HIPNOTICE, SEDATIVE I TRANCHILIZANTE

1. Efectul hipnotic const n favorizarea instalrii unui somn asemntor celui fiziologic. 2. Efectul sedativ se manifest prin deprimare psihomotorie i linitire, micorarea performanelor, uneori somnolen. 3. Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea strii de anxietate. n realitate, efectele sunt greu de delimitat, depind de doz i de cele mai multe ori se intric. Dozele mici de hipnotice provoac sedare, sedativele linitesc anxietatea, tranchilizantele determin micorarea performanelor i favorizeaz instalarea somnului. Hipnoticele de felul barbituricelor sau benzodiazepinelor grbesc procesul de adormire, cresc durata total a somnului, micoreaz durata i frecvena trezirilor n cursul nopii. Hipnoticele modific stadiile somnului fiziologic, definite prin electroencefalogram, micri oculare i evoluia indicilor fiziologici. Durata somnului lent este crescut pe seama prelungirii stadiului 2 (somnul inechivoc); stadiul 1 (de instalare a somnului), ca i stadiile 3 i 4 (somn cu unde lente) sunt scurtate. Proporia somnului rapid (somn cu micri oculare rapide i cu vise) n raport cu durata total a somnului ca i numrul ciclurilor de somn rapid sunt micorate. Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul insomniei. Insomnia situaional perioade de activitate/odihn neregulate, bolnavi sau btrni care dorm ziua, schimbarea rapid a fusului orar, este trectoare. Insomnia provocat de durere, anxietate, depresie poate fi rezolvat prin tratamentul cauzal. Insomnia produs de diferite medicamente: amfetamine, bronhodilatatoare, dispar odat cu oprirea administrrii substanelor respective. Tratamentul hipnotic este necesar n insomnii persistente sau cronice. Reacii adverse: - somnolen - buimceal la trezire - sedare rezidual cu scderea performanelor psihomotorii - folosirea regulat deregleaz modelul de somn fiziologic; oprirea tratamentului provoac o exacerbare a stadiilor somnului; apare o tendin la insomnie, de rebound. Intoxicaia cronic apare n condiiile folosiri ndelungate de doze mari. Manifestrile constau ntr-un amestec de fenomene de deprimare i stimulare psihic; gndirea devine dificil, atenia, memoria sunt defectuoase, vorbirea este lent, apare o stare de labilitate emoional, iritabilitate, lips de control a afectului. Folosirea cronic determin o stare de dependen. Fenomenele sunt asemntoare pentru alcool, barbiturice, benzodiazepine. Tolerana este micorarea reactivitii nervos centrale la hipnotice i o metabolizare mai rapid a acestora. Sindromul de abstinen se evideniaz prin: fenomene de excitaie, agitaie, anxietate sau depresie, insomnie, somn anormal cu vise sau comaruri resimite neplcut, modificri EEC, tremor, delir i convulsii. Triada tremor delir convulsii este caracteristic pentru sindromul de abstinen de tip alcool-barbiturice.

