DCC Compilação

O Doente com Cancro Introdução e Epidemiologia
INTRODUÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
Epidemiologia do Cancro
As doenças oncológicas são doenças prevalentes, neste momento são a 2ª causa
de morte nos países desenvolvidos e, são doenças que têm um impacto clínico
importante quer sobre o doente, que sobre a sua família e sociedade.
Impacto do Cancro
O Cancro é uma doença com:
- Alta incidência (tem vindo a aumentar, em parte devido ao envelhecimento da
população);
- Alta prevalência (quer pela maior incidência, quer pelos tratamentos cada vez
melhores);
- Mantém-se uma alta mortalidade;
- Cronicidade (com alto impacto sobre o doente, as famílias e sociedade, não
esquecendo ainda o impacto financeiro);
- Tratamentos tóxicos (com custos elevados);
Dados do INE, referentes ao ano de 2015, demonstram que as doenças do aparelho

circulatório (CV ou cerebrovasculares) são ainda a maior causa de morte em Portugal, logo
seguidas pelas neoplasias malignas.
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Contudo, a % de óbitos atribuídos à doença oncológica tem vindo a aumentar

progressivamente desde os anos 70, o que se deve não só a uma alteração da pirâmide etária,
como a uma diminuição do nº de óbitos atribuídos a doença do aparelho cardiovascular.
A mortalidade por cancro em Portugal, é muito parecida à dos países europeus, como
se pode observar na figura abaixo.
Esta concordância na mortalidade por cancro entre Portugal e a Europa, também

se mantém quando se compara aos Estados Unidos, sendo que estes também têm verificado
uma subida na % de mortes por cancro e uma diminuição do nº de mortos atribuídos a doenças
cardiovasculares.
A doença oncológica, tal como as doenças CV, são doenças predominantemente

presentes no indivíduo idoso, no entanto no
que respeita às doenças CV, 90% dos
indivíduos morrem após os 65 anos,
enquanto que na doença oncológica cerca
de 30% das mortes ocorrem antes dos 65
anos, ainda numa fase de vida ativa.
Assim, o impacto da doença
oncológica é mais marcado que o da
doença CV.

Assim sendo, torna-se também claro que o nº de anos de vida perdidos (mortes antes
dos 65 anos) por tumores malignos é bastante superior face às doenças do aparelho
circulatório.
Os tumores malignos do pulmão, brônquios e traqueia são os que têm maior nº de anos
potenciais de vida perdidos, seguidos dos tumores malignos colorretais e do tumor maligno do
pâncreas.
O aumento do nº de mortes atribuídas a tumores malignos não é um falhanço
diagnóstico, devendo-se sobretudo ao facto de haver maior esperança média de vida e o risco
de cancro aumentar, precisamente, com a idade.
Assim, como a nossa pirâmide etária tende cada vez mais a ter uma maior % de pessoas
mais velhas e menor % de jovens é, portanto, de esperar que haja um aumento da incidência de
cancro.
Com esta imagem, vê-se

exatamente este efeito.
Mantendo-se todas as
outras variáveis que
contribuem para a
carcinogénese estáveis e,
aumentando apenas a
idade da população vê-se,
de facto, que o efeito
demográfico é notório.
Apesar de alguns dos dados já

abordados poderem sugerir que
há um falhanço no diagnóstico
e tratamento do cancro, isso
de facto não corresponde à
realidade, uma vez que se
tem assistido a uma
diminuição da mortalidade
por cancro, em ambos os
sexos, desde os anos 90 até
ao presente.
A redução da mortalidade está relacionada com melhorias terapêuticas, mas também

com a redução da incidência de algumas neoplasias, como por exemplo o Cancro Colorretal que
tem vindo a diminuir em ambos os sexos e onde o rastreio tem um papel importante.

A nível do sexo masculino, há um pico aparente de aumento do cancro da próstata nos

anos 80, que não corresponde a um aumento real da doença, mas sim ao aparecimento do teste
PSA que permitiu alterar um diagnóstico até então clínico (mais tardio), para uma fase mais
precoce. Fenómeno semelhante acontece no sexo feminino, no que respeita ao cancro da mama
e à implementação do rastreio com mamografia.
No sexo masculino, no que respeita ao EUA, há ainda uma diminuição marcada do
cancro do pulmão, o que reflete uma diminuição do tabagismo no país.
No sexo feminino, também se tem verificado uma diminuição da mortalidade face a
tumores ginecológicos, o que se relaciona com o maior nº de rastreios implementados e maior
celeridade diagnóstica.
No que toca a Portugal, os dados relativos à incidência e mortalidade oncológicas face
aos restantes países europeus são bastante animadores, como podem ver na figura abaixo.
Portugal, é um dos
países com menor
incidência de
doença oncológica
na Europa e
também um dos
que tem menor
mortalidade.

As imagens dizem respeito a dados dos EUA de 2018, mas os dados são iguais aos
dados de Portugal e da Europa, em geral.
Assim, estes dados demonstram que:

- No sexo masculino, a neoplasia mais frequente é o carcinoma da próstata;
- No sexo feminino, a neoplasia mais frequente é o cancro da mama;
- A estes carcinomas, seguem-se o cancro do pulmão, colorretal, entre outros.
No que toca às causas de morte, o carcinoma do pulmão é o mais letal em

ambos os sexos, quer por se diagnosticar em estadios mais avançados, quer por ter um
prognóstico reservado mesmo em estadios mais precoces.
Na figura seguinte, estão dados do INE referentes a Portugal, onde se mostra

que em ambos os sexos o tumor do pulmão é a causa de morte mais frequente,
seguido de tumores colorretais, tumores do estômago, próstata e mama.
De facto, há a referir que em Portugal há uma incidência mais elevada de
tumores gástricos face aos restantes países europeus, sendo que acabamos por nos
aproximar mais das incidências de países orientais como o Japão, onde estes tumores
são bastante frequentes.

Os gráficos seguintes pretendem demonstrar o impacto do rastreio e

diagnóstico/tratamento mais precoce na mortalidade associada ao cancro.

Podemos ver a azul o nº de mortes por cancro com a introdução de programas de

rastreio e diagnóstico precoce, sendo visível que a partir da introdução destes programas houve,
de facto, um abrandamento do nº de mortes.
A vermelho, está representada uma estimativa do nº de mortes por cancro que se teria
atualmente, caso os números continuassem a subir à mesma velocidade de 1975/1985, antes
da introdução de muitos destes programas.
A área entre as duas linhas coloridas diz respeito ao nº de mortes associadas a cancro
que se preveniram.
Ainda assim, uma vez que o cancro depende da esperança média de vida:
- A probabilidade de um indivíduo do sexo masculino nascido entre 2009-2011 vir a
ser diagnosticado com doença oncológica é de 1/2. Ou seja, ao longo da vida 1 em
cada 2 destes indivíduos, deverá ser diagnosticado com cancro. Há a expectativa de 1
em cada 7 vir a ser diagnosticado com cancro da próstata.
- No que respeita ao sexo feminino, o risco de uma mulher nascida entre 2009-2011
vir a ser diagnosticada com doença oncológica, é um pouco mais pequeno, com
risco de 1/3. Ou seja, ao longo da vida, 1 em cada 3 destas mulheres, deverá ser
diagnosticada com cancro. A expectativa é que 1 em cada 8 seja diagnostica com cancro
da mama.
Um outro aspeto que leva ao aumento do número de prevalentes com cancro, além do
aumento da incidência, é o facto da sobrevivência de doentes com cancro estar a aumentar
progressivamente. Ou seja, de entre os doentes que têm um diagnóstico de cancro, a
probabilidade de estar vivo 5 anos mais tarde, tem vindo a aumentar de uma forma importante
(49% nos anos 70, 55% entre 1987-1989 e 68% entre 2004-2010). Este aumento tem sido quase
transversal à grande maioria dos tumores. Apenas não se verifica em tumores de elevada
letalidade como o carcinoma do pulmão, pâncreas e até ovário.
Portanto, em suma, vivemos mais tempo, temos mais neoplasias e vivemos mais
tempo com elas.
Estatísticas no Cancro
Há várias maneiras para medir o impacto ou os dados de determinada doença, pelo que
podemos ter:
- Medição do Número de casos;
- Incidência e Prevalência
- Mortalidade
- Taxas de Sobrevivência
Mas, como é que se podem comparar dados entre Portugal (com 10M de habitantes) e países
como os EUA (com muitos mais habitantes)?
R:. Tem de ser através de taxas ajustadas.
Incidência e Prevalência
Importa então perceber o conceito de incidência e prevalência:

- Incidência: Refere-se ao nº de novos casos por unidade de tempo (anos) e por
100.000 habitantes;
- Prevalência: Refere-se ao nº total de casos por unidade de tempo (anos) e por
100.000 habitantes (Nº casos novos + nº de casos antigos sobreviventes) -
reflete a incidência e a duração da doença;
Assim, existem doenças com uma incidência semelhante à prevalência como no caso
do cancro do pâncreas. Pelo contrário, existem também doenças onde há uma prevalência muito
superior à incidência, como o carcinoma da próstata.

Mortalidade
O conceito de mortalidade é um conceito populacional, é o nº de mortes por unidade de

tempo e por 100.000 habitantes.
Taxa de Sobrevivência
Aplica-se não à população, mas aos indivíduos com doença. refere-se à probabilidade
de estar vivo após um certo período de tempo (habitualmente 5 anos) desde o diagnóstico.
Em oncologia, as taxas de sobrevivência são medidas por 3 maneiras diferentes:
- Sobrevivência Global, probabilidade de estar vivo ou não. É a mais utilizada;
- Sobrevivência sem doença, refere-se a doentes tratados para cura. Representa a

probabilidade de estar vivo, por exemplo 5 anos mais tarde e, sem manifestações de
doença;
- Sobrevivência sem progressão, utiliza-se mais no contexto de doença metastática ou

doença paliativa. Diz-nos qual é a probabilidade de estar vivo, mas sem que a doença
tenha progredido ao fim de determinado tempo:
A sobrevivência
aos 5 anos na
doença neoplásica
é muito diferente
consoante o tipo de
neoplasia, podendo
variar entre valores
muito elevados
(tumor da próstata,
tumor da tiróide,
tumor do testiculo)
até valores muito
baixos (neoplasia do
pâncreas,
mesoteliomas, tumor
do pulmão, entre
outros).

Além da variabilidade inerente à biologia das doenças há também uma variação quer da
incidência, quer da mortalidade ao longo do tempo por outros fatores. Vemos que há uma
tendência para uma menor incidência nos últimos anos de cancro do colo do útero (pensa-se
que devido ao Papanicolau) ou do estômago (por melhor acondicionamento da comida). Por
outro lado, alguns cancros têm aumentado a sua incidência, como o carcinoma da próstata ou a
neoplasia do pulmão no sexo feminino (que se atribui ao aumento do tabagismo neste mesmo
sexo).
Idade ajustada / Idade padronizada

Este conceito consiste na adaptação matemática de uma estatística (ex. mortalidade ou
incidência) para refletir uma população padrão (ex. população europeia), e não o cálculo real na
população em estudo.
Permite assim, fazer comparações entre populações diferentes independentemente
da respetiva estrutura etária (por exemplo comparar um país do norte da Europa - população
envelhecida- a um país de Africa - população mais jovem).
Sintomas e Sinais de Alerta no Cancro
- Quais são as manifestações mais frequentes da doença oncológica?
São muito variáveis, depende da localização do tumor primitivo e de uma possível doença
metastática.
Contudo, alguns sintomas gerais que nos devem colocar alerta para despistar ou
confirmar doença oncológica, são:
- Presença de uma tosse persistente (mais num adulto, de idade avançada e
fumador);
- Modificações na boca, garganta ou voz (rouquidão persistente);
- Queixas inespecíficas, como dispepsia, pirose de novo, enfartamento de
novo, ou alterações dos hábitos intestinais;
- Perda de sangue persistente através dos orifícios anatómicos;
- Dificuldades na micção;
- Deteção de lesões cutâneas novas, que aumentem de tamanho ou alterem as
suas características (contornos ou pigmentação);
- Aparecimento de "algo que se palpa ou vê" (aparecimento de um nódulo ou
aumento do testículo).
De modo a prevenir o risco de cancro, foi criado um Código Europeu contra o Cancro, que
contém 12 ações:

Etiologia do Cancro
O cancro é uma doença genética com etiologia multifatorial, quer isto dizer que o cancro
não é uma doença genética mendeliana com transmissão de pais para filhos, mas é uma doença
genética, na medida em que resulta de uma célula que acumula uma série de erros no seu
património, no seu ADN, que leva a que a célula se torne autónoma e independente dos normais
fatores de controlo, levando a uma neoplasia, primeiro localizada e depois, metastática.
Estas alterações genéticas só muito raramente resultam de uma predisposição
hereditária transmissível de pais para filhos, sendo que na maioria dos casos não se conhecem
fatores causais. De facto, os fatores causais melhor estabelecidos são:
- Fatores Ambientais;
- Causas Infeciosas;
- Predisposição hereditária;
Fatores Ambientais
De longe, o fator ambiental mais estudado e conhecido é o tabaco. O tabagismo está
associado a muitos tipos de cancro (pulmão, cabeça e pescoço, esófago, estômago e bexiga),
bem como a outras doenças como doenças respiratórias ou CV.
Outros fatores ambientais são:

- Fatores Químicos: Álcool ou Aflatoxina B (associados ao hepatocarcinoma);
- Fatores Físicos: Radiações (solares ou terapêuticas), Asbestos (associados a
mesotelioma e neoplasia do pulmão);

A Obesidade e o Cancro
A obesidade é já considerada a epidemia do século XXI, sendo definida pela OMS como
um problema de saúde pública.
Há uma relação entre a obesidade e o cancro, sendo que a American Cancer Society,
revela que "para a maioria dos indivíduos que não fumam o principal risco de cancro é a
obesidade, podendo ser alterado pela dieta, controlo do peso e atividade física".
Causas Infeciosas de Cancro
Há uma relação entre alguns vírus e a doença oncológica:

- Associação do vírus EBV ao Linfoma de Burkit, Cancro Nasofaríngeo e Doença de
Hodgkin;
- Associação do vírus da Hepatite B e C e o carcinoma hepatocelular;
- Associação entre HPV e carcinoma do cérvix, canal anal, pénis e orofaríngeo;
- Associação entre HIV e vários tipos de neoplasias, uma vez que o HIV é um
imunossupressor que vai facilitar co-infeções por outros vírus associados a carcinomas
como HPV, HHV8 (sarcoma de Kaposi) e EBV;
Fatores Hereditários de Cancro
Existem alguns tumores de transmissão heredo-familiar, sendo hoje possível identificar

muitas das mutações responsáveis por estas neoplasias, sendo possível adotar atitudes
profiláticas muito eficazes, nomeadamente:
- No carcinoma da mama e ovário associados a mutações no BRCA 1/2, em que
a mastectomia ou salpingooforectomia profiláticas reduzem quase para 0 o risco
de neoplasias;
- Na polipose adenomatosa familiar associada ao gene APC também é possível
uma profilaxia muito eficaz;
- No Síndrome de Li-Fraumeni e p53, o impacto profilático já é mais moderado,
mas mesmo assim é significativo;

Estadiamento no Cancro
O estadiamento é o determinar da extensão da neoplasia, tornando possível estabelecer

um risco, um prognóstico e definir uma terapêutica.
Para os tumores sólidos a classificação utilizada é a TNM (Tumor / Nodo Linfático /
Metástase), de acordo com o tamanho/caraterísticas do tumor, com o número de gânglios
regionais envolvidos ou com a localização de metástases, é adicionado um número ao T, ao N
e ao M, que depois é consultado numa tabela e nos dá o estadio daquela neoplasia. Assim,
podemos ter consoante o estadio, riscos, prognósticos e terapêuticas diferentes.
Para estabelecer um plano terapêutico para um doente com cancro, são precisos
um diagnóstico histológico (biópsia), bem como, um estadiamento da doença. Assim, para
a mesma doença:
- num estadio precoce pode ser feito um tratamento cirúrgico sem necessidade
terapêutica adjuvante;
- num estadio adiantado pode não ser já recomendada cirurgia, e o tratamento
pode ser apenas médico, através de fármacos;
Fatores de Prognóstico e Fatores preditivos de resposta
Os fatores de prognóstico são características da doença, inerentes à biologia da doença

e que não são o alteráveis por qualquer tipo de terapêutica que se implemente.
Se o eixo das ordenadas

representar a probabilidade de
cura da doença, temos que:
- Sem terapêutica no
doente B, este tem menor
probabilidade de cura que o
doente A;
- Quando o doente B é
tratado com o melhor
tratamento, beneficia
proporcionalmente ao que
ocorre no doente A,ou seja, o
indivíduo B tem uma
caraterística que determina o
seu prognóstico e que não é
alterável. Por exemplo, o grau
de diferenciação (tumores
mais diferenciados são por
norma mais agressivos).
Pelo contrário, o fator positivo de resposta é uma caraterística da doença que ajuda
a selecionar um tratamento. Por exemplo, num cancro da mama pode haver ou não presença
de recetores hormonais. Um cancro da mama sem expressão de recetores hormonais tem uma
menor probabilidade de cura do que um cancro da mama com expressão de recetores
hormonais. Assim sendo, num tumor da mama sem recetores hormonais em que se faça
terapêutica com Tamoxifeno, a probabilidade de cura é exatamente a mesma (não se altera),
uma vez que estes tumores não respondem a tratamento hormonal. Pelo contrário, num tumor
da mama com recetores hormonais positivos que seja tratado com hormonoterapia, a
probabilidade de cura aumenta.
Deste modo, a presença deste fator preditivo de resposta ajuda a selecionar o
tratamento, permitindo que sejamos mais agressivos no tratamento de doentes com pior

prognóstico, sendo que este tratamento é selecionado dependendo se o tumor tem, ou não,
determinado fator preditivo de resposta.

DCC Biologia da Célula Neoplásica
Biologia da Célula Neoplásica
Esta aula vai basear-se na biologia da célula tumoral, ou seja, vão ser discutidos os processos
biológicos que estão na base da transformação de uma célula normal numa célula tumoral. Vão
ser transmitidos alguns conceitos base do processo de tumorigénese, mas também das
caraterísticas presentes nas células tumorais e, sobretudo, dar uma perspetiva acerca do
“caminho” que já foi feito em relação ao conhecimento da biologia do cancro, das muitas
perguntas que ainda existem mas, essencialmente, do impacto que o melhor conhecimento do
cancro teve e continua a ter na vida das pessoas que são diagnosticadas com cancro.
O que é o cancro?
Definição da OMS:
“Cancer is a large group of diseases that can start in almost any organ or tissue of the body when
abnormal cells grow uncontrollably, go beyond their usual boundaries to invade adjoining parts of
the body and/or spread to other organs. The latter process is called metastasizing and is a major
cause of death from cancer. A neoplasm and malignant tumour are other common names for
cancer.”
Esta definição tem alguns conceitos importantes e que vão ser discutidos mais à frente. Em
primeiro lugar, o cancro tem associado um crescimento descontrolado de células anormais.
Em segundo lugar, este crescimento pode levar à invasão dos tecidos adjacentes aos locais
onde surgem as células tumorais, mas também pode incluir a disseminação destas células
tumorais para outros órgãos (metastização). A metastização é a principal causa de morte por
cancro.
Definição do site www.cancer.gov:
“Cancer is a term used for diseases in which abnormal cells divide without control and are able to
invade other tissues. Cancer cells can spread to other parts of the body through the blood
and lymph systems. Cancer is not just one disease but many diseases. There are more than 100
different types of cancer.”
Esta definição reforça, mais uma vez, a noção de células anormais, de crescimento não
controlado e de invasão quer nos tecidos adjacentes, quer noutros órgãos à distância. As
últimas frases também tornam esta definição muito interessante, uma vez que referem que o
cancro não é uma só doença. A oposição “cancro como entidade única vs cancro como
múltiplas doenças” é uma das noções que sofreu uma evolução grande, ao longo das últimas
décadas. Por exemplo, um cancro da mama não é apenas um cancro da mama, já que existem
várias doenças dentro deste e vários subtipos biológicos. Tal como o cancro do pulmão não é
apenas um cancro do pulmão, uma vez que é possível caraterizar as alterações e as mutações
genéticas e caraterizar o cancro do pulmão nas suas diferentes variantes. Assim, de facto, o
cancro não é uma doença, mas sim uma multiplicidade de patologias que têm prognósticos,
tratamento, seguimento, evolução e histórias naturais muito diferentes.
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Em primeiro lugar, vai ser discutida a ideia de “cancro como doença genética”. O processo de
tumorigénese tem a sua base em alterações genéticas que ocorrem ao nível da célula e a
maioria das neoplasias têm origem numa primeira célula, que era normal e que foi adquirindo
alterações genéticas, que lhe concederam vantagem adaptativa (por exemplo, menor
necessidade de fatores de crescimento para a sua proliferação, maior capacidade de invasão
dos tecidos circundantes). Basicamente, esta célula sofreu alterações genéticas, que se
traduziram em alterações fenotípicas, que lhe deram uma vantagem de sobrevivência. Assim,
utiliza-se, muitas vezes, a ideia de “clonalidade”, ou seja, a ideia de existirem grupos de células
relacionados entre si, porque tiveram origem numa célula única que foi sofrendo alterações
genéticas. Por outro lado, usa-se também bastante o conceito de “evolução darwiniana do
cancro”, ou seja, em que ocorre uma seleção da célula mais forte/agressiva, baseada nas
caraterísticas fenotípicas (semelhante à evolução darwiniana do mundo animal). Esta seleção
das células mais capazes faz com que o tumor se desenvolva, prolifere, invada tecidos e
cresça cada vez mais.
The Hallmarks of Cancer

Há cerca de 20 anos atrás, os autores Hanahan e Weinberg publicaram um artigo chamado “The
hallmarks of cancer” e que se tornou uma bíblia para todos os que se debruçam na investigação
do cancro. Este artigo tem, neste momento, mais de 30.000 citações. Basicamente, o que é
interessante neste artigo é o facto de os autores não terem descoberto nada de novo, mas sim
que previam uma mudança completa na forma como se fazia a investigação do cancro. Até
àquele momento, o grande foco da investigação eram as alterações genéticas e o que estes
autores disseram foi que a partir daí, essas alterações genéticas teriam de ser agrupadas em
traços fenotípicos e era nesse ponto que deviam ser concentrados os esforços de investigação
e de desenvolvimento de tratamentos. O que estes autores defenderam foi que para uma célula
normal se tornar numa célula neoplásica tinha, obrigatoriamente, de apresentar estas 6
caraterísticas:
• Sinalização sustida proliferativa

• Capacidade de evasão a supressores de
crescimento
• Capacidade de invasão e de metastização
• Capacidade de imortalidade da célula
• Capacidade de indução da angiogénese
• Resistência à morte celular
Houve muita discussão à volta deste artigo, o que fez com que em 2011, os mesmos autores
publicassem um segundo artigo em que, basicamente, acrescentaram outras caraterísticas
fundamentais às já mencionadas no artigo anterior, os “Emerging Hallmarks”. Portanto, além
das 6 caraterísticas anteriores, incluíram:
• Desregulação do metabolismo celular das células

• Capacidade de evasão ao controlo pelo sistema imunitário
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Para além destas, descreveram ainda mais duas caraterísticas, que designaram por “Enabling
Characteristics”, ou seja, não são caraterísticas da própria célula adquiridas por mutação, mas
sim caraterísticas que favorecem o desenvolvimento do fenótipo tumoral, nomeadamente:
• Inflamação
• Instabilidade genómica
Falando agora de cada uma das “Hallmarks of Cancer”, ou seja, as tais caraterísticas que
precisam de existir nas células tumorais e que as caraterizam:
• Autossuficiência em fatores de crescimento
O que se sabe é que nas células tumorais, as vias de sinalização e de ativação da proliferação
estão, habitualmente, sobreativadas. Isto quer dizer que a célula está constantemente a receber
sinais para avançar no processo de proliferação, divisão celular e crescimento. Muitas vezes, o
que acontece é que as células tumorais têm alterações que fazem com que elas fiquem
independentes da estimulação externa: ou porque aumentam bastante a expressão de
recetores de superfície, tornando-se muito mais sensíveis aos fatores de crescimento externos;
ou porque as próprias células tumorais passam a produzir fatores de crescimento que vão
atuar nos seus próprios recetores (feedback positivo constante); ou porque ocorrem alterações
nas próprias vias de sinalização que fazem com que estas fiquem constantemente ativadas
e, portanto, independentemente da célula estar a receber um estímulo externo ou ter recetores
de superfície mais ou menos expressos, abaixo disto a via de sinalização está continuamente
ativa e, assim, dá indicação à célula para entrar em divisão celular e para proliferar. Este
conhecimento permitiu perceber o porquê de alguns doentes responderem melhor ou pior a
determinadas terapêuticas. Temos como o exemplo o cetuximab (anticorpo monoclonal anti-
recetor EGFR). Este recetor EGFR é um recetor membranar frequente nas células humanas,
mas na verdade, encontra-se sobreexpresso no cancro. Em particular, no cancro colorretal,
cerca de 80% dos tumores tem uma sobreexpressão deste recetor de superfície, o que o tornaria
um candidato excelente para o desenvolvimento de um medicamento que pudesse atuar e
bloquear este recetor, impedindo o desenvolvimento da célula. Assim, é daqui que surge o
cetuximab, que foi testado em ensaios clínicos e mostrou o seu benefício no controlo da
doença nos doentes com cancro colorretal. No entanto, percebeu-se muito precocemente no
desenvolvimento clínico deste fármaco, que nem todos os doentes respondiam de igual
forma a este medicamento, sendo de destacar um grupo de doentes que não beneficiavam, de
todo, deste fármaco. Então, estes doentes foram estudados e percebeu-se que, de facto, eram
doentes que tinham uma ativação RAS, o que quer dizer que, independentemente do que
acontecesse na superfície da célula, estava a ocorrer uma ativação contínua através do RAS e,
portanto, quando o RAS está sobreativado, continua a ativar a via abaixo, ou seja,
independentemente da sinalização anterior, esta via estava sempre ativada. Portanto, de nada
valia o bloqueio do recetor EGFR se abaixo disso, havia uma ativação constante desta via de
sinalização. Então, concluiu-se que os doentes que tinham uma mutação RAS, não eram
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candidatos a terapêutica com cetuximab e, neste momento, não se dá este anticorpo

monoclonal a doentes com mutação RAS.
• Evasão aos inibidores de crescimento
Numa célula normal, sabe-se que o processo de proliferação é regulado de uma forma apertada,
sobretudo através do controlo da entrada no ciclo celular. Habitualmente, numa célula
normal, através de fatores de crescimento, existe ativação do complexo ciclina D – CDK e a
ativação deste complexo leva a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), que por sua
vez, vai libertar o fator de transcrição E2F, que vai dar indicação para o início da replicação
do DNA e, assim, da entrada no ciclo celular. Por outro lado, em resposta a estes fatores de
crescimento, a célula produz sinais anti-crescimento, nomeadamente através do p53, que vai
inibir a formação do complexo ciclina D – CDK, não ocorrendo fosforilação da proteína Rb e não
havendo libertação do fator de transcrição E2F, o que faz com que a célula não entre no ciclo
celular. Numa célula tumoral, todo este processo pode estar alterado, nomeadamente através
da mutação do p53, que deixa de ter o seu efeito inibitório, ou através da mutação do Rb. Hoje
em dia com base nesta evasão aos inibidores de crescimento, existem medicamentos
disponíveis, os inibidores CDK, que têm como função inibir a formação do complexo, inibindo
assim a fosforilação da proteína Rb e a libertação do fator de transcrição E2F, para que não haja
uma entrada constante da célula tumoral no ciclo celular. Deste modo, as células acabam por
ficar num estado quiescente e acabam por morrer. Estes fármacos já são usados na prática
clínica e já demonstraram um benefício significativo, nomeadamente em doentes com cancro
da mama metastático, tendo demonstrado benefícios, inclusive, no tempo de sobrevida.
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• Resistência à apoptose
Quando uma célula normal tem uma lesão do DNA que não é reversível/reparável, é ativado o
processo de apoptose, ou seja, de morte celular. Este processo é, habitualmente, ativado
através do p53. Este é um gene que está, muitas vezes, mutado e alterado no cancro (estima-
se que em > 50% dos cancros, haja uma mutação do p53), o que faz com que não seja possível
a indução da entrada da célula no caminho da apoptose. Assim, a célula acaba por sobreviver
e acaba por manter as alterações genéticas, que lhe vão dar caraterísticas fenotípicas e que
lhe conceder vantagens adaptativas.
• Aquisição de imortalidade
Basicamente, este hallmark consiste na ideia de que à medida que as células se vão dividindo,
vai havendo um encurtamento dos telómeros e esse encurtamento dá um sinal à célula para
não se continuar a dividir. Na célula tumoral, este processo está descontrolado, o que quer
dizer que à medida que as células se vão dividindo, vai-se mantendo o tamanho do telómero,
por uma ativação excessiva da atividade da telomerase. Deste modo, a célula continua a
replicar-se, sem perceber que, de facto, já está na altura de parar. A noção de imortalidade
ocorre no sentido em que a célula não envelhece e continua sempre a replicar-se e a proliferar.
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• Angiogénese
A angiogénese é um conceito que foi descrito na década de 90 e, na verdade, a ideia é que de

forma a que os tumores possam crescer, existe uma necessidade aumentada de nutrientes,
oxigénio e energia, para que eles possam continuar o processo de proliferação e de
crescimento celular. Para isso, precisam de ter a capacidade de induzir a formação de novos
vasos, para poderem receber esses fatores e continuar o seu crescimento. Assim, as células
tumorais têm a capacidade de produzir fatores pro-angiogénicos que, no fundo, levam ao
“nascimento” de novos vasos (neo-angiogénese), de forma a constituírem canais para poderem
receber os nutrientes e o oxigénio de que necessitam. Na altura em que isto foi descrito pela
primeira vez, houve um artigo publicado no NY Times, em que se dizia que “tinha sido descoberta
a cura para o cancro” e em que se acreditava na entrada numa era completamente diferente na
gestão do cancro. Os ensaios em ratinhos correram, efetivamente, muito bem e, na altura, foi
realizada uma entrevista ao investigador deste processo e a pergunta foi “acredita que foi
encontrada a cura para o cancro?”, ao que ele respondeu “sim, nos ratinhos”. Assim, logo
naquela altura, o investigador já tinha noção de que tudo era muito mais complexo no humano
do que no ratinho. Atualmente, existem várias terapêuticas que têm como base a modelação
deste processo de angiogénese, mas este processo, nos humanos, é realmente mais
complexo. Entretanto já ocorreu uma intensa investigação nesta área e percebeu-se que as
células tumorais, para além da produção de fatores pro-angiogénicos, também produzem
fatores anti-angiogénicos, já que à medida que o tumor vai evoluindo, há alturas em que ele
precisa realmente de um crescimento acelerado (e daí a formação de novos vasos, para chegar
nutrientes e oxigénio), mas por outro lado, a privação de oxigénio torna as células tumorais
mais invasivas e, portanto, acredita-se que provavelmente poderá existir uma fase em que
existe um menor processo de angiogénese, de forma a que exista também uma modelação
desta capacidade de invasão das células tumorais. Tudo isto para dizer que, na verdade, a
angiogénese é um mecanismo complexo de adaptabilidade destas células tumorais ao seu meio
e é a forma como elas podem, de facto, conseguir adquirir os nutrientes e o oxigénio à medida
das suas necessidades.
• Invasão e Metastização
A invasão e a metastização são caraterísticas que têm sido estudadas de forma intensa, uma
vez que a doença metastática é a principal causa de morte dos doentes com cancro. Assim,
existe a noção de que se houver um melhor entendimento da forma como ocorre o processo de
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Aula nº 1.2 15/09
metastização, melhor poderá ser feito o tratamento e quem sabe, a prevenção do processo de
metastização. O que a investigação tem demonstrado é que, de facto, a metastização é um
processo complexo e que contém várias etapas: saída das células tumorais do tumor primário,
entrada das células na corrente sanguínea, sobrevivência durante o percurso nos vasos
sanguíneos (o que não é fácil, devido a todos os mecanismos de defesa que temos),
extravasamento do vaso para um tecido à distância e com um microambiente diferente ao natural
desta célula e sobrevivência no tecido à distância, arranjando condições para proliferar e
constituir macro-metástases nesse local. Todos estes passos são, de facto, difíceis e exigentes
e necessitam de uma série de caraterísticas que a célula tumoral tem de ter, que lhe permitam
sobreviver a todo o processo e continuar a proliferar neste local à distância.
No fundo, o que foi descrito anteriormente foi a cascata metastática, que descreve os passos
que são necessários e fundamentais para que uma célula tumoral consiga constituir macro-
metástases em locais à distância. Esta é uma área de intensa investigação, sendo que têm
sido descritos os genes que podem estar mutados e que conferem estas caraterísticas de
invasão, capacidade de entrada em circulação, sobrevivência em circulação, extravasamento,
formação de micro-metástases e, depois, o crescimento para macro-metástases. Nestes
diferentes passos, há diferentes genes que estão envolvidos. Por outro lado, hoje em dia,
percebe-se a importância do sistema imunitário e de outras células do hospedeiro neste processo
de metastização. De facto, isto é um tema que tem sido muito estudado e com certeza que no
futuro irão existir melhores abordagens no tratamento da doença metastática, que continua a ser
principal causa de morte em doentes com cancro.
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Como é adquirido o fenótipo maligno?

