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i
 O Cérebro
Envelhecendo

Vida e morte de neurônios

No envelhecimento cerebral

Autores
Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Suzana Portuguez Viñas

Santo Ângelo, RS
2019
Exemplares desta publicação podem ser adquiridos com:

e-mail: [email protected]
[email protected]

Supervisão editorial: Suzana Portuguez Viñas

Projeto gráfico: Roberto Aguilar Machado Santos Silva
Editoração: Suzana Portuguez Viñas

Capa:. Roberto Aguilar Machado Santos Silva

1ª edição

2
Autores

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Etologista, Médico Veterinário, escritor
poeta, historiador
Doutor em Medicina Veterinária
[email protected]

Suzana Portuguez Viñas

Pedagoga, psicopedagoga, escritora,
editora, agente literária
[email protected]

3
Apresentação

D
iversos estudos utilizando modelos de
animais vertebrados e invertebrados
mostraram alterações associadas ao
envelhecimento na função cerebral. É importante
ressaltar que mudanças no tamanho do soma,
perda ou regressão de dendritos e espinhas
dendríticas e alterações na expressão de
receptores de neurotransmissores em neurônios
específicos foram descritas. Apesar desse
entendimento, como o envelhecimento afeta as
propriedades intrínsecas dos neurônios ou
circuitos que governam um comportamento
definido ainda está por ser determinado.
O conhecimento atual indica que o processo de
envelhecimento começa com mudanças
subclínicas no nível molecular. Estes incluem o
acúmulo de mutações, atrito de telômeros e
alterações epigenéticas que levam à instabilidade
genômica. Tais defeitos se multiplicam
exponencialmente ao longo do tempo, lembrando
um efeito de bola de neve e levando à
deterioração morfológica e funcional do cérebro,
incluindo perda neuronal progressiva, níveis

4
reduzidos de neurotransmissores, inflamação
excessiva e integridade interrompida dos vasos,
seguida por infarto e microinfiltrados. Além disso,
a eficiência decrescente dos mecanismos de
reparo do DNA aumenta a suscetibilidade a
espécies reativas de oxigênio e mutagênese
espontânea, resultando em neoplasia relacionada
à idade. Além disso, a desnutrição e a má
absorção comumente encontradas em idosos
podem causar deficiência de vitamina B12 e ácido
fólico, ambos necessários para o metabolismo da
homocisteína, e levar a danos vasculares. Em
conjunto, estes levam a danos cerebrais na
velhice e aumentam grandemente o risco de
desenvolver doenças do sistema nervoso central,
tais como acidente vascular cerebral, epilepsia,
doença de Parkinson, doença de Alzheimer e
outras demências. Aqui nós discutimos a
compreensão atual de mudanças específicas nos
neurônios durante o envelhecimento.

Roberto Aguilar Machado Santos Silva

Suzana Portuguez Viña

5
Sumário

Introdução ....................................................................................7
Capítulo 1 – Neurônios................................................................9
Capítulo 2 – Neurogênese..........................................................55
Capítulo 3 - Neuroplasticidade, estresse e longevidade
Neuronal.................................................................69
Capítulo 4 - Envelhecimento neuronal.....................................98
Capítulo 5 - Retardando os efeitos do envelhecimento........116
Capítulo 6 - Como os neurônios morrem todos os dias em
nosso cérebro ?...................................................143

Epílogo.......................................................................................168
Bibliografia consultada............................................................170

6
Introdução

O
envelhecimento precipita alterações na
fisiologia do sistema nervoso, incluindo
declínio cognitivo relacionado à idade e
aumento da incidência de doenças
neurodegenerativas. Considerando que a idade é
conhecida por ser um forte determinante dessas
condições, a etiologia e os mecanismos
moleculares que levam à deterioração neuronal
natural relacionada à idade não são bem
compreendidos. A manutenção das funções
fisiológicas com a idade depende de uma
resposta contínua aos estresses celulares. As
características gerais do envelhecimento celular
incluem danos no DNA, perda de proteostase,
disfunção mitocondrial, comprometimento da
autofagia, perda da integridade do citoesqueleto,
desregulação do sensor de nutrientes, entre
outros. As vias moleculares que regulam o
envelhecimento celular estão sob investigação
intensiva e são revisadas em outros lugares. O
sistema nervoso é inevitavelmente afetado por
processos celulares universais que levam ao
envelhecimento celular, bem como por fatores
específicos do neurônio. Esta revisão discute
possíveis abordagens para unificar a biologia de
7
sistemas do envelhecimento cerebral com a
patogênese da neurodegeneração.

8
Capítulo 1
Neurônios
Neurônio: estrutura e função

O
capítulo está organizado da seguinte
maneira. Seção descreve a biologia de
um único neurônio, e os mecanismos
básicos de sinalização neuronal, elétrica e
química. A seção descreve ainda, a organização
geral do sistema nervoso humano.
No início, devemos notar que um neurônio não é
uma célula específica, mas um termo geral dado a
uma grande classe de células que compartilham
certas propriedades. Esta família de células varia
grandemente em sua morfologia e os
mecanismos e moléculas que eles usam para
sinalizar uns aos outros. Portanto, é impossível
descrever a estrutura e a função dos neurônios
em toda sua rica variedade em um curto capítulo.
O presente capítulo fornece uma descrição da
estrutura e função de um neurônio típico.
Um neurônio, também conhecido como célula
nervosa, é uma célula eletricamente excitável que
se comunica com outras células por meio de
9
 conexões especializadas chamadas sinapses. É o
principal componente do tecido nervoso. Todos os
animais, exceto esponjas e placozoários,
possuem neurônios, mas outros organismos
multicelulares, como as plantas, não.
Os neurônios são normalmente classificados em
três tipos com base em sua função. Os neurônios
sensoriais respondem a estímulos como o toque,
o som ou a luz que afetam as células dos órgãos
sensoriais e enviam sinais para a medula espinhal
ou para o cérebro. Os neurônios motores
recebem sinais do cérebro e da medula espinhal
para controlar tudo, desde contrações musculares
até a saída glandular. Interneurônios conectam
neurônios a outros neurônios dentro da mesma
região do cérebro ou da medula espinhal. Um
grupo de neurônios conectados é chamado de
circuito neural.

Estrutura de um neurônio
Um neurônio é principalmente uma célula.
Portanto, como qualquer outra célula, ela tem um
corpo celular envolvido dentro de uma membrana
celular. Tem um núcleo que contém os
cromossomos que constituem a informação
genética. Ele tem outros componentes celulares
10
padrão, as organelas como mitocôndrias, corpos
de golgi, corpos nissil, retículo endoplasmático e
assim por diante. Mas o que distingue um
neurônio da maioria das outras células é a fiação
rica e elaborada que parece emergir do corpo
celular, também chamado de soma.

As células são as unidades estruturais e

funcionais dos seres vivos (exceto os vírus).
Estruturalmente, costuma-se dizer que as células
apresentam membrana plasmática, citoplasma e
núcleo, mas essa última estrutura só está
presente em células eucariontes. Nas células
procariontes, o material genético está disperso no
citoplasma.

Células eucarióticas, eucariontes ou eucélulas são

mais complexas do que as procarióticas, pois possuem
membrana nuclear individualizada e vários tipos de
organelas. Uma célulaeucariótica possui verdadeiro
núcleo; ou seja, possui um envoltório nuclear que
protege o material genético; que contém um ou mais
nucléolos.

11
 Células procariontes são células que apresentam
membrana plasmática, parede celular, citoplasma,
material genético denominado nucleoide, e elas não tem
núcleo. Elas não possuem uma fina "pele" que envolve
seu núcleo, chamada de envoltório ou envelope nuclear,
responsável por manter o material genético reservado.

Membrana plasmática
A membrana plasmática envolve a célula e
apresenta como papel primordialo controle da
entrada e saída de substâncias na célula. Essa
propriedade garante que o meio interno mantenha
suas características. A membrana plasmática é
formada por duas camadas de fosfolipídios, os
quais apresentam seus grupamentos hidrofóbicos
voltados para o centro da célula e os
grupamentos hidrofílicos voltados para a
superfície da membrana. Além de fosfolipídios,
estão inseridas na membrana proteínas, que
podem estar fracamente associadas (proteínas
periféricas) ou diretamente incorporadas
(proteínas integrais). Na superfície externa da
membrana, encontramos uma camada chamada
de glicocálice. Essa camada, que é mal
delimitada, é constituída por glicoproteínas,
glicolipídios e proteoglicanos.

Citoplasma
12
 O citoplasma é o local da célula que abriga as
organelas celulares, o citoesqueleto e depósitos
de proteínas, lipídios, carboidratos e pigmentos.
Ele é constituído por uma matriz denominada de
citosol, o qual é formado por água, aminoácidos,
proteínas e nutrientes.

Existem diferentes organelas celulares, as quais

se diferenciam por sua estrutura e função. Como
exemplos de organelas, podemos citar:
• Mitocôndrias: Organela responsável pela
produção de energia para a célula;
• Retículo endoplasmático granuloso: Secreta
proteínas no citoplasma que serão utilizadas pela
própria célula ou exportadas;
• Retículo endoplasmático agranular: Atua na
síntese de esteroides e neutraliza substâncias
tóxicas;
• Complexo golgiense: Relaciona-se com a
secreção celular;
• Lisossomos: Responsáveis pela digestão
intracelular;
• Ribossomos: estão relacionados com a
síntese de proteínas;
• Peroxissomos: oxidam substratos orgânicos.

Núcleo
13
O núcleo é a região das células eucariontes onde
todas as atividades celulares são controladas. É o
local em que encontramos os cromossomos, os
quais são formados a partir de DNA. Também é
no núcleo que estão localizados os nucléolos, os
quais são responsáveis pela produção de
ribossomos. O conteúdo do núcleo é separado do
citoplasma pelo envoltório nuclear, uma
membrana rica em poros.

Um neurônio típico consiste em um corpo celular

(soma), dendritos e um único axônio. O soma é
geralmente compacto. O axônio e dendritos são
filamentos que se extrudam dele. Os dendritos
geralmente se ramificam profusamente e
estendem algumas centenas de micrômetros a
partir do soma. O axônio deixa o soma em um
inchaço chamado de axônio, e viaja até 1 metro
em humanos ou mais em outras espécies. Ela se
ramifica, mas geralmente mantém um diâmetro
constante. Na ponta mais distante do axônio
Ramos são terminais axônicos, onde o neurônio
pode transmitir um sinal através da sinapse para
outra célula. Os neurônios podem não ter
dendritos ou não ter axônio. O termo neurite é
usado para descrever um dendrito ou um axônio,
particularmente quando a célula é indiferenciada.

14
A maioria dos neurônios recebe sinais via
dendritos e soma e envia sinais pelo axônio. Na
maioria das sinapses, os sinais se cruzam do
axônio de um neurônio para um dendrito de outro.
No entanto, as sinapses podem conectar um
axônio a outro axônio ou um dendrito a outro
dendrito. O processo de sinalização é
parcialmente elétrico e parcialmente químico. Os
neurônios são eletricamente excitáveis, devido à
manutenção de gradientes de voltagem através
de suas membranas. Se a voltagem muda por
uma quantidade grande o suficiente em um curto
intervalo, o neurônio gera um pulso eletroquímico
de tudo ou nada chamado de potencial de ação.

15
Esse potencial viaja rapidamente ao longo do
axônio e ativa as conexões sinápticas conforme
elas são alcançadas. Os sinais sinápticos podem
ser excitatórios ou inibitórios, aumentando ou
diminuindo a voltagem da rede que chega ao
soma.
Na maioria dos casos, os neurônios são gerados
pelas células-tronco neurais durante o
desenvolvimento do cérebro e a infância. A
neurogênese cessa em grande parte durante a
vida adulta na maioria das áreas do cérebro. No
entanto, fortes evidências apoiam a geração de
números substanciais de novos neurônios no
hipocampo e no bulbo olfatório.

16
Os neurônios são os principais componentes do
sistema nervoso, juntamente com as células da
glia que lhes dão suporte estrutural e metabólico.
O sistema nervoso é formado pelo sistema
nervoso central, que inclui o cérebro e a medula
espinhal, e o sistema nervoso periférico, que inclui
os sistemas nervoso autônomo e somático. Nos
vertebrados, a maioria dos neurônios pertence ao
sistema nervoso central, mas alguns residem nos
gânglios periféricos, e muitos neurônios sensoriais
estão situados em órgãos sensoriais, como a
retina e a cóclea.
Os axônios podem se agrupar em fascículos que
compõem os nervos do sistema nervoso periférico
(como fios de cabos de maquiagem). Feixes de
axônios no sistema nervoso central são
chamados de tratos.
Os neurônios são altamente especializados para
o processamento e transmissão de sinais
celulares. Dada a diversidade de funções
desempenhadas em diferentes partes do sistema
nervoso, há uma grande variedade em sua forma,
tamanho e propriedades eletroquímicas. Por
exemplo, o soma de um neurônio pode variar de 4
a 100 micrômetros de diâmetro.

17
O soma é o corpo do neurônio. Como contém o
núcleo, a maior parte da síntese de proteínas
ocorre aqui. O núcleo pode variar de 3 a 18
micrômetros de diâmetro.

Os dendritos de um neurônio são extensões

celulares com muitos ramos. Essa forma e
estrutura gerais são referidas metaforicamente
como uma árvore dendrítica. É aqui que a maioria
do input do neurônio ocorre pela espinha
dendrítica.
O axônio é uma projeção mais fina, semelhante a
um cabo, que pode estender dezenas, centenas
ou até dezenas de milhares de vezes o diâmetro
do corpo em comprimento. O axônio carrega
principalmente sinais nervosos do soma, e leva
alguns tipos de informação de volta a ele. Muitos
neurônios têm apenas um axônio, mas esse
axônio pode - e geralmente irá - passar por
ramificações extensas, permitindo a comunicação
com muitas células-alvo. A parte do axônio em
que emerge do soma é chamada axônio de
outeiro. Além de ser uma estrutura anatômica, o
axônio também possui a maior densidade de
canais de sódio voltagem-dependentes. Isto faz
com que seja a parte mais facilmente excitada do
neurônio e a zona de iniciação do pico para o

18
axônio. Em termos eletrofisiológicos, tem o
potencial limiar mais negativo.

Embora o axônio e o axônio sejam geralmente

envolvidos no fluxo de informações, essa região
também pode receber informações de outros
neurônios.
O terminal do axônio é encontrado no final do
axônio mais distante do soma e contém sinapses.
Boutons sinápticos são estruturas especializadas
onde os neurotransmissores químicos são
liberados para se comunicar com os neurônios-
alvo. Além dos botões sinápticos no terminal
axônico, um neurônio pode ter botões de
proximidade, que estão localizados ao longo do
comprimento do axônio.

19
A visão aceita do neurônio atribui funções
dedicadas a seus diversos componentes
anatômicos; no entanto, dendritos e axônios
freqüentemente atuam de maneira contrária à sua
função principal.
Axônios e dendritos no sistema nervoso central
têm tipicamente apenas um micrômetro de
espessura, enquanto alguns no sistema nervoso
periférico são muito mais espessos. O soma
geralmente tem cerca de 10 a 25 micrômetros de
diâmetro e muitas vezes não é muito maior do
que o núcleo da célula que contém. O axônio
mais longo de um neurônio motor humano pode
ter mais de um metro de comprimento, indo da
base da coluna até os dedos dos pés.
Os neurônios sensoriais podem ter axônios que
vão dos dedos até a coluna posterior da medula
espinhal, acima de 1,5 metro em adultos. As
girafas têm axônios únicos com vários metros de
comprimento ao longo de todo o comprimento de
seus pescoços. Muito do que é conhecido sobre a
função axonal vem do estudo do axônio gigante
da lula, uma preparação experimental ideal por
causa de seu tamanho relativamente imenso (0,5
a 1 milímetro de espessura, vários centímetros de
comprimento).

20
Neurônios totalmente diferenciados são
permanentemente pós-mitóticos, no entanto, as
células-tronco presentes no cérebro adulto podem
regenerar os neurônios funcionais ao longo da
vida de um organismo (ver neurogênese). Os
astrócitos são células gliais em forma de estrela.
Eles foram observados para se transformar em
neurônios em virtude de sua característica de
pluripotência semelhante a células-tronco.
Como todas as células animais, o corpo celular de
cada neurônio é cercado por uma membrana
plasmática, uma camada de moléculas lipídicas
com muitos tipos de estruturas de proteínas
incorporadas a ele. Uma bicamada lipídica é um
poderoso isolante elétrico, mas em neurônios,
muitas das estruturas de proteínas incorporadas
na membrana são eletricamente ativas. Estes
incluem canais iônicos que permitem que íons
eletricamente carregados fluam através da
membrana e bombas de íons que transportam
quimicamente íons de um lado da membrana para
o outro. A maioria dos canais iônicos é permeável
apenas a tipos específicos de íons. Alguns canais
iônicos são portadores de voltagem, o que
significa que eles podem ser alternados entre
estados abertos e fechados, alterando a diferença
de voltagem através da membrana. Outros são

21
 quimicamente fechados, o que significa que eles
podem ser alternados entre estados abertos e
fechados por interações com substâncias
químicas que se difundem através do fluido
extracelular. Os materiais iônicos incluem sódio,
potássio, cloreto e cálcio. As interações entre os
canais de íons e as bombas de íons produzem
uma diferença de voltagem através da membrana,
tipicamente um pouco menor que 1/10 de um volt
no início do processo. Essa voltagem tem duas
funções: primeiro, fornece uma fonte de energia
para uma variedade de maquinário de proteína
dependente de voltagem que está embutido na
membrana; segundo, fornece uma base para
transmissão de sinal elétrico entre diferentes
partes da membrana.

Membrana
Como todas as células animais, o corpo celular de
cada neurônio é cercado por uma membrana
plasmática, uma camada de moléculas lipídicas
com muitos tipos de estruturas de proteínas
incorporadas a ele. Uma bicamada lipídica é um
poderoso isolante elétrico, mas em neurônios,
muitas das estruturas de proteínas incorporadas
na membrana são eletricamente ativas. Estes
22
incluem canais iônicos que permitem que íons
eletricamente carregados fluam através da
membrana e bombas de íons que transportam
quimicamente íons de um lado da membrana para
o outro. A maioria dos canais iônicos é permeável
apenas a tipos específicos de íons. Alguns canais
iônicos são portadores de voltagem, o que
significa que eles podem ser alternados entre
estados abertos e fechados, alterando a diferença
de voltagem através da membrana. Outros são
quimicamente fechados, o que significa que eles
podem ser alternados entre estados abertos e
fechados por interações com substâncias
químicas que se difundem através do fluido
extracelular. Os materiais iônicos incluem sódio,
potássio, cloreto e cálcio. As interações entre os
canais de íons e as bombas de íons produzem
uma diferença de voltagem através da membrana,
tipicamente um pouco menor que 1/10 de um volt
no início do processo. Essa voltagem tem duas
funções: primeiro, fornece uma fonte de energia
para uma variedade de maquinário de proteína
dependente de voltagem que está embutido na
membrana; segundo, fornece uma base para
transmissão de sinal elétrico entre diferentes
partes da membrana.

23
Histologia e estrutura interna
Numerosos aglomerados microscópicos
chamados corpos Nissl (ou substância Nissl) são
vistos quando os corpos celulares nervosos são
corados com um corante basofílico ("base-
loving"). Essas estruturas consistem em retículo
endoplasmático rugoso e RNA ribossômico
associado. Nomeado em homenagem ao
psiquiatra e neuropatologista alemão Franz Nissl
(1860-1919), eles estão envolvidos na síntese de
proteínas e sua proeminência pode ser explicada
pelo fato de que as células nervosas são muito
metabolicamente ativas. Corantes basofílicos
como anilina ou (fracamente) hematoxilina [7]
destacam componentes carregados

24
negativamente, e assim se ligam ao esqueleto de
fosfato do RNA ribossômico.

Franz Alexander Nissl (9 de setembro de 1860,

Frankenthal - 11 de agosto de 1919, Munique) foi um
psiquiatra e pesquisador médico alemão. Ele era um
neuropatologista notável.

25
O corpo celular de um neurônio é sustentado por
uma malha complexa de proteínas estruturais
chamadas neurofilamentos, que, junto com os
neurotúbulos (microtúbulos neuronais), são
reunidas em neurofibrilas maiores. Alguns
neurônios também contêm grânulos de pigmento,
como a neuromelanina (um pigmento preto
acastanhado que é subproduto da síntese de
catecolaminas) e a lipofuscina (um pigmento
marrom-amarelado), que se acumulam com a
idade. Outras proteínas estruturais importantes
para a função neuronal são a actina e a tubulina
dos microtúbulos. A actina é encontrada
predominantemente nas pontas dos axônios e
dendritos durante o desenvolvimento neuronal. Lá
a dinâmica de actina pode ser modulada através
de uma interação com o microtúbulo.

26
 Existem diferentes características estruturais
internas entre axônios e dendritos. Os axônios
típicos quase nunca contêm ribossomos, exceto
alguns no segmento inicial. Os dendritos contêm
retículo endoplasmático granular ou ribossomos,
em quantidades decrescentes à medida que a
distância do corpo celular aumenta.