 Intoxicaia acut cu hipnotice se manifest prin com, care n funcie de substan i de doz este mai mult sau mai puin profund. Tratament: susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului. Sedativele deprim procesele mentale, scad activitatea motorie, pot linitii unele reacii psiho-vegetative i n general calmeaz strile de excitaie i agitaie psiho-motorie. Barbituricele n doze mici au efect sedativ. Tranchilizantele sau anxioliticele au efect antianxios mai selectiv sedativele. Tranchilizantele au i efect sedativ, care poate contribui la beneficiul terapeutic, dar care apare deseori ca efect nedorit. Tranchilizantele favorizeaz instalarea somnului i sunt capabile s rezolve strile de insomnie. Tranchilizantele sunt capabile s relaxeze musculatura striat. Fenomenul este mai evident n condiii de tensiune psihic care este nsoit de tensiune muscular. Unele tranchilizante au proprieti anticonvulsivante. Ele sunt indicate pentru profilaxia sau tratamentul diverselor stri convulsive, ca i n unele forme de epilepsie. Toate tranchilizantele poteneaz efectul altor deprimante centrale. Este important potenarea efectului buturilor alcoolice care determin deprimarea performanelor psihomotorii. Intoxicaia cronic cu tranchilizante se aseamn cu cea provocat de barbiturice i alte hipnotice. Potenialul de a provoca dependen este de regul mai mic dect cel al hipnoticelor. ntreruperea tratamentului ndelungat este urmat de anxietate, insomnie, tremor; rareori alte simptome mai grave. Intoxicaia acut survine rar, indicele terapeutic al tranchilizantelor fiind ridicat. BENZODIAZEPINELE = hipnotice i tranchilizante Benzodiazepinele au un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de azot n poziiile 1 i 4 (1 i 5 sau 2 i 3 pentru un numr mic de compui). Sunt caracteristice substituiile 5-aril, 7-clor, CF3 sau NO2. Benzodiazepinele sunt folosite ca hipnotice, tranchilizante, au i proprieti miorelaxante, iar altele sunt anticonvulsivante active. 1. Efectul hipnotic: - micoreaz latena instalrii somnului, crete timpul total de somn, crete pragul de trezire i scade numrul de treziri. Compui folosii ca: - hipnotice: NITRAZEPAMUL, TRIAZOLAMUL (micoreaz durata stadiului 1 al somnului) - tranchilizante: DIAZEPAMUL o prelungesc Durata stadiului 2 este crescut de toate benzodiazepinele. Somnul cu unde lente stadiile 3 i 4 este scurtat n mod caracteristic, durata somnului rapid este sczut numai la dozele mari. Oprirea tratamentului determin un rebound al somnului rapid i al celui cu unde lente. Efectul tranchilizant poate fi evideniat clinic la bolnavii cu anxietate. 2. Efectul sedativ: de deprimare psihomotorie cu caracter general, este caracteristic pentru benzodiazepinele hipnotice, fiind evident chiar la doze mici. Efectele hipnotic, sedativ, tranchilizant al benzodiazepinelor implic mecanismele GABA-ergice din SNC. Benzodiazepinele faciliteaz transmiterea sinaptic GABA-ergic la nivelul substanei cerebrale din hipocamp, hipotalamus, substana neagr i mduva spinrii.

Aciunea se manifest asupra receptorilor membranari de tip GABA, avnd drept urmare creterea frecvenei deschiderii canalelor pentru clor i hiperpolarizare. Modificarea conformaional determinat de aciunea benzodiazepinelor faciliteaz deschiderea canalelor pentru clor indus de GABA. 3. Efectul miorelaxant: evident n condiii experimentale i poate fi corelat cu efectul tranchilizant. n condiii clinice, relaxarea muscular este relevant la doze relativ mari, care provoac o deprimare semnificativ a SNC, nsoit de ataxie. Relaxarea muscular se datoreaz inhibrii reflexelor polisinaptice; la