitară, cu prezența celulelor Sternberg-Reed, asociata cu o proliferare maligna
limfogranulomatoasa.

LH reprezintă 40% din totalul limfoamelor maligne

Apare rar sub vârsta de 5 ani,
Are doua vârfuri de incidenţa: intre 5-6 ani si 10-11 ani.

Etiopatogenie.
Etiotogia bolii Hodgkin nu este cunoscută.

Au fost dezvoltate mai multe ipoteze:

A)Teoria infectios-inflamatorie, susţinută de:
1. Sindromul inflamator al bolii (VSH crescută, hiper-α2 si hiperfibrinogenemie);
2. Prezența cazurilor de boala în aceeaşi scoală, familie, la medicii oncologi, ceea ce susţine transmiterea
orizontală a bolii sau intervenţia unor factori de mediu;
3. A fost incriminat rolul oncogen al virusului Epstein-Barr sau, mai recent al retrovirusurilor umane;

B)Teoria neoplazică moderna accepta existenta unei boli infectios-inflamatorie care induce apariţia unei clone
celulare maligne, care ulterior proliferează autonom.

C) Teoria imunologică consideră reacţia granulomatoasă inflamatorie cu apariţia de granulocite, monocite,

plasmocite normale ca fiind reacţia imună a organismului față de procesul malign. LH apare mai frecvent în
imunodeficiente.

D) Rolul factorului genetic este sugerat de agregarea familială și frecvența crescută la pacienţii cu BH a
antigenelor de histocompatibilitate HLA A1, B5, B8.

Putem concluziona ca diversi factori de mediu alături de predispoziţia genetica pot interactiona in determinarea
proliferării maligne, autonome, necontrolate.
1
Morfopatologie
Histologic, ţesutul tumoral este alcătuit din celule cu caracter de malignitate (celule Sternberg-Reed) și din celule
de tip inflamator (limfocite, histiocite, granulocite).

Celula Sternberg-Reed este o celulă gigant (15-40 u), cu citoplasmă abundentă, slab bazofilă, cu nucleu unic sau
multiplu, polilobat, cu unul sau mai mulți nucleoli;

Identificarea celulei Sternberg-Reed facilitează diagnosticul, dar nu este patognomonică pentru boala Hodgkin.

Fiziopatologie
Debutul BH este în majoritatea cazurilor unifocal, cu diseminare ulterioară, pe cale limfatică( prin contiguitate) sau
pe cale hematogenă.

Diseminarea limfatica este cea mai importantă.

Manifestări clinice
Debutul bolii este de obicei insiduos, mai rar acut.

1) ADENOPATIA
Este prima manifestare a bolii;
Cea mai frecventa modalitate de debut,
În stadiile iniţiale este localizată:
- laterocervical, supraclavicular 60-80%
- mediastinal 50%
- axilar, inghinal și asimetric,
În evoluţie este afectat întreg blocul ganglionar, formând structuri cu:
 Ganglioni de dimensiuni diferite, mobili
 Nedureroși,
 Neaderenți de planurile profunde,
 Cu tegumentul supraiacent indemn,
 Consistență elastică/fermă

Adenopatie in boala Hodgkin

2) SPLENOMEGALIA
Este rară la debut,
Apare la 75% dintre cazuri
De obicei este asimptomatică, mai rar manifestându-se prin semne de compresiune și/sau hipersplenism.
2
3) HEPATOMEGALIA
Apare în evoluţie, mai rar de la început,
În general este asimptomatică, dar în evoluţie poate asocia manifestări de colestază (icter).

Manifestările clinice din partea altor organe:

Manifestările generale
Atunci când apar, ele constituie criterii clinice de evoluţie a bolii (stadiul B).

3
 Investigații paraclinice

I. Investigaţii de laborator
II. Biopsia ganglionara
III. Punctia medulara
IV. Examinarile radiologice radioizotopice și imagistice

I. Modificările biochimice, constituie teste de evolutivitate ale bolii:

1. VSH
2. Fibrinogen
3. LDH
4. Uree, creatinina, acid uric
5. Hemograma
6. Proteina C reactiva
7. Feritina
8. Albumina

A. Examenul sângelui periferic relevă:

Anemie hipocromă, microcitară; ocazional anemie hemolitică autoimună,
Număr de leucocite variabil (normal, crescut sau scăzut);
În formula leucocitară: eozinofilie, limfocitopenie sau monocitoză cu bazofilie;
Trombocitoză sau trombocitopenie

B. Examenul maduvei osoase: afectarea măduvei este în general tardivă, când apare, evidenţiază înfiltare
medulară cu celule Sternberg-Reed;

C. Investigaţiile imunologice evidenţiază:

Valori crescute ale formei solubile a antigenului CD8;
Scăderea numărului limfocitelor T (Th, Ts, T citotoxice);
Hipoimunoglobulinemie.

