UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA

REDE NORDESTE DE BIOTECNOLOGIA
PONTO FOCAL RN

NAYARA SOUSA DA SILVA

Características clínicas associadas ao agravamento da COVID-19 e na

predisposição ao desenvolvimento da Condição Pós-COVID

Natal/RN

2023
 NAYARA SOUSA DA SILVA

Características clínicas associadas ao agravamento da COVID-19 e na

predisposição ao desenvolvimento da Condição Pós-COVID

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Biotecnologia – RENORBIO,
Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, como requisito para obtenção do título
de doutora em Biotecnologia.

Área de concentração: Biotecnologia em

Saúde.

Orientador: Prof. Dr. André Ducati Luchessi

Natal/RN
2023
 AGRADECIMENTOS

Esta tese traz consigo um sabor amargo. Nela, apresento, em dados

brutos e análises apáticas, características de uma doença que foi fatal para mais
de 700 mil pessoas em nosso país e que deixou muitas outras com sequelas
crônicas. O fato de ter sobrevivido este capítulo obscuro da história brasileira é
o principal motivo de agradecimento que desejo expressar.

Mas não poderia de agradecer também a Deus, ao universo e todas as

suas forças que me guiaram ao longo de minha trajetória até aqui. Agradeço a
minha família por ter me apoiado a todo momento, e que sempre estiveram ao
meu lado, mesmo quando eu estava a 9.602 km de casa. Aos meus amigos
agradeço pelas videochamadas e abraços que se tornaram ainda mais valiosos
após a vacinação.

Agradeço meu orientador André Ducati Luchessi pela oportunidade e

pelas portas abertas. Agradeço também a todos do LBBM pelo apoio e
companheirismo, principalmente ao longo deste último ano. Aos colaboradores,
ao RENORBIO, e à UFRN meus sinceros agradecimentos. E por fim, agradeço
a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil
(CAPES) e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPQ) pelos recursos financeiros que possibilitaram a execução deste trabalho
 RESUMO

O Brasil registrou aproximadamente 37 milhões de casos de COVID-19

até janeiro de 2023. Além dos impactos agudos, a COVID-19 pode se tornar um
agravo crônico, conhecido como a Condição Pós-Covid (CPC). O presente
estudo descreve o perfil clínico de uma coorte de pacientes infectados com
SARS-CoV-2 e analisa as consequências na saúde e qualidade de vida dois
anos após a infecção. Durante os primeiros meses de 2020, foram recrutados,
em hospitais e através de divulgação em mídias sociais, 704 indivíduos que
apresentaram diagnóstico positivo para COVID-19. O sexo masculino e
presença de diabetes foram as variáveis de maior risco para o agravamento da
COVID-19 (RR= 1,76; IC95%: 1,43 – 2,17 e RR = 1,60; IC95%: 1,28 – 2,00). O
uso de antimaláricos, azitromicina e ivermectina, medicamentos do “Kit COVID”,
foi significativamente maior nos grupos de gravidade clínica classificados como
severo e crítico (p = 0.010, p <0.001, p = 0.010, respectivamente), porém não
apresentaram efeito significativo na sobrevivência dos pacientes. Um total de
105 pacientes faleceram decorrente da COVID-19 e suas complicações. Entre
maio e junho de 2022, 137 sobreviventes foram entrevistados quanto a CPC.
Sintomas persistentes foram relatados por 56.9% dos pacientes, destes 70%
ainda relatavam sintomas no momento da entrevista. Mulheres e pessoas
hospitalizadas durante a infecção aguda apresentaram maior risco de
apresentarem CPC (RR=2,07; IC95%: 1,47 – 2,94 e RR=1,53; IC95%: 1,07 –
2,18). Distúrbios respiratórios, efeitos neurológicos e dores no corpo foram as
manifestações mais relatadas. Pelo menos 20% dos indivíduos referiram algum
grau de dificuldade na realização das atividades diárias. Nosso estudo identificou
fatores de risco relacionados ao sexo masculino e presença de comorbidades na
gravidade da COVID-19, já o risco de desenvolvimento de CPC esteve associado
ao sexo feminino, hospitalização durante a fase aguda e a primeira infecção com
SARS-CoV-2. A vacinação contra a COVID-19 não demonstrou efeito na
progressão dos sintomas da CPC. Neste contexto, nosso estudo é fundamental
para fornecer um panorama da situação brasileira e orientar a realização de
estudos adicionais, bem como a formulação de políticas públicas direcionadas
para o enfrentamento da CPC.

Palavras-Chave: COVID Longa, Saúde Pública, Terapia Farmacológica da

COVID-19
 ABSTRACT
Brazil has recorded approximately 37 million cases of COVID-19 as of
January 2023. Beyond the acute manifestations, COVID-19 might progress to a
chronic disease, known as Post-COVID Condition (PCC). This study describes
the clinical profile of a cohort of patients infected with SARS-CoV-2 in 2020 and
investigates health implications and quality of life two years after infection. In
2020, 704 patients diagnosed with COVID-19 were enlisted from hospitals and
through social media postings. Male sex and diabetes during the acute infection
displayed higher risks for disease severity (RR=1.76; 95%CI: 1.43 – 2.17 and
RR=1.60; 95%CI: 1.28 – 2.00). The use of "COVID Kit" medications—
antimalarials, azithromycin, and ivermectin—was significantly higher in severe
and critical severity groups (p=0.010, p<0.001, p=0.010, respectively), but no
significant impact on patient survival was observed. A total of 105 patients died
due to COVID-19 and its complications. Between May and June 2022, 137
surviving individuals were surveyed concerning PCC symptoms. Persistent
symptoms were reported by 56.9% of patients, with 70% still experiencing these
symptoms two years post-infection. Women and individuals hospitalized during
the acute infection phase faced a higher risk of experiencing symptoms after
COVID-19 (RR=2.07; 95%CI: 1.47 – 2.94 and RR=1.53; 95%CI: 1.07 – 2.18).
Respiratory disturbances, neurological effects, and body pains were the most
frequently reported manifestations. At least 20% of individuals reported some
degree of difficulty in performing daily activities. We identified that risk factors
such as male gender and the presence of comorbidities were associated with
COVID-19 severity, while the risk of developing PCC was linked to female
gender, hospitalization during the acute phase, and the first SARS-CoV-2
infection. Vaccination against COVID-19 did not demonstrate an effect on the
progression of PCC symptoms. In this context, our study is crucial in providing an
overview of the Brazilian situation and guiding further studies, as well as the
development of public policies aimed at addressing PCC.

Keywords: Long COVID, Public Health, COVID-19 Drug Therapy

 LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Classificação filogenética e teorias do processo de spillover dos coronavírus..

................................................................................................................................... 14
Figura 2. Representação da estrutura do SARS-CoV-2. ............................................ 14
Figura 3. Infecção celular do SARS-CoV-2. ............................................................... 15
Figura 4. Mecanismo fisiopatológico dos coronavírus humanos.. ............................... 17
Figura 5. Fatores preditores e mecanismos fisiopatológicos propostos para a CPC. . 24
Figura 6 Fluxograma representando as duas fases do estudo e a estratificação dos
voluntários de acordo com o evento de interesse. ...................................................... 35
Figura 7 Fatores de risco de gravidade e sintomas de pacientes com COVID-19.. .... 37
Figura 8 Características da hospitalização e farmacoterapia em pacientes com COVID-
19. .............................................................................................................................. 39
Figura 9. Farmacoterapia em pacientes com COVID-19.. .......................................... 41
Figura 10 Fatores de risco de gravidade e sintomas da Condição Pós-COVID.. ........ 44
Figura 11 Status de saúde e vacinação. .................................................................... 46
 LISTA DE ABREVIAÇÕES

COVID-19: Coronavirus Disease 2019

CPC: Condição Pós-COVID

DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica

IC95%: Intervalo de confiança de 95 %

IL-1: Interleucina-1

IL-6: Interleucina-6

IMC: Índice de massa corpórea

INF: Interferon

NIH: National Institutes of Health

OMS: Organização Mundial da Saúde

RR: Risco relativo

SARS-CoV-2: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus – 2

TNF-α: Fator de necrose tumoral alfa

UTI: Unidade de terapia intensiva

VMI: Ventilação mecânica invasiva

 SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 9
2 OBJETIVOS .............................................................................................. 12
2.1 OBJETIVO GERAL .................................................................................... 12
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ...................................................................... 12
3 REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................ 13
3.1 SARS-COV-2: CARACTERÍSTICAS E INFECÇÃO ................................... 13
3.2 COVID-19: MANIFESTAÇÃO, FATORES DE RISCO E TRATAMENTO ..... 17
3.3 CONDIÇÃO PÓS-COVID: CONHECIMENTO EM CONSTRUÇÃO ........... 20
3.4 O PAPEL DA GENÉTICA NO CURSO DA COVID-19 E DA CPC ............... 24
3.5 O CONTEXTO DA COVID-19 NO BRASIL ................................................. 27
4 MATERIAIS E MÉTODOS ......................................................................... 32
4.1 AMOSTRAGEM POPULACIONAL ............................................................ 32
4.2 GERENCIAMENTO E PROCESSAMENTO DOS DADOS ......................... 34
4.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA ............................................................................ 34
5 RESULTADOS........................................................................................... 35
5.1 FASE I: FASE AGUDA DA INFECÇÃO POR SARS-COV-2........................ 36
5.2 FASE II: CONDIÇÃO PÓS-COVID ............................................................. 41
6 DISCUSSÃO ............................................................................................. 47
7 CONCLUSÕES ......................................................................................... 57
8 REFERÊNCIAS ......................................................................................... 58
APÊNDICE A – QUESTIONÁRIO COVID-19 .................................................. 69
APÊNDICE B – QUESTIONÁRIO CONDIÇÃO PÓS-COVID .......................... 71
APÊNDICE C – MARCADORES BIOQUÍMICOS PACIENTES CRÍTICOS..... 73
APENDICE D – DINÂMICA TEMPORAL DO CONSUMO DO KIT COVID ..... 74
9 ANEXOS.................................................................................................... 75
9.1 ARTIGO DERIVADO DA TESE .................................................................. 75
9.2 PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA ............................................................ 76
9.3 ARTIGOS DERIVADOS DO PROJETO EM PARCERIA COM O CONSÓRCIO
SCOURGE. ................................................................................................... 77
9.4 ARTIGOS DERIVADOS DE PARCERIAS DURANTE O DOUTORADO ..... 79
9.5 ARTIGOS DERIVADO DO ESTÁGIO NA UNIVERSIDADE DA CALIFORNIA
SAN DIEGO .................................................................................................. 79
 1 INTRODUÇÃO

No mês de dezembro de 2019, uma epidemia de Síndrome Respiratória

Aguda Grave (SRAG) foi relatada na cidade de Wuhan, China. Os pacientes
atendidos com este quadro manifestavam febre, tosse não produtiva, dor torácica,
estresse respiratório e opacidade pulmonar bilateral observada em radiografia, uma
característica de infecção viral (HUANG, CHAOLIN et al., 2020; WU et al., 2020).
O agente etiológico desses casos de SRAG foi identificado como sendo um novo
vírus da família Coronaviridae, posteriormente designado como SARS-CoV-2,
coronavírus causador da síndrome respiratória aguda grave 2, e a doença por ele
provocada foi denominada de COVID-19 (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2020b).

A rápida propagação do SARS-CoV-2, que apresenta transmissão

respiratória, foi impulsionada pelos locais com alta densidade populacional como
aeroportos, igrejas e locais de trabalhos (MAJRA et al., 2021). Como consequência,
a ascensão dos números registrados de infecção e óbito, estabeleceu a COVID-19
no centro das políticas públicas de saúde global, culminando na declaração de
situação epidemiológica de pandemia em março de 2020 pela Organização Mundial
da Saúde (OMS) (CUCINOTTA; VANELLI, 2020). Decorridos três anos desde a
emergência do SARS-CoV-2, a OMS contabiliza 767 milhões de casos confirmados
de infecção por SARS-CoV-2 e cerca de 7 milhões de óbitos decorrentes da
COVID-19 (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2020c).

A apresentação clínica da COVID-19 é heterogênea. Cerca de 80% do total

de infectados costumam apresentar a forma leve a moderada da doença,
manifestando sintomas como febre, tosse, mialgia e desconforto respiratório
(PIETRE; AMORIM; ACQUARONE, 2021; WIERSINGA et al., 2020).
Aproximadamente 5% dos infectados evoluem para a forma severa da doença,
caracterizada pelo quadro de falência respiratória e/ou multiorgânica e choque,
demandando a necessidade de atendimento intensivo (VERITY et al., 2020;
WIERSINGA et al., 2020).

A mortalidade da COVID-19 na população geral é estimada em cerca de 3%.

Entretanto, sua incidência aumenta nas populações de risco, em principal, idosos
acima de 60 anos, portadores de doenças crônicas subjacentes, e indivíduos com
comorbidades como obesidade e hipertensão (ZHANG et al., 2020). Ademais,
9
particularidades regionais também exercem influência nas taxas de mortalidade.
No contexto do Brasil, a heterogeneidade regional quanto o acesso ao atendimento
hospitalar, aliado ao colapso o nas redes de saúde tanto públicas quanto privadas,
contribuíram de modo significativo para dados de mortalidade superiores entre
pacientes internados em decorrência da COVID-19, em comparação a outros
países (RANZANI et al., 2021).

O acompanhamento de pacientes com COVID-19 revelou,

progressivamente, uma nova consequência não antecipada durante os estágios
iniciais da pandemia: a elevada prevalência de sintomas persistentes. A infecção
com SARS-CoV-2 também pode promover manifestações crônicas, denominada
de Condição Pós-COVID (CPC), Síndrome Pós-COVID ou COVID Longa, um perfil
que se caracteriza pela persistência ou surgimento de sintomas após um período
mínimo de 12 semanas subsequentes ao episódio agudo da COVID-19 e que não
pode ser explicado por um diagnóstico alternativo (BERNARDEAU-SERRA et al.,
2021). A extensão temporal da CPC permanece indefinida, sendo registrados casos
de persistência de sintomas, ou outras manifestações compatíveis com CPC, por
mais de dois anos após a infecção (BALLOUZ et al., 2023; HUANG, LIXUE et al.,
2022). Pelo menos 10% dos infectados com SARS-CoV-2 desenvolvem a CPC
(DAVIS et al., 2023), no entanto esta estimativa pode variar consideravelmente
dependendo do momento, região e população estudada (HUANG, LIXUE et al.,
2022; SEEBLE et al., 2022).

Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da CPC e seus fatores de

risco ainda não foram completamente elucidados. A CPC está frequentemente
associada a mulheres e indivíduos mais jovens. A hospitalização durante a fase
aguda pode aumentar as chances do desenvolvimento da CPC; no entanto, a
persistência de sintomas também é relatada por indivíduos após casos leves da
COVID-19. (PUNTMANN et al., 2022; SUBRAMANIAN et al., 2022). Assim como
a COVID-19, a CPC se apresenta como um quadro complexo, de natureza
multissistêmica, acarretando efeitos deletérios na qualidade de vida dos indivíduos
afetados. Até o momento, mais de 200 manifestações clínicas e agravos foram
relacionados à CPC, englobando persistência de distúrbios respiratórias,
manifestações dermatológicas e desenvolvimento de outras morbidades, como
doenças cardíacas, hiperglicemia e disfunções cognitivas (KAZANTSEVA et al.,

10
2023; KHUNTI et al., 2021; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2021a; XIE et al.,
2022).

