SÍNDROME DE CUSHING

SÍNDROME
DE CUSHING

ENDOCRINOLOGIA 1
SÍNDROME DE CUSHING

SÍNDROME
DE CUSHING

CONTEÚDO: ANNA LAURA HERMES

CURADORIA: JOÃO REBELO

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SUMÁRIO

INTRODUÇÃO ................................................................................................. 4

ETIOLOGIAS .................................................................................................... 4

Endógenas: ...................................................................................................................... 4

Exógena: ........................................................................................................................... 5

DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 8

Quem devemos testar? ................................................................................................ 8

Confirmando o excesso de cortisol .......................................................................... 8

Buscando o diagnóstico etiológico: ......................................................................... 9

TRATAMENTO .............................................................................................. 11

Doença de Cushing .................................................................................................... 11

ACTH ectópico ............................................................................................................ 11

Tumores suprarrenais ............................................................................................... 12

REFERÊNCIAS ............................................................................................... 12

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INTRODUÇÃO e promove hiperplasia adrenal bilateral. No

corticotropinoma a sensibilidade ao feed-
Conjunto de sinais e sintomas derivados da back negativo está reduzida, de modo que
exposição crônica ao excesso de glicocor- o hipercortisolismo não consegue inibir a
ticóides, cuja causa mais comum é iatrogê- secreção do ACTH, exceto quando é reali-
nica, também chamada de exógena. As zado o teste de supressão com altas doses
causas endógenas são incomuns e são de dexametasona (teste chamado também
subdivididas em ACTH dependentes, es- de Liddle 2) para diferenciar entre doença
tando relacionadas a secreção excessiva de cushing e secreção ectópica de ACTH
de ACTH pela hipófise ou por tumores ec- (mais detalhes na seção diagnóstico).
tópicos, e ACTH independentes, estando
relacionado a doenças primárias da suprar- Secreção ectópica de ACTH: Responsável
renal que cursam com hipersecreção de gli- por 10-15% dos casos de Síndrome de
cocorticóides. Cushing e é mais comum em homens, após
40 anos de idade. É relacionada a presença
de neoplasias não hipofisárias que secre-
ETIOLOGIAS tam o ACTH. A mais comum é o carcinoma
de pequenas células do pulmão (oat cell),
Endógenas: responsável por cerca de 50% dos casos.
Também são neoplasias produtoras de
1) ACTH dependentes
ACTH: carcinóides brônquicos, tímicos,
Doença de Cushing: É principal causa de feocromocitoma, carcinoma medular de
síndrome de Cushing endógena (cerca de tireóide, próstata, mama, ovários, entre
70% dos casos endógenos). O adenoma outras.
hipofisário hipersecretante de ACTH (ou
A apresentação clínica é variável quanto a
corticotropinoma) é a neoplasia responsá-
agressividade da neoplasia de base. Nos
vel por essa doença. A maioria dos casos
casos de neoplasias agressivas, como o oat
são benignos e de pequenas dimensões
cell, a evolução é rápida, de modo que não
(microadenoma < 10 mm de diâmetro). É
ocorrem as apresentações clássicas da sín-
mais comum no sexo feminino (proporção
drome de cushing, predominando a perda
8:1), entre 20-40 anos, e apresenta evolu-
ponderal, hiperpigmentação cutânea, hi-
ção lenta.
perglicemia, hipertensão arterial sistêmica
Há hipersecreção de ACTH, que, portanto, e alcalose metabólica hipocalêmica. Nos
se encontra em níveis séricos aumentados tumores indolentes a evolução é mais lenta,

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havendo a presença dos sinais e sintomas pigmentados). A síndrome de Carney é um

clássicos. exemplo da forma micronodular, que cursa
com hiperplasia adrenal primária + soma-
Secreção ectópica de CRH: É muito rara,
totropinoma + schwannoma + câncer tes-
estando geralmente relacionada aos tumo-
ticular + mixoma cardíaco + lesões muco-
res carcinóide brônquico, carcinoma medu-
cutâneas hiperpigmentadas.
lar de tireóide e ao câncer de próstata.
Pode haver secreção somente do CRH ou *Nas crianças a principal causa de sín-
do CRH e do ACTH. Do mesmo modo da drome de Cushing tem origem adrenal
secreção ectópica do ACTH a apresenta- (ACTH independentes), sendo metade
ção clínica é variável conforme a gravidade dessas causadas por carcinoma adrenal,
da neoplasia de base. diferindo do adulto.

