Digestão/ Absorção e

Metabolismo dos lípidos

Considerações Gerais:

 A degradação energética dos triglicérides permite obter

mais do dobro da energia fornecida pela mesma massa
de proteínas ou hidratos de carbono;
 A glicose em excesso pode ser convertida em gordura e
armazenada como reserva energética;
 Metabolismo dos lípidos é um processo anfibólico –
catabólico + anabólico – permitindo obter energia e
sintetizar compostos que são utilizados em outras vias
metabólicas;
 A via metabólica dos lipídeos dirige-se para a produção
de energia via C. de Krebs, nomeadamente fornecendo
acetil-CoA;
 A acetil-CoA é produzida por um processo de
β-oxidação dos ácidos graxos.
 Os ác. graxos, por sua vez, são o resultado
da hidrólise dos triglicerídeos nos adipócitos;
Glicerol

Ácido graxo

Ácido graxo

Ácido graxo
  Os lípideos são metabolizados enzimaticamente ao
longo de todo o trato digestivo, mas essencialmente ao
nível do intestino delgado;

 BOCA - Lipase lingual –

pouca ação;
 ESTÔMAGO - lipase
gástrica – inibida pelo
pH ácido;
 DUODENO –sais biliares +
ação das lipases
pancreática e intestinal –
inicia a digestão.
Controle Hormonal da Digestão de Lipídios

Jejuno e duodeno:
secretam colecistocinina (CCK)
• contração da vesícula biliar
• liberação de enzimas pancreáticas
• motilidade gástrica

Céls Intestinais:
secretam SECRETINA
Promove a liberação pancreática e hepática
de bicarbonato no intestino
Absorção dos lipídeos

 Sais biliares fazem emulsificação da gordura;

 Lípase pancreática quebra triglicerídeos em

diglicerídeos e ácidos graxos livres;

 Diglicerídeos sofrem hidrolise originando,

ácidos graxos e glicerol;

 Absorvidos na mucosa intestinal.

Absorção e armazenamento de lipídeos
vesícula
biliar

estômago Miócito ou
adipócito

intestino
delgado
 Os sais bilares
emulsificam as Lipoproteína lipase
gorduras da
dieta na forma  Lipoproteína lipase
de micelas mucosa hidrolisa TAG nos
capilar
 Lipases intestinais intestinal capilares
degradam os
triacilgliceróis
 Quilomícrons circulam
através da linfa e do
liberando ácidos sangue
graxos quilomícron

 Os ácidos graxos são absovidos pelo epitélio  Os triacilgliceróis são exportados

e reconvertidos em triacilgliceróis para a circulação na forma de
lipoproteína (quilomícron)
 Estrutura molecular do quilomícron
Triacilgliceróis e 0,1 a 0,5m
ésteres de Em diâmetro Apolipoproteínas-
colesterol São as proteínas que
Compõe o núcleo compõe a partícula de
apolar da partícula quilomícron:
de quilomicron •Apo B-48
Triacilgliceróis •Apo C-III
(amarelo) •Apo C-II
representam mais Agem como sinais na
da 80% da massa. absorção e no metabolismo
do conteúdo dos
quilomícrons

Fosfolipídios
Estrutura em monocamada
Fazem a interface entre o
Colesterol núcleo apolar e o ambiente
Ajuda a estabilizar a aquoso
monocamada de
fosfolipídios
 Vias metabólicas do lipídeos:

CATABÓLICAS E ANABÓLICAS

1. Lipólise – Degradação dos triglicerídeos; β –

oxidação dos ácidos graxos;
2. Lipogênese - Síntese de ácidos graxos – citoplasma;