Classificação
Os neurônios variam em forma e tamanho e
podem ser classificados por sua morfologia e
função. anatomista Camillo Golgi agrupou os
neurônios em dois tipos; tipo I com longos axônios
27
 usados para mover sinais por longas distâncias e
tipo II com axônios curtos, que muitas vezes
podem ser confundidos com dendritos. As células
do tipo I podem ser ainda classificadas pela
localização do soma. A morfologia básica dos
neurônios do tipo I, representados pelos
neurônios motores espinhais, consiste de um
corpo celular chamado thesoma e um axônio
longo e fino coberto por uma bainha de mielina. A
árvore dendrítica envolve o corpo celular e recebe
sinais de outros neurônios. O fim do axônio tem
terminais de ramificação (terminal de axônio) que
liberam neurotransmissores em uma lacuna
chamada fenda sináptica entre os terminais e os
dendritos do próximo neurônio.

Classificação estrutural
Os neurônios variam em forma e tamanho e
podem ser classificados por sua morfologia e
função. O anatomista Camillo Golgi agrupou os
neurônios em dois tipos; tipo I com longos axônios
usados para mover sinais por longas distâncias e
tipo II com axônios curtos, que muitas vezes
podem ser confundidos com dendritos. As células
do tipo I podem ser ainda classificadas pela
localização do soma. A morfologia básica dos
28
 neurônios do tipo I, representados pelos
neurônios motores espinhais, consiste de um
corpo celular chamado thesoma e um axônio
longo e fino coberto por uma bainha de mielina. A
árvore dendrítica envolve o corpo celular e recebe
sinais de outros neurônios. O fim do axônio tem
terminais de ramificação (terminal de axônio) que
liberam neurotransmissores em uma lacuna
chamada fenda sináptica entre os terminais e os
dendritos do próximo neurônio.

Polaridade
A maioria dos neurônios pode ser caracterizada
anatomicamente como:
. Unipolar: processo único
. Bipolar: 1 axônio e 1 dendrito
29
 . Multipolar: 1 axônio e 2 ou mais dendritos
.. Golgi I: neurônios com projeção de processos
axonais; exemplos são células piramidais, células
de Purkinje e células do corno anterior
.. Golgi II: neurônios cujo processo axonal se
projeta localmente; o melhor exemplo é a célula
granular
. Anaxônico: onde o axônio não pode ser
distinguido do (s) dendrito (s)
. Pseudounipolar: 1 processo que serve então
como um axônio e um dendrito

Outras
Alguns tipos neuronais únicos podem ser
identificados de acordo localização no sistema
nervoso e forma distinta. Alguns exemplos está:

. Células de cesta, interneurônios que formam um

denso plexo de terminais ao redor do soma de
células-alvo, encontradas no córtex e no cerebelo
. Células de Betz, neurônios motores grandes
. Células Lugaro, interneurônios do cerebelo
. Neurônios espinhosos médios, a maioria dos
neurônios no corpo estriado
. Células de Purkinje, neurônios enormes no
cerebelo, um tipo de neurônio multipolar de Golgi I
30
 . Células piramidais, neurônios com soma
triangular, um tipo de Golgi I
. Células de Renshaw, neurônios com ambas as
extremidades ligadas a neurônios motores alfa
. Células de escova unipolares, interneurónios
com dendritos únicos que terminam num tufo tipo
escova
. Células grânulos, um tipo de neurônio de Golgi II
. Células do corno anterior, motoneurônios
localizados na medula espinhal
. Células fusiformes, interneurônios que conectam
áreas amplamente separadas do cérebro

Classificação funcional

Direção
31
 . Neurônios aferentes transmitem informações de
tecidos e órgãos para o sistema nervoso central e
também são chamados de neurônios sensoriais.
. Neurônios eferentes (neurônios motores)
transmitem sinais do sistema nervoso central para
as células efetoras.
. Interneurônios conectam neurônios dentro de
regiões específicas do sistema nervoso central.
. Aferente e eferente também se referem
geralmente a neurônios que, respectivamente,
trazem informações ou enviam informações do
cérebro.

Ação em outros neurônios

Um neurônio afeta outros neurônios liberando um
neurotransmissor que se liga a receptores
químicos. O efeito sobre o neurônio pós-sináptico
é determinado pelo tipo de receptor que é ativado,
não pelo neurônio pré-sináptico ou pelo
neurotransmissor. Um neurotransmissor pode ser
pensado como uma chave e um receptor como
um bloqueio: o mesmo neurotransmissor pode
ativar vários tipos de receptores. Os receptores
podem ser classificados amplamente como
excitatórios (causando um aumento na taxa de
disparo), inibitórios (causando uma diminuição na
32
taxa de disparo) ou modulatórios (causando
efeitos duradouros não diretamente relacionados
à taxa de disparo).
Os dois neurotransmissores mais comuns (90% +)
no cérebro, glutamato e GABA, têm ações
amplamente consistentes. O glutamato age em
vários tipos de receptores, e tem efeitos que são
excitatórios em receptores ionotrópicos e um
efeito modulatório em receptores metabotrópicos.
Da mesma forma, o GABA atua em vários tipos
de receptores, mas todos eles têm efeitos
inibitórios (em animais adultos, pelo menos).
Devido a essa consistência, é comum os
neurocientistas se referirem às células que
liberam o glutamato como "neurônios excitatórios"
e às células que liberam GABA como "neurônios
inibitórios". Alguns outros tipos de neurônios têm
efeitos consistentes, por exemplo, neurônios
motores "excitatórios" na medula espinhal que
liberam acetilcolina e neurônios espinhais
"inibitórios" que liberam glicina.
A distinção entre neurotransmissores excitatórios
e inibitórios não é absoluta. Pelo contrário,
depende da classe de receptores químicos
presentes no neurônio pós-sináptico. Em
princípio, um único neurônio, liberando um único
neurotransmissor, pode ter efeitos excitatórios em

33
alguns alvos, efeitos inibitórios em outros e efeitos
modulatórios em outros ainda. Por exemplo, as
células fotorreceptoras da retina liberam
constantemente o neurotransmissor glutamato na
ausência de luz. As chamadas células bipolares
são, como a maioria dos neurônios, excitadas
pelo glutamato liberado. No entanto, os
neurônios-alvo vizinhos, chamados de células
bipolares, são inibidos pelo glutamato, porque
carecem de receptores típicos de glutamato
ionotrópico e, ao contrário, expressam uma classe
de receptores metabotrópicos inibitórios do
glutamato. Quando a luz está presente, os
fotorreceptores deixam de liberar o glutamato, o
que alivia as células bipolares da inibição,
ativando-as; isso simultaneamente remove a
excitação das células bipolares desligadas,
silenciando-as. É possível identificar o tipo de
efeito inibitório que um neurônio pré-sináptico terá
sobre um neurônio pós-sináptico, baseado nas
proteínas que o neurônio pré-sináptico expressa.
Os neurônios que expressam parvalbumina
normalmente amortecem o sinal de saída do
neurônio pós-sináptico no córtex visual, enquanto
os neurônios que expressam somatostatina
tipicamente bloqueiam as entradas dendríticas no
neurônio pós-sináptico.

34
Padrões de descarga
Os neurônios têm propriedades intrínsecas de
eletrorresistência, como os padrões oscilatórios
de tensão intrínseca transmembrana.
Assim, os neurônios podem ser classificados de
acordo com suas características eletrofisiológicas:
. Tônico ou spiking regular. Alguns neurônios são
tipicamente (tonicamente) ativos, tipicamente
disparando em uma freqüência constante.
Exemplo: interneurônios em neurostriatum.
. Phasic ou estourando. Neurônios que disparam
em explosões são chamados de fásicos.
. Cravação rápida. Alguns neurônios são notáveis
por suas altas taxas de disparo, por exemplo,
alguns tipos de interneurônios inibidores corticais,
células do globus pallidus, células ganglionares
da retina.

Neurotransmissor
Uma substância química que é liberada no final
de uma fibra nervosa pela chegada de um
impulso nervoso e, ao se difundir através da
sinapse ou junção, causa a transferência do

35
impulso para outra fibra nervosa, uma fibra
muscular ou alguma outra estrutura.

. Neurônios colinérgicos - acetilcolina. A

acetilcolina é liberada dos neurônios pré-
sinápticos na fenda sináptica. Atua como um
ligante tanto para canais iônicos dependentes de
ligante quanto para receptores muscarínicos
metabotrópicos (GPCRs). Receptores nicotínicos
são canais iônicos dependentes de ligantes
pentâmeros compostos de subunidades alfa e
beta que se ligam à nicotina. A ligação do ligante
abre o canal, causando o influxo da
despolarização do Na + e aumenta a
probabilidade de liberação do neurotransmissor
pré-sináptico. A acetilcolina é sintetizada a partir
de colina e acetil coenzima A.

. Neurónios GABAérgicos - ácido gama-

aminobutírico. O GABA é um dos dois
neuroinibidores do sistema nervoso central (SNC),
juntamente com a glicina. O GABA tem uma
função homóloga à ACh, bloqueando os canais
aniônicos que permitem que Cl −ions entrem no
neurônio pós-sináptico. Cl - causa
hiperpolarização dentro do neurônio, diminuindo a
probabilidade de um disparo de potencial de ação

36
à medida que a tensão se torna mais negativa
(para um potencial de ação disparar, um limite de
tensão positivo deve ser alcançado). O GABA é
sintetizado a partir de neurotransmissores de
glutamato pela enzima glutamato descarboxilase.

. Neurônios glutamatérgicos - glutamato. O

glutamato é um dos dois principais
neurotransmissores de aminoácidos excitatórios,
juntamente com o aspartato. Os receptores de
glutamato são uma de quatro categorias, três das
quais são canais iônicos controlados por ligantes
e um dos quais é um receptor acoplado à proteína
G (freqüentemente referido como GPCR).

1. Os receptores AMPA e Kainate funcionam

como canais de cátion permeáveis aos canais de
Na + que medeiam a transmissão sináptica
excitatória rápida.
2. Os receptores NMDA são outro canal de cátion
mais permeável ao Ca2 +. A função dos
receptores de NMDA depende da ligação do
receptor de glicina como um co-agonista dentro
do poro do canal. Os receptores NMDA não
funcionam sem os dois ligantes presentes.

37
3. Receptores metabotrópicos, os GPCRs
modulam a transmissão sináptica e a
excitabilidade pós-sináptica.

O glutamato pode causar excitotoxicidade quando

o fluxo sanguíneo para o cérebro é interrompido,
resultando em danos cerebrais. Quando o fluxo
sanguíneo é suprimido, o glutamato é liberado
dos neurônios pré-sinápticos, causando maior
ativação do receptor NMDA e AMPA do que o
normal fora das condições de estresse, levando à
entrada de Ca2 + e Na + no neurônio pós-
sináptico e dano celular. O glutamato é sintetizado
a partir do aminoácido glutamina pela enzima
glutamato sintase.

. Neurônios dopaminérgicos - dopamina. A

dopamina é um neurotransmissor que atua em
receptores acoplados a Gs do tipo D1 (D1 e D5),
que aumentam os receptores cAMP e PKA e D2
(D2, D3 e D4), que ativam receptores acoplados a
Gi que diminuem AMPc e PKA. A dopamina está
ligada ao humor e ao comportamento e modula a
neurotransmissão pré e pós-sináptica. A perda de
neurônios dopaminérgicos na substância negra
tem sido associada à doença de Parkinson. A
dopamina é sintetizada a partir do aminoácido

38
 tirosina. A tirosina é catalisada em levadopa (ou
L-DOPA) pela tirosina hidroxilase, e a levadopa é
então convertida em dopamina pela
descarboxilase dos aminoácidos aromáticos.

. Neurônios serotoninérgicos - serotonina.

Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) pode atuar
como excitatória ou inibitória. Das suas quatro
classes de receptores 5-HT, 3 são GPCR e 1 é
um canal de catiões dependentes de ligandos. A
serotonina é sintetizada a partir do triptofano pela
triptofano-hidroxilase e depois pela
descarboxilase. A falta de 5-HT nos neurônios
pós-sinápticos tem sido associada à depressão.
Drogas que bloqueiam o transportador pré-
sináptico de serotonina são usadas para
tratamento, como Prozac e Zoloft.

Conectividade

Os neurônios se comunicam através de sinapses,

onde ou o terminal axônico de uma célula entra
em contato com o dendrito de outro neurônio,
soma ou, menos comumente, axônio. Neurônios
como as células de Purkinje no cerebelo podem
ter mais de 1000 ramos dendríticos, fazendo

39
conexões com dezenas de milhares de outras
células; outros neurônios, como os neurônios
magnocelulares do núcleo supra-óptico, têm
apenas um ou dois dendritos, cada um dos quais
recebe milhares de sinapses.
As sinapses podem ser excitatórias ou inibitórias,
aumentando ou diminuindo a atividade no
neurônio-alvo, respectivamente. Alguns neurônios
também se comunicam via sinapses elétricas, que
são junções diretas e eletricamente condutoras
entre as células.
Quando um potencial de ação atinge o terminal do
axônio, ele abre canais de cálcio dependentes de
voltagem, permitindo que os íons de cálcio entrem
no terminal. O cálcio faz com que as vesículas
sinápticas cheias de moléculas de
neurotransmissores se fundam com a membrana,
liberando seu conteúdo na fenda sináptica. Os
neurotransmissores se difundem através da fenda
sináptica e ativam os receptores no neurônio pós-
sináptico. O cálcio citosólico elevado no terminal
do axônio desencadeia a captação de cálcio
mitocondrial, que, por sua vez, ativa o
metabolismo energético mitocondrial para
produzir ATP para apoiar a neurotransmissão
contínua. Uma autopia é uma sinapse na qual o

40
 axônio de um neurônio se conecta a seus próprios
dendritos.

O cérebro humano tem cerca de 1011 (cem

bilhões) de neurônios com, em média, 7.000
conexões sinápticas com outros neurônios.
Estima-se que o cérebro de uma criança de três
anos tenha cerca de 1015 sinapses (1 quadrilhão).
Este número diminui com a idade, estabilizando-
se na idade adulta. As estimativas variam para um
adulto, variando de 1014 a 5 x 1014 sinapses (100
a 500 trilhões).

Mecanismos de propagação
de potenciais de ação
Em 1937, John Zachary Young sugeriu que o
axônio gigante de lula poderia ser usado para
estudar as propriedades elétricas neuronais. É
maior do que, mas semelhante aos neurônios
humanos, facilitando o estudo. Ao inserir
eletrodos nos axônios gigantes das lulas, foram
feitas medições precisas do potencial de
membrana.
A membrana celular do axônio e soma contêm
canais de íons dependentes de voltagem que

41
permitem ao neurônio gerar e propagar um sinal
elétrico (um potencial de ação). Alguns neurônios
também geram oscilações do potencial da
membrana sub-limiar. Esses sinais são gerados e
propagados por íons portadores de carga,
incluindo sódio (Na +), potássio (K +), cloreto (Cl−)
e cálcio (Ca2 +).
Vários estímulos podem ativar um neurônio
levando à atividade elétrica, incluindo pressão,
estiramento, transmissores químicos e alterações
do potencial elétrico através da membrana celular.
Os estímulos provocam a abertura de canais
iônicos específicos dentro da membrana celular,
levando a um fluxo de íons através da membrana
celular, alterando o potencial de membrana. Os
neurônios devem manter as propriedades
elétricas específicas que definem seu tipo de
neurônio.
Neurônios e axônios finos requerem menos
gastos metabólicos para produzir e transportar
potenciais de ação, mas os axônios mais grossos
transmitem os impulsos mais rapidamente. Para
minimizar o gasto metabólico, mantendo a
condução rápida, muitos neurônios têm bainhas
de isolamento da mielina em torno de seus
axônios. As bainhas são formadas por células
gliais: oligodendrócitos no sistema nervoso central

42
e células de Schwann no sistema nervoso
periférico. A bainha permite que os potenciais de
ação viajem mais rápido do que nos axônios não
mielinizados do mesmo diâmetro, usando menos
energia. A bainha de mielina nos nervos
periféricos normalmente corre ao longo do axônio
em seções de cerca de 1 mm de comprimento,
pontuadas por nós desembainhados de Ranvier,
que contêm uma alta densidade de canais iônicos
dependentes de voltagem. A esclerose múltipla é
um distúrbio neurológico que resulta da
desmielinização dos axônios no sistema nervoso
central.
Alguns neurônios não geram potenciais de ação,
mas geram um sinal elétrico graduado, que, por
sua vez, provoca liberação moderada de
neurotransmissores. Esses neurônios não-spiking
tendem a ser neurônios sensoriais ou
interneurônios, porque eles não podem
transportar sinais a longas distâncias.

Neurônios não-spiking são neurônios que estão

localizados nos sistemas nervoso central e periférico e
funcionam como relés intermediários para os neurônios
sensoriais-motores. Eles não exibem o comportamento
característico do potencial de ação que gera neurônios.

43
Classificação de disparos neuronais
Classificação de disparos neuronais ou Spike sorting é uma classe de técnicas
utilizadas na análise de dados eletrofisiológicos. Algoritmos de spike sorting utilizam a
forma dos registros com um ou mais eletrodos. Seu objetivo é identificar a atividade de
um ou mais neurônios, separando-a do ruído de fundo. Neurônios produzem potenciais
de ação que são chamados de spikes, no jargão das Neurociências. No inglês, spike
significa algo pontiagudo, como um prego. Os spikes podem ser observados em
registros de sinais elétricos medidos nas imediações de neurônios individuais com
microeletrodos, por exemplo. Nestes registros, os potenciais de ação dos neurônios
aparecem como pontas afiadas (desvios da linha de base). Eletrodos extracelulares
captam as correntes sinápticas e os spikes. As correntes sinápticas têm maior tempo de
duração, e os spikes, têm menor tempo de duração. Assim, os dois são facilmente
separáveis. Christophe Pouzat, pesquisador do Laboratório MAP 5 da Universidade
Paris Descartes sugere que, no processo identificação dos spikes seja utilizado o desvio
mediano absoluto: pontos da trilha que se distanciem do desvio mediano absoluto serão
considerados spikes. Spike sorting refere-se ao processo de atribuição dos spikes (picos
nos dados eletrofisiológicos) a diferentes neurônios. Entende-se que a duração do
potencial de ação registrada pelo eletrodo depende do tamanho e da forma do neurônio
e da posição do eletrodo em relação ao neurônio. O problema pode ser mais bem
compreendido por meio de uma analogia, segundo Pouzat: imagine uma festa em que
as pessoas conversam e há microfones instalados nas paredes. Por meio do registro
dos microfones é possível identificar os autores das falas gravadas pelos microfones,
desde que seja realizada uma triagem dos registros sonoros. As pessoas
corresponderiam aos neurônios, os microfones aos eletrodos e as falas, aos dados
eletrofisiológicos. Os eletrodos são posicionados no lado de fora dos neurônios e,
assim, muitas vezes, uma mesma trilha possui spikes (picos) de mais de um neurônio,
isto é, de toda uma vizinhança. Como as formas dos picos são bastante diferentes entre
neurônios distintos, é possível separar o potencial de ação de cada um deles no
registro. No processo de separação, são utilizadas informações sobre toda a forma do
spike, e são, então, aplicadas técnicas estatísticas como a Análise de Componentes
Principais. Múltiplos eletrodos gravam formas de trilhas diferentes para cada potencial
de ação emitido por neurônios na vizinhança dos eletrodos. A configuração geométrica
dos eletrodos pode, então, ser usada para definir as dimensões adicionais para analisar
quais spikes se originaram de cada célula da população de células gravadas. Assim,
realizar spike sorting utilizando vários eletrodos é melhor do que a classificação
baseada simplesmente na forma do potencial de ação.

Codificação neural

A codificação neural está relacionada a como a

informação sensorial e outras informações são
representadas no cérebro pelos neurônios. O
principal objetivo do estudo da codificação neural
44
 é caracterizar a relação entre o estímulo e as
respostas neuronais individuais ou do conjunto, e
as relações entre as atividades elétricas dos
neurônios dentro do conjunto. Acredita-se que os
neurônios podem codificar informações digitais e
analógicas.

Princípio de tudo ou nada

A condução de impulsos nervosos é um exemplo
de resposta "tudo ou nada". Em outras palavras,
se um neurônio responde, ele deve responder
completamente. A maior intensidade da
estimulação, como um som de imagem / som
mais alto, não produz um sinal mais forte, mas
pode aumentar a frequência de disparo. Os
receptores respondem de maneiras diferentes aos
estímulos. Adaptadores de adaptação lenta ou
tônicos respondem ao estímulo constante e
produzem uma taxa constante de disparo. Os
receptores tônicos na maioria das vezes
respondem ao aumento da intensidade do
estímulo aumentando sua frequência de disparo,
geralmente como uma função de poder do
estímulo plotada contra impulsos por segundo.
Isso pode ser comparado a uma propriedade
intrínseca da luz, onde a intensidade maior de
45
uma freqüência específica (cor) requer mais
fótons, pois os fótons não podem se tornar "mais
fortes" para uma freqüência específica. Outros
tipos de receptores incluem rapidamente
receptores adaptativos ou fásicos, onde o disparo
diminui ou pára com estímulo constante;
exemplos incluem a pele que, quando tocada, faz
com que os neurônios disparem, mas se o objeto
mantém uma pressão uniforme, os neurônios
param de disparar. Os neurônios da pele e dos
músculos que respondem à pressão e vibração
têm estruturas acessórias de filtragem que
auxiliam sua função.

O corpúsculo de Pacini é uma dessas estruturas.