Após terem sido abordadas as caraterísticas das células tumorais, é importante perceber como
é que estas caraterísticas são adquiridas, ou seja, como é que este fenótipo aparece. Existe
a ideia de que, de facto, existem alterações genéticas associadas ao aparecimento das
alterações fenotípicas. Por outro lado, é importante também ter a ideia de que as alterações
genéticas não acontecem todas ao mesmo tempo, mas vão acontecendo durante a vida e esse
poderá ser um dos motivos para os cancros aparecerem mais em idades tardias. Para além
disso, é também importante a noção de que dependendo das próprias alterações genéticas que
ocorrem naquela célula (que anteriormente era uma célula normal), o processo pode levar mais
ou menos tempo e podem ser precisas mais ou menos alterações genéticas. Por exemplo, se
houver uma mutação num gene que tenha impacto na resistência à apoptose e na inibição
do crescimento, então estas duas caraterísticas já foram conseguidas com uma única mutação.
Por outro lado, pode haver também mutações que só concedam uma das caraterísticas e,
assim, é necessário um maior número de alterações genéticas naquela célula.
Nesta imagem, pode ver-se o cromossoma de Philadephia, que foi a primeira vez em que foi
descrita uma alteração genética associada a uma doença concreta e bem definida (relação
alteração genética à doença).
leucemia mieloide cronica
Depois da descrição desta alteração genética, têm sido descritas múltiplas alterações genéticas,
que podem surgir através de diferentes processos: mutações, translocações cromossómicas,
inversões, deleções, amplificações, etc. Por outro lado, as caraterísticas podem também
aparecer devido a alterações bioquímicas, sem uma alteração genética associada, designadas
por alterações epigenéticas.
Mutação Pontual:
Translocação e
Inversão cromossómicas:
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Deleção: Amplificação génica:
Porque ocorrem essas alterações?

Após percebermos como ocorrem as alterações, importa também discutir o porquê de
ocorrerem estas alterações genéticas. Sabe-se, hoje em dia, que obviamente os
carcinogénios são agentes que podem induzir estas alterações genéticas, nomeadamente o
tabaco, álcool e a radiação ionizante. Destes, o tabaco é o carcinogénio que tem uma maior
evidência que suporta a associação entre exposição a tabaco e desenvolvimento de cancro. O
cancro do pulmão é obviamente o mais falado, no entanto, é importante também perceber o
impacto que o tabaco pode ter noutro tipo de tumores, nomeadamente o cancro do estômago
e tumores da cabeça e pescoço.
Além disso, alguns agentes infeciosos (principalmente, vírus) podem induzir processos de
tumorigénese, ou seja, podem estar na origem de alterações celulares que fazem com que as
células progridam de um estadio de célula normal para célula neoplásica. É bem conhecido o
exemplo do HPV e cancro do colo do útero, uma vez que em 99% dos casos de cancro do colo
do útero, há uma associação a uma infeção por HPV. Isto fez com que fossem implementados
rastreios para o cancro do colo do útero, nomeadamente com a citologia (papanicolau).
Depois, avançou-se ainda mais para a vacinação como forma de prevenir a infeção e, portanto,
como forma de reduzir a incidência de cancro do colo do útero. Este é, de facto, um exemplo em
que é muito fácil perceber a associação e o impacto que o conhecimento desta teve na prevenção
desta doença.
É também interessante a associação entre o HPV e os tumores da cabeça e pescoço. Há
alguns anos atrás, quando se falava de tumores da cabeça e do pescoço, falava-se
essencialmente da associação com o tabaco e o álcool e a história clínica dos doentes era
muito caraterística. Entretanto, nos EUA, começou-se a ver o impacto das medidas anti-
tabágicas que tinham sido implementadas e verificou-se, de facto, uma diminuição dos casos
de tumores da cabeça e do pescoço. No entanto, pelos estudos epidemiológicos realizados
naquele país, começou-se a perceber que havia um subgrupo de tumores da cabeça e
pescoço que estava a aumentar a sua incidência, o que não fazia muito sentido tendo em
conta as medidas anti-tabágicas já referidas. Assim, percebeu-se que esse grupo tinha
caraterísticas diferentes dos tais doentes referidos anteriormente, uma vez que eram indivíduos
sem hábitos tabágicos e alcoólicos marcados e com idades mais novas. Começou-se a
investigar e, na verdade, percebeu-se que havia então um grupo que tinha tumores da orofaringe
com associação a uma infeção por HPV, o que abriu um novo mundo de conhecimento e
investigação nesta área e realçou a importância dos estudos epidemiológicos para ajudarem a
perceber a própria biologia da doença.
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Depois, existem ainda outros exemplos como a associação entre o EBV e o desenvolvimento
do carcinoma da nasofaringe ou o HBV e HCV e o desenvolvimento de carcinoma
hepatocelular.
A terceira forma que pode levar ao aparecimento de alterações genéticas é a inativação dos
genes responsáveis pela integridade do genoma.
Genes envolvidos no processo de tumorigénese

Após percebermos quais são as alterações genéticas que podem levar às alterações fenotípicas
e o porquê de isso acontecer (exposição a carcinogénios, exposição a agentes infeciosos),
importa perceber quais são os genes que habitualmente estão envolvidos neste processo
de tumorigénese e que, no fundo, são alterados neste processo. Podem ser divididos em três
grupos: oncogenes, genes supressores tumorais e genes de reparação do DNA.
• Oncogenes – Genes que estão, habitualmente, envolvidos no controlo positivo da

proliferação celular. Quando há uma sobreexpressão destes genes, eles vão
promover uma proliferação aumentada. Habitualmente, estes genes têm um efeito
dominante, ou seja, basta uma das cópias estar alterada para o seu efeito se sentir. Na
imagem, estão presentes várias formas de como pode ocorrer esta sobreexpressão
génica, seja através de processos de translocação (o oncogene está perto de um
promotor, que leva a um aumento na expressão deste gene), amplificação génica
(existem mais cópias a produzir proteína em excesso) e mutações pontuais do próprio
gene (leva a alteração da própria proteína, tornando-a hiperativa ou resistente à
degradação). Ex. MYC, RET, RAS
• Genes Supressores Tumorais – Genes, habitualmente, envolvidos no controlo

negativo da proliferação celular (ex. o gene p53 faz o controlo negativo da entrada da
célula no ciclo celular). Estes genes, quando não estão expressos, vão permitir a
proliferação celular, promovendo, assim, o fenótipo maligno. Estes genes funcionam
como “travões”, ao contrário dos oncogenes, que funcionam como “aceleradores”. No
caso destes genes, é necessário que estejam as duas cópias mutadas ou perdidas, de
forma a que haja perda deste gene (efeito recessivo). Ex. Rb, APC, p53
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• Genes de reparação do DNA – Para que existam as alterações genéticas e para

que estas se mantenham na célula, lhes concedam vantagem adaptativa e permitam
que o clone continue a evoluir, é necessário que haja uma instabilidade genómica, que
ocorre devido ao mau funcionamento dos genes de reparação do DNA.
Depois da discussão acerca das caraterísticas de uma célula tumoral, da forma como estas
caraterísticas aparecem, da forma e do porquê de as alterações genéticas subjacentes a estas
caraterísticas ocorrerem, vão ser dados dois exemplos de como integrar toda a informação.
Tumorigénese no ADC do pâncreas

Nesta imagem, está presente uma proposta de um processo de tumorigénese no cancro do
pâncreas (adenocarcinoma). Basicamente, os autores tentam integrar aquilo que são as
caraterísticas fenotípicas (desde um tecido normal até ao ADC, com a capacidade invasiva
associada) com as alterações genéticas que vão acontecendo durante o processo e que são
responsáveis pelas alterações fenotípicas já referidas.
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Tumorigénese no CCR
O segundo exemplo é do processo de tumorigénese no cancro colorretal (que deve ter sido
o primeiro a ser descrito). Neste exemplo, fica muito claro que, de facto, há uma evolução desde
o tecido normal até a um tumor, passando pelas células pré-neoplásicas, com as alterações
genéticas associadas a estas alterações fenotípicas. A noção de “evolução fenotípica” é
relevante quando se pensa na importância do rastreio do cancro colorretal e na possibilidade
de serem detetadas lesões pré-neoplásicas, que podem ser tratadas antes de se chegar a um
estadio de carcinoma, com capacidade de invasão e de metastização.
Do cancro como uma doença genética...

Até agora, falou-se sobretudo do cancro como uma doença genética, ou seja, do conceito de
que o cancro aparece devido a alterações genéticas que ocorrem na célula e lhe concedem
alterações fenotípicas, que conferem vantagens adaptativas. No entanto, há muito mais para
além disso...
... Até ao tumor como órgão complexo

Hoje em dia, percebe-se que, na verdade, o cancro é muito mais do que alterações genéticas.
De facto, pode-se olhar para os tumores não como uma acumulação de células tumorais
alteradas geneticamente, mas sim como um órgão complexo que, para além das tais células
tumorais, são constituídos por outras células importantíssimas para o processo de
tumorigénese e de evolução tumoral, nomeadamente, células do sistema imunitário, células
endoteliais, fibroblastos ou células epiteliais.
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Hoje em dia, já existe um conhecimento bastante significativo dos diferentes tipos de células
e de quais são as suas funções no processo de tumorigénese. Já há muitos anos que se
tinha percebido que existiam células do sistema imunitário nos tumores, porém, o que se
achava inicialmente é que essas células estavam lá, porque tinha havido uma tentativa do
sistema imunitário de combater o tumor, que não tinha sido bem-sucedida. Atualmente, já se
sabe que essas células do sistema imunitário estão no tumor com um propósito muito bem
definido, que é auxiliar o crescimento desse tumor. Na verdade, o que acontece é que as
células tumorais conseguem alterar as células do hospedeiro (nomeadamente, células do
sistema imunitário, fibroblastos e células endoteliais) e conseguem alterar a sua função normal,
transformando-as em células que: ou produzem fatores que vão beneficiar a proliferação e o
crescimento das células tumorais; ou ficam inibidas (ex. células do sistema imunitário) e não
conseguem responder eficazmente às células tumorais. Conclui-se, então, que algumas
células do hospedeiro não são apenas “espetadores” do processo de tumorigénese, mas que
participam ativamente no processo e contribuem para o crescimento e proliferação do tumor.
O papel do Sistema Imunitário

Atualmente, com base no que foi dito atrás,
percebeu-se a importância do sistema imunitário
na evolução da doença e percebeu-se também de
que forma é que as células tumorais conseguem
alterar as células do sistema imunitário, o que
permitiu o desenvolvimento de opções
terapêuticas que se focam nestas alterações e
deficiências provocadas pelo cancro no sistema
imunitário. Assim, hoje em dia, a imunoterapia é
uma das opções terapêuticas utilizada numa série
de cancros, o que veio comprovar esta teoria do
papel determinante das células do hospedeiro,
e não das células tumorais em si, em todo o
processo da doença.
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O cancro como doença sistémica complexa

Para terminar, é importante realçar a ideia de que o cancro deve ser visto como uma doença
sistémica complexa e não como um simples “amontoado” de células que sofreram diferentes
alterações genéticas, que as transformaram em células tumorais. O cancro envolve alterações
profundas no organismo e nas células do hospedeiro e, portanto, há uma complexidade
desta doença que deve ser tida em conta desde o início e que ajudará a identificar, cada vez
melhor, estratégias terapêuticas para os doentes.
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DCC Princípios de Cirurgia Oncológica
PRINCÍPIOS DE CIRURGIA ONCOLÓGICA
A cirurgia é a forma mais antiga de tratamento do cancro. Mais de 90% dos doentes oncológicos são
submetidos a procedimentos cirúrgicos, quer seja para tratamento, quer seja para diagnóstico.
A cirurgia oncológica é uma subespecialidade que se foca em integrar a cirurgia nas restantes
especialidades de tratamento do cancro. Para ser eficaz, o cirurgião oncológico tem de ter um
conhecimento profundo da história natural dos tumores sólidos, desde a sua origem, proliferação e
disseminação. Tem de ter um conhecimento das opções de diagnóstico, de avaliação inicial do tumor,
estadiamento, conhecer o prognóstico e os diferentes algoritmos terapêuticos. Tem de saber aplicar
corretamente os tratamentos, conhecer as suas indicações, riscos e benefícios e, numa era cada vez mais
regida por princípios económicos, ter uma noção dos custos associados às diferentes formas de tratamento
do cancro.
A cirurgia ocupa um papel central no tratamento dos doentes

oncológicos. Recebe doentes drenados de diferentes especialidades
médicas, como a Gastrenterologia, a Pneumologia, a
Dermatologia. Apoia-se em especialidades para meios
complementares de diagnóstico como a Radiologia, a Medicina
Nuclear, a Patologia Clínica e a Anatomia Patológica. Coordena os
esforços terapêuticos com a Oncologia Médica e a Radioterapia.
Raramente a cirurgia atua de forma isolada. O que é mais frequente é combinar-se com a Radioterapia,
Quimioterapia, Hormonoterapia, Imunoterapia, seja em tratamentos pré-operatórios, muitas vezes
chamados neoadjuvantes, procurando melhorar as
condições de obter uma cirurgia curativa, quer uma fase
pós-operatória em que estes tratamentos, chamados
de adjuvantes, procuram reduzir o risco de recorrência
local e à distância.
Exemplo de tratamento multidisciplinar em doentes oncológicos

Doente com cancro da mama, com 5 cm na transição dos quadrantes superiores esquerdos. A biópsia
revelou um tumor HER2+. O objetivo era tentar efetuar um tratamento conservador da mama. Dadas as
dimensões do tumor, optou-se por iniciar tratamento
neodjuvante, com quimioterapia e imunoterapia. Perante a
redução do volume de tumor, foi possível fazer um
tratamento conservador que foi seguido de radioterapia
adjuvante, para diminuir o risco de recorrência
locorregional, e de terapêutica sistémica com
hormonoterapia, para reduzir o risco de recidiva local e de
metastização à distância.
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Vantagens
A cirurgia apresenta algumas vantagens em relação às outras formas de tratamento do cancro:
• Não existe resistência biológica à cirurgia.

◼ No biological resistence to surgery.
• Heterogenicidade tumoral não causa problema.
◼ Tumor Heterogenicity is not a problem.
• Cirurgia não tem potencial carcinogénico.
◼ Not carcinogenic.
• Tem um potencial curativo em doentes com doença
◼ Potencially curative in M0 patients.
locorregional (sem metastização à distância).
◼ “p” TNM.
• Importante referir que é da peça cirúrgica que obtemos
◼ Prognosis factors.
o material para classificar os doentes no estadiamento
“p” TNM.
• É também através das peças cirúrgicas que conhecemos outros fatores de prognóstico (recetores
hormonais, marcadores HER2)
Pergunta nas Notas:

Qual das seguintes alíneas não é uma vantagem da cirurgia oncológica?
A: A “heterogeneidade tumoral” não é problema.
B: Não tem potenciais efeitos carcinogénicos.
C: Pode curar uma larga % de tumores M0.
D: Permite o avaliar o “c” do estadiamento TNM.
E: Permite o conhecimento de grande parte dos fatores de prognóstico.
Resposta: D
Desvantagens
• A cirurgia não é específica a tratar as células tumorais (ao ◼ Not specific.

contrário da imunoterapia).
◼ Cause deformity and lost of function.
• Pode causar deformidades e perdas de função. ◼ Need to preserve vital structures.
• Muitas vezes, está limitada pela necessidade de ◼ Isolated use is not efficient.
preservar estruturas vitais.
• Usada de forma isolada, muitas vezes, não é eficaz.
Exemplo de uma doente com um tumor da parede torácica
Foi necessário fazer uma resseção do esterno e de vários arcos costais, expondo o
pericárdio (imagem inferior esquerda). Foi mobilizado um retalho de epíploon para
resolver a parte infeciosa e, num 2º tempo, encerrou-se o defeito utilizando um
retalho muscular do grande dorsal sobre o qual foi feito um enxerto livre de pele.
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Pergunta nas Notas:

Qual das seguintes alíneas são desvantagens da cirurgia oncológica?
A: Não tem especificidade para os tec. malignos.
B: Pode ter iatrogenia visível e imediata.
C: A sua eficácia é limitada pela necessidade de evitar estruturas vitais.
D: O seu uso isolado é, frequentemente, pouco eficaz.
E: Todas.
1. Cirurgião no tratamento dos doentes oncológicos
1.1. Tratamento cirúrgico do tumor primário (curativo)

1.2. Tratamento cirúrgico da doença metastática (curativo)
1.3. Emergências cirúrgicas
1.4. Cirurgia paliativa
1.5. Cirurgia reconstrutiva
1.6. Cirurgia profilática
1.7. Colocação de acessos vasculares
1.1. Tratamento cirúrgico do tumor primário (curativo)

No tratamento curativo do tumor primário, o cirurgião tem de ressecar o tumor, adequando a margem
ao tipo histológico e ao estadio da doença. Sempre que necessário, deve proceder ao estadiamento
ganglionar e tentar preservar a função e estética.
• Ressecção do tumor
• Margem adequada (tipo histológico, estadio)
• Estadiamento linfático
• Função
• Estética
Pergunta nas Notas:

Qual dos seguintes objetivos é obrigatório realizar no tratamento cirúrgico de todos os tumores
malignos?
A: Ressecção do tumor.
B: Margem adequada ao tipo histológico e estadio da doença.
C: Estadiamento ganglionar.
D: Todos.
E: Alínea A e B.
Resposta: E
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Exemplo de tratamento de tumor primário cutâneo da asa do nariz

Tratava-se de um carcinoma basocelular. Neste tipo de
tumores, tem-se apenas de ressecar o tumor com margem e
reconstruir o defeito, neste caso com retalho nasogeniano.
Sendo um tumor não invasivo, neste doente, não existe
necessidade de proceder a linfadenectomia ou biópsia de
gânglio sentinela para estadiamento. O mesmo não se
verificaria se se estivesse a tratar um melanoma na mesma
localização, já espesso, em que seria necessário estadiar
com técnica de gânglio sentinela.
Linfadenectomia de estadiamento
Nos tumores do cólon, a presença de metástases ganglionares é o fator determinante para pôr indicação
para terapêutica adjuvante com quimioterapia. Desta forma, é muito importante fazer uma correta
linfadenectomia para estadiamento da doença. Quando o cirurgião efetua essa linfadenectomia, tem
também de compreender as implicações da laqueação dos vasos na origem.
Neste caso, temos 2 doentes com tumores no cólon direito: um no cego, outro no ângulo hepático. Os
tumores do cego só metastizam até aos gânglios do ramo direito da cólica média. Já para um tumor do
ângulo hepático é necessário laquear esta artéria na sua origem. Essa laqueação condiciona uma
desvascularização da metade esquerda do
cólon transverso, o que obriga a alargar a
resseção até ao ângulo esplénico. Sempre
que se faz a linfadenectomia, tem de se ter
noção das implicações do ponto de vista
funcional e vascular, e alargar a resseção
para permitir uma anastomose com topos
bem vascularizados e em segurança.
Doença residual
Um conceito importante no tratamento do tumor primário é o de doença residual.
Os doentes podem ser classificados como tendo efetuado cirurgia:
• R0: Quando não ficou doença residual macroscópica e não há envolvimento microscópico da margem.
• R1: Quando na peça histológica há um envolvimento microscópico da margem.
• R2: Quando ficou doença macroscópica residual.
Por exemplo, num tumor do cólon direito (como no exemplo anterior), se ao efetuar a hemicolectomia
direita fosse detetada uma metástase hepática e ela não tivesse sido ressecada, essa cirurgia seria
classificada como R2. Só devemos esperar longos tempos de sobrevida quando efetuamos cirurgias R0.
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A impossibilidade de as obter deve levar o cirurgião a abster-se de fazer a cirurgia, ou seja, se não há
sintomas para paliar, não há vantagens em ressecar um tumor primário e, por exemplo, deixar múltiplas
metástases hepáticas... Os doentes não têm melhorias de sobrevida.
Pergunta nas Notas:

No que se refere ao conceito de doença residual, escolha a opção falsa.
A: Doentes com envolvimento da margem cirúrgica no exame histológico final são classificados com
R1.
B: Doente com ADC do cego com metástase hepática única submetido a hemicolectomia direita e
ressecção metástase com margem são classificados como tendo realizado cirurgia R2.
C: Sobrevida a longo prazo só é expectável em doentes oncológicos após ressecção R0.
D: Doente com ADC do cego com carcinomatose peritoneal submetido a hemicolectomia direita é
classificado como tendo realizado cirurgia R2.
E: Doente submetido a cirurgia de ressecção sem evidência de metastização nem envolvimento das
margens é classificado com tendo realizado cirurgia R0.
1.2. Tratamento cirúrgico de doença metastática (curativo)

A presença de doença à distância, ou
seja, doença em estadio IV, não é uma
contraindicação absoluta para efetuar
cirurgia com intuito curativo. Alguns tipos
de tumores, como os tumores do reto, os
tumores do cólon, alguns tipos de
sarcomas, em doença oligometastática,
é possível efetuar cirurgias de resseção
com margens livres, obtendo melhorias
de sobrevida dos doentes.
1.3. Emergência cirúrgica

As situações de emergência em cirurgia oncológica resultam de 2 grandes grupos de fenómenos:
• Oclusão (da via aérea; do trânsito intestinal)

• Hemorragia (resultante da necrose tumoral)
Na imagem encontra-se uma cirurgia de

urgência por um tumor oclusivo do cólon
sigmoideu.
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Esta imagem ilustra um caso de

hemorragia digestiva alta por
metastização na parede gástrica de
um carcinoma da laringe. Foi
efetuada, após endoscopia
diagnóstica, uma gastrectomia em
cunha para remoção da metástase e
controlo das perdas hemorrágicas.
1.4. Cirurgia paliativa

O objetivo das cirurgias paliativas é a melhoria da qualidade de vida dos doentes, paliando os sintomas da
doença localmente avançada.
Podemos efetuar:
• Traqueostomias, por exemplo, em tumores irressecáveis da laringe, para resolver problemas de
dispneia;
• Gastro/jejunostomias de alimentação para tratar tumores na área da cabeça e pescoço, tumores
oclusivos do esófago ou do cárdia
• Ileo/colostomias derivativas do trânsito intestinal em doentes com tumores pélvicos do reto, tumores
ginecológicos, tumores da próstata;
• By-pass, por exemplo, em tumores da cabeça do pâncreas que estão a causar icterícia obstrutiva.
Sempre que possível, a cirurgia paliativa deve ser substituída por técnicas endoscópicas que permitam
resolver os sintomas dos doentes, com menor risco cirúrgico e com menor necessidade de internamento.
Pergunta nas Notas:

Qual seria a sua opção terapêutica inicial no tratamento de um doente que se apresenta
inicialmente com cancro do reto com metastização hepática difusa em oclusão intestinal, sem
evidência de abdómen agudo?
A: Resseção do tumor, colostomia terminal e biópsia hepática.
B: Colostomia em ansa.
C: Colocação de endoprótese e quimioterapia.
D: Resseção laparoscópica do reto.
E: Colostomia laparoscópica.
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Ao lado, encontram-se ilustrações da

técnica cirúrgica para resolver
sintomas como a disfagia,
frequentes em tumores do esófago
ou tumores do cárdia, confecionando
uma gastrostomia para alimentação
do doente ou uma transversostomia
em ansa para resolver a suboclusão Disfagia Oclusão
intestinal de um doente com tumor
irressecável do reto.
Os tumores da cabeça do pâncreas localmente avançados apresentam,

normalmente, quadros de icterícia obstrutiva e, também, de obstrução do
trânsito intestinal. A paliação destes sintomas pode ser efetuada
confecionando uma hepaticojejunostomia e uma gastrojejunostomia
(ao lado representadas).
Como referido anteriormente, sempre que possível, as

cirurgias paliativas devem ser substituídas por técnicas
endoscópicas. Na imagem ao lado, encontra-se o RX de
abdómen de uma doente com antecedentes de resseção
anterior alta do reto por um tumor nesta localização. Dois
anos após a cirurgia, teve uma recidiva ganglionar
retroperitoneal que se apresentou, inicialmente, com um
quadro de insuficiência renal aguda. Foi efetuada paliação
destes sintomas, colocando umas nefrostomias bilaterais
(como é possível ver). Com a progressão da doença,
houve uma compressão extrínseca do enxerto cólico que
tinha sido anastomosado ao reto, o que levou a um quadro
de suboclusão. Procurando evitar uma colostomia definitiva, resolveu-se esta compressão extrínseca
colocando uma endoprótese para dilatar a anastomose colorretal. O objetivo aqui é demonstrar que
sempre que conseguimos paliar os sintomas com técnicas endoscópicas, devemos preferi-las em relação
a cirurgia. Temos menor tempo de internamento e aumentamos a qualidade de vida dos doentes e, muitas
vezes, não temos necessidade de interromper tratamentos sistémicos (por exemplo, com a quimioterapia),
para permitir ao doente cicatrizar.
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1.5. Cirurgia reconstrutiva

Dos melhores exemplos da aplicação
dos conceitos de cirurgia
reconstrutiva em cirurgia oncológica
são as doentes submetidas a
mastectomia por carcinoma da
mama.
NOTA: Haverá uma aula

exclusivamente dedicada ao tema do
cancro da mama e onde são
explicadas as técnicas de
reconstrução mamária para este tipo
de tumores.
Pergunta nas Notas:

Relativamente à cirurgia reconstrutiva em doentes oncológicos, qual das seguintes afirmações
é falsa?
A: Todas as mulheres submetidas a mastectomia devem ter direito a uma reconstrução mamária se tal
o desejarem.
B: A reconstrução mamária não aumenta o risco de recidiva local e à distância.
C: A necessidade de realizar terapêuticas adjuvantes (radioterapia e quimioterapia) é uma
contraindicação para a realização de uma reconstrução mamária imediata.
D: A realização de uma reconstrução mamária não impossibilita o diagnóstico de uma recidiva local do
cancro da mama.
E: Todas.
1.6. Cirurgia profilática

Em doentes com síndromes hereditários que aumentam
o risco de vir a desenvolver neoplasias, é possível
efetuar cirurgias preventivas, removendo os órgãos
antes que os doentes manifestem a doença. Um bom
exemplo são os doentes com a Polipose Adenomatosa
Familiar que são submetidos a proctocolectomias
totais.
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Pergunta nas Notas:

A realização de cirurgia profilática poderá estar indicada em qual das seguintes patologias?
A: Síndrome de Lynch.
B: Portadoras de mutação BRCA 1.
C: Portadoras de mutação BRCA 2.
D: Polipose cólica familiar.
E: Todas.
Nas doentes portadoras de

mutações BRCA 1 e BRCA 2, que
aumenta o risco de vir a
desenvolver cancro da mama e
cancro do ovário, é possível
efetuar, numa fase prévia ao
surgimento da doença,
mastectomias profiláticas e salpingooforectomias profiláticas. Esta última cirurgia, não só reduz o
risco de vir a desenvolver cancro do ovário mas, privando as doentes dos estrogénios, também tem um
efeito na redução do risco de cancro de mama.
BRCA 1 BRCA 2
Autossómico dominante Autossómico dominante
Cromossoma 17 Cromossoma 13
Risco cancro mama: 60-85% Risco cancro mama: 60-85%
Risco cancro ovário: 40-66% Risco cancro ovário: 10-20%
1.7. Colocação de acessos vasculares

Os cirurgiões oncológicos prestam também apoio na colocação de acessos vasculares. Doentes de
oncologia médica e da hematologia necessitam de fazer quimioterapia sistémica e, muitas vezes, não têm
acessos vasculares que o
permitam. Podemos abordar
veias jugulares, subclávias,
axilares, femorais, para colocar
os cateteres. Utilizamos
cateteres simples, cateteres
tunelizados e cateteres com
reservatórios subcutâneos.
Aula nº 2.1 Página 9 de 17 22/09/2020

2. Fatores de Sucesso da Cirurgia Oncológica

A qualidade da cirurgia oncológica melhorou muito nas últimas duas décadas.
Os principais fatores que levaram à melhoria dos resultados foi o conhecimento pré-operatório do
diagnóstico histológico, submetendo os doentes a biópsias guiadas por imagem, por ecografia, por TC,
biópsias realizadas por técnicas endoscópicas. Melhoraram muito os exames de estadiamento (o TC, a
RM, a ecoendoscopia [método mais eficaz de estadiamento locoregional (T e N) para os tumores do
esófago, estômago e reto], a PET [excelente método de screening de lesões com alta atividade metabólica,
tais como as metástases, mas não dá detalhes anatómicos]). Todos estes meios permitem selecionar os
doentes em função do seu estadio para um caminho de cirurgia primária ou para a necessidade de
terapêutica neoadjuvante com quimio e/ou radioterapia ou hormonoterapia.
• Diagnóstico histológico pré-operatório (guiado por imagem, endoscópico)

• Estadiamento pré-operatório (TC, RM, Ecoendoscopia, PET)
• Seleção de doentes
• Terapêutica neoadjuvante (Quimioterapia, Radioterapia, Hormonoterapia)
3. Tipos de Cirurgia Oncológica

3.1. Cirurgia Conservadora
3.2. Cirurgia Oncoplástica (aplicados ao tratamento do cancro da mama)
3.3. Cirurgia Funcional (poupadora de esfíncter - tumores do reto)
3.4. Resseções endoluminais (colon, bexiga)
3.1. Cirurgia Conservadora da Mama

No final da década de 70, início dos anos 80 do século
XX, o conceito de cirurgia conservadora para
tratamento do cancro da mama foi introduzido após os
trabalhos de Veronesi e Fisher.
Veronesi demonstrou que os doentes submetidos a cirurgia conservadora, quando comparados com os
doentes submetidos a mastectomia, tinham iguais sobrevidas globais e livres de doença. Os doentes
submetidos a cirurgia conservadora têm, na sua maioria, bons resultados estéticos.
◼ Introduction:
◼ Veronesi (Milan Trial I-1973-80 & II-1985-87).
◼ Conservative surgery and mastectomy have equal free of disease and overall
survival.
◼ 10 year local recurrence 5.2% & 1.4% new ipsilateral cases.
◼ Milan Trial II better local control of Quadrantectomy vs Tumorectomy.
◼ Most patients achieve acceptable cosmetic results.
53 anos, Tum/MP (periareolar) + GG, T1cN0
Aula nº 2.1 Página 10 de 17 22/09/2020

3.2. Cirurgia Oncoplástica

No entanto, cerca de 15% dos doentes submetidos a cirurgia conservadora têm mau resultado estético.
Os fatores que aumentam a possibilidade de tal ocorrer são:
• o tamanho do tumor em relação ao tamanho da mama;

• a localização do tumor;
• o tamanho da mama e a sua forma.
◼ Introduction:
◼ 15% bad cosmetic outcomes, requiring reconstructive surgery.
◼ Cosmetic outcomes are influenced by:
Tumor size (excision volume)
Tumor location
Breast volume and shape
Mamas adiposas e ptosadas por efeitos de fibrose rádica tardia apresentam

sequelas graves (como é possível observar na primeira imagem).
Foi para tentar evitar estes maus resultados estéticos que surgiu o conceito de cirurgia oncoplástica.
A cirurgia oncoplástica é uma adaptação ao tratamento conservador do cancro

da mama, das técnicas de mamoplastia de redução e das técnicas de
reconstrução mamária, ou seja, após a remoção do tumor, o cirurgião faz uma
reconstrução parcial da mama, utilizando técnicas de remodelação de volume ou
técnicas de substituição de volume.
◼ Reconstruction of resection defects either by:

