Introducere

Teleangiectazia hemoragică ereditară (sau angiomatoză hemoragică) este cunoscută și sub

denumirea de Sindrom Rendu-Osler-Weber, după numele primilor medici care au descris această
patologie. În 1986 Henry Jules Louis Marie Rendu a publicat un articol despre epistaxisul recurent al
pacienților cu ”petit angiomes cutanes et muqueux” (mici angioame cutanate și mucoase),
reprezentând prima descriere a acestui sindrom.Încă de atunci s-a observat asocierea dintre
teleangiectazii, hemoragia secundară lor, caracterul familial al bolii precum și faptul că este o entitate
patologică diferită de hemofilie.

Teleangiectazia hemoragică ereditară este o boală vasculară cu transmitere autozomal dominantă,

caracterizată prin prezența multiplelor malformații arteriovenoase și face parte din grupul
facomatozelor, ansamblu de boli legate de o anomalie de dezvoltare a celulelor care survine într-o
fază embrionară foarte precoce și reprezintă una din cele mai frecvente vasopatii.

Teleangiectaziile sunt mici malformații arteriovenoase prezente la nivelul feței,limbii,degetelor ,

mucoasei orale,nazale și în mucoasa gastro-intestinală.În teleangiectazia hemoragică ereditară
malformațiile arteriovenoase pot să apară și la nivel visceral-pulmon,creier sau ficat.

Genetică și fiziopatologie

Studiile efectuate asupra familiilor cu Teleangiectazie Ereditară Hemoragică au identificat doi loci
majori asociați acestui sindrom.

În 1994 gena ENG care codifică endoglină a fost identificată pe cromozomul 9 (9q34) ca genă asociată
cu Teleangiectazia hemoragică ereditară 1.Totuși,a fost consemnată heterogenitate locusului
deoarece un număr de familii nu aveau anomalii asociate cromozomului 9.

În 1996 au fost descoperite mutații la nivelul genei ACVRL1(sau ALK1, activin-like receptor kinase)
localizată la nivelul cromozomului 12 (12q13), responsabilă pentru o altă a doua formă de
Teleangiectazie Hemoragică Ereditară.Ambele gene identificate sunt implicate în codificarea
proteinelor din superfamilia de citokine a factorului transformator de creștere. Spectrul mutațiilor
pentru ambele gene, ENG si ACVRL1 constă în toate tipurile de mutații:Missense – schimbarea unui
aminoacidul codificat, nonsens – codonul ce codifică un aminoacid este modificat într-un codon
stop,mutaţii punctiforme - schimbarea uneia sau mai multor nucleotide,cel mai adesea mutațiile
punctiforme sunt tranziţii sau transversii (tranziţiile sunt schimbarea unor baze de acelaş tip, o
purină cu o altă purină sau opirimidină cu o altă pirimidină; transversiile reprezintă schimbarea a
diferite tipuri de baze, o purină cu o pirimidină si invers) .

Sindromul Rendu-Osler-Webe, sau Teleangiectazia ereditară hemoragică (HHT), este o tulburare