O primeiro caso de infecção por SARS-CoV-2 foi oficialmente registrado no

Brasil em 26 de fevereiro de 2020 (GIOVANETTI; SLAVOV; et al., 2022). Desde
então, as medidas de saúde pública adotas para mitigar a propagação do SARS-
CoV-2 foram malsucedidas, levando ao colapso do sistema de saúde do Brasil
entre 2020 e 2021 (SILVA; PENA, 2021). Como resultado, o Brasil apresentou uma
das maiores taxas de letalidade proporcional aos casos de COVID-19, com quase
37 milhões de casos confirmados e mais de 705.000 óbitos registrados até
setembro de 2023 (BRAZIL, 2023). Somado a isto, o desconhecimento sobre os
impactos de saúde a longo prazo, especialmente na população mais jovem
(FAINARDI et al., 2022), podem, em breve, levar a uma nova crise de saúde
pública.

O fardo da COVID-19 não deve ser resumido apenas à sua mortalidade,

abrangendo igualmente a morbidade por este provocada. Mais estudos são
necessários para responder questões como a extensão temporal da CPC, sua
influência na perda de anos vida saudáveis, e ainda, os desdobramentos da CPC
do desenvolvimento de crianças e adolescentes (FAINARDI et al., 2022; SMITH,
2022). Neste contexto, estabelecer a incidência da CPC considerando as
especificidades populacionais e sua trajetória clínica se torna fundamental para
compreender a dinâmica da doença. Possibilitando assim, a fundamentação teórica
para a criação de ferramentas para o diagnóstico da CPC e alocação eficaz de
recursos no âmbito do tratamento e suporte aos acometidos.

11
 2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Identificar os determinantes clínicos de risco para a gravidade do COVID-19

e no desenvolvimento da Condição Pós-COVID em pacientes infectados em Natal,
Rio Grande do Norte.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Obter população composta por indivíduos com diagnóstico positivo

para COVID-19 em diferentes graus de gravidade;

• Identificar o efeito das características sociodemográficas, histórico

clínico prévio e dados clínicos relacionados a COVID-19 com a
gravidade da COVID-19;

• Determinar fatores de risco para o desenvolvimento de COVID-19

crítica;

• Determinar fatores associados ao risco de óbito por COVID-19;

• Obter população composta por indivíduos sobreviventes para

acompanhamento quanto a Condição Pós-COVID;

• Identificar o efeito das características sociodemográficas, curso da

COVID-19, vacinação e tempo no desenvolvimento e progressão
da Condição Pós-COVID;

• Descrever os efeitos da Condição Pós-COVID na saúde dos

acometidos.

12
 3 REFERENCIAL TEÓRICO

3.1 SARS-COV-2: CARACTERÍSTICAS E INFECÇÃO

A família Coronaviridie é composta por quatro gêneros, dos quais

Alfacoronavirus e Betacoronavirus possuem significância médica devido à sua
capacidade de transmissão (spillover) de reservatórios naturais em animais para
humanos (ZHU, ZHIXING et al., 2020). Entre as sete espécies de coronavírus
conhecidas por infectarem humanos, quatro estão associadas a quadro de gripes
comuns, enquanto três são consideradas altamente patogênicas (PETERSEN et
al., 2020).

As primeiras duas espécies, SARS-CoV (Síndrome Respiratória Aguda

Grave) e MERS-CoV (Síndrome Respiratória do Oriente Médio) são associadas a
síndrome respiratória aguda grave (SRAG) na China e no Oriente Médio,
respectivamente (CHOWELL et al., 2015). O recém-identificado vírus em Wuhan,
SARS-CoV-2, representa a terceira espécie causadora de SRAG. Apesar de
pertencer a mesma família do SARS-CoV e MERS-CoV, as análises filogenéticas
do SARS-CoV-2 identificaram uma alta similaridade entre esse novo vírus e os
coronavírus semelhantes ao SARS-CoV identificados em morcegos e pangolins, o
que sugere um spillover a partir desses animais. Teorias de como ocorreram o
spillover para as três espécies estão demonstradas na Figura 1 (SALLARD et al.,
2021; WU et al., 2020).

A estrutura básica do SARS-CoV-2 está representada na Figura 2. O vírus

possui um genoma de RNA de fita simples, sentido positivo, envelopado e
apresenta uma distinção peculiar a esta família de vírus: glicoproteínas integradas
em sua membrana conhecidas como espículas (Spike). As espículas são
compostas por duas subunidades, S1 e S2, e desempenham papel no
reconhecimento e endocitose do vírus pelas células hospedeiras (PARASHER,
2021). O SARS-CoV-2 codifica um total de 27 proteínas, incluindo proteínas
estruturais relacionadas à formação do nucleocapsídeo, da membrana, do
envelope e espículas, além de proteínas não-estruturais envolvidas na replicação
viral e proteínas acessórias (BANERJEE et al., 2020).

13
Figura 1. Classificação filogenética e teorias do processo de spillover dos coronavírus. (A) Árvore
filogenética de coronavírus com genoma completo. (B-D) Hipóteses da transmissão viral a partir dos
reservatórios naturais (morcegos) para humanos, distintos hospedeiros intermediários são descritos
para cada espécie: SARS-CoV (B), MERS-CoV (C) e SARS-COV-2 (D).

Fonte: (SALLARD et al., 2021) com modificações

Figura 2. Representação da estrutura do SARS-CoV-2. O vírus apresenta genoma de RNA fita

simples, envelopado e com a presença das proteínas Spike (S), em vermelho, responsáveis pelo
reconhecimento celular.

Fonte: Autoria própria (2023)

14
 A contaminação pelo SARS-CoV-2 ocorre predominantemente por via
respiratória, através de aerossóis e outras gotículas suspensas no ar que foram
expelidas durante fala, tosse ou espirro por indivíduos infectados (WIERSINGA et
al., 2020). O processo de infecção do hospedeiro está ilustrado na Figura 3. Ao
entrar em contato com a mucosa nasal, a infecção viral inicia através da ligação da
espícula viral com a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) na superfície da
célula hospedeira (PARASHER, 2021). O domínio S1 da espícula exibe alta
afinidade pela ECA-2, no entanto, essa ligação só é consolidada com a clivagem e
ativação do domínio S2 pela serina protease TMPRSS2. A ligação consolidada
promove a fusão entre as membranas viral e hospedeira, estabelecendo a infecção
celular propriamente dita (CEVIK et al., 2020).

Figura 3. Infecção celular do SARS-CoV-2. (1). A subunidade S1 da proteína Spike reconhece

receptor da ECA2. (2) A consolidação da ligação ocorre com a clivagem da subunidade S2 da
proteína Spike pela TMPRSS2. (3) A ativação do domínio S2 promove a fusão de membranas. (4)
Estabelecimento da fusão entre as membranas virais e do hospedeiro.

Fonte: (LAMERS; HAAGMANS, 2022) com modificações

Após a infecção, o SARS-CoV-2 se apropria dos mecanismos celulares para

sua multiplicação e propagação no organismo. A partir de então, o vírus interfere
nos processos celulares, como tradução, splicing e na secreção de citocinas
envolvidas na reposta imune antiviral, como citocinas da família do Interferon
(BANERJEE et al., 2020; RAMASAMY; SUBBIAN, 2021).

O período de incubação do SARS-CoV-2 pode variar entre 5-6 dias,

dependendo da variante viral (GALMICHE et al., 2023). A replicação e propagação
do vírus no trato respiratório superior desencadeia o pico da carga viral,
15
acarretando a ativação da resposta imune e o surgimento dos primeiros sintomas
da doença (FLERLAGE et al., 2021). Na maioria dos casos, a doença é resolvida
nesta fase, entretanto, se a resposta imune se mostrar insuficiente, a disseminação
viral para o sistema respiratório inferior resulta no agravamento da COVID-19
(PARASHER, 2021).

A Figura 4 esquematiza a fisiopatologia da COVID-19, demonstrando a

interação entre a infecção viral, lesão celular e a resposta imunológica. Os estágios
mais graves da COVID-19 são marcados pela “tempestade de citocinas”,
insuficiência múltipla de órgãos e síndrome do desconforto respiratório agudo. A
infecção das células alveolares tipo 2 estimula uma intensa liberação de citocinas
pró-inflamatórias incluindo o IL-6, IL1-β, TNF-α, além de outras moléculas
quimiotáticas para o recrutamento de neutrófilos, monócitos/macrófagos e linfócitos
CD4+ e CD8+ (PARASHER, 2021; RAMASAMY; SUBBIAN, 2021). A resposta
celular desordenada constitui um dos marcos clínicos da gravidade da doença. A
hiperativação dos macrófagos/monócitos induz a formação de inflamassomas e a
liberação exacerbada de moléculas pro-inflamatórias, induzindo o aumento da
permeabilidade vascular e dano tecidual (MOHANDAS et al., 2023).

O estado de hiperinflamação gerado pela regulação positiva da via da NF-κB

é ainda agravada pela habilidade do vírus em regular negativamente a produção
de Interferons tipo I, como estratégia de evasão imunológica (RAMASAMY;
SUBBIAN, 2021). A resposta pró-inflamatória que se acumula no trato respiratório
culmina em lesão tecidual excessiva, perda de células saudáveis, apoptose dos
linfócitos, formação de microtrombos e estresse respiratório (CEVIK et al., 2020;
WIERSINGA et al., 2020). Neste cenário de fragilidade imunológica, os pacientes
ainda permanecem vulneráveis ao desenvolvimento de infecção secundárias, que
exacerba os danos em outros órgãos, intensificando o quadro da doença (DE
BRUYN et al., 2022).

16
Figura 4. Mecanismo fisiopatológico dos coronavírus humanos. Figura demonstra como os danos
diretos (citotóxicos) e indiretos (dano imunológicos) contribuem para a disfunção múltipla de órgãos
observada com a infecção crítica por SARS-CoV-2.

Fonte: (ZHU, ZHIXING et al., 2020) com modificações

3.2 COVID-19: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, FATORES DE RISCO E

TRATAMENTO

Embora a COVID-19 seja predominantemente uma afecção respiratória, o

SARS-CoV-2 também é capaz de infectar outras células que expressam o receptor
ECA-2 e o TMPRSS2. Dessa forma, ocasionando o surgimento de sintomas extra
respiratórios em órgãos como o coração, o trato gastrointestinal, sistema
reprodutivo e sistema nervoso (TRYPSTEEN et al., 2020). Como resultado, a
COVID-19 pode ser estratificada em seis níveis de gravidade, levando em
consideração o comprometimento respiratório e o acometimento multissistêmico
(NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, 2020), são eles:

17
 • Assintomático: indivíduos diagnosticados com COVID-19, mas que não
apresentam sintomas.

• Leve: quadros não complicados, apresentando sintomatologia variada,

ausência de dispneia e radiografia torácica normal.

• Moderado: evidência de envolvimento do sistema respiratório inferior,

saturação de oxigênio igual ou superior a 94% ao nível do mar.

• Severo: nível de saturação de oxigênio inferior a 94% ao nível do mar,

frequência respiratória anormal e presença de infiltrado celular
acometendo mais de 50% dos pulmões.

• Críticos: pacientes que apresentam falência respiratória, choque séptico

e disfunção múltipla de órgãos.

Em grande parte dos infectados, a COVID-19 assume um perfil de casos

leves a moderados, com sintomas inespecíficos como febre, cefaleia e tosse não
produtiva (HUANG, CHAOLIN et al., 2020). À medida que a gravidade do quadro
aumenta, a demanda por hospitalização se intensifica, primariamente devido à
necessidade de oxigenioterapia e monitorização de complicações
cardiovasculares, renais, infecções secundárias, entre outras (DE BRUYN et al.,
2022; DRAKE et al., 2021). Casos críticos da COVID-19 exigem a admissão dos
pacientes em unidades de terapia intensiva para suporte vital, geralmente
demandando a utilização da ventilação mecânica invasiva (NATIONAL
INSTITUTES OF HEALTH, 2020).

Ao considerar a população em geral, os casos críticos da COVID-19

correspondem cerca de 5% do total de indivíduos infectados (WIERSINGA et al.,
2020). O risco de desenvolver a forma grave da doença está fortemente associado
às características fisiológicas do indivíduo. A imunossenescência, bem como as
diferenças no perfil de resposta imune entre os sexos, contribuem para que homens
e pessoas idosas apresentem maior vulnerabilidade ao agravamento da doença
(CRUZ et al., 2022; GRASSELLI et al., 2020; RICHARDSON et al., 2020).

A presença de comorbidades exerce um papel significativo no incremento do

risco de complicações graves da COVID-19. Em especial, diabetes, obesidade e
hipertensão figuram como as comorbidades mais recorrentes em casos de maior

18
gravidade (FERNÁNDEZ-DE-LAS-PEÑAS et al., 2022; RICHARDSON et al., 2020;
TARGHER et al., 2020). A obesidade e a hiperglicemia, por exemplo, promovem
um estado pró-inflamatório crônico, comprometendo a resposta imune normal, além
de estarem relacionados a danos e disfunções pulmonares, aumentando a
predisposição à uma insuficiência respiratória (ZHOU et al., 2021). Por outro lado,
a hipertensão, influenciada por outras condições cardiovasculares, pode agravar a
disfunção endotelial desencadeada pelo COVID-19 (GALLO; CALVEZ; SAVOIA,
2022).

À medida que a COVID-19 evolui e a necessidade de hospitalização surge,

a ocorrência de complicações em diferentes sistemas orgânicos torna-se frequente,
sendo os distúrbios renais, pulmonares, cardiológicos e trombolíticos os mais
prevalentes (HANFF et al., 2020; JOHN et al., 2021). Indivíduos acometidos com
comorbidades preexistentes associadas a sistemas orgânicos específicos, como
doença renal crônica, tendem a apresentar maior probabilidade de complicações
nesses sistemas durante a evolução da COVID-19 (DRAKE et al., 2021). Neste
contexto, a monitorização de biomarcadores dos pacientes hospitalizados é um
recurso fundamental para a estratificação, prognóstico e tomada de decisões
quanto ao manejo clínico correto. Dentre os marcadores, destaca-se a saturação
de oxigênio inferior a 88%, linfopenia e elevação da proteína C reativa, que estão
associadas ao aumento do risco de falência respiratória. Quanto que marcadores
de coagulação como o dímero-D assumem papel preditivo para eventos
trombóticos (LONG, BRIT et al., 2022). Uma metanálise sobre a níveis de
biomarcadores e desfecho da COVID-19 indicou a associação entre plaquetopenia,
elevação de enzimas hepáticas, creatinina e outros marcadores com a maior
probabilidade de desfechos negativos da doença (MALIK et al., 2021).

Atualmente, o combate da COVID-19 dispõe de opções como a vacinação e

o tratamento. O desenvolvimento concomitante de vacinas por múltiplas empresas
farmacêuticas e biotecnológicas, em conjunto com a implementação de programas
de vacinação em massa, desencadeou a diminuição da taxa de mortalidade
associada à infecção (SANTOS; NORONHA; et al., 2023; VICTORA et al., 2021),
possibilitando um controle mais assertivo da pandemia e na remoção da COVID-19
como emergência de saúde pública pela OMS (WORLD HEALTH ORGANIZATION,
2023). Além do enfoque na prevenção da infecção por meio da vacinação, a
aprovação emergencial do Paxlovid®, medicamento oral que consiste na
19
combinação do Nirmatrelvir e Ritonavir, veio a acrescentar como opção terapêutica
eficaz para atenuar a gravidade da COVID-19 quando administrado nos primeiros
dias da infecção (NAJJAR-DEBBINY et al., 2023).