1. volume replacement or
2. volume displacement.
◼ Both techniques are adaptations of conventional methods of breast
reconstruction or breast reduction.
Aos tumores cutâneos da mão, podemos aplicar conceitos

semelhantes, adaptando técnicas cirúrgicas utilizadas em
traumatologia (em doentes queimados ou amputados), podemos
também adaptar pequenos retalhos de locais ao encerramento dos
defeitos resultantes de tumores (como carcinomas pavimento-celulares
ou melanomas dos dedos da mão).
Aula nº 2.1 Página 11 de 17 22/09/2020

Já para os tumores cutâneos do pé, o objetivo Caso A
reconstrutivo é, sobretudo, funcional. É importante

preservar as áreas de alto stress funcional do pé (a base
do 1º dedo, a base do 5º dedo e o calcâneo), manter a
sensibilidade e a possibilidade de usar calçado
confortável. Podemos adaptar retalhos do escavado
plantar para preencher estes defeitos e enxertar a zona Caso E
dadora do escavado plantar (que é uma zona que não

tem tanta importância funcional).
3.3. Cirurgia Funcional

Outra área em que é importante este conceito de cirurgia funcional são os doentes com tumores do
reto baixo. Após uma resseção baixa do reto, é muito importante reconstruir recorrendo a uma bolsa cólica
ou uma bolsa ileal (função de reservatório), para permitir que o doente tenha um número de dejeções
diárias o mais baixo possível, para manter a sua boa qualidade de vida.
Resseção Bolsa cólica em J Bolsa ileal em J

interesfincteriana
3.4. Terapêuticas combinadas

Algumas técnicas cirúrgicas combinam diferentes modalidades de tratamento do cancro.
Vamos falar das Perfusões Isoladas de Membro que combinam cirurgia e quimioterapia, Quimioterapia
(QT) Intraperitoneal, a Eletroquimioterapia e a Radioterapia (RT) Intraoperatória.
◼ Isolated Limb Perfusion (melanomas, sarcomas)

◼ Hyperthermical Intraperitoneal Chemotherapy
(pseudomixoma intraperitoneal, mesoteliomas, peritoneal carcinomatoses)
◼ Electrochemotherapy (skin and subcutaneal metastases)
◼ Intraoperative Radiotherapy
Aula nº 2.1 Página 12 de 17 22/09/2020

3.4.1. Perfusão Isolada de Membro com QT (Melfalan e TNF)

A Perfusão Isolada de Membro é uma técnica cirúrgica que permite, estabelecendo um circuito de
circulação extracorporal, administrar QT locorregional nos membros superiores ou inferiores. Utilizamos
esta técnica para tratar dois grandes grupos de doentes:
• Doentes com sarcomas do membro, em que a terapêutica tem um objetivo neoadjuvante, ou seja,
fazer downstaging do tumor, procurando evitar a necessidade de uma amputação;
• Doentes com metástases em trânsito de melanoma, em que o objetivo é paliativo, ou seja, tentar
destruir as lesões que não seriam passíveis de uma resseção cirúrgica.
O que se faz é canalizar os

vasos arteriais e venosos do
membro, estabelecer um
circuito de circulação
extracorporal, potenciar
esse efeito recorrendo à
hipertermia e administrar
drogas como o Melfalan e o
Fator de Necrose Tumoral
(TNF).
3.4.2. QT Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC)

A QT Intraperitoneal está indicada em doentes com pseudomixomas peritoneais, mesoteliomas e alguns
tipos de carcinomatose peritoneal. A técnica consiste na resseção de todo o peritoneu parietal e
visceral, seguida de um banho sob hipertermia com QT com mitomicina.
◼ Indicações:
- Pseudomixomas peritoneais
- Mesoteliomas
- Carcinomatose peritoneal
◼ Protocolo:
Resseção de todo o peritoneu parietal e visceral,
esplenectomia, colecistectomia, omentectomia, resseção
anterior do reto (tumor < 2 mm)
◼ HIPEC (QT Hipertérmica com Mitomicina)
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3.4.3. Eletroquimioterapia
A Eletroquimioterapia é uma técnica que utiliza pulsos de energia elétrica de alta voltagem para
permeabilizar a membrana celular. A utilização desta corrente elétrica permite obter um efeito de forma
transitória e reversível. Esta despolarização das membranas celulares torna-as permeáveis a agentes de
QT (como a bleomicina), que normalmente não seriam capazes de atravessar a membrana celular. É
utilizada no tratamento de metástases cutâneas, sobretudo em zonas em que não é possível efetuar
perfusão isolada de membro, como o tronco e a face. Portanto, é utilizada em metástases em trânsito de
melanoma, recidivas cutâneas de cancro da mama e uma série de tumores com metastização difusa com
objetivos paliativos de controle álgico e diminuição do risco de ulceração e hemorragia.
◼ Utilização de pulsos de energia elétrica de alta voltagem para permeabilizar a membrana celular.
◼ A utilização desta corrente elétrica permite obter esse efeito de uma forma transitória e reversível.
◼ Inicialmente usado para transferência genética, este procedimento é hoje em dia utilizado para
facilitar a entrada de vários constituintes para dentro das células: Drogas, Corantes, Marcadores,
Anticorpos, Nucleótidos.
◼ Toxicidade da bleomicina aumenta de 300 a 5000 x com o uso da eletroporação e a da cisplatina
aumenta de 2 a 13 x.
◼ A EQMT sozinha faz desaparecer 90% de todos os tipos histológicos de lesões malignas da pele.
Aqui vemos a utilização da técnica

de eletroquimioterapia numa doente
com uma recidiva esternal de
cancro da mama e com múltiplas
metástases cutâneas adjacentes.
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3.4.4. Radioterapia Intraoperatória

Todos os doentes submetidos a
tratamento conservador por cancro
da mama têm de efetuar radioterapia
adjuvante. Estudos em curso Cancro reto,
demonstraram que essa radioterapia Cancro pâncreas
adjuvante em casos bem

selecionados pode ser substituída
pela administração
intraoperatória de radioterapia.
NOTA: Este tema é abordado mais extensamente na aula de Radioterapia.
4. Novas tecnologias
O surgimento de novas tecnologias nas últimas duas décadas tem revolucionado a cirurgia oncológica:
• Laparoscopia
• Instrumentos de corte (laser, bisturis ultrassónicos e harmónicos)
• Suturas Mecânicas (lineares, circulares) [poupam tempo nas anastomoses]
• Ecografia intraoperatória [nomeadamente, para resseção de metástases hepáticas]
• Cirurgia radioguiada
Laparoscopia
Hoje em dia, está perfeitamente demonstrado que a via de abordagem
laparoscópica permite a realização de cirurgias oncológicas com a
mesma eficácia e segurança e com menor tempo de recuperação e de
internamento após a cirurgia.
Laparoscopia
Neoplasias
Gastrointestinais
Staging: Colon Carcinoma: Paliation:
Gastric Cancer Oncological safe and efficient Gastrostomy

(peritoneal carcinomatose) Less morbility and hospital stay Colostomy
Longer learning curve
Aula nº 2.1 Página 15 de 17 22/09/2020

A imagem ao lado representada é de um caso extremo de linfedema do

membro superior, uma situação que pode complicar até 1/3 dos doentes
submetidos a linfadenectomias, quer terapêuticas, quer de estadiamento.
5. Novos conceitos
Se, em doentes com metastização ganglionar, axilar ou inguinal, está indicada a linfadenectomia, para
objetivos de estadiamento, esta técnica tem uma morbilidade muito elevada. Foi para evitar esta
morbilidade que surgiu o conceito de gânglio sentinela.
O gânglio sentinela é o primeiro ou primeiros gânglios que recebem a drenagem linfática de uma
determinada área anatómica. Está demonstrado que, se o gânglio sentinela é negativo, com uma grande
probabilidade, todos os restantes gânglios dessa cadeia ganglionar, o serão também. Assim, a técnica de
gânglio sentinela permite efetuar um estadiamento ganglionar em doentes, por exemplo, com cancro da
mama ou com melanoma, sem os riscos associados de linfedema da técnica de linfadenectomia.
Biópsia do gânglio sentinela Biópsia do

gânglio
A marcação do gânglio sentinela é sentinela
efetuada com uma técnica tripla. Pré-

operatoriamente, o doente é levado ao
serviço de Medicina Nuclear, onde é feita
Melanoma Mama Outros
uma injeção na mama ou na área
cutânea onde o doente apresenta, por
exemplo, um melanoma, de coloides marcados com
tecnécio. É feita uma linfocintigrafia que visualiza as vias
de drenagem linfática e os gânglios onde se concentra o ↑
radiofármaco. Já no bloco operatório, com o doente
anestesiado, é feita uma injeção com um corante vital que
permite aliar ao estímulo auditivo que é fornecido pela gama
sonda que apita quando está direcionada em relação ao
gânglio que contém a radiação, um estímulo visual em que
detetamos os linfáticos corados de azul. HE S100
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6. Papel do Cirurgião Oncológico

Os objetivos de um cirurgião oncológico deverão passar por:
• Fornecer, aos restantes colegas, formação numa fase pré e pós-graduada;

• Disponibilizar a sua expertise cirúrgica, especialmente em casos complexos ou mais raros;
• Desenvolver protocolos de atuação clínica e de investigação na área da Oncologia;
• Colaborar ativamente nos diversos grupos multidisciplinares, em conjunto com a Oncologia Médica,
com a Radioterapia e restantes especialidades médico-cirúrgicas que tratam cada tumor específico.
1. Pre and postgraduate education

2. Expertise consulting in difficult and rare cases
3. Supply surgical expertise to other surgeons
4. Develop clinical research protocols for surgical patients
5. Develop experimental research in oncology
6. Multidisciplinary cancer consultation
A beautiful operation that results in death of the patient is not satisfactory surgery.
Sir J. Horsley
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DCC Princípios da Radioterapia
PRINCÍPIOS DA RADIOTERAPIA – Parte A + Parte B
Sumário
1.Radiobiologia
2.Acelerador linear
3.Abordagem ao doente
4.Técnicas de Radioterapia
5.Notas finais
Introdução
A Radioterapia é um importante componente do tratamento multimodal do doente oncológico (tal como a cirurgia e os
tratamentos sistémicos – quimioterapia e imunoterapia).
Mais de 50% dos doentes recebem Radioterapia em algum momento da sua vida, quer com intuito curativo (isolada ou
em combinação com a quimioterapia ou com cirurgia – podendo ser neoadjuvante ou adjuvante), quer como tratamento
paliativo.
Algumas doenças benignas podem também ser tratadas com Radioterapia (Ex: Doença de Graves, Schwanoma
vestibular, Adenoma da hipófise, Crânio-faringiomas, Malformações arteriovenosas).
1.Radiobiologia
A RT é feita com radiação ionizante, com energia suficiente para arrancar os eletrões das órbitas dos átomos. Esses
eletrões vão interagir com outros átomos e criam uma cascata de ionizações. Estas ionizações vão levar à quebra de
ligações entre as moléculas gerando radicais livres (ex: hidroxilo, superóxido e peróxido de hidrogénio). Como os
radicais livres são instáveis e altamente reativos vão interagir com outras moléculas, entre elas o ADN. Neste caso vão
provocar diretamente ionização do ADN, ou indiretamente e de forma mais importante, vão interagir com a água que
existe nas células, o que vai gerar mais radicais livres, que por sua vez vão interagir com o ADN. Estes radicais vão
depois provocar danos no ADN, um dos mais importantes é a quebra da dupla cadeia (mas podem ser também quebras
de cadeias simples, translocações, mutações…). Estes danos são detetados durante o ciclo celular (nos checkpoints).
Serão então ativadas vias que vão levar à morte celular, como por exemplo at ravés da ativação do p53. No cancro,
morte celular significa que a célula não se vai conseguir replicar/dividir. Isto pode ocorrer por vários mecanismos:
- Apoptose* = morte celular programada; autodestruição da célula de forma organizada; principal causa de morte
celular nos tecidos rapidamente proliferativos. Atua poucas horas após a irradiação.
- Necrose
Aula nº3 Página 1 de 10 22/09

- Autofagia
- Senescência
- Mitose catastrófica* = mecanismo mais importante na maioria dos tecidos e células tumorais. Ocorre num período
mais tardio após a irradiação. Ocorre quando as células entram prematuramente na mitose, sem corrigir os danos do
ADN ou corrigindo apenas o suficiente para que consigam proliferar um ou mais ciclos, até surgirem aberrações
cromossómicas letais que impeçam a divisão celular.
*São as mais importantes
Fatores que influenciam o efeito da radioterapia – 5 R’s

Reparação: Reparação de lesões sub-letais, permitindo a sobrevivência celular.
Redistribuição: As células são mais radiorresistentes na fase S (pois é a fase onde ocorrem as recombinações
homólogas a partir de cadeias de ADN não danificadas, logo vão servir de molde para reparar os erros, e a célula vai
sobreviver) e mais radiossensíveis em G2 e mitose (onde já não vão conseguir reparar os erros tão facilmente).
Reoxigenação: Células oxigenadas são mais radiossensíveis (pois a via dos radicais livres é dependente do oxigénio)
e as que têm menos disponibilidade de O2 (que têm menos erros) mais radiorresistentes. No ambiente dinâmico que
existe nos tecidos, as células hipóxicas sobreviventes são reoxigenadas e ficam mais radiossensíveis.
Repopulação: Células sobreviventes permitem a repopulação do tumor e tecidos saudáveis.
Radiossensibilidade intrínseca: Tolerância individual dos tecidos à radiação.
2.Acelerador linear
São as máquinas com que se irradiam os doentes na radioterapia externa.
De uma forma muito simples, os eletrões num acelerador linear formam-se a partir de um filamento de tungsténio e
depois vão ser acelerados ao longo de um tubo em vácuo até à velocidade pretendida (quando maior a velocidade,
maior a energia). Depois vão colidir com um alvo metálico e transformam-se em fotões. Na realidade, na maioria dos
casos o tratamento é com fotões (só nos tumores mais superficiais é que se usam os eletrões). O feixe de radiação vai
passar por um 1º colimador (lâminas) para diminuir a dispersão do feixe, e depois por um 2º colimador que vão definir
o campo de tratamento em si, consoante a forma que pretendo irradiar.

3.Abordagem do Doente
Consulta de TC de
Planeamento Dosimetria Tratamento
1ª vez planeamento
Tudo começa com uma reunião multidisciplinar (uma reunião com vários médicos, entre eles um radioncologista,
oncologista médico, cirurgião, radiologista, anatomia patológica…) , onde se vão discutir os casos clínicos e o
tratamento indicado para cada doente. Para isso é necessário ter em conta não só o estadio da doença, mas também
o Performance Status do doente. Se houver indicação para radioterapia, segue-se uma 1ª consulta onde se vai explicar
como funciona o tratamento, o número de sessões e os efeitos secundários expectáveis.
TC de planeamento
Em seguida faz-se uma TC de planeamento, onde se vai definir o que se quer irradiar. Como esta não pode estar
constantemente a ser repetida, temos de posicionar o doente de forma a que se consiga repetir diariamente a mesma
posição. Para isso utilizam-se vários acessórios para posicionar e mobilizar o doente, que vão variar conforme a área
a tratar.

Planeamento
Existe ainda um outro conceito para as lesões que se movem com a respiração, por exemplo, uma lesão pulmonar vai
“subindo e descendo” ao longo dos ciclos respiratórios, assim, chama-se Internal Target Volume (ITV) à soma de todas
essas posições por onde a lesão passa durante a respiração. Para isso fazemos uma TC de planeamento 4D, ou seja,
TCs seriadas ao longo de um ciclo respiratório (com 10% de inspiração, 20%, 30, 40 … até aos 100%). A soma do
volume definido em cada uma das fases do ciclo respiratório é o ITV.
- Gross Tumor Volume (GTV): volume palpável ou visível do tumor.
- Clinical Target Volume (CTV): volume tecidular que contém o GTV e/ou doença maligna microscópica/ subclínica.
- Planning Target Volume (PTV): CTV + margem interna (variação da posição do tumor devido por ex. a diferentes
graus de enchimento da bexiga) + margem setup (por ex. variação da posição do tumor devido ao posicionamento do
doente).
- Internal Target Volume (ITV): CTV + margem interna (variações no tamanho, forma e localização do CTV, por ex.
ao longo da respiração). Geralmente definido através de uma TC 4D.
Depois de definir os volumes alvo, temos de definir quias são os órgãos de risco, ou seja, os órgãos e tecidos saudáveis
que estão à volta e que queremos que recebam o mínimo de radiação possível. No caso de um tumor do reto, os
órgãos do risco são a cabeça e colo do fémur, a bexiga e o intestino.
Depois do planeamento estar concluído, faz-se a prescrição:
- Dose total
- Dose por fração/tratamento
- Número de tratamentos
- Frequência dos tratamentos (ex: diário, bi-diário (intervalo mínimo de 6h), dias alternados)
- Técnica de irradiação
- Tipo de radiação (fotões na maioria; eletrões nos tumores mais superficiais; protões não existem em Portugal e têm
indicações muito específicas)

Isto em termos biológicos é muito importante, porque por exemplo fazer 10 tratamentos com 2 Gy (total de 20 Gy pelo
fracionamento convencional) é diferente de dar 20 Gy num único tratamento. Na realidade, em termos de eficácia
biológica relativa, estes 20 Gy numa única sessão podem equivaler a 50 Gy no fracionamento convencional.
Dosimetria
Seguidamente uma equipa de físicos vai transformar o plano em algo real. Segundo aquilo que queremos irradiar vs
proteger, vão ser definidos vários campos de radiação à volta do tumor. No final, o computador consegue dizer, através
de um algoritmo de cálculo, quanta dose está a chegar ao tumor e aos órgãos de risco.
- Distribuição da dose
- Histograma dose-volume
- Cobertura do volume alvo
- Dose máxima
- Dose mínima
- Dose média
- Tanto no volume alvo como nos órgãos de risco
Existem tabelas que definem as doses de tolerância para cada órgão. Ultrapassando essas doses, podem
desencadear-se efeitos secundários.
Tratamento
Se estiver tudo bem, avança-se para tratamento. Começa-se por deitar o doente exatamente na posição em que fez a
TC e depois alinha-se com recurso a um sistema de lasers, através de marcações na pele, que têm de coincidir com
estes lasers.

Antes de começar propriamente a irradiar, faz-se uma imagem de posição do doente, a chamada Radioterapia Guiada
por Imagem (IGRT) - Utilização de imagens antes, durante e/ou após o tratamento para verificar o posicionamento do
doente e/ou a localização do tumor. É essencial nos dias de hoje em termos de segurança.
Estas imagens são comparadas com a TC de planeamento e verifica-se se as estruturas ósseas estão alinhadas da
mesma maneira e se o tumor está no mesmo sítio.
Posteriormente a tudo isto estar verificado, pode-se começar a irradiar.
- Radioterapia Externa: A fonte de radiação é externa ao volume que vou irradiar (vem do acelerador linear)
- Braquiterapia: A fonte está dentro ou próximo do tumor (imagem inferior)
5.Radioterapia Externa
Começando pela radioterapia externa, estas são as técnicas disponíveis:
5.1.Radioterapia 3D conformacional
É de certa forma o tratamento mais simples, mas isto não significa que seja o pior tratamento. Aliás, é preciso ter em
atenção, que o que é mais recente e mais avançado não é necessariamente melhor para todos os doentes, cada caso
é um caso em particular.
Basicamente colocam-se os campos à volta do tumor, com as lâminas abertas na zona que se quer irradiar e a tapar
os órgãos saudáveis que se têm de proteger. O computador vai depois informar onde e quanta dose vai chegar ao
tumor e aos órgãos sãos.
Estra técnica é utilizada numa grande parte dos casos, onde se consegue obter uma boa irradiação do tumor (sem
grande toxicidade), por exemplo mama, reto, esófago, entre outros…

5.2.Radioterapia de Intensidade Modulada (IMRT)
Técnica que consegue fazer “curvas mais apertadas”/campos mais precisos/mais ajustados ao PTV para delimitar
melhor o tumor, para evitar que chegue muita radiação a órgãos que estão muito perto do local da neoplasia (ex: bexiga
nos tumores do reto). A distribuição de dose que se obtém com o IMRT está muito mais conformacionada ao volume
alvo, protegendo mais os órgãos de risco. Isto consegue-se porque enquanto que no caso anterior as lâminas são fixas
(abrem e irradiam, mas não se deslocam durante a irradiação), aqui, aquando da irradiação de um determinado campo
as lâminas vão se movendo e tapando os órgãos de risco enquanto o tumor continua a ser irradiado.
- Múltiplos campos de radiação.

- Movimento dinâmico de lâminas.
- Distribuição de dose homogénea no volume alvo.

- Volume mais conformacional
- Gradiente de dose rápido entre volume alvo e tecidos circundantes, diminui dose órgãos de risco.
- Administração de boost simultâneo
5.3.Arcoterapia Volumétrica Modulada (AVT)

Surgiu da evolução do IMR, sendo também uma técnica onde se modula a radiação. Neste caso, em vez de vários
campos em que as lâminas se movem, o campo em si é um arco em torno do tumor, ao longo do qual as lâminas vão
se movendo. Ou seja, a gantry (parte do acelerador que emite radiação) roda à volta do doente e enquanto isso as
lâminas vão se movimentando, irradiando o tumor. Isto permite diminuir a radiação nos órgãos de risco. Pode ser usada
por exemplo em tumores da cabeça e pescoço (como o IMRT), tumores cerebrais perto de órgãos de risco como o
quiasma, entre outros.
- Volume mais conformacional.
- Diminuição da dose nos órgãos de risco.

- A gantry faz uma rotação de 360º em torno do volume alvo enquanto este é irradiado através de um ou múltiplos
arcos.
- Irradiação mais rápida.

5.4.Radioterapia Estereotáxica (STR) e Radiocirurgia (SRS)
São praticamente a mesma coisa. A estereotaxia consiste em apontar/focar os feixes de radiação para um volume
muito preciso/localizado. Quando este tratamento é efetuado numa única fração no cérebro dá-se o nome de
radiocirurgia. Se forem poucas frações (entre 1 a 5) sobre tumor “no corpo” diz-se radioterapia estereotáxica
hipofracionada. Ambas se usam frequentemente para as metástases cerebrais.
Quando esta técnica é utilizada para um tumor fora do cérebro diz -se radioterapia estereotáxica corporal (SBRT).
Pode-se usar por exemplo em metástases pulmonares.
São, portanto, nomes diferentes, mas que partem de um princípio comum.
Quando estas terapêuticas se fazem em poucas sessões usam-se grandes quantidades de radiação, sendo este o
princípio/conceito do hipofracionamento. Assim são extremamente necessárias técnicas ainda mais rigorosas de
verificação e monitorização do movimento.
- Uma ou poucas frações (i.e hipofracionada).
- Dose biológica muito elevada.
- Volume altamente preciso.
- Diminuição dose nos órgãos de risco.
- Requer sistemas de imobilização, de verificação do posicionamento e monitorização do movimento.
6.Braquiterapia
6.1.Intersticial
As fontes radioativas são colocadas diretamente dentro do tumor através de um cateter que o atravessa (recorrendo a
anestesia prévia), ficando o mesmo ligado a uma máquina que emite radiação durante alguns minutos. Assim apenas
os tecidos que estão imediatamente ali à volta é que são irradiados. É um tratamento muito localizado e permite utilizar
doses mais altas. No exemplo abaixo vemos a utilização deste tipo de radioterapia num tumor da pálpebra.

Outra aplicação é ao nível da próstata – neste exemplo colocam-se as fontes de radiação dentro da próstata com apoio
ecográfico, através de sementes que ficam para sempre dentro do órgão, mas apenas têm pico de radiação no
momento, pois esta acaba por decair. Novamente apenas a próstata recebe radiação.
6.2.Intracavitária
As fontes radioativas são colocadas através de aplicadores, dentro de cavidades naturais do corpo. É utilizada nos
tumores ginecológicos. Colocam-se os aplicadores junto do colo e dentro do útero, ligados à máquina que emite
radiação, mais uma vez tudo com recurso a anestesia. A radiação é distribuída pelos aplicadores, ficando em cada
um alguns minutos a irradiar. Pode ser utilizada isoladamente ou como boost após radioterapia externa.
6.3.Intraluminal
Os “aplicadores” são lumens do próprio corpo, por exemplo no cancro do esófago.

6.4.De contacto ou Plesioterapia
Placas com fontes radioativas são colocadas sobre o tumor, por exemplo no melanoma da úvea.
7.Notas finais
- A investigação científica na Radioterapia está em constante crescimento e é muito abrangente, focando-se não só
na vertente terapêutica, mas também no campo da ciência radiobiológica e física.
- Como tratamento oncológico, a evolução tecnológica nesta área tem sido muito rápida, mas não podemos optar
cegamente pelas técnicas mas recentes. Devemos adequar o tratamento a cada tumor e, em particular, a cada
doente.
- Além disso, não podemos esquecer que, apesar de termos objetivos terapêuticos, não podemos causar toxicidade
inaceitável para os atingir. E devemos manter sempre a exigência técnica que nos garanta a administração segura do
tratamento.

DCC Terapia Sistémica
TERAPIA SISTÉMICA EM ONCOLOGIA: QUIMIOTERAPIA E

HORMONOTERAPIA
A intervenção que podemos ter sobre o cancro pode dar-se em vários níveis:
• Prevenção (ideal)
• Rastreio (muito importante mas só fazível em poucos tipos de cancro)
• Diagnóstico precoce
• Terapêuticas de intenção curativa
• Terapêutica paliativa (quando já não é curável)
• Tratamento de suporte
A história natural da doença oncológica começa no risco

hereditário, havendo alterações genéticas que podem aumentar
o risco de neoplasia. Depois temos a evolução em fases de
displasia, o carcinoma não invasivo (in situ) e finalmente o
cancro invasivo. Depois de o cancro adquirir propriedades
invasivas, as janelas de deteção e tratamento eficaz são curtas.
Prevenção
Evitar fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de

neoplasias (tabaco, alcool, sedentarismo..).
Um assunto muito debatido nos últimos anos é a possível
existencia de fármacos que poderiam evitar o desenvolvimento
de cancros, não havendo ainda uma eficácia clara, que são:
- Tamoxifeno- uma mulher com cancro da mama de um lado,
tem maior risco de o desenvolver também na mama contralateral.
O tamoxifeno pode auxiliar na prevenção deste desenvolvimento
contralateral;
- Finasteride- é discutivel se previne ou apenas atrasa o
desenvolvimento do cancro da próstata por ter propriedades anti-
androgénicas;
- Aspirina e outros AINEs- poderão ter um efeito protetor sobre
o desenvlovimento de pólipos e cancro do cólon
Aula nº3 Página 1 de 14 29.09.20

Rastreio
O objetivo é detetar o cancro antes que desenvolva sintomas. Infelizmente só em poucos cancros é
que há uma eficácia e custos aceitaveis. Estes são:
- Cancro da mama, no qual está demonstrado a
utilidade da realização de 1 mamografia a cada 1/2
anos após os 40/45 anos de idade
- Cancro do colo do útero, em que se faz um
esfregaço cervical a cada 2/3 anos após o início da vida
sexual;
- Cancro colorretal, no qual se faz uma colonoscopia
total, uma sigmoidoscopia ou uma pesquisa de sangue
oculto nas fezes (que tem uma sensibilidade e
especificidade muito mais baixas), devendo ser feito em
toda a populaçao com idade>50 anos;
- Cancro da próstata, faz-se o rastreio com a
determinaçao do PSA e o toque retal, não havendo
regras muito definidas quanto à idade para inicio do
rastreio;
- Cancro do pulmão cujo rastreio é importante pela sua frequência crescente nas últimas décadas e
pela sua elevada mortalidade. O exame mais indicado é a TC Tórax (apesar do risco da radiação),
sendo realizado apenas na população de alto risco como os grandes fumadores
Diagnóstico
Guiamo-nos por sintomas e sinais de alarme,
análises de sangue (muito inespecíficas), exames
radiológicos, estudos com radioisótopos e
biópsias, para termos um diagnóstico histológico.
Estadiamento
Depois de termos o diagnóstico, é importante
fazermos um estadiamento correto. O
sistema que geralmente se usa é o TNM que
divide em grupos de 0 a IV, sendo importante
que seja feito de forma sistemática, porque é
essencial para estabelecer um prognóstico,
definir o plano de tratamento, para termos
uma linguagem universal compreendida por
todos e para interpretarmos a eficácia do
tratamento.

Aqui temos um exemplo relativo à atribuição do T

no cancro colorretal, em que o carcinoma in situ não
ultrapassa a mucosa, o T1 vai até à submucosa, o
T2 atinge a muscularis própria, o T3 a subserosa e
o T4 os órgãos adjacentes.
O N está associado à existencia ou não de ganglios

afetados e o número de gânglios afetados; e o M
relacionado com a presença de metástases ou não.
Terapêutica
Após o estadiamento, pensamos na
terapêutica, que pode ser feita através de
várias modalidades.

Fármacos usados em oncologia:
- Quimioterapia convencional- atua

diretamente na estrutura do DNA ou
interfere na divisão cromossómica das
células (habitualmente naquelas que teem
uma divisão mais rápida), tendo
propriedades citotóxicas e por isso vários
efeitos adversos;
- Terapia hormonal- altera a produção
de determinadas substâncias hormonais
que estimulam o crescimento do cancro ou
bloqueia os recetores destas hormonas
(muito importante no cancro da mama e da
próstata);
- Terapia-alvo- interage com
determinadas vias moleculares que são
expressas pelas células tumorais,
podendo estas criar vias alternativas e
tornar-se resistentes. Tem menos efeitos
adversos que a quimioterapia convencional por atuar contra um alvo mais específico;
- Imunoterapia- usa o sistema imunitário do indivíduo para combater as células malignas.
Estes fármacos podem atuar em varias fases da carcinogénese:

Quimioterapia
A quimioterapia tem uma ação
sistémica, inespecífica, atuando
principalmente nas células com uma
divisão mais rápida, mas atua
também nas células não-neoplásicas
(o que explica os efeitos
secundários).
Habitualmente usa-se em ciclos para
permitir a recuperação dos tecidos.
Pode usar-se com um fármaco ou
com vários, sendo vantajosa a
poliquimioterapia porque aumenta a
eficácia e reduz as resistências.
Há uma diferença entre a

quimioterapia ideal (que tem muita
eficácia e seletividade, e pouca
toxicidade) e a quimioterapia real,
sendo que esta não é especifica, é
muito tóxica e tem o risco de
desenvolver resistências, daí que a
quimioterapia deva ser associada a
outras modalidades terapêuticas e
não ser usada de forma isolada.

Os efeitos adversos estão relacionados

com o efeito não seletivo da quimioteratia,
principalmente sobre as células com uma
divisão rápida.
Como é que avaliamos a resposta à terapêutica?
Os critérios mais usados são o

RECIST, que se aplicam sobre as
lesões alvo (todas as lesões
mensuráveis até um máximo de 2
por órgão e 5 no total), que são
usadas para comparação depois da
terapêutica, e com base nisto
definimos:
- Resposta completa quando há
uma regressão completa de todas
as lesões
- Resposta parcial quando existe
uma redução superior a 30% do
diâmetro somado de todas as
lesões alvo, sem novas lesões
- Doença estável quando há uma
redução dimensional inferior a 30%
ou há um crescimento das lesões
inferior a 20%, sem novas lesões
- Progressão de doença quando
há um aumento superior a 20% no
diâmetro somado de toda as lesões alvo ou quando há desenvolvimento de novas lesões

Também temos outros conceitos:
- Sobrevivência global é o
intervalo de tempo entre a data de
diagnóstico ou inicio de um
tratamento até que o doente
falece;
- Sobrevivência livre de
progressão é o intervalo de
tempo desde o inicio de
tratamento até que o doente tenha
progressão da doente, isto é, o
intervalo de tempo que o doente
permanece sem progressão;
- Sobrevivência livre de doença
é um parâmetro que se usa
quando o doente foi submetido a
um tratamento curativo e
queremos avaliar o intervalo de
tempo em que não aparece
doença, não há recaídas
PERFOMANCE STATUS: usa-se

especialmente em doentes que
são tratados com intuitivo paliativo
-neodajuvante
-adjuvante
Objetivos de tratamento -concomitante
Com o tratamento podemos ter

essencialmente 2 objetivos:
- Curativo, que atualmente é possível
em pelo menos 60% dos casos e
envolve um tratamento radical local
geralmente cirúrgico, podendo ser ou
não associado a outras modalidades
terapêuticas;
- Paliativo, em que o grande objetivo
é a melhoria dos sintomas e da
qualidade de vida do doente, e se
possível, aumentar o tempo de
sobrevivência do doente.
Eficácia da Quimioterapia
Há determinados tipo de cancro em que a
quimioterapia não é curativa, mas é muito
importante e eficaz quando aliada a outras
modalidades. No caso do cancro de pequenas
células do pulmão, a quimioterapia costuma ser
muito eficaz numa primeira fase, mas facilmente
desenvolve resistências e permite recidivas.