genetică transmisă autozomal dominant, caracterizată prin displazie vasculară și hemoragie. Până în
prezent s-au descris patru forme genetice ale bolii.În prima formă (HHT1) se atestă mutația genei
care codifică endoglina.Se remarcă faptul că gena este situată pe brațul lung al cromozomului 9
(9q33-q34).A doua forma (HHT2) este cauzată de o mutație a genei ALK1(activin receptor-like kinaza
I), care este situată pe cromozomul 12,în apropierea centromerului (12q11-q19). Când sunt prezente
ambele tipuri de mutații rezultă a treia formă de teleangiectazie hemoragică ereditară.Endoglina și
ALK1 reprezintă receptori pe suprafața celulelor implicate în mecanisme de semnalizare mediate de
factorul transformator de creștere.Mutații în genele ALK1 și gena ENG care codifică endoglina duc la
scăderea concentrației proteinelor codificate pe suprafața celulelor.
Endoglina (CD105) este o glicoproteină transmembranară tip I exprimată în principal de către celulele
endoteliale ale vaselor nou formate în condiţii de angiogeneză activă şi absentă în majoritatea
vaselor din ţesuturile mature. În embrionul de şoarece, endoglina apare după 8,5 zile în tubul
cordului primitiv, şi mai târziu în celulele endoteliale de-a lungul sistemului vascular în curs de
dezvoltare (Jonker and Arthur, 2002). De fapt, această apariţie timpurie a endoglinei pare a avea un
rol important în timpul procesului de dezvoltare a inimii şi vascularizaţiei, fiind demonstrat că
şoarecilor cărora le lipseşte endoglina dezvoltă malformaţii arterio-venoase (Sorensen et al., 2003), şi
ar putea de asemenea, să stea la baza telangiectaziei hemoragice ereditare (Bourdeau et al., 2000).
În concordanţă cu datele raportate la pui (Vincent et al., 1998) şi de alte studii pe om (Qu et
al.,1998), pozitivitatea imunohistochimică a endoglinei s-a extins la vasele epicardice şi miocardice la
10 şi 11 săptămâni.

Vasculogeneza şi angiogeneza : vasculogeneaza reprezintă un proces de formare a vaselor sanguine,

care are loc prin crearea de novo a celulelor endoteliale. Este similar termenului de angiogeneza,însă
cei doi sunt diferiti prin doua aspecte: termenul de angiogeneză denotă formarea de noi vase din cele
preexistente, in timp ce vasculogeneza presupune formarea de vase, in conditiile in care nu exista
alte vase de sânge preformate.Endoglina îşi exercită rolul în angiogeneză mai degrabă decât în
vasculogeneză.

Gena ACVRL-Teleangiectazia Hemoragică Ereditară 2

Gena ACVRL1 localizată pe brațul lung al cromozomului 12 (12q13) ,conține 10 exoni și codifică o
proteină, receptor la suprafața celulei pentru superfamilia de citokine tgfbeta(ALK1).

Mai mult de 80% dintre pacienți prezintă gena endoglin mutantă (ENG), care codifică un receptor al
factorului transformator de creștere beta-1 (TGF-pi) și TGF-ps sau gena MADH4 care codifică SMAD4,
proteină activă în calea de semnalizare TGF beta.

Fiziopatologie

Telangiectaziile și malformațiile arteriovenoase în

boala Rendu-Osler-Weber se consideră că apar
datorită schimbărilor în angiogeneză- dezvoltarea
vaselor de sânge din cele existente. Dezvoltarea
unui vas de sânge nou necesită activarea și
migrarea diferitelor tipuri de celule, în special
endoteliale, celule musculare netede și pericite.
Mecanismul exact prin care mutațiile din
Teleangiectazia Hemoragică Ereditară
influențează acest proces nu este clar și este
posibil ca acestea să perturbe un echilibru între
semnalele pro- și antiangiogenice din vasele de
sânge. Peretele vaselor devine neobișnuit de
friabil, ceea ce explică tendința leziunilor de a
sângera.
Modificările genetice duc la dereglări primare ale
angiogenezei, producția anormală de proteine
implicate în calea de semnalizare a factorului de
creștere afectează dezvoltarea și producția matricei țesutului conjunctiv și implicit integritatea
anatomică și funcțională a vaselor sanguine. Fibrele de colagen și fibrele de elastină, din membrana
bazală reprezintă principalele elemente vasculare cu sarcină electrică pozitivă la care are loc
aderarea plachetelor încărcate negativ și inițierea hemostazei primare. În cazul sindromului Rendu-
Osler-Webber,această interacțiune și aderare dintre fibrele de colagen și plachetele sanguine nu are
loc, deoarece,din cauza perturbărilor în sinteza colagenului, vasele mici sunt formate doar din
endoteliu și nu au tunică internă.

