Aula-5-Síndrome Nefrótica 2

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Carlos Alberto Vieira – 7B

Aula 5 - Síndrome nefrótica


✓ Conjunto de sinais, sintomas e achados laboratoriais que se desenvolvem quando, por
alguma razão, ocorre aumento patológico exagerado de permeabilidade dos
glomérulos às proteínas, levando a uma proteinúria maciça.

Síndrome nefrótica
1. Proteinúria > 3,5g/24h em adultos e 50mg/kg/24h em
crianças
2. Hipoalbuminemia
3. Edema
4. Hiperlipidemia/lipidúria

✓ Na figura acima: células endoteliais (amarelo), membrana basal (laranja) e podócitos


(rosa); barreira mecânica = tamanho dos poros das células endoteliais – lesão desses
poros provoca extravasamento de proteínas do sangue para a urina (ocorre devido a
algum processo inflamatório glomerular); barreira elétrica (carga) – a carga da barreira
de filtração é negativa; a albumina sérica também tem carga negativa, e não é filtrada
na urina (ninguém perde albumina na urina, o máximo que se perde de proteínas na
urina é 150 mg nas ultimas 24h, que são as proteínas de Tamm-Horsfall); no entanto,
algumas pessoas desenvolvem inflamações glomerulares e perdem proteínas na urina,
muitas vezes por defeitos de carga, ocorrendo então uma proteinúria seletiva (a lesão
da barreira de carga negativa possibilita a saída da albumina). Lembrando que a
albumina é apenas uma das proteínas que se perde na urina.

Estados de deficiência proteica


Albumina Edema, ascite, derrame pleural,
hiperlipidemia
Transferrina Anemia microcítica (resis. ao ferro)
Ceruloplasmina Deficiência de cobre
Globulina ligadora da tiroxina Redução do T3 e T4 totais
Proteína ligadora do cortisol Aumento do cortisol livre, alteração do
metabolismo do cortisol
Antitrombina III (proteína anti- Tromboses
trombótica)
Fator B ou sistema alternativo do Opsonização bacteriana prejudicada,
complemento aumento da suscetibilidade a infecções
(principalmente por germes encapsulados –
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Streptococcus, haemophilus e pneumococos


e infecções de pele e de vias aéreas
superiores)
IgG Aumento na incidência de infecções
Proteína ligadora do 25- Hipocalcemia, osteomalácia, má absorção
hidroxicalciferol intestinal de cálcio, hiperparatireoidismo 2
Lipoproteína lipase Alteração do metabolismo do LDL e VLDL
Lecitina-colesterol acetiltransferase Hiperlipidemia

✓ Por que ocorre edema na síndrome nefrótica? Acima, temos duas teorias:
o Teoria de Underfiling – lesão de barreira mecânica ou de carga provoca
proteinúria (perda de proteína na urina), alteração da permeabilidade
glomerular e diminuição da albumina sérica (que, por sua vez, diminui o
volume plasmático efetivo – o organismo entende que está desidratado e
ativa, de maneira compensatória, o sistema renina-angiotensina-aldosterona,
o sistema nervoso simpático e vasopressina); esses mecanismos
compensatórios provocam a retenção de sódio e de água, e o paciente fica
com edema de origem osmórica.
o Teoria de Overfiling: O rim, de alguma maneira (idiopática), retém sódio, o que
aumenta o volume plasmático e arterial, e causa a formação de um edema
pressórico (extravasa liquido pro interstício, formando edema e causando
hipoalbuminemia).
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✓ Por que os pacientes com síndrome nefrótica desenvolvem dislipidemia? A


hipoalbuminemia causa alterações das frações “ruins” e “boas” do colesterol. Em
relação às frações “ruins”, temos: há aumento da síntese hepática de VLDL, IDL e LDL,
e consequentemente, a deposição dessas frações no tecido vascular, diminuição do
catabolismo da lipase lipoproteica (ou seja, diminui a sua metabolização, então elas
aumentam no sangue), e aumento da LDL oxidada. Por outro lado, há aumento da
secreção hepática de HDL (colesterol “bom”), que favorece o aumento da
aterogenicidade. Há também diminuição da atividade da lecitina-colesterol
acyltransferase, que causa diminuição do clearence urinário de HDL e prejuízo na
remoção do colesterol tecidual; há também aumento da aterogenicidade.