3.3 CONDIÇÃO PÓS-COVID: CONHECIMENTO EM CONSTRUÇÃO

Com o aumento do número de infecções, uma nova consequência da

COVID-19 tem se tornado cada vez mais frequente: a persistência de sintomas.
Enquanto que a maioria dos indivíduos relata remissão completa da COVID-19 em
até 10 dias, outros continuam a apresentar sintomas após quatro semanas (SUDRE
et al., 2021). Esses sintomas afetam diferentes sistemas orgânicos e podem ser
decorrentes daqueles desenvolvidos durante o quadro agudo, ou manifestações
que se desenvolvem posteriormente (CASTANARES-ZAPATERO et al., 2022).

A persistência de sintomas não foi uma consequência antecipada durante o

primeiro ano da pandemia do SARS-CoV-2. De forma que, os relatos dos
portadores de sintomas persistentes, ainda em 2020, eram vistos com ceticismo e
estigma pelos profissionais de saúde (PANTELIC et al., 2022). O aumento global
desses casos levou a OMS a reconhecê-los e nomeá-los oficialmente como
Condição Pós-COVID (CPC). Outros termos como Síndrome Pós-COVID e COVID-
Longa também são utilizados para designar a persistência de sintomas após a
COVID-19, neste estudo optamos em seguir a nomenclatura oficial da OMS
(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2021a).

De acordo com a definição da OMS, a Condição Pós-COVID ocorre em

indivíduos com histórico de infecção com SARS-CoV-2 e que continuam a
apresentar sintomas ou desenvolvem novas manifestações três meses após o
início da infecção, com esses sintomas persistindo por pelo menos dois meses e
não podendo ser atribuídos por outro diagnóstico. Conforme a mesma instituição,
cerca de 20% dos indivíduos infectados com SARS-CoV-2 podem desenvolver a
CPC (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2021a). A incidência exata da CPC
ainda não foi estabelecida, e esses números mostram-se dependentes do tipo de
população avaliada, ocorrência de hospitalização e vacinação (DAVIS et al., 2023).

A CPC é relatada tanto por pacientes não-hospitalizados tanto por aqueles

que foram hospitalizados durante o quadro agudo da COVID-19 (BARUCH et al.,
2022). Entre os sintomas mais comuns mencionados pelos indivíduos com CPC

20
estão a fadiga, queda de cabelo, anosmia e manifestações neuropsicológicas
(HUANG, LIXUE et al., 2022; SUBRAMANIAN et al., 2022). Além destes, há
também um risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes tipo 2,
insuficiência cardíaca e doenças renais após a infecção com SARS-CoV-2
(WANDER et al., 2022; WATSON, 2022; XIE et al., 2022). Indivíduos afetados por
essa com a condição apresentam sintomas persistentes e recorrentes, com
oscilações entre períodos de agravamento e recuperação parcial (HASTIE et al.,
2023).

Apesar da vacinação contra SARS-CoV-2 ser eficaz na prevenção do

agravamento da COVID-19, ela demonstra apenas uma proteção parcial contra a
CPC (AL-ALY; BOWE; XIE, 2022). Ao que tudo indica, ser do sexo feminino e
possuir comorbidades são fatores de risco para a persistência de sintomas (DAVIS
et al., 2023; HAROON et al., 2022; SUBRAMANIAN et al., 2022), mas o efeito de
outras características relevantes, como idade e hospitalização na fase aguda,
divergem entre os estudos (SEEBLE et al., 2022; SUBRAMANIAN et al., 2022;
SUDRE et al., 2021). Em relação à idade, é relevante destacar que a CPC ocorre
em indivíduos que sobreviveram a COVID-19, portanto, indivíduos de faixa etárias
mais avançadas podem estar subrepresentados nos estudos sobre a CPC
(TSAMPASIAN et al., 2023). Quanto à hospitalização na fase aguda, essa questão
deve ser cuidadosamente analisada. Uma vez que pacientes admitidos em
unidades de tratamento intensivo podem apresentar sequelas decorrentes da
hospitalização, conhecida como síndrome pós-tratamento intensivo (INOUE et al.,
2019).

O desenvolvimento de manifestações persistentes não é exclusivo da

COVID-19; um exemplo é a encefalomielite miálgica ou síndrome da fadiga crônica
(ME/CFS), uma condição de fadiga crônica acompanhada com manifestações
neurológicas, cardiovasculares, respiratórias e gastrointestinais, com duração
média de 7 anos (RIVERA et al., 2019). Essa síndrome foi relata pela primeira vez
no final da década 1930, e sua origem está associada a infecções virais e a
mecanismos de desregulação imunológica, neurológica e neuroendócrina. Apesar
das semelhanças com a CPC, a ME/CFS apresenta uma baixa prevalência, e mais
estudos ainda são necessários para compreender melhor se há mecanismos
correlacionados entre as duas condições (DEUMER et al., 2021; RIVERA et al.,
2019).
21
 Até o momento, não existem dados sólidos sobre a trajetória de recuperação
da CPC. Estudos longitudinais com indivíduos infectados com SARS-CoV-2 têm
demonstrado a persistência de sintomas após 2 anos (BALLOUZ et al., 2023;
HUANG, LIXUE et al., 2022). Indivíduos afetados pela CPC que ainda apresentam
algum sintoma após 1 ano da infecção, provavelmente o continuarão a tê-los
cronicamente (HASTIE et al., 2023).

Como mencionado anteriormente, a infecção celular pelo SARS-CoV-2

ocorre por meio da ligação com o receptor ECA-2 e da ativação pelo receptor
TMPRSS2, o que permite que o vírus infecte virtualmente qualquer célula que
possua ambos os receptores (ASHRAF et al., 2021). A infecção viral em
cardiomiócitos pode ser uma das explicações para o desenvolvimento de arritmias,
fibrose e outras doenças cardíacas após a COVID-19 (CASTANARES-ZAPATERO
et al., 2022; XIE et al., 2022). No entanto, não há evidências plausíveis de
replicação viral ativa durante a fase crônica da doença em outros tecidos que
justifique o desenvolvimento da CPC (CHEN et al., 2023).

Por outro lado, hipóteses sugerem um mecanismo indireto derivado da

exposição prolongada a fragmentos virais, resultando em disfunções imunológicas.
Isso foi descrito como um possível gatilho para neuroinflamação, que poderia ser a
possível causa das alterações morfológicas em regiões cerebrais encontradas em
pacientes com disfunção cognitiva pós-Covid (DOUAUD et al., 2022; RONG et al.,
2023). Além disso, efeitos secundários decorrentes da reação imunológica e
distúrbios hemodinâmicos parecem ser a causa mais plausível para o
desenvolvimento de danos renais (PARMAR, 2021). Entre os distúrbios
imunológicos encontrados em indivíduos portadores de CPC, estão a exaustão das
células T, redução dos níveis de CD4+ e CD8+ e aumento da resposta inata, com
presença de monócitos não clássicos, resultando em um cenário descoordenado
de inflamação crônica (DAVIS et al., 2023; MOHANDAS et al., 2023). Este último
cenário é corroborado pelos achados de Schultheiß e colaboradores, que
demonstraram elevação da tríade de citocinas pro-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF
em indivíduos com CPC após 10 meses da infecção aguda (SCHULTHEISS et al.,
2022).

Outro possível mecanismo relacionado à CPC é a presença de

autoanticorpos, mas as investigações nessa área apresentam resultados

22
divergentes. Títulos elevados de autoanticorpos antinucleares foi observado em
43,6 % de uma amostra de indivíduos afetados com CPC após 12 meses (SEEBLE
et al., 2022). No entanto, o mesmo achado não foi reproduzido em um outro estudo
com pacientes com CPC após 10 meses da infecção (SCHULTHEISS et al., 2022).
A maneira como o SARS-CoV-2 interage com a autoimunidade ainda precisa ser
esclarecida, hipóteses sugerem uma possível interferência na quebra da tolerância
do próprio, ou ainda, reativação de vírus latentes (MOHANDAS et al., 2023).

Outro mecanismo indireto da CPC é a disbiose, desiquilíbrio da microbiota

intestinal. Manifestações gastrointestinais são frequentes na CPC (DAVIS et al.,
2023; PELUSO; DEEKS, 2022). De fato, a persistência de antígenos virais nas
fezes foi identificada meses após a infecção. No mesmo estudo, a alteração da
dinâmica da microbiota intestinal com a presença de patógenos oportunistas e
nasocomiais foram associadas a sintomas neurológicos e respiratórios da CPC (LIU
et al., 2022).

Um resumo das atuais hipóteses sobre o desenvolvimento da CPC está

exposto na Figura 5. Diferentes linhas de pesquisa tentam explicar a origem da
CPC, até o momento, acredita-se que ocorra a uma sobreposição de diferentes
mecanismos e características virais e do hospedeiro (CHEN et al., 2023). Mais
estudos são necessários para entender a dinâmica da persistência de sintomas
após a COVID-19, seja os seus mecanismos, como também suas características
clínicas, preditores de cura e intervenções para melhorar a qualidade de vida dos
acometidos (AIYEGBUSI et al., 2021).

23
Figura 5. Fatores preditores e mecanismos fisiopatológicos propostos para a CPC. OS mecanismos
relacionados com a CPC incluem antígenos virais persistentes, inflamação sistêmica e tecido-
específicas, reativação do herpes vírus humano e alterações na microbiota, problemas vasculares
e falhas na autotolerância imunológica.

Fonte: (PELUSO; DEEKS, 2022) com modificações

3.4 O PAPEL DA GENÉTICA NO CURSO DA COVID-19 E DA CPC

O aumento dos casos de COVID-19 evidenciou que os determinantes

clínicos não são os únicos fatores que influenciam as infecções por SARS-CoV-2.
A diversidade de padrões de sintomas e fenótipos destintos indica variações no
curso da COVID-19 (ROBERTS et al., 2022). Isso pode ser observado na diferença
qualitativa entre os pacientes críticos e casos moderados ou leves, e até mesmo
entre pacientes hospitalizados (PAIRO-CASTINEIRA et al., 2021). Além disso,
existem aqueles indivíduos que são assintomáticos durante toda a infecção
(AUGUSTO et al., 2023; LONG, QUAN XIN et al., 2020).

24
 Estudos genéticos empregando a abordagem de análise ampla do genômica
(GWAS- Genome wide association study) permitem a identificação de
polimorfismos de base únicas (SNPs – Single nucleotide polymorphism) associados
a doenças complexas de forma estatisticamente significante. O GWAS é usado
principalmente, nas análises de variantes comuns, com frequência superior a 5%
na população, e cujo efeitos são relativamente pequenos (NIEMI; DALY; GANNA,
2022; UFFELMANN et al., 2021; ZGURO et al., 2022).

De maneira geral, as variantes genéticas de importância para COVID-19,

estão, em sua maioria, associados à susceptibilidade à infecção ou à gravidade da
doença. Isso ocorre por meio de variantes que influenciam a transcrição de
receptores e co-receptores responsáveis pela fusão do SARS-CoV-2 com a
membrana celular do hospedeiro; ou por variantes que influenciam na resposta
imune do hospedeiros, tanto na imunidade intata como nos processos envolvidos
na inflamação autoalimentada no pulmão (NIEMI; DALY; GANNA, 2022; PAIRO-
CASTINEIRA et al., 2021).

As variantes relacionadas à susceptibilidade à doença, estão localizadas

próximos a genes dos receptores de ligação do SARS-CoV-2. Uma variante rara
próxima ao gene ACE2, responsável pela codificação da ECA-2, foi descrita como
variante de proteção a infecção pela diminuição da expressão deste receptor
(HOROWITZ et al., 2022). Variantes no locus 9q34.2 também apresentaram
significativa associação com a susceptibilidade a COVID-19. Esse locus está
relacionado ao gene ABO – responsável pela classificação sanguínea do indivíduo
segundo o sistema ABO – que foi identificado ainda no primeiro estudo genético
sobre COVID-19, onde foi demonstrado que indivíduos com tipo sanguíneo A
apresentam maior susceptibilidade à infecção, enquanto que o tipo sanguíneo O
representa um fator de proteção contra a doença (ELLINGHAUS et al., 2020).

O primeiro GWAS para a COVID-19 investigou componentes genético na

insuficiência respiratória resultante da infecção com SARS-CoV-2. Como resultado,
foram identificados dois locis com significância genômica, o locus 9q34.2
mencionado anteriormente, e o locus 3q21.31 que contém um haplótipo com
variantes em elevado desiquilíbrio de ligação. Esse locus contém os genes
SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 e XCR1 (ELLINGHAUS et al., 2020).
Estudos subsequentes corroboraram a associação deste locus com a gravidade da

25
COVID-19 em uma população espanhola (CRUZ et al., 2022). Variantes na região
SLC6A20 e LZTFL1 também apresentaram sinais associados a diferentes fenótipos
da COVID-19, sugerindo que estes variantes modulam múltiplos aspectos da
gravidade dessa doença (ROBERTS et al., 2022).

O locus 3q21.31 apresenta genes envolvido em diferentes mecanismos

importantes para o curso da infecção com SARS-CoV-2. O gene SLC6A20 codifica
um aminoácido que interage funcionalmente com a ECA-2, e o alelo de risco está
associado com o aumento da expressão deste gene (KARLSEN, 2022). O LZTFL1
desempenha um papel nos mecanismos da resposta imune pulmonar, enquanto
que o CCR9, CXCR6 e XCR1 são genes de receptores de quimiocinas (NIEMI;
DALY; GANNA, 2022). O FYCO1 está relacionado à promoção da autofagia, um
dos mecanismos de proteção antiviral (GUSAKOVA et al., 2023).

Os primeiros estudos genômicos sobre COVID-19 eram específicos em

pacientes hospitalizados, o que resultou em uma inclinação dos dados pela
superestimação da gravidade da doença (KARLSEN, 2022). Estudos subsequentes
utilizaram amostras maiores e exploraram mais hipóteses, permitindo a
identificação de mais genes associados a COVID-19. Um dos maiores estudos de
GWAS para o COVID-19 identificou significância genômica em genes envolvidos
na via metabólica do interferon como o IFNAR2, em que as variantes que
promovem maior expressão desse gene, estão associadas ao menor risco de
evolução para casos críticos. Outro gene também identificado e associado com a
estimulação do interferon na COVID-19 é o OAS, que apresenta-se como potencial
alvo terapêutico (PAIRO-CASTINEIRA et al., 2021). A expressão elevada de genes
envolvidos na inflamação pulmonar, como o CCR2, está associada ao risco de
gravidade por promover a quimiotaxia de macrófagos e monócitos, perpetuando a
inflamação pulmonar. Além desse, também foi descrito o DDP9, envolvido na
sinalização antiviral e TYK2 envolvido no equilíbrio da resposta de citocinas (NIEMI;
DALY; GANNA, 2022; PAIRO-CASTINEIRA et al., 2021).

A diversidade fenotípica da COVID-19 também incentivou a investigação das

variantes genéticas relacionadas ao desenvolvimento de manifestações
específicas da doença. Como o estudo por Kazantseva e colaboradores, que
analisou a presença de manifestações neurológicas em jovens adultos que
apresentaram quadros leves ou moderados da COVID-19 e identificou a

26
associação entre o alelo A do gene NR1H2, que codifica o receptor beta X no
fígado, com manifestações neurológicas durante a COVID-19 (KAZANTSEVA et
al., 2023).