doze mari intervine i o aciune de deprimare a transmisiei neuromusculare. Toate benzodiazepinele cresc pragul la convulsii i pot oprii sau prevenii convulsiile. Benzodiazepinele n doze mari provoac anestezie general superficial. Diazepamul, midazepamul, lorazepamul sunt folosite pentru inducia i facilitarea anesteziei generale. Pot provoca deprimare post-anestezic prelungit. Respiraia: - administrarea i.v. deprim centrul respirator bulbar - oprirea respiraiei. Circulaia: n insuficiena cardiac sau hipovolemie deprimarea circulatorie prin mecanism central este semnificativ clinic. Dozele toxice scad contractilitatea miocardului i scad tonusul vascular prin mecanism central i periferic; uneori se produce colaps circulator. Farmacocinetic Se absorb bine din intestin, dar viteza absorbiei difer de la o substan la alta. Diazepamul, medazepamul, triazolamul se absorb n timp scurt, realiznd concentraia plasmatic maxim la 1-2 ore de la administrarea oral; efectul lor apare repede. Ozazepamul, lonazepamul se comport intermediar. Absorbia rectal este foarte rapid la copiii mici n condiiile introducerii sub form de soluie. Benzodiazepinele se leag n proporie mare 85-99% de proteinele plasmatice, unele (flurazepamul) se leag mai puin. Volumul de distribuie este mare 3l/kg. Difuzeaz bine n creier, trec bariera placentar i n lapte. Sunt metabolizate exclusiv n ficat prin oxidare microzomial urmat de glucuronoconjugare. Eliminarea produilor de metabolizare se face exclusiv pe cale renal; o parte din cantitatea administrat se elimin prin excreie biliar, reabsorbindu-se n intestin. T variaz cu medicamentul: - unele cu T scurt: 3-10 ore - altele cu T mediu: 10-40 ore - altele cu T lung: 30-90 ore. Indicaii: 1. Tratamentul insomniei 2. Combaterea somnambuliei 3. Afeciuni medicale cu component psihosomatic sau psiho-vegetativ: - boala coronarian - boala ulceroas - astm bronic - sindrom premenstrual. 4. n pregtirea preanestezic i preoperatorie.

5. n ngrijirea postoperatorie 6. La alcoolici, n combaterea unor manifestri psiho-toxice acute de delirium trmens, stri confuzionale. 7. Sindrom de abstinen la alcoolici. 8. Inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale prin administrare i.v. Reacii adverse: - sunt n general bine suportate - Sedarea: - ncetinire psihomotorie, ntrzierea reflexelor, apatie, somnolen, depresie, amnezie anterograd. - Performanele psihomotorii sunt micorate. - Slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, durei articulare. - Folosirea repetat d toleran i dependen (dup cteva sptmni de tratament). Sindromul de abstinen la ntreruperea brusc a medicaiei ncepe la 2-3 zile la compui cu T scurt (ozazepam, lorazepam) i dup 1-3 sptmni la cei cu T lung (diazepam, nitrazepam). Simptomaologie: - anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate, cefalee, tremor, sudoraie, stri confuzionale i delir la oprirea tratamentului. Se urmrete ca durata tratamentului s nu depeasc cteva sptmni. Sunt de dorit administrri intermitente i folosirea de doze mici. Intoxicaia acut - deprimare nervos central - ataxie - stupoare - com vigil - asistarea respiraiei - amnezie frecvent la trezire - bolnavii prsesc spitalul dup 2-3 zile - coma poate fi profund, cu deprimarea marcat a respiraiei i colaps - cazuri letale la clordiazepozid i diazepam peste 700mg. Contraindicaii: - miastenia grav (singura contraindicaie a benzodiazepinelor) Pruden la: - oferi, dispeceri, la cei ce mnuiesc maini de precizie sau periculoase. - insuficien hepatic - insuficien respiratorie sever, la persoane cu dependen medicamentoas n antecedente. A. Benzodiazepine folosite ca hipnotice: 1. NITRAZEPAM (NITRAZEPAM, MOGADON, RADEDORM) - benzodiazepin hipnotic - activ ca miorelaxant - antianxios moderat - induce un somn asemntor celui fiziologic 6-8 ore - nu modific durata somnului rapid