Pode ser realizada em monoterapia

(apenas 1 fármaco) ou politerapia
(associação de fários fármacos) de forma
a evitar resistências.
A politerapia permite ter drogas que
podem atuar em células de divisão rápida,
mas também em células quiescentes.
Conseguem atuar ao nível de santuários
farmacológicos. O osso é classicamente
um “santuário” pois as células ficam lá
alojadas e assintomáticas vários anos até
se expandirem e ficarem sintomáticas.
Quando associamos estes fármacos é
importante evitar drogas com perfis de
toxicidade semelhantes.
Na quimioterapia de alta dose é usada em

tumores essencialmente hematológicos,
em outros tipos de tumores os resultados não foram muito claros pois era bastante tóxica.
Resistência à Quimioterapia
Pode ser natural, mas habitualmente é adquirida.
Existem causas bioquímicas e farmacológicas.
Causas bioquímicas podem ser, por exemplo, a
falta de uma determinada enzima que não
permite a conversão de uma droga na sua forma
ativa.
Quimioterapia Oral
Tem como vantagens a conveniência e

poupança de recursos hospitalares, além
disso, sendo uma medicação diária, permite
um maior controlo da dosagem e toxicidade.
No entanto, também possui desvantagens,
desde variações na biodisponibilidade,
absorção e excreção, não cumprimento da
medicação por parte do doente e o preço, que
é geralmente mais elevado que os fármacos
injetáveis.

Objetivos da Quimioterapia
A Quimioterapia pode ter intenção curativa, paliativa ou ainda ser usada em tumores potencialmente
curáveis. Quando há intenção curativa temos a Quimioterapia Primária, que é o tratamento que é feito
antes do tratamento local, sendo o objetivo reduzir o tumor para tornar o tratamento local mais fácil. A
Quimioterapia Adjuvante é realizada depois da cirurgia com o intuito de reduzir o risco de recorrência.
A terapêutica concomitante é a associação de Quimio + Radioterapia, podendo ser usada como
terapêutica Neoadjuvante antes da cirurgia, como tratamento definitivo ou ainda como terapêutica
adjuvante após cirurgia.
Às vezes há uma “zona cinzenta” entre a intenção curativa e a paliativa. Quando temos uma doença
que há partida se considera incurável, mas tem uma boa resposta à quimioterapia, pode-se passar a
encarar essa doença como curável.
Neste slide temos o exemplo do cancro do

colon. A sobrevivência média de um cancro do
colon metastático sem tratamento era de 6
meses. Nos últimos 30 anos foram surgindo
novos fármacos e atualmente já se consegue
sobrevivências na ordem dos 30 meses.
Neste slide temos o exemplo da terapêutica de

conversão. Podem observar metástases de
grandes dimensões a nível do fígado, o que há
alguns anos era considerado incurável. Após
realizar quimioterapia, houve uma grade redução
das lesões o que já permite o tratamento cirúrgico.

Outro exemplo, vindo de um grupo francês

especialista em metástases hepáticas. Antes, os
doentes com metástases hepáticas tinham uma
sobrevivência aos 5 anos praticamente nula. O
que podemos observar é que os doentes com
metástases hepáticas ressecadas obtiveram
percentagens de sobrevivência perto de 50%
aos 5 anos e 30% aos 10 anos.
Terapêutica Neoadjuvante
Uma das vantagens é que permite

avaliar a resposta do doente ao
tratamento e, se necessário, poupá-lo
ao tratamento adjuvante, mais
agressivo.
Uma das desvantagens é que quando
se avaliam os resultados estão a partir
de um estadiamento clínico e não de
um estadiamento patológico, o que
pode induzir em algum erro.
Em conclusão as vantagens
claramente ultrapassam as
desvantagens que, segundo o
professor, são essencialmente
problemas teóricos.
No cancro da mama o
objetivo é reduzir o volume
tumoral e proporcionar uma
cirurgia mais conservadora.

Quimioterapia Adjuvante
A quimioterapia adjuvante é feita

depois de um tratamento local
(normalmente cirurgia). O gráfico
também permite constatar os
benefícios destes esquemas de
quimioterapia na redução da
mortalidade.
Utilização da QuimioRadioterapia
Combinação entre quimio e radioterapia. No slide podemos ver um estudo alemão. Na época, no
cancro do reto a percentagem de recidivas locais em doentes operados era grande (15 - 20%). Após
fazerem quimioradioterapia (QRT) pré-operatória obtiveram uma a percentagem de recidivas
reduzida para metade.
Em alguns tumores a QRT pode ser usada como tratamento definitivo, tais como tumores do canal
anal, tumores da cabeça e pescoço, esófago e, em alguns casos, pulmão, bexiga e colo do útero.

Hormonoterapia
A hormonoterapia não é útil em muitos
tumores, apenas nos hormonosensíveis.
Neste slide temos 2 tipos de

fármacos que atuam no cancro
da mama e exemplificam os 2
mecanismo de ação existentes.
O Tamoxifen atua por bloqueio
dos recetores de estrogénio da
célula, enquanto os inibidores
da aromatase atuam
diretamente na inibição da
síntese de estrogénio.
O Tamoxifen é um fármaco usado no

tratamento do cancro da mama há
muitos anos. Neste slide estão os
resultados de um estudo de um grupo
europeu que abrangeu milhares de
doentes, sendo que podemos observar
que, para uma terapêutica de 5 anos,
aos 15 anos ainda temos um benefício
absoluto de 10%.

Os inibidores da aromatase são

fármacos mais recentes, que
demostraram vantagens em
relação ao tamoxifen. Apresentou
um benefício absoluto aos 10 anos
de 2% e veio acrescentar eficácia a
uma droga que já era eficaz.
Este gráfico ilustra a progressão

do volume e atividade tumoral.
Inicialmente, quando localizada,
a doença pode ser controlada
com cirurgia ou radioterapia.
Quando entra em fase de
disseminação temos uma fase
hormo-sensivel e depois uma
fase resistente à castração.
Ainda no gráfico é possível
observar uma série de drogas
que atuam nas diversas fases. A
quimioterapia classicamente
usa-se na fase de resistência à
castração.
A Abiraterona atua na inibição
da síntese de androgénios e a
Enzalutamida atua no bloqueio
dos recetores de androgénios.
Apesar de mecanismos de ação
diferentes, são ambas drogas
orais e têm tido resultados muito
semelhantes em termos de eficácia.
Este quadro serve ainda para realçar que atualmente já temos bastantes armas terapêuticas para o
tratamento deste cancro.

Terapêutica Biológica
Tem o problema de que as células têm alguma facilidade em fazer bypass às vias onde esta terapêutica
vai atuar, criando resistências. (Vai ser melhor abordado numa aula mais à frente).

DCC – Doente Com Cancro Tratamento Sistémico – Agentes Biológicos
TRATAMENTO MÉDICO:
AGENTES BIOLÓGICOS
BASEADO NOS ÁUDIOS DO POWERPOINT
Para iniciar, é recomendada
a leitura deste artigo: "The halmarks
of cancer", que explica de forma
muito didática as características que
as células neoplásicas adquirem
para formarem um tumor. Estão aqui
expressas no gráfico ao lado, mas o
artigo é muito elucidativo.
Notinhas do rodapé do slide:
Acquired Capabilities of Cancer
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-
8674(00)81683-9.pdf
We suggest that most if not all

cancers have acquired the same set
of functional capabilities during their
development, albeit through various
mechanistic strategies
Na verdade, a célula neoplásica

interage com várias outras células
nomeadamente: as células do sistema
imunitário, os fibroblastos e as células
endoteliais, para adquirir capacidade de
invasão dos tecidos adjacentes e
disseminação a distância.
Tumors as Complex Tissues
The field of cancer research has largely been guided by a reductionist focus on cancer cells and the
genes within them (left panel)—a focus that has produced an extraordinary body of knowledge. Looking
forward in time, we believe that important new inroads will come from regarding tumors as complex
tissues in which mutant cancer cells have conscripted and subverted normal cell types to serve as
active collaborators in their neoplastic agenda (right panel). The interactions between the genetically
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
altered malignant cells and these supporting coconspirators will prove critical to understanding cancer
pathogenesis and to the development of novel, effective therapies.
O objetivo desta aula é falar das terapêuticas dirigidas ao alvo. Existem vários alvos que tem
sido objeto do desenvolvimento de terapêuticas especificas.
Neste gráfico podemos ver vários exemplos de alvos e de várias terapêuticas dirigidas aos
seus alvos respetivos.
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
Genericamente e de forma simples, existem 2 tipos de terapêuticas alvo: os inibidores da

tirosina cinase e os anticorpos monoclonais. Os inibidores da tirosina cinase atuam dentro da célula,
portanto, atravessam a membrana citoplasmática da célula neoplásica e vão inibir vias de sinalização
intracelular a partir do interior da célula. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos e não
atravessam a membrana citoplasmática e interagem com recetores na superfície da célula, recetores
esses que depois ativam as vias intracelulares.
TKIs mAbs
Inibidores do HER2 • Lapatinib • Trastuzumab
• Neratinib • T-DM1
Inibidores EGFR • Lapatinib • Cetuximab
• Erlotinib • Panitumumab
• Gefitinib
Inibidores da angiogenese • Sunitinib • Bevacizumab
• Sorafenib • Ramucirumab
• Pazopanib
Imunoterapia - • Nivolumab
• Pembrolizumab
• Ipilimumab
Podemos ver exemplos de medicamentos. do lado esquerdo inibidores da tirosina cinase e do
lado direito anticorpos monoclonais que inibem as mesmas vias de sinalização. Por exemplo, temos
os inibidores da via do HER2 como o lapatinib e neratinib que são inibidores da tirosina cinase e no
outro lado, contrapondo, como anticorpos monoclonais, que vão atuar na mesma via, como o
trastuzumab e T-DM1. Mais a frente vamos ver exemplos concretos que se aplicam a cada uma das
vias.
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Por exemplo, no cancro do colon metastático, podemos ver aqui neste slide, inibidores do anti
EGFR que interagem com o recetor de membrana EGFR (epidermal growth factor receptor) que
sinaliza a via do RAS (-RAF-MEK-ERK) dentro da célula neoplásica e estes anticorpos monoclonais
(cetuximab, panitumumab), ao interagirem com este recetor, vão inibir esta via de sinalização
intracelular impedindo a replicação da célula neoplásica.
Por outro lado, temos inibidores de angiogénese como os anti-VEGF (vascular endotelial
growth factor, fator de crescimento do endotélio vascular) e os anti-VEGFR (vascular endotelial growth
factor receptor). O VEGF é o ligando do recetor, não é o recetor. O recetor é o VEGFR. Os anti-VEGF
(o bevacizumab, afilbercept, ramucirumab) vão-se ligar ao ligando do recetor (o VEGF) impedindo a
interação do ligando com o recetor e assim inibindo a sinalização intracelular da via da angiogénese,
impedindo deste modo que a célula endotelial se replique. Por tanto, neste caso, não é a célula
neoplásica que vai ser inibida diretamente – são os vasos sanguíneos que alimentam o tumor que não
se vão desenvolver ou que vão regredir. Em alguns casos, estes vão impedir a nutrição da célula
neoplásica.
Outro exemplo é o regorafenib que atua diretamente no recetor do VEGF, ou seja, o VEGFR,
logo é um anti-VEGFR porque atua diretamente no recetor. Ele atua dentro da célula - é um inibidor
da tirosina cinase.
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Como dito anteriormente, os recetores de

membrana interagem com uma via de sinalização
intracelular. no caso da via do EGFR, esta via está
relacionada com a via do RAS-RAF-MEK. No cancro
colorretal, sabemos, hoje, que as células do cancro colo
retal que tem uma mutação do RAS são células que não
respondem tao bem, ou seja, podem ser resistentes às
terapêuticas com os anti-EGFR.
Isto, na prática, significa que se a mutação RAS

estiver presente nas células neoplásicas do cancro colo
retal (isto acontece em cerca de 60% dos tumores) mesmo
que atuemos no recetor de membrana EGFR, se a inibição
é feita no recetor, se o RAS estiver mutado, esta via
intracelular (do RAS para baixo) é independente - portanto
as células continuam a replicar-se independente de haver
uma inibição do recetor EGFR. Daí os tumores colorretais
com a mutação do RAS não respondem, habitualmente, às
terapêuticas anti-EGFR. Logo, não está indicado fazer anti-
EGFR em doentes com cancro colorretal metastático com
RAS mutado.
Existem vários tipos de mutações do gene RAS

(que é um oncogene) e, qualquer uma destas mutações, se
estiver presente, confere resistência a terapêutica anti-
EGFR.
Existem dois tipos de anticorpos monoclonais anti-EGFR que são utilizados na prática clínica
no tratamento do cancro do colorretal metastizado: o cetuximab e o panitumumab.
Estes anticorpos monoclonais tem uma toxicidade muito características - é uma toxicidade
cutânea que se manifesta com um rash papulopustular que ocorre em 80-90% dos doentes que fazem
este tipo de anticorpos monoclonais. Este tipo de toxicidade pode ser preditor da resposta ao
tratamento com os mesmos.
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Existem vários ensaios clínicos de fase 3 que foram desenvolvidos e que sustentam a
aprovação destes dois anticorpos em combinação com vários protocolos de quimioterapia (QT) no
tratamento do cancro colo retal metastizado sem mutação do RAS, ou seja, RAS wild type (WT).
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Neste diagrama temos o exemplo do cancro da mama. Existem vários tipos de cancro da mama:
• Com expressão de HER2

• Com expressão de recetores hormonas (HR+) – estrogénio e progesterona
• Triplos negativos – não expressam HER2+ nem HR+
Em função do tipo de cancro da mama existem vários tipos de tratamentos dirigidos ao alvo.
Neste esquema podem ver vários exemplos de anticorpos monoclonais como o Trastuzumab
e o Pertuzumab que interagem com recetores de membrana inibindo a via ErbB2 e ErbB1, o
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Bevacizumab que inibe o VEGF impedidndo a ligação do VEGF ao seu recetor de membrana. Por
outro lado, dentro da célula temos o Lapatinib que vai inibir a via do ErbB1 e ErB2 e na via da
angiogenese o Sunitinib e o Pazopanib.
O trastuzumab é um anticorpo monoclonal que inibe a via de sinalização do HER2 no cancro

da mama e foi aprovado para tratar cancro da mama metastático HER2+ em combinação com
quimioterapia sendo que foi uma terapêutica que transformou o prognostico do cancro da mama
metastático.
• First-line trastuzumab in combination use improved survival in this high-risk population of patients
with metastatic breast cancer (MBC).
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• There was a significant increase in median overall survival (OS) resulting from the addition
of: trastuzumab to chemotherapy compared with chemotherapy alone (25.1 vs 20.3
months; p=0.046).
• There was a trend towards an increase in median OS resulting from the addition of
trastuzumab to paclitaxel compared with paclitaxel alone (22.1 vs 18.4 months; p=0.17)
(data not shown).
• Median OS benefits were observed in patients with HER2 gene amplification.
• Median OS was 26.2 months for trastuzumab + chemotherapy vs 20.3 months for
chemotherapy alone in fluorescence in situ hybridisation-positive patients, and
25.1 months for trastuzumab + chemotherapy vs 20.3 months for chemotherapy
alone in immunohistochemistry-positive (2+/3+) patients.
• Trastuzumab is the only HER2-targeted therapy to demonstrate an OS benefit.
• Trastuzumab administration can result in left ventricular dysfunction and congestive heart
failure. Serious infusion reactions and pulmonary toxicity have occurred; rarely, these have
been fatal. Exacerbation of chemotherapy-induced neutropenia has also occurred. The
most common adverse reactions associated with trastuzumab use were fever, nausea,
vomiting, infusion reactions, diarrhoea, infections, increased cough, headache, fatigue,
dyspnoea, rash, neutropenia, anaemia, and myalgia.
Os tumores HER2+ quando tratados com o Trastuzumab tem sobrevivências superiores aos
mesmos tumores quando não tratados com Trastuzumab, como se pode ver no gráfico superior, com
redução de risco de morte de cerca de 40%.
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Existe uma outra via que é a via dos inibidores do mTOR, como o Everolimus, que demonstrou
ser uma via muito eficaz quando inibida em tumores da mama com recetores hormonais positivos
resistentes à terapêutica hormonal.
mTOR-dependent pathways and inhibitors. Mammalian target of rapamycin (mTOR) depends on

two pathways: the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-dependent pathway and the 5′ adenosine
monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-dependent pathway (the energy pathway). Various
inhibitors have been reported to act on one kinase in each of the pathways. LKB1, liver kinase B1;
mTORC, mTOR complex; TSC1/2, tuberous sclerosis 1/2.
O ensaio clínico BOLERO-2 foi feito em doentes com cancro da mama metastático pós-
menopáusicas com ER+ (recetores de estrogénio positivo) HER2- que eram refratários ao tratamento
clinico com inibidores da aromatase como o Letrozole ou o Anastrozol. Estas doentes foram
randomizadas em dois grupos: Everolimus com Exemestano vs. Exemestane com placebo.
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O que se verificou foi que a combinação de Everolimus com Exemestano prolongava de forma
significativa a sobrevivência livre de progressão nestas doentes face ao braço controlo com
Exemestane e placebo.
Outro tipo de terapêutica que está atualmente aprovada para cancro de mama metastático
resistente à hormonoterapia é a terapêutica com inibidores das ciclinas com a Palbociclib e o Ribociclib.
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Temos aqui o exemplo do Palbociclib que foi estudado em combinação com o Letrozole ou em
combinação com o Fulvestrant, demonstrando em ensaios clínicos de fase 3 posteriormente que a
combinação era melhor do que a hormonoterapia isoladamente.
Um destes ensaios foi publicado no The New England Journal of Medicine - ensaio PALOMA3:
• Foi realizado com doentes com cancro da mama metastático, com expressão de recetores
hormonais HER2 negativos, que estavam a fazer inibidores da aromatase.
• Neste ensaio estudou-se a combinação de Palbociclib (inibidor da ciclina) + Fulvestrant versus
Fulvestrant + Placebo.
• Verificou-se que a combinação de Palbociclib + Fulvestrant prolongava, de forma significativa,
a sobrevivência, livre de progressão, face à terapêutica de controlo (Fulvestrant + Placebo).
Para além das células neoplásicas, podemos tentar atuar junto do microambiente tumoral
através de diversos mecanismos, tais como: inibição da angiogénese, imunoterapia, etc.
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Angiogénese tumoral: é um mecanismo importante para o desenvolvimento de um tumor,

pois sem vasos sanguíneos as células tumorais não sobrevivem.
Desenvolvimento tumoral:
• A ativação progressiva de oncogenes e a inativação de genes supressores de tumor resulta

na transformação celular e leva ao crescimento celular descontrolado.
• Um grande número de oncogenes está envolvido na transdução de sinais extracelulares para
controlar ações intracelulares e intranucleares.
• O crescimento do tumor é inicialmente suportado pelo microambiente do tecido circundante.
No entanto, conforme o tumor cresce, excede eventualmente o seu suporte nutricional local e
o centro do tumor torna-se hipóxico --> Esse ambiente hipóxico faz com que o tumor inicie o
recrutamento de vasos sanguíneos - chamado switch angiogenic.
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Moléculas capazes de inibir a angiogénese: anticorpos monoclonais, inibidores da tirosina-

cinase.
O slide mostra os diferentes mecanismos de inibição da angiogénese:
Tratamentos anti-angiogénicos:
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
▪ Bevacizumab: é um dos principais anticorpos monoclonais que inibe a angiogénese, muito

utilizado nomeadamente no cancro colorretal metastizado.
• Existem vários ensaios de fase III que demonstraram que o Bevacizumab, em
combinação com a quimioterapia, demonstrou ser muito eficaz para o tratamento de
tumores colorretais metastáticos.
▪ Aflibercept, Raucirumab
• Existem também outros ensaios de fase III, em 2ª linha, com estes anticorpos
monoclonais.
▪ Regorafenib: inibidor da tirosina-cinase

• Existe apenas 1 ensaio de fase III que estudou a eficácia deste anticorpo em doentes
com cancro colorretal metastático.
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
Cancro Renal:
Foram estudados vários inibidores da tirosina-cinase (Sunitinib, Sorafenib) e inibidores

da mTOR, que também são eficazes no tratamento do cancro do rim.
Alvos terapêuticos:
• Direcionar simultaneamente as vias VEGF e PDGF fornece uma abordagem

potencialmente sinérgica para inibir a angiogénese associada ao cancro renal.
• Direcionar o receptor do fator de crescimento epidérmico / TGF-α (EGFR) e moléculas
de sinalização a jusante, como Raf, fornece uma abordagem para inibir a proliferação
tumoral deste cancro.
• Bevacizumab - inibe a ligação de VEGF ao seu receptor (VEGFR).
• Erlotinib - visa a via do fator de crescimento epidérmico, bloqueando o EGFR.
• Sunitinib, Sorafenib - inibem tanto VEGFR como PDGFR.
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
• Sorafenibe - inibe ainda a quinase Raf (importante molécula de sinalização a jusante

envolvida nas vias proliferativa e angiogénica).
Cancro do Ovário: o Bevacizumab demonstrou ser eficaz em combinação com a

quimioterapia.
Imunoterapia
É uma terapêutica, mais recente, que visa estimular o sistema imunitário do

indivíduo para “lutar” contra o crescimento e o desenvolvimento das células tumorais.
Ciclo de Imunidade ao Cancro: A geração de imunidade ao cancro é um

processo cíclico que pode se autopropagar, levando à acumulação de fatores
imunoestimulantes que, a princípio, deveriam amplificar e ampliar as respostas das
células T. O ciclo também é caracterizado por fatores inibitórios que levam a
mecanismos de feedback regulatório imunológico, que podem interromper o
desenvolvimento ou limitar a imunidade. Este ciclo pode ser dividido em sete etapas
principais, começando com a libertação de antigénios da célula cancerígena e
terminando com a morte das células cancerígenas.
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
A figura destaca alguns exemplos de terapêuticas atualmente sob avaliação

pré-clínica ou clínica:
• Vacinas – podem promover a etapa 2 do ciclo

• Anti-CTLA4 – etapa 3
• Anticorpos anti-PD-L1 ou anti-PD-1 – etapa 7
• Quimioterapia, radioterapia, terapêuticas dirigidas – embora não sejam
desenvolvidas como imunoterapias, podem promover a etapa 1
• Inibidores de VEGF – podem promover a infiltração de células T nos tumores
(etapa 5)
Anticorpos anti-CTLA4 e anti-PD-L1/anti-PD-1 - são os mais utilizados para tratar

tumores sólidos metastáticos.
Melanoma Mestastático:
O 1º anticorpo monoclonal que foi estudado foi o anticorpo anti-CTLA4,

embora hoje existam outros anticorpos nomeadamente anti-PD-1/anti-PD-L1, que
também estão aprovados para o tratamento do melanoma mestastático.
Ipilimumab - anti-CTLA4
Para o tratamento do melanoma metastático, e para além da imunoterapia,

existem ainda os inibidores do B-RAF (que só podem ser utilizados em casos de
melanoma com mutações do B-RAF por ex: Vemurafenib;), entre outros.
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
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Aula Nº 3.2 29.09.2020
PRINCÍPIOS DA RADIOTERAPIA – Parte A + Parte B
Sumário
1.Radiobiologia
2.Acelerador linear
5.Notas finais
Introdução
paliativo.
1.Radiobiologia
Serão então ativadas vias que vão levar à morte celular, como por exemplo at ravés da ativação do p53. No cancro,
- Necrose

- Autofagia
- Senescência

2.Acelerador linear

Consulta de TC de
1ª vez planeamento
oncologista médico, cirurgião, radiologista, anatomia patológica…) , onde se vão discutir os casos clínicos e o
TC de planeamento
a tratar.

Planeamento
doente).
- Dose total

Dosimetria
- Dose máxima
- Dose mínima
- Dose média
Tratamento
estes lasers.

5.Radioterapia Externa
Começando pela radioterapia externa, estas são as técnicas disponíveis:
5.1.Radioterapia 3D conformacional
É de certa forma o tratamento mais simples, mas isto não significa que seja o pior tratamento. Aliás, é preciso ter em
atenção, que o que é mais recente e mais avançado não é necessariamente melhor para todos os doentes, cada caso
é um caso em particular.
Basicamente colocam-se os campos à volta do tumor, com as lâminas abertas na zona que se quer irradiar e a tapar
os órgãos saudáveis que se têm de proteger. O computador vai depois informar onde e quanta dose vai chegar ao
tumor e aos órgãos sãos.
Estra técnica é utilizada numa grande parte dos casos, onde se consegue obter uma boa irradiação do tumor (sem
grande toxicidade), por exemplo mama, reto, esófago, entre outros…

5.2.Radioterapia de Intensidade Modulada (IMRT)
Técnica que consegue fazer “curvas mais apertadas”/campos mais precisos/mais ajustados ao PTV para delimitar
melhor o tumor, para evitar que chegue muita radiação a órgãos que estão muito perto do local da neoplasia (ex: bexiga
nos tumores do reto). A distribuição de dose que se obtém com o IMRT está muito mais conformacionada ao volume
alvo, protegendo mais os órgãos de risco. Isto consegue-se porque enquanto que no caso anterior as lâminas são fixas
(abrem e irradiam, mas não se deslocam durante a irradiação), aqui, aquando da irradiação de um determinado campo
as lâminas vão se movendo e tapando os órgãos de risco enquanto o tumor continua a ser irradiado.
- Múltiplos campos de radiação.


- Volume mais conformacional
- Gradiente de dose rápido entre volume alvo e tecidos circundantes, diminui dose órgãos de risco.
- Administração de boost simultâneo
5.3.Arcoterapia Volumétrica Modulada (AVT)

Surgiu da evolução do IMR, sendo também uma técnica onde se modula a radiação. Neste caso, em vez de vários
campos em que as lâminas se movem, o campo em si é um arco em torno do tumor, ao longo do qual as lâminas vão
se movendo. Ou seja, a gantry (parte do acelerador que emite radiação) roda à volta do doente e enquanto isso as
lâminas vão se movimentando, irradiando o tumor. Isto permite diminuir a radiação nos órgãos de risco. Pode ser usada
por exemplo em tumores da cabeça e pescoço (como o IMRT), tumores cerebrais perto de órgãos de risco como o
quiasma, entre outros.
- Volume mais conformacional.
- Diminuição da dose nos órgãos de risco.

- A gantry faz uma rotação de 360º em torno do volume alvo enquanto este é irradiado através de um ou múltiplos
arcos.
- Irradiação mais rápida.

5.4.Radioterapia Estereotáxica (STR) e Radiocirurgia (SRS)
São praticamente a mesma coisa. A estereotaxia consiste em apontar/focar os feixes de radiação para um volume
muito preciso/localizado. Quando este tratamento é efetuado numa única fração no cérebro dá-se o nome de
radiocirurgia. Se forem poucas frações (entre 1 a 5) sobre tumor “no corpo” diz-se radioterapia estereotáxica
hipofracionada. Ambas se usam frequentemente para as metástases cerebrais.
Quando esta técnica é utilizada para um tumor fora do cérebro diz -se radioterapia estereotáxica corporal (SBRT).
Pode-se usar por exemplo em metástases pulmonares.
São, portanto, nomes diferentes, mas que partem de um princípio comum.
Quando estas terapêuticas se fazem em poucas sessões usam-se grandes quantidades de radiação, sendo este o
princípio/conceito do hipofracionamento. Assim são extremamente necessárias técnicas ainda mais rigorosas de
verificação e monitorização do movimento.
- Uma ou poucas frações (i.e hipofracionada).
- Dose biológica muito elevada.
- Volume altamente preciso.
- Diminuição dose nos órgãos de risco.
- Requer sistemas de imobilização, de verificação do posicionamento e monitorização do movimento.
6.Braquiterapia
6.1.Intersticial
As fontes radioativas são colocadas diretamente dentro do tumor através de um cateter que o atravessa (recorrendo a
anestesia prévia), ficando o mesmo ligado a uma máquina que emite radiação durante alguns minutos. Assim apenas
os tecidos que estão imediatamente ali à volta é que são irradiados. É um tratamento muito localizado e permite utilizar
doses mais altas. No exemplo abaixo vemos a utilização deste tipo de radioterapia num tumor da pálpebra.

Outra aplicação é ao nível da próstata – neste exemplo colocam-se as fontes de radiação dentro da próstata com apoio
ecográfico, através de sementes que ficam para sempre dentro do órgão, mas apenas têm pico de radiação no
momento, pois esta acaba por decair. Novamente apenas a próstata recebe radiação.
6.2.Intracavitária
As fontes radioativas são colocadas através de aplicadores, dentro de cavidades naturais do corpo. É utilizada nos
tumores ginecológicos. Colocam-se os aplicadores junto do colo e dentro do útero, ligados à máquina que emite
radiação, mais uma vez tudo com recurso a anestesia. A radiação é distribuída pelos aplicadores, ficando em cada
um alguns minutos a irradiar. Pode ser utilizada isoladamente ou como boost após radioterapia externa.
6.3.Intraluminal
Os “aplicadores” são lumens do próprio corpo, por exemplo no cancro do esófago.

6.4.De contacto ou Plesioterapia
Placas com fontes radioativas são colocadas sobre o tumor, por exemplo no melanoma da úvea.
7.Notas finais
- A investigação científica na Radioterapia está em constante crescimento e é muito abrangente, focando-se não só
na vertente terapêutica, mas também no campo da ciência radiobiológica e física.
- Como tratamento oncológico, a evolução tecnológica nesta área tem sido muito rápida, mas não podemos optar
cegamente pelas técnicas mas recentes. Devemos adequar o tratamento a cada tumor e, em particular, a cada
doente.
- Além disso, não podemos esquecer que, apesar de termos objetivos terapêuticos, não podemos causar toxicidade
inaceitável para os atingir. E devemos manter sempre a exigência técnica que nos garanta a administração segura do
tratamento.

PRINCÍPIOS DA RADIOTERAPIA – Parte A
Sumário
1.Radiobiologia
2.Acelerador linear
5.Notas finais
Introdução
paliativo.
1.Radiobiologia
Serão então ativadas vias que vão levar à morte celular, como por exemplo através da ativação do p53. No cancro,
- Necrose

- Autofagia
- Senescência

2.Acelerador linear

Consulta de TC de
1ª vez planeamento
oncologista médico, cirurgião, radiologista, anatomia patológica…), onde se vão discutir os casos clínicos e o
TC de planeamento
a tratar.

Planeamento
doente).
- Dose total

Dosimetria
- Dose máxima
- Dose mínima
- Dose média
Tratamento
estes lasers.


