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Dextrometorfano

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Estrutura química de Dextrometorfano
Dextrometorfano
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
((+)-3-metóxi-17-metil- (9α,13α,14α)-morfinano)
Identificadores
CAS 125-71-3
ATC ?
PubChem 5360696
DrugBank APRD00655
ChemSpider 13109865
Informação química
Fórmula molecular C18H25NO 
Massa molar 271.4 g/mol
SMILES O.Br.COc1ccc2CC3N(C)CCC4(CCCCC34)c2c1
Dados físicos
Ponto de ebulição 111 °C
Farmacocinética
Biodisponibilidade 11%[1]
Metabolismo Hepatico (fígado) enzimas: principal CYP2D6, outras CYP3A4 e CYP3A5
Meia-vida 1.4–3.9 horas
Excreção renal
Considerações terapêuticas
Administração Oral
DL50 ?

O dextrometorfano (DXM) é uma droga antitussiva. É um dos ingredientes ativos usados para prevenir tosses em muitos medicamentos de venda direta. são encontrados outros efeitos na medicina para o dextrometorfano, como aplicações para o alívio de dores psicológicas. É vendido como xarope, comprimidos, e antitússico, sendo produzido sob várias formas diferentes, marcas e rótulos genéricos. Na sua forma pura, o dextrometorfano é encontrado como um pó branco.

Quando a dosagem máxima especificada no rótulo é excedida, o dextrometorfano age como uma droga alucinógena dissociativa. Seu mecanismo de ação é antagonizar os receptores NMDA, produzindo efeitos similares das substâncias controladas, cetamina e fenciclidina (PCP).[2]

Devido ao seu mecanismo de acção, classifica-se como um antitússico de acção central. Ao contrário dos expectorantes, não está indicado no tratamento da tosse produtiva (tosse com expectoração) mas sim da tosse seca e irritativa.

História

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O FDA aprovou o uso do dextrometorfano como medicamento de venda direta como supressor da tosse em 1958. Este satisfez a necessidade de um inibidor da tosse que não incluísse as propriedades adicionais do fosfato de codeína, o antitussivo mais usado naquele tempo.[3] As vantagens das preparações com dextrometorfano sobre aquelas a base de codeína são a falta de dependência física e efeitos secundários do tipo sedativo.

Química

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Dextrometorfano é um enantiômero dextrorrotatório do metil éter de levorfanol, um analgésico opióide. É também um estereoisômero do levometorfano, também analgésico opióide. É nomeado de acordo com as regras da IUPAC como (+)-3-metoxi-17-metil-9α,13α,14α-morfinano. Na forma pura, a base livre de dextrometorfano aparece como um pó cristalino, na cor branca ou levemente amarelado e inodoro. É muito solúvel em clorofórmio e bem insolúvel em água. Comercialmente, o dextrometorfano é comumente disponível como um sal monoidratado hidrobromado, embora algumas novas formulações de liberação prorrogadas contém dextrometorfano ligado a uma resina de troca iônica com base em poliestireno sulfônico. A rotação específica do dextrometorfano na água é +27,6° (20 °C).

Indicações

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O principal uso do dextrometorfano é a supressão da tosse, para um alívio temporário da tosse causado pela irritação da garganta e dos brônquios (que habitualmente acompanha o resfriado comum), bem como outras causas como inalantes irritantes.

Adicionalmente, uma combinação de dextrometorfano e quinidina, já foi demonstrado que alivia os sintomas da labilidade emocional (ou instabilidade afetiva), em pacientes com esclerose amiotrófica lateral e esclerose múltipla.[4] O dextrometorfano também é investigado para um possível tratamento para a dor neuropática e a dor associada a fibromialgia.[4]

Farmacocinética

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Em doses terapêuticas a droga atua sobre o sistema nervoso central para inibir a tosse sem afetar as atividades dos cílios. O dextrometorfano é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal e sua metabolização se inicia a partir de 15 a 60 minutos após a ingestão.

A dose média necessária para avaliar os seus efeitos terapêuticos é de 10 a 30 mg a cada 4-6 horas. Embora as doses para o uso recreacional varia de 100 mg a 2 g. De acordo com o Comitê Americano de Dependência de Drogas, dextrometorfano não produz dependência física quando usado com fins recreativos, mas é capaz de produzir uma leve dependência psicológica em alguns de seus usuários.

