Indian J Psychiatry. 2015 julho; 57 (Supl. 2): S303–S307.

Código de Processo Penal (CIDP): PMC4539875

doi: 10.4103/0019-5545.161497: 10.4103/0019-5545.161497 Número de identificação pessoal: 26330648

Antipsicó ticos na gravidez e lactação

Girish N. Babu , Geetha Desai , 1 e Prabha S. Chandra 1

SDM College of Medical Sciences and Hospital, Dharwad, Karnataka, Índia

1
Departamento de Psiquiatria, NIMHANS, Bengaluru, Karnataka, Índia
Endereço para correspondência: Dr. Prabha S. Chandra, Departamento de Psiquiatria, NIMHANS, Bengaluru,
Karnataka, Índia. E-mail: [email protected]

Direitos autorais : © Indian Journal of Psychiatry

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Resumo

A pesquisa sobre medicamentos psicotró picos durante a gravidez e lactaçã o é limitada, pois
frequentemente envolve questõ es é ticas complexas. As informaçõ es sobre a segurança de
medicamentos psicotró picos durante essas fases críticas sã o inconclusivas ou indeterminadas.
Muitas mulheres com doenças mentais graves tê m gestaçõ es nã o planejadas e necessitam de
medicamentos antipsicó ticos durante a gravidez e lactaçã o. Mú ltiplas questõ es devem ser con‐
sideradas ao escolher tratamentos seguros para mulheres grávidas e lactantes, e a melhor
abordagem é individualizar o tratamento. A medicaçã o deve ser guiada principalmente por
seus dados de segurança e pelo histó rico psiquiá trico da paciente. Questõ es importantes a
serem lembradas incluem aconselhamento pré -gestacional para todas as mulheres, incluindo
planejamento de gestaçõ es; suplementaçã o de folato, discussã o com a paciente e a família so‐
bre opçõ es e contato ativo com obstetras, ultrassonologistas e pediatras. Sempre que possível,
abordagens nã o farmacoló gicas devem ser usadas adicionalmente.

Palavras-chave: Antipsicó tico, antipsicó tico atípico, lactaçã o, toxicidade neonatal,

neurotoxicidade, gravidez, terató geno

PRINCÍPIOS GERAIS

A pesquisa sobre medicamentos psicotró picos durante a gravidez é complicada por vá rios fa‐
tores, muitas vezes envolvendo questõ es é ticas complexas.[ 1 ] A literatura publicada sobre
farmacoterapia durante a gravidez consiste em grande parte de relatos de casos e estudos ob‐
servacionais com vá rios fatores de confusã o. Como muitas gestaçõ es nã o sã o planejadas[ 8 ] e
muitas mulheres com doença mental nã o apresentam melhora dos sintomas durante a gravi‐
dez, é importante estar ciente das abordagens e riscos associados ao tratamento medicamen‐
toso durante a gravidez. O manejo da doença mental na gravidez requer um conhecimento só ‐
lido da doença psiquiá trica, perspicá cia clínica e, talvez o mais importante, bom senso.

O conhecimento baseado em pesquisa sobre a segurança fetal de agentes psicotró picos é limi‐
tado, uma vez que mulheres grávidas foram excluídas de ensaios de medicamentos, compreen‐
sivelmente por razõ es é ticas. [ 1 ] Portanto, precisamos confiar em estudos com animais, rela‐
tos de casos e estudos observacionais para a segurança do medicamento. Os efeitos sobre o
feto à exposiçã o psicotró pica podem ser classificados como teratogenicidade, toxicidade neo‐
natal e teratogenicidade comportamental. Vá rias classificaçõ es foram propostas para classificar
os riscos teratogê nicos de medicamentos. Entre elas estã o a US Food and Drug Administration,
o Australian Drug Evaluation Committee e o Swedish Catalog of Approved Drugs. No entanto,
esses sistemas classificató rios tê m limitaçõ es em termos de nã o especificar a dose ou a dura‐
çã o da exposiçã o gestacional que pode estar associada ao risco teratogê nico.