Administrat oral se absoarbe 80%, realizeaz concentraia plasmatic maxim la 2 ore. Se leag 88% de proteinele plasmatice. T de 26 ore. Se metabolizeaz n totalitate. Administrarea repetat duce la prelungirea efectului pn la 20 ore. Doze 5-10mg seara la culcare. 2. FLUNITRAZEPAM (FLUNITRAZEPAM, ROHYPNOL) - asemntor nitrazepamului - hipnotic 1-2mg - i.m. ca premedicaie n anestezie - i.v. induce anestezia 3. FLURAZEPAMUL (FLURAZEPAM) - efect durabil - aciune miorelaxant - poate da sedare diurn cu diminuarea performanelor - efectul sedativ se menine dup oprirea tratamentului cteva zile - T = 50 ore - dozare: 15-30mg la culcare. 4. TRIAZOLAMUL (TRIAZOLAM, AALCION) - efect hipnotic rapid i de scurt durat - indicat n insomnii prin deficit de adormire n doze de 0,25-0,50 mg la nceput, apoi se poate crete doza la 1 mg. B. benzodiazepinele folosite ca tranchilizante: 1. DIAZEPAMUL (VALIUM, SEDUZEN) - tranchilizant + sedativ + miorelaxant + anticonvulsivant - este liposolubil - se absoarbe digestiv repede i complet, realiznd nivelul plasmatic maxim la o or de la administrarea oral. Se leag 98% de proteinele plasmatice. - concentraia plasmatic eficace = 400mg/ml pentru efectul tranchilizant i de 600 mg/ml pentru efectul anticonvulsivant. - concentraia toxic = 1000mg/ml. Se distribuie repede n creier, apoi se redistribuie la alte esuturi - se metabolizeaz n totalitate n ficat. Se transform n metabolii activi biologic nordazepam, apoi n ozazepam. Se elimin urinar dup glucuronoconjugare. - T = 2,5 ore. Cinetica diazepamului prezint variaii individuale mari. Alcoolul etilic crete absorbia i ntrzie metabolizarea diazepamului. Reacii adverse: - n general sunt minore - Sunt suprtoare pentru dozele mari - Apare somnolen, senzaie ebrioas, ncordare motorie, ataxie, scade TA. Intoxicaia acut: - rar, doza letal > 700mg com vigil.

Injectarea i.v. rapid determin depresie respiratorie marcat. Indicaii: - tranchilizant pentru a combate anxietatea n nevroz i psihoz - anxietatea cu insomnie unde linitete bolnavul, favoriznd somnul - cura dezintoxicant la alcoolici: 10-30mg/zi - miorelaxant n contracturi musculare i stri spastice: 10-30mg/zi - anticonvulsivant n convulsii, eclampsie, tetanos sau epilepsie: i.m., i.v. - preanestezie i ngrijiri postoperatorii Contraindicaii: - miastenia gravis - sarcina n trimestrul I risc de malformaii - la oferi 2. CLORDIAZEPOZIDUL (NAPOTON) - antianxios ca diazepamul, miorelaxant - concentraia sanguin: 700-1000mg - e bine suportat - reacii adverse: somnolen, ataxie, ameeal, letargie. - doza obinuit: 20-60 mg/zi oral - indicaii: anxietate, stri spastice. 3. CLORAZEPATUL DIPOTASIC (TRANXENE) - proprieti asemntoare diazepamului - antianxios, sedativ, anticonvulsivant - oral 15mg/zi - i.m. 25-50mg/zi 4. MEDAZEPAM (RUDOTEL) - sindrom psiho-vegetativ - efecte secundare: somnolen, oboseal, ataxie, uscciunea gurii 5. CLOBAZAMUL - se absoarbe din intestin 87% - este epurat prin metabolizare hepatic - T =18 ore - reacii adverse: oboseal, ameeal, somnolen - doza 10mg de 3x/zi 6. OXAZEPAM - antianxios dar n doze mai mari este i miorelaxant i anticonvulsivant - T = 7 ore - metabolizare prin glucuronoconjugare - reacii adverse: somnolena