2) ACTH independentes: São causas in- Exógena:

frequentes
Cushing iatrogênico: o uso crônico de gli-
Atividade suprarrenal autônoma: Con- cocorticóides é a principal causa de sín-
siste na hiperprodução adrenal autônoma drome de cushin, po risso é importante
de cortisol causada mais frequentemente sempre questionar o uso de corticide pelo
pelos adenomas adrenais (benignos) e com paciente na amnese. Na maioria das vezes
predomínio nas mulheres. Nos adultos é é causada pelo uso de prednisona de uso
mais raro a produção derivar de um carci- oral para tratamento de patologias não en-
noma adrenal (maligno). docrinas, mas é importante lembrar que
também pode ser causada com uso de cor-
Os adenomas adrenais costumam ser pe-
ticoide injetável, tópico e inalatorio. Doses
quenos (< 3 cm), enquanto os carcinomas
de prednisona acima de 7,5mg/dia, dexa-
são grandes (> 6 cm) e secretam também
metasona 0,75mg/dia ou hidrocortisona
androgênios, o que leva ao quadro de viri-
30mg/dia são suficientes para desenvolver
lização associado à síndrome de Cushing.
manifestações cushingóides. O uso exó-

A hiperplasia nodular autônoma das adre- geno causa supressão de ACTH e CRH e

nais é outra causa de produção excessiva causa atrofia da suprarrenal.

de cortisol, mas geralmente têm origem fa-

*Pseudo-cushing: determinadas condi-
miliar, autossômica dominante, que pode
ções médicas levam a hiper secreção hipo-
ser micronodular (< 5 mm e pigmentados)
talâmica de CRH, resultando no hipercor-
ou macronodular (> 5 mm não
tisolismo e nos sinais e sintomas da

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síndrome de Cushing. São exemplos: do- O diagnóstico é feito durante investigação

enças psiquiátricas (depressão, ansiedade de incidentaloma. Estima-se que até 30%
etc.), alcoolismo, obesidade, síndrome dos dos pacientes com incidentalomas adre-
ovários policísticos etc. nais possuam SC subclínica.

*Cushing subclínico: Excesso de cortisol

bioquímico sem sinais e sintomas clássicos
de SC.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Gerais Cutâneas Musculoesqueléticas

Pele fina e fragilidade capilar

Obesidade centrípeta
(equimose) Fraqueza muscular proximal
Face lua cheia
Pletora facial Osteoporose / Osteopenia (maior
(facies cushingoide)
Estrias violáceas largas risco para fraturas)
Gibosidade dorsal/supraclavicular
Hiperpigmentação cutânea

Endocrinometabólicas Cardiovasculares Neuropsiquiátricas

Diabetes mellitus
Alcalose metabólica hipocalêmica
Hipertensão arterial Insônia
Oligo/amenorreia
Risco aumentado para trom- Labilidade emocional
Anovulação
boembolismo venoso Déficit cognitivo
Virilização
Puberdade precoce

Em negrito: manifestações mais comuns

As manifestações clínicas supracitadas em A presença de fraqueza muscular na cin-

geral são pouco específicas, tura escapular e pélvica, atrofia cutânea,
estrias violáceas largas (> 1 cm de largura,
geralmente em abdome e flancos) e au-
mento do panículo adiposo supraclavicular
porém o aparecimento simultâneo
são também achados mais específicos.
dos sinais e sintomas com piora
progressiva também simultânea,
A obesidade centrípeta progressiva é tam-
aumenta a especificidade para a
bém um marco importante. As extremida-
síndrome de Cushing.
des estão consumidas, ou seja, os braços e

