MINICURSO DE IMUNOLOGIA

IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Profª Drª Maria Letícia Baptista Salvadori
 Introdução
• Divisão celular;
• Mutações desencadeadas por substâncias
químicas, radiação ou infecções virais;
• Proliferação de maneira descontrolada;
• Tumor ou uma neoplasia;
• Único sítio, o tumor será considerado
benigno;
• Tumor maligno.
 Introdução
• Imunodeficiências;
• O sistema imunológico responsável pela
prevenção do câncer;
• O organismo constantemente produz células
neoplásicas, que são rapidamente
reconhecidas e eliminadas pelo sistema
imune;
• Antígenos tumorais induzem tolerância;
• Inflamação.
 Introdução
• O resultado da interação entre uma célula
tumoral e o sistema imune pode ter três
resultados:
• a eliminação do tumor;
• equilíbrio, à medida que as células mais
imunogênicas vão sendo destruídas, enquanto as
células menos imunogênicas sobrevivem;
• o tumor escapa, e nenhuma célula tumoral é
afetada por qualquer resposta imune que possa
desencadear.
 Antígenos Tumorais
• Mutações em genes reguladores;
• Geram moléculas que são exclusivas das
células tumorais - antígenos específicos do
tumor;
• Linfócitos T.
 Antígenos Tumorais
• Antígenos oncofetais: CEA, também chamado
CD66e - pouco imunogênicos e não levam ao
estabelecimento de imunidade protetora;
• Oncogenes mutantes.
Antígenos Tumorais
Antígenos Tumorais
 Antígenos Tumorais
• Antígeno prostático específico (PSA).
• Antígenos câncer/testículo (CT).
• Tumores induzidos por vírus que tendem a
ganhar novos antígenos característicos dos
patógenos indutores ou de outros retrovírus
endógenos.
• Leucemia felina quanto a doença de Marek
são tumores de linfócitos T induzidos por vírus
e de ocorrência natural.
Imunidade aos Tumores
Inflamação e Tumores
 Defesas Celulares
• Células Natural Killer
• Respondem a células anormais ou
estressadas, sem a necessidade de ativação
prévia e pertencem ao sistema imune inato.
• Eliminam efetivamente dois tipos de alvos
celulares: células que falham em expressar
moléculas do MHC I e células que expressam
certas proteínas relacionadas ao estresse.
 Defesas Celulares
• Linfócitos T Citotóxicos
• Peptídeos produtos de genes mutados ou
proteínas celulares expressas anormalmente
podem ser expressos e apresentados aos
linfócitos T.
• Uma proteína reguladora da mitose chamada
ciclina B1, por exemplo, é pouco expressa em
células normais, entretanto, expressa em grandes
quantidades por diversos tumores, onde pode
estimular a citotoxicidade mediada por linfócitos
T.
 Defesas Celulares
• Imunidade Mediada por Macrófagos
• M1, ativados pela exposição ao IFN-γ;
• M1 secretam moléculas citotóxicas, incluindo potentes
oxidantes.
• Leva à produção aumentada de IL-1 ou TNF-α e à
subsequente ativação de linfócitos T auxiliares e de células
NK.
• A IL-1 apresenta efeito citostático em alguns tumores; além
disso, o TNF-α pode exercer potente atividade antitumoral.
• Infelizmente, os tumores malignos podem inibir a ativação
dos macrófagos,e os macrófagos de animais acometidos
por neoplasias podem apresentar o fenótipo M2.
 Defesas Celulares
• Imunidade Mediada por Anticorpos
• 50% dos soros de cães com linfossarcomas
contêm anticorpos antitumorais.
• Esses anticorpos podem, juntamente com o
sistema complemento, lisar células tumorais
livres presentes na corrente sanguínea.
• Os anticorpos não são eficazes na destruição
de células de tumores sólidos.
Defeitos na Imunidade Dirigida Contra
as Células Tumorais
• Imunossupressão
• Em animais com tumores linfoides;
• Os tumores de linfócitos B tendem a suprimir
a formação de anticorpos;
• Tumores originários de linfócitos T suprimem
as respostas imunes mediadas por células e a
atividade das células NK.
Defeitos na Imunidade Dirigida Contra
as Células Tumorais
• Algumas moléculas derivadas do tumor
podem redirecionar as atividades
macrofágicas, promovendo o crescimento do
tumor.
• As citocinas IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β e o fator
estimulador de colônias de macrófagos, além
da prostaglandina E2, sintetizados pelo tumor,
podem desativar os macrófagos ou suprimir a
ativação dessas células e as respostas Th1.
