Antidemenciantes Lara

FÁRMACOS
ANTIDEMENCIAIS
RESIDÊNCIA PSIQUIATRIA IPSEMG

Curso de Psicogeriatria - 2023
Lara Eponina Reis
FÁRMACOS ANTIDEMENCIAIS
- Na década de 70: constatação de baixa

quantidade de ACETILCOLINA nas sinapses
de pacientes com Alzheimer
- Acetilcolina: neurotransmissor ligado à

COMUNICAÇÃO INTERNEURONAL
ALVO : DEFICIT DE ACETILCOLINA

INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
INIBIDORES DA ANTICOLINESTERASE
Atraso da captação da acetilcolina pela enzima acetilcolinesterase
AUMENTO de acetilcolina nas sinapses
- 1986 (1993 aprovada pelo FDA): Tacrina

(Retirada do mercado)
- 1996- Donepezila
- 2000- Rivastigmina
- 2001 – Galantamina
- Estudos posteriores: concentrações elevadas de GLUTAMATO

em fases avançadas da DA
Glutamato >> se liga a receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) >>

liberando entrada excessiva de Cálcio nos neurônios >> morte e
destruição celular
ALVO: Menor excitação do receptores NMDA

ao contato com o glutamato
INIBIDORES/ANTAGINISTAS DOS RECEPTORES
NMDA DO GLUTAMATO
- 2002- Memantina aprovada pelo FDA

para tratamento de demências
moderadas a graves
1-Inibidores da acetilcolinesterase:
• Donepezila
• Galantamina
• Rivastigmina
Tacrina*
2- Inibidores dos receptores NMDA do Glutamato:
• Memantina
- ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA
NOS PACIENTES COM
DEMÊNCIA:
1- Lentificar a evolução
2- Melhoras os sintomas cognitivos
e comportamentais
3- Preservar a funcionalidade
- São fármacos classificados como

SINTOMÁTICOS >> alinhar
expectativas com paciente e
familiares
INIBIDORES DA
ACETILCOLINEST
ERASE
ACETILCOLINA X DEMÊNCIA
Acetilcolina >> propagação do impulso nervoso nas fendas sinápticas
(formação de memória)
STAHL, 2017
Na DA >> ATROFRIA NO NÚCLEO BASAL DE MEYNERT >> BAIXA
PRODUÇÃO DE CAT
STAHL, 2017
- Lembrete: no envelhecimento normal também há redução na produção de acetilcolina

- DA >> Redução de acetilcolina pode atingir 90%
- Déficit colinérgico vai além da DA:

Na demência vascular >> perfusão deficitária em núcleos
colinérgicos
Parkinson e Lewy >> déficits de acetilcolina sobretudo a
níveis corticais
- Drogas inibidoras da acetilcolinesterase também indicadas

para outros tipos de demência
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
MECANISMO:
IChEs BLOQUEIAM enzimas que degradam a acetilcolina :

- Anticolinesterase
- Butirilcolinesterase
AUMENTO de disponibilidade de acetilcolina na fenda

sináptica
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
Mecanismo de ação é o mesmo!
Diferenças NA FORMA DE INIBIÇÃO DAS ENZIMAS,
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Rocha, 2017
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
- EFICÁCIA DOS INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
- INDICAÇÃO DOS IC:

Demência de Alzheimer leve-moderada
Demência de Alzheimer GRAVE >> Donepezila
Demência de Alzheimer associada à doença cerebrovascular
- Demência vascular
- Demência com corpos de Lewy
- Demência na doença de Parkinson
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
INDICAÇÃO DOS INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE

NO BRASIL
Donepezila : DA leve, moderado e GRAVE

Rivastigmina: DA leve, moderado + Demência doença
de Parkinson
Galantamina: : DA leve, moderado + Demência mista
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
MANEJO DOS IChEs:
- Iniciar o tratamento o mais precocemente possível após diagnóstico

- Período mínimo de tratamento: 6 MESES
- Manutenção: a depender de resposta e tolerabilidade do paciente
- Escolha da medicação: experiência clínica, tolerabilidade e perfil de
interações medicamentosas
- Benefícios são observados a partir de 12 semanas de tratamento
- Se interrupção: 6-8 semanas piora cognitiva, comportamental e
funcional.
- IChEs devem ser mantidos durante doenças agudas e hospitalizações
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
MANEJO DOS IChEs:
- AUSÊNCIA DE EFICÁCIA = DETERIORAÇÃO EM 6 MESES DE