Doente Com Cancro Cancro da Mama
Cancro da Mama – Aula Vargas Moniz
Incidência
O cancro de mama é o
segundo com maior incidência
a nível dos países da União
Europeia e o terceiro com
maior mortalidade.
A incidência é maior nos

países mais desenvolvidos.
Podem ver nos gráficos a
posição relativa de Portugal
quer a nível Mundial quer a
nível dos países da união
Europeia:
Como pudemos ver no gráfico a incidência de Cancro de Mama tem vindo a aumentar nas últimas
décadas. Contrariamente a mortalidade têm vido a diminuir. Os programas de rastreio permitem
diagnósticos em estádios mais precoces e consequente mais facilmente curáveis.
Os avanços científicos, nomeadamente novos fármacos de Quimioterapia, Hormonoterapia e
Imunoterapia, e uma melhor definição da estratégia terapêutica multidisciplinar conjugando os
tratamentos loco regionais (Cirurgia e Radioterapia) com os tratamentos sistémicos, permitiram,
apesar do aumento do numero de doentes, reduzir a mortalidade por este tipo de cancro.
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Aula Nº4 6 de outubro
Uma das causas do incremento do número de novos casos é o aumento da esperança de vida.
A melhoria no tratamento das doenças infeciosas e cardiovasculares permite-nos viver cada vez
mais anos. Como podem ver no gráfico é na terceira Idade que o cancro de mama é mais
frequente:
Na mama podem surgir diversos tumores benignos e malignos. Trataremos nesta aula sobretudo
dos Carcinomas invasivos e ductais in situ, mas devemos ter presente que outras neoplasias
como os Tumores filóides, Angiossarcomas e Linfomas também podem ocorrer neste órgão.
Para a definição do prognóstico e estratégia terapêutica atualmente utilizamos menos o padrão

morfológico e mais os marcadores biológicos (recetores hormonais de estrogénio e
progesterona, HER2, índice proliferativo (Ki67) e grau de diferenciação, bem como o
estadiamento TNM (clínico e patológico)
Em situações de dúvida o estudo genómico do tumor também pode ser importante na seleção
dos doentes candidatos a quimioterapia adjuvante.
• Bom prognóstico:
Tubular
Cribiforme
Mucinous
Adenoid Cystic
• Prognóstico intermédio:
Medular
Secretory
Invasive Lobular
• Mau Prognóstico:
Metaplastic
Micropapilar
Signet ring
Inflamatory
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Na tabela podem ver quais os fatores que aumentam e diminuem o risco de cancro de mama.
O cancro de mama é raro nos homens, 1 caso em cada 8 casos. Apenas 5 a 10 % são
geneticamente determinados. Os genes mais frequentemente implicados são as mutações do
BRAC1 e 2, que correspondem a 15-20% dos casos. Clinicamente devemos suspeitar da
presença destas mutações em diagnósticos nos seguintes casos: mulheres jovens, tumores
bilaterais, triplos negativos ou homens com cancro de mama.
A colheita durante a história clínica dos antecedentes familiares de cancro de mama e/ou ovário
e outras neoplasias é muito importante. Sempre que a agregação de casos assim o justifique
devemos referenciar estes doentes às clínicas de risco familiar.
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Mastectomias e Salpingo-ooforectomias profiláticas

Nesta tabela podem ver o risco das portadoras de mutações BRAC1 e 2 virem a ter diagnóstico
de cancro de mama e ovário.
Após aconselhamento nas consultas de risco muitas delas optam por efectuar mastectomias
redutoras de risco e Salpingo-ooforectomias.
BRCA 1 BRCA 2
Autossómica dominant Autossómica dominant
Cromossoma 17 Cromossoma 13
Breast cancer Risk 60-85% Breast cancer Risk 60-85%
Ovary cancer Risk 40 a 66% Ovary cancer Risk 10 a 20%
Cancro da Mama: Apresentação Clinica

Cada vez mais o diagnóstico de cancro de mama é efectuado em mulheres assintomáticas, em
Mamografias de rotina são detetados agrupamentos de microcalficações suspeitos ou
condensações dispersantes, ecograficamente traduzidas por nódulos sólidos hipoecogénicos de
limites irregulares e que nas ressonâncias magnéticas se apresentam como realces
hipercaptantes.
Muitos destes casos necessitam que o Radiologista pré operatoriamente referencie por ecografia
ou esterotaxia as lesões que vamos operar.
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No exame clínico das doentes devemos procurar:

• Nódulos ou empastamentos e caracterizar a sua consistência, tamanho, definição dos
limites e aderência à pele ou parede torácica;
• Detetar alterações ou retrações cutâneas;
• Detetar corrimentos mamilares caracterizando quando à natureza (seroso, hemático)
lateralidade e numero de ductos envolvidos;
• Devemos igualmente palpar as cadeias ganglionares axilares e supra-claviculares;
O diagnóstico deve ser efectuado com uma microbiópsia ou biópsia assistida por vácuo, sempre
que necessário assistida por imagem.
As adenopatias suspeitas também devem ser confirmadas podendo estas ser estudadas por
microbiópsia ou citologia de agulha fina.
Infelizmente os casos de cancro de mama

localmente avançado ainda são frequentes.
Tumores com invasão cutânea (T4b) ou
inflamatórios (T4d), lesões ulceradas são
reveladoras que muitas mulheres têm mais
medo dos tratamentos que da doença. Cabe a
todos nós consciencializar a sociedade que
nos estádios precoces do cancro de mama têm
uma alta taxa de cura e a morbilidade dos
tratamentos é baixa.
Dois casos raros de metastização de cancro de mama: o primeiro de uma doente em oclusão
por metastização no ileon e o segundo de metastização cutânea tórax e abdómen.
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Cancro da Mama: Estadeamento

Após o diagnóstico as doentes devem ser estadiadas. Para o estadiamento loco regional
utilizamos mamografia, ecografia e ressonância magnética. Como referido anteriormente as
adenopatias suspeitas devem ter confirmação cito ou histológica.
O estadiamento sistémico deve avaliar os órgãos mais frequentemente afetados: Osso, pulmão,
pleura e fígado.
A opção mais económica é efetuar cintigrafia óssea, Rx tórax e ecografia abdominal, podendo,
mas com maiores custos substituir os 2 últimos com TAC toraco-abdominal e os três por uma
PET.
Breast Cancer
Locoregional Sistemica
Disease Disease
Cancro da Mama: Tratamento

O tratamento da doença locorregional é efectuado pela cirurgia. Esta pode no entanto ser
precedida de terapêutica neoadjuvante. Devem efectuar esta modalidade nos tumores
localmente avançados ou nos tumores iniciais de maiores dimensões em que o efeito de
dowstaging deste tratamento pode aumentar a hipóteses de efectuar um tratamento
conservador.
Após o tratamento cirurgico os doentes devem efectuar terapêuticas adjuvantes em função das
caraterísticas do seu tumor para reduzir o risco de recorrência loco-regional e sistémica.
O tratamento cirúrgico da mama pode ser efetuado com mastectomia ou cirurgia conservadora.
A cirurgia conservadora implica em todos os casos a realização de radioterapia adjuvante.
A Radioterapia adjuvante também é efetuada em doentes submetidos a mastectomia com
tumores localmente avançados (T3, T4) ou com envolvimento ganglionar mais extenso.
Os doentes com metástases axilares confirmadas pré-operatoriamente devem ser submetidos a

linfadectomia axilares. Já os doentes com axilas clinicamente N0 devem durante a sua cirurgia
efectuar biópsia de gânglio sentinela.
Esta técnica permite estadiar a axilar com a mesma eficácia que o esvaziamento, mas com muito
menor risco de complicações como o linfedema.
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O estudo Z11 demonstrou que mesmo alguns doentes com metastases intranodais em 1 ou 2
ganglios sentinela podem ser poupados a linfadenectomia axillar.
(Artigo: Sentinel Lymph Node Dissection With and Without Axillary Dissection in Women With Invasive Breast Cancer
and Sentinel Node Metastasis: A Randomized Clinical Trial
1 2 3 4 5 6
Armando E. Giuliano, Kelly K. Hunt, Karla. V. Ballman, Peter D. Beitsch, Pat W. Whitworth, Peter W. Blumencranz,
A. Marilyn Leitch, Sukamal Saha, Linda M. McCall, and Monica Morrow )
7 8 9 10
Os Estudos de Veronesi e Fisher demonstraram que os doentes submetidos a cirurgia

conservadora e mastectomia têm igual sobrevida. Para efetuar um tratamento conservador é
necessário que:
• Doença unifocal, multifocal (excluir lesões multicêntricas) - importante distinguir
multifocal (mais que um foco no mesmo quadrante de multicêntrico mais que um foco
em quadrantes distintos da mama);
• Elegível para radioterapia adjuvante;
• Permitir margens cirúrgicas livres (R0);
• Resultado estético aceitável;
É importante realçar que as doentes submetidas a cirurgia conservadora têm uma maior taxa de
recidiva local que como referimos não tem impacto sobre a sobrevida. O que oferecemos em
troca é um melhor resultado estético. Se o resultado estético do tratamento conservador é mau
não há benefício para a doente. Nesses casos é melhor efetuar mastectomia e reconstrução
mamária total.
Cirurgia Oncoplástica
15% das cirurgias tem um mau resultado cosmético e por isso necessitam de cirurgia
reconstrutiva.
Os resultados cosméticos do tratamento conservador são influenciados por:
• Ratio entre o tamanho tumoral e o tamanho da mama;
• Localização do tumor;
• Dimensão da mama.
Mamas volumosas e adiposas após a radioterapia adjuvante podem desenvolver fibrose tardia
levando a retrações:
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Classificação de Clough para as sequelas pós cirurgia conservadora:

• Type-1 CS: asymmetry between the two breasts, with no distortion or deformity of the
radiated breast.
• Type-2 CS: obvious breast deformity, that can be corrected with a partial reconstruction
of the breast.
• Type-3 CS: deformity that only a mastectomy with total reconstruction of the breast can
be performed.
Foi para prevenir estas sequelas que os breast surgeons desenvolveram um novo conceito:
A cirurgia oncoplástica. Utilizando técnicas de remodelação ou substituição de volume que não
são mais do que adaptações das técnicas de reconstrução mamária ou de mamoplastia de
redução é possível evitar as sequelas do tratamento conservador e em muitas doentes até
melhorar o aspeto estético da mama.
O ideal estético da mama é menos subjectivo do que podem pensar como demonstraram os
estudos de Patrick Mallucci. A mama ideal é concava no polo superior, convexa no polo inferior,
numa proporção ideal de 45 para 55 % e com o mamilo apontando para cima. Análise quantitativa
de 100 modelos com mamas “naturais” publicadas no site do jornal Sun entre 2009 e 2010
(Adobe® Photoshop ®, Sigma Stat 2.0):
1. Pólo Superior
2. Pólo Inferior
3. Angulação do Mamilo
4. Contorno pólo superior (concavo, recto, convexo)
5. Convexidade pólo inferior
Foi pedido a mais de mil pessoas que escolhessem para mamas de diversos tamanhos e
proporções aquela que lhes parecia mais atraente. Independentemente do sexo, idade, etnia ou
continente de residência a esmagadora maioria dos inquiridos escolhem a proporção ideal de 45
para 55 %.
Assim ao reconstruirmos parcial ou totalmente a mama de uma doente, podemos almejar a este
ideal.
Quais são os princípios da cirurgia oncoplástica?

1. Não efetuar incisões na zona de decote, ou seja, a área exposta num biquíni na praia
2. Utilizar técnicas de remodelação ou substituição de volume
3. Centralizar o complexo areolo-mamilar na nova mama criada
4. Simetrizar se necessário a mama contra-lateral
Os critérios mais importantes para selecionar os doentes para estas técnicas são:
• Localização do tumor
• Ratio entre o tamanho do tumor e o tamanho da mama
• Densidade do tecido mamário
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Na reunião anual de Nottingham sobre cirurgia oncoplástica, Clough classifica as técnicas de

cirurgia oncoplástica em Tipo 1, quando a ressecção é inferior a 20% do volume mamário, sendo
necessária apenas remodelação glandular para encerrar a loca e centralizar o CAM. São
exemplos desta técnica o Round block, a mamoplastia em raquete ou em asa de morcego.
As técnicas Tipo 2 utilizam-se para ressecções de 20 a 50% do volume mamário obrigando a
uma mamoplastia terapêutica ou à substituição de volume com tecidos autólogos.
Neste quadro estão apresentadas as técnicas utilizadas em função da localização do tumor e

do tamanho da mama:
Técnica Grisotti:
Tumorectomia com marcação prévia dos limites,
biópsia de gânglio sentinela e mamoplastia de
pedículo inferior à esquerda e bi-pediculado na
mama contra-lateral.
Peso direita: 382 g, esquerda (tumor) 440 g
Duração 11h40m até 14h23m Total=163
minutos
Técnica Roundblock:
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Às doentes submetidas a mastectomia deve ser oferecida, se tal o desejarem, a possibilidade de

efetuarem uma reconstrução mamária. Esta pode ser efetuada, efetuada no mesmo tempo
operatório ou de forma diferida, numa ou várias cirurgias.
Múltiplos estudos demonstraram a segurança oncológica e as vantagens psicológicas, estéticas
e económicas da reconstrução mamária imediata:
• Evita sensação de amputação da mama
• Preserva o sulco mamário
• Forma mais natural da mama
• Diminui os custos, tempo de bloco e internamento
• Melhor resultado estético
• Maior satisfação da doente
• A reconstrução mamária imediata é segura no carcinoma invasivo da mama
• Reconstrução imediata deve ser oferecida a todas as doentes submetidas a mastectomia
A reconstrução mamária pode ser efetuada de forma

isolada ou conjugada com tecidos autologos (retalhos
livres ou pediculados) e implantes (expansores e
próteses).
A técnica mais utizada no IPO é uma técnica mista com
Retalho grande dorsal associado a implante.
Um expansor é uma envolcro de silicone que é colocada debaixo do peitoral parcialmente cheio
com soro fisiológico e que posteriormente se vai enchendo por punção percutânea numa câmara
até atingir o volume necessário. Podemos comparar ao crescimento da barriga de uma grávida,
o bebé cresce, o útero cresce a pele na barriga cresce. No segundo tempo o expansor é
substituído por uma prótese com gel de silicone
Outra alternativa de reconstrução mamária, esta totalmente autóloga, é o TRAM ou seja retalho
pediculado de recto-abdominal ou a versão poupadora de músculo com micro-cirurgia
anastomosando as perfurantes dos vasos epigástricos aos vasos axilares ou à mamária interna.
A reconstrução do Complexo Areolo-Mamilar pode ser efetuada com retalhos locais, enxertos
ou dermopigmentação. Em casos bem selecionados, após avaliação pré-operatória com
ressonância magnética e exame extemporâneo microscópico intraoperatório da base do mamilo
é oncologicamente seguro efetuar mastectomias poupadoras de Complexo Areolo-Mamilar.
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Cancro da Mama – Aula Passos Coelho

(foi referido no slide 49 que esta aula tem muita mais informação do que aquela que é suposta um aluno do 5ºano saber.)
Incidência
O cancro da mama é mais frequente na

mulher, sendo que a probabilidade de uma
mulher que tenha nascido entre 2009 e 2011
de ter cancro da mama é de 1 em 8 mulheres.
Isto quer dizer, se uma mulher nascida
nestes anos viver até aos 70 anos, terá um
diagnóstico de cancro da mama ao longo da
vida. É também a neoplasia mais frequente
da mulher, corresponde a 29% dos tumores
malignos (USA,2015). No que toca a mortes
causada por cancro, é o segundo mais letal
na mulher, sendo o primeiro o cancro do
pulmão (tanto no homem como na mulher).
Desde os anos 90, a mortalidade por cancro

da mama tem vindo a diminuir. Uma das
provas que o tratamento tem melhorado ao
longo do tempo é o facto da taxa de
sobrevivência aos 5 anos ter aumentado: um
doente com a mesma doença, ao longo dos
anos, aumentou a probabilidade de
sobreviver.
Sobrevivência
A sobrevivência ao cancro da mama depende muito da sua extensão na altura do diagnóstico,

ou seja, do estadio. Nos estádios precoces, ou seja, Estadio 1, tumores com menos de 2
centímetros sem envolvimento ganglionar, a probabilidade de estar vivo aos 10 anos é de 95%.
Esta probabilidade diminui, quanto maior for o tamanho do tumor, o envolvimento ganglionar a
existência de metástases.
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Fatores Importantes
Os fatores de risco conhecidos para o Cancro da Mama estão relacionados com a idade fértil
e a paridade, tal como o maior tempo de atividade ovárica. Estes riscos incluem:
• Menarca precoce
• Menopausa tardia
• Poucos filhos
• 1ª gravidez tardia
• Tratamento Hormonal de Substituição (o seu uso pós menopausa duplica o risco de
cancro da mama)
• Radiação da mama em idade jovem
• História familiar
• Mutações nos genes somáticos
• Obesidade (fator de risco e de prognóstico)
A mortalidade associada ao cancro da mama aumenta proporcionalmente ao valor de BMI à data

do diagnóstico.
Num estudo americano estudaram vários tipos de quimioterapia, o que se demostrou é que num
subgrupo de tumores da mama com recetores HER-2 negativos e HR positivos, subgrupo mais
frequente, há um aumento de 23% de recaída e do risco de morte de 46% em mulheres obesas
comparando com mulheres normais.
Os fatores de proteção são:
• Amamentação
• Exercício físico (>3h/semana)
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Histologia e Algoritmo terapêutico
Para definir uma estratégia terapêutica e cálculo de risco, os oncologistas usam como fatores
as características do tumor:
• Subtipo Histológico
• Grau de Diferenciação - pouco diferenciado pior diagnóstico
• Recetores Hormonais (Estrogénio e Progesterona) – maior percentagem de células
recetoras, maior a sensibilidade ao tratamento hormonal, melhor o prognóstico
• Sobrepressão/amplificação do gene HER2

• Presença de Angioinvasão
• Ki67 (índice proliferativo)
• Perfis Génicos (indiciam a agressividade)
Existem 3 subtipos de Cancro da Mama, baseados em

dados de Imunocitoquímica, anatomopatologia a:
-Carcinoma da Mama RH + (o mais frequente –

2/3)
-Carcionama da Mama HER2 +
-Carcionoma da Mama Triplo Negativo (não tem
recetores de estrogénio nem de progesterona)
Hoje em dia, usa-se os perfis moleculares para caracterizar os tumores, e que classificam
os tumores de acordo com a expressão génica, dividindo em 4 subgrupos: Luminal A,
Luminal B, basal e ERBB2 positivo.
Existe alguma sobreposição não tota entre estes subtipos e os referidos anteriormente:
• Os tumores luminais A e B correspondem aos tumores RH+
• Os tumores luminais A são os que tem melhor pronóstico, tem mais recetores de
estrogénio e progesterona, baixo índice proliferativo (medido pelo grau de
diferenciação e pelo Ki67)
• Os tumores com pior prognóstico são os ERBB2 positivos equivalentes aos Triplo
Negativos.
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Em relação a esta sobreposição entre as classificações imunocitoquímica (usada mais

vezes na prática clinica) e molecular (nem sempre é usada porque são testes caros), esta
não é reproduzível. Por exemplo, nos tumores Her2+ como HR+, verifica-se no estudo do
seu perfil génico, que só 50% é que são HER2-enriched os restantes são luminais A e B.
Esta discrepância não foi tão marcada nos tumores Her2+ como HR-, mas mesmo assim,
15% dos tumores não eram HER2-enriched com esperaríamos, mas sim basais.
Ou seja, nem sempre os perfis moleculares correspondem aos meus perfis
imunocitoquímicos.
Legenda:
A – Total
B – Her2+ HR+
C – Her2+ HRneg
Existe outra classificação molecular do Cancro da Mama, que destaca 10 clusters mas não
é aplicável na clinica.
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Tratamento Sistémico
Quando se pondera uma estratégia terapêutica tem de se considerar os seguintes fatores:
A Doença:
• Característica Biológicas do Tumor
• Estadiamento da Doença (Classificação TNM)
• Comorbilidades do Doente
As Modalidades Terapêuticas disponíveis

• Hormonoterapia – utilizada em todos os tumores com receptores hormonais
positivos, é bem tolerada e pouco tóxica
• Quimioterapia Citotóxica – é eficaz em todos os tipos de cancro, mais tóxica, em
doentes com bom prognóstico (sem envolvimento ganglionar, pequenos e com
recetores hormonais) é evitada
• Fármacos anti-Her2
• Bisfosfonatos (ABCSG 12/AZURE) e Denosumab (D-Care) – complicações ósseas
do cancro e da menopausa
• Outros: CDK4/6i, mTORi, PI3Ki, PARPi (anti-angiogénicos)
Tipos de tratamento:
Tratamento com Intuito Curativo

Aplica-se quando não há doença metastática, ou seja, estadios 1,2 e 3. P
• Adjuvante: administrado só após a cirurgia
• Neoadjuvante /Primário/Pré-operatório
• CMLA (Cancro da Mama Localmente Avançado- tumores T4, >5cm, grande carga
ganglionar): cirurgias radicais, QT, RT, HT e neoadjuvante.
Tratamento com Intuito Paliativo

Quando não temos hipótese de curar o doente, mas podemos melhorar os sintomas, a
qualidade de vida, e aumentar a sobrevivência.
• Estadio IV (M1) e Recidiva Sistémica
Quimioterapia Sistémica
É um tratamento utilizado na oncologia, causador dos sintomas como queda do cabelo e
enjoo, e atua nas células que tem um índice produtivo elevado (como as células
neoplásicas) e melhora os sintomas e prolongar a sobrevivência em contexto de doença
metastática, mas também no tratamento curativo.
Qualquer que seja o grupo etário, extensão de doença, gânglios envolvidos, a QT no
contexto curativo, adjuvante ou neoadjuvante, diminui a recidiva e aumenta a sobrevivência.
Ao longo dos anos a QT tem sido cada vez mais eficaz. Não sendo sua eficácia que está
em causa, mas sim a sua não necessidade em doentes com melhor prognóstico.
O uso da QT na doença metastática não tem como objetivo curar, mas sim diminuir
sintomas, prolongar a sobrevivência, melhorar qualidade de vida. Enquanto no contexto
adjuvante usamos vários fármacos, na doença metastástica:
• Favorecer Monoterapia sequencial – primeiro tenta-se a Hormonoterapia, se RH+,
e depois, quando esgotada, tenta-se a QT
• Monoterapia (vs poli-QT)
• Redução de dose (vs G-CSF) – esta é ajustada à toxicidade
• Duração – depende da sintomatologia do doente e necessidade de paliação
Em relação à QT pré-operatória, é uma estratégia que é obrigatória em tumores:

• Llocalmente avançados (T4 ou N2/3)
• Com mais de 3 cm, são tumores que são demasiado grandes em relação ao
tamanho da mama, para que seja permitido a realização de uma tumorectomia, ou
seja, da realização de uma cirurgia conservativa. Sabemos que a QT pré-operatória
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NÃO aumenta a probabilidade de cura, como a QT adjuvante, mas permite diminuir

o tumor, diminuído assim a possibilidade da realização de uma mastectomia em vez
de uma tumorectomia.
• Em quase todos os tumores Triplo Negativos
• Her2+ com tamanho maior do que 1/ 2 centímetros e/ou que tenham envolvimento
ganglionar.
A administração de QT pré-operatória é um cenário ideal para o estudar a atividade biológica

de novos tratamentos, usando endpoints clínicos de avaliação mais rápida e para identificar
e/ou validar fatores preditivos e de prognóstico em relação à terapêutica.
A Quimioterapia Pré-Operatória NÃO aumenta a sobrevivência.
Outro aspeto muito importante no tratamento pré-operatório é a capacidade de separar doentes

em grupos de prognóstico. É espectável que num doente com cancro da mama, a fazer
terapêutica neoadjuvante, é que ao longo do tempo desse tratamento, que são 3 a 4 meses, é
normal que o tumor diminua de tamanho e até chegue a desaparecer, ou seja, deixe de ser
detetável ao exame objetivo e nos métodos de imagem. O indicador mais validado para a eficácia
do tratamento, é a peça operatória obtida na cirurgia. Na cirurgia existem dois cenários possíveis:
ou há doença residual ou não se encontra tumor nem mama nem nos gânglios regionais.
Os doentes que tem uma remissão completa, ou seja, não tem o carcinoma invasivo da mama
nem metástases axilares, são doentes com muito bom prognóstico, mesmo que sejam tumores
à partida de mera agressividade, como é o caso dos doentes com tumores Triplo Negativos. Pelo
contrário, os doentes que não atingem uma remissão patológica completa, tem um prognóstico
pior, que ainda é piorado mais se se tratar de um tipo Triplo Negativo.
O termo “The Triple Negative Paradox” pretende dizer que apesar deste ser o tipo de cancro
com pior prognóstico, aqueles que são tratados com QT neoadjuvante tem maior probabilidade
de remissões patológicas completas (curva azul). No entanto, continuam a ter pior prognóstico
porque existem doentes que não atingem a remissão.
A presença de carcinoma in situ na peça cirúrgica NÂO tem relevância prognóstica.
Numa meta-análise recente, é analisado o tratamento de 27 000 pacientes com QT Pré-

Operatória, e que documenta a remissão patológica completa. Verifica-se uma diferença muito
nítida nos tumores Triplo Negativo, em que a sobrevivência com QT pré-operatória é de 90%
e a do grupo com doença residual é de 57%. As diferenças também são significativas nos
tumores da mama HER2+ e é menor, mas real, nos tumores HR+/HER2- em que a QT é feita
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sobretudo para diminuir o tamanho para permitir uma cirurgia conservadora. Neste subgrupo, a
probabilidade de redução patológica é pequena, na maior parte das séries valores menores de
de 10%, enquanto nas séries mais recentes para estes subgrupos, este valor pode ser atingido
até 50% a 60%.
Hormonoterapia
O tratamento hormonal está indicado em todos os tumores com receptores hormonais, sendo
tanto mais eficaz, quanto maior for a intensidade dessa expressão. Um tumor de macro
sensibilidade é um tumor com expressão de receptores hormonais, de estrogénio e de
progesterona em 100% das células tumorais. Contudo, mesmo em tumores que tenham mais do
que 1% de recetores de estrogénio e progesterona, este tratamento está na mesma indicado
porque há beneficio mesmo que inferior.
Esta imagem pretende mostrar uma célula tumoral, está representada a membrana celular, o
citoplasma e núcleo. Mostra a influência que o estrogénio tem nas células do cancro da mama
com receptores hormonais positivos, o estrogénio entra dentro da célula, liga-se ao receptor, que
acaba por penetrar no núcleo e ligar aos estrogen-responsive elements induzindo assim a
síntese de proteínas. Esta é a via clássica, mas existem outras vias estudadas, como por
exemplo as vias de escape/não genómicas, encontradas em doentes previamente tratados
com imunoterapia, são vias cruzadas com outras e tem importância terapêutica.
Existem vários tipos de fármacos:
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• Anti-estrogéneo/SERM (Selective estrogen receptor modulators): Tamoxifeno - é um

fármaco que compete com os estrogénios pelos receptores. São SERM porque podem
ter um efeito anti-estrogénio sobre o tumor, mas tem um efeito agonista, semelhante ao
estrogénio no osso, provocando osteoporose e efeito estrogénico sobre o endométrio,
razão pela qual, o Tamoxifeno, pode estar
associado a um pequeno aumento de
adenocarcinomas no endométrio.
O Tamoxifeno, é o fármaco mais antigo e

de maior uso, no tratamento quer na
doença metastática, quer no tratamento
curativo adjuvante. Dados resultantes de
uma meta-análise mundial, e que
demonstra em qualquer subgrupo de
tumores, há uma diminuição do risco de
recaída e de mortalidade. São dados de
doentes tratados durante 5 anos com o
fármaco e há uma diminuição de 13% da
recidiva e de 10% de mortalidade.
Tamoxifeno adjuvante: Duração. Em

relação à duração do tratamento,
verificou-se que se se estender o
tratamento de 5 para 10 anos, isso tem
um beneficio extra na recidiva e na
mortalidade: redução absoluta do risco
de morte de 2.8% e Redução absoluta
do risco de recorrência de 3.7%. É
portanto, uma estratégia possível, tratar
doentes em contexto adjuvante durante
10 anos, e que, por exemplo, serve para
um doente após uma cirurgia, precedido
ou não de QT pré-operatória, seguido
muitas vezes de radiação.
A Radioterapia após tumorectomia é mandatório.
• A estratégia também pode ser a redução de estrogénio em circulação:

1. Inibidores Aromatase: Anastrazol/Letrozol/Exemestano - em mulheres pós-
menopausa, usam-se os inibidores da aromatase pois a aromatase é
responsável pela conversão de androgénios em progesterona, quer na
suprarrenal, quer no tecido adiposo e/ou nas células tumorais.
2. Castração: em mulheres pré-menopausa pode ser necessário a remoção de
ovários: ou cirurgicamente ou farmacologicamente, usando agonistas LHRH.
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Numa mulher pré-menopausica, a

remoção dos ovários aumenta, no
contexto adjuvante, a probabilidade de
cura da doença, reduzindo a
mortalidade e ao longo tempo, diminui
também o risco de reincidência.
• Antagonistas do RE: Fulvestrant – destroem os recetores de estrogénio.
• Progestagéneos: Megestrol
• Fármacos usados em associação com os referidos anteriormente para reverter a

Resistência à Hormonoterapia:
-Everolimus
-CDK4/6i
-PI3Ki?
1. Hormonoterapia Adjuvante pós-menopausa; Inibidores da Aromatase vs Tamoxifeno
Nos últimos 10 anos, os inibidores da Aromatase (IA) são usados na terapia adjuvante apenas
em mulheres pós-menopausa (não tem eficácia em mulheres com ovários funcionantes).
Foram comparados os resultados do Tamoxifeno (TAM) e dos Inibidorres da Aromatase através
de várias estratégicas:
a
• Upfront: TAM x 5a vs IA x 5 (ou 5 anos de IA ou 5 anos de TAM)
• Switch: TAM vs TAM →IA vs IA → TAM (5 anos) – uso sequencial
• Extended: TAM x 5a → IA x 5a – estudos em que aumentaram a duração do tratamento
de 5 para 10 anos
Foi demonstrado que o tratamento com IA era um pouco mais eficaz do que o TAM, sobretudo
no que consta ao risco de recaída. No entanto, este beneficio é aproveitado do ponto de vista
clinico, e a mulher pós-menopausa com carcinoma da mama, deve ter com parte integrante do
tratamento a hormonoterapia e inibidores da aromatose, período maior ou menor, isolado ou em
conjunto com o Tamoxifeno.
Estudos sugerem que terapias que alcançam os 10 podem aumentar o risco de toxicidade e de
desistência dos doentes.
Life-table curves of (A) recurrence;

(B) breast cancer mortality; (C)
death without recurrence; and (D)
any death, for estrogen receptor–
H positive patients in trials of
approximately 5 years of
aromatase inhibitor (AI) versus
tamoxifen.
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2.Hormonoterapia Adjuvante pré-menopausa; Inibidores da Aromatase +/- Tamoxifeno
O maior avanço no tratamento adjuvante na mulher pré-menopausica é perceber qual é o papel

da castração nestes doentes. A castração, só por si, é o tratamento adjuvante eficaz e o TAM
também. A questão que se coloca é: valerá a pena castrar doentes nesta fase da vida, havendo
hormonoterapia?Foram feitos 2 estudos:
SOFT
Comparou o tratamento standart de 5 anos de Tamoxifeno com 2 tratamentos experimentais,
Castração + Tamoxifeno e Castração +Inibidores da Aromatase.
Os doentes podiam ao não ser tratados com QT, caso tivessem gânglios envolvidos, à partida,
já eram doentes com prognóstico diferente.
O que o estudo demonstrou foi que,

os tumores que não receberam QT,
ou seja, tinham melhor prognóstico e
eram mais pequenos, qualquer tipo
de hormonoterapia tinha uma
sobrevivência aos 5 anos era 95%.
No entanto, se a doença era

suficientemente grande, ao ponto de
necessitar de QT, nestes casos havia
diferença:
-O uso de Tamoxifeno isolado era a
pior opção;
-O uso de castração e de TAM
aumentava a sobrevivência e
diminuía a recidiva.
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Conclusões:
• Mulheres Pré.Menopausa com tumors agressivos beneficiam de Castração e não de apenas
Tamoxifeno isolado.
• Na análise combinada dos estudos TEXT e SOFT, demonstram que com 8 anos de
follow-up, não é possível distinguir qual o melhor parceiro para a Castração, ou seja,
é indiferente usar o Tamoxifeno ou um Inibidor da Aromatase.
3.Hormonterapia na Doença metastática ou em Recidivas: caso haja receptores hormonais,

esgotam-se todas as opções de hormonoterapia disponíveis, desde que a doença responda,
sendo que a probabilidade de resposta é menor de uma linha de hormonoterapia para a seguinte.
O uso de hormonoterapia sequencial pode criar resistência à mesma e por isso existem fármacos
que ajudam a reverter. Estes fármacos bloqueiam vias compensatórias, que contribuem para a
resistência à hormonoterapia. Desses, os que têm dados clínicos mais maduros e em que há de
facto dados de utilidade clinica, são os inibidores do mTOR e os inibidores da Pi3K (uso mais
recente).
Para além da via clássica, em que a enzima se liga ao receptor e este atua nos estrogen
responsive elements, há vias compensatórias nas quais o mTOR e o PI3K se destacam. Estudos
demonstram que estes inibidores de resistência aumentam o tempo de resposta à terapêutica e
a sobrevivência, principalmente numa resistência secundária.
Neste slide, o que se pretende demonstra é o número de mutações que podem estar presentes
no cancro da mama. Algumas múltiplas, frequência variável. A mutação mais frequente é a
PICK3 e, hoje em dia, temos fármacos que bloqueiam esta proteína.
Inibidores da CDK4/6
Num ciclo celular, para o controlo da passagem da célula de G1 para S, são importantes um
conjunto de proteínas e existem fármacos que as bloqueiam estas proteínas e são eficazes no
tratamento. Os fármacos que estão disponíveis comercialmente são: Palbociclib, Ribociclib e
Abemaciclib. Na tabela com os respetivos nomes dos fármacos são referidos estudos feitos em
primeira linha em várias fases da doença.
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Notou-se um prolongamento grande do tempo de progressão de 14,5 meses para 24,8 meses,
por exemplo.
Neste momento está a
estudar-se a eficácia
destes fármacos nos
tumores HER2+ desde
que tenham também
expressão de recetores
hormonais.
Inibidores da PI3K
Por fim, no que toca à terapêutica hormonal, existem vários fármacos testados que atuam
contra a proteína em geral ou contra a as suas isoformas:
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No estudo SOLAR1, os tumores foram estudados primeiro para se saber se havia mutações
nos PI3K e depois uma randomização dos tipos de tratamento:
No grupo de doentes em que havia mutação, a adição de Alpelisib prolongou o tempo de

progressão e não teve qualquer tipo de atividade em tumores que não tinham mutação.
4.Hormonterapia Neoadjuvante: é uma estratégia muito menos seguida, por várias razões:
• Induzir resposta clinica, mas é raro obter uma resposta patológica completa
• Pode ser ideal para mulheres na menopausa mas não elegíveis para tratamento com
quimioterapia
• A duração ideal da terapêutica não está bem definida
Tratamento do Carcinoma da Mama com a expressão HER2