No que diz respeito aos preditores genéticos para o CPC, alguns estudos
encontraram genes associados tanto a COVID-19 como ao CPC. O gene do
TMPRSS2, que codifica co-receptor de mesmo nome, e o SLC6A20, previamente
associados a gravidade da doença, também estão relacionados à persistência de
complicações neurológica em indivíduos com histórico de quadro leve a moderado
de COVID-19 (KAZANTSEVA et al., 2023). Em um pré-print disponibilizado no
início de julho, o locus FOXP4, expresso em granulócitos e tecido pulmonar, foi
identificado como fortemente associado ao desenvolvimento da CPC em diferentes
populações (LAMMI et al., 2023).

Estudos genômico ainda estão sendo estabelecidos no Brasil. De forma

geral, a população brasileira é sub-representada nos bancos de dados genômicos,
sendo reconhecido como uma população complexa por sua longa história de
miscigenação (KEHDY et al., 2015). Neste cenário, pesquisadores hipotetizam que
tais características genéticas particulares da população brasileira podem estar
associadas à modulação da infecção por SARS-CoV-2. De fato, variações
genéticas exclusivas da população brasileira foram encontradas nos genes como
SLC6A20 e FURIN – este último atua juntamente com o receptor TMPRSS2 na
clivagem da proteína spike viral. No entanto, essas variações possuem frequência
alélica considerada rara ou raríssima. O mesmo estudo indicou ainda que cerca de
10% dos indivíduos apresentaram pelo menos 2 alelos associados ao
manifestações severas da COVID-19 no gene HLA (SECOLIN et al., 2021).

3.5 O CONTEXTO DA COVID-19 NO BRASIL

Os primeiros meses da pandemia foram marcados pela escassez de

conhecimento sobre a fisiopatologia da doença, ausência de tratamento específico
e a infraestrutura inadequada de lidar com a alta demanda de casos graves
decorrentes da COVID-19 (DE SOUZA NORONHA et al., 2020). Neste contexto, a
estratégia para o controlar a disseminação da COVID-19 baseou-se em medidas
como o uso de máscara, isolamento social e testagem dos casos suspeitos, visando
desacelerar a taxa de infecção (CENTER FOR DISEASE CONTROL AND
PREVENTION, 2021; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2020a). No entanto o
27
sucesso dessas políticas requer uma abordagem conjunta entre o governo, suas
diferentes esferas e a comunidade (HALDANE et al., 2021).

No Brasil, a COVID-19 acentuou as disparidades regionais no acesso à

saúde, resultando no colapso do sistema público de saúde e em um dos maiores
índices de mortalidade por COVID-19 entre pessoas hospitalizadas (RANZANI et
al., 2021; SILVA; PENA, 2021). Vários fatores contribuíram para essa situação
trágica, incluindo infraestrutura hospitalar pública precária e heterogênea,
negligência do governo federal através da minimização da gravidade da COVID-
19, falta de coordenação entre as políticas de combate à doença em nível regional
ou municipal, propagação de variantes de preocupação, como a P.1. (gama) em
Manaus, e promoção do uso de medicamentos sem comprovação científica (BRIZZI
et al., 2022; SZWARCWALD et al., 2022).

Fatores socioeconômicos e regionais tiveram papel significativo no perfil

epidemiológico da COVID-19 no país. A macrorregião Norte, compreendendo as
regiões Norte e Nordeste do Brasil, registrou o maior número de óbitos em
pacientes com comorbidades em comparação com a região Centro-Sul. Pacientes
admitidos em hospitais nessa região possuíam 1,37 vezes mais chances de
falecerem (RODRIGUES et al., 2022). O Nordeste, durante os primeiros meses da
pandemia, possuía estatísticas drásticas. A proporção de pacientes que
necessitavam de ventilação mecânica invasiva era o dobro da região Sul (16% vs.
8%), a taxa de mortalidade em unidades de terapia intensiva (UTIs) também era
superior à média nacional (66% vs. 55%), e a mortalidade em pacientes abaixo dos
60 anos que receberam ventilação mecânica invasiva foi de 77% (RANZANI et al.,
2021). O Rio Grande do Norte apresentou porcentagem de óbitos hospitalares em
pacientes com COVID-19 superior à média nacional (26,8% vs. 24,4%), tornando-
se o estado com a maior chances de óbito hospitalar no Nordeste (DE ANDRADE
et al., 2020). Elevada mortalidade hospitalar também foi identificado em estados
como Pernambuco (27,8%), a taxa de letalidade no estado alcançou 12,97% em
maio de 2020 (CAVALCANTI et al., 2022; DE ANDRADE et al., 2020).

Dentre as estratégias malsucedidas do governo federal em controlar a

pandemia no país, a promoção do uso de medicamentos sem comprovação
científica foi uma das mais criticadas (FURLAN; CARAMELLI, 2021). Diante da falta
de uma droga ou vacina para o tratamento ou prevenção eficaz da COVID-19,

28
estudos de reposicionamento de fármacos buscaram identificar moléculas com
potencial de uso terapêutico contra a infecção por SARS-CoV-2. Na época, os
estudos sugeriram que a ivermectina e a combinação de hidroxicloroquina com
azitromicina, poderiam ter potencial uso contra a COVID-19 (CALY et al., 2020;
GAUTRET et al., 2020). No entanto, investigações subsequentes refutaram a
eficácia desses medicamentos na cura ou prevenção do desenvolvimento de
formas graves COVID-19 (FURLAN; CARAMELLI, 2021; GALAN et al., 2021;
SAAG, 2020). Apesar disso, esses três fármacos foram endorsados por autoridades
governamentais e amplamente prescritos em conjunto, o chamado “Kit COVID”,
com base em evidências anedóticas e experiências pessoais (MEGA, 2020).

A vacinação contra COVID-19 teve início em janeiro de 2021, em meio à

polemicas envolvendo atrasos na aquisição e declarações que descredibilizavam
os imunizantes (BERNARDEAU-SERRA et al., 2021; SANTOS; NORONHA; et al.,
2023). Três meses depois, o Brasil atingiu o ápice da pandemia com mais de 4000
óbitos registrados em um único dia, sendo a maior proporção desses óbitos de
indivíduos entre 40-59 anos, uma população que ainda não tinham acesso à vacina
naquele momento (SZWARCWALD et al., 2022). No mesmo período, o Brasil era
responsável por 9,5% dos casos e 10,4% dos óbitos mundiais por COVID-19
(CASTRO et al., 2021).

O programa de vacinação brasileiro foi composto majoritariamente por quatro

vacinas incorporadas em diferentes momentos: a Vaxzevria (AstraZeneca),
CoronaVac (Sinovac Biotech), COMIRNATY (Pfizer-BioNTech), e Janssen Vaccine
(Jassen/Johnson & Johnson) (SANTOS; VALIATI; et al., 2023). Apesar do aumento
inicial no número de óbitos nos meses subsequente ao início da vacinação, houve
uma rápida redução na mortalidade da população para quem a vacinação estava
disponibilizada. A mortalidade em pacientes acima de 80 anos reduziu de 25%
para 12,5% após 19 semanas após o início da vacinação (VICTORA et al., 2021).
Dados retrospectivos indicam que até final do primeiro ano da campanha de
vacinação, 91% dos adultos acima de 20 anos já haviam recebidos uma pelo menos
uma dose, e estima-se que cerca de 300 mil vidas tenham sido salvas como
resultado do programa de vacinação (SANTOS; NORONHA; et al., 2023).

Três anos desde o surgimento do SARS-CoV-2, o Brasil acumula um total de

37,7 milhões de casos confirmados e 704 mil óbitos (WHO, 2023). Com a redução

29
da mortalidade graças às campanhas de vacinação, o país deve se preparar para
enfrentar as ramificações persistentes da COVID-19. De acordo com a estimativa
da OMS de 20%, o Brasil pode apresentar 7,4 milhões de casos de CPC (WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2021a).

Estudos epidemiológicos sobre a CPC no país têm revelado um perfil do

semelhante ao descrito em outros locais, ou seja, os riscos para desenvolvimento
da CPC também estão relacionados a indivíduos do sexo feminino, e que
apresentam comorbidades (DE MIRANDA; GOMES; FILGUEIRAS; CORSINI;
ALMEIDA; SILVA; IZABELLA; et al., 2022; FERREIRA et al., 2022; LAPA et al.,
2023). Apesar de outras doenças também serem capazes de gerar sintomas
persistentes, a presença de sintomas prolongados foi associada à confirmação
prévia da COVID-19. No mesmo estudo, foi identificado que a idade avançada e
presença de mais de cinco sintomas durante a fase aguda também eram fatores de
risco para o desenvolvimento da CPC (CAZÉ et al., 2023).

Conforme descrito por Davis e colaboradores, a prevalência da CPC sofre

variações de acordo com a população estudada, sendo mais elevada entre
pacientes hospitalizados e ligeiramente menor em pacientes vacinados (Davis et
al. 2023). Em um acompanhando de pacientes que receberam alta hospitalar em
Brasília, foi evidenciado uma elevada prevalência de CPC, com índices de 81% e
61% após 3 e 6 meses, respectivamente. Queda de cabelo, fadiga e perda de
memória foram os sintomas mais relatados em ambos os momentos de
acompanhamento (LAPA et al., 2023). Outro estudo com pacientes hospitalizados
e monitorados após 6 meses na cidade de São Paulo também constatou uma
prevalência de CPC de 83% na população analisada. Ademais foi identificado
redução da força muscular e anormalidades pulmonares em dois terços e um terço
desses pacientes, respectivamente (FERREIRA et al., 2022). Já no Ceará, casos
de disfunção cognitiva após a COVID-19 estavam associado com a hospitalização
(TAVARES-JÚNIOR et al., 2022).

Em um estudo mais amplo, que acompanhou 646 pacientes ao longo de 14

meses, observou-se que 324 (50,2%) desenvolveram a CPC, com a ocorrência de
23 sintomas diferentes, sendo os mais comuns a fadiga, tosse persistente, dispneia
e perda de olfato e paladar. A maior parte destes sintomas foram resolvidos em até
5 meses, embora algumas manifestações tenham sido relatados até 11 meses após

30
a infecção (DE MIRANDA; GOMES; FILGUEIRAS; CORSINI; ALMEIDA; SILVA;
IZABELLA; et al., 2022). Já um centro de reabilitação em Brasília revelou uma
redução nos domínios cognitivos, especialmente memória, atenção e habilidades
executivas. Interessantemente, essa redução foi observada de maneira semelhante
tanto em pacientes que foram hospitalizados durante a COVID-19 quanto naqueles
que não necessitaram de internação (BRAGA et al., 2022).

Pesquisadores do Pará também contribuíram para a compreensão dos

mecanismos fisiopatológicos da CPC. Seus resultados sugerem uma resposta
imunológica caracterizada pelo perfil Th17 nesta etapa da infecção, que ocorre
independentemente da gravidade da fase aguda da infecção (QUEIROZ et al.,
2022). Reforçando a complexidade das respostas imunológicas envolvidas na
persistência dos sintomas após a infecção por SARS-CoV-2.

Diante das complexas implicações da pandemia de COVID-19 e suas

consequências persistentes observadas nos pacientes, mais pesquisas são
necessárias para desvendar a relação entre a COVID-19 e a CPC. Neste cenário,
este estudo tem como objetivo investigar a dinâmica dos determinantes clínicos
relacionados com o agravamento da COVID-19 e no desenvolvimento da
persistência dos sintomas na Condição Pós-COVID. Nesta etapa inicial, o trabalho
foca na análise epidemiológica e clínica dos indivíduos infectados durante a
primeira onda de COVID-19 no Rio Grande do Norte, explorando a descrição de
casos e desfechos nos primeiros meses da pandemia, bem como o
acompanhamento destes pacientes dois anos após a infecção para a investigação
do desenvolvimento da CPC. Com esse enfoque, objetivamos contribuir para o
entendimento mais abrangente dos padrões de evolução e da doença,
fundamentando futuras abordagens de prevenção e manejo.

31
 4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 AMOSTRAGEM POPULACIONAL

Indivíduos adultos (>18 anos) com histórico positivo para infecção por SARS-
CoV-2, foram recrutados por meio de anúncios em redes sociais ou triados em três
instituições hospitalares: Hospital Giselda Trigueiro, Casa de Saúde São Lucas e
Hospital Rio Grande, localizados em Natal, no estado do Rio Grande do Norte,
Brasil. O Hospital Giselda Trigueiro é a instituição de referência para o atendimento
de doenças infectocontagiosas na rede pública estadual. Tanto o Hospitais Rio
Grande quanto a Casa de Saúde São Lucas são grandes instituições do setor
privado, sendo o primeiro conveniado ao Sistema Único de Saúde, e ambos os
hospitais também receberam alta demanda de pacientes com COVID-19.

O recrutamento ocorreu durante os meses de maio a agosto de 2020. Como

critério de inclusão no estudo, todos os voluntários apresentaram diagnóstico
confirmado de COVID-19, que poderia ser por teste de reação em cadeia da
polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), exame sorológico ou diagnóstico
clínico incontestável. Além disto, todos os participantes assinaram o termo de
consentimento livre esclarecido antes da inclusão na pesquisa.

Para a coleta de dados, foram empregados questionários padronizados

aplicados em dois momentos distintos, ambos os questionários foram produzidos
pelo consórcio SCOURGE e adaptados à realidade brasileira (CRUZ et al., 2022).
A primeira etapa do estudo foi inicialmente idealizada para ser uma investigação
transversal. O primeiro questionário, aplicado em 2020, e demonstrado no
Apêndice A, abrangeu a avaliação da COVID-19, bem como a obtenção de
informações demográficos, histórico clínico prévio, e sintomas, manejo clínico,
complicações e tratamentos relativos à COVID-19.

O preenchimento desses questionários deu-se pela entrevista direta com os

voluntários ou com a coleta de informações provenientes de prontuários, nos casos
dos indivíduos hospitalizados. Dos prontuários foram coletadas informações
relacionadas as datas de admissão e alta hospitalar e/ou UTI, emprego de
oxigenoterapia, tipo e datas de início e fim do tratamento, farmacoterapia utilizada
e complicações. Parâmetros bioquímicos, gasometria arterial e raio-x torácico
foram registrados quando disponíveis.

32
 Nesta fase, os voluntários foram classificados quanto a gravidade da COVID-
19 em cinco níveis, seguindo o algoritmo estabelecidos pelas diretrizes do National
Institutes Health (NIH), apresentados no Quadro 1, (NATIONAL INSTITUTES OF
HEALTH, 2020). Em resumo, os principais critérios clínicos avaliados incluíram a
presença de sintomas, lesões pulmonares, necessidade de hospitalização,
diminuição da saturação de oxigênio, uso de ventilação mecânica invasiva e
admissão em unidade de terapia intensiva (UTI). A sobrevivência ou óbito foi
confirmado por meio de acompanhamento realizado 90 dias após o contato inicial

Quadro 1 Critérios para estratificação da gravidade da COVID, segundo o NIH

Nível Critérios clínicos
Assintomático Ausência de sintomas.
Presença de sintomas; não necessidade de oxigenoterapia; raio-x não
Leve
realizado ou sem infiltrado celular; e ausência de hospitalização.
Presença de sintomas; necessidade de oxigenoterapia convencional; raio-x
Moderado
mostrando infiltrados celular ou dano pulmonar inferior a 50%.
Presença de sintomas; e PaO2 < 65; ou SaO2/FiO2 min > 0 e SaO2/FiO2 min
< 440; ou PaO2/FiO2 min > 0 e PaO2/FiO2 min< 300; ou dispneia; ou
Severo
frequência respiratória < 22; ou raio-x mostrando dano pulmonares maiores
que 50%.
Presença de sintomas; e admissão em unidades de terapia intensiva; ou
Crítico
necessidade de ventilação não invasiva ou cânulas de alto fluxo,

O surgimento da necessidade em se investigar o desenvolvimento da

condição pós-covid acarretou a segunda fase de nossa pesquisa. Desta forma,
nossa investigação tornou-se um estudo de coorte prospectiva, com o
acompanhamento dos voluntários após 2 anos da infecção. A CPC foi avaliada
mediante coleta de informações relacionadas a sintomas persistentes, assistência
médica, autoavaliação da saúde e histórico de vacinação. Para isso, realizamos o
acompanhamento dos sobreviventes da fase aguda da COVID-19 entre os meses
de maio e junho de 2022 por meio de ligações telefônicas. Durante essas
interações, os voluntários foram entrevistados seguindo o questionário apresentado
no Apêndice B.