Defeitos na Imunidade Dirigida Contra
as Células Tumorais
• O TGF-β pode converter células efetoras antitumorais
em células Treg.
• Muitos tumores produzem indolamina 2,3-dioxigenase
(IDO), um potente agente imunossupressor e supressor
das funções das células NK.
• A sinalização induzida por interferon é prejudicada em
linfócitos T e B de muitos pacientes com câncer.
• Uma vez que os tumores tenham imunossuprimido
efetivamente o hospedeiro, eles entram na fase de
escape, momento em que seu crescimento é
descontrolado.
 Seleção das Células Tumorais
• Há dois mecanismos de seleção pelos quais as
células tumorais podem escapar das respostas
imunes do hospedeiro.
• “entrada furtiva”: processo pelo qual as células
malignas podem não desencadear respostas
imunológicas até que o tumor atinja um tamanho
que impeça seu controle pelo hospedeiro.
• Células não atinjam os linfonodos e não
desencadeiem respostas imunes até que a carga
tumoral seja grande demais para ser controlada.
 Seleção das Células Tumorais
• Falta de antigenicidade e sua inabilidade de
estimular uma resposta imune: os tumores
que acabam por se desenvolver, por definição,
já suplantaram o sistema imunológico.
 Imunoterapia Antitumoral
• A imunoterapia pode ser ativa ou passiva.
• Na imunoterapia ativa, o sistema imunológico
do próprio paciente é estimulado a responder
ao tumor.
• Na imunoterapia passiva, células imunes ou
seus produtos são administrados.
 Imunoterapia Antitumoral
• Imunoterapia Ativa
Imunoterapia Antitumoral
 Imunoterapia Antitumoral
• Imunoterapia Passiva
• Terapia com Citocinas
• 70% a 90% dos pacientes com tricoleucemia
tratados com IFN-α apresentam remissão
completa ou parcial do tumor.
• TNF-α são sinérgicas às dos interferons.
• IL-2 em pacientes com melanomas ou câncer de
células renais induz remissões parciais ou
completas em 15% a 20% dos casos.
 Imunoterapia Antitumoral
• Uma grande dificuldade encontrada na terapia com
citocinas é sua toxicidade.
• TNF-α produz sinais clínicos similares aos induzidos pela
endotoxina.
• A IL-2 é também extremamente tóxica.
• Em baixas doses, essa citocina induz febre, calafrios, náusea
e ganho de peso, assim como uma síndrome de
extravasamento capilar que leva a um extenso edema
pulmonar.
• A IL-2 também produz anemia, trombocitopenia e
eosinofilia.
• Os pacientes podem apresentar erupções cutâneas
altamente pruriginosas, alterações neuropsiquiátricas e
anomalias endócrinas.
 Imunoterapia Antitumoral
• Terapia com Linfócitos T
 Imunoterapia Antitumoral
• Na tentativa de se obter resultados ainda melhores em
humanos, linfócitos encontrados no interior de
tumores cirurgicamente removidos foram cultivados na
presença de IL-2, por 4 a 6 semanas, para que seu
número aumentasse de forma significativa.
• Esses linfócitos apenas reconhecem seus tumores de
origem e neles se infiltram.
• Readministrados aos doadores, em associação à IL-2,
promovem remissões em cerca de 1/3 dos pacientes.
• Os resultados mais encorajadores foram obtidos em
pacientes com melanomas ou acometidos por cânceres
colorretais ou renais.
 Imunoterapia Antitumoral
• Sucesso limitado tem sido alcançado no tratamento de
melanomas em cavalos cinzentos por imunoterapia.
• A administração de um plasmídeo expressando IL-13
diretamente em metástases, por exemplo, produziu
regressão significativa em 60% dos casos e parece ser
segura.
• Em cães portadores de melanomas, plasmídeos
contendo o DNA codificante para o gene suicida
timidina cinase de herpes-vírus foram capazes de
sensibilizar as células transfectadas ao ganciclovir. (O
ganciclovir é uma potente droga sada no tratamento de
herpesviroses).
• O tratamento induziu regressão substancial.
 Imunoterapia Antitumoral
• Terapia com Anticorpos
• Anticorpo monoclonal contra linfócitos T de cães
(CL/MAb231) apresentou resultados
encorajadores no tratamento de linfomas nessa
espécie.
• Esse anticorpo aumentou a expectativa de vida
após dois ciclos de quimioterapia com L-
asparaginase/vincristina/ciclofosfamida/doxorrub
icina, que levaram à remissão do linfoma. O
anticorpo monoclonal foi dado por 5 dias,
iniciando-se 3 semanas após a conclusão da
quimioterapia.
MUITO OBRIGADA!!!!