BIOLOGIA

CELULAR

Felipe Valle Fortes Rodrigues

Morte celular:
apoptose e necrose
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:

„„ Determinar os principais tipos de morte celular.

„„ Reconhecer qual a função da morte celular programada.
„„ Definir as principais vias de indução de morte celular programada.

Introdução
O ciclo de vida das células é um processo fisiológico contínuo envolvendo
morte celular não relacionada à inflamação e de forma programada. O
tema é tão importante que foi laureado com o Prêmio Nobel de Medicina
em 2002, por investigações sobre crescimento de órgãos e apoptose.
Neste capítulo, você será apresentado aos conceitos e às descobertas
que levaram ao prêmio Nobel e também ao que se estendeu de compre-
ensão do tema, ampliando para a outras formas em que a célula decide
pelo seu fim, para sinalizar o organismo ou para manter a homeostase
do tecido.

Regulação da população celular

Nos seres humanos, como em todos os outros organismos multicelulares, as
taxas da proliferação celular e da morte celular determinam um dos principais
equilíbrios que mantêm a homeostase estrutural e funcional dos tecidos. Uma
anormalidade em qualquer dessas taxas pode causar distúrbios do acúmulo de
células (por exemplo, hiperplasia, câncer e doenças autoimunes) ou distúrbios
da perda celular (atrofia, doenças degenerativas, síndrome da imunodeficiência
adquirida [AIDS] e lesão isquêmica). Portanto, o equilíbrio entre produção
e morte celular deve ser cuidadosamente mantido. A morte celular é um
processo crucial envolvido em uma variedade de mecanismos biológicos que
2 Morte celular: apoptose e necrose

controlam o desenvolvimento e a regulação imune de organismos. A morte

celular pode ser classificada de acordo com critérios morfológicos que iden-
tificam modalidades como apoptose, necrose, autofagia ou morte associada
à catástrofe mitótica. Além disso, a morte celular pode ser identificada com
base em mecanismos bioquímicos que incluem, por exemplo, a ativação de
diferentes classes de proteases (proteases, nucleases e caspases) e de acordo
com a presença de moléculas específicas da superfície celular ou a liberação de
mediadores solúveis (morte celular imunogênica ou não imunogênica). A morte
celular normalmente ocorre quando a célula recebe sinais para finalizar sua
existência ou recebe danos que inviabilizam seu funcionamento. As principais
formas de morte celular são apoptose e necrose, mas também temos outras,
como autofagia, anoikis, catástrofe mitótica, piroptose e entose (ALBERTS
et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
A palavra apoptose foi idealizada para descrever um aspecto morfológico
específico de sequência de eventos que levam à morte celular. A apoptose é
acompanhada por arredondamento da célula, retração de pseudópodes, redução
do volume celular, perda da função mitocondrial, condensação da cromatina,
fragmentação nuclear, classicamente pequenas ou nenhuma modificação
estrutural das organelas citoplasmáticas, perda da estrutura da membrana
plasmática (mas manutenção de sua integridade até os estágios finais do
processo) e, finalmente, formação dos chamados corpos apoptóticos, que
são as últimas parcelas de conteúdo celular envolto em membrana, que são
então removidos por células fagocíticas do sistema imune, principalmente
macrófagos. O processo de apoptose é tão bem feito em sua regulação que ele
não causa um processo de sinalização de perigo ou dano celular, não sendo um
estimulador de inflamação. Então, a apoptose está relacionada a uma série de
eventos no interior da célula que ocorrem enquanto manifestam várias dessas
características morfológicas (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
A necrose é caracterizada morfologicamente por ganho no volume celular,
inchaço das organelas, ruptura da membrana plasmática e subsequente perda
de conteúdo intracelular. Você já pode perceber que esta é mais agressiva se
comparada à apoptose. É um processo patológico que ocorre quando as células
são expostas a um ambiente físico ou químico desfavorável (por exemplo,
hipotermia, hipóxia, radiação, pH baixo e trauma celular) que causa lesões
celulares e danos à membrana plasmática. O inchaço e a lise rápida das célu-
las por dano à membrana são duas características clássicas da necrose e que
também a distinguem da apoptose. Outros eventos celulares também ocorrem,
como: alterações mitocondriais, desacoplamento, produção de espécies reativas
 Morte celular: apoptose e necrose 3