- doze: 30-120 mg/zi 7. CLORAZEPAMUL (TARSOR, TEMESTE) - proprieti asemntoare ozazepamului - este metabolizat prin glucuronoconjugare, rezultnd metabolii inactvi Barbiturice hipnotice Sunt derivai ai acidului barbituric, heterociclu rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea. Compuii activi ca hipnotice prezint radicali alifatici sau aromatici la C5; numrul optim de atomi ai celor doi radicali = 5-8. Substituentul 5-fenil confer proprieti anticonvulsivante. Cnd radicalii substitueni au catena ramificat sau structur ciclic, aciunea lor este de scurt durat. Mecanism de aciune: 1. aciune deprimant la nivelul scoarei cerebrale i sistem limbic, hipotalamus i talamus. 2. deprimant SRAA 3. blocheaz enzimele flavoproteice din lanul de oxidoreducere. Inhib oxidarea glucozei i piruvatului, decupleaz fosforilarea oxidativ, blocheaz sinteza ATP i participarea acestuia n sinteza acetilcolinei. 4. poteneaz activitatea GABA, inhibitor SNC Atenie: Activitatea deprimant pe SNC este proporional cu doza. Doze mici 30mg cu aciune sedativ Doze mari 60mg cu aciune anticonvulsivant (antagonizeaz convulsiile produse de procain i stricnin. Dozele de 200mg cu efect hipnotic Barbituricele cu excepia secobarbitalului au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i altor enzime hepatice. Efectul este mai pronunat pentru fenobarbital i pentru compuii cu un timp de njumtire mai lung. Clasificarea barbituricelor se face n funcie de durata somnului hipnotic. 1. produc somn de lung durat: fenobarbital i barbital 2. produce somn de durat medie: omobarbital i ciclobarbital 3. produce somn de durat scurt pentobarbital. Dozele mari au aciune anestezic general. Indicaii: 1. n doze mici pentru efectul sedativ. 2. n dozele mai mari pentru efectul hipnotic. Sedarea este util n: - sindromul psiho-vegetativ (stri spastice n domeniul digestiv, grea, vom, HTA oscilant, spasm coronarian, astm bronic. - stri de agitaie psiho-motorie provocate de diferite substane cu efect excitant central: stimulante psiho-motorii, simpatomimetice, bronhodilatatoare. Farmacocinetica: Se absorb digestiv bine: compuii cu durat de aciune scurt sau intermediar se absorb mai bine dect cei cu durat mai lung de aciune.

Se leag de proteinele plasmatice 80% i se distribuie larg n toate esuturile; se metabolizeaz n ficat, unde compuii liposolubili sunt transformai n derivai polari mai puin solubili care sunt inactivi i se elimin renal. Enzimele care intervin n metabolizarea barbituricelor nu sunt specifice. Barbituricele influeneaz funcia enzimelor hepatice. n concentraii mari, inhib competitiv citocromul P450 i NADA citocrom c-oxidoreductaza. Administrate repetat au aciune inductoare enzimatic care este maxim dup cteva zile de tratament: barbituricele i cresc propria metabolizare prin autoinducie i grbesc metabolizarea altor medicamente (anticoagulantele orale) Barbituricele prin inducia sintezei acidului delta-aminolevulanic favorizeaz sinteza porfirinelor. Fenobarbitalul crete metabolismul srurilor biliare i are aciune coleretic, putnd fi folosit n colestaz (unele cazuri). Datorit aciunii inductoare a enzimelor metabolizate, fenobarbitalul scade activitatea anticoagulantelor orale, a digitoxinei, antihistaminicelor, griseofulvinei, a unor hormoni steroizi. Eliminarea barbituricelor se face renal, prin filtrare glomerular. Barbituricele cu liposolubilitate crescut se leag n proporie ridicat de proteinele plasmatice, deci filtreaz puin glomerular i sunt reabsorbite tubular. Barbituricele slab liposolubile (barbital, fenobarbital) cu fraciune liber plasmatic ridicat, sunt mult eliminate urinar. Urme de barbital i fenobarbital se detecteaz n urin la 8-12 zile de la utilizarea unei doze terapeutice unice. Barbituricele se elimin n cantitate mic prin bil, fecale i secreie lactat. T pentru barbiturice cu durata de aciune sczut sau intermediar = 14-42 de ore T pentru fenobarbital este de 1-6 zile. Reacii adverse: 1. sedare cu caracter de deprimare central nespecific, cu senzaie de oboseal i micorarea performanelor psiho-motorii. Sedarea rezidual se poate prelungii ntreaga zi urmtoare. 