Nesta segunda fase, os participantes foram classificados de acordo com a

presença ou ausência de sintomas persistentes na 13ª semana após a infecção.
Definimos com condição pós-COVID os participantes com persistência de sintomas
relacionadas aos observados durante a fase aguda da infecção, ou o
33
desenvolvimento de novas manifestações após a infecção e que não puderam ser
atribuídas a outro diagnóstico alternativo.

O estudo foi recebeu a aprovação do comitê de ética do Hospital Universitário

Onofre Lopes (HUOL) sob o número de protocolo 31739520.9.1001.5292.

4.2 GERENCIAMENTO E PROCESSAMENTO DOS DADOS

Os dados coletados nos questionários foram transcritos, armazenados e

gerenciados utilizando a ferramenta de Coleta Eletrônica de Dados para Pesquisa
(REDCap) hospedada no Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER).
Como parte das medidas de garantia da qualidade e confiabilidade dos dados,
todos os membros da equipe envolvidos no estudo foram previamente treinados
para uso da plataforma. Em caso de dúvidas sobre a precisão e confiabilidade dos
dados, a revisão final era executada pelos investigadores principais. Todas as
informações privadas foram mantidas confidenciais.

4.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os dados foram analisados utilizando o software SPSS versão 26.0 (IBM

Corporation, Armonk, NY, EUA). Todos os gráficos foram construídos usando o
RStudio versão 4.2.1 (Equipe RStudio, Boston, Massachusetts, EUA) e o GraphPad
Prism versão 8 (GraphPad Software, La Jolla, Califórnia, EUA). As variáveis
contínuas foram expressas como média [desvio padrão (DP)] ou mediana [intervalo
interquartil (IQR)], e as variáveis categóricas foram apresentadas como frequências
(percentagens). A distribuição das variáveis foi analisada usando o teste de
Kolmogorov–Smirnov. Variáveis com distribuição normal foram submetidas ao teste
t de Student, e aquelas com distribuição assimétrica foram analisadas pelo teste U
de Mann–Whitney. Diferenças entre variáveis categóricas foram testadas por
análise de χ2 ou teste exato de Fisher. Gráficos de risco cumulativo foram gerados
usando o estimador de Kaplan-Meier. Valores de p < 0,05 foram considerados
significativos. Regressão de Poisson robusta foi usada para avaliar a associação
de variáveis relevantes com gravidade (casos leves vs. críticos), sobrevivência (vivo
vs. morto após 90 dias) e CPC (presença ou ausência de sintomas prolongados).
Os resultados da regressão foram descritos como razão de risco e intervalos de
confiança de 95%. Sexo e idade foram usados como covariáveis.

34
 5 RESULTADOS
A primeira fase do estudo consistiu no recrutamento de voluntários
diagnosticados com COVID-19 durante o ano de 2020. Um total de 704 indivíduos
foram incluídos no estudo. O método de diagnóstico mais frequentemente utilizado
foi a PCR (74,2%), seguido dos testes sorológicos (23,4%). Uma proporção mínima
da amostra (17 pacientes ou 2,4% da amostra) foi incluída com base
exclusivamente em diagnóstico clínico. Dos 704 pacientes investigados, 257
necessitaram de hospitalização, 199 requereram cuidados intensivos (UTI) e 105
faleceram. Durante a segunda fase deste estudo, realizada em 2022, todos os
voluntários que sobreviveram a infecção foram contactados para um
acompanhamento quanto à persistência de sintoma. Nesta etapa, recrutamos 137
indivíduos (Figura 6).

Figura 6 Fluxograma representando as duas fases do estudo e a estratificação dos

voluntários de acordo com o evento de interesse.

35
 5.1 FASE I: FASE AGUDA DA INFECÇÃO POR SARS-COV-2

Na primeira fase deste estudo, aproximadamente 56% dos participantes

foram classificados como casos leves da COVID-19, enquanto 29% foram
categorizados como casos críticos (Tabela 1). Entre os pacientes com casos leves,
predominaram mulheres, indivíduos mais jovens e não fumantes. Já os casos
críticos predominaram homens, indivíduos acima dos 60 anos e com comorbidades.
Quando ajustados por idade, observou-se que ser do sexo masculino representa
um risco significativamente maior de desenvolver COVID-19 crítica (RR = 1,76,
IC95%: 1,43 - 2,17, p <0,001). Além disso, indivíduos com hipertensão (RR = 1,32,
IC95%: 1,01 - 1,71, p = 0,040), obesidade (RR = 1,36, IC95%: 1,10 - 1,69, p =
0,004) e diabetes (RR = 1,60, IC95%: 1,28 - 2,00, p <0,001), também apresentaram
maior risco de desenvolvimento da forma crítica da doença, conforme mostrado na
Figura 7a.

Tabela 1 Características dos pacientes envolvidos no estudo sobre COVID-19 (2020)

Assintomático Leve Moderado Severo Crítico Valor

n= 16 n = 392 n=36 n=58 n=202 de p

Sexo, n (%)

Feminino 8 (50) 231 (58.9) 21 (58.3) 30 (51.7) 66 (32.7)

<0.001
Masculino 8 (50) 161 (41.1) 15 (41.7) 28 (48.3) 136 (67.3)

Fumante, n (%)

Não 16 (100) 349 (89.3) 28 (77.8) 32 (62.7) 112 (64.0)

Ex-fumante 0 30 (7.7) 8 (22.2) 18 (35.3) 53 (30.3) <0.001

Fumante ativo 0 12 (3.0) 0 1 (2.0) 10 (5.7)

Idade, mediana (IQR) 40.64 (9.5) 37.49 (12.8) 41.44 (13.1) 49.78 (27.1) 63.85 (26.4) <0.001

Idade estratificada, n (%)

Até 40 anos 8 (50) 248 (63.3) 16 (44.4) 18 (31.6) 25 (12.7)

41 – 50 7 (43.8) 91 (23.2) 11 (30.6) 12 (21.1) 29 (14.7)

51-60 1 (6.3) 35 (8.9) 7 (19.4) 8 (14.4) 30 (15.2)

<0.001
61-70 0 15 (3.8) 0 14 (24.6) 42 (21.3)

71-80 0 3 (0.8) 2 (5.6) 5 (8.8) 43 (21.8)

Acima de 81 anos 0 0 0 0 28 (14.2)

IMC (kg/m2),
29.35 (8.1) 26.89 (6.2) 26.79 (5.8) 28.58 (7.6) 27.78 (8.1) 0.058
mediana (IQR)

Condições médicas prévias, n (%)

36
Hipertensão 4 (25) 79 (20.2) 6 (16.7) 28 (48.3) 133 (65.8) <0.001

Hipercolesterolemia 0 (0.0) 34 (8.7) 7 (19.4) 14 (24.1) 23 (11.4) 0.002

Diabetes mellitus 0 (0.0) 19 (4.8) 3 (8.3) 21 (36.2) 94 (46.5) <0.001

Obesidade 8 (50) 108 (27.6) 12 (33.3) 25 (43.1) 76 (37.6) 0.017

Insuficiência cardíaca 0 (0.0) 3 (0.8) 0 (0.0) 8 (13.8) 23 (9.8) <0.001

DPOC 0 (0.0) 1(0.3) 0 (0.0) 2 (3.4) 27 (13.4) <0.001

Doença renal crônica 0 (0.0) 9 (19.5) 0 (0.0) 4 (2.9) 22 (10) <0.001

DPOC: Doença Pulmonar obstrutiva crônica

Os sintomas relatados na COVID-19 foram apresentados em um mapa de

calor, estratificado de acordo com os níveis de gravidade (Figura 7b). Sintomas
clássicos da COVID-19, como cefaleia (dor de cabeça), anosmia e fadiga, foram
relatados por mais de 65% dos pacientes leves. Sintomas gastrointestinais e
manifestações respiratórias se tornaram mais frequentes nos casos moderados.
Com a progressão da gravidade, sintomas típicos da COVID-19, como anosmia ou
ageusia, foram menos frequentes, enquanto problemas respiratórios, como
dispneia e tosse, afetaram mais de 80% dos indivíduos. Nos casos críticos,
destaca-se a elevada prevalência de febre e dificuldade respiratórias.

Figura 7 Fatores de risco de gravidade e sintomas de pacientes com COVID-19. a. Razão de risco
ajustada por idade a partir de regressão robusta de Poisson considerando casos leves e críticos
(referência). b. Mapa de calor dos sintomas da COVID-19, a intensidade das cores foi escalada de
acordo com cada coluna.

Dos 257 que necessitaram de hospitalização, dez foram classificados como

casos moderados, 45 como graves e 202 como críticos. O tempo médio decorrido,

37
em dias, entre o início dos sintomas e a admissão hospitalar foi semelhante nos
três grupos, sendo de 8 dias (IQR = 4) para os casos moderados, 9 dias (IQR = 6)
para os casos graves e 8 dias (IQR = 6) para os casos críticos, p = 0,438. A
internação em UTI foi necessária para 199 pacientes classificados como críticos.
Os dados referentes aos marcadores bioquímicos dos pacientes críticos estão
detalhados no Apêndice C. A variável de sobrevivência foi determinada por meio
de contato telefônico 90 dias após a data de infecção. Embora 13 pacientes foram
perdidos neste acompanhamento, confirmamos o óbito de 105 indivíduos, dos
quais cinco eram casos graves e 100 eram casos críticos. A duração média da
hospitalização foi duas vezes maior nos pacientes críticos em comparação com os
pacientes graves, conforme demonstrado na Figura 8a. No entanto, a duração da
permanência no hospital não mostrou associação significativa com a sobrevivência
de pacientes no grupo crítico.

Quanto aos tipos de suplementação de oxigênio, a oxigenoterapia

convencional e a ventilação mecânica invasiva (VMI) foram os mais frequentemente
empregados. A terapia de oxigênio convencional foi administrada em 13,9% com
casos moderados, 60,3% dos casos graves e 87,6% dos casos críticos (Figura 8b).
Nos casos críticos, a terapia de oxigênio convencional era frequentemente
substituída por VMI em algum momento durante a hospitalização (42,6%). Apenas
11,4% dos pacientes receberam tratamento mecânico invasivo como única opção
de tratamento. O uso de VMI fora das UTIs também foi observado em alguns
pacientes graves.

O risco cumulativo de óbito (Figura 8c) aumentou consideravelmente após

20 dias de hospitalização para os pacientes submetidos apenas à VMI ou que
receberam ambos os tipos de suporte de oxigênio. Ao término do estudo, 90.1%
dos pacientes que receberam exclusivamente oxigenoterapia convencional
sobreviveram a COVID-19. Em contraste, a porcentagem de sobrevivência para os
indivíduos submetidos a VMI como primeira opção, bem como aqueles que
receberam ambas as, foram de 11.5% e 15.1%, respectivamente. Complicações
relacionadas à COVID-19 ou a hospitalização foram comuns entre os pacientes. As
complicações mais registradas foram insuficiência renal aguda e superinfecção
bacteriana (Figura 8d). Porém, a complicação com maior taxa de mortalidade foi a
trombose venosa profunda, afetando a totalidade dos pacientes acometidos,
seguida por choque, que afetou 96% dos pacientes atingidos.
38
Figura 8 Características da hospitalização e farmacoterapia em pacientes com COVID-19. a.
Duração da hospitalização de pacientes graves e críticos estratificada por sobrevivência. b. Tipos
de terapias de oxigênio empregadas em pacientes hospitalizados. c. Risco cumulativo de morte
versus dias de hospitalização de acordo com o tipo de terapia de oxigênio. d. Casos e taxa de
letalidade de complicações da COVID-19.

A utilização de tratamento farmacológico foi relatada por indivíduos em todos

os cinco níveis de gravidade da doença. Em relação ao "Kit COVID", foi observado
um aumento significativo do consumo de antimaláricos (p = 0,010), azitromicina (p
<0,001) e ivermectina (p = 0,010) pelos pacientes classificados como grupos graves
e críticos (Figura 9a). O consumo de antimaláricos foi semelhante entre pacientes

39
que sobreviveram e aqueles que faleceram (p = 0,406). Já a frequência do uso da
ivermectina foi estatisticamente maior em indivíduos falecidos (p = 0,008), Figura
9b. É relevante ressaltar que, apesar disto, a análise de regressão logística não
encontrou efeito significativo na sobrevivência dos pacientes críticos (Figura 9c, p
= 0,213). O Apêndice D apresenta uma visão temporal detalhada do consumo dos
medicamentos relacionados ao "Kit COVID". Ademais, o consumo de beta-
lactâmicos e outros antibióticos (Figura 9c) estava associado a um aumento
substancial no risco de óbito em pacientes críticos (beta-lactâmicos: RR = 17,49,
IC95%: 4,49 - 68,12, p <0,001; outros antibióticos: RR = 1,84, IC95%: 1,39 - 2,44,
p <0,001). Não foi observado efeito significativo para os outros fármacos.

40
Figura 9. Farmacoterapia em pacientes com COVID-19 e seu risco para mortalidade. a.
Medicamentos usados por pacientes com COVID-19 de acordo com o nível de gravidade. b.
Medicamentos usados por pacientes com COVID-19 de acordo com a sobrevivência. c. A razão de
risco do consumo de medicamentos e morte em pacientes críticos, ajustada por idade e sexo.

5.2 FASE II: CONDIÇÃO PÓS-COVID

Após a conclusão da primeira fase do estudo, 586 indivíduos sobreviveram

à infecção por COVID-19. A distribuição etária dos sobreviventes foi a seguinte: 303
(51,9%) com até 40 anos, 141 (24,1%) entre 41-50 anos, 66 (11,3%) entre 51-60
anos, 42 (7,2%) entre 61-70 anos, 23 (3,9%) entre 71-80 anos e 9 (1,5%) com mais
de 81 anos.

41
 Dos 586 sobreviventes, 137 (23,4%) concordaram em participar da Fase II
do estudo. Destes, 73 (53,3%) eram do sexo feminino e 64 (46,7%) do sexo
masculino. A persistência de sintomas contínuos ou alterações autorrelatadas após
13 semanas de infecção, caracterizada como Condição Pós-Covid (CPC), foi
relatada por 78 pacientes (56,9% da amostra da Fase II).

A prevalência da CPC não apresentou diferenças significativas entre os

níveis de gravidade observada durante a fase aguda COVID-19. Contudo, é
importante mencionar que, ao final da Fase I do estudo, apenas 93 (41,2%) dos
pacientes que apresentaram a forma crítica da COVID-19 sobreviveram a infecção.
Portanto, os 18 pacientes classificados como críticos, que foram entrevistados na
Fase II, representam cerca de 19% dos pacientes críticos que sobreviveram a fase
aguda.