de oxigênio, dano oxidativo óxido nítrico ou compostos semelhantes e perme-

abilização da membrana mitocondrial; alterações lisossômicas, produção de
espécies reativas de oxigênio e permeabilização da membrana lisossômica;
alterações nucleares; degradação lipídica, ativação de fosfolipases, lipoxige-
nases e esfingomielinases que lesam a membrana plasmática; r aumento da
concentração citosólica de cálcio que resulta em sobrecarga mitocondrial e
ativação de proteases. A execução do processo necrótico pode ser regulada
por um conjunto de vias de transdução de sinal e mecanismos catabólicos. Por
exemplo, os receptores que sinalizam morte celular, por exemplo, TNFR1, Fas/
CD95 e TRAIL-R, e os receptores do tipo Toll, por exemplo, TLR3 e TLR4,
são capazes de provocar necrose.
A autofagia é definida morfologicamente como um tipo de morte celular
que ocorre na ausência de condensação da cromatina, mas acompanhada de
vacuolização autofágica do citoplasma. O processo permite às células reciclar
o seu conteúdo intracelular por degradação lisossômica. Começa quando
uma membrana intracelular envolve uma organela ou porção do citoplasma,
formando um vacúolo ligado à membrana. Esse vacúolo, chamado de autofagos-
somo, inicialmente desprovido de qualquer enzima, se funde com lisossomos.
A fusão entre autofagossomos e lisossomos gera autolisossomos, nos quais a
membrana interna do autofagossomo e seu conteúdo luminal são degradados
por hidrolases lisossômicas (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
Catástrofe mitótica é um modo de morte celular que ocorre durante ou logo
após uma mitose falha e pode ser acompanhada de alterações morfológicas.
Estas incluem: a micronucleação, que geralmente resulta em cromossomos ou
fragmentos de cromossomos que não foram distribuídos igualmente entre os
núcleos filhos; e a multinucleação, presença de dois ou mais núcleos com ta-
manhos semelhantes ou heterogêneos, decorrentes de uma separação deficiente
durante citocinese. A catástrofe mitótica é o resultado de uma combinação de
danos e mau funcionamento de vários pontos de verificação do ciclo celular,
culminando com a apoptose e a morte dessa célula (ALBERTS et al., 2010;
ROSS; PAWLINA, 2016).
A paraptose é uma morte celular não apoptótica que pode ser induzida
por receptores de fator de crescimento. Em contraste com a apoptose, a morte
celular não é mediada por caspases, mas por proteínas da via de mitogen ac-
tivated protein kinases (MAPKs). A paraptose é caracterizada pela formação
de múltiplos vacúolos grandes no citoplasma celular, juntamente com inchaços
mitocondriais. Uma das vias mais associadas a essa morte celular é o receptor
para o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, IGF-1.
4 Morte celular: apoptose e necrose

A piroptose é uma forma de morte celular induzida por infecção. Essa via
é dependente exclusivamente da enzima caspase-1, que não está envolvida
em cascata de caspase na morte celular apoptótica. Caspase-1 ativa as cito-
cinas inflamatórias, como IL-1 e IL-18, que mediam reações inflamatórias
intensas em tecido circundante. A morte por piroptose funciona como um
disparo sinalizador inflamatório muito potente (ALBERTS et al., 2010; ROSS;
PAWLINA, 2016).
Entose é um processo de eliminação celular que envolve a ingestão da célula
vizinha por outra célula, normalmente desprendida da matriz extracelular.
A célula absorvida normalmente é degradada com a ação do lisossomo. O que
diferencia esse processo é que ele ocorre entre células similares e por meio de
proteínas de adesão de ambas as células, portanto, não deve ser confundido
com fagocitose.
A morte por anoikis é definida como a indução de apoptose pela perda de
adesão à matriz extracelular e a outras células. Ela é muito importante para
impedir que as células se soltem dos seus tecidos de origem e povoem outros
tecidos, como nos processos de metástase em câncer (ALBERTS et al., 2010;
ROSS; PAWLINA, 2016).