✓ Acima, visualizar principalmente a perda da antitrombina III (causa tendências a


tromboses), e aumento de proteína C e de proteína S.
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✓ Suspeita de trombose da veia renal: hematúria macroscópica, redução do débito


urinário (oligúria ou anúria), proteinúria maciça (aumenta proteinúria subitamente),
assimetria do tamanho dos rins na USG.

Doenças que cursam com síndrome nefrótica


• Glomerulopatias primárias: (1) Doença de lesão mínima, (2) glomeruloesclerose
segmentar e focal, (3) glomerulopatia membranosa; e (4) glomerulonefrite membrano-
proliferativa (pode cursar tanto com síndrome nefrótica, quanto com síndrome
nefrítica);
• Glomerulopatias associadas: Diabetes, LES, hepatite C (cursa com membrano-
proliferativa), hepatite B (cursa com membranosa), SIDA (cursa com GESF), sífilis,
drogas, amiloidose (suspeitar em pacientes idosos com perda súbita na função renal e
proteinúria nefrótica), neoplasias.

✓ Acima, apresenta-se a distribuição por faixa etária: na infância pré-escolar é muito


comum a doença por lesão mínima; nos adultos jovens – GESF e lesão mínima; meia
idade e idosos – glomerulonefrite membranosa.

Doença por lesão mínima (nefropatia por lesão mínima e nefrose lipoide)

✓ É responsável em 80% por síndrome nefrótica em crianças e em 20% nos adultos;


✓ Faixa etária: acima de um ano (1-6 anos); em menores de um ano, é síndrome
nefrótica congênita;
✓ 70% sexo masculino;
✓ Descoberta em 1913 – nomeada nefrose lipoide – condição caracterizada por intensa
proteinúria, não acompanhada de lesões morfológicas nos rins (ou seja, na
microscopia óptica e na microscopia imunofluorescente, o rim está normal; a alteração
é na microscopia eletrônica, onde se vê a fusão dos podócitos);
✓ A única alteração era a presença de depósitos lipídicos nas células dos túbulos
proximais;
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o Patogenia:
▪ Perda da carga negativa da barreira glomerular, originando um tipo seletivo de
proteinúria (albuminúria);
▪ Reincidência sugere a presença de um fator circulante que neutraliza a carga
negativa glomerular;
▪ Doença de linfócitos T pode estar relacionada – secretam alguma citoquina que
agem sobre os podócitos, inibindo a síntese dos poliânions responsáveis pela
barreira da carga; em determinada época da vida, o indivíduo desenvolve esse
fator circulante, que no rim neutraliza os poliânions, deixando vazar proteína na
urina.

o A apresentação clínica clássica é a de síndrome nefrótica: proteinúria maciça


acompanhada de edema, dislipidemia, lipidúria e hipoalbuminemia:
▪ Normalmente, é sem hipertensão arterial ou hematúria;
▪ Com função renal conservada (ureia e creatinina normal);
▪ Podendo ser precedida por infecção inespecífica de vias aéreas ou por
infecção viral (criança gripa e desenvolve fator circulante, desenvolvendo a
síndrome nefrótica);
▪ Hipertensão arterial diastólica de 10% das crianças e 30% dos adultos;
▪ Hematúria microscópica 30%;
▪ Síndrome nefrótica não tem cura, mas tem remissão; deve-se acompanhar
com o nefrologista pelo resto da vida.

o Etiologia:
▪ Idiopática (maior parte);
▪ Secundária a:
❖ Doença de Hodgkin (principal);
❖ Micose fungoide;
❖ Sífilis;
❖ Aids;
❖ Drogas: AINEs, sais de ouro, rifampicina, metimazol, interferon e lítio.

o Patologia:

✓ Acima, glomérulo normal à microscopia óptica na doença por lesão mínima.


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✓ Acima, observa-se na microscopia eletrônica a fusão de podócitos.

o Curso clínico:
▪ A doença é marcada por períodos de remissão e de atividade;
▪ Dramática resposta aos corticoides;
▪ 90% dos pacientes com DLM respondem a melhora da proteinúria em 4-8
semanas após o início da corticoterapia.

o Tratamento:
▪ Recomendação 1: tratamento inicial – O tratamento de primeira escolha para
DLM é prednisona VO (grau A), na dose de 1mg/kg/dia (máximo de 80
mg/dia), por até 16 semanas em adultos (grau C);
▪ Recomendação 2: tratamento de recidiva – Pacientes que apresentam recidiva
após o tratamento inicial devem ser tratados com prednisona VO (Grau A);
▪ Recomendação 3: recidivas frequentes – Pacientes que recidivam
frequentemente deveriam ser tratados com um dos seguintes esquemas:
(1) Ciclofosfamida – 2mg/kg/dia, 8 semanas (Grau A) ou
(2) Clorambucil (não tem disponível no Brasil) – 0,1-0,2 mg/kg/dia, 8 semanas
(Grau A) ou
(3) Prednisona (novamente) (Grau D) ou
(4) Prednisona em dias alternados por tempo prolongado (Grau D).