II. Biopsia ganglionară este esenţială atât pentru diagnostic, cât și pentru precizarea tipului histopatologic

Celula Sternberg-Reed- biopsie ganglionara

4
 Celule Reed-Sternberg

IV. Examinările radiologice radioizotopice și imagistice:

1. Radiografia toracică este obligatorie în cadrul bilanţului iniţial al copilului și evidenţiază: adenopatia cu
localizare în mediastinul anterior și mijlociu și aspectele afectării pulmonare și pleurale.

2. Radiografia scheletului poate evidenţia afectarea osoasă (predominent osteolitică);

3. Limfografia pedioasa bilaterală- pentru evidenţierea afectării ganglionare din etajul subdiafragmatic;

4. Scintigrafia cu 97Ga pentru evidenţierea adenopatilor subdiafragmatice, cu 199Au coioidal si cu 99mTc

pentru demonstrarea afectării hepatospfenice si osoase

5
5. Ecografia abdominală constituie o investigaţie de rutină, neinvazivă în diagnosticul afectării subdiafragmatice
(evidenţiază ganglioni cu diametrul peste 2 cm);

6. Tomografia computerizată este esenţială în diagnosticarea afectării ganglionare mediastinale și

retroperitoneale.

Stadializarea clinică a bolii Hodgkin la copil( după Carpone si colab., 1971)

Tratament
 Tratamentul are ca scop vindecarea bolii (remisiunea pe termen lung fara semne de boală); 85% curabila!
 Trebuie sa fie complex, intensiv și instituit precoce;
 Evitarea sechelelor, legate de terapie - și, în special, de radioterapie ± are o importanță majoră la copii.

Chimioterapia constituie, în prezent, mijlocul terapeutic de bază, eficient al BH la copil. Se foloseşte

polichimioterapia, instituită la o lună după iradiere. Cele mai consacrate protocoale terapeutice sunt:
 > MOPP: Mecloretamina 6 mg/m2/zi, i.v., zilele 1, 8;
Oncovin (vincristin) 1,4 ng/m2/zi7 î.v., zilele 1, 8;
6
 Procarbazin, 100 mg/nrVzi, p.o., zilele 1->14;
Prednison, 40 mg/m2/zl, p,o.t zilele 1->14.

 > ABVD: Adriamicina, 25 mg/m2/zi i.v., zilele 1 si 15;

Bleomicina, 10 mg/m2/zi, i.v., zilele 1 si 15;
Vinbastina, 6 mg/m2/zi, i.v. zilele 1 si 15;
Dacarbazina (DTIC), 375 mg/nrVzi, i.v., zilele 1 si 15.

Radioterapie

Transplant medular autolog

Leucemiile
Definiție
Leucemiile constituie un grup relativ heterogen de boli maligne de origine hematopoetică.
Se disting prin câteva trăsături fundamentale:

Frecvență
 Frecvența maximă a leucemiei la copil se înregistrează în jurul vârstei de 3 ani (rare cazuri sub 1 an);
 95-97% sunt leucemii acute la copil;
 3-5% sunt leucemii cronice, aproape în exclusivitate leucemii cronice mieloide;
 Unii autori identfică o a treia formă, distinctă, respectiv leucemia congenitală, definită ca o formă de
leucemie cu expresie clinică în primele 7 zile după naștere
 Leucemiile cu debut clinic între a 7-a zi și a 28-a zi de viață sunt definite ca leucemii neonatale.

7
 Caracteristici
Leucemiile acute se caracterizează prin:
 Istoric scurt în momentul diagnosticului (în medie 4 săptămâni);
 Prezenţa de numeroase celule imature în măduvă şi
 Evoluţia naturală de scurtă durată;

Leucemiile cronice se caracterizează prin:

 Istoric lung;
 Prezenţa de numeroase celule leucemice bine diferenţiate în sânge
 Evoluţie naturala de peste 1 an.