Este é um subgrupo mais
pequeno, corresponde a 15%
dos tumores. Sabemos hoje em
dia que estes tumores
dependem da ativação do
recetor de membrana HER2, no
entanto não é conhecido
nenhum ligando fisiológico para
este recetor, ou contrário do
HER3 que tem ligando, mas não
tem a tirosina cinase ativa.
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No carcinoma da mama em que se

verifica o aumento de cópias do gene
HER2 no cromossoma 17 resulta no
aumento de proteínas na membrana
celular. Esta alteração é oncogénica.
Hoje em dia estão ao dispor

fármacos que conseguem
bloquear este recetor. O
primeiro a ser desenvolvido foi
o Trastuzumab, que tem
atividade na doença
metastática e na terapêutica
neoadjuvante, existe um outro
fármaco que é um anticorpo
que se liga a um epítopo
diferente deste recetor e que
tem atividade aditiva no
contexto de doença
metastática e não só e por isso
usamos estes dois fármacos
em simultâneo. Existem
também pequenas moléculas
que são absorvidas por via oral
que bloqueiam o recetor de
tirosina cinase: o Lapatinib. A
adição do Trastuzumab à
quimioterapia aumenta a
sobrevivência.
O trastuzumab como terapêutica adjuvante no contexto de doença curativa, estadio 1 a 3, em

todos os estudos demonstrou contribuir para um prolongamento da sobrevivência.
Explicação do gráfico: a
linha 1 significa que
ambos os braços do
estudo têm a mesma
eficácia, ou seja, não
favorece a adição do
transtuzumab nem braço
controlo, depois coloca-
se os resultados dos
vários estudos feitos está
uma “caixinha” que
representa a alteração do
risco de morte, em todos
os estudos verifica-se
uma redução de 40% de
mortalidade com a adiçaõ
de transtuzumab à
terapêutica.
Mais recentemente, desenvolveu-se o Pertuzumab, tem como alvo o mesmo recetor de

membrana, mas epítopo diferente. No estudo CLEOPATRA foi comparado o tratamento com
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Trastuzumab + Docetaxel (tratamento tradicional) versus Trastuzumab + Docetaxel +

Pertuzumab em carcinoma da mama metastático HER2+ e o uso do segundo tratamento
aumentou em mais de 1 ano a sobrevivência destes doentes.
Até há poucos anos, um doente que tinha um diagnóstico de cancro da mama ou uma recidiva
de doença, a mediada de sobrevivência com a doença é entre 2-2.5 anos. No estudo
CLEOPATRA, com o tratamento com Trastuzumab + Docetaxel + Pertuzumab a sobrevivência
passa para 5 anos, ou seja, mais de 50% dos doentes com doença metastática sobreviveu pelo
menos 5 anos. Representa assim um impacto major.
O fármaco Pertuzumab associado a QT foi testado (NeoSphere) no contexto neoadjuvante, e

verificou-se que com a terapêutica standart (Trastuzumab + Docetaxel) a probabilidade de
resposta patológica completa (pCR) nos tumores com recetores hormononais é 20% e nos
sem é 17,4%, sendo que a adição de Pertuzumab permitiu aumentar a pCR sobretudo nos
tumores sem expressão de receptores hormonais, onde a pCR passa de valores de 37% para
63,2%.
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A engenharia biológica permitiu adicionar ao Trastuzumab um citotóxico chamado Emtasina

formando o T-DM1 que permite levar uma quimioterapia direcionada ao interior da célula:
No estudo mais recente feito com este medicamento, usado no contexto adjuvante, em doentes
que se apresentavam sem doença metastática, tumores com e sem envolvimento ganglionar,
fizeram QT + Transtuzumab durante 3 a 4 meses e depois são operados. Nos doentes em que
mantinham tumor viável ou nos gânglios regionais após a cirurgia, foram randomizados entre
continuar o Transtuzumab ou o T-DM1. A substituição do Transtuzumab pelo T-DM1 resultou
numa diminuição do risco de recaída.
Para além do T-DM1, existe outro fármaco recente, o DS-8201, que também resulta da adição
ao Trastzumab de outro fármaco e os resultados clínicos foram surpreendentes. O estudo foi
realizado em doentes com tratamento prévio e demonstrou-se a diminuição do tumor com o uso
deste novo fármaco, em muitos deles reduziu 60% e outros tiveram até remissão completa.
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Tratamento do Carcinoma da Mama Triplo Negativo (ER neg, PgR neg e

Her2 neg)
Por últmo, os tumores triplo negativo correspondem a 10-20% dos carcinomas da mama, não
tem recetores hormonais e são os de pior prognóstico. São os tumores mais frequentemente
associados a mutações dos genes BRCA, que são as mutações de síndrome familiar mais
frequentes no contexto de cancro da mama, e são no gene BRCA 1 (mais frequente nos países
anglo-saxónicos) ou BRCA 2 (mais frequente em Portugal).
A mutação c.156_157insAlu BRCA2 está exclusivamente descrita na população portuguesa ou
de origem portuguesa, está presente em 30% dos casos de cancro da mama familiar em Potugal,
As mutações BRAC1 estão predominantemente associados a carcionomas Triplo Negativo,
enquanto as mutações BRAC2, 50% dos casos, os tumores têm recetores hormonais.
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Porquê que os genes BRAC são importantes e estão associados ao risco de cancro da mama (e
cancro do ovário)?
A neoplasias resultam de erros acumulados no DNA e a célula normal tem vários mecanismos
de reparação desses erros, p.e. excisão de bases identificadas. Os genes BRAC 1 e BRAC2 são
genes importantes na reparação e hoje em dia temos fármacos que interferem na via “base
excision repair”, e a PARP é uma das enzimas principais, e farmacologicamente ao bloquearmos
esta via de reparação em tumores que tem esta via alterada verifica-se beneficio.
No esquema a baixo (“Synthetic lethality: interaction between PARP and BRCA”), está uma célula
normal com as duas vias de reparação saudáveis (A); tumores com mutação na via BRAC em
que há compensação pela via PARP1 (C); temos o uso de fármacos anti-PARP em tumores que
não tem mutações BRCA e por isso não tem eficácia porque esta via está funcionante; por ultimo,
é demonstrada a mortalidade sinérgica pois quando se bloqueiam as duas vias verifica-se a
morte celular (D).
Conceito de letalidade sintética:
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O fármaco Olaparib, inibidor da PARP, no primeiro estudo demonstrou atividade clinica mesmo
em doentes com mutação no BRAC.
No que diz respeito ao tratamento do carcinoma da mama com doença metastática em que há
mutação do BRCA, existem dois estudos que comparam dois fármacos inibidores de PARP e o
tratamento com QT: OlympiAD que estuda o fármaco Olaparib e o EMBRACA que estuda o
fármaco Talazoparib.
Em relação ao OlympiAD, demonstrou que o Olaparib tinha um efeito terapêutico mais duradouro
que a QT mas sem impacto na sobrevivência. Hoje em dia está a aguardar-se os resultados do
estudo do seu efeito adjuvante.
Imunoterapia no tratamento do Carcinoma da Mama
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Começam a existir alguns dados sobre a imunoterapia no tratamento do Carcinoma da Mama,

sobretudo com agentes anti-PD1. O estudo mais importante sobre esta terapia no contexto de
doença metastática foi o IMpassion130 sobre o fármaco Atezolizumab.
Nos tumores com expressão de PD-L1 havia um prolongamento de progressão e somente neste
grupo havia um impacto na sobrevivência. Atualmente, apesar de ter existido outro estudo, o
papel deste fármaco não está bem esclarecido. Contudo, existe outro fármaco, o
Pembrolizumab, um anticorpo ant-PD1, usado no contexto pré-operatório em tumores da mama
Triplo Negativos e tratados com QT pré-operatória associada. No estudo KEYNOTE-522, o
fármaco referido anteriormente, em associação com QT, demonstrou um pequeno aumento da
probabilidade de cura patológica completa e prolongou o tempo até à recaída.
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No gráfico seguinte estão ilustrados os mecanismos que se tem conhecimento que são
importantes na oncogénese e os vários fármacos que hoje em dia existem para interferir:
Alvos terapêuticos utilizados nas células tumorais do Cancro da Mama:
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Curiosidade Final:
Em oncologia, existe uma dependência da histologia que é feita a partir de biópsias do tumor
primitivo ou metástases. Hoje em dia existe uma tecnologia muito promissora que permite olhar
não para biópsias de tumor ou metástases mas sim pesquisa células tumorais em circulação, as
CTT, ou pesquisa de DNA em circulação (ctDNA).
Num estudo, em que se pretendeu monitorizar doentes com cancro da mama precoce para ver
se isto podia antecipar o diagnóstico de recaída, sendo que tanto em ER+, HER2+ e Triplo
Negativo, os doentes que se mantinham sem evidência de DNA circulante detetável no sangue
tinham uma excelente sobrevivência, enquanto os doentes que após tratamento adjuvante
tinham DNA circulante tinham prognóstico pior e recidiva.
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DCC Cancro do Pulmão
Cancro do Pulmão:
Introdução histórica:
O cancro do pulmão é uma doença desobediente em termos clínicos e resiliente em termos
terapêuticos. Historicamente foi um diagnóstico subestimado, dada a presença da tuberculose
pulmonar, com a qual geralmente se confunde.
O flagelo começa após a Guerra da Crimeia (1853 – 1856), na qual os soldados ingleses
contactaram com soldados turcos que fumavam pequenos cigarros avermelhados chamados
Papi Rossi, marcando o início dos hábitos tabágicos na população inglesa.
Na Primeira Guerra Mundial, já era distribuído tabaco juntamente com as rações de combate e
entre as duas grandes guerras, deu-se a explosão do consumo, que levou à epidemia, que ainda
hoje se mantém.
Até ao século dezanove o tabaco era quase exclusivamente fumado por pessoas de classe social
mais elevada, sob a forma de charutos e rapé. A difusão do uso de tabaco atingiu uma dimensão
verdadeiramente social durante a primeira guerra mundial, onde as grandes companhias de
tabaco distribuíam, gratuitamente, maços de cigarros a milhões de soldados.
No período entre as duas guerras, o mundo viu a população dos países desenvolvidos, começar
a fumar em massa em parte desencadeada pela propaganda da indústria cinematográfica de
Hollywood. Os danos na saúde só se tornaram evidentes 20 a 30 anos depois, altura em que
se assistiu a uma súbita epidemia de cancro do pulmão, que surpreendeu toda a classe médica
por volta de 1950.
Impacto do Cancro do Pulmão:

O cancro do pulmão é mundialmente um dos tumores mais comuns, sendo presentemente e a
principal causa de morte por doença oncológica.
Sobrevida global aos 5 anos: 18% (em doença avançada- com metastização sistémica, a
sobrevida é de apenas de 4%!)
O Cancro do pulmão é a primeira causa de cancro evitável, dada a sua íntima relação com o
consumo de tabaco, e porventura a maior hipocrisia política e social, dadas as crónicas
dificuldades na implementação de políticas de controlo do consumo de tabaco.
Existem, contudo, 3 razões fundamentais para a situação ter vindo a mostrar alguma melhoria:
• Medidas de saúde pública: campanhas de prevenção do tabagismo, pressão económica

sobre as indústrias do tabaco, melhoria da informação da população;
• Capacidade técnica de diagnosticar o cancro do pulmão em estádios cada vez mais
precoces, melhora a possibilidade de cura nalguns casos.
• Avanços na terapêutica.
Presentemente dispomos de novas formas de radioterapia e de uma quantidade de novos

fármacos, nomeadamente com as terapêuticas alvo e a imunoterapia, que cresce
permanentemente.
O número de novos casos de cancro do pulmão é praticamente idêntico ao número de novos

casos de cancro da mama, mas relativamente à mortalidade, verifica-se que é duas a três vezes
maior que qualquer dos outros quatro cancros mais frequentes.
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Aula nº5 13/10/2020
Política e Cancro do Pulmão:

Por um lado, as grandes indústrias de tabaco localizam-se nas grandes potências económicas
do mundo e têm feito tudo ao seu alcance para manter ligada a si a população fumadora. Por
outro lado, os Governos têm investido pouco na investigação da terapêutica do cancro do
pulmão. Nomeadamente, o investimento no cancro do pulmão é muito menor do que nos cancros
da mama, próstata e colo-retal.
NOTA:
A China é o país com mais casos de cancro do pulmão no mundo
(cerca de 700.000 novos casos/ano), sendo também o principal
produtor mundial de tabaco. Muita da investigação sobre cancro do
pulmão é também feita na China.
EPIDEMIOLOGIA:
Numa publicação da British Lung Foundadtion de 2012, No Reino Unido, as duas principais
causas de mortalidade por doenças respiratórias, são a DPOC e o cancro do pulmão,
intimamente relacionadas com o tabagismo, compreendendo no seu conjunto mais de 50% dos
casos.
Estudos estatísticos realizados em Inglaterra e nos Estados Unidos na década de 50, provaram
sem margem para dúvida a relação entre a probabilidade de desenvolver cancro do pulmão e o
hábito de fumar cigarros. Verificou-se que os fumadores tinham 5x mais probabilidade de
desenvolver cancro do pulmão.
Enquanto que o número de novos casos a nível mundial o coloca em segundo lugar relativamente
aos tumores específicos de género (próstata-♂ e mama-♀), no que diz respeito à mortalidade, o
cancro do pulmão ocupa o primeiro lugar a uma distância considerável dos restantes.
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A nível da Europa, a mortalidade por cancro do pulmão no homem atingiu o seu máximo, no final
dos anos 80, enquanto que nas mulheres continua ainda a aumentar.
A nível mundial, entre 2012 e 2035, a mortalidade mundial por tumores do pulmão, vai quase
duplicar. A nível da Europa passer-se-á o mesmo
Atualmente o grande número de novos casos e naturalmente a mortalidade, verificam-se na

América, Europa, mas muito particularmente na Ásia, por motivos que veremos mais à frente.
Distribuição etária, a nível mundial, do cancro do pulmão, em ambos os sexos: maior frequência
entre os 50 e os 80 anos.
Cancros associados ao tabagismo:

Repara que os outros órgãos estão expostos
a metabolitos (bexiga e rim) ou são órgãos
de passagem do fumo do tabaco (faringe,
laringe,…)
Cancro do Pulmão e carga tabágica:

Nos dois gráficos apresentados pode ver-se o risco relativo de desenvolver cancro do pulmão de
acordo com duração e intensidade do consumo de tabaco, bem como o risco cumulativo pós
interrupção dos hábitos. O risco, aumenta muito significativamente com a carga tabágica
(grandeza adimensional, habitualmente utilizada na prática clínica: (nº maços / dia) x nº de anos
durante os quais a pessoa fumou).
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Cancro do Pulmão em Portugal:

Em Portugal existem mais de 5000
óbitos por cancro do pulmão
anualmente.
Presentemente e em termos de hábitos

tabágicos, em 2/3 dos doentes o
diagnóstico é feito em doentes ex-
fumadores.
Mudança paradigmática causada pelo

aumento de consumo de tabaco no
sexo feminino.
Fatores de Risco para Cancro do Pulmão:

• Ambientais/Poluição Atmosférica
• Estilos de vida
• Dieta/Álcool
• Antecedentes Pulmonares
• Tumor primário prévio
• Radioterapia
• Fatores reprodutivos/Endócrinos
• Ocupacionais/Exposição Indutrial
• História Familiar/Predisposição Genética
• Atividade Física
• Outros fatores:
o HIV/AIDS
o Doenças com imuno-compromisso
Outros fatores:
• Exposição a Radão em certas regiões geológicas mais predispostas,;

• Fumadores passivos
• Exposição a amianto (bastante reduzida atualmente).
• Atividade atómica também constitui um fator de risco para cancro do pulmão, verificando-se
um aumento da incidência de cancro do pulmão aquando dos períodos de realização de
experiências nucleares.
Carcinogénios do tabaco:
• Hidrocarbonetos Aromaticos Policiclicos (Benzeno, Benzopireno, Tolueno, Naftaleno)
• Nitrosaminas especificas do tabaco (N-Nitroso-nornicotine)
• Aminas aromáticas (4-Aminobifenil, 2-Naftilamina)
• Outros compostos orgânicos (Cloreto de vinilo, DDT, Uretano, Ácido cianídrico, Amoníaco)
• Radionuclidos (Polonium-210, Cádmio )
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Mais:
NOTA: Polónio-210: é um dos componentes adicionado aos cigarros • Óxidos de azoto

• Benzeno
atualmente para fazer com que o início do consumo do tabaco • Nitrosaminas
(primeiros contactos com o tabaco- jovens e crianças) seja mais específicas
Menos:
suave (melhora o contacto com as vias aéreas) - não provoca tanta
tosse nem irritação. • Benzopireno
• Acetaldeído
• Catecol
• Fenol
Design do tabaco:
Modificações na localização dos cancros do pulmão pela alteração do tamanho das partículas.
Alguns dos produtos resultantes da combustão do tabaco vão produzir substâncias químicas que
vão ficar inseridas nas duplas hélices de DNA (aductos de DNA). Existem 6 substâncias com
este efeito: Benzo[a]pyrene (BaP), 4-(Methylnitrosamino, N-Nitrosodimethylamine,
P450s(enzima alterada geneticamente!), Ethylene oxide, 4-Aminobiphenyl. Isto causa alterações
profundas a nível do ciclo celular.
Mecanismos de carcinogénese produzidos pelo tabaco:

VIAS DE ACTIVAÇÃO ACIONADAS PELO TABACO
• Receptores ß-Adrenergicos
• NICOTIN IC Receptor da
Acetilcolina
• Raf/mitogen-Activated
Protein Kinase
• PI3k/Akt
• Fator Nuclear -kB
• EGFR
NOTA: Os tumores do Pulmão são os que têm maior nº de mutações somáticas.
Tabagismo Passivo:
Risco da mulher não fumadora exposta ao marido fumador: 1.29 (95% CI 1.17-1.43) Taylor
2001
Risco de um não fumador exposto ao fumo no local de trabalho: 1.17 (95% CI 1.04-
1.32)Bofetta 2002
Dependência nicotínica:
A dificuldade em abandonar hábitos tabágicos por farmacodependência da nicotina é superior à
dependência originada pela cannabis, LSD, entre outros.
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Por esta razão, a disponibilização de consultas de cessação tabágica é de extrema

importância!
Importa ainda referir que o risco de cancro do

pulmão não depende só da carga tabágica,
mas também da forma como o doente fuma
(se trava mais ou menos, por exemplo).
O risco de cancro do pulmão diminui se for

conseguida uma cessação tabágica. Este
cancro é melhor prevenido quanto mais
precoce e duradoura for esta cessação.
Cigarros eletrónicos:
Alguns artigos mostram que 20 puffs do e-cigarette são aproximadamente equivalentes a fumar
um cigarro normal. Fizeram a avaliação dos efeitos de 20, 60, e 100 puffs, mostrando que as
potenciais lesões genéticas a nível do DNA, aumentavam com o número de puffs.
No líquido utilizado no cigarro eletrónico, existem potencialmente centenas de substâncias

químicas susceptiveis de provocar alterações no DNA celular.
Entre 2011 e 2016 o consumo deste tipo de tabaco aumentou 5 vezes!
Benefícios da cessação tabágica:

20 minutos - descida da TA
8 horas - normalização do monóxido de carbono
24 horas - diminuição do risco de enfarte
2 semanas a 3 meses - melhoria da circulação; melhoria função respiratória
1 a 9 meses - diminuição da tosse, cansaço, normalização da função ciliar
1 ano - diminuição 50% do risco de doença coronária
5 anos - diminuição 50% do risco de AVC
10 anos - diminuição do risco de cancro do pulmão e de outras
neoplasias
15 anos - risco de doença coronária igual ao de um não-fumador
Rastreio de Cancro do Pulmão:

Populção Alvo e Tipo de Rastreio
• Rastreio Seletivo: Fumadores ou Ex-Fumadores (tendo deixado de fumar há menos de

15 anos) cumprindo a carga tabágica em termos de número de UMA
Intervalo do Rastreio
• Desconhecido; estudos publicados até ao momento, usaram diferentes intervalos;

alguns autores propõem uma decisão baseada no risco
• Esta abordagem não é fácil entender para grande parte de médicos e para a maioria dos
doentes
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Risco de Cancro pela repetição dos exames de rastreio
• Moderado; despite applying low-dose CT, a positive test is sometimes followed by a full
CT, and the number of positives is high
• Um participante que inicie o rastreio aos 55 anos, receberá uma elevada dose de
radiação
Confirmação de doença após um exame positivo
• Dependente do diâmetro ou do volume do nódulo;

• O participante deverá repetir a TAC aos 3, 6, ou 9 meses, sendo que, durante este
período, a situação da sua doença não é desconhecido
Prevenção Primária
• Cessação Tabágica ou evitar iníco de consumo; a Sessação Tabágica é 10–15 vezes

mais eficaz que o rastreio de cancro do pulmão, em termos de custo/eficiência
• Reduz ainda o risco de muitas outras doenças
Custos dos Exames e de outras tecnologias usadas no rastreio
• Moderado a alto
De todos os meios de rastreio tentados (radiografias do tórax, citologias da expetoração,

broncoscopias) nenhum teve impacto na redução da mortalidade por cancro do pulmão. Como
tal, o rastreio do cancro do pulmão não é feito.
É difícil arranjar critérios para rastreio na população geral (nomeadamente em não fumadores).
Já é possível através do ar exalado determinar as mutações do gene EGFR e a mutação de
resistência de doentes com cancro do pulmão em terapêutica com inibidores da tirosina cinase.
Assim, supõe-se que não faltará muito para que surja um método de rastreio mais sustentável e
prático.
Conclusão: O rastreio do cancro do pulmão por TAC parece ter pouca utilidade prática.
Contudo, estão a desenvolver-se métodos de rastreio mais baratos e práticos
Biologia e comportamento tumoral:

Desde que se dá a primeira alteração genética até que o tumor atinge 1 cm de diâmetro demoram
cerca de 15 a 20 anos. Quando o tumor atinge 1 cm de diâmetro tem 10 biliões de células e envia
para a circulação cerca de 1 milhão de células por dia (estas são destruídas por mecanismos
imunológicos).
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Células da via aérea:

Ao longo de toda via aérea existem diferentes tipos de células na mucosa de revestimento.
Da traqueia aos brônquios segmentares existe um epitélio pseudo

estratificado bastante espesso. As células basais, as de menores
dimensões encontram-se localizadas à membrana basal, elevando-se
entre elas as células com bordadura em escova, mas sem cílios. As
células caliciformes, que produzem o muco, insinuam-se por entre as
abundantes células ciliadas de morfologia colunar responsáveis pela
movimentação desse muco.
Este padrão celular continua mais distalmente, dando por fim origem a
um revestimento dos pequenos brônquios e bronquíolos, que consiste
numa única camada celular, que mantém ainda o padrão ciliado e a sua
forma colunar.
Nos condutos alveolares e na zona bronquíolo-alveolar, as células

ciliadas e as células com bordadura em escova, e as células prismáticas,
têm menores dimensões e um formato mais cubico. Entre elas vão
surgindo algumas células de Clara.
Mantêm ainda um padrão ciliado mas em menor quantidade.
O revestimento interno dos alvéolos é assegurado por células scavenger,

os macrófagos, os pneumocitos tipo I, que revestem a maior parte do
alvéolo e as células mais proeminentes, os pneumocitos tipo II, que
segregam o surfactante, para o interior do alvéolo.
É a partir desta heterogeneidade celular do revestimento da via aérea, entre a traqueia e o

alvéolo que se vai originar a grande diversidade dos tumores do pulmão.
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Tipos de Carcinoma do pulmão:

1) Carcinoma de pequenas células (15%) - aspeto morfológico e comportamento diferente
2) Carcinoma não-pequenas células (85%)
2.1) Carcinoma não epidermoide (70%)
- Adenocarcinoma (90%) - misto, lepídico (vem do termo em que as células se

assemelham a escamas de peixe), acinar, papilar, micropapilar, sólido
- Carcinoma (anaplásticos) de grandes células (com diferenciação neuroendócrina)

(10%)
2.2) Carcinoma epidermoide / Pavimento-celular (30%) - simulam epitélios cutâneos
Com o termo Tumores do pulmão englobam-se diversas situações:
1) tumores epiteliais bronco-pulmonares- constituem o objeto desta aula;

2) tumores do estroma
3) linfomas
4) tumores vasculares
Para além disso existe um subgrupo de tumores bronco-pulmonares primários mais raros, onde
se incluem os tumores benignos e certos tumores malignos, constituindo na totalidade do grupo
apenas um por cento de todos os tumores primários pulmonares. Nesta aula trataremos apenas
de carcinomas do pulmão.
- Carcinóides 1% - 6%
• Típicos 90%
• Atípicos 10%
- Tumores Raros 1%
• Adenoescamosos 0,4% - 4%
• Glândulas Salivares 0,1% - 0,2%
• Sarcomatoide 0,3% - 3%
• Células Granulares 0,2%
- Tumores benignos
• Adenomas
• Teratomas
• lipomas
- Linfomas; Sarcomas; Angiossarcomas
- Metástases Pulmonares de Tumores Sólidos
Por outro lado, na prática pneumológica diária, encontramos frequentemente lesões pulmonares
secundárias, consecutivas ao processo de metastização própria de cada tumor primário de
origem extrapulmonar, que mimetiza frequentemente o cancro do pulmão, colocando muito
frequentemente, dificuldades de diagnóstico diferencial e que exigem a máxima atenção quer do
ponto de vista clínico quer anatomo-patológico.
São situações em que a caracterização anatomopatológica é fundamental, e para as quais as

terapêuticas são normalmente bastante distintas.
Uma das dificuldades clínicas centra-se em que a lesão pulmonar identificada, poderá
corresponder a um segundo tumor primário pulmonar num doente com uma neoplasia prévia já
conhecida ou corresponder a uma metástase inaugural de um tumor extra-pulmonar conhecido
ou desconhecido.
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O pulmão é um órgão com enorme rede vascular e linfática e que, pela sua estrutura é um órgão
extremamente suscetível à retenção de células neoplásicas circulantes a nível do seu território
capilar parenquimatoso, onde se estabelecem focos tumorais secundários autónomos, alterando
subsequentemente toda a estrutura e função do órgão.
Habitualmente são metástases de tumores sólidos como a tiroideia, mama, rim, estomago,
colon, faringe e laringe, bexiga, metástases de melanomas, sarcomas, tumores germinativos,
coriocarcinomas, linfomas e até já encontrámos raros casos de infiltração leucémica do pulmão.
Histologia do Tumor do Pulmão:
ADENOCARCINOMA: tem uma estrutura que reproduz glândulas exócrinas e está rodeado por
intensa reação fibrosa com vasos (reação desmoide à presença do tumor)
EPIDERMOIDE: epitélio de superfície com infiltração por células de dimensões grandes, com
citoplasma vasto, núcleos pequenos e densos, rodeado por um halo de linfócitos
GRANDES CÉLULAS: não simula nem glândulas nem epiderme, é um tumor mais dismórfico,
com pleomorfismo celular muito grande, células com núcleos bizarros, fenómenos mais
frequentes de divisão celular, células com diferenciação e produção de substâncias
neuroendócrinas.
PEQUENAS CÉLULAS: constituído na sua maioria por infiltrados de células muito pequenas com
pouco citoplasma e núcleos densos e pequenos que se assemelham a linfócitos.
CARCINÓIDE: estrutura de células muito monomorfa, com neovascularização, células com grau
de malignidade inferior. Típicos ou atípicos consoante a anatomopatologia.
Diferentes tipos de adenocarcinoma:

• Adenocarcinoma lepídico é mais característico da zona bronquíolo alveolar
• Adenocarcinoma sólido diferenciado é bastante denso (pouco espaço entre as células)
• Adenocarcinoma Papilar cresce com formação de papilas
• Adenocarcinoma Mucinoso: existe retenção de muco no interior das estruturas glandulares
• Adenocarcinoma Mucóide: praticamente todo o tumor é preenchido por muco
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• Adenocarcinoma de células em anel de sinete- células que reproduzem as células

caliciformes que encontramos na mucosa encontradas na via aérea
Todos estes tumores devem ser estudados em termos de biologia molecular porque todos
os tumores acabam por ter expressões genéticas diferentes que nos ajudam a escolher
fármacos mais específicos para os tratar.
Evolução do padrão de carcinoma do pulmão:
Devido às alterações na composição do tabaco, tem se verificado uma modificação nos tipos
histológicos encontrados.
• Tumores que eram encontrados com maior frequência a nível central (epidermoides-
eram dos mais frequentes), têm vindo a diminuir a sua frequência.
• Os adenocarcinomas têm vindo a aumentar exponencialmente e a tornar-se mais
periféricos.
• O Carcinoma de Pequenas Células tem vindo a manter o seu padrão e é
predominantemente central.
• O carcinoma de grandes células tem vindo a diminuir
NOTA: o mesmo tumor pode apresentar vários tipos de apresentação (ex: lepídico e mucinoso,
mucinosos, alveolar e lepídico, etc)
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Figura A:
Figura A:
(a) Adenocarcinoma lepídico- proliferação de pneumócitos atípicos com paredes alveolares

ligeiramente espessadas.
(b) Adenocarcinoma Papilar- padrão papilar com células cubóides a crescer ao longo de cores
fibrovasculares
(c) Adenocarcinoma Acinar- glândulas redondas ou ovais com hipercromasia nuclear
(d) Adenocarcinoma Micropapilar- sem core fibrovascular
(e) Adenocarcinoma Sólido
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Formas de apresentação clínica:

Embora os primeiros sintomas possam ser respiratórios, muitas vezes são os sintomas gerais
que gradualmente se vão instalando.
7-10% são assintomáticos
- Tumor primário (20% doença localizada)

Central:
• Tosse [+++] (um dos sintomas mais frequentes- por vezes, não é tanto o seu
aparecimento, mas mais a modificação do seu carácter habitual, tornando-se mais
intensa e acessual)
• Dispneia [+++] - pode associar-se a pieira, como nos doentes asmáticos, e a
farfalheira, indicando secreções brônquicas mais abundantes.
• expetoração pode tornar-se mais espessa, perdendo o carácter mucoso, semelhante
a clara de ovo, passando a um tom mais amarelado escuro ou mesmo esverdeado,
traduzindo eventual infecção associada. Por vezes é raiada de sangue ou é mesmo
só sangue, mais vivo ou mais escuro, com carácter intermitente ou persistente
(hemoptises [+]).
• Pneumonia obstrutiva
Periférico:
• Tosse- agravada pela irritação pleural

• derrame pleural
• cansaço e a falta de forças progressiva;
• toracalgia [++] (dor no peito ou nas costas, sobretudo entre as omoplatas ou no
ombro) surge com bastante frequência e indica atingimento de estruturas da parede
torácica.
- Disseminação loco-regional (25% metastização loco-regional)

• Síndrome da veia cava superior: por vezes o tumor tem uma localização junto à zona mais
central do tórax, que se designa por mediastino e comprime estruturas vasculares. É o caso
da compressão ou mesmo invasão da veia cava superior, que se traduz pelo aparecimento
das veias do pescoço muito proeminentes, a que frequentemente se associa o inchaço de
todo o pescoço e face.
• Rouquidão- inicialmente intermitente, mas depois definitiva, que leva frequentemente à
observação otorrinolaringológica. É devida à invasão de um nervo responsável pela
mobilidade das cordas vocais (laríngeo recorrente) e indica a inoperabilidade do tumor.
• Paralisia do nervo frénico
• Compressão do plexo braquial
• Disfagia (compressão do esófago)
• Derrame pericárdico
• Dispneia
• Estridor (ocupação da via aérea central)
• Dor
• S. Horner (tumor de Pancoast localizado no ápice do pulmão)- compressão do gânglio
estrelado (SNS)
- Doença metastática (55% doença disseminada)

Um terço dos doentes, surge já com sintomas indicativos de doença localizada fora do tórax, a
que chamamos de doença metastática. Os locais mais frequentemente atingidos são os ossos,
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o fígado, as glândulas suprarrenais, os gânglios linfáticos abdominais, o cérebro, a medula

espinhal e a pele.
As lesões ósseas, únicas ou múltiplas, ocorrem com bastante frequência e dão dor local [+], que
acaba por ser intensa e impor um acompanhamento e escalada do tratamento analgésico.
As lesões do sistema nervoso central podem exprimir-se de forma diversa conforme a zona
atingida. São as dores de cabeça persistentes, as náuseas e vómitos, as crises de convulsões,
a perda de força de um dos lados do corpo, semelhante à que se verifica no acidente vascular
cerebral, a paralisia isolada de um membro, um quadro confusional ou alterações da
personalidade de instalação rápida. Podem ainda manifestar-se por sintomas de compressão
medular.
As lesões do fígado, responsáveis pela falta de forças e emagrecimento, são indicador de mau
prognóstico. Traduzida por hepatomegália ou hepatalgia
Por vezes, surgem nódulos ou massas superficiais, correspondendo a gânglios aumentados de

volume, sendo mais frequentes no pescoço, por cima das clavículas, nas axilas nas virilhas, etc.
- Síndromes paraneoplásicos:
Manifestações determinadas pelo efeito no organismo de certas substâncias produzidas
especificamente pelo tumor- conjunto de sinais e sintomas que acompanham paralelamente a
presença do tumor. São muitos e muito variados na sua expressão.
Hipocratismo digital: a extremidade dos dedos das mãos e dos pés ficam com um aspeto que
lembra a extremidade das baquetas de um tambor e as unhas tomam um aspeto de uma calote
esférica, muito redondas e sem o habitual sulco na união da unha com a pele. Contudo, é o seu
aparecimento recente e permanente que são sugestivos de um tumor do pulmão, pois estes
sinais podem existir noutras doenças que nada têm a ver com tumores malignos.
Hipercalcémia: frequente, traduz-se por parestesias peri-orais e alterações no ECG
Outras situações traduzem-se por quadros com expressão predominantemente laboratorial ou

por quadros particulares:
• S. Trosseau [trombose venosa extensa- tromboflebites migrantes];

• Osteoartropatia hipertrófica [espessamento periósteo visível em Rx];
• SIADH [hiponatremia grave];
• Produção ectópica de ACTH;
• S. Eaton-Lambert [fraqueza muscular por reação auto-imune]
• Ginecomastia
OUTROS:
• emagrecimento [++] inexplicável ou associado a falta de apetite (doença consumptiva!)