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pernas estão consumidos pelo hipercata- hipercalciúria, com aumento do risco para
bolismo muscular enquanto há aumento nefrolitíase, mas é raro hipercalcemia.
do acúmulo de gordura central. Nas crian-
As alterações glicêmicas, podendo evoluir
ças tipicamente observa-se obesidade ge-
com diabetes mellitus, nos casos graves,
neralizada associada a retardo no cresci-
são resultado da gliconeogênese hepática
mento.
estimulada pelo hipercortisolismo, somada
A fragilidade capilar observada leva a ao aumento da resistência insulínica de-
maior chance de formação de equimoses e vido a obesidade. O excesso de glicocorti-
prejuízo na cicatrização de feridas. A ple- coide leva a um efeito mineralocorticoide
tora facial e as estrias violáceas decorrem por saturação enzimática no tubo coletor,
do afinamento da pele com maior visuali- e assim justifica a alcalose metabólica hi-
zação dos vasos subjacentes. pocalêmica. É achado mais grave e fre-
quente na secreção ectópica de ACTH. As
A hiperpigmentação cutâneo mucosa é um
manifestações neuropsiquiátricas estão
achado que está presente caso haja au-
presentes em cerca de metade dos pacien-
mento do ACTH devido a ação direta des-
tes e decorrem diretamente do excesso de
ses sobre os melanócitos e pela secreção
glicocorticoide.
concomitante do hormônio melanotrófico,
e, portanto, somente está presente nas eti- O hipercortisolismo suprime o eixo hipotá-
ologias endógenas dependentes de ACTH. lamo hipófise e assim suprime a secreção
Os principais locais de escurecimento da do FSH e do LH, levando à anovulação, à
pele são as regiões expostas ao sol e as re- oligo/amenorréia, à impotência e a redução
giões de atrito. da libido. O carcinoma adrenal provoca
ainda aumento significativo dos androgê-
A fraqueza proximal deriva do catabolismo
nios adrenais, o que não ocorre nas demais
proteico para que os aminoácidos sejam
causa de hipercortisolismo, e leva à hipe-
utilizados na gliconeogênese. A miopatia
randrogenismo com síndrome de viriliza-
do Cushing é agravada pela hipocalemia.
ção em mulheres (alopécia androgênica +
O excesso de glicocorticóides reduz a ab-
hirsutismo leve + pele oleosa + acne + au-
sorção intestinal de cálcio e a reabsorção
mento da libido + engrossamento da voz +
renal, que somada ao estímulo da ativi-
clitoromegalia). Nos homens adultos não
dade osteoclástica e inibição osteoblástica,
ocorrem modificações importantes, porém
levam a osteoporose/osteopenia e au-
nas crianças do sexo masculino ocorre pu-
mento da chance de fraturas. Pode haver
berdade precoce.

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Casos extremamente graves de síndrome O diagnóstico é feito em duas etapas, a

de Cushing podem cursar ainda com imu- primeira deve ser a documentação do hi-
nossupressão e infecções oportunistas, percortisolismo e em seguida deve ser in-
sendo por isso mais comuns na secreção vestigada a etiologia da síndrome de Cus-
ectópica de ACTH por tumores altamente hing.
malignos.
Confirmando o excesso de cortisol

Existem 3 testes possíveis, para considerar

DIAGNÓSTICO a existência de hipercortisolismo, pelo me-
nos 2 devem ser positivos. Caso um teste
Quem devemos testar?
seja positivo e outro negativo o terceiro
Deve ser realizado nos pacientes com qua-
deve ser realizado para confirmação diag-
dro mais sugestível do diagnóstico da
nóstica. Caso os exames se encontrem na
doença:
faixa da normalidade, afasta-se o diagnós-
• Diversos sinais e sintomas de Sd de
tico laboratorial.
Cushing, principalmente os que são
mais preditores de doença como: ple- • Dosagem do cortisol livre na urina de
tora facial, miopatia proximal, estrias 24h (CLU): o cortisol plasmático livre
violáceas, e equimoses espontâneas. é a forma biologicamente ativa do
• Achados incomuns para idade (hiper- cortisol, e fisiologicamente eliminada
tensão ou osteoporose em adultos jo- em pequenas quantidades na urina.
vem). A dosagem de 24h reflete o quanto
• Paciente com incidentaloma adrenal. de cortisol circulou ao longo de um
dia, mas por ser um exame de difícil
realização, deve ser repetido 3x para
confirmação diagnóstica. O exame é
diagnóstico para o hipercortisolismo
Antes de iniciar a investigação
se a dosagem for 3x maior que o li-
diagnóstica é de extrema
mite superior da normalidade (LSN).
importância que tenha sido
excluído diagnóstico de Cushing
• Teste da supressão com dexameta-
exógeno, visto que esses pacientes
sona em dose baixa: consiste na ad-
não precisam realizar avaliação
ministração de 1mg de dexameta-
diagnóstica laboratorial.
sona às 23h com posterior dosagem