Em grandes doses pode provocar descoordenação em movimentos e sentidos e alucinações.

Devido a administração de dextrometorfano poder desencadear a liberação de histamina (ligada aos processos inflamatórios), seu uso em crianças atópicas é muito limitado.

Efeitos adversos

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Entre os efeitos adversos do dextrometorfano incluem:[5]

O dextrometorfano também pode causar outros distúrbios gastrointestinais. Quando injetado diretamente na corrente sanguínea, o dextrometorfano pode causar potencialmente lesões de Olney, como alguns estudos sugerem.[6][7] Em alguns casos raros documentados, o dextrometorfano produziu dependência psicológica em pessoas que abusaram desta droga. No entanto, ele não produz dependência psicológica, segundo o Comitê de Toxicodependência da OMS.[8]

Interações medicamentosas

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O Dextrometorfano não deve ser tomado com os seguintes elementos:

Substâncias depressoras do SNC, incluindo o álcool e aluns psicotrópicos, terá um efeito cumulativo no SNC se tomado junto com dextrometorfano.[5]

Farmacologia clínica

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Após a administração oral, o dextrometorfano é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, onde ele entra na corrente sanguínea e atravessa a barreira hemato-encefálica.

Atividade no sistema nervoso

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Metabolismo

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o metabolismo de primeira passagem pela veia porta hepática resulta em várias drogas metabolizadas pela O-desmetilação em um metabólito ativo do dextrometorfano chamado dextrorfano. O dextrorfano é um metabólito 3-hidroxilado derivado do dextrometorfano. Acredita-se que atividade terapêutica do dextrometorfano seja causada por este metabólito. O dextrometorfano também passa pela N-desmetilação (para 3-metóximorfinano)[14] e conjugação parcial com ácido glicurônico e íons sulfato. Horas após a a terapia, (em humanos) os metabólitos (+)-3-hidróxi-N-metilmorfinano, (+)-3-morfinano e traços da droga imutável são detectáveis na urina.

O principal catalisador metabólico envolvido é a enzima citocromo P450 conhecida como 2D6, ou CYP2D6. Uma porção significativa da população possui uma deficiência funcional nessa enzima sendo conhecidos como metabollizadores lentos pela CYP2D6. A O-desmetilação do dextrometorfano a dextrorfano contribui a pelo menos 80% de dextrorfano formado durante o metabolismo do dextrometorfano.[14] Como a CYP2D6 é a principal via metabólica na inativação do dextrometorfano, a duração da ação e efeitos do dextrometorfano podem ser aumentados em até três vezes por metabolizadores lentos.[15] Em um estudo em 252 americanos, 84,3% eram metabolizadores rápidos, 6,8% metabolizadores intermediários e 8,8% metabolizadores lentos de dextrometorfano.[16] Existe um número conhecido de alelos para CYP2D6, incluindo variantes diferentes completamente inativas. A distribuição dos alelos é desigual entre os grupos étnicos.

Um grade número de fármacos são inibidores potentes do CYP2D6. Alguns medicamentos que inibem a CYP2D6 são alguns Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os antidepressivos tricíclicos, alguns antipsicóticos e alguns anti-histamínicos como a difenidramina.

Existe portanto, um potencial de interação entre o dextrometorfano com essas medicações que inibem essa enzima, particularmente em metabolizadores lentos.

O dextrometorfano também é metabolizado pelo CYP3A4. A N-desmetilação é realizada principalmente pela CYP3A4, contribuindo para, pelo menos, 90% do 3-metóximorfinano formado como um metabólito primário do dextrometorfano.[14]

Uma série de outras enzimas CYP estão implicadas como pequenas vias no metabolismo do dextrometorfano. A CYP2B6 é atualmente mais efetiva que a CYP3A4 na N-desmetilação do dextrometorfano, mas, uma vez que o indivíduo possui uma média inferior de conteúdo de CYP2B6 no fígado, menor que a CYP3A4, mais a N-desmetilação do dextrometorfano será catalisada pela CYP3A4.[14]