Tabela 2. Características dos pacientes envolvidos no estudo sobre CPC (2022)

Sem CPC (N=59) CPC (N=78) Valor de p

Sexo, n (%)

Feminino 20 (39.9) 53 (67.9)

< 0.001
Masculino 39 (66.1) 25 (32.1)

Idade, mediana (IQR) 35.89 (10.69) 39.61 (15.68) 0.348

Idade estratificada, n (%)

Até 40 anos 38 (64.4) 44 (56.4)

41 – 50 11 (18.6) 18 (23.1)

51-60 6 (10.2) 11 (14.1)

0.348
61-70 2 (3.4) 2 (2.6)

71-80 1 (1.7) 1 (1.3)

Acima de 81 anos 1 (1.7) 2 (2.6)

Comorbidades durante a COVID-19 (%)

Hipertensão 15 (25.4) 24 (30.8) 0.568

Hipercolesterolemia 4 (6.8) 11 (14.1) 0.269

Diabetes mellitus 5 (8.5) 13 (16.7) 0.205

Obesidade 17 (28.8) 25 (32.1) 0.712

Reinfecção, (n %)

Não 41 (70.7) 49 (70.0) 0.932

42
 Sim 17 (29.3) 21 (30.0)

Infecção relacionada a CPC, n (%)

1 43 (74.1) 74 (94.9)
0.001
2 15 (25.9) 4 (5.1)

Hospitalização, n (%)

Sim 6 (10.2) 18 (23.1)

0.049
Não 53 (89.9) 60 (76.9)

Escala de gravidade, n (%)

Assintomático 4 (6.8) 0

Leve 43 (72.9) 54 (69.2)

Moderado 2 (3.4) 5 (6.4) 0.104

Severo 5 (8.5) 6 (7.7)

Crítico 5 (8.5) 13 (16.7)

A Tabela 2 apresenta os resultados das características gerais da amostra

populacional com base na presença ou ausência da CPC. Após a aplicação das
variáveis em um modelo linear generalizado ajustado por idade, nota-se que o sexo
e a hospitalização apresentaram associação significativa com a CPC (Figura 10a).
Indivíduos do sexo feminino apresentaram um risco aumentado de desenvolver a
CPC (RR= 2,08; IC95%: 1,49 – 2,94; p<0,001), assim como os pacientes que
requereram hospitalização (RR = 1,53; IC95%: 1,07 – 2,18; p =0,018).

Embora tenha sido observado uma maior frequência de comorbidades como

hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes e obesidade, entre os indivíduos que
desenvolveram CPC em comparação com o grupo não-CPC, essas diferenças não
atingiram significância estatística (Tabela 2). Casos de reinfecções por SARS-CoV-
2 foram relatadas por 38 pacientes (27.7%). Notavelmente, o risco de desenvolver
a CPC mostrou-se mais elevado após a primeira infecção pelo vírus. Figura 10a,
(RR = 2,61; IC95%: 1,20 – 5,70; p =0,016). A maior parte dos indivíduos que
relataram persistência de sintomas, associaram a CPC à primeira infecção (94,9%),
enquanto apenas quatro indivíduos desenvolveram CPC após uma segunda
infecção (Tabela 2).

Durante a realização das entrevistas, observou-se que 69,2% dos pacientes

ainda apresentavam alguma condição de saúde decorrente da COVID-19. Essas

43
condições incluíam distúrbios respiratórios, alterações de olfato e paladar e dores
no corpo (Figura 10b). A duração média calculada para a CPC foi de 681 dias (IQR
69). Após 13 semanas do início da infecção, os sintomas mais relatados pelos
entrevistados foram a fadiga, alteração nas percepções do olfato e paladar, bem
como falta de ar. Entretanto, é importante observar que, após dois anos da
infecção, houve uma redução estatisticamente significativa na prevalência de
fadiga, anosmia e dispneia. Por outro lado, sintomas como artralgia e mialgia
mantiveram frequências semelhantes, indicando a persistência desses sintomas
após dois anos. Além disso, foram relatados outros sintomas que não estavam
diretamente relacionadas às manifestações agudas da COVID-19, observadas na
Fase I do estudo. Em especial, a perda de memória (32,1%), queda de cabelo
(17,9%) e ansiedade (7,7%) foram citados pelos entrevistados como presentes em
algum momento após a infecção.

Figura 10 Fatores de risco de gravidade e sintomas da Condição Pós-COVID. a. Variáveis de razão

de risco relacionadas ao desenvolvimento da CPC. b. Mapa de calor dos sintomas da CPC com
escala por coluna. * Artralgia e Mialgia foram consideradas a mesma variável em pacientes com
COVID-19. ** Disgeusia e Anosmia foram consideradas a mesma variável em pacientes com
COVID-19. Teste de McNemar entre dados de "13 semanas" e "contínuos" com p ≤ 0,05.

A COVID-19 também impactou significativamente na percepção de saúde

dos pacientes. A persistência de sintomas afetou a capacidade de realizar
atividades diárias, com pelo menos 20% dos indivíduos relatando algum nível de
dificuldade em desempenhar tarefas domésticas, no ambiente trabalho ou em
atividades sociais e de lazer (Tabela 3).

44
 De maneira geral, os indivíduos afetados pela CPC classificaram sua saúde
como significativamente pior em comparação com o estado anterior à infecção por
SARS-CoV-2 (p <0,001), como ilustrado na Figura 11a. Embora os pacientes
estivessem cientes de sua condição, apenas uma pequena porcentagem deles
recebeu algum tipo de tratamento (13 indivíduos, 16% do grupo CPC) e reabilitação
(9 indivíduos, 11,5% do grupo CPC).

Quanto à taxa de vacinação contra COVID-19, com pelo menos duas doses,
entre os participantes entrevistados do estudo, alcançou 93,40%. Dentre os
indivíduos vacinados, 69,1% receberam a vacina COMIRNATY (Pfizer-BioNTech),
44,1% a Vaxzevria (AstraZeneca), 32,1% a CoronaVac (Sinovac Biotech) e 8,8% a
vacina Janssen (Janssen/Johnson & Johnson). A proporção de cada vacina, bem
como a combinação entre elas, está representada no diagrama de Venn (Figura
11b). Quanto ao efeito da vacinação sobre os sintomas da CPC, não foi observada
alteração significativa nos sintomas da CPC um ou três meses após a vacinação.

Tabela 3 Incapacidades nas atividades diárias com CPC, resultados expressos em n (%)

Higiene Atividades Atividades Atividades

Trabalho
pessoal do lar familiares Sociais/Diversão

Incapaz de realizar antes da

2 (2.7) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3) 1 (1.3)
COVID-19

Capaz de realizar como

58 (78.4) 48 (64.0) 49 (65.3) 55 (73.3) 49 (65.3)
antes da COVID-19

Realiza com algum esforço 7 (9.5) 17 (22.7) 16 (21.3) 11 (14.7) 15 (20)

Realiza com muito esforço 7 (9.5) 9 (12.0) 9 (12) 8 (10.7) 9 (12)

Incapaz de realizar, mas

poderia fazer antes da 0 0 0 0 1 (1.3)
COVID-19

45
Figura 11 Status de saúde e vacinação. a. Diagrama paralelo dos scores da percepção de saúde
prévia e posterior a COVID-19 nos voluntários que possuíam ou não CPC. b. Diagrama de \Venn
com a proporção das vacinas aplicadas, e suas combinações, reportadas pelos indivíduos do
estudo.

46
 6 DISCUSSÃO

A COVID-19 é uma condição que vai além de uma simples infecção

respiratória. Ela está associada a efeitos sistêmicos graves durante a fase aguda e
implicações a longo prazo na saúde dos sobreviventes. Neste estudo
apresentamos casos de pacientes infectados durante o primeiro semestre de 2020
que ainda experimentam diversas limitações de saúde após dois anos da infecção.

A Fase I de nosso estudo teve início em 2020, durante a primeira onda de

infecção pelo SARS-CoV-2 no Brasil, que se estendeu de fevereiro de 2020 a
novembro de 2020 (GIOVANETTI; FONSECA; et al., 2022) . Nesta etapa,
recrutamos um total de 704 voluntários por meio de convites em redes sociais e de
recrutamento em hospitais da cidade de Natal, Rio Grande do Norte. Os voluntários
foram categorizados em relação à gravidade da COVID-19 em cinco níveis, que
variavam de assintomáticas a críticos.

Em nossa análise identificamos que ser do sexo masculino, ter mais de 60

anos de idade e apresentar comorbidades como diabetes hipertensão e obesidade
são fatores de risco para gravidade da doença. Esses achados corroboram com
estudos anteriores realizados com pacientes nos EUA, México, Sudão e China
(HASABO et al., 2021; HERNÁNDEZ-GARDUÑO, 2020; KUMAR et al., 2020;
RICHARDSON et al., 2020; ZHU, NA et al., 2020). No entanto, a identificação de
um risco de 1,6 vezes maior de progressão para estágios críticos da doença em
indivíduos com diabetes em comparação com aqueles sem essa condição é
alarmante. Isso é particularmente preocupante dado que o Brasil ocupa o quinto
lugar entre os países com o maior número de pessoas afetadas pela diabetes, com
uma estimativa de prevalência nacional de 7,7% (DOS REIS et al., 2022; SAEEDI
et al., 2019).

Os sintomas relatados pelos voluntários abrangem uma ampla gama de

sistemas orgânicos, indicando uma resposta multisistêmica à infecção. A
apresentação da frequência dos sintomas em forma de mapa de calor destaca a
ocorrência de agrupamentos de manifestações associados à gravidade. A
sintomatologia dos casos leves da COVID-19 foi heterogênea, com predominância
de sintomas semelhantes aos da gripe, como cefaleia, mialgia e fadiga, bem como
uma alta prevalência de anosmia e/ou ageusia. À medida que a gravidade aumenta,
foi observado uma menor diversidade de sintomas, bem como alterações nos tipos
47
de sistemas orgânicos afetados, culminando na alta prevalência de febre, dispneia
e tosse nos casos críticos da doença. Isso não implica que os casos críticos não
apresentaram outros sintomas, mas pode sugerir uma possível subnotificação.
Pacientes com quadros mais graves de COVID-19 podem ser menos capazes de
relatarem sintomas adicionais. Além disso, a febre, dispneia e a tosse são sintomas
perceptíveis por serem mais desconfortáveis e frequentemente considerados
indicadores de gravidade de uma doença (FERNÁNDEZ-DE-LAS-PEÑAS et al.,
2022).

A evolução da COVID-19 é caracterizada por uma complexa interação entre

a atividade viral e a resposta imunológica do hospedeiro. O SARS-CoV-2 interage
com os receptores expressos em diversos órgãos, além dos pulmões, incluindo o
coração, sistema gastrointestinal e o sistema nervoso, acarretando a manifestação
de sintomas extrapulmonares (ASHRAF et al., 2021). A infecção viral promove a
ativação da resposta imunológica. No entanto, em certos indivíduos, uma resposta
imunológica disfuncional pode levar a liberação excessiva de citocinas pró-
inflamatórias, em especial, a IL-6, IL-1 e TNF-α, condição denominada como
tempestade de citocinas, resultando em quadros graves de choque e falência de
múltiplos órgãos (FRICKE-GALINDO; FALFÁN-VALENCIA, 2021;
MONTAZERSAHEB et al., 2022). Neste contexto, os fatores de risco do hospedeiro
associados à gravidade da COVID-19 estão relacionados a distúrbios
imunológicos. A presença de comorbidades é um dos exemplos destes fatores de
riscos, que não apenas comprometem o perfil da resposta imunológica, como
também estão associadas a danos orgânicos que podem agravar o quadro do
paciente (ZHOU et al., 2020). Além disso, as diferenças no perfil de resposta
imunológica existentes entre os sexos também desempenham um papel
significante no curso da COVID-19 (CRUZ et al., 2022; SIEURIN et al., 2022).

Em nossa pesquisa, observamos a necessidade de hospitalização em 36,5%

dos pacientes da nossa amostra, sendo que 77,4% deles foram encaminhados para
unidades de terapia intensiva em algum momento. Durante o período de
hospitalização, a progressão da doença foi monitorada por meio da avaliação de
biomarcadores, saturação de oxigênio, sinais vitais e sintomas gerais. A análise
dos biomarcadores dos pacientes (Apêndice C) revelou uma resposta inflamatória
intensa, acompanhada de disfunções hepáticas, endoteliais, cardiovasculares e
renais, alinhadas com nas complicações relatadas na Figura 8d. Entre os doze
48
parâmetros bioquímicos analisados, três não apresentaram diferença estatística
entre os voluntários críticos que sobreviveram ou não a COVID-19. Alteração em
biomarcadores são comuns em pacientes hospitalizados. O dímero-D se destaca
pela sua importância clínica no acompanhamento dos pacientes com COVID-19
(BIVONA; AGNELLO; CIACCIO, 2021). Níveis elevados de dímero-D (>2500
ng/mL) também descritos em pacientes hospitalizados (HASABO et al., 2021;
LONG, BRIT et al., 2022) e relacionado a trombose (HANFF et al., 2020).

Os parâmetros de o acompanhamento dos pacientes hospitalizados não

estavam disponíveis para todos os nossos voluntários no momento da coleta de
dados. Essa limitação pode ter sido influenciada pelo tipo de instituição onde o
paciente se encontrava hospitalizado, pacientes atendidos em instalações privadas
apresentavam prontuário com informações mais detalhadas, o oposto pode ter
ocorrido com pacientes atendidos na rede pública. Portanto, apenas alguns dos
marcadores foram utilizados para as análises estatísticas, e informações como
gasometria arterial e resultados de raio-x torácico não puderam ser avaliadas
devido ao baixo registro.

A duração da hospitalização apresentou diferenças significativas entre os

pacientes classificados como graves e críticos. No entanto, entre os casos críticos,
o tempo de permanência no hospital não exerceu influência no desfecho dos
pacientes. Por outro lado, o tipo oxigenoterapia empregado demonstrou
associação significativa com a sobrevivência. As terapias de oxigênio convencional
e a VMI foram as formas mais comuns de suporte de oxigênio utilizadas. A VMI é
considerada um procedimento de alto risco, com potencial para gerar complicações
como barotrauma e fibrose pulmonar, e geralmente, restrito às unidades de terapia
intensiva (CABRERA-BENITEZ et al., 2014; MCGUINNESS et al., 2020). Desta
forma, pacientes que sobrevivem à VMI normalmente requerem reabilitação
respiratória para superar a fraqueza muscular resultante desse procedimento
(KENG et al., 2021). É importante ressaltar que em nossa pesquisa, foram
registrados casos de pacientes submetidos a VMI fora de um ambiente de UTIs.
Essa situação atípica pode ter ocorrido devido à falta de infraestrutura hospitalar
para acomodar o grande número de pacientes com casos avançados de COVID-
19.