USO
- TROCA DE IChEs:
a) INTOLERÂNCIA >> descontinuar COMPLETAMENTE primeiro
agente
b) AUSÊNCIA DE EFICÁCIA >> titulação mais rápida do segundo
agente
- NÃO SE RECOMENDA TROCA SE PERDA DE BENEFÍCIOS

APÓS ANOS DO INÍCIO DO TRATAMENTO
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
MANUTENÇÃO NAS FASES
AVANÇADAS:
Manutenção x interrupção
na demência avançada:
CONTROVERSA
DECISÃO INDIVIDUALIZADA
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
EVENTOS ADVERSOS :
- Decorrentes da ação COLINÉRGICA
- Incidência e gravidade: DOSE- DEPENDENTES
Para minimizar:
- Titulação lenta
- Ingesta durante refeições
- Apresentação transdérmica
- Uso temporário de medicação sintomática >> EVITAR!
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
EVENTOS ADVERSOS :
TGI: Náuseas e vômitos (SINTOMAS + COMUNS)

Diarréia
Hiporexia
Dor abdominal
SCV: Bradicardia (geralmente leve)

Hipotensão postural
Oscilações pressóricas
Hipertensão arterial
Síncope
Arritmia cardíaca
PEDIR AVALIAÇÃO DE CARDIOLOGISTA ANTES DE INICIA-

INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
EVENTOS ADVERSOS :
SR: Broncoconstrição
Aumento de secreção pulmonar
SGU: Incontinência urinária

ITU
Hematúria
SNC:
Tontura
Tremor
Cefaléia
Insônia
Sintomas extrapiramidais
Agitação
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
EVENTOS ADVERSOS :
- ATENÇÃO ÀS
COMORBIDADE DE
CANDIDATOS AO USO DE
IChEs
- Orientar sobre riscos da

SUPERDOSAGEM >> se
suspeita monitorização
HOSPITALAR
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
Rocha, 2017
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS >> ANTAGONISMO (Exemplo: Biperideno,

Oxibutinina
- FÁRMACOS COM EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO >> BRADICARDIA
>> (Exemplos: Betabloqueadores, antiarrítmicos como Amiodarona)
- FÁRMACO COM EFEITO HIPERTENSOR >> ELEVAÇÃO DE PA (Exemplos:
Bupropiona, Venlafaxina)
- FÁRMACOS COM EFEITO HIPOTENSOR >> HIPOTENSÃO ORTORSTÁTICA
(Exemplos: Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, anti-hipertensivos,
vasodilatadores)
- ATENÇÃO A ASSOCIAÇÃO IChEs x succinilcolina:

Donepezila : suspender duas semanas do ato operatório
Galantamina: suspender dois dias do ato operatório
Rivastigmina: vo suspender 3-4 dias e vt suspender 24h do ato cirúrgico
DONEPEZILA
- Disponível: 5 e 10 mg
- DOSE INICIAL: 5 MG (em
tomada única)
- Dose terapêutica: 5-10 mg/dia
- Progredir para 10 mg após 4-6
semanas de início de tratamento
- Absorção não é influenciada
por alimentos
- Pico de concentração
plasmática: 3-4h da ingesta
- Meia-vida: 70h
- Metabolização hepática
Usa via do CITOCROMO P-450
RIVASTIGMINA
- Disponível: 1,5; 3,0; 4,5 e 6 mg
- DOSE INICIAL: 1,5 mg (DUAS vezes ao dia)
- Se transdérmico: Iniciar com 5 cm² que equivale a 4,6 mg/dia
- Dose terapêutica: 6-12 mg/dia
- Intervalos de escalonamento >> 4 semanas
- Ingerir preferencialmente com alimentos
- Pico de concentração plasmática: 1-4h da ingesta
- Meia-vida: Forma oral 1-2 horas
Forma transdérmica 10 horas
- Metabolismo hepático extenso >> vários metabólitos>>

CAUTELA EM PACIENTES HEPATOPATAS GRAVES
GALANTAMINA
- Disponível: 8, 16 e 24 mg.
- DOSE INICIAL: 4mg BID
para forma de liberação
rápida; 8mg MID para
liberação lenta
- Dose terapêutica:16-24
mg/dia
- Progredir após 4 semanas de
início
- INGERIR COM
ALIMENTOS >> influenciam
a velocidade de absorção, não
a quantidade absorvida
- Pico de concentração
plasmática: 1-2h da ingesta
INIBIDORES/
ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES NMDA
DO GLUTAMATO
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA DO
GLUTAMATO
- Memantina único representante
da classe liberado para o
tratamento das demências
- 1982: Memantina (Alemanha)