Etiologie
Deşi etiologia leucemiilor rămâne în prezent necunoscută există suficiente argumente pentru a incrimina 3
factori:
1. Factorii genetici sau constituţionali;
2. Infecţia virală;
3. Factorii declanşatori;

1. Factorii genetici sau constituţionali:

a) Leucemiile familiale:
I. 8,5% au istoric familial de leucemie;
II. Pentru gemenii monozigoţi, atunci când unul dintre aceştia are leucemie, riscul celui de-al
2-lea de a face leucemie este de 20%

b) Boli genetice cu risc crescut de asociere cu leucemie:

• BOLILE CROMOZOMIALE: Trisomia21; Trisomia D= trisomia 13-15); Simdromul Klinefelter;
• BOLILE FAMILIALE: Aplazia medulara Fanconi; Sindromul Bloom -nanism, eritem facial,
fotosensibilitate hipogamaglobulinemie, anomalii cromozomiale; Sindromul Louis-Barr (ataxie-teleangiectazie)
• AFECȚIUNILE CONSTITUȚIONALE :Deficite imunitare; Osteogeneza imperfectă;

2. Infecţia virală
I. În 1908 pentru prima data, Ellerman și Bang demonstrează etiologia virală a leucemiei la păsări;
II. Cercetările experimentale au pus în evidenţă rolul leucemo-genetic al unui grup de virusuri ARN:
Onco-RNA-virusuri tip C.
III. Virusurile herpetice: Herpes simplex; Citomegalovirus; Virusul varicelo-zosterian; Virusul Epstein-
Barr.

3. Factori declanșatori exogeni

a) Radiaţiile ionizante: Iradierile terapeutice din cursul sarcinii şi radioizotopii dublează riscul de
leucemie Ia copil.
b) Inducţie leucemică prin substanţe chimice: Benzen; Hidrocarburi; Benzopirenul;
Metilcolantrenul.
c) Rolul leucemogen al hormonilor estrogeni - administraţi în doze cu mult peste limita admisă.

8
Clasificarea tipurilor de leucemii întâlnite la copil

LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Definitie
Leucemia acută este o boală originară în măduva hemapoietică, astfel încât manifestările clinice sunt determinate
de supresia hematopoiezei normale prin infiltrarea măduvei ( sindrom infiltrativ medular, sindrom de insuficienta
medulara) și de infiltrația cu celule blastice a organelor și țesuturilor extramedulare ( leucemie extramedulară)

Caracteristici
Cea mai frecventă leucemie a copiului: 76% din toate formele de leucemie şi aproximativ 85% din formele acute.
Frecvenţa maximă la vârsta de 3-4 ani
Complexitatea tabloului clinic este dependentă de stadiul în care este surprinsă boala.
Prognosticul imediat, ca şi durata supravieţuirii totale, sunt însă dependente de diagnosticul precoce al bolii.

Manifestari clinice
Debutul:
 Este rareori brutal (15% din cazuri), fiind în majoritatea cazurilor insidos
 Durata medie a manifestărilor clinice, care preced diagnosticul este de aproximativ 4 săptămâni;
 Primele manifestări clinice sunt nespecifice şi puţin sugestive pentru diagnostic, fiind legate în special de:
o Anemie;
o Infecţia latentă;
o Anorexie;
o Astenie;
o Indispoziţie;
o Modificarea stării generale.

9
Manifestările clinice ale leucemiilor acute pot fi grupate în 2 mari categorii:

I. Manifestări dependente de insuficienţa medulară

A. Sindromul anemic:
1. Paloare cutaneomucoasă
2. Semne cardiovasculare: suflu sistolic, tahicardie, edeme;
3. Anemia este în general bine suportată, hemoglobina putând avea valori sub 5 g/dl;

B. Sindromul infecţios:
1. Febră - care poate fi semnul inaugural - "febra leucemică";
2. Alterarea stării generale;
3. Pneumonii,
4. Angină,
5. Stomatită,
6. Vaginită
7. Anorectită.

C. Sindromul hemoragic este în relaţie cu trombocitopenia:

1. Peteşii,
2. Echimoze,
3. Gingivoragii,
4. Menoragii,
5. Hematurie - mai rar

II. Manifestări ale sindromului de infiltraţie blastică:

1. Splenomegalia - în aproximativ 80% din cazuri, polul inferior al splinei este palpabil la 2-6 cm sub rebordul
costal;
2. Hepatomegalia - în general mai puţin marcată comparativ cu splenomegalia;
3. Adenopatiile:
a. Sunt frecvente;
b. De dimensiuni moderate;

10
 c. De obicei generalizate (interesează grupele ganglionare cervicale, axilare, inghinale, mediastinale,
abdominale);