Uso recreacional

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Desde sua introdução, preparações contendo dextrometorfano em medicamentos de venda direta, tem sido utilizados de forma inconsistente com sua marcação, muitas vezes como uma droga recreativa.[3] Em doses muito altas da medicamente recomendada, o dextrometorfano é classificado como dissociativo, com visíveis efeitos que são similares aos da quetamina e da fenciclidina. Ele pode produzir distorções do campo visual, sentimentos de dissociação, distorções da percepção corporal, excitação, bem como uma perda da compreensão do tempo.[17][18]

Ver também

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Referências

  1. ↑ «Plasma profile and pharmacokinetics of dextromethorphan after intravenous and oral administration». Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Consultado em 2 de maio de 2009. Arquivado do synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1365-2885.2004.00608.x?cookieSet=1&journalCode=jvp original Verifique valor |url= (ajuda) em 5 de fevereiro de 2012 
  2. ↑ «DEXTROMETHORPHAN (Street Names: DXM, CCC, Triple C, Skittles, Robo, Poor Man's PCP)». Consultado em 2 de maio de 2009. Arquivado do original em 21 de julho de 2011 
  3. ↑ a b Dextromethorphan (DXM) | CESAR
  4. ↑ a b Brooks B, Thisted R, Appel S, Bradley W, Olney R, Berg J, Pope L, Smith R (2004). «Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial». Neurology. 63 (8): 1364–70. PMID 15505150 
  5. ↑ a b c d «Dextromethorphan». NHTSA. Consultado em 2 de maio de 2009. Arquivado do original em 12 de abril de 2010 
  6. ↑ Olney J, Labruyere J, Price M (1989). «Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs». Science. 244 (4910): 1360–2. PMID 2660263. doi:10.1126/science.2660263 
  7. ↑ Hargreaves R, Hill R, Iversen L. «Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology». Acta Neurochir Suppl (Wien). 60: 15–9. PMID 7976530 
  8. ↑ WHO Expert Committee on Drug Dependence (1970). «Seventeenth Report» (PDF). World Health Organization. Consultado em 29 de dezembro de 2008 
  9. ↑ «British Journal of Pharmacology — The dextromethorphan analog dimemorfan attenuates kainate-induced seizures via [sigma]1 receptor activation: comparison with the effects of dextromethorphan». Consultado em 16 de julho de 2007 
  10. ↑ Hernandez SC, Bertolino M, Xiao Y, Pringle KE, Caruso FS, Kellar KJ (2000). «Dextromethorphan and its metabolite dextrorphan block alpha3beta4 neuronal nicotinic receptors». J. Pharmacol. Exp. Ther. 293 (3): 962–7. PMID 10869398 
  11. ↑ Linda Nguyen, Kelan L Thomas, Brandon P Lucke-Wold, John Z Cavendish, Molly S Crowe, Rae R Matsumoto (2016). «Dextromethorphan: An Update on Its Utility for Neurological and Neuropsychiatric Disorders». J. Pharmacol. Exp. Ther. PMID 26826604. doi:10.1016/j.pharmthera.2016.01.016 
  12. ↑ https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.04.010
  13. ↑ Zhang W, Wang T, Qin L, Gao HM, Wilson B, Ali SF, Zhang W, Hong JS, Liu B (20 de janeiro de 2004). «Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase». The FASEB Journal. PMID 14734632. doi:10.1096/fj.03-0983fje 
  14. ↑ a b c d «Comparative Contribution to Dextromethorphan Metabolism by Cytochrome P450 Isoforms in Vitro: Can Dextromethorphan Be Used as a Dual Probe for Both CYP2D6 and CYP3A Activities?». Consultado em 10 de agosto de 2008 
  15. ↑ «Clinical Pharmacology & Therapeutics — Abstract of article: The influence of CYP2D6 polymorphism and quinidine on the disposition and antitussive effect of dextromethorphan in humans[ast]». Consultado em 16 de julho de 2007 
  16. ↑ «The polymorphic metabolism of dextromethorphan (abstract)». Consultado em 10 de agosto de 2008. Arquivado do original em 7 de dezembro de 2008 
  17. ↑ AJ Giannini. Drugs of Abuse--Second Edition. Los Angeles, Practice Management Information Corp, 1997.
  18. ↑ [1]
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