• febre e suores
Quadros consumptivos têm vindo a diminuir a importância como manifestação inaugural!
O cancro do pulmão só é reconhecido pelos seus sintomas em fase muito avançadas da doença.
Afastado razoavelmente da via aérea central, um pequeno foco tumoral pode crescer
gradualmente e durante um período considerável, sem produzir qualquer sintoma obstrutivo ou
condicionar invasão de estruturas nobres. Por esse motivo, cerca de oitenta por cento dos
tumores do pulmão, quando são diagnosticados, já se encontram em fase muito avançada da
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doença, frequentemente disseminados e sem possibilidade de tratamento cirúrgico curativo. Na

ausência de um tratamento médico eficiente é este o principal motivo pelo qual a mortalidade
aos 5 anos permanece entre os 85% e os 90%.
NOTA:
ADENOCARCINOMA: A análise histológica do tumor permite a caracterização do tipo de biologia

molecular e procura marcadores para perceber se o tumor é primário pulmonar (Ex de
marcadores TTF1 e CK7) ou secundário/metastático.
CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS: (também chamado de anaplástico de grandes células

neuroendócrino) a sua apresentação clínica varia entre tumor central e periférico.
TUMOR DE PEQUENAS CÉLULAS: É um tumor clinicamente muito agressivo, intimamente

relacionado com hábitos tabágicos, tem uma localização habitualmente central na via aérea com
volumosos conglomerados adenopáticos mediastínicos. A metastização a distância inicial é
muito frequente podendo obaservar-se uma das metástases hepáticas.
Responde muito bem a QT e RT mas é um tumor com prognóstico muito reservado porque se
apresenta com grande invasão de estruturas mediastínicas.
Histologicamente as células são pequenas, com núcleos que coram intensamente, de aspeto
granular fino da cromatina, com fenómenos de esmagamento nuclear e presença de mitoses
abundantes. O escasso citoplasma assemelha as células tumorais a linfócitos. A
imunohistoquimica revela Cromogranina e Sinaptofisina que são o suporte para o diagnóstico.
Expressão radiológica e broncoscópica entre um tumor central e um tumor periférico

(respetivamente)
• Tumor central: massa oclusiva de um brônquio

• Tumor periférico: broncoscopia praticamente sem alterações
Estes dois extremos apresentados obrigam a procedimentos de diagnóstico muito diferentes!
Diagnóstico de Cancro do Pulmão:

Broncofirboscopia:
O diagnóstico das neoplasias do pulmão exige normalmente a obtenção de amostras de tecido
tumoral, através de técnicas broncoscópicas instrumentação na via aérea e técnicas de
abordagem percutânea.
A broncoscopia flexível é um exame realizado atualmente sob sedo-analgesia ou mesmo

anestesia geral e ventilação espontânea com mascara laríngea.
Com esta abordagem e dependendo do calibre do broncoscópio utilizado é possível atingir

brônquios subsegmentares. Com broncoscópios mais finos e mediante procedimentos
particulares é possível atingir regiões ainda mais distais.
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Conforme a morfologia das lesões assim se seleciona a instrumentação de colheita.
Os aspetos broncoscópicos podem revelar-se por uma massa de tumor ou por infiltração da
parede brônquica, são os sinais diretos da presença da neoplasia:
• Tumor: massa tumoral, necrose

• Infiltração (área infiltrativa da mucosa e submucosa- mais extensa e menos
endoluminal): engurgitamento vascular, irregularidade da mucosa, apagamento do
relevo cartilagíneo
• Obstrução
O reflexo endoluminal de uma neoplasia extra-brônquica traduz-se por vários sinais indiretos,
que são de grande importância na seleção da instrumentação que permita transpor a parede
brônquica:
• Estenose
• Compressão
• Edema
• Hiperémia (criação de neovasos)
• Esteira Hemática
Em condições de neoplasia muito periféricas, que não apresentem quaisquer alterações visíveis
endoscopicamente (exame normal), existem abordagens trans-cutâneas, designada punção-
biópsia transtorácica, bem como procedimentos broncoscópicos como a radioscopia, a ECO
broncoscopia e a navegação eletromagnética, que trataremos mais à frente.
Perante a ausência de um diagnóstico poderá haver necessidade de uma biópsia cirúrgica ou

mesmo na peça operatória.
Estes são aspetos exemplificativos, de lesões broncoscópicas visíveis, de tumores do pulmão.
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Legenda:
Oclusão com
Oclusão brônquica (2
convergência de
Massa hemorrágica pregas numa brônquios
segmentares) Hiperémia difusa
e infiltrativa pequena massa
(brônquio mais
periférico)
Espessamento da
Massa tumoral parede com edema e
Sinal de hemorragia
necrótica branca hiperémia da Redução de calibre
periférica- esteira
(Carcinoma mucosa que brônquico
hemática
epidermoide) condiciona redução
de calibre
Sinais indiretos da
Massa tumoral não Modificações e presença de
necrótica, com vasos irregularidades da Formação de adenopatias
à superfície e banda mucosa por neovasos infracarinais
de material purulento infiltração e necrose (alargamento e
fixação da carina)
Principais instrumentos broncoscópicos para colheita do tecido tumoral: Pinças, escovas e

agulhas de punção/aspiração.
Intensificador de imagem:
Em lesões pulmonares periféricas, pode fazer-se controlo radiológico das lesões durante a
broncoscopia, permitindo direcionar melhor o broncoscópio e a pinça de biópsia em direção à
lesão, permitindo realização de biópsias.
EBUS
A Ecobroncoscopia linear EBUS é a técnica broncoscópica que permite a amostragem citológica
ou mesmo histológica ganglionar mediastínica através de uma agulha de punção guiada em
tempo real. Para o adequado estadiamento devem ser puncionados todos os grupos
ganglionares mediastínicos acessíveis e as amostras analizadas separadamente de acordo com
o seu mapeamento.
Este exame tem grande relevância para o estadiamento N (determinação da invasão de nodos
linfáticos).
NOTA: A agulha pode ir até aos 5 cm e permite puncionar a Glândula Suprarrenal direita!
EBUS radial: ecobroncoscópio periférico- broncoscópio normal através do qual se introduz uma
sonda que caminha no interior de uma bainha plástica. A sonda está centrada no meio da lesão
Navegação eletromagnética:
Com a navegação eletromagnética é possível atingir a lesão pulmonar periférica através de
instrumentação guiada por um campo electromagnético envolvente e, através de uma cânula
que permanece no local podem ser introduzidos diversos instrumentos de colheita.
Através de uma TAC criam-se pontos localizados à superfície do tórax dos doentes através dos
quais se guia uma sonda que passa por dentro do broncoscopio até chegar perto da lesão.
Depois pelo interior da cânula por onde a sonda passa são introduzidos os instrumentos que
permitem biopsar a mesma.
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Cone Beam CT:

Aparelho de TAC que consegue fazer configuração espacial da via aérea e que ao mesmo tempo
que se vê a imagem, permite conduzir um cateter orientável atraves do broncoscópio e que
permite atingir zonas do pulmão que não seriam fáceis .
Broncoscopia Robótica:
É uma última modalidade que permite atingir lesões nodulares muito pequenas na periferia do
parênquima pulmonar.
O operador não precisa de estar a segurar o broncoscópio: são uns braços movíveis por uma
consola que penetram na via aérea através da visualização endoscópica guiada e se dirigem a
zonas do pulmão muito próximas dos bronquiolos terminais e alveolares para realizar biópsias.
O despiste de metástases à distância deve ser feito através de PET-TC que permite mostrar
metabolicamente a existência de depósitos secundários por todo o organismo. Se houver
necessidade de caracterizar essas lesões: se possível, podem ser abordadas perifericamente,
mas, na falta dessa possibilidade, terá que se fazer estadiamento mediastínico.
Mediastinoscopia
A mediastinoscopia é uma forma de estadiamento cirurgico que presentemente só é utilizada
para uma confirmação precisa do componente ganglionar mediastinico.
Imagens de uma mediastinoscopia em que se mostra o aspeto

endoscópico das adenopatias mediastínicas que têm uma tonalidade
bastante mais escura representando o componente antracótico destes
gânglios que drenam as substâncias inaladas (produtos da
contaminação ambiental)
Nódulo linfático aberto, onde se vê a quantidade de substância

antracósica no seu seio, juntamente com pequenos fragmentos que
parecem corresponder a metástases.
Broncoscopia = State of the art
Em termos gerais, com estes instrumentos (intensificador de imagem e procedimentos

endocópicos) conseguimos chegar a 70% dos diagnósticos de tumores do pulmão localizados
muito perifericamente.
Biópsia aspirativa transtorácica e toracocentese

A punção biópsia aspirativa transtorácica guiada por TAC é um exame
particularmente indicado e útil em lesões tumorais parenquimatosas
periféricas, sobretudo com dimensões superiores a 1,5 cm, onde a
retanbilidade é de 94%. Podemos ver a técnica de introdução da agulha,
com o dispositivo que ajuda na manipulação, o controlo e confirmação do
seu posicionamento na lesão e a dimensão dos fragmentos obtidos.
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Aula nº5 13/10/2020
Quando existe derrame pleural é necessária toracocentese com análise do líquido pleural
(permite estudos da biologia molecular tumoral).
A Biópsia Aspirativa Transtorácica tem com alguma frequência complicações como a hemorragia
e o pneumotórax.
Biópsia Líquida:
Os recentes avanços científicos na compreensão da circulação de células tumorais, do seu DNA
e RNA livres circulantes bem como dos exosomas, têm produzido uma base sólida para o
desenvolvimento da biópsia líquida molecular de rotina. Isto permite um acesso não invasivo a
informação genética sobre mutações somáticas, epigenéticas e expressões diferenciais.
A biópsia líquida tem o potencial para providenciar informação acerca de diversas neoplasias,
sem necessidade de biópsias invasivas, usando biomarcadores circulantes, com uma boa
rentabilidade. Pode ser útil não apenas para o Screening bem como para eventual monitorização
evolutiva do cancro do pulmão. Com o aparecimento de tecnologias altamente sensíveis e
precisas, tais como a next-generation sequencing, a biópsia líquida molecular passou a ser um
instrumento fulcral.
Esta técnica tem também grande importância para detetar mutações de resistência às
terapêuticas em curso.
O custo deste exame tem vindo a reduzir-se significativamente e para o doente é também melhor!
O que deteta? Quais são as amostras? Usos:

• Mutações Somáticas • Sangue • Screening
• Alterações epigenéticas • Plasma ou soro • Deteção
• Expressão diferencial • Urina precoce
• miRNAs • LCR • Diagnóstico
• Exossomas • Saliva • Monitorização
• Tumor educated Platelets • Recorrências
• Proteínas tumorais
As técnicas laboratoriais disponíveis presentemente permitem obter, quer em fragmentos

tumorais de biópsia quer no sangue periférico através da biópsia líquida, uma série de
informações imprescindíveis na clínica, tais como: quantificação de células tumorais circulantes,
DNA tumoral, identificação de alterações genéticas pela técnica de FISH e pela técnica
hibridização e fluorescência “in-situ”.
ESTADIAMENTO DO CANCRO DO PULMÃO

O cancro do pulmão é um dos tumores com maior percentagem em estádios avançados da
doença à data do diagnóstico. É também uma doença de grande agressividade, mesmo
diagnosticado em estádio I, cirurgicamente ressecável e potencialmente curável, a sobrevida aos
5 anos é de apenas 50%, sendo por isso fundamental determinar a extensão local, regional e a
distância. Isso é fundamental para a decisão de um plano terapêutico adequado e determinar o
provável prognóstico da doença.
Para tal é utilizado o sistema TNM (Tumor; Nodes; Metastasis) entrando em conta com
informação de variados exames dos quais uns são imagiológicos ou broncoscópicos e outros
procedimentos mais invasivos.
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O prognóstico do doente depende do estádio da doença à data de diagnóstico, sendo de

salientar que cerca de 60% dos casos de recorrência da doença após cirurgia com
intencionalidade curativa, a causa é a existência de micrometástases a distância, que não podem
ser detectadas pelos meios actualmente ao nosso dispor.
Representam-se no quadro seguinte as várias combinações das características tumorais,

envolvimento ganglionar e avaliação de metastização que condicionam os sucessivos graus de
estadiamento.
Notas:
A dimensão do tumor é definida como a maior dimensão do componente sólido.
A extensão do tumor a gânglios adjacentes interpreta-se como envolvimento ganglionar.
A extensão de uma adenopatia a uma estrutura tumoral não interfere com a categoria T.
Considera-se a Categoria T de maior nível quando houver discrepância entre a dimensão

ou outro fator.
Repara que no estadio I nunca pode

haver N ou M e que a partir do momento
em que há M1 é estadio IV.
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Como se pode ver, o estadiamento

condiciona muito a sobrevida. A vermelho e
laranja estão os principais estádios que
podem ser tratados cirurgicamente com bons
resultados na sobrevida dos doentes.
No seguinte quadro podemos verificar a

sobrevida de acordo com os vários estádios,
mas separadamente nos dois principais
grupos de neoplasias do pulmão.
A seguinte tabela serve para substituir as imagens apresentadas na aula sobre os estádios do
Cancro do Pulmão. O Professor reforçou que essas imagens constituíam apenas um elemento
de consulta em caso de necessidade.
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Avaliação inicial: Nódulo Pulmonar

Uma das formas de apresentação de Cancro do Pulmão é o aparecimento de um pequeno nódulo
pulmonar (<3cm).
O cancro do pulmão identificado de uma forma completamente incidental não é, na prática Clínica
diária, tão pouco frequente como isso, mesmo entre indivíduos não fumadores. No entanto, isso
confere uma melhor sobrevivência, sobretudo se assintomáticos, dado que habitualmente o
diagnóstico identificou a doença em estadio bastante precoce.
Nestas circunstâncias a avaliação de um doente com o nódulo pulmonar, encontrado de forma

incidental deve implicar uma avaliação em consulta para cessação tabágica e avaliação
multidisciplinar:
• Fatores pessoais do doente: relativamente à idade, hábitos tabágicos presentes ou

pregressos, a sua eventual história oncológica bem como a carga oncológica familiar,
exposições ocupacionais eventuais (ex: amianto), patologia pulmonar previamente
conhecida (ex: DPOC e fibrose pulmonar).
• Fatores radiológicos: características imagiológicas da lesão (tamanho, morfologia e
densidade do nódulo) bem como alterações pulmonares adjacentes e avaliação da
captação na FDG-PET que lhe possam estar associadas. Inclui-se ainda a realização
de um PET-TC para avaliar a eventual existência de lesões à distância. O achado de
nódulos pulmonares múltiplos em doentes assintomáticos obriga igualmente a uma
idêntica investigação.
Um estudo de 2014 (International Journal of Surgical Oncology, Volume 2015 2014), realizado
com o intuito de avaliar as caraterísticas e os resultados operatórios, de doentes com cancro do
pulmão diagnosticados incidentalmente, revelou que as principais indicações para a realização
do exame radiológico no grupo de doentes completamente assintomáticos foram:
- uma radiografia se check-up em 33,75%,
- uma avaliação pré-operatória em 13,2%,
- para vigilância de patologia oncológica extra-pulmonar em 13,1%,
- para vigilância de situações pulmonares não oncológicas prévias 13,7 %,
- para avaliação de situações clínicas por patologias não pulmonares em 20,6%
- Em cerca de 5,6%, não foi possível determinar os motivos pelos quais foi realizado o
exame radiológico.
Distinguem-se neste caso os nódulos sólidos e os nódulos sub-sólidos.
Nódulo subsólido:
Mostram um aspeto ténue, por
vezes com núcleo mais central,
mas têm densidade inferior à
óssea. Têm algoritmos próprios
para se perceber como evoluem
com o tempo.
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Nódulo sólido:
A imagem representa um nódulo sólido com espiculação, altamente suspeito de se tratar de um

tumor do pulmão. Este nódulo representa risco elevado de cancro do pulmão.
Marcha diagnóstica (continuação…)

Exames indispensáveis ao estadiamento do cacro do pulmão:
1) TAC- Toraco-Abdomino-Pélvica + PET-CT

2) RM ou TAC Crania-Encefálica
[estes exames permitem fazer estadiamento T e M]
3) Estadiamento mediastínico invasivo (EBUS ou EUS ou Mediastinoscopia)
[estes exames permitem fazer estadiamento N]
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Tratamento do Cancro do Pulmão:

Consulta Multidisciplinar de Tumores Torácicos com especialistas para uma avaliação rápida e
profunda da situação através de meios de diagnóstico recentes que incluam imagiologia, biologia
molecular, procedimentos técnicos broncoscópicos atuais. A Consulta Multidisciplinar deverá
incluir pneumologistas, radiologistas, anatomopatologistas, cirurgiões torácicos, oncologistas
médicos, radioterapeutas, e médicos e técnicos de saúde envolvidos em cuidados paliativos e
em apoio social.
Cerca de 90% dos doentes com cancro do pulmão têm história prévia de consumo de
tabaco não somente aquando do diagnóstico, mas também subsequentemente. Mesmo
entre os que, neste contexto, deixam de fumar, a taxa de recaída é elevada. A Consulta de
Tabagismo para apoio e terapêutica do doente fumador constitui um componente imprescindível
no plano terapêutico do doente com cancro do pulmão. Importa fazer um acompanhamento
regular do doente, para que se possa otimizar a medicação e a função respiratória do doente,
nomeadamente em doentes com condições para cirurgia.
Doentes com critérios de estadiamento para uma eventual terapêutica cirúrgica com intenção
curativa, têm estrito aconselhamento e apoio na consulta para cessação tabágica absoluta, no
mínimo oito semanas antes da intervenção, para obterem máximo benefício e minimização das
complicações pós-operatórias.
*RESUMO TRATAMENTO por ESTADIO (C. Torácica EMC2)*

Modalidades terapêuticas:
• Cirugia
• QT
• RT
• Terapêutica Alvo
• Broncologia de intervenção
• Tratamento sintomático
CPNPC- Estadios operáveis:

A cirurgia deve ser efetuada em todos os doentes com estadio I e II, se apresentarem condições
físicas e funcionais necessárias para a sua realização.
• Ressecção anatómica (lobectomia) é o procedimento mais adequado. Pode fazer-se

pneumectomia.
• Dissecção ganglionar deve ser efetuada conforme as recomendações e especificações do
estadiamento da IASLC- impõe a ressecção de pelo menos 3 gânglios de cada grupo
biopsado.
Doentes T1(a ou b) N0 e com margens cirúrgicas negativas (R0) têm indicação para manter-se
em vigilância.
Nas situações com margens cirúrgicas positivas (R1, R2), a reintervenção cirúrgica com
alargamento de margens, deve ser realizada sempre que possível ou quando não possível,
devem realizar radioterapia pós operatória PORT.
O tratamento preferencial para o CPNPC localmente avançado não ressecável (pN2 ou R2 ) é a

quimioterapia e radioterapia concomitante.
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Em tumores de reduzida dimensão e periféricos (Ia, b ou c), sem adenopatias, após avaliação
inicial, a única terapêutica com intencionalidade curativa surge com a ressecção cirúrgica do
tumor com linfadenectomia mediastínica homolateral ou sistemática dos dois lados. Quando não
há possibilidade cirúrgica por motivos clínicos de outra ordem, poderá optar-se por Radioterapia.
Após a cirurgia é necessário avaliar as margens para avaliar a necessidade de re-intervenção

ou terapêuticas adjuvantes.
Doentes T2 a ou b N0 com margens cirúrgicas negativas, mas que apresentem características

de alto risco de recidiva, podem efetuar quimioterapia adjuvante. As situações de elevado risco
compreendem:
• tumor com mais de 4 cm de diâmetro;

• carcinoma pouco diferenciado;
• invasão vascular;
• ressecção em cunha;
• tumor com margens mínimas (IIB).
Com margens cirúrgicas positivas recomenda-se a re-ressecção seguida de quimioterapia ou

então radioterapia seguida de quimioterapia (II,A).
Doentes com doença N1 (Doença ganglionar homolateral) (T1a,b-T2a,b) e T3N0 com margens
cirúrgicas negativas, recomenda-se quimioterapia adjuvante.
Doentes com doença N1 e margens cirúrgicas positivas (T1-2, N1), as opções incluem:
• reintervenção com alargamento de margens e quimioterapia

• quimioterapia ou quimioradioterapia concomitante.
Para a quimioterapia adjuvante, recomenda-se o uso de uma combinação de duas drogas, com
um dupleto de platina, preferencialmente cisplatin, 3 a 4 ciclos. A combinação mais estudada é
a cisplatina + vinorelbina.
Doentes portadores de tumores T1-T2a (≤5cm) N0 M0, sem condições clínicas para cirurgia ou
recusam esta modalidade terapêutica, podem ser submetidos a radioterapia estereotaxica SBRT.
As opções de tratamento nos doentes portadores de cancro do pulmão no estadio IIB (T3N0M0)
são decididas de acordo com a localização do tumor primitivo (sulco superior, parede torácica,
via aérea ou mediastino), devendo ser efetuada uma determinação prévia das condições de
ressecabilidade cirúrgica.
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Globalmente o estadio III do carcinoma não pequenas células, constitui um grupo bastante
heterogéneo em termos de definição das modalidades das várias terapêuticas. Habitualmente
necessita de uma opinião de cirurgia bem como de Radio Oncologistas, para definir a estratégia
mais adequada. Embora não exista uma definição precisa do que é um tumor irressecável,
portanto sem possibilidade de cirurgia, é em última análise o cirurgião que determina.
Para tumores localmente avançados, mas ainda assim ressecáveis, especialmente na doença
N2 positiva numa única estação ganglionar, tanto a quimioterapia e radioterapia concomitante,
como a quimioterapia de indução (Neo-Adjuvante) seguida de cirurgia, são opções equivalentes,
mas não mostrarem uma sobrevida global superior embora exista alguma sobrevida livre de
doença.
A RT está indicada após uma cirurgia incompleta, sendo os doentes pN2, aqueles que parecem
beneficiar com a RT, com aumento do controlo loco-regional da doença.
Os doentes com pN2 e margens negativas devem ser tratados com Quimioterapia seguida de
Radioterapia.
Os doentes pN2 descobertos somente na exploração mediastínica durante o ato cirúrgico e com
as margens positivas após a cirurgia devem ser tratados com Radioterapia e Quimioterapia
concomitante.
O tratamento preferencial para o CPNPC localmente avançado não ressecável é a

Quimioradioterapia Concomitante ou se o doente não tiver condições, poderá ser efectuada
Quimoterapia e Radioterapia Sequencial como alternativa, com intenção curativa.
Recomenda-se o uso de combinações de cisplatina e etoposido ou vinorelbina, admistradas

concomitantemente com a radioterapia. (II,A).
Estadio IV- Oligometastática:
• Cérebro = Cirurgia + TR holocraniana / Radiocirurgia

• Suprarrenal = cirurgia
• Pulmão = Cirurgia + QT adjuvante / Virurgia + RT radical
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Situações particulares:
T3 com invasão da parede N0-1 a QRT mostrou sobrevida entre 50% e 70% aos 2 anos e uma
taxa de sobrevida global aos 5 anos cerca de 40%.
[resumo das principais opções terapêuticas em CPNPC em estadio operável]
Em geral, para doentes com doença do estadio I ou do estadio II, a cirurgia fornece a melhor
possibilidade para a cura. O procedimento cirúrgico usado vai depender da extensão da doença
e da reserva cardiopulmonar do doente. Estão recomendadas ressecções anatómicas, quando
possível.
Na altura da cirurgia, o estadiamento mediastinico completo é imprescindível, mas a metodologia

indicada de estadiamento ou seja, amostragem de todos os grupos ganglionares versus a
amostragem dos gânglios específicos permanece controversa.
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Terapêutica cirúrgica:
• A cirurgia torácica por toracoscopia vídeo assistida (VATS): menos invasiva, tem algumas
vantagens sobre a toracotomia: a dor aguda e crónica com a VATS é mínima; o procedimento
requer um tempo mais curto de hospitalização, está também associado a morbilidade e
mortalidade menores.
• A lobectomia ou mesmo a pneumectomia por via uniportal é presentemente a cirurgia com
menor morbilidade.
• [A cirurgia robótica é uma alternativa que irá permitir uma abordagem facilitada a zonas
menos acessíveis a uma adequada obaservação e à utilização da atual instrumentação
laparoscópica]- expectativa futura
Os doentes em estádio I com cirurgia efectuada por VATS com dissecção dos gânglios
mediastínicos, têm uma taxa de sobrevivência a 5 anos, sobrevivência a longo prazo, e recidiva
local comparáveis àqueles conseguidos pela cirurgia clássica.
Este tipo de cirurgia, é particularmente benéfica nas populações mais idosas e em doentes de
alto risco cirúrgico.
Com base na melhoria da recuperação e na morbilidade pós-operatória, a cirurgia vídeo assistida

é incluída nas orientações, como opção praticável para doentes cirurgicamente tratáveis, desde
que os princípios oncológicos e os princípios da dissecção cirúrgica, não sejam comprometidos.
As cirurgias poupadoras, tais como segmentectomia e a ressecção em cunha, poderão ser úteis
em doentes com função pulmonar severamente reduzida, os quais não seriam, de outra maneira,
candidatos à cirurgia.
CPNPC- Tumores NÃO operáveis:
No que diz respeito aos estádios não operáveis, se forem estádios precoces a RT é uma
alternativa com possibilidade curativa. Contudo, para estádios mais avançados, esta não é
suficiente, devendo utilizar-se também QT.
No estadio IV ou em caso de doença oligometastática, uma eventual cirurgia ou RT com

intencionalidade paliativa.
Atualmente há outras terapêuticas para além destas, que veremos na parte 3 da aula.
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Esquemas de QT consoante o tipo de tumor:
A quimioterapia pode ser usada de forma adjuvante ou neoadjuvante.
RADIOTERAPIA:
Os avanços tecnológicos têm permitido uma melhoria nos tratamentos de radioterapia com
escalonamentos de dose, melhorando o controle local da doença e com menor toxicidade nos
tecidos adjacentes.
Nos estádios I, II e II), a radioterapia adjuvante pós-operatória associada à quimioterapia melhora

o controlo local, relativamente à cirurgia isolada.
Estadios precoces sem condições operatórias, podem ser tratados com radioterapia isolada, e
em casos mais avançados é possível o tratamento definitivo com combinações de quimioterapia
e radioterapia, em que o timing desta associação deve ser idealmente ao 1º-2º ciclo, com
aumento significativo da sobrevivência global.
A radioterapia estereotáxica (SBRT) pode ser uma opção:
• doentes colaborantes com tumores do pulmão (carcinoma não pequenas células do

pulmão) em estádio inicial (≤5cm, N0)
• doentes que recusem a cirurgia ou considerados inoperáveis por mau estado geral, risco
cardiovascular significativo, má função pulmonar, e/ou comorbilidades.
A radioterapia conformacional tridimensional associado a um planeamento com TAC 4D,

idealmente a ser efetuado em todos os doentes tratados com intuito radical, ou ainda a
radioterapia de intensidade modulada (IMRT), nos casos de difícil solução dosimétrica, bem
como a incorporação de técnicas que contemplam o movimento do ciclo respiratório na fase de
irradiação (Gatting), e utilização de imagem guiada no decurso do tratamento(IGRT) vêm
proporcionar níveis de excecional qualidade no tratamento com radioterapia.
Para tumores ressecáveis:
•
RT pré-operatória – 45-50Gy
•
QRT pós-operatória concomitante com o 1º ou 2º ciclo de QT – 50-70Gy
dependendo do status de ressecção,
com eventual redução de campo, respeitando as doses de tolerância dos órgãos críticos.
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Para tumores irressecáveis ou considerados inoperáveis:
• Radioterapia isolada nos estádios iniciais (I-II) com RT 60-74Gy, ou se o doente for
elegível para SBRT 48-60Gy
• QRT concomitante com o 1º ou 2º ciclo de QT + RT 60-74Gy, seguido de QT de
consolidação
Estadios avançados (CPNPC)

Em carcinomas do pulmão não pequenas células em estádio avançado, estabelecer um plano
terapêutico, pressupõe o conhecimento de:
• Histologia tumoral (epidermoide e não epidermoide)