4. Afectarea osteoarticulară:
Este frecventă, putând determina dificultăţi de diagnostic în special cu reumatismul articular acut;
Leziunile sunt metafizare;
Interesează oasele lungi (tibie, femur, humerus, radius);
Radiologic se pot pune în evidenţă aspecte variate:
a. Osteoporoză metafizară sub forma unor benzi transparente transverse clare (semn Bety-Vogt);
b. Imagini de osteoliză difuză sau microlacunară,
c. Eroziuni de corticală;
d. Periostoză (aspect de dublu contur);
e. Formare de ţesut osos nou subperiostal;
O localizare particulară osoasă este cloromul din leucemia acută mieloidă care interesează orbita, sinusurile,
sternul, coastele, bazinul
Semnul Bety –Vogt: Osteoporoză metafizară sub forma unor benzi transparente transverse clare

5. Localizări glandulare:
 Uni- sau bilaterale,
 Bine delimitate,
 De consistenţă fermă,
 Pot interesa: testicolul, ovarul, glanda mamară, glandele salivare şi lacrimale;

6. Tumefacţia renală:
Adesea este vizibilă radiologic (pe radiografia renală simplă sau UIV);

7. Manifestările pulmonare sunt rare:

 Opacităţi parenchimatoase micronodulare, macronodulare, confluente;
 Adenopatie mediastinală;
 Posibil epanşament pleural;

11
LINIILE Kerley B (orizontale, perpendiculare pe pleura)

Investigaţii Paraclinice
1. Hemograma. Examenul microscopic al sângelui periferic și al aspiratului medular permit diagnosticul
pozitiv de leucemie.
a. Anemia
 Aproape constantă, numărul de hematii scăzut la 1-2 milioane/mm3;
 Normocitară, aregenerativă (reticulocite absente sau mult scăzute);
 Hemoglobină sub 5 g/dl;
Principalul mecanism al anemiei ramane insuficiența medulară, dar se poate adauga și un mecanism hemolitic
autoimun (test Coombs pozitiv) sau prin sângerare (anemie posthemoragica).

b. Trombocitopenia:
 Numărul de trombocite este sub 50000/mm3;
 Timpul de sângerare este alungit.
 Mecanismul principal este tot insuficiența medulară, dar trombocitopenia poate rezulta și prin consum în
procesul de coagulare intravasculară diseminată.

c. Numărul de leucocite:
 Este în funcţie de raportul reciproc în care se găsesc cele două procese fundamentale:
insuficiența medulară şi proliferarea malignă blastică;
 În general -leucocitoză importantă, de peste 50000/mm3;
Prezenţa blastilor alături de elemente mature în absenta elementelor cu grad intermediar de maturare realizează
"hiatusul leucemic"

d. Formula leucocitară
Evidenţiază neutropenie relativă sau absolută, ca semn al insuficienţei medulare;

2. Mielograma
Indispensabilă în toate cazurile, constituie argumentul decisiv al diagnosticului pozitiv;
Permite stabilirea tipului celular de leucemie;
Exclude alte diagnostice;

12
Leucemia acuta
Acumulare de blasti in MO

3. Examenul radiologic:
Radiografiile de schelet - evidenţiază leziuni la nivelul oaselor lungi - leziuni metafizare;
Radiografia cardio - pulmonara - evidenţiază:
 mărirea opacităţii timice;
 ganglioni mediastinali;
 Leziuni pulmonare diferite: infecţii, infiltrate leucemice; prezenţa unor epanşamente: pleurale,
pericardice,
Radiografia de craniu: semne de hipertensiune intracraniană, în formele cu sindroame de compresie medulară se
indica mielografie;
Radiografia renală simplă şi urografia intravenoasă - evidenţiază formele cu infiltrare renală;
Examenul limfografic - evidenţiază mărirea ganglionilor abdominali.

4. Puncţia lombară ~ făcută în scop diagnostic, este obligatorie în cazul apariţiei -manifestărifor neurologice
la un copil cu leucemie.

5. F.O. - poate evidenţia: stază şi edem papilar, hemoragii retiniene, infiltrate retiniene leucemice.

6. Investigaţii bacteriologice:
 Hemoculturi;
 Uroculturi;
 Exsudat faringian,

7. Explorarea hemostazei: - este necesară în prezenţa oricărui sindrom hemoragic, de obicei legate de
coagularea intravasculară diseminată din leucemia acută promielocitară

8. Determinarea acidului uric este utilă înainte de începerea tratamentului de inducţie a remisiunii.

9. Ureea sanguină, creatinina sanguină, ionograma serică, echilibru/ acido-bazic, volumul şi densitatea
urinară - sunt necesare pentru urmărirea biologică a bolnavului = conducerea tratamentului.