Tem camadas concêntricas como uma cebola,
que se formam ao redor do terminal axônico.
Quando a pressão é aplicada e o corpúsculo é

46
deformado, o estímulo mecânico é transferido
para o axônio, que é acionado. Se a pressão
estiver estável, o estímulo termina; Assim,
tipicamente, esses neurônios respondem com
uma despolarização transiente durante a
deformação inicial e, novamente, quando a
pressão é removida, o que faz com que o
corpúsculo se modifique novamente. Outros tipos
de adaptação são importantes para ampliar a
função de vários outros neurônios.
O corpúsculo de Pacini ou também corpúsculo
lamelar é um mecanorreceptor que se encontra
no tecido conjuntivo, tanto na derme, como nas
vísceras e nas articulações. Neste caso,
executam ações relacionadas com a
propriocepção. Como se vê na figura, os
corpúsculos de Pacini são formados por uma
terminação nervosa recoberta por finas camadas
de tecido conjuntivo, o que lhe confere o aspecto
de uma minúscula cebola (Têm cerca de 1 mm de
diâmetro). Na figura, vê-se também uma arteríola
que irriga o órgão. Estes receptores respondem à
deformação nas suas camadas de proteção,
causadas por uma pressão sobre o órgão onde
estão implantados.

47
Doutrina dos neurônios
A doutrina dos neurônios é a idéia agora
fundamental de que os neurônios são as unidades
estruturais e funcionais básicas do sistema
nervoso. A teoria foi apresentada por Santiago
Ramón y Cajal no final do século XIX. Considerou
que os neurônios são células discretas (não
conectadas em uma malha), atuando como
unidades metabolicamente distintas. Descobertas
posteriores renderam refinamentos à doutrina. Por
exemplo, as células gliais, que não são
consideradas neurônios, desempenham um papel
essencial no processamento de informações.
Além disso, as sinapses elétricas são mais
comuns do que se pensava anteriormente, [35]
compreendendo conexões citoplasmáticas diretas
entre os neurônios. De fato, os neurônios podem
48
 formar acoplamentos ainda mais estreitos: o
axônio gigante de lula surge da fusão de múltiplos
axônios. Ramón y Cajal também postulou a Lei da
Polarização Dinâmica, que afirma que um
neurônio recebe sinais em seus dendritos e corpo
celular e os transmite, como potenciais de ação,
ao longo do axônio em uma direção: longe do
corpo celular. A lei da polarização dinâmica tem
exceções importantes; dendritos podem servir
como locais de saída sináptica de neurônios e
axônios podem receber entradas sinápticas.

Santiago Ramón y Cajal foi um médico e histologista

espanhol. Considerado o "pai da neurociência moderna",
recebeu o Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1906.

Neurônios no cérebro

49
 O número de neurônios no cérebro varia
dramaticamente de espécie para espécie. Em um
ser humano, estima-se que 10 a 20 bilhões de
neurônios no córtex cerebral e 55 a 70 bilhões de
neurônios no cerebelo.
Segundo outros pesquisadores, o cérebro
humano médio tem cerca de 100 bilhões de
neurônios (ou células nervosas) e muito mais
neuroglia (ou células gliais). Em contraste, o
verme nematódeo Caenorhabditis elegans tem
apenas 302 neurônios, o que o torna um
organismo modelo ideal, já que os cientistas
conseguiram mapear todos os seus neurônios. A
mosca da fruta Drosophila melanogaster, um
assunto comum em experimentos biológicos, tem
cerca de 100.000 neurônios e exibe muitos
comportamentos complexos. Muitas propriedades
dos neurônios, do tipo de neurotransmissor usado
para composição do canal iônico, são mantidas
entre as espécies, permitindo aos cientistas
estudar processos que ocorrem em organismos
mais complexos em sistemas experimentais muito
mais simples.

Doenças neurológicos

50
A Doença De Charcot – Marie – Tooth (CMT) é
um distúrbio hereditário heterogêneo de nervos
(neuropatia) que se caracteriza por perda de
tecido muscular e sensação de toque,
predominantemente nos pés e pernas
estendendo-se para as mãos e braços em
estágios avançados. Presentemente incurável,
esta doença é um dos distúrbios neurológicos
hereditários mais comuns, com 36 em 100.000
afetados.

A Doença de Alzheimer (AD), tamb conhecida

simplesmente como Alzheimer, uma doen
neurodegenerativa caracterizada por deteriorao
cognitiva progressiva, juntamente com o declio
das actividades da vida diia e sintomas
neuropsiquiricos ou alteraes comportamentais. O
sintoma inicial mais notável é a perda da memória
de curto prazo (amnésia), que geralmente se
manifesta como um esquecimento menor que se
torna mais pronunciado com a progressão da
doença, com relativa preservação de memórias
mais antigas. À medida que a doença progride, o
comprometimento cognitivo (intelectual) se
estende aos domínios da linguagem (afasia),
movimentos especializados (apraxia) e
reconhecimento (agnosia), e funções como a

51
tomada de decisões e o planejamento ficam
prejudicados.

A Doença de Parkinson (DP), também

conhecida como doença de Parkinson, é uma
desordem degenerativa do sistema nervoso
central que freqüentemente prejudica as
habilidades motoras e a fala. A doença de
Parkinson pertence a um grupo de doenças
chamadas distúrbios do movimento. É
caracterizada por rigidez muscular, tremor,
lentidão do movimento físico (bradicinesia) e, em
casos extremos, perda de movimento físico
(acinesia). Os sintomas primários são os
resultados da diminuição da estimulação do
córtex motor pelos gânglios da base,
normalmente causados pela formação insuficiente
e ação da dopamina, que é produzida nos
neurônios dopaminérgicos do cérebro. Os
sintomas secundários podem incluir disfunção
cognitiva de alto nível e problemas de linguagem
sutis. A DP é crônica e progressiva.

A Miastenia Gravis é uma doença neuromuscular

que leva a uma fraqueza muscular e
fadigabilidade flutuantes durante atividades
simples. A fraqueza é tipicamente causada por

52
 anticorpos circulantes que bloqueiam os
receptores de acetilcolina na junção
neuromuscular pós-sináptica, inibindo o efeito
estimulante do neurotransmissor acetilcolina. A
miastenia é tratada com imunossupressores,
inibidores da colinesterase e, em casos
selecionados, timectomia.

Desmielinização
A desmielinização é o ato de desmielinização ou a
perda da bainha de mielina que isola os nervos.
Quando a mielina se degrada, a condução de
sinais ao longo do nervo pode ser prejudicada ou
perdida, e o nervo por fim murcha. Isso leva a
certos distúrbios neurodegenerativos como
esclerose múltipla e polineuropatia
desmielinizante inflamatória crônica.

Degeneração axônica
Embora a maioria das respostas de lesão inclua
uma sinalização de influxo de cálcio para
promover a resselagem de partes cortadas, as
lesões axonais inicialmente levam à degeneração
axonal aguda, que é a rápida separação das

53
extremidades proximal e distal dentro de 30
minutos após a lesão. A degeneração segue com
o inchaço do axolema e, eventualmente, leva à
formação de gotas. A desintegração granular do
citoesqueleto axonal e organelos internos ocorre
após a degradação do axolema. As primeiras
alterações incluem o acúmulo de mitocôndrias
nas regiões paranodais no local da lesão. O
retículo endoplasmático se degrada e as
mitocôndrias incham e acabam se desintegrando.
A desintegração é dependente das proteases da
ubiquitina e calpaína (causadas pelo influxo do
íon cálcio), sugerindo que a degeneração axonal
é um processo ativo que produz fragmentação
completa. O processo leva cerca de 24 horas no
PNS e mais tempo no SNC. As vias de
sinalização que levam à degeneração do axolema
não são conhecidas.

54
Capítulo 2
Neurogênese

A
neurogênese é o processo pelo qual as
células do sistema nervoso, conhecidas
como neurônios, são produzidas pelas
células-tronco neurais (NSC, do inglês Neural
Stem Cells) e ocorre em todas as espécies de
animais, exceto nas porifera (esponjas) e
placozoários. Tipos de NSCs incluem células
neuroepiteliais (NECs, do inglês Neuroepithelial
Cells), células gliais radiais (RGCs, do inglês
Radial Glial Cells), progenitoras basais (BPs, do
inglês Basal Progenitors), precursores neuronais
intermediários (INP, do inglês Intermediate
Neuronal Precursors), astrócitos de zona
subventricular e astrócitos radiais de zona
subgranular, entre outros.

Célula-tronco neural
As células-tronco podem se dividir
indefinidamente para produzir mais células-tronco,
ou se diferenciar para dar origem a células mais
especializadas, como as células progenitoras

55
neurais. Essas próprias células progenitoras se
diferenciam em tipos específicos de neurônios.
Como visto no diagrama abaixo, as células-tronco
neurais também podem se diferenciar em células
progenitoras gliais, que dão origem a células
gliais, como astrócitos, oligodendrócitos e
micróglia.

A neurogênese é mais ativa durante o

desenvolvimento embrionário e é responsável por
produzir todos os vários tipos de neurônios do
organismo, mas continua durante toda a vida
adulta em uma variedade de organismos. Uma
vez nascidos, os neurônios não se dividem.

56
Durante o desenvolvimento embrionário, o
sistema nervoso central dos mamíferos (CNS;
cérebro e medula espinhal) é derivado do tubo
neural, que contém NSCs que posteriormente irão
gerar neurônios. No entanto, a neurogênese não
começa até que uma população suficiente de
NSCs tenha sido alcançada. Estas primeiras
células-tronco são chamadas de células
neuroepiteliais (NEC), mas logo assumem uma
morfologia radial altamente alongada e são então
conhecidas como células gliais radiais (RGC) s.
As CGR são as células-tronco primárias do
sistema nervoso central (SNC) dos mamíferos e
residem na zona ventricular embrionária, que fica
adjacente à cavidade central do líquido (sistema
ventricular) do tubo neural.] Após a proliferação
de RGC, a neurogênese envolve uma divisão
celular final do RGC pai, que produz um dos dois
resultados possíveis. Primeiro, isso pode gerar
uma subclasse de progenitores neuronais
chamados precursores neuronais intermediários
(INP) s, que se dividirão uma ou mais vezes para
produzir neurônios. Alternativamente, os
neurônios filhos podem ser produzidos
diretamente. Neurônios não formam
imediatamente circuitos neurais através do

57
 crescimento de axônios e dendritos. Em vez
disso, os neurônios recém-nascidos devem
primeiro migrar longas distâncias para seus
destinos finais, amadurecendo e finalmente
gerando circuitos neurais. Por exemplo, neurônios
nascidos na zona ventricular migram radialmente
para a placa cortical, que é onde os neurônios se
acumulam para formar o córtex cerebral. Assim, a
geração de neurônios ocorre em um
compartimento tecidual específico ou "nicho
neurogênico" ocupado por suas células-tronco
progenitoras.
.

58
A taxa de neurogênese e o tipo de neurônio
gerado (amplamente, excitatório ou inibitório) são
determinados principalmente por fatores
moleculares e genéticos. Esses fatores incluem,
notavelmente, a via de sinalização Notch, e
muitos genes foram ligados à regulação da via
Notch. Os genes e mecanismos envolvidos na
regulação da neurogênese são objeto de intensa
pesquisa em ambientes acadêmicos,
farmacêuticos e governamentais em todo o
mundo.

59
 A quantidade de tempo necessária para gerar
todos os neurônios do SNC varia amplamente
entre os mamíferos, e a neurogênese cerebral
nem sempre é completa no momento do
nascimento. [13] Por exemplo, os ratos sofrem
neurogênese cortical de cerca de dia embrionário
(dia pós-conceitual) (E) 11 a E17, e nascem a
cerca de E19.5. Os furões nascem na E42,
embora o período de neurogênese cortical não
termine até poucos dias após o nascimento. Em
contraste, a neurogênese em humanos
geralmente começa em torno da semana
gestacional (GW) 10 e termina em torno de GW
25 com o nascimento em torno de GW 38-40.

Neurogênese adulta
Mostrou-se que a neurogênese adulta ocorre em
níveis baixos em comparação com o
desenvolvimento, e em apenas duas regiões do
cérebro: a zona subventricular adulta (SVZ) dos
ventrículos laterais e o giro denteado do
hipocampo.

60
Zona subventricular
Em muitos mamíferos, incluindo, por exemplo,
roedores, o bulbo olfatório é uma região do
cérebro contendo células que detectam o olfato,
caracterizando a integração de neurônios adultos,
que migram da SVZ do corpo estriado para o
bulbo olfatório através da corrente migratória
rostral (RMS). . Os neuroblastos migratórios no
bulbo olfatório tornam-se interneurônios que
ajudam o cérebro a se comunicar com essas
células sensoriais. A maioria desses
interneurônios são células granulares inibitórias,
mas um pequeno número são células
periglomerulares. Na SVZ adulta, as células-
tronco neurais primárias são os astrócitos da SVZ
em vez das CGRs. A maioria dessas células-
tronco neurais adultas permanece dormente no
adulto, mas em resposta a certos sinais, essas
células dormentes, ou células B, passam por uma
série de estágios, primeiro produzindo células
proliferativas, ou células C. As células C
produzem então neuroblastos, ou células A, que
se tornarão neurônios.

Hipocampo
61
 A neurogênese significativa também ocorre
durante a idade adulta no hipocampo de muitos
mamíferos, de roedores a alguns primatas,
embora sua existência em humanos adultos seja
debatida. O hipocampo desempenha um papel
crucial na formação de novas memórias
declarativas, e foi teorizado que a razão pela qual
os bebês humanos não podem formar memórias
declarativas é porque eles ainda estão passando
por extensa neurogênese no hipocampo e seus
circuitos geradores de memória são imaturos.
Muitos fatores ambientais, como exercício,
estresse e antidepressivos, têm relatado alterar a
taxa de neurogênese dentro do hipocampo de
roedores. Algumas evidências indicam que a
neurogênese pós-natal no hipocampo humano
diminui drasticamente nos recém-nascidos
durante o primeiro ou segundo ano após o
nascimento, caindo para "níveis indetectáveis em
adultos".

Neurogênese em outros
organismos
A neurogênese foi melhor caracterizada na mosca
da fruta, a Drosophila melanogaster. Em

62
 Drosophila, a sinalização de Notch foi descrita
pela primeira vez, controlando um processo de
sinalização célula-a-célula denominado inibição
lateral, no qual os neurônios são seletivamente
gerados a partir de células epiteliais. Em alguns
vertebrados, também foi demonstrado que a
neurogênese regenerativa ocorre.

A neuroesteroidogênese e a
produção de estrogênios,
progestágenos e androgênios
no cérebro.
Os hormônios esteroides no cérebro exibem
funções fisiológicas importantes.
Os Neuroesteróides são produzidos no sistema
nervoso central (SNC), seja através da síntese de
novo do colesterol ou do metabolismo local do
intermediário esteroide produzido na periferia. A
mudança da síntese sistêmica para a local e a
regulação da ação dos esteroides dentro dos
tecidos-alvo, o sistema endócrino, e poderia
permitir que o tecido sintetizasse e modulasse
autonomamente a sinalização esteroide local. Os
neuroesteróides e esteróides produzidos
perifericamente têm efeitos pleiotrópicos e podem
63
modular a homeostase cerebral e as funções
cerebrais. O conhecimento atual sobre a atividade
e a expressão das enzimas esteroidogênicas e
dos alvos dos esteróides, produzidos tanto na
periferia quanto localmente no cérebro. Exercem
papéis importantes os androgênios, estrogênios e
progestagenos na fisiologia e comportamento,
enfocando a importância sobre a neurogênese
constitutiva e regenerativa, notadamente em
condições de acidente vascular cerebral, bem
como o impacto desses esteróides sexuais
produzidos localmente no comportamento sexual.
Esses estudos foram realizados em peixes, aves
e mamíferos, de um ponto de vista comparativo.
Tem sido discutido o transporte de esteroides
periféricos através da barreira hematoencefálica
(BHE) e seus efeitos sobre a sua permeabilidade.
Tem sido enfatizado o papel desse transporte
pelas lipoproteínas no funcionamento da BHE e
durante insultos no SNC, levantando a questão
dos potenciais papéis do transporte de colesterol /
esteroides na neuroproteção e na neurogênese
reativa. Os hormônios esteróides sexuais são
sintetizados a partir do colesterol e exercem
efeitos pleiotrópicos, notadamente no sistema
nervoso central. Estudos pioneiros de Baulieu e

64
colegas sugeriram que os esteróides também são
localmente sintetizados no cérebro.

Étienne-Émile Baulieu (nascido em 12 de dezembro de

1926) é um bioquímico e endocrinologista francês que é
mais conhecido por sua pesquisa no campo dos
hormônios esteróides e seu papel na reprodução e
envelhecimento.

Esses esteróides, chamados neuroesteroides,

podem modular rapidamente a excitabilidade e as
funções neuronais, a plasticidade cerebral e o
comportamento. Dados acumulados obtidos em
uma ampla variedade de espécies demonstram
que a neurosseroidogênese é uma característica
evolucionária conservada em peixes, aves e
mamíferos. Tem sido considerado o efeito dos
esteróides sexuais na neurogênese homeostática
e regenerativa, na neuroproteção e nos
comportamentos sexuais.
Os esteróides neuroativos são neuromoduladores
endógenos sintetizados no cérebro que alteram
rapidamente a excitabilidade neuronal pela
ligação aos receptores de membrana, além da
regulação da expressão gênica via receptores de
esteróides intracelulares. Os esteróides
neuroativos induzem potentes efeitos ansiolíticos,
antidepressivos, anticonvulsivantes, sedativos,
analgésicos e amnésicos, principalmente através
da interação com o receptor GABAA. Eles

65
 também exercem efeitos neuroprotetores,
neurotróficos e antiapoptóticos em vários modelos
animais de doenças neurodegenerativas. Os
esteróides neuroativos regulam muitas funções
fisiológicas, como a resposta ao estresse, a
puberdade, o ciclo ovariano, a gravidez e a
recompensa. Seus níveis são alterados em várias
doenças neuropsiquiátricas e neurológicas e
estudos pré-clínicos e clínicos enfatizam um
potencial terapêutico de esteróides neuroativos
para essas doenças, em que a sintomatologia
melhora com a restauração das concentrações de
esteróides neuroativos. Entretanto, a
administração direta de esteróides neuroativos
tem vários desafios, incluindo farmacocinética,
baixa biodisponibilidade, potencial de
dependência, segurança e tolerabilidade, que
limitam seu uso terapêutico. Portanto, a
modulação da neurosseroidogênese para
restaurar o tônus esteróide neuroativo endógeno
alterado pode representar uma melhor abordagem
terapêutica

Impacto da progesterona nos

tecidos neuronais

66
O impacto da progesterona sobre os tecidos
neuronais no sistema nervoso central (SNC) e
periférico (SNP) é de grande interesse científico e
terapêutico. Células gliais e neuronais de
vertebrados expressam enzimas esteroidogênicas
e são capazes de sintetizar a progesterona de
novo a partir do colesterol. A progesterona é
descrita como tendo efeitos neuroprotetores,
neurorreativos, anti- degenerativos e
antiapoptóticos no SNC e no SNP. Assim, os
primeiros estudos clínicos prometem novas
opções terapêuticas utilizando progesterona no
tratamento de pacientes com traumatismo
cranioencefálico. Além disso, dados
experimentais de diferentes modelos animais
sugerem efeitos positivos adicionais da
progesterona em doenças neurológicas, como
isquemia cerebral, lesão do nervo periférico e
esclerose lateral amiotrópica.
Assim, a progesterona é um neurosteróide
multilateral com funções variadas em regiões
divergentes do SNC e SNP. A progesterona age
através de alguns receptores específicos e não
específicos, induzindo mecanismos genômicos e
não genômicos. Este grau de versatilidade dá
origem a uma ampla gama de potenciais opções

67
terapêuticas para o uso de progesterona em
diferentes distúrbios neurológicos.

68
Capítulo 3
Neuroplasticidade, estresse
e longevidade neuronal

A
neuroplasticidade, também conhecida
como plasticidade cerebral,
neuroelasticidade ou plasticidade neural,
é a capacidade do cérebro de mudar ao longo da
vida de um indivíduo, por exemplo, a atividade
cerebral associada a uma determinada função
pode ser transferida para um local diferente,
mudanças e sinapses podem fortalecer ou
enfraquecer com o tempo. Pesquisas na segunda
metade do século XX mostraram que muitos
aspectos do cérebro podem ser alterados (ou são
"plásticos") mesmo na idade adulta. No entanto, o
cérebro em desenvolvimento exibe um maior grau
de plasticidade do que o cérebro adulto. A
neuroplasticidade pode ser observada em
múltiplas escalas, desde alterações microscópicas
nos neurônios individuais até mudanças maiores
em escala, como o remapeamento cortical em
resposta à lesão. Comportamento, estímulos
ambientais, pensamentos e emoções também
podem causar alterações neuroplásticas através
69
da plasticidade dependente de atividade, o que
tem implicações significativas para o
desenvolvimento saudável, aprendizado, memória
e recuperação de danos cerebrais. No nível de
célula única, a plasticidade sináptica refere-se a
mudanças nas conexões entre os neurônios,
enquanto a plasticidade não-sináptica refere-se a
mudanças em sua excitabilidade intrínseca.
O cérebro adulto não é totalmente "hard-wired"
(“conectado”), com circuitos neuronais fixos. Há
muitos casos de religação cortical e subcortical de
circuitos neuronais em resposta ao treinamento,
bem como em resposta à lesão. Há evidências
sólidas de que a neurogênese (nascimento de
células cerebrais) ocorre no cérebro adulto de
mamíferos - e essas mudanças podem persistir
até a velhice. A evidência da neurogênese está
restrita principalmente ao hipocampo e ao bulbo
olfatório, mas pesquisas atuais revelaram que
outras partes do cérebro, incluindo o cerebelo,
também podem estar envolvidas. No entanto, o
grau de religação induzido pela integração de
novos neurônios nos circuitos estabelecidos não é
conhecido, e essa religação pode ser
funcionalmente redundante.
Existe agora ampla evidência para a
reorganização ativa, dependente da experiência,

70
 das redes sinápticas do cérebro envolvendo
múltiplas estruturas inter-relacionadas, incluindo o
córtex cerebral. Os detalhes específicos de como
esse processo ocorre nos níveis molecular e
ultraestrutural são tópicos de pesquisa ativa em
neurociência. O modo como a experiência pode
influenciar a organização sináptica do cérebro é
também a base de várias teorias da função
cerebral, incluindo a teoria geral da mente e o
darwinismo neural. O conceito de
neuroplasticidade também é central para as
teorias da memória e da aprendizagem que estão
associadas à alteração da estrutura sináptica e da
função dirigida pela experiência em estudos de
condicionamento clássico em modelos de animais
invertebrados, como a Aplysia.