3. Síntese do colesterol

4. Síntese de corpos cetônicos

CATABOLISMO DOS LIPÍDEOS
 A mobilização de energia a partir da
gordura ingerida é feita em três fases:
1. Os triacilgliceróis (glicerol+ácidos graxos são
hidrolisados por ação de lipases - lipólise);
2. Os ácidos graxos liberados não são solúveis no
sangue pelo que se ligam a albuminas do soro que
atuam como transportadores;
3. O glicerol é absorvido pelo fígado e convertido a
gliceraldeído-3-fosfato (substrato da glicólise e
gluconeogénese).
 Hidrólise dos Triacilgliceróis
A principal forma de armazenamento de lipídeos em animais é o
TRIACILGLICEROL;
A enzima lipase catalisa a hidrólise das ligações ester,
glicerol
produzindo glicerol e ácidos graxos livres
O
O
OO
O
O O- O- O-
O O O

lipases
OH
HO OH
ácido graxo

H2 O glicerol

Triacilglicerol ácidos graxos livre

 Glicerol

glicerol
Destino do Glicerol
quinase

O glicerol produzido na hidrólise dos

Glicerol
3-fosfato triacilgliceróis pode ser encaminhado
para a via glicolítica na forma de
glicerol 3- gliceraldeído-3-fosfato
fosfato
desidrogenase Pra isso ele é fosforilado a glicerol-3-
fosfato pela enzima glicerol quinase
Dihidroxiacetona
fosfato
Em seguida é oxidado pela glicerol
triose fosfato
isomerase
desidrogenase produzindo
diidroxiacetona fosfato

Gliceraldeído
3-fosfato

Glicólise
 1º ETAPA do Catabolismo dos ac. Graxos:
Ativação de um ácido graxo em acil-CoA - Reação ocorre na
membrana externa da mitocôndria
O íon carboxilato desloca dois fosfatos
do ATP para formar um acil-adenilato, ATP
O grupo de tiol da coenzima A realiza
+
um ataque nucleofílico ao anidrido misto
ácido graxo
(ligado à enzima), formando AMP e Acil--
CoA.
A reação global é altamente acil-CoA
exergônica. sintetase

Ácil-adenilato
(ligado à enzima)

pirofosfatase acil-CoA
inorgânica sintetase

acil-CoA

(Para os dois passos do processo)

Como os ácidos graxos ativados entram na
mitocôndria

A acil-carnitina é formada no espaço

intermembranar
Move-se para a matriz por difusão facilitada através
do transportador na membrana interna.
carnitina Na matriz, o grupo acila é transferido para
coenzimas A mitocondrial
A carnitina é liberada para voltar ao espaço
intermembranar através da mesmo transportador.
Para cada ac. graxo- CoA que entra na Matriz
Mitocondrial sofrerá 4 etapas de oxidação
( OXIDAÇÃO):

4 Etapas:

Oxidação (FADH2)
Hidratação da dupla ligação
Oxidação (NADH + H+)
Transferência do grupo Acetil
 -OXIDAÇÃO
Processo que envolve a remoção seqüencial de 2C
a partir da terminação carboxila.



Acil CoA B-hidroxiacil CoA

desidrogenase desidrogenase




Acil CoA
Enoil CoA acetiltransferase
hidratase

 

 Outra visão da -Oxidação de ácidos graxos

ácido graxo
Repetição
Acil (Cn-2)-CoA ativação
do ciclo CoA-SH + ATP
AMP + PPi
Acetil-CoA
acil-CoA
clivagem FAD
CoA-SH dessaturação
FADH2

-cetoacil-CoA
oxidação hidratação H2O enoil-CoA
NADH
NAD+

-hidroxiacil-CoA

Em cada passagem por esta seqüência de quatro etapas, um resíduo acetil (caixa
vermelha) é removido na forma de acetil-CoA a partir da extremidade da carboxila
Neste exemplo palmitato (C16), que entra como palmitoil-CoA.
Mais seis passagens pela via rendem mais sete moléculas sete moléculas de
acetil-CoA.
Oito moléculas de acetil-CoA são formadas ao todo para oxidação completa
de um ác. Graxo com 16 carbonos.
Palmitoil-CoA + 7CoA +7FAD++ 7 NAD+ +7 H2O