* Recidivante frequente é o indivíduo que responde a corticoide, mas


apresenta recidivas nos primeiros 6 meses após a resposta inicial ou tem 4
recidivas ao longo de um ano qualquer; faz-se também a biópsia, que deve
preceder os imunossupressores citados.

▪ Recomendação 4: córtico-dependência – Pacientes com DLM cortiço-


dependentes deveriam ser tratados com
(1) Ciclofosfamida – 2mg/kg/dia – 12 semanas (Grau A) ou
(2) CsA (ciclosporina) – 4-5 mg/kg/dia para adultos (Grau A), por tempo não-
definido;

*Córtico-dependência é definida como 2 recidivas consecutivas que ocorrem


durante o tratamento ou nos 14 dias que seguem à conclusão da
corticoterapia; também deve ser feita a biópsia antes de administrar o
imunossupressor.

▪ Recomendação 5: córtico-resistência – As seguintes opções podem ser


consideradas:
(1) Ciclofosfamida – 2mg/kg/dia – 12 semanas (Grau D) ou
(2) CsA – 4-5 mg/kg/dia para adultos, por tempo definido (Grau D).
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* Córtico-resistência com 16 semanas de uso da droga em dose plena


(permaneceu com proteinúria nefrótica); sempre que se faz o tratamento com
imunossupressor, deve-se biopsiar, a fim de verificar se a lesão mínima se
transformou numa glomeruloesclerose segmentar focal (o tratamento muda).

Glomerulonefrose focal e segmentar (GESF)

✓ 10 a 15% das síndromes nefróticas que ocorrem em crianças e em torno de 30% em


adultos;
✓ Adulto jovem;
✓ Mais comum em homens, negros – curso clínico mais grave;
✓ Atualmente é a causa mais comum se SN idiopática no adulto;
✓ É a pior dessas glomerulopatias, pois evolui para cronicidade e para a diálise, além de
que se apresenta de diversas formas.

o Patogenia forma primária:


▪ Distúrbio dos linfócitos T, que secretam uma citoquina responsável pela lesão
do epitélio visceral glomerular (podócitos);
▪ A lesão é mais grave afetando a arquitetura das fendas de filtração;
▪ Esclerose se refere ao acúmulo de material homogêneo não fibrilar, levando
ao colapso de capilares glomerulares;
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▪ Na GESF este material é hialino, derivado de proteínas plasmáticas que


extravasam pelo epitélio visceral lesado.

o Classificação etiológica de GESF:


▪ Primária ou idiopática:
1. Forma clássica;
2. Variante perihilar;
3. Variante celular;
4. Variante colapsante (GESF do HIV) – colapso da barreira de filtração
glomerular (perde filtração e evolui para diálise);
5. Tipo variante.
▪ Secundária:
1. Sequela direta de uma doença glomerular focal necrosante:
Glomerulonefrite proliferativa focal do LES; Nefropatia por IgA; e
Vasculite Necrosante;
2. Resultante de sobrecarga fisiológica dos glomérulos que sobram, após
perda importante do tecido renal: Nefropatia por Refluxo;
Nefroesclerose hipertensiva (isquemia glomerular); cirurgia (retirada
de mais de 50-75% da massa renal); e Anemia falciforme (isquemia
glomerular);
3. Resultante da vasodilatação renal crônica (hiperfluxo): Anemia
falciforme; Obesidade mórbida; e Pré-eclâmpsia grave.
▪ Origem não esclarecida: Infecção pelo HIV (variante colapsante); uso de
heroína; e associada a neoplasias (principalmente linfoma).

✓ Acima, em 1: depósito do material hialina, homogêneo, não fibrilar, segmentar


(somente um segmento do glomérulo é afetado) e focal. Em 2: depósito de
imunoglobulina, IgM e C3, focal e segmentar.