O gênero Aplysia pertence à família Aplysiidae. É um

género de lebre-do-mar, um tipo de lesmas-do-mar.
Estes animais, quando ameaçados, libertam nuvens de
tinta para dificultar a visão ao atacante.

Tratamento de dano cerebral

71
Uma conseqüência surpreendente da
neuroplasticidade é que a atividade cerebral
associada a uma determinada função pode ser
transferida para um local diferente; isso pode
resultar da experiência normal e também ocorre
no processo de recuperação da lesão cerebral. A
neuroplasticidade é a questão fundamental que
sustenta a base científica para o tratamento da
lesão cerebral adquirida com programas
terapêuticos experienciais direcionados por
objetivos, no contexto das abordagens de
reabilitação para as conseqüências funcionais da
lesão. A neuroplasticidade está ganhando
popularidade como uma teoria que, pelo menos
em parte, explica melhorias nos resultados
funcionais com fisioterapia pós-AVC. Técnicas de
reabilitação que são apoiadas por evidências que
sugerem reorganização cortical como mecanismo
de mudança incluem terapia de movimento
induzida por restrição, estimulação elétrica
funcional, treinamento em esteira com suporte de
peso corporal e terapia de realidade virtual. A
terapia assistida por robô é uma técnica
emergente, que também se acredita que funcione
por meio de neuroplasticidade, embora
atualmente não haja evidências suficientes para

72
 determinar os mecanismos exatos de mudança
quando se usa este método.
Um grupo desenvolveu um tratamento que inclui
aumento dos níveis de injeções de progesterona
em pacientes com lesão cerebral. "A
administração de progesterona após traumatismo
cranioencefálico (TCE) e derrame cerebral reduz
o edema, a inflamação e a morte celular neuronal
e melhora a memória de referência espacial e a
recuperação sensorial motora." Em um ensaio
clínico, um grupo de pacientes gravemente feridos
teve uma redução de 60% na mortalidade após
três dias de injeções de progesterona. No entanto,
um estudo publicado no New England Journal of
Medicine em 2014 detalhando os resultados de
um ensaio clínico de fase III multi-center
financiado pelo NIH de 882 pacientes descobriu
que o tratamento da lesão cerebral traumática
aguda com o hormônio progesterona não fornece
benefícios significativos aos pacientes quando
comparado com placebo.

Visão
Durante décadas, os pesquisadores presumiram
que os seres humanos tinham que adquirir visão
binocular, em particular a estereopsia, na primeira
73
 infância ou nunca conseguiriam isso. Nos últimos
anos, no entanto, melhorias bem-sucedidas em
pessoas com ambliopia, insuficiência de
convergência ou outras anomalias de visão
estéreo tornaram-se exemplos primordiais de
neuroplasticidade; As melhorias na visão
binocular e a recuperação da estereopsia são
agora áreas ativas de pesquisa científica e clínica.

Neuroplasticidade e função
sensorial
A neuroplasticidade está envolvida no
desenvolvimento da função sensorial. O cérebro
nasce imaturo e se adapta às entradas sensoriais
após o nascimento. No sistema auditivo, a
deficiência congênita da audição, condição
congênita bastante freqüente que afeta 1 de 1000
recém-nascidos, tem afetado o desenvolvimento
auditivo, e o implante de próteses sensoriais
ativando o sistema auditivo preveniu os déficits e
induziu a maturação funcional do sistema auditivo
. Devido a um período sensível para a
plasticidade, há também um período sensível para
tal intervenção nos primeiros 2 a 4 anos de vida.
Consequentemente, em crianças surdas pré-

74
 linguais, o implante coclear precoce, como regra,
permite que as crianças aprendam a língua
materna e adquiram comunicação acústica.

Estilo de vida
como moduladores da
neuroplasticidade
A capacidade dos neurônios no cérebro de mudar
e se reorganizar continuamente para atender às
demandas dinâmicas do ambiente interno e
externo é denominada plasticidade neuronal.
Esse processo é dependente da despolarização
da membrana do neurônio, da atividade sináptica
induzida pelo estímulo e das mudanças
subsequentes na morfologia dendrítica,
características centrais da aprendizagem e da
memória. É importante ressaltar que a AP de
longo prazo modera os processos que são a
pedra angular da neuroplasticidade. Van Praag et
al. demonstraram que camundongos que
receberam acesso voluntário a rodas de corrida
exibiram um aumento seletivo da potenciação de
longo prazo (LTP) no giro denteado, um
fenômeno ligado a aumentos concomitantes.

75
 O giro dentado faz parte de uma região do cérebro
conhecida como hipocampo (parte da formação do
hipocampo). Acredita-se que o giro dentado contribui
para a formação de novas memórias episódicas, a
exploração espontânea de novos ambientes e outras
funções.

É notável como sendo uma das poucas estruturas

cerebrais selecionadas atualmente conhecidas por terem
taxas significativas de neurogênese adulta em muitas
espécies de mamíferos, de roedores a primatas (outros
locais incluem a zona subventricular do estriado e do
cerebelo). No entanto, se a neurogênese existe no giro
dentado humano adulto é atualmente uma questão de
debate.

Fatores de plasticidade e estilo de vida criam um

imperativo para melhor entender e aproveitar
esses elos para promover o envelhecimento
saudável e evitar o aparecimento de doenças.
Diversos órgãos nacionais têm afirmado essa
noção, incluindo os Institutos Nacionais de Saúde,
os Centros de Controle de Doenças, a Associação
de Alzheimer e a Associação Americana de
Aposentados (AARP).

Atividade física
76
Numerosos estudos relataram uma relação
robusta entre níveis mais altos de PA e melhor
aprendizado e memória. Estudos epidemiológicos
mostram que a PA regular reduz o risco de
declínio cognitivo no envelhecimento dos adultos,
com algumas evidências indicando que a AF na
meia-idade pode ser especialmente benéfica. Um
estudo de base populacional de PA na meia-
idade, seguido 26 anos depois com uma
avaliação da função cognitiva do final da vida,
descobriu que grupos que participaram de PA
durante a meia-idade exibiram uma velocidade
maior de processamento junto com melhor
memória e função executiva. Além disso, aqueles
no grupo moderado PA foram significativamente
menos propensos a ter demência no final da vida.
Uma meta-análise de 29 ensaios clínicos
randomizados (n = 2049) mostrou que os
exercícios aeróbicos exibiram melhorias na
atenção, velocidade de processamento, memória
e função executiva. Outra metanálise de 15
estudos prospectivos (n = 33.816 pessoas sem
demência) relatou que a AF consistentemente
resultou em um efeito protetor em todos os níveis
de atividade. Os achados de um estudo de
escolares demonstram claramente uma

77
correlação positiva entre PA e desempenho
acadêmico. De fato, níveis mais elevados de
aptidão cardiorrespiratória têm sido associados a
melhor desempenho em uma tarefa de memória
relacional e maiores volumes hipocampais em
crianças, achados que foram recapitulados em
adolescentes. Juntos, esses resultados sugerem
que os benefícios centrais generalizados da AF
na cognição abrangem os grupos etários. Estudos
clínicos demonstram uma relação positiva entre
PA e estrutura e função cerebral. Um estudo
neuroanatômico de pessoas de 55 a 79 anos
demonstrou que declínios relacionados à idade na
densidade do tecido cortical nos córtices frontal,
temporal e parietal foram significativamente
reduzidos em função da aptidão cardiovascular,
um fato interessante, uma vez que essas áreas
são subjacentes à função executiva e ainda
exibem a maior taxa de declínio relacionado à
idade em humanos. Outro estudo de pessoas
idosas mostrou uma correlação direta entre o
aumento dos níveis de AF e melhora na cognição,
com aumento do volume hipocampal visto após o
exercício crônico, apoiando a ideia de que a AF
pode prevenir a deterioração anatômica e
fisiológica relacionada à idade no cérebro.
Reforçando a noção de efeitos centrais positivos

78
da PA estão os estudos pré-clínicos e clínicos
demonstrando efeitos neuroprotetores e
neuroplásticos através de uma variedade de
doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas.
Uma recente análise sistemática de 38 estudos
em animais e humanos relatou que o PA atenua a
neuropatologia relacionada ao Alzheimer e afeta
positivamente a função cognitiva mediada pelo
hipocampo, particularmente quando implantada
no início do processo da doença. Os achados de
outra revisão sistemática e metanálise
demonstram que a AF é benéfica para pessoas
com transtorno de Parkinson, especificamente em
áreas de funcionamento físico, qualidade de vida
relacionada à saúde, força, equilíbrio e velocidade
da marcha. Além disso, uma revisão recente de
ensaios clínicos demonstrou que o exercício
agudo e crônico geralmente aumenta os níveis de
fatores tróficos no plasma e soro em pessoas com
condições neurodegenerativas, incluindo aquelas
com esclerose múltipla. Além disso, PA mostrou
promessas claras e consistentes na promoção da
neuroplasticidade em pessoas com transtornos de
humor e, assim, melhorando os resultados
comportamentais e neurobiológicos, efeitos que
se estendem a pessoas com transtorno de
estresse pós-traumático. Em pessoas com

79
 esquizofrenia, as evidências sugerem que a PA
melhora a cognição global, a memória de
trabalho, a cognição social e a atenção. Um
estudo randomizado controlado em pessoas com
esquizofrenia demonstrou que o AP induziu um
aumento de 12% no volume do hipocampo em
relação aos não-exercitadores. Embora as
cascatas celulares e moleculares dinâmicas que
fundamentam a associação entre PA, cognição e
estrutura e função cerebral ainda não tenham sido
totalmente elucidadas, vários mecanismos
modificáveis que alteram a plasticidade neural
têm ganhado atenção recentemente,
especialmente sinalização neurotrófica,
neurogênese, inflamação, estresse. resposta e
mecanismos de defesa antioxidante. É certo que
uma revisão exaustiva de todos os fatores
relacionados ao envelhecimento cognitivo está
além do escopo deste artigo. Portanto, o leitor é
encaminhado para as seguintes revisões
excelentes para outros fatores que foram
implicados no envelhecimento cognitivo.
Sinalização Neurotrófica.

Neurotrofinas

80
Neurotrofinas são moduladores essenciais da
plasticidade neural induzida por PA. Como uma
das neurotrofinas mais amplamente distribuídas
no cérebro, o BDNF desempenha um papel crítico
na manutenção, crescimento e plasticidade
sináptica dos neurônios que fundamentam a
emoção e a cognição e também modifica a
excitabilidade neuronal. O BDNF é central e
perifericamente regulado após PA aguda e de
longa duração, alterações que perduram por dias
e são proeminentes no hipocampo. Embora níveis
mais altos de intensidade de treinamento sejam
necessários para efeitos máximos, tanto a
resistência quanto o exercício aeróbico podem
afetar os aumentos nos níveis de BDNF, uma vez
que uma intensidade suficiente de AF seja
alcançada. Estendendo estes estudos para
humanos, foi demonstrado que níveis moderados
de PA mitigam o declínio cognitivo em pessoas
idosas através de mecanismos putativos que
envolvem o BDNF. Foi demonstrado que os níveis
de AF estavam inversamente correlacionados
com o risco de comprometimento cognitivo e
demência por todas as causas. Tem sido relatado
que pessoas com deficiências de memória
subjetivas que foram randomizadas para 6 meses
de exercícios aeróbicos exibiram escores mais

81
baixos de demência clínica, aumento da
recordação atrasada e melhores resultados nas
pontuações da subescala cognitiva da Escala de
Avaliação de Doença de Alzheimer em relação
aos controles durante 18 meses meses de
acompanhamento. Tem sido investigado os
efeitos do exercício aeróbio agudo sobre os níveis
de BDNF em pessoas idosas com DA e encontrou
uma correlação significativa entre os níveis de
BDNF e níveis de PA, sugerindo que a longo
prazo pode persistentemente elevar os níveis de
BDNF e modular a função cognitiva em adultos
mais velhos.
A última noção é importante, dado que os níveis
de expressão do gene do BDNF diminuem
naturalmente em perturbações relacionadas com
a idade, como a DA. Os decréscimos no BDNF
são problemáticos porque o transporte retrógrado
do BDNF do hipocampo para os neurónios
colinérgicos do prosencéfalo protege contra danos
neuronais e degeneração. Além disso, a
manutenção dos níveis basais de BDNF é
necessária para a neurogênese do hipocampo.
Curiosamente, enquanto a AF e o treinamento
cognitivo melhoram a função cognitiva, apenas a
PA aumenta os níveis plasmáticos de BDNF em
roedores, sugerindo que um nível adequado de

82
 AF é essencial para a plasticidade mediada pelo
BDNF. A promoção desta noção é um trabalho
que demonstra que o bloqueio do BDNF nos
receptores TrkB reduziu os efeitos positivos da PA
na plasticidade sináptica. Em conjunto, estes
resultados sugerem que o PA efetua adaptações
neuroplásticas centrais através da otimização dos
níveis de BDNF. A capacidade do PA de
aumentar a liberação e função do BDNF na
sinapse, promover a integridade da coluna
dendrítica e ativar outras vias celulares que
contribuem para a plasticidade é uma pedra
angular dos processos homeostáticos que
mantêm, reparam e reorganizam os circuitos
danificados durante o envelhecimento e a doença.

Neurogênese e plasticidade
A adição de novos neurônios aos circuitos
existentes através da neurogênese adulta
representa uma forma única de plasticidade
sináptica. A maioria dos neurônios no cérebro é
formada no útero. No entanto, o cérebro mantém
a capacidade de gerar novos neurônios ao longo
da vida em certas regiões (por exemplo, giro
dentado e bulbo olfatório). Importante, o trabalho
pré-clínico sugere que a PA aumenta a
83
neurogênese adulta, plasticidade sináptica e
aprendizagem no giro denteado do hipocampo.
Van Praag e colegas demonstraram que a corrida
voluntária da roda aumenta simultaneamente o
número de células positivas para
bromodeoxiuridina (proliferação celular
precursora) e melhora o desempenho do labirinto
aquático (aprendizagem). Tem sido demonstrado
que os neurônios recém-nascidos no hipocampo
exibem um limiar de excitabilidade mais baixo e
capacidades melhoradas para a plasticidade
sináptica, alterando a taxa pela qual as novas
células granulares dentadas são integradas
funcionalmente nos circuitos do hipocampo. Foi
demonstrado que o AP de longo prazo aumentou
significativamente o comprimento total e a
complexidade dos dendritos. Fascinante, eles
também demonstraram que o PA de longo prazo
induz um estado mais imaturo de células
granulares dentadas, sugerindo que o PA reabre
janelas de plasticidade. Stranahan et al.
demonstraram que a corrida voluntária a longo
prazo em ratos induziu alterações na densidade
da coluna, juntamente com alterações na
arborização e na morfologia da coluna. Outros
demonstraram que a PA e a estimulação cognitiva
exercem efeitos diferenciais na neurogênese em

84
roedores. Enquanto a PA aumenta a proliferação
de células precursoras neurais, a estimulação
cognitiva promove a sobrevivência das células
recém-nascidas. Assim, a ausência de
estimulação complexa pode bloquear a
diferenciação em neurônios maduros.
Traduzindo o trabalho pré-clínico para seres
humanos, investigações clínicas usando
imageamento magnético funcional demonstraram
que o exercício aeróbico de longo prazo (3
meses) aumentou o volume sangüíneo no giro
denteado do hipocampo e melhorou o
desempenho no Teste de Aprendizagem Auditivo
Verbal modificado de Rey. Um estudo controlado
randomizado de idosos saudáveis da comunidade
demonstrou que aqueles que participaram de
exercícios aeróbicos moderados 3 vezes por
semana durante 12 meses mostraram um
aumento significativo no tamanho do hipocampo
direito e esquerdo com melhorias concomitantes
na memória espacial, uma reversão que mitigou
1-2 anos de perda relacionada à idade no volume
do hipocampo. De forma encorajadora, o aumento
no tamanho do hipocampo tem sido
correlacionado com aumentos no desempenho da
memória espacial em adultos saudáveis [94] e
pessoas com comprometimento cognitivo leve. O

85
 fato de o PA regular a proliferação neuronal e
aumentar a plasticidade oferece muita esperança
de explorar os neurônios recém-nascidos para
manter o volume do hipocampo em populações
saudáveis e de alto risco durante o
envelhecimento.

Resposta ao estresse e
neurônios
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é um
circuito neuroendócrino que coordena respostas
emocionais, cognitivas, autonômicas e
neuroendócrinas ao estresse agudo e crônico. A
desativação aguda e a ativação do HPA efetuam
várias mudanças nos padrões de ativação
cerebral: ocorre desativação significativa no
hipocampo, no hipotálamo, no córtex medio-
orbitofrontal e no córtex cingulado anterior após o
estresse, enquanto ocorre ativação significativa
na amígdala. Esses padrões de ativação
provavelmente refletem adaptações para ajudar
uma pessoa a reconhecer e neutralizar
estressores semelhantes no futuro. Por outro
lado, a ativação persistente do HPA como
resultado do estresse crônico pode mediar
mudanças a longo prazo na resposta ao estresse,
86
incluindo danos a áreas importantes do cérebro
(por exemplo, córtex pré-frontal, neurônios
paraventriculares e hipocampo). Tem sido
demonstrado que níveis persistentemente
elevados de glicocorticóides são neurotóxicos.
Especificamente, a desregulação da HPA induz a
atrofia neuronal secundária a alterações na
neuroquímica, resiliência e plasticidade no
hipocampo. A ativação do HPA é induzida pelo
hormônio liberador de corticotropina (CRH) no
núcleo paraventricular em resposta a um estímulo
estressor, que induz o hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise e, por sua
vez, efetua a liberação de glicocorticóides (cortisol
em humanos e corticosterona em roedores) das
glândulas supra-renais. Os glicocorticóides
modulam a resposta ao estresse juntamente com
o funcionamento metabólico, imunológico e
genético. Notavelmente, a liberação de cortisol
após uma resposta de estresse HPA ocorre
dentro do contexto de liberação de cortisol basal
em curso. Ou seja, o cortisol é secretado
naturalmente durante um período de 24 horas
diariamente na ausência de estressores de
acordo com um ciclo diurno.
Não obstante, os níveis de cortisol variam
naturalmente em resposta a fatores endógenos e

87
exógenos (por exemplo, ciclo de vigília do sono,
exposição ao claro e escuro, hormônios, consumo
de alimentos e variáveis psicossociais). Assim, a
função HPA reflete a secreção diurna basal de um
indivíduo, juntamente com sua resposta ao
estresse endógeno e exógeno contínuo.
Mecanismos de feedback negativo regulam
rigidamente a resposta do HPA por meio de
mecanismos que envolvem alta afinidade de
ligação a receptores de mineralocorticóides e
receptores de glicocorticóides de baixa afinidade.
Os glicocorticóides “desligam” sua própria
secreção regulando negativamente a liberação de
hormônios (CRH e ACTH), uma resposta que
então diminui a sinalização dos
mineralocorticóides e dos receptores de
glicocorticóides e, por sua vez, regula
negativamente a atividade do HPA para o pré-
tratamento das linhas de base. A modulação
apropriada da resposta HPA parece ser primordial
para a saúde do cérebro, dadas várias linhas de
evidências que implicam hiperatividade
relacionada ao estresse e desregulação do HPA
com transtornos neuropsiquiátricos,
neuropsiquiátricos e neurodegenerativos
relacionados à idade. Infelizmente, algumas
evidências sugerem que mudanças na HPA

88
 podem ocorrer durante o processo de
envelhecimento. Tem sido demonstrado que os
níveis de cortisol aumentam com a idade e as
declividades diurnas se achatam. O
envelhecimento também gera diminuição da
sensibilidade aos glicocorticóides e prejuízo no
feedback negativo, mudanças que podem
prolongar a resposta ao estresse.
Finalmente, o eixo HPA pode tornar-se
desregulado em pessoas idosas após exposição
ao estresse crônico (por exemplo, problemas de
saúde, perda de função e luto). Com o tempo,
essas alterações podem efetuar mudanças
sistêmicas deletérias à saúde física e cognitiva.
De fato, níveis aumentados de cortisol basal estão
associados a deficiências de memória
relacionadas ao hipocampo e fragilidade,
enquanto níveis mais baixos de cortisol basal
estão associados à longevidade.