QUESTÕ ES RELACIONADAS À GRAVIDEZ

As primeiras quatro semanas embrioná rias sã o descritas como o período de blastogê nese [ 2 ]
é o período de formaçã o do blastocisto, implantaçã o e subsequentemente seguido pelo desen‐
volvimento da linha primitiva. As pró ximas 4 semanas, que vã o da 5ª à 8ª semana de gestaçã o,
sã o o período de organogê nese. [ 3 ] É durante esse período que a exposiçã o ao medicamento
na mã e tem efeito má ximo no resultado da gravidez.

As alteraçõ es farmacociné ticas e farmacodinâ micas durante a gravidez incluem esvaziamento

gá strico retardado, diminuiçã o dos níveis de albumina (diminuiçã o da ligaçã o droga-proteína),
aumento do volume vascular, portanto, reduçã o dos níveis sé ricos de drogas, aumento do me‐
tabolismo hepá tico e aumento da depuraçã o renal, tudo isso pode afetar significativamente os
níveis de drogas no corpo. O feto tem baixos níveis de ligaçã o de drogas à s proteínas plasmá ti‐
cas, metabolismo hepá tico imaturo, uma barreira hematoencefá lica relativamente permeável e
dificuldades no transporte de metabó litos de drogas de volta para a circulaçã o materna, com‐
binados com a capacidade reduzida do feto de metabolizar drogas para produzir concentra‐
çõ es mais altas de drogas no sangue fetal do que no materno. [ 3 ] Portanto, em uma extremi‐
dade, níveis adequados de medicaçã o devem ser mantidos no soro materno, no mesmo nível,
deve haver menos na circulaçã o fetal.

Durante a gravidez, a placenta desempenha diversas funçõ es fisioló gicas críticas. Entre elas
está uma importante funçã o de barreira para minimizar a exposiçã o fetal a medicamentos to‐
mados pela mã e e outros produtos químicos no ambiente materno.[ 4 ] A circulaçã o feto-pla‐
centá ria é estabelecida por volta dos 21 dias de gestaçã o e está totalmente formada até o final
do 4º mê s de gestaçã o.[ 4 ] A funçã o protetora da placenta como barreira e para remoçã o de
produtos finais do metabolismo é vital, pois os sistemas hepá tico e renal fetal tê m capacidade
metabó lica e excretora imatura e insuficiente.[ 5 ] Em um estudo sobre a taxa de passagem pla‐
centá ria de medicamentos antipsicó ticos, a maior taxa de passagem foi para olanzapina (mé dia
= 72,1%, desvio padrã o [DP] = 42,0%), seguida por haloperidol (mé dia = 65,5%, DP = 40,3%),
risperidona (mé dia = 49,2%, DP = 33,9%) e a menor para quetiapina (mé dia = 23,8%, DP =
11,0%).[ 6 ] Em um estudo recente entre os antipsicó ticos atípicos quetiapina e risperidona fo‐
ram substratos relativamente bons da glicoproteína P (P-gp), enquanto a olanzapina mostrou
afinidade intermediá ria e a clozapina mostrou a menor afinidade dos medicamentos estuda‐
dos. [ 7 ] Os medicamentos que sã o substratos ávidos de um transportador responsável pelo
efluxo do medicamento (por exemplo, P-gp) devem ter passagem reduzida atravé s da placenta;
enquanto os medicamentos que sã o substratos pobres do transportador de efluxo nã o serã o
afetados por esse mecanismo fisioló gico e podem atingir o feto mais facilmente, dependendo
de sua solubilidade lipídica, dose materna, idade gestacional e outras variáveis ​relacionadas à
disposiçã o. Idealmente, o medicamento deve possuir uma alta ligaçã o proteica, uma meia-vida
de eliminaçã o curta e um pequeno volume de distribuiçã o. A identificaçã o de medicamentos
que interagem com os transportadores de efluxo placentá rio permitirá a possibilidade de mini‐
mizar a exposiçã o fetal no tratamento de condiçõ es maternas. Para a gravidez, devem ser pro‐
curados medicamentos futuros que possam tratar efetivamente a condiçã o materna, minimi‐
zando ao mesmo tempo a exposiçã o fetal. Em ú ltima aná lise, isso pode permitir o surgimento
de medicamentos projetados especificamente para a gravidez.