Glomeruloesclerose focal e segmentar (GESF)

✓ GESF é a forma mais comum de síndrome nefrótica em indivíduos negros. Nesta


população e, em particular, em pacientes com HIV, a evolução para uma forma
colapsante de evolução rápida para rim terminal é frequente;

o Manifestações clínicas:
▪ Início abrupto, e uma síndrome nefrótica clássica está presente na ocasião do
diagnóstico;
▪ A maior parte da forma secundária início insidioso;
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▪ Proteinúria do tipo não seletiva (alteração dos poros ou da carga elétrica);


▪ HAS (importante causa de HAS secundária em adultos);
▪ Hematúria microscópica;
▪ Complemento normal, complexos imunes circulantes em 30% dos casos, e os
níveis de IgG diminuídos (depósitos de C3 e IgG visualizados na
imunofluorescência).

o Curso clínico:
▪ É variável. Os pacientes que não respondem ao tratamento tendem a evoluir
para insuficiência renal crônica, num percentual de casos que varia de 30 a
63%. Os pacientes não-tratados apresentam uma evolução semelhante a dos
que não respondem ao tratamento;
▪ Fatores de mau prognóstico:
❖ Creatinina sérica inicial aumentada;
❖ Fibrose intersticial (apontada na biópsia);
❖ Hipertensão arterial sistêmica;
❖ Proteinúria de nível nefrótico;
❖ Ausência de resposta ao tratamento.

o Tratamento:

Glomerulonefrite membranosa

✓ É uma doença de instalação insidiosa;


✓ Sexo masculino (60 a 70%);
✓ Idade média oscilando entre 45 e 50 anos;
✓ Parece haver predomínio da raça branca.

o Etiologia:
1. Idiopática;
2. Infecciosa: Hepatite B, hanseníase, sífilis, esquistossomose, malária por P.
malariae, hepatite C, filariose e hidatidose;
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3. Neoplásica: Carcinomas (pulmão, mama, cólon, gástrico e renal);


4. Medicações: Captopril, sais de ouro, D-penicilamina e fenoprofeno;
5. Colagenases: LES (nefrite lúpica tipo V).
6. Causas raras de GMP: artrite reumatoide, doença mista do tecido conjuntivo,
dermatomiosite, cirrose biliar primária, doença de Crohn, dermatite
herpetiforme, sarcoidose, pênfigo, tireoidites, etc.

o Patogenia:
▪ 70% relacionados ao HLA classe II DR3;
▪ Depósito granular de imunocomplexos;
▪ Reação de anticorpos circulantes com antígenos glomerulares nativos com
formação de complexo imune in situ;
▪ Reação de anticorpos circulantes contra antígenos planados no glomérulo
(lesão da barreira de filtração);
▪ Ativação do sistema complemento com formação de complexo de ataque à
membrana (MAC).

o Quadro clínico e laboratorial:


▪ 80% proteinúria nefrótica e 30% proteinúria não nefrótica;
▪ Proteinúria não seletiva;
▪ Hematúria microscópica 50% e HAS;
▪ Trombose de veia renal é mais comum na GM;
▪ Complemento sérico normal.

o Diagnóstico:
▪ Biópsia renal
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o Investigação diagnóstica:
▪ FAN (fator antinuclear), complemento sérico; pois pode ser secundária a lúpus
ou a doenças sistêmicas;
▪ Anti-DNA – (afastar lúpus);
▪ HBsAg, anti-HC, VDRL – (afastar hepatite B, C, sífilis);
▪ RX de tórax, USG abdominal, sangue oculto nas fezes – (afastar neoplasias);
▪ Idade maior que 50 anos: mamografia e colonoscopia;
▪ Área endêmica: esquistossomose e malária.

o Curso clínico:
▪ 10-20% dos adultos com Gmi apresentam remissão espontânea;
▪ 20-45% remissão espontânea parcial, mantendo nível de proteinúria de
200mg-2g sem evoluir para insuficiência renal;
▪ Remissão parcial é proteinúria abaixo de 1g, e remissão completa é proteinúria
abaixo de 300mg em 24h;
▪ 40-50% apresentam perda progressiva da função renal.

o Mau-prognóstico:
▪ Sexo masculino;
▪ Idade avançada;
▪ Hipertensão;
▪ Proteinúria maciça persistente;
▪ Hipoalbuminemia significativa;
▪ Dislipidemia;
▪ Insuficiência renal no diagnóstico;
▪ Esclerose focal;
▪ Lesão túbulo-intesticial associada na biópsia.

o Tratamento:
▪ O esquema de Ponticelli clássico:
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1. Pulsoterapia com metilprednisolona no 1º, 3º e 5º meses de


tratamento (e manutenção com prednisona 0,5 mg/kg/dia VO); 3 dias
de metilprednisolona e 28 dias de prednisona; meses ímpares;
2. Alternado com a droga citotóxica escolhida (clorambucil ou
ciclofosfamida VO) no 2º, 4º e 6º meses, num total de 6 meses de
tratamento.
No final do tratamento, dosar a proteinúria, e verificar se houve
remissão parcial ou total.