Vulnerabilidade neuronal ao
estresse oxidativo
Os cerca de 100 bilhões de neurônios no cérebro
humano orquestram uma gama incrivelmente
ampla de funções regulatórias internas e motoras,
como movimento corporal, equilíbrio, percepção
89
visual e auditiva, prazer, dor e sensações
térmicas, regulação hormonal e metabólica, bem
como comportamentos, como idioma, memória,
aprendizado e funções executivas. Essa saída
funcional diversa é o produto de eventos
moleculares que ocorrem nos neurônios.
Pequenas variações nas milhares de reações
químicas que ocorrem nos neurônios levam a
diferentes características morfológicas e
funcionais entre os bilhões de neurônios.
Morfologicamente, os neurônios do sistema
nervoso central (SNC) diferem em tamanho,
número e complexidade dos dendritos, número de
conexões sinápticas, comprimento dos axônios e
distância através dos quais conexões sinápticas
são estabelecidas, extensão da mielinização
axonal e outras características morfológicas. Os
neurónios também podem ser classificados
quimicamente com base nos neurotransmissores
que utilizam para transmissão química ou
neuromodulação, por exemplo, glutamato, GABA,
acetilcolina, dopamina, adenosina ou
transmissores peptídicos e neuromoduladores.
Essa grande diversidade entre as populações
neuronais é uma forte indicação de que, embora
todos os neurônios contenham o mesmo código
genético em seu genoma, cada população

90
neuronal tem seu próprio perfil de expressão
gênica para determinar quais partes do genoma
estão ativas e em quais níveis. Embora a
diversidade de estruturas e funções neuronais
esteja bem documentada pela comunidade
neurocientífica, o que é menos apreciado é a
resposta diversa dos neurônios cerebrais a
estresses e fatores adversos durante o
envelhecimento ou como resultado de doenças
neurodegenerativas.
Um fenômeno ainda pouco apreciado na resposta
de diferentes populações neuronais a condições
neurodegenerativas estressantes é o surgimento
da vulnerabilidade neuronal seletiva (SNV). A
SNV refere-se à sensibilidade diferencial de
populações neuronais no SNC a estresses que
causam lesão ou morte celular e levam à
neurodegeneração. Por exemplo, os neurônios no
córtex entorrinal, na região do hipocampo CA1, no
córtex frontal e na amígdala são as populações de
neurônios mais sensíveis à neurodegeneração
associada à doença de Alzheimer (DA). Na
doença de Parkinson (DP), os neurônios
dopaminérgicos da substância negra são os
principais neurônios submetidos à morte celular.
E, esclerose lateral amiotrófica (ELA) é
caracterizada pela degeneração de,

91
principalmente, neurônios motores espinhais, mas
também neurônios corticais e do tronco cerebral.
O fato de regiões específicas do cérebro exibirem
vulnerabilidades diferenciadas a várias doenças
neurodegenerativas é um reflexo tanto da
especificidade na etiologia de cada doença
quanto da heterogeneidade nas respostas
neuronais aos processos de dano celular
associados a cada uma das doenças. O
aparecimento de SNV não se limita a diferenças
inter-regionais no cérebro, como dentro de uma
única região do cérebro, como o hipocampo ou o
córtex entorrinal, SNV se manifesta como
diferenças internas, sub-regionais em
sensibilidades relativas ao estresse e doença. Por
exemplo, os neurônios CA1 hipocampais são
muito mais vulneráveis que os neurônios CA3 a
uma variedade de condições adversas, incluindo
isquemia cerebral global, estágios iniciais da DA,
convulsões epilépticas crônicas, envelhecimento e
estresse oxidativo (OS).
Da mesma forma, os neurônios transentorinais
sofrem neurodegeneração antes dos neurônios
entorrinais adequados e do hipocampo CA1.
O envelhecimento cerebral, bem como as
condições neurodegenerativas associadas, tais
como DA e DP, envolvem vários fatores

92
prejudiciais aos neurônios, incluindo disfunção de
cálcio, excitotoxicidade induzida por glutamato,
disfunção mitocondrial, agregação de proteínas,
instabilidade genômica e acúmulo de OS. Como
componentes do sistema neurobiológico, esses
fatores estão interconectados e não podem ser
facilmente separados uns dos outros. Por
exemplo, como descrito acima, a
neurotransmissão aberrante de glutamato pode
levar a desregulação de cálcio, estados
metabólicos alterados, geração anormal de ROS /
RNS e, portanto, OS. Portanto, como uma
característica do envelhecimento cerebral e
condições neurodegenerativas associadas, a SNV
não é causada por um único fator isoladamente.
No entanto, para começar a entender os
mecanismos subjacentes da SNV, é essencial
adotar uma abordagem reducionista para
identificar os fatores que desempenham um papel
causal no fenômeno da SNV. Uma condição
estressante que pode servir como ponto de
convergência para muitos dos fatores acima e
fornece uma visão geral sobre quais
características diferenciam os neurônios
vulneráveis e resistentes ao SO e como o SO
causa o SNV no cérebro. É claro que esse SNV

93
se origina das características intrínsecas dos
neurônios vulneráveis.
A hipótese avançada nesta revisão é que a
vulnerabilidade seletiva dos neurônios à OS é o
resultado de alta OS intrínseca, alta demanda de
ROS / RNS como moléculas sinalizadoras,
resposta inflamatória crônica, baixa geração de
energia e disfunção mitocondrial, bem como
deficiente dano ao DNA. reparo, desregulação do
cálcio e hiperatividade do glutamato, em
neurônios vulneráveis.
A dualidade do ROS / RNS parece ser uma das
causas do SNV induzido pelo OS. Por um lado,
essas espécies altamente reativas são
prejudiciais às moléculas celulares e podem
causar estragos nos neurônios quando
excessivamente produzidas; Por outro lado, eles
servem como moléculas sinalizadoras e são
benéficos para os neurônios. O equilíbrio delicado
mantido em neurônios vulneráveis pode ser mais
facilmente interrompido do que em neurônios
resistentes, quando desafiados por níveis
excessivos de SO produzidos em algumas
doenças neurodegenerativas e durante o
envelhecimento, e portanto mais propensos à
destruição sináptica, patologia dendrítica e axonal
e eventual morte neuronal. . Mecanisticamente, a

94
produção de tais níveis excessivos de OS sob
estas condições adversas é mais provavelmente
mediada por aumentos de Ca2 + intracelular,
alterações induzidas pelo glutamato na
excitabilidade neuronal e alteração da função
mitocondrial.
Como os neurônios vulneráveis ao SO e
resistentes ao SO estão localizados em diferentes
regiões do cérebro e têm suas próprias
características únicas, a fim de identificar os
principais fatores mecanicistas que determinam a
SNV, é essencial estudar várias populações de
neurônios vulneráveis e concentrar-se em suas
semelhanças. em comparação com múltiplas
populações de neurônios resistentes. Como parte
desse esforço, mais populações neuronais
vulneráveis ao sistema operacional precisam ser
identificadas e adicionadas à lista de neurônios
vulneráveis. Tecnologicamente, para se ter uma
compreensão imparcial dos mecanismos
moleculares da SNV, é essencial que mais
estudos genômicos, proteômicos e
metabolômicos sejam realizados em neurônios
vulneráveis e comparados a neurônios
resistentes. Em grande medida, o estado
funcional de cada população neuronal é refletido
por suas atividades genômicas, proteômicas e

95
metabolômicas. Como demonstrado, essa
abordagem high-put já começou a fornecer alguns
insights sobre a causa da SNV. Obviamente, os
resultados dessas tecnologias de alto rendimento
precisam ser experimentalmente validados e
melhor caracterizados.
É um passo à frente na pesquisa em
neurociência, desde o estudo das semelhanças
entre diferentes regiões cerebrais ou populações
neuronais até a realização da individualidade de
cada região e população. A evidência
experimental resumida aqui de SNV nos lembra
da heterogeneidade dos neurônios do cérebro.
Mesmo dentro de uma estrutura cerebral
aparentemente homogênea, como o hipocampo
ou a substantia nigra, existem muitos tipos de
neurônios intrinsecamente diferentes. OS é
apenas uma condição adversa sob a qual as
diferenças entre esses neurônios se manifestam.

96
97
Capítulo 4
Envelhecimento neuronal

O
envelhecimento fisiológico começa
após os 60 anos de idade. Senescência
em ambos os modelos animais e
humanos é acompanhada por alterações na
função dos neurônios colinérgicos centrais. Estas
alterações envolvem, essencialmente, diminuição
dos níveis de receptores colinérgicos, redução da
síntese e liberação de acetilcolina e uma
diminuição acentuada no número de neurônios
colinérgicos muscarínicos, todos os quais podem
estar ligados aos déficits de memória
relacionados à idade, uma mudança típica na
doença de Alzheimer (DA ) pacientes. Além disso,
uma diminuição nos níveis de neurônios
dopaminérgicos de até 40 a 50% pode ser
observada na substância negra e na dopamina no
estriado no final da sexta década de vida, que são
mudanças típicas observadas em pacientes com
doença de Parkinson. (PD). O aumento da
longevidade em grande parte do mundo
desenvolvido parece ter levado a uma maior
incidência de AVC. Além do envelhecimento da

98
população, há um impacto significativo da
crescente prevalência de hipertensão, diabetes,
obesidade e distúrbios do sistema cardiovascular
no aumento da incidência de acidente vascular
cerebral. A prevalência dessas doenças aumenta
com a idade.
O envelhecimento é um importante fator de risco
para doenças neurodegenerativas mais comuns,
incluindo comprometimento cognitivo leve,
demências incluindo doença de Alzheimer,
doença cerebrovascular, doença de Parkinson e
doença de Lou Gehrig. Embora muita pesquisa
tenha focado em doenças do envelhecimento, há
poucos estudos informativos sobre a biologia
molecular do envelhecimento cerebral
(geralmente escrito envelhecimento do cérebro
em inglês britânico) na ausência de doenças
neurodegenerativas ou no perfil neuropsicológico
de idosos saudáveis. No entanto, pesquisas
sugerem que o processo de envelhecimento está
associado a várias mudanças estruturais,
químicas e funcionais no cérebro, bem como a
uma série de mudanças neurocognitivas.
Relatórios recentes em organismos modelo
sugerem que, à medida que os organismos
envelhecem, há mudanças distintas na expressão
de genes no nível de um único neurônio. Estas

99
páginas são dedicadas a revisar as mudanças
associadas ao envelhecimento cerebral.
O envelhecimento implica muitas mudanças
físicas, biológicas, químicas e psicológicas.
Portanto, é lógico supor que o cérebro não é uma
exceção a esse fenômeno. Tomografias
descobriram que os ventrículos cerebrais se
expandem em função da idade. Estudos de
ressonância magnética mais recentes relataram
reduções regionais relacionadas à idade no
volume cerebral. Redução do volume regional não
é uniforme; algumas regiões cerebrais encolhem
a uma taxa de até 1% ao ano, enquanto outras
permanecem relativamente estáveis até o final da
vida útil. O cérebro é muito complexo e é
composto de muitas áreas e tipos diferentes de
tecido ou matéria. As diferentes funções de
diferentes tecidos no cérebro podem ser mais ou
menos suscetíveis a mudanças induzidas por
idade. A matéria cerebral pode ser amplamente
classificada como substância cinzenta ou
substância branca. A matéria cinzenta consiste
em corpos celulares no córtex e núcleos
subcorticais, enquanto a substância branca
consiste em axônios mielinizados fortemente
compactados que conectam os neurônios do
córtex cerebral entre si e com a periferia.

100
Diminuição do córtex
Os avanços na tecnologia da ressonância
magnética proporcionaram a capacidade de ver a
estrutura cerebral em grande detalhe de uma
maneira fácil e não invasiva in vivo. Observou-se
que há uma diminuição no volume de massa
cinzenta entre a idade adulta e a velhice,
enquanto o volume de substância branca
aumentou de 19 a 40 anos e diminuiu após essa
idade. Estudos utilizando morfometria baseada
em Voxel identificaram áreas como a ínsula e os
giros parietais superiores como sendo
especialmente vulneráveis a perdas relacionadas
à idade na massa cinzenta de idosos. Tem sido
relatado que as primeiras 6 décadas de vida de
um indivíduo foram correlacionadas com as
diminuições mais rápidas na densidade da massa
cinzenta, e isso ocorreu em lobos dorsais, frontais
e parietais em ambas as superfícies cerebrais
inter-hemisférica e lateral. É importante notar
também que áreas como o giro do cíngulo e o
córtex occipital ao redor do sulco calcarino
parecem isentas dessa diminuição na densidade
da massa cinzenta ao longo do tempo. Efeitos da
idade sobre a densidade da massa cinzenta no
101
 córtex temporal posterior aparecem mais
predominantemente no hemisfério esquerdo
versus direito, e foram confinados aos córtices da
língua posterior. Certas funções de linguagem,
como recuperação e produção de palavras, foram
localizadas em córtices de línguas mais anteriores
e deteriorar-se em função da idade. Também foi
relatado que estes córtices da língua anterior
foram encontrados para amadurecer e declinar
mais cedo do que os córtices da linguagem mais
posterior. Verificou-se também que a largura do
sulco não só aumenta com a idade, mas também
com o declínio cognitivo nos idosos.

Morfologia
neuronal relacionada à idade
Há evidências convergentes de neurocientistas
cognitivos em todo o mundo de que déficits
cognitivos induzidos por idade podem não ser
devidos a perda neuronal ou morte celular, mas
podem ser o resultado de pequenas alterações
específicas da região na morfologia dos
neurônios. Tem sido demonstrado que os mandris
dendríticos e espinhos dendríticos dos neurônios
piramidais corticais diminuem em tamanho e / ou

102
número em regiões e camadas específicas do
córtex primata humano e não humano como
resultado da idade. Uma diminuição de 46% no
número de espinhas e na densidade da coluna foi
relatada em humanos com mais de 50 anos em
comparação com indivíduos mais jovens. [8] Um
estudo de microscopia eletrônica em macacos
relatou uma perda de 50% nas espinhas nos tufos
dendríticos apicais de células piramidais no córtex
pré-frontal de animais velhos (27-32 anos) em
comparação com os jovens (6-9 anos de idade).
Neuropatologias relacionadas à idade, como a
doença de Alzheimer, doença de Parkinson,
diabetes, hipertensão e arteriosclerose, dificultam
a distinção entre os padrões normais de
envelhecimento. Uma das diferenças importantes
entre o envelhecimento normal e o
envelhecimento patológico é a localização dos
emaranhados neurofibrilares. Emaranhados
neurofibrilares são compostos de filamentos
helicoidais emparelhados (PHF). No
envelhecimento normal, não demente, o número
de emaranhados em cada corpo celular afetado é
relativamente baixo e restrito ao núcleo olfatório,
giro para-hipocampal, amígdala e córtex
entorrinal. À medida que o indivíduo não demente
envelhece, há um aumento geral na densidade de

103
 emaranhados, mas não há diferença significativa
no local onde os emaranhados são encontrados.
O outro principal contribuinte neurodegenerativo
comumente encontrado no cérebro de pacientes
com DA são as placas amilóides. No entanto, ao
contrário de emaranhados, placas não foram
encontradas para ser uma característica
consistente do envelhecimento normal.

Danos no DNA
Pelo menos 25 estudos demonstraram que o
dano ao DNA se acumula com a idade no cérebro
dos mamíferos. Esse dano ao DNA inclui o
nucleosídeo oxidado 8-hidroxidesoxiguanosina (8-
OHdG), quebras de cadeia simples e dupla,
ligações cruzadas de DNA-proteína e adutos de
malondialdeído. O aumento do dano ao DNA com
a idade tem sido relatado nos cérebros do rato,
rato, gerbil, coelho, cão e humano. Ratos jovens
com 4 dias de idade têm cerca de 3.000 quebras
de fita simples e 156 quebras de fita dupla por
neurônio, enquanto que em ratos com mais de 2
anos o nível de dano aumenta para cerca de
7.400 quebras de fita simples e 600 quebras de
fita dupla por neurônio . Foram estudados os

104
 perfis transcricionais do córtex frontal humano de
indivíduos entre 26 e 106 anos.
de idade. Isso levou à identificação de um
conjunto de genes cuja expressão foi alterada
após os 40 anos de idade. Eles descobriram
ainda que as seqüências promotoras desses
genes em particular acumularam dano oxidativo
ao DNA, incluindo 8-OHdG, com a idade. Eles
concluíram que o dano ao DNA pode reduzir a
expressão de genes seletivamente vulneráveis
envolvidos na aprendizagem, memória e
sobrevivência neuronal, iniciando um padrão de
envelhecimento cerebral que começa cedo na
vida.

Mudanças químicas
no cérebro
Além das mudanças estruturais que o cérebro
incorre com a idade, o processo de
envelhecimento também envolve uma ampla
gama de mudanças bioquímicas. Mais
especificamente, os neurônios se comunicam
através de mensageiros químicos especializados
chamados neurotransmissores. Vários estudos
identificaram vários desses neurotransmissores,

105
 assim como seus receptores, que exibem uma
alteração acentuada em diferentes regiões do
cérebro como parte do processo normal de
envelhecimento.

Dopamina
Um número esmagador de estudos relatou
mudanças relacionadas à idade na síntese de
dopamina, sítios de ligação e número de
receptores. Estudos utilizando tomografia por
emissão de pósitrons (PET) em seres humanos
vivos mostraram um declínio significativo
relacionado à idade na síntese de dopamina, [23]
notadamente nas regiões estriada e extrastriatal
(excluindo o mesencéfalo). Diminuições
significativas relacionadas à idade nos receptores
de dopamina D1, D2 e D3 também foram
altamente relatadas. Foi demonstrado um
decréscimo geral dos receptores D1 e D2 e, mais
especificamente, uma diminuição da ligação ao
receptor D1 e D2 no núcleo caudado e no
putâmen. Também se demonstrou que uma
diminuição geral na densidade do receptor D1
ocorre com a idade. Quedas significativas
relacionadas à idade nos receptores de
dopamina, D2 e D3 foram detectadas no córtex
106
 cingulado anterior, córtex frontal, córtex temporal
lateral, hipocampo, córtex temporal medial,
amígdala, tálamo medial e tálamo lateral. Um
estudo também indicou uma correlação inversa
significativa entre a ligação da dopamina no
córtex occipital e a idade. Estudos postmortem
também mostram que o número de receptores D1
e D2 diminui com a idade tanto no núcleo
caudado quanto no putâmen, embora a proporção
desses receptores não tenha mostrado mudanças
relacionadas à idade. Acredita-se que a perda de
dopamina com a idade seja responsável por
muitos sintomas neurológicos que aumentam em
freqüência com a idade, como a diminuição da
oscilação do braço e o aumento da rigidez.
Alterações nos níveis de dopamina também
podem causar mudanças relacionadas à idade na
flexibilidade cognitiva.

Serotonina
Níveis decrescentes de diferentes receptores de
serotonina e o transportador de serotonina, 5-
HTT, também foram mostrados para ocorrer com
a idade. Estudos conduzidos utilizando métodos
de PET em humanos, in vivo, mostram que os
níveis do receptor 5-HT2 no núcleo caudado,
107
 putâmen e córtex cerebral frontal diminuem com a
idade. Uma menor capacidade de ligação do
receptor 5-HT2 no córtex frontal também foi
encontrada, bem como uma capacidade de
ligação diminuída do transportador de serotonina,
5-HHT, no tálamo e no mesencéfalo. Estudos
post-mortem em humanos indicaram capacidades
diminuídas de ligação da serotonina e uma
diminuição no número de receptores S1 no córtex
frontal e no hipocampo, bem como uma
diminuição na afinidade no putâmen.

Glutamato
O glutamato é outro neurotransmissor que tende a
diminuir com a idade. Estudos mostraram que
indivíduos idosos têm menor concentração de
glutamato no córtex motor em comparação com
indivíduos mais jovens. Um declínio significativo
relacionado à idade, especialmente na substância
cinzenta parietal, nos gânglios da base e, em
menor grau, na substância branca frontal, também
foi observado. Embora esses níveis tenham sido
estudados no cérebro humano normal, as regiões
dos gânglios parietais e basais são
frequentemente afetadas em doenças cerebrais
degenerativas associadas ao envelhecimento e,
108
 portanto, tem sido sugerido que o glutamato
cerebral pode ser útil como um marcador de
doenças cerebrais afetadas pelo envelhecimento.

Alterações neuropsicológicas
Mudanças na orientação
A orientação é definida como a consciência do
self (eu) em relação ao meio ambiente. Muitas
vezes a orientação é examinada distinguindo se
uma pessoa tem noção de tempo, lugar e pessoa.
Os déficits na orientação são um dos sintomas
mais comuns das doenças cerebrais, portanto, os
testes de orientação estão incluídos em quase
todas as avaliações médicas e neuropsicológicas.
Embora a pesquisa tenha focado principalmente
nos níveis de orientação entre as populações
clínicas, um pequeno número de estudos
examinou se há um declínio normal na orientação
entre adultos saudáveis. Os resultados foram um
pouco inconclusivos. Alguns estudos sugerem
que a orientação não diminui ao longo da vida.
Por exemplo, em um estudo, 92% dos adultos
idosos normais (65-84 anos) apresentaram
orientação perfeita ou quase perfeita. No entanto,
alguns dados sugerem que mudanças leves na
109
 orientação podem ser uma parte normal do
envelhecimento. Por exemplo, Sweet e seus
colegas concluíram que "pessoas idosas com
memória normal e saudável podem ter leves
dificuldades de orientação. Em contraste, pessoas
mais jovens com memória normal não têm
praticamente nenhum problema de orientação".
Assim, embora as pesquisas atuais sugiram que o
envelhecimento normal geralmente não esteja
associado a declínios significativos na orientação,
dificuldades leves podem fazer parte do
envelhecimento normal e não necessariamente
um sinal de patologia.