Um grande nú mero de gestaçõ es em doentes mentais continua a nã o ser planeado.[ 8 ] Por

conseguinte, a probabilidade de exposiçã o fetal a medicamentos psicotró picos, especialmente
no primeiro trimestre, é elevada. Com o tratamento farmacoló gico actual a ser maioritaria‐
mente baseado em sintomas, a politerapia é uma regra e nã o uma excepçã o.[ 7 , 8 , 9 ] Isto, por
sua vez, aumenta a probabilidade de mulheres com gestaçõ es nã o planeadas estarem a tomar
vá rios medicamentos. Há ampla evidê ncia de um aumento da teratogenicidade com a polifar‐
má cia (Malm et al. , 2003 e 2004; Headley et al. , 2004; Peindl et al. , 2007).[ 10 , 11 , 12 , 13 ]
Por conseguinte, o planeamento da gravidez é de extrema importâ ncia na prevençã o da expo‐
siçã o fetal a vá rios psicotró picos.

Houve um declínio nos defeitos congê nitos, principalmente devido à introduçã o do rastrea‐
mento por ultrassom como parte do atendimento pré -natal de rotina e seguido pela interrup‐
çã o terapê utica das gestaçõ es. A prevençã o primá ria por meio da suplementaçã o de á cido fó ‐
lico durante o início da gravidez foi encontrada por muitos estudos epidemioló gicos, principal‐
mente na prevençã o de defeitos do tubo neural. [ 14 ] Durante o segundo e terceiro trimestres,
muitos medicamentos podem ter efeitos deleté rios no crescimento e/ou desenvolvimento fun‐
cional e efeitos tó xicos. [ 3 ] Portanto, o clínico deve estar vigilante durante a gravidez e o pe‐
ríodo perinatal.

ANTIPSICÓ TICOS

Os antipsicó ticos sã o rotineiramente usados ​no tratamento de doenças mentais graves. Tanto
os antipsicó ticos de primeira quanto de segunda geraçã o (FGAs e SGAs) sã o usados ​no trata‐
mento de doenças mentais graves e severas.[ 16 ]

Agentes antipsicó ticos de segunda geração

As evidê ncias relativas à segurança dos agentes antipsicó ticos atípicos sã o limitadas, embora
dois estudos de coorte recentes nã o tenham revelado nenhuma evidê ncia de qualquer risco
aumentado de malformaçõ es graves em crianças expostas à clozapina, olanzapina, risperidona
e quetiapina.[ 15 ]

Muitos desses agentes, no entanto, induzem hiperglicemia materna, tolerâ ncia à glicose preju‐
dicada, ganho de peso e aumento do peso ao nascer (Newham et al. , 2008)[ 16 ], todos os
quais predispõ em a resultados obsté tricos desfavoráveis ​e complicaçõ es maternas a longo
prazo (Newham et al. , 2001).[ 16 ] Estudos demonstraram aumento do risco de baixo peso ao
nascer,[ 17 ] enquanto alguns mostraram maior incidê ncia de grande para a idade gestacional
(Newham et al. , 2008)[ 16 ] em bebê s expostos a antipsicó ticos atípicos.