49
 Antes da disponibilidade de medicamentos específicos para o tratamento da
COVID-19, como o Paxlovid, a preocupação com a doença levou à promoção de
tratamentos sem comprovação científica. Naquela época, medicamentos como
antimaláricos, ivermectina e azitromicina, frequentemente referidos como "Kit
COVID", foram amplamente recomendados. Esses medicamentos eram prescritos
como forma de prevenção, ou como forma de tratamento precoce, o que explica o
uso por pacientes assintomáticos e leves de nosso estudo. Pelo menos metade dos
casos classificados como leves utilizou azitromicina, enquanto 28% usaram
ivermectina e 8,4% medicamentos antimaláricos (hidroxicloroquina ou cloroquina).
No grupo de pacientes críticos, as taxas de uso foram de 78,2%, 40,6% e 12,4%,
respectivamente. No entanto, tanto a ivermectina como os antimaláricos não
apresentaram associação com o desfecho favorável em pacientes críticos.

nA procura por medicamentos do” Kit COVID” começou ainda no primeiro

semestre de 2020, levando ao rápido desabastecimento nas farmácias e
pressionando o governo a restringir a venda desses medicamentos, antes
classificados como isentos de prescrição (BRAZIL, 2020a, b). Apesar da redução
no consumo, o "Kit COVID" continuou sendo prescrito por médicos em todo o Brasil,
muitas vezes com apoio governamental (FURLAN; CARAMELLI, 2021). É
importante ressaltar que o consumo destas drogas não é isento de riscos, durante
a pandemia, foram relatados casos de cardiotoxicidade e outros efeitos tóxicos
relacionados ao consumo irracional de antimaláricos e ivermectina (HOANG et al.,
2022; TLEYJEH et al., 2021).O Apêndice D exibe a dinâmica do consumo dos
medicamentos do “Kit COVID” por data de diagnóstico de nossa amostra.

A administração de corticosteroides, embora apresente base científica para

a sua recomendação no controle dos casos de COVID-19 (FLERLAGE et al., 2021;
KIVRAK; ULAŞ; KIVRAK, 2021), não demonstrou efeito no desfecho dos pacientes
em nossa pesquisa. Por outro lado, observamos que a utilização de antibióticos
estava associada ao aumento no risco de óbito em pacientes críticos. Essa
associação pode ter ocorrido como efeito secundário, uma vez que longos períodos
de internação nas UTIs, aliado a uma resposta imunológica comprometida,
aumentam o risco de infecções secundárias (DE BRUYN et al., 2022). Além disso,
a elevada prescrição de antibióticos para pacientes com COVID-19 em UTIs, de
forma profilática, na ausência de evidências claras de coinfecção bacteriana, já foi
previamente relatada (ABU-RUB et al., 2021).
50
 A falta de infraestrutura hospitalar adequada e de políticas públicas eficazes
para o combate da COVID-19 culminou na classificação do Brasil como um dos
países mais afetados pela pandemia (FURLAN; CARAMELLI, 2021; LOPES, 2021).
Ao final da primeira etapa desta pesquisa, 105 indivíduos faleceram, representando
15% de toda a amostra do estudo e 52,8% dos pacientes internados em UTIs. A
alta taxa de mortalidade hospitalar foi observada por nós assemelha-se ao
registrado em hospitais e UTIs na região Nordeste do Brasil, que apresentou, por
sua vez, uma mortalidade hospitalar acima da média nacional (RANZANI et al.,
2021).

Apesar da recente redução nos casos e óbitos relacionadas à COVID-19, a

infecção pelo SARS-CoV-2 ainda é uma preocupação para as autoridades de
saúde. O tempo de recuperação da COVID-19 ainda não está claro, com alguns
pacientes se recuperando completamente após algumas semanas, enquanto
outros enfrentam complicações de saúde que persistem por meses ou anos
(AUGUSTIN et al., 2021; MISKOWIAK et al., 2022).

Na segunda etapa do estudo, cerca de 20% dos 586 indivíduos que

sobreviveram a COVID-19 foram recrutados novamente. A persistência de
sintomas por pelo menos 13 semanas foi registrada para mais da metade dos
entrevistados, sendo que 95% desses casos estavam relacionados a uma primeira
infecção SARS-CoV-2. Esses resultados corroboram com um amplo estudo
conduzido na Alemanha, que também identificou o aumento do risco de
desenvolver a CPC após uma única infecção. Além disso, esse mesmo estudo
observou ainda o maior risco do desenvolvimento da CPC após uma infecção com
a linhagem originária da SARS-CoV-2, em comparação com as linhagens Alfa,
Delta e Ômicron (DIEXER et al., 2023). É importante ressaltar que não foi possível
realizar a vigilância genômica dos pacientes infectados em nosso estudo. No
entanto, considerando que até novembro de 2020 o Brasil registrava infecções
decorrentes de grupos virais derivados da linhagem originária do SARS-CoV-2
(GIOVANETTI; FONSECA; et al., 2022), é plausível supor que a maioria dos nossos
voluntários também tenha sido infectados as linhagens originárias do SARS-CoV-
2.

Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da CPC ainda não estão

totalmente compreendidos. Algumas hipóteses sugerem a existência de uma

51
síndrome compensatória de resposta anti-inflamatória para combater a intensa
resposta inflamatória à COVID-19 (ORONSKY et al., 2023), outras associam a CPC
com a persistência de antígenos virais (RONG et al., 2023), e ainda há os estudos
sobre a produção de autoanticorpos (SON et al., 2023). Entre os fatores de risco
para CPC, o sexo feminino se destaca como uma variável de risco consistente entre
diversos estudos (AIYEGBUSI et al., 2021; AUGUSTIN et al., 2021; DAVIS et al.,
2023; LAPA et al., 2023; SUBRAMANIAN et al., 2022).

Informações conflitantes em relação ao impacto da idade e da hospitalização

na fase aguda da doença são observados na literatura. Alguns estudos relatam
uma maior probabilidade do desenvolvimento da CPC em indivíduos jovens, com
menos de 60 anos de idade (DE MIRANDA; GOMES; FILGUEIRAS; CORSINI;
ALMEIDA; SILVA; MEDEIROS; et al., 2022; DE OLIVEIRA et al., 2022; WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2022), enquanto que outros identificam o avanço da
idade como um forte preditor da CPC (SUBRAMANIAN et al., 2022; SUDRE et al.,
2021). Essas divergências podem estar relacionadas a diferenças metodológicas
no desenho do estudo. Porém, é importante ressaltar que a CPC ocorre,
fundamentalmente, em pacientes que sobreviveram a fase aguda da doença.
Portanto, pacientes mais idosos, que apresentam maior risco de óbito durante a
COVID-19, podem estar subrepresentados nos casos da CPC (TSAMPASIAN et
al., 2023).

A persistência de sintomas é reportada em infecções por SARS-CoV-2 de

todos os níveis de gravidade da COVID-19. Em um estudo também conduzido em
indivíduos após dois anos da infecção identificou uma proporção igualmente alta
de CPC em pacientes hospitalizados e não hospitalizados (59,7 versus 67,5%),
sugerindo que a gravidade da COVID-19 pode não ser um fator de risco para o
desenvolvimento da CPC (FERNÁNDEZ-DE-LAS-PEÑAS et al., 2022). Resultados
conflitantes foram relatados uma meta-análise abrangendo oito estudos com um
total de 265.466 pacientes. Nesse estudo, pacientes hospitalizados apresentaram
mais que o dobro de risco de desenvolver CPC em comparação com aqueles que
não foram hospitalizados durante a fase aguda da COVID-19 (TSAMPASIAN et al.,
2023).

Investigações adicionais são necessários para esclarecer a associação entre

o desenvolvimento da CPC e os diferentes aspectos da hospitalização. Uma vez

52
que a internação hospitalar é uma variável ampla e que não captura a complexidade
de seus fatores. Recentemente, foi demonstrada uma associação entre o
desenvolvimento da CPC e intervalos de tempo mais longos entre o início dos
sintomas da COVID-19 e a hospitalização, duração da hospitalização e internação
em UTI durante a fase aguda (DE OLIVEIRA et al., 2022). Além do disso, a
internação em UTI pode representar um fator confundidor decorrente da síndrome
pós-cuidados intensivos, uma condição associada ao desenvolvimento de déficits
físicos, mentais e cognitivos após alta de UTIs (INOUE et al., 2019).

A fadiga, a anosmia e a disgeusia foram as manifestações típicas da COVID-

19 mais relatadas como persistindo após 13 semanas da infecção, mas suas
frequências diminuíram significativamente após dois anos (Figura 10b). Por outro
lado, a falta de diferença estatística entre as proporções de sintomas como mialgia
e artralgia após 13 semanas e dois anos sugere a persistência desses a longo
prazo. Esses achados são consistentes com investigações prévias que
identificaram que certos sintomas são atenuados ao longo do tempo, enquanto
outros, como dores musculares e articulares, persistiam após dois anos da infecção
(FERNÁNDEZ-DE-LAS-PEÑAS et al., 2022; HUANG, LIXUE et al., 2022; LAPA et
al., 2023).

Quando questionados sobre a persistência dos sintomas após a COVID-19,

alguns entrevistados relataram a deterioração de sua saúde de forma geral,
relacionado a questões como o agravamento da gastrite, odinofagia frequente ou
surgimento de condições como anemia, diabetes e hipertensão. Os indivíduos
acometidos com CPC também relataram dificuldades de memorização (32,1%) e
ansiedade (7,7%) em algum momento após a doença. Embora seja necessário
mais estudos para esclarecer até que ponto esses sintomas são diretamente
causados pela infecção SARS-CoV-2, relatos semelhantes de hiperglicemia após
a COVID-19 têm sido documentados, com múltiplos mecanismos desencadeantes
além da ação direto do vírus (KHUNTI et al., 2021). Além disso, efeitos patológicos
desencadeados pela infecção por SARS-CoV-2 foram associados a déficits
cognitivos, como perda de perda de memória, déficit de concentração e disfluência
após a COVID-19, mesmo após casos leves da doença (FERNÁNDEZ-
CASTAÑEDA et al., 2022; MISKOWIAK et al., 2022). Em contrapartida, problemas
de saúde mental, como depressão e ansiedade, que foram reportados após a
COVID-19, parecem estar fortemente correlacionados com fatores externos, como
53
o isolamento social, e outros fatores de estresse durante a pandemia
(RUDENSTINE et al., 2022).

Desta forma, a CPC apresentou um impacto direto na qualidade de vida dos

participantes de nosso estudo. A autoavaliação da saúde indicou uma mudança na
percepção da saúde, com uma redução significativa da saúde geral após a infecção
por COVID-19. Os indivíduos afetados pela CPC reportaram algum grau de
incapacidade para realizar tarefas diárias, trabalho e atividades sociais/lazer. A
diminuição na qualidade de vida após um episódio agudo de COVID-19 também foi
evidenciada por meio de questionários validados, em particular no que diz respeito
à mobilidade, atividades usuais, ansiedade/depressão e dor/desconforto (DE
OLIVEIRA et al., 2022).

Até fevereiro de 2023, cerca de 82% da população brasileira foi totalmente

vacinados contra a COVID-19, de acordo com informações provenientes de um
banco de dados global de monitoramento da vacinação contra a COVID-19
(MATHIEU et al., 2021). Estimativas sugerem que mais de 300.000 óbitos tenham
sido evitados após o primeiro ano de implementação do programa de vacinação
contra a COVID-19 no Brasil (SANTOS; NORONHA; et al., 2023). As vacinas
disponíveis no país na época do estudo eram Vaxzevria (AstraZeneca), CoronaVac
(Sinovac Biotech), COMIRNATY (Pfizer-BioNTech) e a vacina Janssen
(Janssen/Johnson & Johnson).

Essas vacinas foram gradualmente integradas ao plano nacional de

vacinação em momentos distintos. Em nível nacional, a Vaxzevria foi a mais
administrada como vacina primária (primeira e segunda doses), e
predominantemente aplicada em indivíduos com idades entre 40 e 59 anos. A
COMIRNATY foi a vacina primária e de reforço mais aplicada em pessoas mais
jovens. A CoronaVac foi utilizada como vacina primária para indivíduos entre 20 e
29 anos, bem como para aqueles com mais de 70 anos. A vacina Janssen
representou apenas 4% de todas as doses administradas no período de 2021 a
2022 (SANTOS; VALIATI; et al., 2023). Em nosso estudo, COMRNATY foi a vacina
mais comumente aplicada, seguida da Vaxzevria, CoronaVac e Janssen. Em geral,
o padrão de vacinação em nosso estudo se assemelha às tendências nacionais
mais abrangentes, e quaisquer variações podem ser atribuídas a fatores temporais
e às características de nossa população de estudo. Notavelmente, mais de 90%

54
dos participantes em nosso estudo receberam pelo menos duas doses, entretanto,
não foram identificadas diferenças significativas nos sintomas da CPC um ou três
meses após a vacinação.

A pandemia da COVID-19 se revelou como um desafio complexo de saúde

pública. Nesse contexto, a resposta do Brasil frente a pandemia foi amplamente
descrita como malsucedida (LOPES, 2021). As desigualdades regionais no acesso
à saúde, falta de coordenação das políticas públicas para o enfrentar a pandemia,
disseminação de novas variantes do vírus e a promoção de tratamentos sem
comprovação científica resultaram em colapso do sistema público de saúde e
elevados índices de mortalidade hospitalar (BRIZZI et al., 2022; RANZANI et al.,
2021; SILVA; PENA, 2021; SZWARCWALD et al., 2022). Com a atual redução da
mortalidade através da vacinação, é crucial que as autoridades de saúde e
governamentais acompanhem de perto a morbidade causada pela infecção por
SARS-CoV-2, particularmente no que diz respeito à CPC. Considerando a
prevalência da CPC, que afeta aproximadamente 20% dos indivíduos infectados
(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2021b), estima-se que aproximadamente 7,4
milhões de pessoas no Brasil possam potencialmente desenvolver esta condição.

Nesse estudo, apresentamos os perfis dos pacientes em duas fases da

distintas da pandemia de COVID-19 no Brasil. No ano de 2020, observou-se um
maior risco de infecção crítica por SARS-CoV-2 em indivíduos do sexo masculino,
pessoas idosas e pacientes com comorbidades. Naquele ano, o Brasil enfrentou
desafios quanto ao entusiasmo em torno de medicamentos ineficazes para o
“tratamento precoce", má gestão política e elevadas taxas de mortalidade
hospitalar, o que levou o país a ocupar uma posição trágica entre as nações com
os piores indicadores de controle da pandemia (SZWARCWALD et al., 2022). Em
2022, pacientes que sobreviveram à COVID-19 continuaram a experenciar
sintomas de longa duração, com alguns casos persistindo após dois anos da
infecção. A condição persistente da COVID-19 foi relatada em pacientes que
apresentaram a infecção aguda em diferentes graus de gravidade. O risco
aumentado da CPC foi observado em mulheres e indivíduos que foram
hospitalizados durante a COVID-19. Os portadores de CPC relataram uma
variedade de sintomas, incluindo dores musculares e articulares, comprometimento
cognitivo, fadiga e perda de cabelo. Pelo menos 20% da nossa amostra de estudo
declarou apresentar alguma dificuldade em realizar atividades diárias.
55
 A disponibilidade de perfis clínicos abrangentes dos pacientes infectados
durante a primeira onda da COVID-19 no Brasil, bem como o acompanhamento
após dois anos para avaliar a prevalência e características da PCC nesta população
são duas pontos fortes de nosso estudo, oferecendo, assim, percepções
fascinantes sobre a CPC no Brasil e as dificuldades diárias enfrentadas pelos seus
portadores. No entanto, é importante reconhecer nossas limitações. A Fase I,
realizada em 2020, foi baseada em uma análise transversal que dependeu de
revisão de prontuários médicos, o que pode ter resultado em dados incompletos
sobre o histórico médico dos pacientes, e entrevistas, que podem ter introduzido
um viés de memória. A perda de acompanhamento na Fase II do estudo, conduzida
em 2022 para investigar a prevalência e características da CPC, afetou o tamanho
da nossa amostra, resultando em uma redução do poder estatístico. Infelizmente,
não pudemos realizar exames laboratoriais para verificar e comparar
biomarcadores de inflamação com os dados da COVID-19. Além disso, o uso de
entrevistas por telefone e mensagens podem ter introduzido um viés de seleção, e
a dependência do autorrelato de sintomas pode levar a um viés de memória e um
viés de informação, uma vez que outras questões de saúde subjacentes ou
consequências indiretas da infecção por SARS-CoV-2 também podem contribuir
para disfunções de saúde. (FERNÁNDEZ-DE-LAS-PEÑAS et al., 2022). Embora
reconheçamos essas limitações, acreditamos que o autorrelato reflete nas
experiências dos indivíduos, dado que ferramentas padronizadas de diagnóstico da
CPC ainda não estão disponíveis. Futuros estudos que empreguem métodos de
validação mais robusto para diferenciar a CPC de outras condições de saúde são
necessários para mitigar possíveis fatores confundidores.

