Intoxicația acută şi dependenţa de

benzodiazepine
1.Benzodiazepine – definiţie

2.Benzodiazepine – clasificare

3.Farmacocinetică

4.Farmacodinamie

5.Farmacotoxicologie şi farmacoepidemiologie

1.Definitie

Benzodiazepinele sunt structuri cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte:

 Hipnotice (produc somn);

 Sedative (deprima functiile SNC, iar in functie de doza pot determina somn
asemanator celui fiziologic sau diminua excitabilitatea motorie si senzitiva);
 Tranchilizante ;
 Unele au proprietati miorelaxante, iar unele anticonvulsivante.

1
 Clasificarea benzodiazepinelor:

GRUP TIP T 1/2 ALTI REPREZENTANTI

1 Diazepam Lung Bromazepam, Tranchilizante

Flurazepam
2 Oxazepam Scurt/ Lorazepam
intermediar
3 Nitrazepam Scurt/ Hipnotice
intermediar
4 Alprazolam Scurt/ Triazolam Tranchilizante
intermediar
5 Oxazolam Ketazolam
6 Midazolam ultrascurt Inductoare
ale anesteziei
7 Clobazam lung Triflubazam Tranchilizante
8 Tofisopam scurt

2.Farmacocinetica

Absorbtie:

- Per os este buna ;

- Intramuscular este lenta si inegala;

- Intravenos realizeaza concentratii plasmatice mari, utile in scop anestezic;

- Rectala este rapida la copii.

Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 85-90% si difuzeaza bine prin:

- Bariera hemato-encefalica ;

- Placenta;

- In lapte.

Difuziunea rapida prin bariera hemato-encefalica este urmata de redistribuirea in

tesutul adipos, aceasta viteza fiind corelata direct cu gradul de lipofilie. Viteza de

2
redistribuire influenteaza invers durata efectelor la nivelul SNC, mai mult decat viteza
biotransformarii.

Metabolizarea are loc la nivel hepatic.

Biotransformarea la nivelul sistemelor microzomale hepatice se desfasoara in 1-2 faze,

in functie de subgrupul chimic:

1. O singura faza, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugati inactivi (grupul

2, oxazepam)
2. Doua faze:
-faza 1, de hidroxilare – rezulta derivati activi
-faza a 2-a, de glucuronoconjugare a derivatilor hidroxilati, la
glucuronoconjugati inactivi.

Reactiile hepatice de hidroxilare sunt dependente de familia citocromului P450,

asadar medicamentele sau alimentele care sunt inhibitori enzimatici ai acestor tipuri
de citocrom P450 pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor, rezultand efecte
de supradozare (eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, sucul
de grapefruit).

Eliminarea glucuronoconjugatilor se face pe cale biliara si renala.

4.Farmacodinamie

Mecanism de actiune: agonisti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 si 2 ale

receptorului GABA-A. In urma stimularii receptorului GABA-A, benzodiazepinele
potenteaza capacitatea de legare a acidului gamaaminobutiric, principalul
neuromediator inhibitor central, la nivelul receptorilor specifici. Receptorii GABA-A,
existenti predominant in sistemul nervos central sunt formati dintr-o combinatie de 5
proteine. Benzodiazepinele se vor cupla de subunitatea gamma a receptorului
determinand GABA sa se lege mult mai eficient de subunitatile alfa, ceea ce va
determina un influx masiv de clor in neuron si hiperpolarizare. Asadar, neuronul
raspunde mai slab la stimularea determinata de potentialele postsinaptice excitatorii,
cu efect deprimant asupra SNC.

3
Actiuni farmacodinamice:

- Anxiolitica ( selectiva la clordiazepoxid, medazepam)

- Sedativ – hipnotice (intense la diazepam)
- Miorelaxanta : diminua reflexele polisinaptice ( intensa la diazepam)
- Anticonvulsivanta ( intensa la diazepam, clonazepam)

4
-Aparat respirator: dozele mari determina scaderea frecventei respiratorii si acidoza
respiratorie, dar nu influenteaza sensibilitatea centrilor respiratorii la variatiile de
concentratie ale CO₂ din mediu

-Aparat cardio-vascular: scaderea fortei de contractie a VS, iar la doze mari determina
deprimarea activitatii centrului vaso-motor (cu vasolodilatatie, hipotensiune arteriala,
iar prin mecanism reflex creste frecventa cardiaca).

!Aceste efecte sunt minime la triazolobenzodiazepine (Triazolam, Alprazolam)

-. Aparat digestiv: dozele mari determina scaderea motilitatii gastrointestinal

-In doze mari, determina anestezie generala superficiala. Pentru inductia si facilitarea
anesteziei sunt folosite :

- Diazepam

- Midazolam

- Lorazepam.

5. Farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie

Intoxicatia acuta cu benzodiazepine

Simptomatologie:

- Anxietate, agitatie, tulburari de somn, iritabilitate

- Cefalee, tremor
- Mialgii, sudoratie, diaree
- Stari confuzionale, delir
- Convulsii
- Deprimare SNC
- Vorbire greoaie, ataxie
- Stupoare, coma.
- ! Indicele terapeutic (DL/DE) este mare (1000) comparativ cu barbituricele,
morfina, fenotiazinele neuroleptice, deci rar o supradozare cu benzodiazepine
are sfarsit letal.
- Precautie la administrarea cu alte deprimante ale SNC si cu alcool.