Mudanças na atenção
Muitos idosos notam um declínio em suas
habilidades de atenção. Atenção é um construto
amplo que se refere à "capacidade cognitiva que
nos permite lidar com as limitações de
processamento inerentes do cérebro humano,
selecionando informações para processamento
adicional". Como o cérebro humano tem recursos
limitados, as pessoas usam sua atenção para se
concentrar em estímulos específicos e bloquear
outros. Se os adultos mais velhos tiverem menos
recursos atencionais do que os adultos mais
110
jovens, esperaríamos que, quando duas tarefas
devessem ser realizadas ao mesmo tempo, o
desempenho dos adultos mais velhos diminuiria
mais do que o dos adultos mais jovens. No
entanto, uma grande revisão de estudos sobre
cognição e envelhecimento sugere que essa
hipótese não foi totalmente apoiada. Enquanto
alguns estudos descobriram que os adultos mais
velhos têm mais dificuldade em codificar e
recuperar informações quando sua atenção é
dividida, outros estudos não encontraram
diferenças significativas em relação aos adultos
mais jovens. Da mesma forma, pode-se esperar
que os idosos façam mal nas tarefas de atenção
sustentada, que medem a capacidade de atender
e responder aos estímulos por um longo período
de tempo. No entanto, estudos sugerem que a
atenção sustentada não diminui com a idade. Os
resultados sugerem que a atenção sustentada
aumenta no início da vida adulta e depois
permanece relativamente estável, pelo menos até
a sétima década de vida. Mais pesquisas são
necessárias sobre como o envelhecimento normal
afeta a atenção após os oitenta anos.
Vale a pena notar que existem outros fatores além
das verdadeiras habilidades de atenção que
podem estar relacionadas à dificuldade em

111
 prestar atenção. Por exemplo, é possível que os
déficits sensoriais afetem as habilidades de
atenção dos adultos mais velhos. Em outras
palavras, a audição ou a visão prejudicadas
podem dificultar a realização de tarefas de
atenção visual e verbal aos idosos.

Mudanças na memória
Muitos tipos diferentes de memória foram
identificados em humanos, tais como memória
declarativa (incluindo memória episódica e
memória semântica), memória operacional,
memória espacial e memória processual. Estudos
realizados descobriram que as funções da
memória, mais especificamente aquelas
associadas ao lobo temporal medial, são
especialmente vulneráveis ao declínio relacionado
à idade. Diversos estudos utilizando uma
variedade de métodos, tais como imagem
histológica, estrutural, imagem funcional e ligação
a receptores, forneceram evidências
convergentes de que os lobos frontais e as vias
dopaminérgicas frontais estriatais são
especialmente afetados por processos
relacionados à idade, resultando em mudanças na
memória.
112
Mudanças na linguagem
Alterações no desempenho em tarefas verbais,
bem como a localização, extensão e intensidade
do sinal de alterações no sinal BOLD medido com
ressonância magnética funcional, variam em
padrões previsíveis com a idade. Por exemplo,
mudanças comportamentais associadas à idade
incluem desempenho comprometido em tarefas
relacionadas à recuperação de palavras,
compreensão de sentenças com alta demanda de
memória sintática e / ou de trabalho e produção
de tais sentenças.

Mudanças genéticas
A variação nos efeitos do envelhecimento entre os
indivíduos pode ser atribuída a fatores genéticos e
ambientais. Como em tantas outras disciplinas
científicas, o debate sobre natureza e criação é
um conflito contínuo no campo da neurociência
cognitiva. A busca por fatores genéticos sempre
foi um aspecto importante na tentativa de
compreender os processos neuropatológicos.
Pesquisas focadas na descoberta do componente
genético no desenvolvimento da DA também
113
contribuíram muito para o entendimento da
genética por trás do envelhecimento normal ou
"não-patológico".
O cérebro humano mostra um declínio na função
e uma mudança na expressão gênica. Esta
modulação na expressão gênica. pode ser devido
ao dano oxidativo ao DNA nas regiões promotoras
do genoma. Os genes que são reprimidos com
mais de 40 anos incluem:
. Subunidade do receptor GluR1 AMPA
. Subunidade do receptor NMDA R2A (envolvida
na aprendizagem)
. Subunidades do receptor GABA-A
. Genes envolvidos na potenciação de longa
duração, e. calmodulina 1 e CAM quinase II alfa.
. Genes de sinalização de cálcio
. Genes de plasticidade sináptica
Gene de liberação e reciclagem de vesículas
sinápticas

Os genes que são regulados incluem:

Genes associados à resposta ao estresse e ao
reparo do DNA
. Defesa antioxidante

114
Idade epigenética de
diferentes regiões cerebrais
O cerebelo é a região mais jovem do cérebro (e
provavelmente parte do corpo) em centenários, de
acordo com um biomarcador epigenético da idade
do tecido conhecido como relógio epigenético: é
cerca de 15 anos mais jovem do que o esperado
em um centenário. Em contraste, todas as regiões
cerebrais e células cerebrais parecem ter
aproximadamente a mesma idade epigenética em
indivíduos com menos de 80 anos. Essas
descobertas sugerem que o cerebelo é protegido
dos efeitos do envelhecimento, o que explica por
que o cerebelo exibe menos marcas
neuropatológicas. demências relacionadas com a
idade em comparação com outras regiões do
cérebro.

115
Capítulo 5
Retardando os efeitos do
envelhecimento
O processo de envelhecimento pode ser
inevitável; no entanto, pode-se potencialmente
retardar os efeitos e a gravidade dessa
progressão. Embora não haja consenso de
eficácia, os seguintes são relatados como
retardando o declínio cognitivo:
. Alto nível de educação
. Exercício físico
. Ficar intelectualmente envolvido, ou seja, ler e
atividades mentais (como palavras cruzadas)
. Mantendo redes sociais e de amizade
. Manter uma dieta saudável, incluindo ácidos
graxos ômega-3 e antioxidantes protetores.

Super ager
Segundo a Harvard Medical School (2019), os
super-agers, refere-se a pessoas na faixa dos 70
e 80 anos que têm a capacidade mental ou física
de suas contrapartes mais jovens.

116
Pesquisas longitudinais realizaram recentemente
análises genéticas de centenários e seus
descendentes para identificar biomarcadores
como fatores de proteção contra os efeitos
negativos do envelhecimento. Em particular, o
gene da proteína de transferência do éster de
colesterilo (CETP) está ligado à prevenção do
declínio cognitivo e da doença de Alzheimer.
Especificamente, os homozigotos valet CETP,
mas não os heterozigotos, experimentaram um
declínio relativo de 51% a menos na memória em
comparação com um grupo de referência após o
ajuste para fatores demográficos e status de
APOE.

Status APOE e sua associação com aprendizagem e

memória
A APOE é uma proteína transportadora de colesterol,
codificada no cromossomo 19, com funções complexas
que podem afetar a cognição e a função cerebral em
grupos clínicos e não-clínicos.
O risco de desenvolver DA é significativamente
aumentado pelo transporte de um ou mais alelos ε4 do
gene Apolipoproteína E (APOE), e o risco aumenta de
maneira dose-dependente em relação ao início da DA
antes dos 70 anos. APOE ε4 também está associado à
redução função de memória em pacientes com MCI
clinicamente Smith e colaboradores estudaram um grupo
de pacientes com MCI diagnosticados com base em
déficits de memória e descobriram que o APOE ε4
estava associado a pior desempenho em testes de
aprendizagem e recordação em pacientes com MCI, mas
não em controles normais. Eles sugeriram que o déficit
de memória relacionado à APOE é um fenótipo cognitivo
específico em pacientes com patologia da DA. Em um
grupo de idosos não-dementes, Bondi e colaboradores
encontraram um comprometimento de memória na

117
 entrada do estudo em portadores de APOE ε4, afetando
medidas de recordação, discriminabilidade de
reconhecimento e declividade de aprendizado, conforme
medido pelo California Verbal Learning Test (CVLT). Não
foram encontradas diferenças entre os portadores e não
portadores de APOE ε4 em outros domínios cognitivos.
Os dados de acompanhamento mostraram que um
subgrupo desenvolveu demência e que o risco estava
relacionado ao status da APOE e ao desempenho da
memória no início do estudo.

Reserva cognitiva
A capacidade de um indivíduo para demonstrar
nenhum sinal cognitivo de envelhecimento,
apesar de um cérebro envelhecido, é chamado de
reserva cognitiva. Esta hipótese sugere que dois
pacientes podem ter a mesma patologia cerebral,
com uma pessoa experimentando sintomas
clínicos perceptíveis, enquanto a outra continua a
funcionar relativamente normalmente. Os estudos
da reserva cognitiva exploram as diferenças
biológicas, genéticas e ambientais específicas
que tornam uma pessoa suscetível ao declínio
cognitivo e permitem que outra pessoa envelheça
mais graciosamente.
Vários estudos nas últimas três décadas
demonstraram que a patologia da doença de
Alzheimer (DA), acidente vascular cerebral e
lesão cerebral traumática (TCE) e seus sintomas
clínicos não estão intimamente ligados. Isso deu
origem à hipótese de capacidade de reserva
118
 cerebral (BRC, do inglês Brain Reserve Capacity).
De acordo com a hipótese, uma vez que o BRC
cruza um limiar crítico fixo, sintomas clínicos
específicos e déficits funcionais começam a
emergir. Este modelo reconhece que existem
variações individuais no BRC que dão origem a
variadas expressões clínicas de danos cerebrais.
Este conceito da reserva pode ser classificado em
modelos passivos e ativos.

Reserva do cérebro
A reserva cerebral (BR) é um elemento do
“modelo limiar” ou do modelo passivo. De acordo
com esse modelo, existe um valor limite fixo no
qual o comprometimento funcional se manifesta
para todos. O tamanho do cérebro, a contagem
neuronal e a densidade sináptica formam a base
da BR. Cérebros maiores, devido ao substrato
neural suficiente, são capazes de sustentar mais
insultos até que os sintomas surjam. Um insulto
cerebral de um tamanho particular pode causar
um déficit clínico em um indivíduo com menos
BRC, enquanto não pode causar nenhum déficit
em indivíduos com maior BRC. Assim, esses
modelos são essencialmente modelos
quantitativos. Eles afirmam que a variação
119
individual é vista apenas em sua capacidade
cerebral e que o dano cerebral é suficiente ou
insuficiente para esgotar o BRC até um certo nível
crítico. Quando a densidade sináptica cai além de
um ponto crítico, os sintomas iniciais do
comprometimento cognitivo aparecem. Isso
implica que a perda de neurônios deve ser muito
severa em indivíduos com mais BR para que os
sintomas apareçam mais tarde.
Na DA, o valor limite pode significar o
esgotamento das sinapses a um ponto em que
apenas um número específico de sinapses
permanece. Tem sido afirmado que pessoas com
DA com circunferência da cabeça menor teriam
deterioração cognitiva mais rapidamente do que
aquelas com maior circunferência da cabeça. O
estudo enfatizou a importância de fatores
ambientais no pré-natal e no início da vida que
influenciam o tamanho completo do cérebro /
cabeça e, a longo prazo, determinam a expressão
da DA em indivíduos vulneráveis no final da vida.
Em um estudo com 649 indivíduos, mostrou que
os idosos com tamanhos menores de cabeça
eram mais propensos a ter DA, e assim o
tamanho pré-mórbido do cérebro pode ter uma
influência no risco específico para a idade para a
DA. Assim, indivíduos com tamanho cerebral

120
maior teriam mais volume neuronal a perder antes
que o limiar crítico fosse atingido. No entanto,
esse modelo passivo foi investigado, com
resultados conflitantes. Jenkins et al. mostrou que
o tamanho maior da cabeça não ajudou a retardar
o início da DA. Reserva cognitiva - “O software” A
reserva cognitiva (CR), por outro lado, constitui o
modelo ativo, segundo o qual o cérebro lida com
danos usando processos cognitivos preexistentes
para aumentar a eficiência e a capacidade das
vias neurais existentes ou usando processos
compensatórios para recrutar novos caminhos
que normalmente não são usados ao realizar uma
tarefa. Assim, uma pessoa com um RC maior
pode ser capaz de sustentar uma lesão maior do
que uma pessoa com menos RC antes que os
sintomas clínicos comecem a aparecer, mesmo
que ambos tenham o mesmo BRC. Esse tipo de
modelo ativo de reserva é subdividido em dois
componentes, reserva neural e compensação
neural. A reserva neural compreende as
diferenças interindividuais no processamento
cognitivo que geralmente são preexistentes no
cérebro humano normal e saudável, enquanto a
compensação neural se refere às alterações no
processamento cognitivo que podem ocorrer para
lidar com a patologia cerebral.

121
 Numerosos estudos têm apontado para uma
variedade de fatores de estilo de vida que podem
influenciar a RC encorajando a neuroplasticidade
positiva. Estes, por sua vez, também afetam o
funcionamento cognitivo. Esses determinantes ou
fatores causais incluem atividades estimulantes
cognitivas, remediação cognitiva, nível de
educação, atividades de lazer, estimulação social,
dieta, bom sono, higiene e atividade física no
início da vida.

Engajamento cognitivo e atividades

estimulantes
Muitos estudos afirmam que a estimulação
cognitiva como uma variável de estilo de vida
retarda o declínio cognitivo em pessoas que
rotineiramente se envolvem em tarefas
cognitivamente exigentes quando comparadas
àquelas que não o fazem. Em um estudo com 65
indivíduos idosos saudáveis, verificou-se que
indivíduos com maior atividade cognitiva precoce
e média (leitura, escrita, jogos, exercícios físicos)
apresentaram menor Composto de Pittsburgh
Composto B (PiB) em estudos de tomografia por
emissão de pósitrons (PET). O estudo constatou
que os fatores de estilo de vida encontrados em
122
indivíduos com alto comprometimento cognitivo
podem prevenir ou retardar a deposição de β-
amilóide, resultando em um progresso mais lento
para a DA.
Outro fator de medição do engajamento cognitivo
poderia ser o bilinguismo. Schweizer et al.
Estudou uma série de medidas lineares de atrofia
cerebral a partir de tomografia computadorizada
(TC) de pacientes monolíngües e bilíngues que
foram diagnosticados com provável DA. Eles
relataram maiores quantidades de atrofia cerebral
em bilíngues do que em monolíngües, em áreas
do corno temporal, hipotetizando que os bilíngües
necessitavam de maiores quantidades de
neuropatologia antes que a doença se
manifestasse.
Um estudo recente examinou as diferenças
cognitivas entre idosos saudáveis com base na
extensão da experiência musical instrumental ao
longo da vida. Ele revelou diferenças significativas
entre músicos de alta atividade e não músicos em
medidas de nomeação, memória não verbal,
velocidade visomotora, sequenciamento
visuomotor e flexibilidade cognitiva. Constatou-se
que o funcionamento cognitivo na velhice tem
uma relação linear com o número de anos de
participação musical. Um estudo baseado em

123
 Chicago (Illinois, EUA) sobre 823 idosos sem
demência foi realizado para verificar a relação
entre isolamento social e risco de declínio
cognitivo. O risco de DA foi mais do que o dobro
em pessoas solitárias em comparação com
aquelas que não o eram. Uma meta-análise de
135 estudos mostrou uma associação positiva
entre a cognição e três medidas principais: nível
educacional, status ocupacional e atividades
cognitivas estimulantes, sendo as duas últimas as
que apresentaram maior variação.

Remediação cognitiva
A remediação cognitiva é um conceito emergente
no campo da RC e do envelhecimento. Em
adultos mais velhos, observa-se que há um
declínio nas funções de controle executivo. O
objetivo é retardar e reverter essas mudanças. É
um tratamento comportamental que visa melhorar
as estratégias compensatórias e adaptativas para
facilitar a melhoria em áreas específicas do
cérebro, como atenção, memória, julgamento,
velocidade de processamento de informações e
resolução de problemas. As atividades de
treinamento consistem em exercícios
computadorizados e videogames baseados em
124
 estratégia em tempo real. Este tratamento é
relatado para melhorar o funcionamento executivo
em idosos. Em um estudo conduzido no Instituto
Beckman da Universidade de Illinois, 40 adultos
mais velhos foram divididos em dois grupos, dos
quais um grupo foi aleatoriamente designado para
a condição de treinamento de um videogame de
estratégia em tempo real. Os pesquisadores
tentaram treinar as funções executivas na forma
de memória de trabalho, troca de tarefas,
memória de curto prazo, inibição e raciocínio. Os
indivíduos idosos treinados melhoraram
significativamente mais do que os controles.

Educação
A educação pode indiretamente ajudar no
aumento da RC, reduzindo o impacto das lesões
neuropatológicas durante o envelhecimento.
Mesmo alguns anos de educação formal estão
associados à diminuição do comprometimento do
funcionamento cognitivo em comparação com
nenhuma educação formal, independentemente
das características socioeconômicas e
demográficas de uma população. Existe uma
relação dose-efeito entre educação (anos de
escolaridade) e comprometimento cognitivo.
125
Quanto maior o nível de escolaridade, menor o
declínio cognitivo. Um estudo de autópsia foi
realizado no Campus Universitário do London
Health Sciences Centre da University of Western
Ontario em 87 pacientes com DA, demência com
corpos de Lewy, ou ambos. O estudo constatou
que, embora o ensino superior não modifique o
curso da DA, a menor escolaridade foi
relacionada ao aumento da ocorrência de infartos
cerebrais, sugerindo um modelo de "batimento
cerebral".
Vários estudos descobriram que aqueles com
educação superior são capazes de compensar a
carga patológica na velhice, enquanto aqueles
com menor escolaridade têm uma maior
vulnerabilidade à deterioração cognitiva. No
entanto, existem estudos conflitantes relatando a
relação entre menor escolaridade e atrofia cortical
relacionada à idade, com alguns estudos a favor e
alguns rejeitando a associação. No famoso
"Estudo da Freira", os indivíduos com baixa
escolaridade e menor perímetro cefálico tinham
quatro vezes mais chances de sofrer de demência
do que os demais. O estudo também afirmou que
o ensino superior e maior tamanho da cabeça
sozinho ou em combinação pode reduzir o
declínio cognitivo mais tarde na vida. Em um

126
estudo realizado na Escola de Medicina John
Hopkins, em Baltimore (Maryland, EUA), foram
analisados 769 pacientes com TCE moderado a
grave. Verificou-se que as pessoas que tinham
atingido um nível mais alto de educação tiveram
recuperações mais fortes do que aquelas que não
tiveram. Um novo estudo da Suécia mostra que
as crianças que tiram boas notas na escola e
depois trabalham em trabalhos complexos que
envolvem dados e números podem ser protegidas
de desenvolver demência mais tarde na vida.
Essas notas escolares da infância funcionam
como um marcador para as “habilidades
cognitivas da primeira infância”.
Papel das atividades de lazer

Vários estudos epidemiológicos demonstraram

que as atividades de estimulação mental no final
da vida são relatadas para auxiliar no melhor
funcionamento cognitivo. Em um estudo
populacional de chineses com 65 anos ou mais, a
participação em atividades de lazer diminuiu o
risco de declínio cognitivo subsequente durante
um período de 2,4 anos de acompanhamento. O
declínio cognitivo foi medido em relação a três
domínios principais: atividade mental (cognição
global, linguagem e função executiva), atividade

127
física (memória e linguagem) e atividade social
(cognição global). Verificou-se que todos os tipos
de atividades protegidas contra o declínio
cognitivo nas mulheres. No entanto, apenas
atividades mentais e físicas foram associadas à
diminuição do declínio cognitivo em homens.
O estudo concluiu que quanto mais os tipos de
atividades, menor foi o declínio cognitivo
encontrado.
Várias experiências de vida influenciam o
processamento neural e a organização sináptica.
Estes permitem que vários processos
neurológicos se tornem adaptativos e mais
eficientes, permitindo assim que o indivíduo lide
com a patologia neurodegenerativa da demência
progressiva. A hipótese da RC postula que tais
experiências de vida oferecem proteção contra os
insultos patológicos da DA, como a
neuroplasticidade, a neurogênese e o sistema
locus coeruleus-noradrenergic (LC / NA). O
funcionamento cognitivo também é aprimorado
por atividades de lazer que diminuem o estresse e
ajudam o indivíduo a ter um estilo de vida mais
saudável. Eles também têm um efeito benéfico
nas doenças cardíacas e cerebrovasculares.
Também ajuda a reduzir o risco de infecções,
afetando o sistema imunológico do corpo por ter

128
um efeito antiinflamatório e promover o bem-estar
psicológico. Em um estudo com 107 pares de
gêmeos do mesmo sexo, a participação em
atividades de lazer durante o início e a idade
adulta foi estudada para o risco de DA. O estudo
descobriu que os indivíduos que se envolviam
mais com os outros tinham menos declínio
cognitivo como resultado de estados emocionais
positivos e menor estresse.
Assim, a exposição a atividades de lazer resulta
em ativação neuronal crônica secundária ao
aumento do metabolismo cerebral, aumento do
consumo de glicose e oxigênio e aumento do
fluxo sangüíneo cerebral. Pode também ajudar no
aumento da densidade sináptica no córtex de
associação neocortical. Rede social e estímulo O
apoio social e a rede fornecem recursos
psicológicos e materiais que geralmente visam
beneficiar a capacidade de um indivíduo de lidar
com o estresse. Especialmente em um país como
o nosso, a configuração de uma família conjunta é
vital para fornecer apoio social aos idosos. Vários
parâmetros sociais, como estado civil, número de
filhos, frequência de familiares e parentes,
condições de vida e satisfação com a vida foram
estudados. Outras variáveis, como frequentar
funções sociais, participar de atividades religiosas

129
 e ter um emprego em tempo parcial ou integral,
são igualmente importantes. Bennett et al.
Estudou 89 idosos como parte do Projeto Rush
Memória e Envelhecimento para estudar o efeito
das redes sociais na modificação do efeito da
patologia de Alzheimer no cérebro. Durante as
autópsias cerebrais, a carga amilóide e a
densidade dos emaranhados de filamento
helicoidal emparelhado foram quantificadas com
imunomarcações específicas de anticorpos. O RC
ajudou a manter a capacidade cognitiva em
participantes com redes maiores, mesmo em
níveis mais graves de patologia global da doença.
No entanto, existem também alguns estudos que
não mostram associação ou associação mínima
entre redes sociais e declínio cognitivo. Da
mesma forma, fatores culturais, especialmente em
nosso país, devem ser levados em conta.
Famílias conjuntas são uma fonte de redes
sociais maiores do que as famílias nucleares.