>> tratamento de síndrome
cerebrais orgânicas >>
observação empírica de melhora
na disfunção cognitiva
- 2003: Aprovada pelo FDA para

tratamento de DA – moderada a
grave
GLUTAMATO X DEMÊNCIAS
Neurotransmissão “normal”:
STAHL, 2017
GLUTAMATO X DEMÊNCIAS
CÉREBRO COM DA E OUTRAS DEMÊNCIAS
NEURODEGENERATIVAS:
STAHL, 2017
MEMANTINA
MECANISMO DE AÇÃO:
STAHL, 2017
MEMANTINA
INDICAÇÕES :
Benefício funcional e comportamental em:

DA E DV- MODERADAS A GRAVES
DEMÊNCIA DA DOENÇA DE PARKINSON
DEMÊNCIA COM CORPOS DE LEWY
DEMÊNCIA FRONTO-TEMPORAL* (evidências
preliminares)
SÍNDROME DE WERNICKE-KORSAKOFF * (evidências
preliminares)
MEMANTINA
- Disponível: 10 e 20 mg
- Dose terapêutica:10-20 mg
- DOSE INICIAL: 5 mg (meio comprimido de 10 mg
pela manhã)
Segunda semana: 5 mg pela manhã e noite
Terceira semana: 10 mg pela manhã + 5 mg noite
Quarta semana: 10 mg pela manhã e noite
- Duas tomadas diárias
- Absorção não é influenciada por alimentos
- Pico de concentração plasmática: 3-8h
- Meia-vida: 60-100h
Avaliar resposta 3 meses após início do tratamento

Sem interação com enzimas do citocromo P450
MEMANTINA
REAÇÕES ADVERSAS:
- Boa tolerabilidade
- Efeitos adversos mais comuns:

Diarréia
Vertigem
Cefaleia
Insônia
Inquietação
Fadiga
- Pouco frequente: Ansiedade, vômitos, hipertonia, cistite e aumento

da libido
- Superdosagem: assistência hospitalar
MEMANTINA
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Potencializa > Agonistas dopaminérgicos + agentes anticolinérgicos

Reduz > Barbitúricos + Neurolépticos + Hidroclorotiazida
PRECAUÇÕES:
Pacientes com epilepsia
IAM recente
HAS não controlada
Insuficiência cardíaca congestiva descompensada
Disfunção renal MODERADA > manter doses mais baixas

Disfunção renal GRAVE >> Memantina é contra indicada
ASSOCIAÇÃO INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
x MEMANTINA
Evidências IChE + Memantina >>>>

monoterapia
- 2014: FDA aprova Memantina de ação

prolongada + Donepezila para demências
moderadas a grave
- 2015: Brasil chega Donila Duo ®
(Donepezila 10 mg + Memantina variando
de 5-20 mg)
- Recomenda-se a associação após uso
de pelo menos 4 semanas de Donepezila a 10
mg/dia
- Cautela do uso de hepatopatas + disfunção

renal moderada a grave
PERSPECTIVAS – TERAPIA ANTIAMILÓIDE
- Compreensão dos mecanismos fisiopatológicos das demências

>> novas possibilidades terapêuticas
- DA: Hipótese amiloidogênica
- Placas extracelulares proteína β-amiloide + massas neurofibrilares de proteína Tau

+ clivagem das enzimas β e γ secretases = DEPÓSITOS AMILOIDES
(INSOLÚVEIS)
DISFUNÇÃO SINÁPTICA, INFLAMAÇÃO E DANO NEURONAL

- TERAPIA ANTIAMILÓIDE:
1- Dissolução de placas amiloides já existentes

2- Inibir a fosforilação e agregação da proteína Tau
3- Inibição das enzimas ß e ɤ secretase
- Agentes anti-amiloides com efetividade:

1- Anticorpos antiamiloides: donanemabe, aducanumabe,
lecanemabe e gantenerumabe
2- Molécula ALZ-80 : inibe o enovelamento amiloide
-Imunoterapia : PROMISSORA
Imunização passiva por administração intravenosa de anticorpos
fagocitose de placa amiloide + inibição da agregação amiloide
-Junho de 2021 FDA: liberou o Aducanumabe para o tratamento da