2. stare ebrioas 3. ncordare motorie (mai frecvent la btrni) 4. vertij, cefalee, polialgii 5. reacii alergice: - edem, erupii cutanate. 6. tulburri de somn i dependen Tolerana se dezvolt ndeosebi la barbituricele cu efect de lung durat, fiind mai puin relevant pentru cele cu efect scurt. Dozele necesare pentru efect hipnotic pot ajunge la 10-15x mai mari dect cele obinuite. Tolerana este ncruciat pentru barbiturice, alte hipnotice, alcool, anestezice generale i pentru tranchilizante. Dependena fizic este cu att mai marcat cu ct doza zilnic a fost mai mare i tratamentul mai prelungit. Sindromul de abstinen se manifest prin: modificri de EEG, nervozitate, agitaie, insomnie, tremor, delir, convulsii. Fenomenele apar precoce i sunt maxime la 3 zile de la oprirea barbituricelor. Intoxicaia acut: cu barbiturice este frecvent. Sunt mai periculoi compuii cu aciune rapid i de durat scurt sau medie de aciune, pentru care dozele potenial letale sunt de 13g. n cazul compuilor cu efect lent i de lung durat, dozele potenial letale sunt de 5-10g. n faza precomatoas vorbirea este incoerent, confuzie mintal, ncordare motorie, cefalee, grea, vom.

Coma care se instaleaz este linitit, profund, cu relaxare muscular i ROT sczute, bradipnee, iritare traheo-bronic i hipotensiune arterial. Bolnavul intr n colaps cu hipotonie i oligurie. Uneori apar leziuni buloase ale pielii, cu necroza glandelor sudoripare. Dac doza este mare, decesul apare dup 1-8 zile prin paralizia respiraiei, insuficiena renal sau prin complicaii pulmonare tardive. TRATAMENTUL: - const n: 1. susinerea respiraiei prin intubare, aspirarea secreiilor, respiraie artificial 2. susinerea circulaiei (transfuzii cu snge, noradrenalin, dopamin) 3. susinerea funciei renale sau administrarea de lichide i sare 4. antibioterapia 1. FENOBARBITALUL (GARDENAL, LUMINAL) - barbituric cu efect lung i durabil se instaleaz n 30-45 min. i se menine 8-12 ore. - se administreaz ca atare sau sub form de sare sodic (oral sau injectabil i.m., i.v.) - aciune: - efect: - hipnotic: 100mg seara la culcare - sedativ n stri de agitaie psiho-motorie - anticonvulsivant - doze de 15mg de 3x/zi - alte indicaii: - datorit aciunii inductoare enzimatice, fenobarbitalul stimuleaz sinteza proteinelor i crete activitatea glucuroniltransferazei la nivelul ficatului, favorizeaz ptrunderea n hepatocite i conjugarea bilirubinei. Este indicat n tratarea icterului neonatal. - reacii adverse: - interaciuni medicamentoase - contraindicaie absolut: - porfiria hepatic. 2. BARBITALUL (BARBITAL) - are efect mai durabil dect fenobarbitalul - se utilizeaz puin, deoarece provoac somnolen i sedare prelungit. 3. CICLOBARBITAL - efect rapid i de scurt durat, care se instaleaz n 15 minute i dureaz 3-5 ore. - se administreaz ca atare sau sub form de sare de calciu: - seara nainte de culcare 100-200 mg/zi - indicaii: insomnia prin deficit de adormire. 4. PENTOBARBITAL barbituric cu efect rapid i de durat scurt 5. AMOBARBITAL (AMYTOL) - barbituric cu durata de aciune lung - efectul se instaleaz n 30 minute i dureaz 5-7 ore - indicaii: ca atare sau sub form de sare sodic, oral 100-200 mg la culcare, n insomnii prin deficit de meninere a somnului.