Nutrição
Estudos mostraram que a má nutrição em idade
precoce pode aumentar a probabilidade de déficit
cognitivo na vida adulta. Embora ainda não se
saiba exatamente como o aumento da oxidação e
130
o aumento da inflamação se correlacionam com
declínios cognitivos relacionados à idade, a
suplementação nutricional mostrou reduzir a
produção de espécies reativas de oxigênio
relacionadas à idade e aumentar a plasticidade
sináptica, a aprendizagem e a memória. A
deficiência de vitamina D está associada a um
efeito significativo no desempenho cognitivo na
velhice. As deficiências de ácido fólico, vitamina
B12 e vitamina B6 estão relacionadas ao
comprometimento cognitivo no final da vida
adulta, devido aos níveis plasmáticos elevados de
homocisteína. Além disso, dietas ricas em ácidos
graxos poliinsaturados de cadeia Ω 3 (PUFA),
conhecidas como ácido docosahexaenóico (DHA),
como óleos de peixe (salmão, sardinha, atum,
etc.) podem proteger as pessoas do declínio
cognitivo e da demência. Aminoácidos,
especialmente L-carnitina, são mostrados para
aumentar a capacidade cognitiva, reduzindo a
fadiga e melhorando as funções cognitivas.
A geléia real facilita a neurogênese no giro
denteado do hipocampo, que é amplamente
responsável pela regulação do número de células
granulares envolvidas na habilidade cognitiva. A
curcumina, o pigmento natural que confere ao
açafrão, sua cor amarela, é eficaz contra déficits

131
 de aprendizado e memória, e seu efeito
neuroprotetor foi sugerido como resultado da
normalização da resposta à corticosterona,
resultando na regulação negativa do pCaMKII e
do glutamato. níveis de receptores. Da mesma
forma, Withania somnifera (Ashwagandha ou a
cereja de inverno indiana), uma famosa erva no
sistema Ayurvédico indiano de medicina, é
relatada como tendo um efeito promotor de
cognição, especialmente após um traumatismo
craniano. A adesão à dieta mediterrânea, que é
uma dieta baseada em vegetais, caracterizada
por uma variedade de frutas e vegetais frescos,
grãos e muitos peixes, está associada a um
declínio cognitivo mais lento. Recentemente, o
nutracêutico NT-020, contendo uma formulação
de mirtilo, carnosina, chá verde, vitamina D e
Biovin, foi induzido a induzir melhorias modestas
no processamento cognitivo, criando um efeito
sinérgico que promove a proliferação de células-
tronco in vitro e em vivo.

Situações precoces e atividades

físicas
Efeitos significativos das condições precoces
sobre o nível absoluto da função cognitiva na
132
 velhice foram observados, complementando a
literatura existente, estendendo essas
observações para uma população mais velha. Os
resultados deste estudo sugerem que as
condições socioeconômicas e cognitivas no início
da vida contribuem para os níveis absolutos da
função cognitiva, mas não protegem contra o
declínio cognitivo na vida adulta. A atividade física
e o declínio cognitivo estão inversamente
relacionados. Alguns estudos sugeriram que
atividades físicas na primeira infância podem, na
verdade, retardar os déficits cognitivos na idade
avançada. Em um estudo com 6434 indivíduos
com 65 anos ou mais, verificou-se que,
comparado com nenhum exercício no início da
vida, a atividade física foi associada a menores
riscos de declínio cognitivo e demência. Em outro
estudo prospectivo de 1740 pessoas com mais de
65 anos sem qualquer comprometimento
cognitivo, a taxa de incidência de demência foi de
apenas 13 por 1000 pessoas / ano para aqueles
que se exercitavam> 3 vezes por semana em
comparação com 19,7 por 1000 pessoas / ano
para aqueles que se exercitavam.

Dormir
133
 O sono muda profundamente à medida que a
idade avança, sendo caracterizado por mais
privação de sono, despertar precoce e menos
sono lento. Um estudo recente com 2822 homens
idosos relatou uma correlação entre a má
qualidade do sono e o desenvolvimento de
declínio cognitivo. Níveis mais altos de sono
fragmentado e menor eficiência do sono foram
associados a um aumento de 40-50% nas
chances de declínio clinicamente significativo no
funcionamento executivo, equivalente ao efeito de
um aumento de 5 anos na idade. Entre os
homens mais velhos, redução da eficiência do
sono, maior vigília noturna e maior número de
episódios de longa vigília (LWEPs) foram
associados com declínio cognitivo subsequente.
No entanto, a sonolência diurna e a duração do
sono não foram relacionadas ao declínio cognitivo
subsequente. Estudos de privação do sono em
adultos jovens saudáveis revelaram que a
privação do sono tem um efeito sobre o
funcionamento executivo na velhice.

Futuro e Promoção
O conceito de envelhecimento saudável e bem-
sucedido ganhou força nas últimas duas décadas,
134
especialmente depois do avanço proporcionado
pelo Estudo Freira com a congregação religiosa
Irmãs da Escola de Notre Dame. Um maior
discernimento na identificação dos correlatos
neuropatológicos do envelhecimento saudável
pode ajudar a identificar os determinantes do
envelhecimento saudável. Mensuração da RC A
primeira tentativa de mensuração da RC foi feita
por Shallice e Evans (1978), que desenvolveram o
Teste de Estimativa Cognitiva (Cognitive
Estimation Test), que consistia em um conjunto de
questões que exigiam habilidades de raciocínio
apropriadas; foi posteriormente revisado.

Adaptação do Cognitive Estimation Test (CET) ao

português brasileiro
Realizar estimativas cognitivas é uma habilidade que
envolve encontrar respostas não imediatamente
disponíveis utilizando-se processos de raciocínio e
resolução de problemas para se chegar a uma
alternativa de resposta. Tal habilidade pode ser
investigada com o Cognitive Estimation Test (CET). A
tarefa existe no idioma inglês, sendo necessárias
adaptações para diferentes idiomas. O objetivo do
presente estudo foi adaptar o CET para o português
brasileiro. O CET foi traduzido da versão original, em
inglês britânico, e então submetido à análise teórica e
empírica. Como resultado do estudo piloto, uma escala
de 28 perguntas foi produzida, atingindo níveis de
consistência interna de 0,50 (alfa de Cronbach), 0,58
(split half), e 0,73 (Guttmann). A tarefa definida no
estudo piloto foi então testada em uma nova amostra,
obtendo índices de fidedignidade de 0,57 (alfa de
Cronbach), 0,60 (split half), e 0,74 (Guttman). Uma
versão final do CET em português brasileiro foi definida e
disponibilizada (Wagner, 2015).

135
Uma tarefa de estimativa cognitiva envolve: Um
controle de processamento central, que define as
estratégias apropriadas para resolver o problema;
a memória de trabalho, que aplica essas
estratégias; e memória declarativa de longo
prazo, onde as informações necessárias para
responder a tarefa são armazenadas. Outro
método é a Cognitive Rating Scale (CRS), um
novo teste que mede a participação em atividades
cognitivamente estimulantes ao longo da vida de
uma pessoa. Em 2011, Nucci et al. desenvolveu o
questionário Cognitive Reserve Index (CRIq) para
quantificar a quantidade de CR acumulada ao
longo da vida.

Cognitive Reserve Index

O questionário CRIq avalia a reserva cognitiva de um
indivíduo por meio da compilação de informações
relativas a toda a sua vida adulta. O CRIq foi concebido
e implementado com base no senso de reserva cognitiva
(Cognitive Reserve Index, 2019).

Tem 20 itens agrupados em três seções:

Educação, atividade de trabalho e tempo de lazer.
O Teste de Ligação à Memória (MBT, do inglês
Memory Binding Test), desenvolvido por Herman
Buschke, mede a “ligação associativa” através de
duas listas de palavras de categoria que as
pessoas são solicitadas a lembrar e, portanto,
podem ser usadas como um marcador cognitivo.
Pesquisas recentes apontaram para a influência
136
de traços de personalidade nas habilidades
cognitivas dos indivíduos. O questionário de
personalidade Neuroticism-Openness Personality
Inventory-Revised (NEO PI-R) abrange os
domínios do neuroticismo, conscienciosidade,
amabilidade, extroversão e abertura à
experiência. Indivíduos com um tipo de
personalidade neurótica podem ter reduzido a
plasticidade cerebral durante o desempenho de
tarefas de memória operacional que podem afetar
suas habilidades cognitivas. Um novo conceito
chamado de "pegada cognitiva" (extraído da
analogia com "pegada de carbono") é proposto,
que visa identificar e desenvolver as habilidades
cognitivas de um indivíduo desde o nascimento e
maximizar sua contribuição vitalícia ao "capital
cognitivo" da sociedade, também é direcionado
para a neuroimagem [ressonância magnética
funcional (fMRI), PET scan, etc.] para identificar
as redes cerebrais associadas à ativação
relacionada a CR.
Implicações futuras

O papel do bilinguismo em retardar o

aparecimento da DA é uma questão de pesquisa;
mais estudos são necessários para entender o
mecanismo subjacente e para descartar

137
quaisquer fatores de confusão, incluindo a
educação e o status ocupacional, especialmente
quando a imigração é tão comum no mundo de
hoje. Além disso, a prevalência de distúrbios
cognitivos deve ser estudada em maior escala em
países com altas taxas de bilinguismo, como a
Índia. Pesquisas futuras em remediação cognitiva,
especialmente em treinamento de videogames e
outros módulos de treinamento, devem procurar
qualquer melhoria no desempenho de tarefas
cotidianas no mundo real, como esportes, direção,
multitarefa e atividades de lazer, e em outros
campos cognitivamente exigentes. . A multitarefa
é de grande valor no mundo atual, pois vários
estudos demonstraram como ela pode ser
moldada por meio de várias tarefas de
treinamento cognitivo, tornando-a um dos mais
importantes focos de pesquisa. Essas tarefas
podem ser refinadas de acordo com o tipo
específico de declínio cognitivo. No entanto, a
pesquisa também é necessária para identificar por
quanto tempo esse efeito de remediação cognitiva
funciona.
O efeito das atividades de lazer no aprimoramento
da RC foi comprovado em vários estudos. Assim,
os indivíduos devem ser expostos a ambientes
mais enriquecidos, compreendendo não apenas a

138
interação social, mas também mais atividades
físicas. Participar de atividades sociais, caminhar
ou ir para uma excursão, ler, visitar amigos e
parentes, ir a restaurantes, filmes, etc. deve ser
incentivado para os idosos. Mais envolvimento em
tais atividades pode ajudar os indivíduos a
construir uma reserva, tornando-os resilientes e
eficientes diante de mudanças patológicas no
cérebro. O papel do funcionamento social na
desaceleração do declínio cognitivo poderia
ajudar na elaboração de melhores políticas e
práticas sociais e de saúde, garantindo uma
melhor qualidade de vida aos idosos. No entanto,
mais pesquisas são necessárias para entender
essa causalidade, se as redes sociais têm um
papel protetor ou se as pessoas sem demência
são capazes de manter suas redes sociais por
mais tempo do que as afetadas. Mais ainda, o
papel das redes sociais no aprimoramento e
manutenção do CR no contexto indiano é um
tanto incerto e digno de estudo. Na sociedade
indiana, onde a maioria ainda vive em aldeias,
uma abordagem diferente deve ser adotada ao
analisar as redes sociais que são culturalmente
aceitáveis e mais favoráveis aos idosos
Um estudo recente mostrou efeitos benéficos dos
implantes cocleares na reabilitação de idosos,

139
melhorando a percepção da fala e as habilidades
cognitivas, influenciando positivamente sua
atividade social e a qualidade de vida. A pesquisa
com células-tronco parece ser o campo de maior
desenvolvimento no campo dos distúrbios
cognitivos e certamente parece promissora. Os
efeitos neuroprotetores das células-tronco
mediadas por neurotrofinas, principalmente fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator
de crescimento nervoso (NGF), estimulam a
sobrevivência dos neurônios e auxiliam na
sinaptogênese. A última pesquisa da
Universidade da Califórnia, em São Francisco,
envolveu a descoberta de uma molécula de RNA
chamada Pnky que regula a neurogênese a partir
de células-tronco neurais no cérebro embrionário
e pós-natal. Isso pode abrir as portas para a
medicina regenerativa no tratamento de distúrbios
neurodegenerativos, como DA, doença de
Parkinson e TCE. Os achados do Estudo Finange
de Intervenção Geriátrica para Prevenção de
Deficiência Cognitiva e Deficiência (FINGER), um
estudo controlado randomizado de longo prazo,
sugerem que uma intervenção multidominal
poderia melhorar ou manter o funcionamento
cognitivo em idosos em risco da população em
geral. Estudos demonstraram que a RC mais

140
elevada estava associada à diminuição das
alterações relacionadas à idade nos
biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR),
como Aβ42, tau total (t-tau) e tau fosforilada (p-
tau). [61] A inclusão de tais biomarcadores
certamente ajudará esses modelos a longo prazo.
A Universidade de Minnesota está planejando
uma continuação do estudo Nun sob o Dr. Kelvin
Lim, que será uma versão de alta tecnologia do
primeiro estudo, usando testes avançados de
neuroimagem e genéticos para estudar o
processo de envelhecimento cognitivo. Com os
recentes avanços nas modalidades de tratamento
para doenças cardiovasculares e câncer, o mundo
verá um crescimento na população idosa nas
próximas décadas. A hipótese CR aponta para
dificuldades no diagnóstico de pacientes com DA
e outras doenças neurodegenerativas até mais
tarde em seu curso. Portanto, seria mais sensato
implementar as descobertas de vários estudos
que foram revisados neste capítulo e encorajar os
pacientes idosos a se engajarem ativamente em
atividades cognitivamente estimulantes e a viver
em um ambiente socialmente enriquecido, a fim
de experimentar uma vida natural livre de doença.
Assim, para concluir, a dotação do cérebro para
os seres humanos se manifesta por um BR

141
estrutural (o hardware), com seus aprimoradores
e declinantes tendo limitações, como visto na
Figura 1, mas pode mudar à medida que seu
conceito evolui no futuro. A manifestação do
cérebro funcional é CR (o software) com seus
realçadores e declinantes. Nesta interação, o CR
parece ser mais importante que o BR para mudar
e manipular através de várias técnicas. Apesar
das limitações encontradas na avaliação do BR,
os caminhos e meios de avaliar e modificar a RC
serão o foco da pesquisa cognitiva no futuro.

142
Capítulo 6
Como os neurônios
morrem todos os dias em
nosso cérebro ?

D
ado que os neurônios são células pós-
mitóticas, sua expectativa de vida é
geralmente longa o suficiente para
alcançar a dos humanos. No entanto, às vezes,
os neurônios morrem sem causas reconhecíveis,
como resultado de um processo chamado
neurodegeneração. Além de quando as mutações
genéticas podem ser correlacionadas com a
doença, é difícil identificar moléculas
responsáveis pela morte neuronal. Portanto,
neurônios que vivem em "estado de doença" por
muitos anos podem revelar informações
importantes sobre a morte neuronal. Espera-se
que a análise sistemática e extensiva de
neurônios únicos de neurônios "doentes" forneça
pistas sobre os mecanismos da
neurodegeneração. Além disso, a eliminação de
possíveis fatores desencadeantes e promotores
envolvidos na doença neurodegenerativa pode
prevenir a progressão da doença.

143
Os distúrbios neurodegenerativos são
caracterizados clinicamente por início insidioso e
curso lentamente progressivo, e são
frequentemente hereditários. Patologicamente,
estas doens partilham uma caractertica comum: a
perda selectiva de um subconjunto particular de
neurios por razs desconhecidas [e. neurônios
corticais cerebrais na Doença de Alzheimer (DA),
neurônios substantia nigrana Doença de
Parkinson (DP), motoneurônios da coluna
vertebral na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e
estriado pequenos neurônios na Doença de
Huntington (DH).

A maioria das estimativas diz que temos cerca de

100 bilhões de células cerebrais (neurônios) e
cerca de dez vezes mais células de suporte (glia)
que ajudam os neurônios. Vamos nos concentrar
apenas nos próprios neurônios. O cérebro pesa

144
cerca de 3 quilos, e depois dos 20 anos, você
perde cerca de um grama de massa cerebral por
ano. Três libras é de cerca de 1,4 kg (os cientistas
trabalham no sistema métrico, de modo que são
as unidades que usaremos aqui). Então… se o
cérebro pesa 1,4 quilos (1400 gramas) e existem
cerca de 100 bilhões de neurônios, isso equivale
a cerca de 70.000.000 (70 milhões) de neurônios
por grama. Agora poderíamos parar por aqui e
dizer que perdemos 70 milhões de neurônios por
ano, ou cerca de 190.000 por dia, mas isso não
seria realmente correto. Isso porque a maior parte
desse grama não é realmente neurônios
morrendo. Algumas dessas perdas são glia
(células de suporte) morrendo, algumas delas são
porque os neurônios estão encolhendo, mas não
morrendo, e parte disso é que os neurônios
perdem um pouco de seu isolamento (mielina), o
que os torna mais lentos, mas não t causar-lhes a
morrer. Mesmo se dissermos que apenas 5% do
grama são neurônios realmente morrendo, temos
perda de neurônios de cerca de 9.000 neurônios
por dia!
Isso parece muito, não é?
Mas quando você pensa sobre isso, isso não é
nada comparado ao número que você deixou.
Uma nota lateral: Isso tudo presume que você é

145
 uma pessoa que cuida de si mesma. Mas há
muitas coisas que as pessoas fazem que causam
taxas muito mais altas de morte de células
cerebrais. O grande está usando certas drogas.
Nem todas as drogas causam a morte das células
cerebrais, mas as que causam são muito
prejudiciais. Ketamina, óxido nitroso (gás do riso)
e inalantes voláteis (cola, gasolina, diluente de
tinta) podem causar a morte das células cerebrais
a taxas normais de trinta vezes - são quase
300.000 neurônios por dia! E o álcool também
aumenta a taxa de morte das células cerebrais,
mas menos que as outras ... "
Doenças podem acelerar dramaticamente a morte
neuronal. O Alzheimer está no topo desta lista -
mostrando como a perda dramática de tecido
hipocampal e neocortical pode resultar em perda
de funções cognitivas.

Perda neuronal em doenças

neurodegenerativas
Cada doença neurodegenerativa tem seu próprio
curso clínico. DA, DP e DH, por exemplo,
começam gradualmente e progridem lentamente
por mais de 10 a 20 anos. Por outro lado, a ELA

146
 progride rapidamente e o processo da doença
geralmente dura apenas 2 a 3 anos.
Correspondendo ao curso clínico, o curso de
tempo da perda neuronal é lento em AD e PD, e
relativamente rápido em ELA. A velocidade da
perda neuronal em doens neurodegenerativas
muito mais lenta que a perda neuronal apoptica
no desenvolvimento de sistemas nervosos. É,
portanto, improvável que a perda neuronal em
doenças neurodegenerativas seja realizada
apenas por apoptose. Qualquer mecanismo
proposto de morte neuronal deve explicar esse
curso de tempo extraordinariamente lento.

Marcas morfológicas e
moleculares de doenças
neurodegenerativas
Cada doença tem suas próprias marcas. Estas
marcas são a escolha óbvia como parâmetros
para o estudo da morte neural específica.

Placas senis e emaranhados

neurofibrilares em neurônios
corticais na Doença de Alzheimer
147
Placas senis extracelulares (SP, do inglês
extracellular Senile Plaques) e emaranhados
neurofibrilares intraneuronais (NFT, do inglês
intraneuronal Neurofibrillary Tangles) são marcas
patológicas cardinais da DA. O principal
componente químico do núcleo de SP é a
proteína β amilóide [Aβ, uma mistura de proteínas
Aβ40 e Aβ42, que são produzidas por clivagem
de um precursor da proteína β amilóide (APP) por
secretases]. Presenilinas, que foram
recentemente identificadas como γ-secretases,
estão mutadas em um subconjunto de AD familiar
de início precoce. Dado que o A adicionado a
neurios cultivados tico para as culas, espera-se
que a morte neuronal ocorra por acumulao
intracelular de Aβ. A segunda característica da AD
é a NFT depositada intracelularmente, que é uma
estrutura anormal argirofílica polimerizada
composta por proteína tau hiperfosforilada. Por
analogia com estudos da síndrome de Down, a
patologia da DA pode começar com a formação
de SP e, anos depois, prosseguir para a formação
de NFT. A este respeito, vale a pena notar que a
enzima tau-fosforilante (tau-fosfoquinase, TPKI)
pode ser uma das ligações que faltam entre SP e
NFT. De fato, a ativação da TPKI intracelular é
induzida pelo Aβ extracelular.