A olanzapina é frequentemente usada no tratamento de doenças mentais graves, tanto na es‐

quizofrenia quanto nos transtornos bipolares. Este medicamento tem dados crescentes sobre
seu uso na gravidez. Vá rias malformaçõ es congê nitas foram relatadas apó s seu uso na gravi‐
dez, incluindo quatro casos de defeitos do tubo neural.[ 18 ] No entanto, houve o uso de medi‐
caçã o concomitante. Alé m disso, relatos recentes de aumento de peso ao nascer foram relata‐
dos com o uso de olanzapina durante a gravidez (Newham et al. , 2001).[ 16 ]

A risperidona també m é um dos SGA comumente usados. Relatos de anomalias congê nitas de
tipologia conhecida foram observados, mas nã o há padrõ es recorrentes de anomalias.[ 19 ]
Complicaçõ es perinatais foram descritas com risperidona que variam de reaçõ es transitó rias
de abstinê ncia a convulsõ es. Paliperidona que é quimicamente o metabó lito ativo da risperi‐
dona, ainda nã o há dados disponíveis sobre o uso de paliperidona na gravidez.[ 18 ] Um caso
de uso de risperidona injetável de açã o prolongada na gravidez foi relatado na literatura, no
qual o bebê nasceu normal e saudável e continuou assim aos 8 meses de idade quando o rela‐
tó rio foi feito.[ 20 ]

Mais dados estã o disponíveis agora sobre o uso de quetiapina. Dos 227 relatos de gestaçõ es,
houve oito relatos de malformaçõ es importantes de tipologia desconhecida que foram obser‐
vadas.[ 18 ] Em uma revisã o retrospectiva de prontuá rios, 16 mulheres que foram tratadas
com antipsicó ticos atípicos foram analisadas.[ 21 ] Entre elas, a quetiapina foi o antipsicó tico
atípico mais frequentemente prescrito (58,82% de todas as exposiçõ es) com risperidona, aripi‐
prazol e ziprasidona em ordem decrescente. O peso mé dio ao nascer foi apropriado para a
idade gestacional com uma malformaçã o importante observada que foi com o uso de aripipra‐
zol.[ 21 ]

Existem poucas evidê ncias publicadas com relaçã o aos perfis de segurança de agentes mais re‐
centes, como aripiprazol e ziprasidona, embora estudos em animais tenham mostrado efeitos
teratogê nicos, atrasos na ossificaçã o esquelé tica, reduçã o do peso fetal e aumento da mortali‐
dade.[ 18 ]

Os dados sobre a segurança do aripiprazol sã o limitados a relatos de casos. Em um relato de

caso, foram observados efeitos colaterais indesejados transitó rios no ritmo cardíaco neonatal.
[ 18 ] Há uma falta de dados humanos sobre a segurança de amisulprida, ziprasidona e
sertindol.

Entre os SGA, complicaçõ es metabó licas gestacionais como diabetes gestacional foram obser‐
vadas com o uso de olanzapina e clozapina.[ 18 ] Há um relato de diabetes gestacional indu‐
zido por risperidona. Há relatos de aumento do peso ao nascer em bebê s com o uso de SGA,
principalmente olanzapina e clozapina.[ 22 ]

É importante monitorar as mulheres para diabetes gestacional que estã o tomando antipsicó ti‐
cos típicos. Há uma falta de informaçõ es sobre o resultado cognitivo e comportamental de
longo prazo em bebê s expostos a antipsicó ticos atípicos.
Agentes antipsicó ticos de primeira geração

Com o advento dos ASGs, o uso de AGF foi limitado. Fenotiazinas e butirofenonas tê m sido his‐
toricamente usadas para tratar hiperê mese gravídica, ná usea e, menos comumente, transtor‐
nos psicó ticos em mulheres grávidas. Os agentes AGF sã o frequentemente prescritos com
agentes anticoliné rgicos, como mesilato de benztropina ou triexifenidila, apesar da falta de es‐
tudos sobre a segurança dos anticoliné rgicos na gravidez.[ 18 ]