DA.
Decisão questionada!
Custo anual de tratamento de US$ 56.000
BIBLIOGRAFIA
1-ROCHA FL, Hara C, Oliveira e Silva LC. Antidepressivos. Psicofármacos na Pratica Clínica.
Belo Horizonte: Folium, 2017
2-STAHL, S. Psicofarmacologia - Bases Neurocientíficas e Aplicações Práticas. 4ªed.; São Paulo:
Medsi, 2014.
3-SCHATZBERG, A.F., DEBATTISTA, C. Manual de Psicofarmacologia Clínica. 8.ed.; Porto
Alegre: Artmed, 2017.
4-BALDESSARINI, Ross J.; TARAZI, Frank I. Fármacos e o tratamento dos transtornos
psiquiátricos: psicose e mania. In: Goodman e Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica.
10. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005. p. 365- 385.
5-American Geriatrics Society. Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society
2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am
Geriatr Soc. 2019;63(11):2227-46.
6-Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, Sharma V, Goldstein BI,
Rej S, Beaulieu S, Alda M, MacQueen G, Milev RV, Ravindran A, O'Donovan C, McIntosh D,
Lam RW, Vazquez G, Kapczinski F, McIntyre RS, Kozicky J, Kanba S, Lafer B, Suppes T,
Calabrese JR, Vieta E, Malhi G, Post RM, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines
for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018 Mar;20(2):97-170.
doi: 10.1111/bdi.12609. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29536616; PMCID: PMC5947163.
OBRIGADA!

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- Na década de 70: constatação de baixa

- Acetilcolina: neurotransmissor ligado à

ALVO : DEFICIT DE ACETILCOLINA

Atraso da captação da acetilcolina pela enzima acetilcolinesterase

AUMENTO de acetilcolina nas sinapses

- 1986 (1993 aprovada pelo FDA): Tacrina

- Estudos posteriores: concentrações elevadas de GLUTAMATO

Glutamato >> se liga a receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) >>

ALVO: Menor excitação do receptores NMDA

- 2002- Memantina aprovada pelo FDA

2- Inibidores dos receptores NMDA do Glutamato:

- São fármacos classificados como

- Lembrete: no envelhecimento normal também há redução na produção de acetilcolina

- Déficit colinérgico vai além da DA:

- Drogas inibidoras da acetilcolinesterase também indicadas

IChEs BLOQUEIAM enzimas que degradam a acetilcolina :

AUMENTO de disponibilidade de acetilcolina na fenda

- INDICAÇÃO DOS IC:

INDICAÇÃO DOS INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE

Donepezila : DA leve, moderado e GRAVE

MANEJO DOS IChEs:

- Iniciar o tratamento o mais precocemente possível após diagnóstico

MANEJO DOS IChEs:

- AUSÊNCIA DE EFICÁCIA = DETERIORAÇÃO EM 6 MESES DE

- NÃO SE RECOMENDA TROCA SE PERDA DE BENEFÍCIOS

TGI: Náuseas e vômitos (SINTOMAS + COMUNS)

SCV: Bradicardia (geralmente leve)

PEDIR AVALIAÇÃO DE CARDIOLOGISTA ANTES DE INICIA-

SGU: Incontinência urinária

- Orientar sobre riscos da

- FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS >> ANTAGONISMO (Exemplo: Biperideno,

- ATENÇÃO A ASSOCIAÇÃO IChEs x succinilcolina:

- Metabolismo hepático extenso >> vários metabólitos>>

- 1982: Memantina (Alemanha)

- 2003: Aprovada pelo FDA para

Benefício funcional e comportamental em:

Avaliar resposta 3 meses após início do tratamento

- Efeitos adversos mais comuns:

- Pouco frequente: Ansiedade, vômitos, hipertonia, cistite e aumento

Potencializa > Agonistas dopaminérgicos + agentes anticolinérgicos

Disfunção renal MODERADA > manter doses mais baixas

Evidências IChE + Memantina >>>>

- 2014: FDA aprova Memantina de ação

- Cautela do uso de hepatopatas + disfunção

- Compreensão dos mecanismos fisiopatológicos das demências

- DA: Hipótese amiloidogênica

- Placas extracelulares proteína β-amiloide + massas neurofibrilares de proteína Tau

DISFUNÇÃO SINÁPTICA, INFLAMAÇÃO E DANO NEURONAL

1- Dissolução de placas amiloides já existentes

- Agentes anti-amiloides com efetividade:

Imunização passiva por administração intravenosa de anticorpos

fagocitose de placa amiloide + inibição da agregação amiloide

-Junho de 2021 FDA: liberou o Aducanumabe para o tratamento da

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