Astfel,în cazul lezării acestor vase malformate,se declanșează hemoragii greu controlabile,din cauza
lipsei timpului vasculo-plachetar al hemostazei.

Acestei afecțiuni i se atribuie triada clasică de simptome:

 Anomalii vasculare-teleangiectazii,angioame,anevrisme
 Diateză hemoragică (manifestate în principal prin epistaxisuri nazale recurente
 model de moștenire autozomal dominantă

Toate genele cunoscute până acum care stau la baza genetică a patologiei sunt gene care codifică
proteine pentru calea de semnalizare TGF-β. Acesta este un grup de proteine care participă la
traducerea semnalului transmis de superfamiliei beta a factorului de creștere. Hormonii locali se
leagă de receptorii de pe membrana celulară; aceștia activează apoi alte proteine, influențând
eventual comportamentul celular într-o serie de moduri, cum ar fi supraviețuirea celulară,
proliferarea și diferențierea .
Atât Alk-1, cât și endoglina sunt exprimate predominant în endoteliu, explicând probabil de ce
mutațiile HHT care cauzează aceste proteine conduc predominant la malformațiile vaselor de sânge.
Atât mutațiile ENG, cât și ACVRL1 conduc în principal la subproducția proteinelor înrudite, mai
degrabă decât funcționarea defectuoasă a acestor proteine.
Criterii de diagnostic clinic
Heterogenitatea genetică stă la baza heterogenității clinice.Malformațiile arterio-venoase pulmonare
(AVMS) sunt mult mai frecvente în HHT1 decât în HHT2.În HHT2 sunt observate și malformații
vasculare hepatice,la femei mai frecvent față de bărbați.AVMS cerebrale apar mai frecvent în HHT1 .

În 2000 s-au stabilid criteriile de diagnostic ale teleangiectaziei hemoragice ereditare,numite criteriile
Curaçao.Pentru un diagnostic clinic sunt necesare 3 sau mai multe criterii.Cand sunt prezente două
criterii ,diagnosticul de TEH este posibil sau suspect.Criteriile sunt reprezentate de:

 Epistaxis spontan recurent

 Teleangiectazii cutaneo-mucoase cu localizări specifice (buze,pulpa degetelor,mucoasa oro-
nazală)
 Afectarea viscerelor-teleangiectazii ale mucoasei gastrointestinale,malformații
arteriovenoase pulmonare,cerebrale,hepatice.
 Istoric familial-rude de gradul I diagnosticate pe baza acestor criterii.

În unele cazuri, endoscopia sau angiografia sunt necesare. Rezultatele testelor de laborator sunt de
obicei normale, cu excepția testelor hematologice care pot evidenția anemia feriprivă datorită
hemoragiilor,în general a celor gastrointestinale.
Teste pentru mutații ENG și SMAD4 și pot fi utile în cazul pacienților cu simptome atipice sau membri
ai familiei care nu au manifestat încă simptome.
Unii pacienți dezvoltă datorită malformațiilor vasculare pulmonare fistule arterio-venoase
pulmonare. Aceste fistule pot avea ca rezultat o deversare substanțială de sânge de la dreapta la
stânga, ceea ce poate duce la dificultăți respiratorii, oboseală, cianoză sau politcitemii.
Prezența malformațiilor vasculare cerebrale se poate manifeste printr-un abces cerebral, atacuri
ischemice tranzitorii sau accident vascular cerebral.De asemenea, malformații arterio-venoase
cerebrale sau spinale apar în unele familii și pot provoca hemoragie subarahnoidiană, crampe, sau
paraplegie. Malformațiile vasculare hepatice pot duce la insuficiență hepatică cu modificarea testelor
enzimatice hepatice.
Concluzii
Boala Rendu-Osler-weber reprezintă o patologie moștenită a vaselor mici,întâlnită relativ rar, cu
manifestare clinică heterogenă,ceea ce necesită o examinare minuțioasă pentru a stabili un
diagnostic clinic definitiv.