Os agentes antipsicó ticos convencionais de alta potê ncia, como o haloperidol, nã o parecem au‐
mentar o risco de teratogenicidade, enquanto os agentes antipsicó ticos de baixa potê ncia,
como a clorpromazina, apresentam um pequeno, mas estatisticamente significativo, risco au‐
mentado de efeitos teratogê nicos nã o específicos com a exposiçã o no primeiro trimestre. [ 22 ,
23 , 24 , 25 ] Houve relatos de anomalias nos membros associadas ao haloperidol no primeiro
trimestre, [ 26 ], embora sé ries de casos maiores nã o tenham apoiado isso. [ 18 ] No entanto,
em uma pesquisa com mais de 50.000 pares mã e-filho que identificaram 142 exposiçõ es no
primeiro trimestre e 284 exposiçõ es totais à clorpromazina, nã o houve elevaçã o na taxa de
malformaçõ es físicas com a clorpromazina. [ 22 ] O mesmo estudo també m sugere que com‐
postos relacionados, incluindo trifluoperazina, perfenazina e proclorperazina, també m nã o es‐
tã o associados a taxas maiores do que o esperado de malformaçõ es.[ 22 ] Um estudo meta-
analítico da exposiçã o do primeiro trimestre a neurolé pticos de baixa potê ncia encontrou um
aumento de um caso de malformaçã o para cada 250 gestaçõ es em que ocorreu exposiçã o.[ 18
]

Complicaçõ es transitó rias foram documentadas no recé m-nascido, incluindo sintomas de absti‐
nê ncia, sinais extrapiramidais (anormalidades do tô nus ​e reflexos subdesenvolvidos), icterícia
neonatal e obstruçã o intestinal.[ 18 ] Sintomas extrapiramidais, incluindo hipertonicidade, tre‐
mores, inquietaçã o motora, espasticidade e dificuldade de alimentaçã o, foram encontrados em
bebê s expostos à clorpromazina.[ 22 ] Esses sintomas foram relatados como durando até 10
meses, mas a maioria se resolve em poucos dias. Por outro lado, a hipotonicidade pode ocor‐
rer no recé m-nascido se a dose de clorpromazina da mã e for alta.[ 22 ] Complicaçõ es perina‐
tais associadas ao uso de haloperidol no final da gravidez també m foram documentadas.[ 26 ]
Crianças com e sem histó rico de exposiçã o a neurolé pticos nã o mostraram diferenças no funci‐
onamento comportamental ou no Quociente de Inteligê ncia (QI) quando acompanhadas até os
5 anos de idade.[ 23 ]

Os agentes antipsicó ticos de primeira geraçã o continuam a ter um papel no tratamento de ma‐
nia ou psicose durante a gravidez para controlar a agitaçã o aguda.[ 27 ] Houve estudos espar‐
sos observando medicamentos e segurança de medicamentos para controle agudo de agitaçã o
e violê ncia. A ú nica tentativa de abordar essa questã o foi feita com as Diretrizes de Consenso
Clínico publicadas em 2001,[ 28 ] que recomendam o uso de haloperidol para agitaçã o em mu‐
lheres grávidas. Um antipsicó tico convencional de alta potê ncia foi classificado como a resposta
de primeira linha por 76% do painel de consenso. As outras recomendaçõ es de segunda linha
foram benzodiazepina sozinha; risperidona sozinha; e uma combinaçã o de uma benzodiaze‐
pina e um antipsicó tico convencional de alta potê ncia. Em um estudo retrospectivo de Ladavac
et al. [ 27 ] em 80 mulheres grávidas, o lorazepam foi o ú nico benzodiazepínico, enquanto vá ‐
rios antipsicó ticos, incluindo haloperidol, risperidona, ziprasidona e quetiapina, foram usados ​
para controle agudo da agitaçã o. O haloperidol intramuscular (IM) foi o mais frequentemente
administrado, seguido pela risperidona oral. O risco fetal do uso de vá rias doses de medica‐
mentos psicotró picos para tratar mulheres grávidas agitadas no ambiente de emergê ncia per‐
manece desconhecido. Portanto, na situaçã o clínica acima, o haloperidol IM ou a risperidona
oral podem ser usados ​para tratar a agitaçã o.