Diferentes tipos de morte celular são frequentemente definidos por critérios morfoló-
gicos, sem uma referência clara a mecanismos bioquímicos precisos. Existe um comitê
internacional, o Comitê de Nomenclatura sobre Morte Celular, do inglês Nomenclature
Committee on Cell Death, que propõe a nomenclatura correta para os eventos associados
à morte celular. Eles propõem critérios unificados para a definição de morte celular
e de suas diferentes morfologias. Autores, revisores e editores de revistas científicas
são convidados a seguir essas normativas para que haja consenso de termos e melhor
comunicação. As normativas são publicadas em guidelines, infelizmente somente em
inglês. No primeiro artigo a seguir, você encontra, gratuitamente, a publicação do ano
de 2018. O segundo artigo, em português, também é gratuito e trata da desregulação
de apoptose em um câncer hematológico.
Acesse os textos, na íntegra, por meio dos links:

https://qrgo.page.link/DV6MY

https://qrgo.page.link/de7ju
 Morte celular: apoptose e necrose 5

Apoptose na saúde e na doença

O papel da apoptose na homeostase do organismo é tão significativo quanto
o de sua contraparte, a mitose. Demonstra um papel complementar, porém
oposto, à mitose e proliferação celular na regulação de várias populações
celulares. A apoptose é extremamente importante durante vários processos de
desenvolvimento. Ambos os sistemas, nervoso e imunológico, surgem com a
superprodução de células. Após a superprodução, pode ocorrer a redução da
população celular por meio da apoptose, principalmente das células que não
conseguem estabelecer funções como conexões sinápticas ou especificidades
produtivas de antígenos. Mesmo em adultos, o sistema imune sofre um controle
via apoptose para os linfócitos que podem reagir contra o próprio organismo
(ALBERTS et al., 2010; KIERSZENBAUM, 2004).
A apoptose também é necessária para livrar o corpo das células invadidas
por patógenos, e é um componente vital para a cicatrização de feridas, pois
está envolvido na remoção de células inflamatórias e na evolução da cicatri-
zação para tecido cicatricial. Desregulação da apoptose durante a cicatrização
de feridas pode levar a formas patológicas de cicatrização, como cicatrizes
excessivas e fibrose. A apoptose também é necessária para eliminar células
imunes ativadas ou capazes de iniciar resposta inflamatória contra o próprio
tecido, tanto durante maturação nos órgãos linfoides centrais (medula óssea
e timo) quanto nos tecidos periféricos. Além disso, enquanto os organismos
envelhecem, algumas células começam a deteriorar-se a um ritmo mais rápido
e são eliminados por apoptose (ALBERTS et al., 2010; KIERSZENBAUM,
2004).
Anormalidades na regulação da morte celular podem ser um componente
significativo para a ocorrência de doenças. Algumas condições apresen-
tam apoptose insuficiente, enquanto outras apresentam apoptose excessiva.
O câncer é um exemplo em que os mecanismos normais de regulação do ciclo
celular são disfuncionais, com superproliferação de células, diminuição da
remoção de células ou ambos. A supressão da apoptose durante a carcinogênese
desempenha um papel central no desenvolvimento e na progressão de alguns
tipos de câncer, que pode ser exercida por uma variedade de mecanismos
moleculares. Porém, a expressão de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2,
ou a regulação negativa ou mutação de proteínas pró-apoptóticas, como Bax,
são mecanismos comuns pelos quais as células tumorais podem adquirir
resistência à apoptose. A alteração de expressão de Bcl-2 e Bax normalmente
está associada a mutações em um gene chamado supressor de tumor p53.
O p53 sinaliza a parada do crescimento da célula para permitir reparo de danos
6 Morte celular: apoptose e necrose