56
 7 CONCLUSÕES

Nossas análises identificaram um aumento do risco de progressão da

infecção para o estágio crítico da doença em indivíduos do sexo masculino, com
idade acima de 60 anos e que apresentavam comorbidades, em particular,
diabetes, obesidade e hipertensão. Durante a hospitalização, observou-se uma alta
taxa de mortalidade associada com o uso de ventilação mecânica invasiva e à
presença de complicações como choque e trombose venosa profunda. Quanto à
farmacoterapia, foi observado que o uso de medicamentos que faziam parte do “Kit
COVID” foi mais frequente nos casos severos e críticos, no entanto, não foi
identificado efeito desses no desfecho do paciente.

Dos sobreviventes entrevistados, mais da metade relatou a persistência de

sintomas após 13 semanas de infecção, e 70% ainda apresentavam sintomas após
dois anos. O risco do desenvolvimento da CPC estava relacionado com o sexo
feminino, à primeira infecção por SARS-CoV-2 e à hospitalização na fase aguda.
Sintomas persistentes foram relatados por indivíduos que contraíram COVID-19 em
todos os graus sintomáticos. Indivíduos acometidos com CPC reportaram uma
diminuição na qualidade de vida e apresentavam algum nível de incapacidade para
a realizar atividades diárias, relacionados aos sintomas como dificuldade de
memorização, dores musculares, dores articulares e fadiga. Cerca de 90% da
nossa amostra estava vacinada contra a COVID-19, no entanto, a vacinação não
apresentou efeito na progressão de sintomas da CPC.

O nosso estudo fornece um panorama da infecção por SARS-Cov-2 quanto

a COVID-19 e a CPC no contexto brasileiro. No entanto, mais estudos são
necessários para compreender os mecanismos moleculares envolvidos na infecção
por SARS-CoV-2, bem como para a formulação de estratégias de políticas públicas
abrangentes para enfrentar a doença em sua totalidade.

57
 8 REFERÊNCIAS

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68
 APÊNDICE A – QUESTIONÁRIO COVID-19
Questionário COVID-19
Nome: Data de Nascimento: __/___/__
Endereço: Idade:
Telefone: Altura (cm):
Sexo: ( ) F ( ) M ( ) Outro Peso aproximado (kg)
Hábito de fumar: ( ) Não( ) Ex-Fumante ( ) Sim
a)Sinais e Sintomas da COVID-19
Febre ≥38 °C: ( ) Sim ( ) Não Fadiga: ( ) Sim ( ) Não
Tosse: ( ) Sim ( ) Não Anorexia: ( ) Sim ( ) Não
Dispneia: ( ) Sim ( ) Não Expectoração: ( ) Sim ( ) Não
Tontura ou dor de cabeça: ( ) Sim ( ) Não Náuseas: ( ) Sim ( ) Não
Dor abdominal: ( ) Sim ( ) Não Anosmia ou Ageusia: ( ) Sim ( ) Não
Dor torácica: ( ) Sim ( ) Não Outras manifestações: ( )Sim ( )Não
Obstrução nasal ou espirro: ( ) Sim ( ) Não Odinofagia: ( ) Sim ( ) Não
Mialgia ou Artralgia: ( ) Sim ( ) Não Diarreia: ( ) Sim ( ) Não
Manifestações dermatológicas: ( ) Sim ( ) Não
b) Comorbidades
Hipertensão: ( ) Sim ( ) Não Hipercolesterolemia: ( ) Sim ( ) Não
Falência cardíaca: ( ) Sim ( ) Não Arritmia cardíaca : ( ) Sim ( ) Não
Doença cerebrovascular : ( ) Sim ( ) Não Demência: ( ) Sim ( ) Não
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ( ) Sim ( ) Não Outras doenças respiratórias crônicas: ( ) Sim ( ) Não
Úlcera péptica: ( ) Sim ( ) Não Doença hepática crônica: ( ) Sim ( ) Não
Obesidade: ( ) Sim ( ) Não Diabetes mellitus: ( ) Sim ( ) Não
Tumor localizado sólido: ( ) Sim ( ) Não Doença renal crônica: ( ) Sim ( ) Não
Leucemia: ( ) Sim ( ) Não Linfoma: ( ) Sim ( ) Não
Doença cardíaca isquêmica: ( ) Sim ( ) Não Imunossupressão: ( ) Sim ( ) Não
Doença vascular periférica: ( ) Sim ( ) Não Tumor sólido metastático: ( ) Sim ( ) Não
Outra doença neurológica: ( ) Sim ( ) Não AIDS: ( ) Sim ( ) Não
Doenças dos tecidos conjuntivos: ( ) Sim ( ) Não Transplante de órgãos: ( ) Sim ( ) Não
c) Cuidados hospitalares
Hospitalização: ( )Sim ( )Não Oxigenoterapia convencional: ( ) Sim ( ) Não
Entrada: _/__/ ___ Saída: __/___/__ Início: ___/___ /_______ Final: ___/____ /_____.
UTI ou similar: ( )Sim ( )Não Ventilação mecânica invasiva: ( )Sim ( ) Não
Entrada: _/__/ ___ Saída: __/___/__ Início: ___/___ /_______ Final: ___/____ /_____.
d) Variáveis de gravidade
Razão Neutrófilo/linfócito (maior valor): Bilirrubina (mg/dL)
VSG (mm/h) PCR (mg/dL)
Procalcitona(ng/mL): LDH (U/L)
Dímero D (ng/mL) TGO (U/L)
CK (U/L) Troponina:
Creatinina (mg/dL) IL-6 (pg/mL)
Ferritina (mg/dl) TGP (U/L)
NT-proBNP/BNP:
e)Lista de complicações
Choque: ( ) Sim ( ) Não Cardiomiopatia: ( ) Sim ( ) Não
Superinfecção bacteriana: ( ) Sim ( ) Não Superinfecção fúngica: ( ) Sim ( ) Não

69
Tromboembolismo pulmonar: ( ) Sim ( ) Não Trombose venosa profunda: ( ) Sim ( ) Não
Outras tromboses arteriais : ( ) Sim ( ) Não Desordens neurológicas: ( ) Sim ( ) Não
Falência renal aguda: ( ) Sim ( ) Não Falência hepática: ( ) Sim ( ) Não
f) Lista de tratamento
Antimaláricos: ( ) Sim ( ) Não Ritonavir/Lopinavir: ( ) Sim ( ) Não
Beta lactâmicos: ( ) Sim ( ) Não Azitromicina: ( ) Sim ( ) Não
Quinolonas: ( ) Sim ( ) Não Outros antibióticos: ( ) Sim ( ) Não
Corticosteroides de baixa e média dose: ( ) Sim ( ) Não Corticosteroides altas doses: ( ) Sim ( ) Não
Antirretrovirais: ( ) Sim ( ) Não Anticoagulante oral: ( ) Sim ( ) Não
Imunoglobulinas: ( ) Sim ( ) Não Plasma convalescente: ( ) Sim ( ) Não
g) Lista de desfecho
Vivo após 90 dias do diagnóstico: ( ) Sim ( ) Não
Local de recuperação: ( ) Casa ( )Hospital ( )UTI ( )Outro
Dada do último contato: __/___/__

70
 APÊNDICE B – QUESTIONÁRIO CONDIÇÃO PÓS-COVID

Questionário Condição Pós-COVID

a) Histórico da Infecção
Presença de sintomas persistentes (Condição Pôs-COVID-CPC): ( ) Sim ( ) Não
Reinfecção com SARS-CoV-2: ( ) Sim ( ) Não Número de reinfecção:
Infecção relacionada a CPC:
Sintomas em dias deste a infecção:
Data da infecção relacionada ao CPC (Se não CPC, data da última infecção): __/___/__
b) Sintomas após 1 semana da infecção
Febre ≥38 °C: ( ) Sim ( ) Não Falta de ar: ( ) Sim ( ) No
Dispneia: ( ) Sim ( ) Não Tosse: ( ) Sim ( ) No
Artralgia: ( ) Sim ( ) No Mialgia: ( ) Sim ( ) No
Diarreia: ( ) Sim ( ) Não Afonia: ( ) Sim ( ) No
Náuseas: ( ) Sim ( ) Não Disgeusia ( ) Sim ( ) No
Dor torácica: ( ) Sim ( ) Não Anosmia: ( ) Sim ( ) No
Tontura ou dor de cabeça: ( ) Sim ( ) Não Outras manifestações: ( )Sim ( )Não
c) Sintomas após 13 semana da infecção
Febre ≥38 °C: ( ) Sim ( ) Não Náuseas: ( ) Sim ( ) Não
Dispneia: ( ) Sim ( ) Não Dor torácica: ( ) Sim ( ) Não
Artralgia: ( ) Sim ( ) No Mialgia: ( ) Sim ( ) No
Diarreia: ( ) Sim ( ) Não Afonia: ( ) Sim ( ) No
Falta de ar: ( ) Sim ( ) No Disgeusia ( ) Sim ( ) No
Tosse: ( ) Sim ( ) No Anosmia: ( ) Sim ( ) No
Tontura ou dor de cabeça: ( ) Sim ( ) Não Outras manifestações: ( )Sim ( )Não
d) Condição médica prévia não relacionada ao COVID-19
Obesidade: ( ) Sim ( ) Não Diabetes mellitus: ( ) Sim ( ) Não
Doença cardiovascular: ( ) Sim ( ) Não Arritmias: ( ) Sim ( ) Não
Asma: ( ) Sim ( ) Não Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: ( ) Sim ( ) Não
Doença cerebrovascular: ( ) Sim ( ) Não Doença neurológica: ( ) Sim ( ) Não
Doença reumática: ( ) Sim ( ) Não Doença hepática crônica: ( ) Sim ( ) Não
Neoplasias: ( ) Sim ( ) Não Imunossupressão: ( ) Sim ( ) Não
Hipertensão: ( ) Sim ( ) Não Outras doenças respiratórias crônicas: ( ) Sim ( ) Não
Doença vascular periférica: ( ) Sim ( ) Não Doença psiquiátricas: ( ) Sim ( ) Não
Doenças digestivas: ( ) Sim ( ) Não Coinfecções: ( ) Sim ( ) Não
Na presença de comorbidades,
Outros diagnósticos:
houve melhora ou piora após a COVID-19?
d) Suporte médico
( ) Não( ) Sim, mas não atualmente ( ) Sim, atualmente ( )
Realiza tratamento dos sintomas persistentes?
Outros:
Realiza reabilitação por causa da COVID-19 ( ) Sim ( ) Sim, mas não atualmente ( ) Não, mas está a
persistente? espera ( ) Não foi necessário ( ) Desisto/não participou
Tipo de reabilitação ( ) Físico ( ) Cognitivo ( ) Olfatório ( ) Outros:
e) Deficiências produzidas como consequências da CPC
Higiene Atividades Atividades Atividades Atividades
pessoal domésticas laborais familiares sociais/lazer
Incapaz de realizar antes da COVID-19 ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

71
Capaz de performar como antes da
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
COVID-19
Realiza com algum esforço ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
Realiza com muito esforço ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
Incapaz de realizar, mas o realizava antes
( ) ( ) ( ) ( ) ( )
da COVID-19
f) Autoavaliação da saúde
Escala de saúde prévia de 0 (menor possível) a 10 (melhor possível):
Escala de saúde atual de 0 (menor possível) a 10 (melhor possível):
O quanto a sua saúde mudou em uma escala de 0 (não mudou) a 10 (piorou muito):
Grau de deficiência atual em uma escala de 0 (Sem deficiências) a 10 (deficiência máxima):
g) Vacinação
Você está vacinado? (Pelo menos duas doses)? ( ) Sim ( ) Não
Quais vacinas?
( ) Pfizer-BioNTech ( ) CoronaVac
( ) Janssen ( ) Oxford - AstraZeneca
Outras:
Data da última vacinação:
h) Evolução dos sintomas da CPC após vacinação
Após 1 mês Após 3 meses
( ) Piorou e continua piorando ( ) Piorou
( ) Melhorou e continua melhorando ( ) Melhorou
( ) Piorou no começo, mas voltou ao estado anterior ( ) Continuou da mesma forma
( ) Melhorou no começo, mas voltou ao estado anterior ( ) Não completou o esquema vacinal
( ) Não completou o esquema vacinal Outro:

72
APÊNDICE C – MARCADORES BIOQUÍMICOS PACIENTES CRÍTICOS

73
 APENDICE D – DINÂMICA TEMPORAL DO CONSUMO DO KIT COVID

MIP: Medicamento isento de prescrição

Os trabalhos de Gautret, 2020 e Caly, 2020 foram as primeiras

publicações onde foi sugerido a possível atuação dos antimaláricos (HCQ:
Hidroxicloroquina e CQ: Cloroquina), azitromicina e ivermectina contra a
infecção do SARS-CoV-2.

74
 9 ANEXOS

9.1 ARTIGO DERIVADO DA TESE

75
9.2 PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA

76
9.3 ARTIGOS DERIVADOS DO PROJETO EM PARCERIA COM O
CONSÓRCIO SCOURGE.

1) Novel genes and sex differences in COVID-19 severity. Publicado pela

Human Molecular Genetics, 2022. https://doi.org/10.1093/hmg/ddac132

77
2) GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical
COVID-19. Publicado pela Nature, 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-
023-06034-3.

78
9.4 ARTIGOS DERIVADOS DE PARCERIAS DURANTE O DOUTORADO

RETINOL LEVELS AND SEVERITY OF PATIENTS WITH COVID-19,

Maria Clara da Cruz Carvalho, Júlia Kaline C P Araújo, Ana Gabriella Costa
Lemos Da Silva, Nayara S. Da Silva, Nathalia Kelly De Araújo, André Ducati
Luchessi, Karla Danielly da Silva Ribeiro, Vivian Nogueira Silbiger. Manuscrito
aprovado pela Nutrients.

9.5 ARTIGOS DERIVADO DO ESTÁGIO NA UNIVERSIDADE DA

CALIFORNIA SAN DIEGO

ANALYSIS OF REGULATORY NETWORK MODULES IN HUNDREDS

OF HUMAN STEM CELL LINES REVEALS COMPLEX EPIGENETIC AND
GENETIC FACTORS CONTRIBUTE TO PLURIPOTENCY STATE
DIFFERENCES BETWEEN SUBPOPULATIONS. Timothy D. Arthur, Jennifer P.
Nguyen, Agnieszka D’Antonio-Chronowska, Hiroko Matsui, Nayara S. Silva,
Isaac N. Joshua, iPSCORE Consortium, André D. Luchessi, William W. Young
Greenwald, Matteo D’Antonio, Martin F. Pera, Kelly A. Frazer. Artigo submetido
a Nature Communications.

79