8AcetilCoA +7FADH2 + 7NADH+ 7H+

Palmitoil-CoA +7 CoA +7O2+ 28 Pi + 28 ADP

8AcetilCoA +28ATP + 7 H20

 Relação da -oxidação com outras vias
ATP ATP ATP ATP Ácido Graxo
Consome:
Ácidos graxos
NAD+
FAD ATP ATP ATP ATP HS—CoA
Produz: ATP NADH Degradação NAD+
NADH ATP FADH2 de lipídeos FAD
FADH2
(-oxidação)
ATP ATP
Acetil—S—CoA

ATP ATP ATP

Acetil—S—CoA
ADP + Pi ATP
Funções:
Abastecer o o ciclo
Ciclo dos ác. de krebs com unidades
Fosforilaçã
tricarboxílicos acetil.
o oxidativa Elétrons Fornecer carreadores
NADH
de elétrons reduzidos
O2 FADH2
H2O CO2 para a fosforilação
oxidativa
 Produção de ATP durante a oxidação de uma
molécula de palmitoil-CoA em CO 2 e H2O
Enzima que catalisa a etapa Número de NADH ou FADH2 Número de ATP,
de oxidação formados formados em
última instância
*
Acil-CoA desidrogenase 7 FADH2 10.5
-Hidroxiacil-CoA 7 NADH 17.5
desidrogenase
Isocitrato desidrogenase 8 NADH 20
-Cetoglutarato desidrogenase 8 NADH 20

succinil-CoA sintetase 8†
Succinato desidrogenase 8 FADH2 12
Malato desidrogenase 8 NADH 20
TOTAL 108

* Os cálculos supõem que a fosforilação oxidativa mitocondrial produz 1,5 ATP por
FADH2 oxidado e 2,5 ATP por NADH oxidado
RESUMINDO:

1. O processo de oxidação que retira a energia dos

ácidos graxos ocorre na matriz da mitocôndria;
2. Para que, após a lipólise, entrem nesta estrutura
celular os ac.graxos devem ser ativados (na sua
forma original não conseguem penetrar a
membrana interna da mitocôndria);
3. Este transporte é providenciado por um shuttle
de carnitina;
4 . A deficiência em carnitina pode ter consequência
sérias, indo desde simples cãibras, passando
por uma fraqueza muscular generalizada até à
morte em casos extremos;
3. A β-oxidação dos ácidos graxos envolve um
ciclo em quatro passos para quebra da
molécula em subunidades de 2 carbonos,
tantas vezes quanto as necessárias para o
“consumo” de todos os carbonos da cadeia;
Ciclo de β-oxidação dos ácidos graxos. No caso dos ac.graxos insaturados
(com ligações duplas) há lugar as reações adicionais para conversão em
ácidos graxos saturados.
 Se todo Acetil-CoA produzido na oxidação do ácido palmítico
fosse direcionado para o C. de Krebs, o rendimento energético
por cada molécula do ácido seria de 106 ATP. Isso revela o alto
valor energético dos lípidos.
1g de gordura ≈ 9 kCal
1g de hidratos de carbono ≈ 4 kCal
 Metabolismo dos lípidos - Aspectos
adicionais
 A β-oxidação de ácidos graxos de cadeia
extremamente longa é iniciada em organelas
especializados, os peroxissomas;
 A maior parte do Acetil-CoA produzido é convertido
em acetoacetato e β-hidroxibutirato (corpos
cetônicos);
 Estas moléculas podem ser usadas por células
musculares (esqueléticas e cardíaca) e pelo
cérebro como fonte de energia em situação de
prolongada privação de alimento.
 Oxidação dos Ácidos
Propionil-CoA
Graxos com Número
propionil-CoA
Ímpar de carbonos
biotina
carboxilase

Quando um ácido graxo de número

ímpar de carbonos é submetido à
b-oxidação uma molécula de
D-Metilmalonil-CoA propionil CoA é formada ao final.
A metabolização dele requer três
reações extras:
metilmalonil-CoA
1.Carboxilação do propionil-CoA a
epimerase
D-metilmalonil-CoA
2.Conversão em succinil-CoA
Coenzima B12
3.Esta conversão exige
epimerização de D- a L-
metilmalonil- metilmalonil-CoA,
CoA mutase