no ácido desoxirribonucleico (DNA) ou induzir apoptose se o dano não puder

ser reparado. Outra forma de evasão da apoptose é esquivando-se da vigilância
do sistema imune. Linfócitos T e NK normalmente destroem células tumorais
via indução de apoptose, por meio de perforina ou granzima B ou via receptor
e ligante FAS. Para fugir, algumas células tumorais diminuirão a resposta
dessa via do receptor, desviando principalmente das células T (ALBERTS et
al., 2010; KIERSZENBAUM, 2004).
O defeito na imunidade associado à AIDS é o resultado de uma profunda
redução no tamanho da população de células T CD4+ auxiliares causadas
por apoptose excessiva; isso ocorre mesmo em níveis baixos de infectividade
pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), de modo que muitas células T
não infectadas também podem ser perdidas. Os mecanismos podem incluir a
transferência de reguladores genéticos virais das células infectadas pelo HIV
para as células T próximas, tornando-as suscetíveis à apoptose. Os distúrbios
neurodegenerativos também estão associados a processos apoptóticos, que
podem ser desencadeados em células neuronais por proteínas beta-amiloide e
outras estruturas ou agregados anormais de proteínas neurotóxicas na doença de
Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, como Huntington, Parkinson e
esclerose lateral amiotrófica (ALBERTS et al., 2010; KIERSZENBAUM, 2004).
Pouca apoptose também é um problema, resultando muitas vezes em do-
enças autoimunes, como síndrome linfoproliferativa auto imune, na qual há
apoptose insuficiente de células T autorreativas e também ocorre uma superpro-
liferação de células B, resultando em excesso de produção de imunoglobulina,
levando à autoimunidade. Algumas das doenças comuns relacionadas incluem
anemia hemolítica, trombocitopenia mediada por imunidade e neutropenia
autoimune (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2005; KIERSZENBAUM, 2004).
Muitas patogenias estão associadas a células morrendo quando não deve-
riam ou outras vivendo quando deveriam morrer. A modulação de processos
apoptóticos pode oferecer alternativas valiosas de tratamento. Alguns me-
dicamentos existentes agem alterando os níveis de apoptose, de modo que
praticamente todos os medicamentos citotóxicos e os programas de radioterapia
induzem apoptose nas células tumorais, e a resistência à apoptose está associada
à falha do tratamento. Essas terapias também induzem apoptose nas células
normais. Efeitos colaterais na medula óssea, no intestino e na mucosa oral
limitam a dose que pode ser usada. Ainda carecemos de medicamentos capazes
de focalmente intervir na apoptose patogênica e se conseguirmos que estudos
clínicos consolidem medicamentos capazes desse feito, essa translação da
ciência básica para a prática clínica afetará não apenas uma, mas uma ampla
 Morte celular: apoptose e necrose 7

gama de distúrbios – e muitos pacientes serão beneficiados (JUNQUEIRA;

CARNEIRO, 2005; KIERSZENBAUM, 2004).

A apoptose é um mecanismo tão vital para o desenvolvimento da vida quanto a

proliferação celular em si, no primeiro artigo a seguir os autores correlacionam a
apoptose com ontogênese, homeostasia, patogênese, inflamação sistêmica, sepse
abdominal e trauma, sempre mantendo um viés clínico. No segundo, os autores
relacionam a apoptose com doenças hepáticas. No terceiro, os autores revisam as
doenças de Parkinson e Alzheimer e falam do papel da apoptose.
Clicando nos links a seguir, você tem acesso aos textos completos desses trabalhos:

https://qrgo.page.link/Bvcgj

https://qrgo.page.link/MFMU2

https://qrgo.page.link/Gb3HT

Mecanismos apoptóticos
Os mecanismos de apoptose são bastante sofisticados, envolvendo uma cascata
de eventos moleculares dependente. Temos muitas vias pelas quais é possível
ativar os mecanismos de apoptose: a via extrínseca ou do receptor de morte;
a intrínseca ou via mitocondrial; citotoxicidade mediada por células T; e
morte dependente de perforina e granzima. Esta última pode ser ativada pela
granzima A ou B. As vias extrínseca, intrínseca e de granzima B convergem
no mesmo terminal ou caminho de execução. Essa via é iniciada pela clivagem
da caspase-3 e resulta em fragmentação do DNA, degradação de proteínas
do citoesqueleto e nucleares, formação de corpos apoptóticos, expressão de
receptores ligantes de células fagocíticas e, finalmente, a própria fagocitose.
A via da granzima A segue paralelamente uma via de morte independente
da caspase por dano no DNA de fita simples. Um fator importante é que a
fagocitose precisa ocorrer de modo rápido e eficiente para evitar danos ao
tecido circundante. Isso ocorre pelo aumento da sinalização para as células
fagocíticas por meio da inversão da posição da fosfatidilserina na membrana
dos corpos apoptóticos, normalmente uma proteína de face para o citoplasma,
8 Morte celular: apoptose e necrose