TRATAMENT INTOXICATIE ACUTA

FLUMAZENIL

- Anatgonist competitiv cu benzodiazepinele

- Timpul de injumatatire este de 30 de minute, iar efectul dureaza 30-60 minute
- Se injecteaza i.v., repetat la intervale de 1 minut, pana la o doza de 3-5 mg.
!! Atentie! Flumazenil poate provoca:

5
 - Sindrom de sevraj la consumatorii cronici
- Convulsii in cazul unui tratament anticonvulsivant.

DEPENDENTA LA BENZODIAZEPINE
OBISNUINTA – se instaleaza dupa administrarea cronica, cu tendinta la marirea
dozei. Se dezvolta rapid la Triazolam, antrenand insomnie terminala, iar in cursul
zilei amnezie, confuzie, anxietate.

FARMACODEPENDENTA – este dezvoltata la administrerea de doze mari, timp

indelungat. Intreruperea dozei determina sinddromul de sevraj manifestat prin:

-insomnie

-anxietate

-agitatie

-stare confuzionala.

SINDROMUL DE SEVRAJ – apare dupa cateva zile de la intreruperea administrarii de

benzodiazepine ( in cazul celora cu timp de injumatatire lung : Diazepam,
Flurazepam, Bromazepam, Clobazam) sau se poate instala brusc si este sever (
Triazolam, Alprazolam).

Manifestari clinice:

- Atacuri de panica

- Anxietate, agitatie

- Insomnie;

- Cosmaruri ;

- Depresie;

- Tremuraturi ;

- Palpitatii ;

- Tulburari de vedere.

Tratamentul dependentei la benzodiazepine:

- Complex si de lunga durata;

- Diminuarea progresiva a dozei;

6
 - La pacientii la care adictia s-a manifestat mai multi ani, scaderea dozei se face
din doua in doua saptamani, cu aproximativ o zecime din doza zilnica de
medicament.

Efecte cognitive ale consumului de benzodiazepine

Dupa introducerea lor pe piata in anii ’60, benzodiazepinele au devenit cele

mai folosite droguri psihotrope in tratamentul tulburarilor de anxietate, insomniei
si tulburarii de panica. In afara de aceste afectiuni, benzodiazepinele mai sunt
folosite ca anticonvulsivante, anestetice, in managementul sevrajului etanolic si
multe alte conditii psihiatrice: fobie sociala, tulburarea de personalitate obsesiv-
compulsiva, stari psihotice.

Populatia care cosuma benzodiazepine include pacienti in varsta cu tulburari

psihiatrice, pacienti cu anxietate cronica, indivizi care folosesc benzodiazepinele in
combinative cu alte droguri ilicite, pacienti cu epilepsie. Totusi, cei care consuma/
au consumat benzodiazepine pe termen lung sunt pacienti in varsta, predominant
femei cu un nivel inalt de stress emotional. Din cauza unei rate mai inalte a
afectarii hepatice la populatia in varsta, se pare ca aceasta categorie de varsta este
mai sensibila la efectele adverse ale benzodiazepinelor, de exemplu: amnezie,
dezorientare, afectare psihomotorie, confuzie, disartrie, simptome asemanatoare
dementei senile. Cosumul prelungit de benzodiazepine reprezinta un factor de risc
important in declinul cognitive al persoanelor in varsta.

Efectele pe termen scurt ale benzodiazepinelor sunt bine cunoscute:

fatigabilitate, confuzie, somnolent, incoordonare motorize, vertij. Uneori, poate sa
apara o reactive paradoxala caracterizata prin: logoree, anxietate, manie, euforie,
insomnie, hiperactivitate, neliniste.

Consumul pe termen lung de benzodiazepine determina instalarea tolerantei si

dependentei, iar la intreruperea brusca a administrarii medicamentului apare
sindromul de abstinenta. Acesta trebuie diferentiat de rebound si reinstalarea
simptomelor bolii de baza, lucru care este de multe ori dificil. Adevaratele
simptome alre sindromului de abstinenta sunt depersonalizarea, derealizarea,
scaderea apetitului, depresie, perceptive anormala, perceptie senzoriala acutizata,
greata.

Efecte cognitive ale cosnumul de benzodiazepine

1. Pe termen scurt: cel mai comun effect advers este amnesia anterograda.
Numeroase ale functii cognitive pot fi afectate in mod negative, cum ar fi:
fluent verbala, timpul de reactie, coordonarea, atentia, memoria episodica
(memoria evenimentelor autobiografice), memoria semantica.
2. Pe termen lung: benzodiazepinele au efecte negative asupra functiilor
cognitive independent de efectul lor sedativ. Unele studii sugereaza, prin
7
investigatii CT, prezenta atrofiei cerebrale la pacientii care au consumat pe
termen lung benzodiazepine. Totusi, altele afirma ca atrofia cerebral a
aparut doar la pacientii care aveau si un istoric de consum abuziv de alcool,
nu doar de benzodiazepine.

Referat realizat de

Grămescu Raluca-Elena

Seria A, Grupa 13