D-Metilmalonil-CoA Succinil-CoA
 Oxidação de ácidos graxos insaturados

Oleoil-CoA
-oxidação O ácido oléico, como oleoil-CoA (9),
(três ciclos) 3 Acetil-CoA é o exemplo usado aqui.
A oxidação requer uma enzima
adicional -- enoil-CoA isomerase --
para reposicionar a ligação
dupla,convertendo o isômero cis em
cis-3 - trans (um intermediário normal na
3,2-enoil-CoA isomerase dodecenoil-CoA oxidação).

trans-2 -
-oxidação dodecenoil-CoA
(cinco ciclos)

6 Acetil-CoA
 -oxidação
(três ciclos)
Linoleoil-CoA
Oxidação de ácidos
cis-9, cis-12
graxos
cis-3, cis-6
3,2-enoil-CoA
isomerase poliinsaturados
trans-2, cis-6 A oxidação requer uma segunda enzima
-oxidação
(um ciclo e a primeira auxiliar, além de enoil-CoA isomerase:
oxidação do segundo) 2,4-dienoil-CoA reductase NADPH-
dependente .
A ação combinada dessas duas enzimas
trans-2, cis-4 converte um trans-2, cis-4-dienoyl-CoA em
2,4-dienoil-CoA
redutase
trans-2-enoil-CoA, substrato necessário
para a oxidação.

trans-3
enoil-CoA
isomerase

trans-2
-oxidação
(quatro ciclos)

5 Acetil-CoA
 As 3 Etapas da oxidação de ácidos graxos
Etapa 1 Etapa 2

Etapa 1: Um ácido graxo de cadeia

longa é oxidado produzindo resíduos
acetil sob a forma de acetil-CoA. Este
processo é chamado de -oxidação;

Etapa 2: Os grupos acetil são

oxidado a CO2 através do ciclo do
ácido cítrico;

Etapa 3: Elétrons derivados das

oxidação das fases 1 e 2 passam ao
O2 via cadeia respiratória
Etapa 3 mitocondrial, fornecendo a energia
para a síntese de ATP pela
fosforilação oxidativa.
Corpos cetônicos

Atravessam a barreira hemato-encefálica

acetona
Presentes durante o jejum prolongado
Presentes durante o exercício físico prolongado
Sintetizados pelo fígado e liberados na circulação
A cetona é formada por descarboxilação
espontânea do acetoacetato
Como a acetona é volatil pode se perceber um
acetoacetato odor adocicado no hálito de pessoas em jejum
prolongado ou em crise de diabetes não tratada.
Note que o -hidroxibutirato é um par reduzido
acetoacetato

-hidroxibutirato
 Formação de corpos
tiolase
cetônicos a partir do
acetil-CoA.
HMG-CoA Indivíduos saudáveis, bem nutridos
sintase produzem corpos cetônicos em uma taxa
relativamente baixa.
Quando acetil-CoA se acumula (no jejum
prolongado, exercício físico prolongado), a
tiolase catalisa a condensação de duas
HMG-CoA
moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA;
lyase
As reações de formação de corpos cetônicos
ocorrem na matriz das mitocôndrias do fígado.

Acetoacetato -hidroxibutirato
descarboxilase desidrogenase
 -hidroxibutirato como combustível
Convertido em acetoacetato
pela enzima -hidroxibutirato
-hidroxibutirato desidrogenase

-hidroxibutirato Ativado na forma de

desidrogenase acetoacetil—S—CoA pela
enzima -cetoacil-CoA
Acetoacetato transferase

-cetoacil-CoA succinil-CoA Clivado por uma tiolase

transferase Succinato gerando duas moléculas de
Acetil—CoA
Acetoacetil-CoA
O acetil—CoA obtido é usado
para alimentar o ciclo de Krebs
tiolase CoA-SH