ela é um sinalizador muito potente quando está de face ao exterior da célula

(ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
Como é possível identificar no parágrafo anterior, as caspases são atores
principais no processo apoptótico e amplamente expressas na forma de en-
zima inativa na maioria das células e uma vez ativadas podem ativar outras
caspases, permitindo o início de uma cascata de protease. Algumas caspases
também podem sofrer retroalimentação quando ativadas, ou seja, ativando
outras caspases iguais a si. Essa cascata proteolítica, na qual uma caspase
pode ativar outras caspases, amplifica a via de sinalização apoptótica e leva à
potencialização do processo apoptótico. Quando as caspases são ativadas, há
uma irreversibilidade do compromisso com a morte celular. Até o momento,
10 caspases principais foram identificados: as envolvidas em iniciar o processo
de morte, caspase 2, 8, 9 e 10; as efetoras, caspase 3, 6 e 7; e as envolvidas
em processos inflamatórios, caspase 1, 4 e 5. As outras caspases que foram
identificados incluem a caspase 11, envolvida na regulação da apoptose e na
maturação de citocinas durante choque séptico, e a caspase 12, envolvida na
apoptose e na citotoxicidade neuronal pela proteína beta-amiloide e relacionada
com doença de Alzheimer (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
A via extrínseca de sinalização que inicia a apoptose envolve interações
mediadas por receptores transmembranares, mais especificamente chamados
de receptores de morte, que são membros da superfamília do gene do receptor
do fator de necrose tumoral, do inglês tumor necrosis factor (TNF). Membros
da família de receptores de TNF compartilham domínios extracelulares ricos
em cisteína e um domínio citoplasmático de cerca de 80 aminoácidos chamado
domínio da morte. Esse domínio desempenha um papel crítico na transmis-
são do sinal após a ativação via receptor, por meio das vias de sinalização
intracelular. Os principais ligantes são as proteínas Fas, TNF-α, Apo3, Apo2 e
Apo2. A formação do complexo receptor-ligante libera o domínio intracelular,
o qual interage ativando a procaspase-8, cuja cascata de ativação culmina na
apoptose (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
As vias intrínsecas de sinalização que iniciam a apoptose envolvem uma
gama de estímulos não mediados por receptores que produzem sinais intracelu-
lares que agem diretamente sobre alvos dentro da célula para iniciar a cascata
de sinalização – normalmente os alvos estão relacionados às mitocôndrias.
Os estímulos que iniciam a via intrínseca produzem sinais intracelulares que
 Morte celular: apoptose e necrose 9

podem atuar de maneira ativadora ou pela ausência de outros fatores. Por

exemplo, radiação, toxinas, hipóxia, hipertermia, infecções virais e radicais
livres podem levar à apoptose, sendo agentes ativos ativadores do processo,
enquanto os outros sinais envolvem a ausência de certos fatores de cresci-
mento, hormônios e citocinas que normalmente suprimem o processo e a
falha na supressão desencadeia a apoptose. Os estímulos causam alterações
na membrana mitocondrial interna que resulta na perda do potencial trans-
membranar mitocondrial, da cadeia respiratória e liberação de dois grupos
principais de pró-apoptóticos, que normalmente ficam sequestrados no espaço
intermembranar, para o citosol.
O primeiro grupo consiste majoritariamente no citocromo c, que ativa
a via mitocondrial dependente de caspase. O citocromo c se liga e ativa o
Apaf-1, bem como procaspase-9. O segundo grupo consiste em proteínas
pró-apoptóticas, AIF, endonuclease G e CAD e são liberados de mitocôndrias
durante a apoptose, mas este é um evento tardio que ocorre após a célula ter se
comprometido a morrer. AIF se transloca para o núcleo e causa fragmentação
do DNA e condensação da cromatina. A endonuclease G também se transloca
para o núcleo, no qual quebra a cromatina nuclear para produzir fragmentos
de DNA oligonucleossômico. AIF e endonuclease G funcionam de maneira
independente da caspase. O CAD é posteriormente liberado das mitocôndrias
e se transloca para o núcleo, onde, após a clivagem pela caspase-3, leva a
também o DNA a oligonucleossomos, fragmentação do DNA e condensação de
cromatina mais pronunciada (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
O controle e a regulação desses eventos mitocondriais apoptóticos ocorrem
por intermédio de membros da família de proteínas Bcl-2, e estas, por sua vez,
são reguladas pela proteína supressora de tumor p53. A família Bcl-2 regula
a permeabilidade da membrana mitocondrial e pode ser pró-apoptótica ou
antiapoptótica. Um total de 25 genes foram identificados na família Bcl-2.
Algumas das proteínas antiapoptóticas incluem Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS,
Bcl-w e BAG e algumas das proteínas pró-apoptóticas incluem Bcl-10, Bax,
Bak, Bid, Bad, Bim, Bik e Blk. Essas proteínas têm um significado especial,
pois podem determinar se a célula se compromete com a apoptose ou aborta
o processo. O principal mecanismo de ação da família de proteínas Bcl-2 é a
regulação da liberação do citocromo c a partir das mitocôndrias por meio da
permeabilidade da membrana (ALBERTS et al., 2010; ROSS; PAWLINA, 2016).
10 Morte celular: apoptose e necrose