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SÍNDROME DE CUSHING

do cortisol plasmático às 8-9h da ma- exames normais devem ser repetidos na

nhã do dia seguinte, em jejum. São vigência desta suspeita clínica.
considerados anormais valores > 1,8
Buscando o diagnóstico etiológico:
μg/dl, indicando que não houve su-
pressão do ACTH pela administração É baseado pela dosagem do ACTH, que
da dexametasona e, portanto, o valor deve ser a primeiro passo na investigação.
plasmático não reduziu. Assim, resul-
tados positivos resultam ou de hiper- Supressão: indica patologia primária da
secreção autônoma de ACTH não suprarrenal, devendo ser investigada com
responsiva ao feedback negativo em Tomografia Computadorizada de abdome
baixa dose (de origem hipofisária superior (se tumor < 3 cm sugere adenoma
ou ectópica) ou resultam de hiperpro- e se > 6 cm, especialmente se associado à
dução autônoma de cortisol pela virilização, sugere carcinoma de adrenal,
adrenal. podendo ser dosado S - DHEA plasmático
e 17 cetosteroides urinários para corrobo-
• Dosagem do cortisol plasmático ou rar, já que estão aumentados no carci-
salivar noturno: o nadir (valor mais noma).
baixo) do cortisol é por próximo ao
Aumentado: indica patologia primária do
horário de dormir (por isso é dosado
eixo hipotálamo hipófise ou secreção ectó-
geralmente as 23h). Nos indivíduos
pica de ACTH / CRH, estando indicado a
portadores de Cushing de origem en-
realização da Ressonância Magnética da
dógena o nadir noturno não ocorre. A
sela túrcica, a fim de avaliar a presença de
dosagem plasmática ou salivar au-
adenoma hipofisário e o teste de Liddle 2.
mentadas nesse momento demons-
Neste teste é administrado altas doses de
tram o hipercortisolismo, enquanto
dexametasona (2 mg de 6/6h em 48h
os valores reduzidos (compatíveis
antes da dosagem) com posterior do cor-
com o nadir) descartam esse diag-
tisol matinal se este estiver reduzido,
nóstico.
significa que houve supressão do eixo,
*A síndrome de Cushing cíclica é um sub- sugerindo corticotropinoma, enquanto
tipo no qual ocorre oscilação plasmática da caso não ocorra a redução, sugere secre-
concentração de cortisol, havendo perío- ção ectópica.
dos de normalidade, assim, dificultando a
• RM de sela túrcica normal e sem su-
demonstração de hipercortisolismo. Os
pressão do cortisol no teste de Liddle

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2: sugere diagnóstico de secreção ec- ACTH e comparar com a dosagem do

tópica de ACTH, estando indicado re- ACTH sanguíneo, devendo ser feito
alizar TC de tórax e abdome para duas coletas, uma sem estímulo e ou-
buscar a origem (50% é oat cell). tra com administração do CRH exó-
Caso normal deve ser realizada TC de geno. Uma relação > 2 ou > 3 após
pescoço, para avaliar o timo. Se este estímulo confirma a existência de um
também for normal, deve ser reali- tumor hipofisário. Caso não haja mo-
zado octreoscan (cintilografia com dificação da dosagem do ACTH, o di-
octreotide marcado). O octreotide é agnóstico é secreção ectópica.
análogo da somatostatina, e, por-
Normal: é achado inconclusivo, que geral-
tanto, se liga tumores neuroenócri-
mente está associado à doença de Cus-
nos ricos nos receptores para a so-
hing. Ao realizar estimulação com CRH
matostatina. Assim ao realizarmos a
exógeno, nas doenças primárias da hipó-
cintigrafia é possível identificar o foco
fise observa-se aumento exagerado da se-
ectópico.
creção do ACTH, enquanto nas doenças
da suprarrenal não há aumento do ACTH
• RM de sela túrcica normal e com su-
após a estimulação.
pressão do cortisol no teste de Liddle
2: sugere o diagnóstico de adenoma O fluxograma abaixo resume as principais
hipofisário extremamente pequeno, condutas na investigação da síndrome de
sendo necessário o cateterismo do Cushing.
seio petroso inferior para coletar