2 Acetil-CoA
Ciclo de
Krebs
 Formação e exportação de corpos cetônicos
no fígado durante o jejum
gotículas lipídicas

Hepatócito
Acetoacetato,
-hidroxibutirato
acetona Acetoacetato e
formação -hidroxibutirato
de corpos exportados como fonte
cetônicos de energia para o
coração,
Ácidos Acetil-CoA músculo esquelético,
graxos -oxidação
rim e cérebro
Oxaloacetato

gliconeogênese Glicose exportada

Glicose como combustível para o
cérebro e outros tecidos
Anabolismo dos Lipídeos
Síntese de ácidos graxos
 Como ocorre em outras vias metabólicas
(gliconeogênese vs glicólise) e por razões
análogas, o processo de síntese de ácidos graxos
não é exatamente o inverso da sua degradação.

 A síntese ocorre no citoplasma, enquanto a oxidação

acontece na mitocôndria;
 A estrutura do complexo enzimático que catalisa a
síntese não encontram análogo no processo degradativo;
 As coenzimas envolvidas nas reacções de oxidação-
redução:
1. na síntese são NADP+/NADPH (proveniente da via das
pentoses)
2. na oxidação utiliza o par NAD+/NADH.
 Via biosintética é endergônica;
 possui caráter redutor;
 Utiliza ATP (fonte de energia metabólica);
 sintetiza substâncias insolúveis em água a
partir de precursores solúveis.

Importância da síntese dos Ac. Graxos:

Constituintes dos triacilgliceróis, fosfolipídios,
esfingolipídios, glicolipídios
Síntese de ácidos graxos – 1° Parte:
transferência do acetil-CoA para matriz Mitocondrial

1. Acetil-CoA proveniente da mitocôndria é

transportada para o citosol na forma de
citrato.
 2°- Síntese de Malonil-CoA

ação Ação
Braço da biotina
carboxilase Transcarboxilase

Braço lateral da lisina

Ptn Ptn
transportadora transportadora
de biotina de biotina

Ptn
transportadora
Acetil-CoA carboxilase de biotina
 3° - Alongamento da cadeia:
Alongamento da cadeia ocorre em 4 etapas:
Complexo multienzimático da Ácido Graxo Sintase

b-Cetoacil-ACP sintase Malonil-CoA-ACP transferase

Aceti-CoA-ACP b-cetoacil-ACP redutase

transacetilase

b-hidroxiacil-ACP desidratase
Enoil-ACP redutase

Proteína transportadora
de grupo Acil
 Alongamento da cadeia ocorre em seqüências
repetitivas de 4 etapas:

3.1 Condensação
3.2 Redução do grupo carbonila
3.3 Desidratação
3.4 Redução da dupla ligação
 FASE PREPARATÓRIA
PARA ALONGAMENTO
DA CADEIA DE AC.
GRAXO

Acetil-CoA
1°. Grupo Acetil liga-se AcetilCoA-ACP
ao grupo –SH da KS (- transacetilase

Cetoacil-ACP sintase); AT

OBS! Ligação tioéster:um tiol (R-SH) +um ácido carboxílico (R'-COOH)

com liberação de uma molécula de água (H2O)
R-S-CO-R'
2. Grupo Malonil liga- Malonil CoA
se ao grupo –SH da
ACP
(Proteína transportadora
de grupos Acil)
1° FASE DO ALONGAMENTO: CONDENSAÇÃO

Grupo Malonil

Grupo Acetil
(1º grupo)
Ácido graxo
sintase

Condensação

Acetoacetil-ACP
2° FASE DO ALONGAMENTO: REDUÇÃO DO
GRUPO CARBONILA (C-3)
3 2 1

Acetoacetil ACP

Redução -cetoacil-ACP redutase

KS

D-hidroxibutiril-ACP
3° FASE DO
ALONGAMENTO:
DESIDRATAÇÃO

Desidratação -hidroxiacil-ACP
desidratase
HD

Trans-2-butenoil-ACP
4° FASE DO
ALONGAMENTO:
REDUÇÃO DA DUPLA
LIGAÇÃO

Redução da
dupla ligação

Grupo acil saturado com + 2C

 Ácido Graxo
Sintase

Palmitoil tioesterase: cliva a ligação

tioéster entre o palmitato e a ACP (gasto
de uma água)
Ácido Graxo
Sintase
Palmitato
EX: Síntese do Palmitato
• Reação global