148
 A perda neuronal no giro temporal superior de
pacientes com DA excede o número de neurônios
NFT-positivos em mais de sete vezes. Portanto, a
maioria dos neurônios pode morrer sem
desenvolver NFT. Assim, embora Aβ em SP e tau
fosforilada em NFT sejam moléculas-chave para o
entendimento da patogênese da DA, ainda existe
um abismo entre as marcas da DA e a morte
neuronal.

Corpos de Lewy em neurônios da

Substância Negra na Doença de
Parkinson
A substância negra ou substância nigra é uma
porção heterogênea do mesencéfalo responsável
pela produção de dopamina no cérebro. Possui
papel importante na recompensa e vício.
A característica patológica cardinal da DP é o
aparecimento de inclusões intracitoplasmáticas
semelhantes a hialina, corpos de Lewy (LB). LB
são encontrados nos neurônios dopaminérgicos
remanescentes na substantia nigra e outros
núcleos. Após a identificação de uma mutação do
gene da -sinucleína como a causa da PD rara
dominantemente herdada (Ref. 12), a -

149
sinucleína também foi estabelecida como o
principal componente da LB na PD esporádica.
De fato, uma mutação no gene que codifica a α-
sinucleína leva à perda de neurônios
dopaminérgicos e inclusões intra-neuronais em
um modelo de DP de Drosophila. A α-sinucleína
normal está localizada nos terminais pré-
sinápticos, liga-se às vesículas sinápticas e é
transportada pelos fluxos axonais. A mutação no
gene da α-sinucleína torna a proteína desprovida
de atividade de ligação à vesícula e promove a
estrutura de folha β formadora de acumulação. No
entanto, o papel preciso dessa proteína na
neurodegeneração ainda não está claro.
Recentemente, o gene parkin foi identificado
como responsável por uma forma autossômica
recessiva de DP juvenil. Acredita-se que a parkina
seja um substrato para a ubiquitinação, levando à
degradação de proteínas pelo complexo
proteassomal. Porque LB não são formados nesta
síndrome de PD recessivo, uma possível
correlação entre a proteína parkin e a patogênese
da PD esporádica é incerta. Além disso, a função
normal da parkin também está por esclarecer.

A parkina (ou parkin) é uma ubiquitina ligase E3 de 465

resíduos que desempenha um papel crítico na
ubiquitinação - o processo pelo qual as moléculas são
covalentemente marcadas com ubiquitina (Ub) e

150
 direcionadas para a degradação em proteossomas ou
lisossomos. Em particular, a parkina reconhece proteínas
na membrana externa da mitocôndria por insulto celular
e medeia a eliminação de mitocôndrias danificadas por
meio de mecanismos autofágicos e proteasomais. A
parkina também aumenta a sobrevivência das células,
suprimindo tanto a apoptose dependente da mitocôndria
como a apoptose independente. Mutações estão
associadas à disfunção mitocondrial, levando à morte
neuronal na doença de Parkinson e metabolismo
anormal na tumorigênese.

Inclusões intracelulares em
motoneurônios da coluna
vertebral na Esclerose Lateral
Amiotrófica (ELA)
O Corpo de Bunina nos motoneurônios da coluna
vertebral é o corpo de inclusão intracelular mais
conhecido associado à ELA, mas ainda não está
totalmente caracterizado.

Os Corpos de Bunina, que são pequenas inclusões

intraneuronais eosinofílicas nos neurônios motores
inferiores remanescentes, são geralmente considerados
uma marca patológica específica da esclerose lateral
amiotrófica (ELA).

151
Outros corpos de inclusão em motoneurônios de
ALS são, ao contrário de LB em PD, não
uniformes e são descritos por vários nomes, tais
como inclusões argirofílicas, hialinas,
conglomeradas e tipo meada. A maioria deles, no
entanto, é um acúmulo de neurofilamentos
fosforilados16. Esses achados e a presença de
esferóides axonais sugerem que a ELA pode
estar fortemente relacionada à perturbação da
função do neurofilamento. Recentemente,
mutações no gene intracelular superóxido
dismutase (SOD1) dependente de Cu2 + –Zn2 +
foram descobertas em ELA familiar rara. Os
motoneurônios espinais de pacientes com ELA
familial freqüentemente apresentam inclusões
intracelulares que são imunorreativas para um
anticorpo contra SOD1. Como a SOD1 atua como
desintoxicante de radicais livres, espera-se que
um mecanismo de morte neuronal esteja
relacionado à perda da atividade da SOD. No
entanto, não há correlação positiva entre o defeito
genético e a perda de motoneurônios, não apenas
em pacientes, mas também em camundongos
transgênicos contendo o gene SOD1 mutado18.
Além disso, dado que o tipo familiar é um
subconjunto raro de ELA, a SOD pode não ter um
papel na morte neuronal na ELA esporádica.

152
Inclusões intranucleares em
pequenos neurônios estriados na
Doença de Huntington
A HD é causada por uma expansão de CAG
REPEATS localizada na região codificadora do
gene IT15, cujo produto é chamado huntingtina. A
huntingtina anormal, portanto, tem um trato de
glutamina incomumente longo. Foram
encontrados corpos de inclusão intranucleares
nos neurônios estriados de camundongos
transgênicos expressando a repetição CAG
contendo o exon 1 do gene huntingtina. Os corpos
de inclusão também são encontrados no corpo
estriado e no córtex HD. Os corpos de inclusão
são agregados de uma forma truncada de
proteína contendo um trecho de poliglutamina,
ubiquitina, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase
(GAPDH) e muitas outras proteínas. No entanto,
não parece haver uma correlação entre a
formação de corpos de inclusão e morte neuronal
em neurônios cultivados que expressam
huntingtina anormal.
Por analogia com outras doenças
poliglutamínicas, acredita-se que a incorporação

153
de proteínas truncadas com um trecho de
poliglutamina no próprio núcleo, e não na
formação de agregados, cause a morte neuronal
por meio de perturbações das funções normais
dos fatores de transcrição.

A relação real entre as expressões gênicas

perturbadas e a conseqüente morte neuronal
ainda é uma questão de debate. Em resumo,
marcas de doenças neurodegenerativas são
pistas valiosas para entender a patogênese da
doença. No entanto, é importante reconhecer que
as marcas da doença não são necessariamente
parâmetros para a morte neuronal.

154
Neurônios doentes
Nos pacientes com DP, menos de 20% dos
neurônios do nigro permanecem 20 anos após o
início da doença. Porque eles estão destinados a
morrer, esses neurônios restantes podem
fornecer informações importantes sobre a
degeneração neuronal. Alguns dos neurônios
restantes mostram "mudanças degenerativas" em
termos de tamanho, forma e morfologia do soma
e dendritos neuronais. Embora essas mudanças
não sejam específicas, elas podem representar
sinais definidos de "doença" dos neurônios. Por
exemplo, a densidade dos ramos dendríticos da
maioria dos neurônios corticais torna-se grosseira
mesmo no estágio inicial da DA. Além disso,
números significativamente reduzidos de espinhas
dendríticas e terminais sinápticos foram notados
no córtex da DA. Estes achados suportam a
diminuição da função sináptica no cérebro com
DA. Na substância negra dos pacientes com TP,
os neurônios restantes mostram condensação do
citoplasma e recuo nuclear dos neurônios25.
Quantitativamente, 4–40% dos neurônios
dopaminérgicos nigros na DP foram relatados
como mostrando fragmentação celular apoptótica
e degeneração autofágica26. De fato, nosso
155
 laboratório observou que quase 50% dos
neurônios nativos remanescentes exibem
encolhimento celular, condensação citoplasmática
e nuclear e deformidades nucleares. Na ELA, os
motoneurônios espinais remanescentes encolhem
para ~ 70-80% em tamanho27. Em contrapartida,
os neurônios estriados remanescentes na HD
herdada de forma dominante apresentam
pequeno encolhimento, mas freqüentemente
apresentam recuo nuclear. Ao considerar o curso
lento da perda de neurônios, um número
surpreendentemente grande de neurônios
sobrevive por mais de 3 a 10 anos em seu estado
aparentemente atrófico e / ou deformado. Esses
neurônios "doentes" em particular podem ser
mantidos em um nível inferior ao normal em
termos de metabolismo e função do neurônio.

Mecanismos moleculares do
"estado doente" dos neurônios
Seja qual for o gatilho inicial da morte neuronal
nas doenças neurodegenerativas, os eventos
consequentes podem ocorrer de forma insidiosa,
gradual ou episódica. Cada neurônio tem suas
próprias condições bioquímicas intraneuronais
ótimas, como pH intracelular, conteúdo de água,
156
concentrações de oxigênio, glicose, ATP,
segundos mensageiros e íons Ca2 +. Nos
neurônios "doentes", essas condições podem
diferir ligeiramente do ideal, sem exceder o limite
de risco de vida para os neurônios. É possível,
portanto, que uma condição de vida desfavorável
de longa data possa fazer com que os neurônios
consumam sua energia insidiosamente e, após
muitos anos, levem à morte neuronal. Possíveis
mecanismos de "doença" dos neurônios são
resumidos na figura a seguir.

157
Processo de envelhecimento
Como o envelhecimento provém insidiosamente
da meia-idade, semelhante às doenças
neurodegenerativas, pode-se supor que as
doenças neurodegenerativas são causadas por
um processo de envelhecimento acelerado. De
fato, um certo número de neurônios é perdido
com a idade30: os neurônios nigros são mais
gravemente afetados, os neurônios corticais
próximos e os motoneurônios espinhais menos.
No entanto, a velocidade de perda neuronal na
DA e DP é notavelmente mais rápida do que o
envelhecimento normal. Bioquimicamente, os
níveis de 4-hidroxinonenal (nonenal), dolicol e 8-
hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) estão
significativamente aumentados nos cérebros dos
idosos. Nonenal pode contribuir para danos na
membrana e aumento da susceptibilidade aos
radicais livres e, consequentemente, levar a
perturbações graves das estruturas e funções
neuronais31, e 8-OHdG pode ser um marcador de
oxidação do DNA. Além disso, enzimas inativas,
proteínas oxidadas e proteínas estruturalmente
alteradas aumentam com a idade no cérebro29.
Os grupos de aminoácidos das proteínas reagem
158
 não enzimaticamente com glicose ou outros
monossacarídeos, uma forma de modificação
pós-traducional. Os produtos desta reaco
produzem ainda, atrav de oxidaes ou desidrataes,
molulas grandes resistentes a proteases mais
complexas, por exemplo, produtos finais de glicao
avançada (AGE), que aumentam com a idade.
AGE promove reticulação inter e intra-molecular e
perturba a função normal da proteína32. É
possível, no entanto, que o processo de
envelhecimento em si não seja suficiente para
matar os neurônios, mas atua como um fator de
manutenção do "estado doente" dos neurônios.

Estresse oxidativo
O estresse oxidativo é causado pela produção
aumentada de oxidantes celulares prejudiciais:
radicais livres (por exemplo, radical hidroxila
(.OH), superóxido (O2–), peróxido de hidrogênio
(H2O2), óxido de nitrogênio (NO) e peroxinitrito
(ONOO–)], ou falha dos mecanismos de proteção,
incluindo superóxido dismutase (SOD) ou
glutationa peroxidase Os radicais livres podem
aumentar a permeabilidade da membrana para
várias moléculas através da peroxidação dos
lipídios da membrana, e diminuir o nível de
159
 atividade neuronal.Claro, existem dois sistemas
de proteção contra os radicais livres em células
vivas, (1) enzimas que convertem radicais em
compostos inofensivos (por exemplo, SOD e
glutationa peroxidase) e (2) antioxidantes não
enzimáticos (por exemplo, ácido ascórbico ou
tocoferol) .Se os processos de produção de
radicais livres são de alguma forma aumentados e
De fato, existem evidências de que os radicais
livres desempenham um papel na morte neuronal,
não apenas na lesão cerebral isquêmica, mas
também na DA, na DP, na ELA e na DH. ls são
facilmente produzidos com a ajuda de Fe2 + no
decurso do metabolismo da dopamina. Portanto,
os neurônios dopaminérgicos estão sempre
expostos aos radicais livres. Evidências de um
papel do estresse oxidativo na DA e HD também
estão se acumulando.

Excitotoxicidade
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais
abundante no cérebro, e quase todos os
neurônios expressam receptores de glutamato, ou
permeando os íons diretamente (tipos AMPA / KA
e / ou NMDA) ou indiretamente (tipo
metabotrófico). Um aumento do glutamato
160
extracelular produz uma despolariza�o
prolongada de neur�ios, induzindo o influxo
prolongado de Ca2 + em neur�ios receptivos
ao glutamato, o que conduz depois a morte
neuronal (isto � excitotoxicidade). O papel da
excitotoxicidade na degeneração neuronal tem
sido amplamente estudado na ELA e na DH.
Embora as concentrações de glutamato na
medula espinhal e no cérebro de pacientes com
ELA esporádicos não sejam aumentadas, o
transportador predominante de glutamato de alta
afinidade (EAAT2) expresso especificamente em
astrócitos é perdido na medula espinhal de ELA.
Isso pode ser resultado de um mRNA aberrante
causado por erros de splicing, causando um
aumento do glutamato disponível no ambiente
peri-motoneuronal. O ARNm para a subunidade
do receptor de glutamato 2 (GluR2), que regula
fortemente a condutância de Ca2 + do receptor de
AMPA / KA, é editado normalmente no resíduo
Gln / Arg na montagem da subunidade.
Recentemente, no corno ventral de pacientes com
ELA, a EDIÇÃO DE RNA DE GLUR2 mostrou-se
significativamente reduzida. Isto pode levar a um
influxo contínuo de Ca2 + através dos receptores
AMPA / KA, tornando os motoneurônios
vulneráveis a vários insultos adversos endógenos

161
 ou exógenos. De fato, em um modelo de rato com
ataxia cerebelar, uma mutação causadora no
gene (GluR2) no camundongo lurcher leva ao
influxo contínuo de Ca2 + e morte neuronal
cerebelar.

Síntese de proteína reduzida

Usando técnicas de microarray de DNA, um
estudo recente com um modelo de DH de
camundongos revelou que no estágio inicial da
doença, o cérebro expressa níveis reduzidos de
mRNA de certos receptores e segundos
mensageiros, mas não de proteínas mitocondriais
ou de proteínas relacionadas à apoptose.

O desenvolvimento do chamado chip de DNA ou

tecnologia de microarray permite investigar a expressão
de centenas ou milhares de genes em uma dada
amostra usando uma reação de hibridização. Dois
termos são muito utilizados no desenvolvimento da
técnica: sondas e alvos.

De fato, a enzima tirosina hidroxilase

dopaminossintetizante (TH) e seu mRNA têm sido
relatados como sendo reduzidos nos neurônios
nigros remanescentes da DP. A análise preliminar
de neurônios individuais também mostrou que os
neurônios "doentes" nigros remanescentes em

162
 pacientes com TP definitivamente expressam
níveis normais de GAPDHmRNA, mas expressam
níveis menores do que os normais de mRNAs de
TH, descarboxilase e α-sinucleína. Estas linhas de
evidência sugerem que é importante conhecer o
perfil geral de expressão dos neurônios em
"estado doente" para esclarecer o mecanismo da
"doença"

Perda de neurônios da substantia

nigra causa a doença de
Parkinson
Tem sido demonstrado que DA é um
neurotransmissor no cérebro foi seguido pela
descoberta de que a perda de neurônios da
substantia nigra pars compacta (SN) leva à perda
de dopamina no estriado, que é responsável pelos
principais sintomas da DP. Substantia nigra é a
maior estrutura do mesencéfalo, está localizada
ventralmente e desempenha um papel importante
no movimento, recompensa, vício e aprendizado.
Seu nome em latim significa "substância negra",
pois partes da substância humana nigra
aparecem mais escuras do que as áreas vizinhas,
devido à presença do pigmento melanina.

163
Estudos anatômicos descobriram que a substantia
nigra consiste de duas partes, com diferentes
conexões e funções. A substantia nigra pars
reticulata é a saída dos gânglios da base e
transmite sinais para outras regiões cerebrais
envolvidas no controle motor. A substantia nigra
pars compacta (doravante referida como SN),
com a sua melanina contendo corpos celulares
DA, é responsável pela aparência mais escura
desta região; A perda de neurônios SN, como
observado na DP, leva ao desaparecimento do
pigmento de melanina típico e os neurônios SN
remanescentes exibem agregados de proteínas
intracitoplasmáticas contendo alfa-sinucleína
(corpos de Lewy). Parte do processo da doença
se desenvolve à medida que as células são
destruídas em certas partes do tronco encefálico,
particularmente a massa celular em forma de
crescente conhecida como substantia nigra. As
células nervosas na substância negra enviam
fibras ao tecido localizado em ambos os lados do
cérebro. Lá, as células liberam
neurotransmissores essenciais que ajudam a
controlar o movimento e a coordenação.

164
Inflamação do hipotálamo
Em um estudo recente (publicado em 1 de maio
de 2013), sugere-se que a inflamação do
hipotálamo possa estar ligada aos nossos corpos
envelhecidos em geral. Eles se concentraram na
ativação do complexo proteico NF-κB em
camundongos, que mostraram ativação
aumentada como sujeitos de teste de
camundongos envelhecidos no estudo.

NF-κB (factor nuclear kappa B) é um complexo proteico

que desempenha funções como factor de transcrição.
NF-κB pode ser encontrada em quase todos os tipos de
células animais e está envolvida na resposta celular a
estímulos como o estresse, citocinas, radicais livres,
radiação ultravioleta, oxidação de LDL e antigénios virais
e bacterianos. NF-κB desempenha um papel

165
 fundamental na regulação da resposta imunitária à
infecção. Consistente com este papel, a regulação
incorrecta de NF-κB tem sido ligada ao cancro, a
doenças inflamatórias e auto-imunes, choque séptico,
infecção viral e também a desenvolvimento imunitário
impróprio. NF-κB também tem sido implicado em
processos de plasticidade sináptica e memória.

Esta ativação não afeta apenas o envelhecimento,

mas afeta um hormônio conhecido como
Hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH, do
inglês Gonadotropin-releasing hormone), que
mostrou novas propriedades anti-envelhecimento
quando injetado em camundongos fora do
hipotálamo, causando o efeito oposto quando
injetado no hipotálamo.

Hormônio liberador de gonadotrofina (português

brasileiro) ou hormona libertadora de gonadotrofina
(português europeu) (também conhecido pela sigla
GnRH, do inglês Gonadotropin-Releasing Hormone) é
um hormônio dipeptídico produzido no hipotálamo e
causa a liberação dos hormônios FSH e LH (folículo-
estimulante, respectivamente e hormônio luteinizante),
que vão atuar estimulando as gônadas dos animais
mamíferos, que são os ovários para as fêmeas e os
testículos para os machos. No ano de 1971, Matsuo
determinou a estrutura molecular do GnRH como sendo
um decaptídeo. Este hormônio se liga aos receptores de
membrana presentes nas células da adeno-hipófise,
ativando a adenilciclase e, conseqüentemente, elevando
a formação de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP
dentro das células, estimulando, desta forma, o aumento
de retenção de cálcio, e ainda, a ativação da proteína
quinase C, resultando em síntese e secreção dos
hormônios LH e FSH . O GnRH é responsável por
regular indiretamente a atividade gonadal por meio de
estímulos da secreção de LH e FSH pela hipófise. A
frequência e amplitude dos pulsos de GnRH e
gonadotrofinas são responsáveis pelo controle da
atividade gonadal e, consequentemente, das funções
reprodutivas.
166
Levará algum tempo até que isso possa ser
aplicado aos seres humanos de forma
significativa, uma vez que mais estudos sobre
esse caminho são necessários para entender a
mecânica das propriedades antienvelhecimento
da GnRH.

167
Epílogo

U
m número crescente de pessoas vive
por nove ou mais décadas e desfruta
dos benefícios de um cérebro que
funciona bem até o final de sua vida. Nesse
aspecto, o desempenho cognitivo na vida
posterior e a manutenção da qualidade do cérebro
são fenómenos biológicos surpreendentes. Como
a maioria das células nervosas é gerada durante
a gravidez e tem que sobreviver a uma vida ativa,
o cérebro precisa ser dotado de uma maquinaria
de manutenção de surpreendente qualidade a
longo prazo. Durante o sucesso, isto é, não-
patológico, o envelhecimento na maioria das
regiões do cérebro, há muito pouca ou nenhuma
evidência de uma diminuição no número de
neurônios. Em algumas estruturas cerebrais, uma
redução limitada de células nervosas pode
ocorrer, mas geralmente é concebido que o
envelhecimento e o comprometimento cognitivo
relacionado ao envelhecimento não são o
resultado da perda maciça de células, mas sim o
resultado de alterações sinápticas, disfunção do
receptor ou déficits de sinalização. declínio
metabólico. Além disso, a perda de células
168
nervosas durante o envelhecimento normal pode
ser compensada pela sinaptogênese, ramificação
dendrítica ou em certas estruturas cerebrais como
o giro denteado pela neurogênese das células-
tronco progenitoras. No entanto, a maioria dos
indivíduos humanos sofre de uma condição leve,
mas que perturba a vida, que chamamos de
comprometimento da memória relacionada ao
envelhecimento. Neste capítulo, alguns dos
mecanismos serão explorados em breve,
considerados como causadores da deterioração
não patológica das faculdades cognitivas. Em
particular, serão abordadas várias alterações
neuronais celulares e moleculares que ocorrem
durante o envelhecimento, as consequências para
a comunicação internortonal e o potencial de
membrana, o fornecimento de sangue ao cérebro
e a condição cerebrovascular e algumas
observações sobre o sistema neuroimune protetor
do cérebro.

169
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