Você deve ter percebido que a apoptose é regulada e pode ser ativada por uma série
de mecanismos. Afinal, como nossas células estão sempre se multiplicando, um ciclo
de vida precisa ser cumprido. A mitose, mesmo regulada, pode apresentar erros e os
fatores ativos que levam à apoptose muitas vezes envolvem dano ao DNA. A seguir,
você encontrará uma tese de doutorado relacionando proteína p53, dano ao DNA
e apoptose. A epigenética e os efeitos ambientais também estão relacionados ao
contexto em que os processos fisiológicos ocorrem. Portanto, a seguir, você encontrará
um artigo relacionando epigenética, estresse oxidativo, câncer e efeitos apoptóticos.
Leia os textos completos clicando nos links a seguir:

https://qrgo.page.link/FpTje

https://qrgo.page.link/Tkzi3

ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.
JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Biologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Gua-
nabara Koogan, 2005.
KIERSZENBAUM, A. L. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2004.
ROSS, M. H.; PAWLINA, W. Ross histologia: texto e atlas: correlações com biologia celular
e molecular. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

Leituras recomendadas
BATISTA, L. F. Z. Mecanismos de indução de apoptose pela presença de danos ao DNA: um
estudo sobre o papel de p53 na resistência de células de glioma a agentes quimiote-
rápicos. 2008. Tese (Doutorado em Microbiologia) - Instituto de Ciências Biomédicas,
Universidade de São Paulo, São Paulo, 2008. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/
disponiveis/42/42132/tde-22092008-170922/publico/LuisFranciscoZirnbergerBatista_
Doutorado.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.
GALLUZZI, L. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the
Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death & Differentiation, v. 25, n. 3,
p. 486−541, 2018.
 Morte celular: apoptose e necrose 11

PAROLIN, M. B.; REASON, I. J. M. Apoptose como mecanismo de lesão nas doenças

hepatobiliares. Arquivos de Gastroenterologia, v. 38, n. 2, p. 138−144, 2001. Disponível
em: http://www.scielo.br/pdf/ag/v38n2/14243.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.
SILVA, C. T. da; JASIULIONIS, M. G. Relação entre estresse oxidativo, alterações epi-
genéticas e câncer. Ciência e Cultura, v. 66, n. 1, p. 38-42, 2014. Disponível em: http://
cienciaecultura.bvs.br/pdf/cic/v66n1/a15v66n1.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.
SPENCER NETTO, F. A. C.; FERRAZ, E. M. Apoptose, neutrófilos e o cirurgião. Revista do
Colégio Brasileiro de Cirurgiões, v. 28, n. 1, p. 56−61, 2001. Disponível em: http://www.
scielo.br/pdf/rcbc/v28n1/10.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.
TOGNON, R.; NUNES, N. de S.; CASTRO, F. A. de. Desregulação da apoptose em neoplasias
mieloproliferativas crônicas. Einstein, v. 11, n. 4, p. 540−544, 2013. Disponível em: http://
www.scielo.br/pdf/eins/v11n4/25.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.
TORRÃO, A. S. et al. Abordagens diferentes, um único objetivo: compreender os me-
canismos celulares das doenças de Parkinson e de Alzheimer. Revista Brasileira de
Psiquiatria, v. 34, supl. 2, p. s194−s205, 2012. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/
rbp/v34s2/pt_v34s2a06.pdf. Acesso em: 29 out. 2019.

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cionamento foi comprovado no momento da publicação do material. No entanto, a
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local e conteúdo. Assim, os editores declaram não ter qualquer responsabilidade
sobre qualidade, precisão ou integralidade das informações referidas em tais links.