1. 7 Acetil-CoA + 7CO2+ 7ATP  7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi

2. 7 Malonil-CoA + 1Acetil-CoA + 14 NADPH+14H+  Palmitato

+ 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + 6H20
 RECORDANDO

Mitocôndria
Oxidação dos ácidos graxos
Produção de acetil-CoA
Síntese de corpos cetônicos
Alongamento da cadeia de ácidos graxos

Retículo endoplasmático
Síntese de fosfolipídios
Síntese de esteróis (final)
Alongamento da cadeia de ácidos graxos
Insaturação dos ácidos graxos
Citosol
Produção de NADPH
(Via das pentoses, enzima málica)
Relação NADPH/NADP alta
Síntese de ácidos graxos, esteróis
e isoprenóides (inicial)
 REGULAÇÃO

Citrato
Citrato
liase Insulina: ativação

Acetil-CoA

Acetil-CoA Glucagon, adrenalina, fosforilação

carboxilase dependente de AMPc: INATIVA

Malonil-CoA

Palmitoil-CoA (Inibidor retroativo)

1º PASSO: LIMITANTE
1. Acetil-CoA carboxilase
Inibidor retroativo: Palmitoil-CoA
Citrato: Ativador alostérico
↑ Síntese de AG
↓ Glicólise (inibe a fosfofrutoquinase-PFK-1)

Hormônios
Glucagon e adrenalina: inibição
Insulina: ativação (desfosforilação)

Regulação da expressão gênica: dieta

Glucagon, adrenalina e noradrenalina:
• Fosforilação da Acetil-CoA carboxilase
dependente de AMPc
INATIVA

AcetIL-CoA carboxilase AcetIL-CoA carboxilase

Ativa Inativa

Insulina:
Desfosforilação da Acetil-CoA carboxilase :
ATIVA
 ALONGAMENTO DE CADEIA DE AC.
GRAXOS
SNC:
1. Alta capacidade
de alongamento:
AG com até 24C;

2. Precursores de
lipídios específicos
do SNC o ácido
lignocérico (C24:0)
e ácido nervônico
(C24:1 15)

Ácido araquidônico:
precursor de
prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos)
RESUMINDO: a síntese de ácidos graxos
1. A acetil-CoA é convertida a malonil-CoA (3C)
por ação da acetil-CoA carboxilase (enzima
dependente da biotina);
2. A partir de então inicia-se uma sequência de
reações catalisadas pelo complexo ácido
graxo sintase que promove a adição de uma
nova molécula de acetil-CoA ao malonil-CoA,
formando um composto com 5C’s;
4. Dá-se a eliminação de uma molécula de CO2
produzindo ácido butanóico (4C) ao qual é
adicionada uma nova molécula de malonil-
CoA gerando um composto de 7C’s;
5. Segue-se nova perda de 1C que sai numa
molécula de CO2. A cadeia de 6 carbonos
resultante reage com malonil-CoA,
aumentando a cadeia em 3C’s. Um destes é
eliminado sob a forma de CO2. A energia
liberada;
6. O processo prossegue desta forma até à
formação do ácido palmítico (16C).
Considerações Finais

 Os hepatócitos e os adipócitos são as principais células

produtoras de ácidos graxos e triglicerídeos;
 A síntese de ácidos graxos é regulada por modulação da
atividade da enzima acetil-CoA carboxilase, a primeira
enzima desta síntese;
 A insulina promove sua ativação, enquanto que o
glucagon e a epinefrina a tornam inativa;
 Essa enzima também é inibida alostericamente pelo
malonil-CoA e pelo ácido palmítico, produto final da
síntese;

Os triglicerídeos são sintetizados no fígado sob ação
estimulante da insulina, portanto, quando há uma
condição metabólica de excesso de acetil-CoA, como
no caso de um excesso de ingestão de hidratos de
carbono.