Dados sobre a segurança da flufenazina, tioridazona e prometazina sã o limitados.

USO DE ANTIPSICÓ TICOS NO PUERPÉ RIO E NA AMAMENTAÇÃ O

A amamentaçã o traz muitas vantagens para a saú de e é descrita como a ú nica fonte de nutri‐
çã o necessá ria durante os primeiros 4 meses de vida.[ 29 ] Alé m da melhoria do vínculo mã e-
filho, os bebé s amamentados beneficiam de menores taxas de prevalê ncia de infeçã o e de
mortalidade.

Women with severe mental illness who relapse during the immediate postpartum period (or
the third trimester) may require antipsychotic medications. Medication prophylaxis during the
immediate postpartum period should be considered, although data to support this practice are
available only for treatment with lithium.[18]

The passage of a drug into breast milk is influenced by many factors including its volume of
distribution, molecular weight, lipid/water solubility, relative affinity for plasma and milk pro‐
teins, the pH of blood and milk (the degree of ionization of a drug) and blood flow to the bre‐
ast.[30] An infant plasma concentration of 10% (or less) of that established as therapeutic in
the mother is considered acceptable and safe.[31] Safe maternal psychotropic drug dosage li‐
mits, however, remain to be established and in this context, it is recommended that preterm im‐
mature infants should not be exposed to psychotropic agents. It is also prudent to monitor bre‐
ast-feeding babies for signs of drug-related toxicity and adverse effects mainly extrapyramidal
symptoms, sedation and weight monitoring (Yoshida et al., 1998).[32]

First generation antipsychotic agents

These drugs appear safe, evidenced by lactation studies that have consistently reported
milk/plasma ratios of <1, without evidence of toxic or other adverse effects. Ten reports have
addressed a total of 28 infants’ exposure to antipsychotic agents through nursing. In the
majority of cases, no adverse events were observed (Yoshida et al., 1997).[32]

Second generation antipsychotic agents

The safety of these drugs remains to be established. Hill et al.[31] calculated the estimated in‐
fant dose exposure during breast-feeding and found that both olanzapine and risperidone
were well below the “attention critical” concentration. Olanzapine[33] and risperidone[34]
achieve very low levels in infant plasma, with no evident adverse effects, suggesting that these
agents may be safe. The level of infant exposure appears to be similarly small with quetiapine.
[35] Clozapine, however, achieves relatively high concentrations in breast milk and infant se‐
rum and agranulocytosis and somnolence have been reported in breast-fed infants.[36] This
agent is therefore contraindicated during breast-feeding. Little published evidence exists with
regard to amisulpride, aripiprazole, and ziprasidone.
GUIDELINES AND CONCLUSIONS

Psychiatric disorders during pregnancy and the postpartum period are common. Many women
are likely to require treatment for the same during pregnancy. Clinicians are often apprehen‐
sive about treating pregnant women, as the information on the safety of psychotropics is either
inconclusive or undetermined. With the advent of newer psychotropics, often minimal data is
available, and one has to keep continuously pace with newer information on drug safety. Multi‐
ple issues have to be considered while choosing safe treatments for pregnant women, and the
best approach is to individualize treatment. Treatment of these conditions is important as they
can affect the health of the mother and the fetus/infant. Issues become even more complex
with multiple drugs and if there are associated medical problems or the infant is premature.
Important issues to be kept in mind include folate supplementation in all women in the repro‐
ductive age group; planning pregnancies to minimize fetal exposure, discussion with patient
and family regarding options and documentation of all discussions and decisions. Active liaison
with obstetricians, ultrasonologists and pediatricians need to be stressed, as also the need for
local registries. Whenever possible, use nonpharmacological approaches in addition. If a
psychotropic is necessary, the choice of medication should be guided primarily by its safety
data during pregnancy and by the psychiatric history of the patient.

Footnotes

Source of Support: Nil

Conflict of Interest: None declared

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