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TRATAMENTO mineralocorticoide, há risco de ocorrer a

síndrome de Nelson.
Doença de Cushing
Síndrome de Nelson: é o surgimento de
Tratamento é a ressecção transesfenoidal macroadenoma hipofisário após a adrena-
do corticotropinoma, com taxa de cura de lectomia bilateral devido à ausência de
95%. Os macroadenomas e nos pacientes feedback negativo sobre os corticotrofos
pediátricos há maior dificuldade de realiza- hipofisários, que, portanto, passam a se
ção. A regressão dos sinais e sintomas da proliferar formando grandes tumores. Os
síndrome de Cushing ocorre em cerca de níveis de ACTH nesses casos é muito ele-
2-12 meses. Nos microadenomas muito vado e a hiperpigmentação cutânea é mar-
pequenos, diagnosticados por cateterismo cante. Deve ser tratado com ressecção
de seio petroso inferior, deve ser realizada transesfenoidal e radioterapia adjuvante (a
a hemi hipofisectomia no lado que o gradi- maioria não consegue a ressecção total).
ente ACTH central/ periférico for maior.
ACTH ectópico
Deve ser realizado inibidores da esteroido-
gênese adrenal no pré operatório dos ca- O tratamento deriva da origem do foco ec-
sos graves, sendo as principais drogas tópico. Nas neoplasias agressivas como o
usadas cetoconazol, metirapona, por via tumor oat cell o tratamento geralmente é
oral, ou etomidato intravenoso em infusão paliativo. Para a síndrome de Cushing nes-
contínua em doses não anestésicas. São ses casos devem ser utilizadas drogas ini-
complicações da ressecção transesfenoi- bidoras da esteroidogênese, sendo a mais
dal o pan-hipopituitarismo e o diabetes in- utilizada o cetoconazol, que atua bloque-
sipidus central, por lesão da neurohipófise. ando a conversão do colesterol em preg-
nenolona e a conversão do 11 desoxicor-
A radioterapia está indicada como trata- tisol em cortisol, assim reduzindo o hiper-
mento nos pacientes que tenham risco ci- cortisolismo. A adrenalectomia bilateral
rúrgico proibitivo ou doença recidivante está indicada nos casos refratários. Já nas
pós operatória ou persistente, sendo a res- neoplasias com bom prognóstico podem
posta muito lenta (3-4 anos). A adrenalec- ser tratadas com regressão da síndrome
tomia bilateral é a última opção na doença de Cushing.
persistente pós cirúrgica ou radioterapia
pois, além do paciente se tornar depen-
dente da resposição exógena de glico e

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SÍNDROME DE CUSHING

Tumores suprarrenais derivado do inseticida DDT que suprime a

esteroidogênese adrenal, estando indi-
Adenomas: adrenalectomia videolaparos-
cado em altas doses no tratamento do car-
cópica unilateral é a terapia de escolha,
cinoma de adrenal metastático, para au-
com necessidade de reposição com
mento da sobrevida, mas leva a efeitos co-
0,5 mg de dexametasona pela manhã e
laterais como náuseas, vômitos, depressão
monitorização do cortisol basal. Ao alcan-
etc., em cerca de 80% dos usuários. Ao uti-
çar valores > 6,5 μg/dl a reposição pode
lizar mitotano deve ser realizado reposição
ser suspensa.
de glico e mineralocorticóides.

Carcinoma: deve ser suspeitado no caso

Hiperplasias adrenocorticais primárias:
de tumores > 6 cm e devem ser abordados
tratamento inicial com drogas inibidoras
pela via aberta, com incisão subcostal bila-
da esteroidogênese adrenal e definitivo
teral ou em linha média. O mitotano é um
com adrenalectomia bilateral.

REFERÊNCIAS

Endocrinologia – Distúrbios da Suprarrenal – Síndrome de Cushing. Jaleko

Acadêmicos. Disponível em: < https://www.jaleko.com.br>.

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