Paraclinic:
 Anemie
13
  Trombocitopenie,
 În 1/2 din cazuri numărul leucocitelor nu depăşeşte 10000/mm3 - forme aleucemice;
 Neutropenie,
 Prezenţa blaştilor,
 Infiltrarea blastică medulară este aproape constantă şi masivă,
 Caracteristicile citochimice ale limfoblaştilor leucemiei:
- Reacţia PAS pozitivă,
- Reacţii negative pentru peroxidaze, negru Sudan şi esteraze.

Factori de prognostic:
Noţiunea de risc este evolutivă, odată cu anularea tratamentului.
În prezent accentul se pune pe: 1. aprecierea masei tumorale;
2. imunofenotipare,
3.examenul citogenetic al blaştilor leucemici,
Toate acestea ne dau posibilitatea de: depistare a maladiei reziduale.

Abordarea terapeutică diferenţiată a bolnavilor cu risc crescut prin folosirea unor protocoale terapeutice
intensive.

Tratament
Obiectivele urmărite în tratament:

1. 1. Tratamentul sau profilaxia unor complicaţii care ameninţă imediat viaţa (urgenţe terapeutice în LAL).
2. Tratamentul de inducere a remisiunii.
3. Profilaxia localizărilor meningocerebrale.
4. Tratamentul de întreţinere.
5. Tratamentul recăderilor hematologice
6. Imunoterapia.

Urgenţe terapeutice majore în leucemiile acute.

În principiu leucemiile acute la copil reprezintă o urgenţă de diagnostic şi tratament.
În anumite tipuri de leucemii, în special la debut, pot apare o serie de complicaţii -majore care pun în pericol
prognosticul vital.
Aceste situaţii considerate urgenţe terapeutice majore, sunt reprezentate de:
a. a.Sindromul de liză blastică
b. b.Sindromul de leucostază.
c. c.Sindromul hemoragic.
d. Şocul infecţios.
e. Leucemia SNC.
f. Obstrucţia venei cave superioare pri`n mase mediastinale.

Protocolul ALL-BFM-90
Acest protocol merita a fi administrat pacienţilor cu LAL, în locul protocoalelor mai vechi.
Foloseşte mai multe citostatice, este o schema mai agresivă, dar mai eficace, dacă bolnavul depăşeşte perioada
critică a neutropeniei severe.
Foloseşte următoarele medicamente:
1. Prednison;
2. MTx (metotrexat) intratecal;
3. VCR (vincristina)i.v. lent;
4. L-asparaginaza,
14
 5. Ciclofosfamida,
6. Ara-C (citozin-arabinozid).

Complicații
1. Efecte toxice generale
Toate chimioterapicele deprimă imunitatea, cu apariţia unor infecţii severe: varicelă, zona-zoster, herpes,
pneumocistis, infecţii fungice - (infecţii oportuniste);
Toate chimioterapicele au efect toxic asupra celulelor medulare, produc frecvent: anemie, neutropenie,
trombocitopenie, aplazie medulară, alopecie temporară, greţuri, vărsaturi, somnolență;

2. Efecte toxice in funcţie de medicament:

a. VCR – constipație, colici abdominale, alopecie, neutropenie, polinevrita;
b. MTx - megaloblastoza, ulceraţii mucoase, ciroză hepatică, leucoencefalită, leziuni pulmonare, diaree
severă;
c. Ciclofosfamidă - greţuri, vărsături, alopecie, cistită hemoragică;
d. Daunorubicină - ulceraţii mucoase, alopecie, leziuni miocardice, insuficiență cardiacă,
e. Ara-C - greţuri, vărsături, ulceraţii mucoase, leziuni hepatice,
f. 6-MP- ulceraţii mucoase, leziuni hepatice;
g. L-asparaginază - hepatită, pancreatită, hipofibrinogenemie, șoc anafilactic;

Tratamentul in LAL la copii

Tratamentul de inductie 4-8 saptamani
Tratamentul de consolidare(intensificare) 2-10 saptamani
Tratamentul de continuare(intretinere) 2-3 ani
Reinductie 2-7 saptamani
SNC-tratament directionat 1-2 ani
Oprirea tratamentului dupa: 2.5 ani pentru fete, 3.5 ani pentru baieti

15