Glomerulonefrite membranoproliferativa

✓ Caracteriza-se pela proliferação de células em torno de alças glomerulares, ou seja, no


mesângio. Espessamento em duplo-contorno da parede do capilar glomerular;
✓ Única com C3 e C4 baixos, pois também cursa com síndrome nefrítica;
✓ Predominante em indivíduos jovens (70% < 30 anos);
✓ Sexo feminino (52-58%);
✓ A presença de infecções de vias aéreas superiores pode anteceder o aparecimento da
GNMP, segundo relatos, varia em torno de 40%.

Classificação (de acordo com a biópsia)


GNMP tipo I Imunodepósitos subendoteliais de IgG e C3
GNMP tipo II (doença do depósito Ausência de imunoglobulina, mas com
denso) depósitos eletrodensos no interior da MB
GNMP tipo III Depósitos subepiteliais se comunicando com
os depósitos subendoteliais através de
fenestras ou ruturas na MB

o Etiologia:
1. Idiopática: Tipo I (depósitos subendoteliais); e Tipo II (depósitos densos);
2. Infecciosa (GNMP tipo I): Hepatite C, Endocardite infecciosa, abscesso visceral,
esquistossomose, malária por P. malariae, outros: HIV, micoplasma;
3. Neoplásica (GNMP tipo I): LLC (leucemia linfocítica crônica);
4. Colagenoses (GNMP tipo I): LES (nefrite lúpica tipo IV);
5. Outras (GNMP tipo I): Crioglobulinemia mista essencial;
6. Causas raras de GNMP tipo I: microangiopatias trombóticas (síndrome do
anticorpo antifosfolipídeo, rejeição crônica de aloenxerto, púrpura
trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica);
7. Causa rara de GNMP tipo II: Lipodistrofia.

o Manifestações clínicas:
▪ Síndrome nefrótica na primeira consulta ocorre entre 40 e 70% dos pacientes;
▪ 20% apresentam síndrome nefrítica aguda (HAS, edema e hematúria);
▪ Hematúria e proteinúria assintomática 15-30%;
▪ 5 e 10% procuram atendimento médico devido a hematúria macroscópica
recorrente;
▪ A síndrome nefrítica aguda ocorre com maior frequência em indivíduos mais
jovens;
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▪ HAS 40 e 75%;
▪ DFG na primeira consulta ocorre entre 40 e 60% dos casos, sendo que entre 10
e 25% apresentam depuração da creatinina endógena inferior a 40 mL/min ou
creatinina sérica superior a 5 mg/dL;
▪ Pacientes com insuficiência renal grave na primeira consulta devem ser
estudados no sentido de excluir outras causas, que não a lesão glomerular,
como responsável pela queda da filtração glomerular, como por exemplo
necrose tubular aguda associada.

o Biópsia

✓ Na microscopia óptica acima: glomérulo inflamado, alças capilares em forma de


trevos, duplo contorno da membrana basal glomerular, proliferação intensa de células
mesangiais (abundância de células polimorfonucleares).

✓ Na microscopia eletrônica (à esquerda), observa-se a doença de depósitos densos –


material eletrodenso dentro da membrana basal glomerular;
✓ Na imunofluorescência (à direita), nota-se padrão granular, forma irregular, e
depósitos de imunoglobulina G ao longo da membrana basal glomerular.

o Mau-prognóstico:
▪ Insuficiência renal;
▪ HAS;
▪ Síndrome nefrótica;
▪ Crescentes e lesões túbulo intersticiais na biópsia.
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o Tratamento:
▪ Recomendação 1: Tratamento em GNMP idiopática é reservado para aqueles
pacientes com proteinúria nefrótica, doença intersticial na biópsia renal ou
função renal reduzida (Graus B e C);
▪ Recomendação 2: Crianças com GNMP idiopática, proteinúria nefrótica ou
função renal diminuída podem responder a corticoterapia em altas doses, que
poderia ser mantida por 6-12 meses (Grau A).

✓ Diminuir a ingestão de proteínas;


✓ Não há muita resposta ao corticoide (pode tentar ser feito se o paciente tem a
síndrome nefrótica – corticoide, imunossupressor e plasmaferese); é uma
glomerulonefrite que evolui constantemente para doença renal crônica.

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