• Caracterização da biologia molecular tumoral (EGFR, ALK, ROS1, MET exão 14
skipping, BRAF V600E, RET, PD-L1)
• Fatores dependentes do doente (idade, Perfomance Status, comorbilidades e
preferências pessoais)
Os tratamentos sistémicos, inicial e subsequentes deverão ser sempre deliberados na respetiva

consulta multidisciplinar, sendo oferecido a todos os doentes com estadio IV com um PS entre
0-2. O tratamento com cuidados de suporte, concomitante ao tratamento oncológico específico
ou isoladamente é imprescindível.
Os conhecimentos sobre a imunidade tumoral, com o aparecimento de fármacos que são

inibidores do Checkpoint imunes tornaram-se presentemente parte muito importante da
terapêutica destes doentes com doença avançada exigindo a determinação da expressão de PD-
L1.
Assim, a terapêutica sistémica do cancro do pulmão em situações de doença avançada,

compreende atualmente:
• quimioterapia citotóxica clássica;

• terapêuticas alvo
• imunoterapia (inibidores de Checkpoint), quer em monoterapia quer em combinação com
quimioterapia.
• Enorme especificidade
• Adaptabilidade a modificações tumorais
IMUNOTERAPIA: • Benefício de ter uma memória
Em 1980 foi identificada uma proteína chave, à superfície das células T, chamada cytotoxic T-
lymphocyte associated Protein (CTLA-4), que atua como frenador da atividade das células T.
As moléculas inibidoras que se ligam aos ligandos presentes nas células tumorais e os seus
correspondentes receptores existentes à superfície dos Linfócitos T são chamados
immunochekpoints.
O aparecimento de fármacos inibidores do Checkpoint imunes, tornou a imunoterapia no front-

line da terapêutica em situações de doença avançada em tumores que não expressem
mutações driver.
Em 2013 a revista Science considerou a imunoterapia como o avanço científico do ano,

conseguido em dois campos: o receptor antigénico quimérico de células T modificadas (CART)
e a utilização de anticorpos monoclonais humanizados para imunomodulação através do
bloqueio desses imunocheckpoints reguladores.
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Com este tipo de terapêuticas pretende-se ultrapassar ou minimizar, o ambiente

imunossupressor induzido pelo próprio tumor, permitindo a sua eliminação por
mecanismos imunológicos.
Imunoediting
Por Cancer Immunoediting entende-se um processo através do qual o Sistema imunitário pode
simultaneamente contrariar ou promover o crescimento tumoral. É um processo que se
desenvolve em três fases consecutivas: a fase de eliminação, a fase de equilibrio e a fase de
escape. Ocorre durante toda a evolução tumoral, mantendo-se mesmo em doentes sob
imunoterapia.
• Transformação
• Presença de sinais de
perigo
• Antigénios tumorais
• Ligandos NK R
• Eliminação (Immunosurvaillance)
• Imunidade Inata
• Imunidade Adaptativa
• Equilíbrio
• Dormência Tumoral
• Tumoral Editing
• Novas Variantes
• Escape
• Perda antigénica
• MCH loss
• CTLA-4
• Variantes Tumorais de
Crescimento
• Promoção
A modulação da imunogenecidade tumoral tem por nome imunoedição que significa a eliminação
celular tumoral silenciosa e que clinicamente não tem expressão, passando a uma segunda fase
de equilíbrio em que as células não são destruídas (fase de dormência) e por último o sistema
imunológico deixa de conseguir combater as células tumorais e acaba por haver escape e surgir
clínica.
Imunoterapia no cancro do Pulmão

Os inibidores imunológicos CTLA-4 que são o PD-
1 e PD-L1, foram desenvolvidos para a terapêutica
de doentes com cancro, em particular para o
carcinoma do pulmão não pequenas células,
mostrando atividade clínica significativa, com
respostas duradouras e um razoável perfil de
toxicidade. Presentemente estão disponíveis os
seguintes: Ipilimumab, Nivolumab,
Atezolizumab e Durvalumab.
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1) Anticorpos Monoclonais [Bevacizumab (Avastin)]

2) Inibidores Checkpoint (melhoraram muito o prognóstico!)
• Anticorpos Anti CTLA-4 [Ipilimumab (Yervoy)
• Anticorpos Anti PD-1 [Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda)]
• Anticorpos Anti PD-L1 [Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab]
3) Vacinas Terapêuticas [MAGE-3, NY-ESO-1, Survivin, MUC-1]
4) Transferência de Células T adoptivas [Tumor Infiltrating Lymphocytes, Dendritic

Cells]- reintrodução no doente, depois do tratamento, de linfócitos ou CD que infiltram
os tumores (ainda não são muito usados)
Inibidores de Checkpoint:
periféricos (via interacção com PD-L1

PD-1: modula a fase efectora da
actividade da célula T nos tecidos
precoce de células T naive e de
CTLA-4: atenua a activação
memória nos gânglios linfáticos
e PD-L2)
Mecanismos de escape:
• Baixa expressão do MHC

• Modulação da apoptose
• Produção de moléculas supressoras como IL10 e TGF beta
• Ativação de Tregs
• Aumento da expressão de moléculas supressoras: CTLA4, PD1
CTLA4 expresso nas células T ativadas condiciona regulação negativa sobre o processo de
ativação das células T e com o tempo, a exposição prolongada a estímulos antigénicos tumorais
leva a uma exaustão dos linfócitos T que perdem a sua capacidade citotóxica.
A PD1 é a proteína de morte celular programada produz uma limitação da resposta imunológica
por interação com ligandos como o PD-L1. A ligação ao PD-L1 expresso à superfície da célula
tumoral suprime a capacidade citotóxica da célula T provocando uma imunodeficiência.
A terapêutica de primeira linha nos carcinomas não pequenas células metastizados, consistia
em quimioterapia com dupleto de platina em que a cisplatina ou a carboplatina se associavam
a outros fármacos como a vinorelbina a gemcitabina, o pemetrexede, o paclitaxel ou o docetaxel.
Estes dupletos de platina resultavam numa melhoria sintomática dos doentes e aumento da
sua sobrevida média em cerca de mês e meio e a um ano, um aumento da taxa de sobrevida de
9%.
O aparecimento dos inibidores de point-mutation, modificou completamente o campo

terapêutico dos doentes com carcinoma não pequenas células avançado. Se:
Expressão de PD-L1 ≥ 50% + ausência de mutações driver conhecidas = pembrolizumab
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As células tumorais Bloqueando a

interação PD-1 – PD-
apercebem-se de estar L1, faz desaparecer o
sob ataque das células sinal que impede que
T, reconhecendo o as células T se
INF-ꙋ, levando à liguem às células
expressão reativa de tumorais,
PD-L1. condicionando a
infiltração tumoral.
Ganhos estatisticamente significativos com a utilização de Pembrolizumab em comparação com

quimioterapia standard de primeira linha, em termos de SG aos 6 meses (80,2% vs 72,4%), SLP
mediana de 10,3 vs 6,0 meses, taxa de resposta (44,8% vs 27,8%) e duração da resposta, bem
como um perfil de segurança mais manejável em CPNPC, em 1ª linha, independentemente da
histologia.
Em associação com quimioterapia, verificou-se uma taxa de resposta objetiva de 45% versus
28% no braço da quimioterapia e uma sobrevida sem progressão de doença e uma sobrevida
global muito importante. Em termos de toxicidade e qualidade de vida, também se
registaram melhores resultados com a associação, em comparação com a quimioterapia
isolada.
Quer o Pembrolizumab quer o Atezolizumab melhoram a sobrevida global em comparação com

o dupleto de platina, em doentes com expressão de PD-L1 > 50%.
Assim, nos carcinomas epidermoides nas mesmas circunstâncias mantém-se o Pembrolizumab,

mas a associação faz-se com outros fármacos.
E quando PDL-1 = 1-49%?
Nos carcinomas avançados sem alterações suscetíveis de terapêutica alvo e com PDL1
positivo, mas inferior a 50% poderá haver preferência de associação de imunoterapia com
quimioterapia.
Em certas situações específicas poderá haver necessidade de fazer imunoterapia exclusiva,

associada ou não a fatores anti-VEGF.
A manutenção (após a sequência de 4-6 ciclos, na ausência de doença em progressão) é

necessária a menos que haja contraindicação. Esta é feita em imunoterapia isolada ou em
combinação com PEmetrexede / Bevacizumab. Se o doente efetuou imunoterapia em primeira
linha, a terapêutica de manutenção deve ser mantida durante 2 anos.
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As combinações baseadas em platino prolongam a sobrevivência melhorando a qualidade de

vida e controlando sintomas em doentes com PS entre 0-1. Existem diversos esquemas
terapêuticos com eficácia comparável.
Para situações de PS2 a decisão tem de ser individualizada baseada na presença de

comorbilidades, perda de peso, idade e vontade do doente:
Existem alternativas terapêuticas que podem ser úteis em certas circunstâncias, como por
exemplo quando há contra-indicação para terapêutica com inibidores do PD1 PD-L1 como é o
caso da eistência de uma doença autoimune ou situações em que o doente se encontra sob
terapêutica imunossupressora, ou ainda se detetada a presença de um oncogene que lhe
conferiria ausência de benefício terapêutico.
Nos carcinomas não escamosos, existe a evidência de prolongamento da SG e PFS com

tratamento de manutenção até progressão de doença ou toxicidade inaceitável, embora à custa
de alguma toxicidade.
Monitorização terapêutica após a primeira linha deve incluir uma avaliação após dois ciclos e
depois de dois a 4 ciclos com TAC torácica e de eventuais outros locais envolvidos, ou quando
clinicamente estiver indicado
A terapêutica de switch refere-se a adição do novo agente que não fez parte do regime de
primeira linha de tratamento.
A monitorização durante terapêutica subsequente implica uma avaliação da resposta com TAC
torácica e dos locais em que a doença existia com contraste.
Mantém-se a indicação para terapêutica com dupleto de platina. Como nesta população o
Premetrexedo apresentou uma sobrevida geral bastante inferior, o dupleto mais utilizado é
cisplatina + gemcitabina.
Nestas situações NÃO há indicação foral para terapêuticas de manutenção!
A imunoterapia com PD-L1 com pembrolizumab está aprovada apenas para tumores com
expressão de PD-L1 superior a >1%. demonstrou um aumento da SG, estatisticamente
significativo, de 8,5 meses para 10,4 meses.
Em doentes com expressão de PDL-1 > 1% e PS entre 0 e 1, com progressão da doença após
1ª linha de QT paliativa ou Quimio-RT realizada < 6 meses têm indicação para realização de
imunoterapia, sobretudo se houver expressão de PDL1>1%. Independentemente da histologia
do tumor, esta abordagem confere:
• Aumento global da sobrevida de 8meses e meio para 10.4 meses

• Aumento significativo da taxa de duração de resposta
• Perfil de toxicidade mais aceitável
Outras opções para terapêutica de segunda linha baseiam-se em quimioterapia citotóxica com:
• Docetaxel (com ou sem Ramucirumab), independentemente da histologia;

• Gemcitabina se não previamente administrada;
• Pemetrexedo (nas histologias não escamosa e se não previamente administrada).
Esquemas de quimioterapia de combinação não parecem aumentar a Sobrevida Geral (SG), com
agravamento do perfil de toxicidade.
A terapêutica com Docetaxel revelou melhoria da SG e qualidade de vida vs a Vinorrelbina ou

BSC (Best supportive care- paliação).
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O Pemetrexedo, quando comparado com o Docetaxel na histologia não escamosa, revelou um

perfil de toxicidade mais favorável.
Doentes com PS 3 ou 4 não têm indicação para terapêutica sistémica de segunda linha.
A terapêutica de 3ª linha está indicada para doentes com performance status 0 -2, que
progrediram após segunda linha.
Não há evidência de terapêutica eficaz para lá de 3ª linha.
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Anti PD-1:
Anticorpos monoclonais humanizados IgG4 inibidores do PD-1:
• Nivolumab
• Pembrolizumab
Anticorpos monoclonais isotipo IgG1 inibidor PD-L1:
• Atezolizumab
• Durvalumab
• Avelumab
Na tabela seguinte estão expressas as principais indicações dos 5 inibidores de checkpoint

utilizáveis.
Existem situações de utilização comum com QT e terapêuticas alvo que é preciso ter em atenção
pela sua toxicidade que tem tendência para se prolongar para além do tempo de administração.
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Doença OLIGOMETASTÁTICA:
A doença oligometastatica consiste na existência de um número limitado de metástases em
poucas localizações (uma única lesão / um único órgão com várias lesões / múltiplas lesões
isoladas em múltiplos órgãos). Habitualmente são aceites neste contexto até 5 metástases, mas
estas devem ter a possibilidade de terapêutica local radical através de ressecção cirúrgica /
SBRT ou ambas.
Este conceito de doença metastática, deu origem a uma nova classificação do estadio IV sendo
precisamente o estadio IVa doença pulmonar contralateral metastática e o estadio IVb metástase
em órgão distante único.
Existem fundamentalmente quatro contextos diferentes:
• Lesões metastáticas limitadas em número e localização, em que o tumor primário e os focos

metastáticos são susceptíveis de terapêutica radical.
• Metástases múltiplas iniciais que depois de uma primeira terapêutica, se transformaram em
doença suscetível de terapêutica radical.
• O tumor primário e a maior parte das áreas metastáticas encontra-se sobe controlo após
resposta inicial, mas um pequeno número de locais metastáticos apresenta progressão
durante a terapêutica sistémica.
• Doentes tratados com a intencionalidade curativa, mas em que surge um pequeno número
de metástases metácronas, suscetíveis de terapêutica ablativa radical. Conceito de oligo-
recorrência.
Em situações de doença oligometastática existe a possibilidade, num subgrupo de doentes com

um bom PS, atingir remissões completas e duradouras, com tratamento sistémico, em
combinação com modalidades de tratamento local ablativa de intencionalidade curativa, com
aumento da sobrevida livre de doença.
Na metastização isolada do SNC as opções passam pela cirurgia, radiocirurgia, isoladas ou em

combinação com a radioterapia holocraneana embora haja uma tentativa de diminuir a utilização
de radioterapia holocraniana neste contexto, mercê dos seus efeitos adversos na neurocognição
a curto prazo.
A suprarenalectomia está indicada quando este é o único local de metastização, devendo ser
confirmado histologicamente por punção aspirativa.
As lesões solitárias no pulmão contralateral, devem ser encaradas como um tumor síncrono
primário e tratadas com cirurgia ou radiocirurgia estereotáctica e terapêutica adjuvante (se
indicado), ou quimioterapia e radioterapia definitiva.
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CPNPC- Terapêuticas Alvo

Testes genéticos identificam vulnerabilidades específicas de cada doente com cancro que se
modificam temporalmente na evolução da sua neoplasia. As células do próprio doente podem
ser submetidas a modificações através de Engenharia genética com a finalidade de conseguirem
melhorar o combate a neoplasia.
As novas terapêuticas alvo são baseadas em mecanismos moleculares que controlam o

crescimento celular e a as vias de cancerização celular deste tumor.
Estas terapêuticas mostraram ser mais eficazes e com menos efeitos adversos do que a
quimioterapia habitual, levando ao desenvolvimento de mais de 500 moléculas com capacidade
de atuar nas diversas alterações nessas vias, introduzindo o conceito de terapêutica
individualizada ou personalizada ou até específica (pois embora sendo para a pessoa, é dirigida
a alterações específicas). Contudo, devem ser vistas também como terapêuticas temporizadas
respondendo ao controlo da neoplasia mediante as diferentes alterações específicas que vão
sendo adquiridas pela célula neoplásica na sua adaptação à imortalidade.
Presentemente no cancro do pulmão é fundamental a caracterização biológica molecular do

tumor, na medida em que dispomos de diversas formas terapêuticas que dependem da sua
identificação sobretudo nos carcinomas não pequenas células. Nos carcinomas epidermoides
poderá não haver esta necessidade.
Em baixo estão indicadas as pesquisas obrigatórias na avaliação inicial ou subsequente do

doente com carcinoma não pequenas células.
As alterações mais comuns são: mutações no EGFR (10-35%), no KRAS (15-25%) e

amplificação do FGFR1 (20%).
Biologia Molecular
• EGRF mutações
• ALK
• ROS1
• MET
• BRAF V600E
• RET
• PD-L1
Estes fármacos alvo, são pequenas moléculas (dimensões < 2 Daltons) que conseguem
atravessar a membrana plasmática das células e interagir a nível do domínio citoplasmático de
recetores de membrana ou de moléculas de sinalização citoplasmática.
A maior parte destas pequenas moléculas, destinam-se a interferir com enzimas celulares, muito
particularmente com o recetor da tirosina cinase.
Nas últimas décadas a extensa investigação destas moléculas resultou na aprovação pela FDA,
de vários destes agentes para tratamento do cancro do pulmão.
Entre esses agentes contam-se os inibidores da tirosina cinase (TKI´s), do receptor do fator de
crescimento epidermico 2 (HER2), o receptor do factor de crescimento epidermico (EGFR), do
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fator de fator de crescimento endothelial vascular (VEGF) e inibidores das quinases

serina/treonina (BRAF e Akt).
Nestes tipos de tumor, podem existir uma série de alterações genéticas somáticas que incluem
mutações translocações, rearranjos e aberrações que é fundamental identificar, dada a atual
existência de fármacos utilizados presentemente em primeira linha, que têm constituído um dos
pilares fundamentais no tratamento destes doentes, em várias fases da evolução biológica e
clínica da sua doença, com repercussões importantes sobre a sua qualidade de vida e a sua
sobrevida.
Assim o estudo do perfil genómico poderá incluir outras alterações moleculares possíveis,
algumas mais raras e com um elevado grau de heterogeneidade na sensibilidade aos diferentes
fármacos. Isso permitirá a seleção de terapêuticas personalizadas e temporizadas, com
significativo impacto clínico.
Mutação EGFR:
O gene EGF é responsável pela produção do recetor do
fator de crescimento epidérmico, que corresponde a uma
proteína transmembranar com um componente
intracelular e outro extracelular, onde se vêm ligar várias
proteínas chamadas ligandos e que representam outros
tantos sinais que permitem que a célula responda ao seu
meio ambiente.
O fator de crescimento epidérmico liga-se pelo menos a

7 tipos diferentes de ligandos e essa ligação, permite que
o recetor se ligue a outra molécula de recetor adjacente,
exatamente igual a si própria, produzindo a dimerização
dos recetores.
Isso provoca a sua ativação que, por sua vez resulta na estimulação de vias de sinalização no
interior da célula, responsáveis por promover o crescimento, a divisão celular e a
proliferação, assegurando a sua sobrevivência.
A mutação no gene torna a célula neoplásica completamente dependente do fator de

crescimento para sobreviver e chamamos a esta situação oncogene addiction.
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Os inibidores da Tirosina cinase TKI permitem uma melhor taxa de resposta com menor
toxicidade, uma melhor QOL, uma sobrevida livre de doença significativamente superior à
quimioterapia clássica nestes doentes, mesmo em estadios mais avançados.
Perante terapêutica em curso com EFGR se houver progressão de doença deve fazer-se
pesquisa da T790M por biópsia líquida. Se negativa, confirmar resultado com a pesquisa
histológica da mutação. HD TKI com efeitos promissores em doentes selecionados (apenas
reportados em casos clínicos, não em séries ou ensaios clínicos).
O tratamento de terceira linha deve ser efetuado com quimioterapia, com dupleto de platina, caso
o performance status e comorbilidades o permitirem, e caso esta terapêutica não tenha sido
utilizada antes (por ex caso a progressão houvesse sido T790M negativa). Se a terapêutica com
dupleto de platina já houver sido utilizada deve-se prosseguir com terapêutica de segunda linha.
mutação EGFR-> osimertinib!!
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Rearranjos do ALK:
A proteína ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase), foi identificada em células de um linfoma
anaplástico de grandes células em 1994 e resulta de uma translocação cromossómica entre os
cromossomas 2 e 5. Tem funções de quinase da tirosina e após dimerização com outra proteína
idêntica autoativando a sua função quinásica.
Os ligandos que atuam sobre o domínio extracelular desta proteína transmembranar, são dois
pequenos péptidos o FAM 150 A e B que são fortemente ativos na sinalização celular, resultando
a ativação a jusante de outras vias, entre as quais a MAPK-ERK, a PI3K, a PLCy, a CRKL-C3G
e a JAK-STAT, envolvidos em múltiplos processos celulares: sobrevivência, crescimento e
proliferação celulares.
A terapêutica de doentes com carcinoma de não pequenas células com arranjos do ALK, foi
revolucionada pelo aparecimento de uma pequena molécula inibidora o crizotinib, mas a
progressão da doença surgia habitualmente pelos 12 meses da terapêutica, devido ao
desenvolvimento de resistências ao fármaco.
Nos últimos anos surgiram outros inibidores com reconhecida utilidade (doentes com
metastização do SNC), e que são o Creritinib, Alectinib, Entrectinib e Brigatinib, estando ainda
em desenvolvimentos vários outros ainda em fase de ensaio.
Perante a identificação de rearranjos do ALK a terapêutica indicada é o Crizotinib.
Caso haja mutações que causem resistência aos fármacos de primeira linha, progride-se
para a 2ª linha (Ceritinib)
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Ceritinib- Reações adversas com elevação das transaminases, sobrevida livre de doença d e6.9
meses, taxa de resposta de 56%.
Para além da progressão com Crizotinib, poderá haver necessidade de terapêutica de paliação.
Globalmente, esquematiza-se a medicação:
• 1º linha: Crizotinib
• 2ª linha: Ceritinib, Alectinib (útil na atividade metastática do SNC)
Na eventualidade de haver necessidade de terapêutica em 3ª linha- terapêutica equivalente à de

CPNPC metastizado SEM mutações do ALK
Rearranjos do ROS:
O Proto-oncogene tirosina cinase ROS é uma enzima codificada pelo gene de fusão ROS1 do
cromossoma 6 e é uma proteína integral de membrana também com atividade proteína cinásica,
que faz parte da família dos recetores da insulina.
O gene ROS1 localiza-se no cromossoma 6 onde estão contidos os genes do complexo de

histocompatibilidade responsáveis pela codificação de proteínas da superfície celular essenciais
resposta imunológica adquirida.
No CPNPC o rearranjo mais comumente encontrado na clínica é o CD74-ROS1. Pode ativar

várias vias de sinalização a jusante, relacionadas com a diferenciação celular, proliferação,
crescimento e sobrevivência, incluindo-se a via PI3K-mTOR.
Estima-se que os rearranjos do gene ROS1 ocorram infrequentemente no CPNPC, em cerca de

1-2% dos doentes (esta frequência aumenta em doentes do sexo feminino, nunca fumadores).
A ocorrência de mutações simultâneas com mutações EGFR ou rearranjos ALK é muito
incomum.
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Tratamento de primeira linha
O tratamento destes doentes com Crizotinib, tal como na situação de CPNPC com rearranjos
do gene ALK, revelou uma taxa de reposta elevada (66%) e duração de resposta de 18,3 meses,
com um perfil de toxicidade, semelhante ao já conhecido, manejável.
Tratamento de segunda linha
Perante mecanismos de resistência secundária (enumerados no slide), pode haver diferentes

abordagens.
Enquanto que o Crizotinib inibe o ALK, ROS1 e MET, os restantes inibidores ALK no mercado,
tal como o Ceritinib ou o Alectinib não o fazem. É necessária uma biópsia líqduia para determinar
se há ou não mecanismos de resistência secundária, para os quais haverá terapêutica mais
dirigida que pode ser acompanhada por QT sistémica.
Outras Mutações = Outros Alvos
Têm sido identificadas em adenocarcinomas do pulmão, diversas outras mutações menos

comuns por exemplo a mutação HER2, BRAF, MET e RET, as quais podem ocorrer com uma
incidência variável (1-3%).
As Guidelines da NCCN, tem uma secção respeitante à emergência de novos agentes

terapêuticos para o carcinoma não pequenas células do pulmão com alterações genéticas, onde
se incluem mutações HER2, mutação do BRAF V600E, elevados níveis de amplificação do MET
ou a skipping do exão 14 do MET e rearranjos do RET.
Assim, é possível que todos os doentes com carcinoma do pulmão não pequenas células, devam
ser submetidos a um estudo de biologia molecular mais amplo, incluindo testes menos
frequentes, para identificar alterações acionáveis por fármacos que presentemente já estão
disponíveis.
Embora este conjunto de mutações seja menos frequente nos carcinomas epidermoides, poderá
vir a ser recomendada uma abordagem standardizada para todos os carcinomas não pequenas
células.
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C-MET (também denominado Hepatocyte Growth Factor HGF)
• Responsável pela produção de uma proteína que corresponde a um recetor com atividade
tirosinacinásica, envolvido na sobrevivência e na proliferação celular. As alterações
genómicas compreendem as skipping mutation do exão 14, o aumento do número de cópias
do gene e a amplificação ou ganho da expressão.
• As alterações genómicas do MET normalmente não se sobrepõem às do EGFR, ROS1,
BRAF e ALK contudo, a mutação skipping do exão 14 e a amplificação simultânea do gene,
são relativamente frequentes.
• A mutação skipping ocorre em 3% a 4% dos doentes com adenocarcinomas, mas apenas
em 1% a 2% noutras histologia.
• Estes tipos de anomalias genéticas são mais frequentes em mulheres idosas e em não
fumadores, e têm uma resposta reduzida (16%) à imunoterapia mesmo nas situações com
PD-L1 elevado
• A recomendação para este tipo de driver é o Capmatinib
NTRK
• Codifica um recetor com com atividade tirosina cinásica para a tropo miosina, que atuam
com drivers oncogenicos em diversos tipos onde se inclui o pulmão.
• Calcula-se que fusão do TRK nos carcinomas não pequenas células, não se sobrepõe
habitualmente a outros drivers oncogenicos,
• Os fármacos recomendados em primeira linha neste tipo de mutação são o Larotrectinib e
o Entrectinib.
BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B)
• Serina/treonina cinase da família da sinalização celular MAP/ERK que tem atividade tirosina
cinásica que faz parte da via de sinalização celular MAP/ERK.
• Existem diversos tipos de mutação, mas a única para a qual existe tratamento é a V600E,
que ocorre entre 1% a 2% dos doentes com cancro do pulmão.
• Estes doentes são habitualmente ex-fumadores e a mutação não se sobrepõe a outras
mutações. Doentes com mutações do BRAF, respondem à imunoterapia com inibidores
checkpoint em cerca de 24%.
• A terapêutica destes doentes recomendada inclui o Dabrafenib juntamente com o
Trametinib, e em caso de toxicidade, poderá utilizar-se uma monoterapia com qualquer
desses fármacos.
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RET
• Responsável por uma proteína recetora com atividade tirosina cinásica que afeta a
proliferação e a diferenciação celular.
• Os rearranjos do RET podem ocorrer no carcinoma não pequenas células entre o gene e
outros domínios genómico, especialmente da família 5B(KIF5B) e o domínio da estrutura de
enrolamento molecular que contém 6(CCDC6), que condiciona a hiperpressão da proteína
RET.
• Ocorrem em acerca de 1% a 2% dos doentes com carcinoma do pulmão não pequenas
células, sobretudo adenocarcinomas, quer em fumadores quer em não fumadores, não
existindo também sobreposição com outros drivers genéticos. Têm uma resposta muito baixa
à imunoterapia (6%).
• Os fármacos utilizados nos rearranjos do RET são o Salpercatinib e o Pralsetinib.
Mutações KRAS
As mutações do KRAS são conhecidas desde a largas décadas estando entre as mutações
driver mais frequentes no cancro, mas tem havido enormes dificuldades em encontrar
moléculas que atuem para interromper este fator de crescimento celular. O KRAS é uma proteína
G com atividade GTP que faz parte da via MAP/ERK, cujas mutações envolvem o
fundamentalmente no codão 12.
Os dados conhecidos sugerem que 25% dos doentes com adenocarcinoma, pelo menos nos
Estados Unidos, tenham mutações do KRASs e que a prevalência dessas mutações está
diretamente associada aos hábitos tabágicos.
Os doentes com mutações do KRAS têm menor sobrevida que os doentes com wild-type, pelo
que se assumem como fator prognóstico.
As mutações do KRAS também são preditivas de ausência de eficácia terapêutica com os

inibidores da tirosina cinase e não parece afetar significativamente a eficácia da quimioterapia.
Portanto a pesquisa de mutações do KRAS pode identificar doentes que não careçam de testes
de biologia molecular subsequentes, nomeadamente para terapêuticas alvo, na medida em que
não há normalmente sobreposição destas mutações.
Embora não existam correntemente disponíveis terapêuticas alvo para esta alteração genética,
a imunoterapia com inibidores de checkpoint apresenta alguma eficácia.
Refere-se esta mutação, dada a sua frequência no CPNPC e o facto de ter saído um artigo em
2019, em que, pela primeira vez, surge um fármaco - o Sotrastasib com utilidade clínica.
CPNPC M1- RADIOTERAPIA PALIATIVA:

Radioterapia (RT) neste estadio é utilizada com intuito paliativo tendo como principais objetivos
o controlo sintomático e melhoria da qualidade de vida do doente.
A dose e fracionamento a utilizar deverá ter em conta o prognóstico da doença, a idade e

Performance Status (PS) do doente.
O curso de tratamento deve sempre ser adaptado ao prognóstico do doente e objetivo

pretendido.
O tratamento deverá ser sempre elaborado tendo por princípio um planeamento 3D.
• S. Veia Cava Superior: antes da terapêutica deve colocar-se prótese endovascular.

• Obstrução tumoral da via aérea só segue para RT paliativa se não for possível correção
endoscópica.
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• Hemorragia incontrolável da via aérea poderá ser indicação caso não seja possível
controlá-la por técnicas broncoscópicas.
Carcinomas Neuroendócrinos:
Os tumores neuroendócrinos tem a sua origem em células do sistema endócrino difusas por todo
o organismo. Compreendem uma família relativamente grande de tumores a maior parte dos
quais têm a sua origem no trato digestivo, a nível Broncopulmonar, Timo e Pâncreas.
Os tumores neuroendócrinos do pulmão (TNEP) representam cerca de 30% de todos os tumores

neuroendócrinos (TNE) e vão desde o carcinóide típico de baixa malignidade e de crescimento
lento, até ao carcinoma de pequenas células altamente agressivo.
A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS 2004) dos TNEP reconhece quatro
entidades patológicas distintas: o carcinóide típico (CT), o carcinóide atípico (CA), o carcinoma
neuroendócrino de grandes-células (CNEGC), e o carcinoma de pequenas-células (CPPC).
O carcinoma neuroendócrino de pequenas células deve ser tratado à parte dado o seu grau de
gravidade clínica e diferentes características terapêuticas.
Exames imagiológicos um pouco diferentes: para além da TAC, o PET neste caso é feito com
análogos da somatostatina.
Os carcinomas neuroendócrinos do pulmão podem-se segregar substâncias com propriedades

hormonais relativamente específicas, habitualmente responsáveis por quadros sintomáticos
específicos.
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A investigação laboratorial da expressão destas substâncias deve ser guiada pela presença de
sintomatologia não sendo por isso necessária uma utilização por rotina de todas as
possibilidades.
Em todos os carcinomas neuroendócrinos do pulmão solicitamos habitualmente a avaliação da

cromogranina e investigação na urina de 24 horas, do ácido 5-Hidroxi Indolacético.
Aspeto anatomopatológico:
Carcinóide Típico: ilhas celulares com vasos abundantes entre elas, com células do mesmo
tamanho e núcleos idênticos, algumas mitoses (situação de alguma benignidade)
Carcinóide atípico: densidade celular bastante elevada, distribuição não é tão isolada embora
também existam septos de tecido conjuntivo onde correm vasos, anisocoria (núcleos de
diferentes dimensões), mais figuras de mitoses celulares
Grandes células: células com grande heterogeneidade em tamanho e dimensões nucleares,

formando por vezes cordões e acumulações independentes.
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Terapêutica de Carcinomas neuroendócrinos:
Engloba as 3 grandes forças terapêuticas: cirurgia, radioterapia e terapêutica sistémica.
É fundamental proceder a estadiamento ganglionar mediastínico, sobretudo nos tumores

anaplásticos de grandes células que, como já vimos, é o que mais frequentemente apresenta
adenopatias.
Terapêutica Sistémica de tumores neuroendócrinos (quando não há solução cirúrgica)
Sais de platina, estreptozocina, ectopozido, doxorubicina, dacarbazina, fluorouracilo, análogos

de somatostatina, interferão alfa, inibidores de tirocina cinase, inibidores do mTOR.
Doença Locoregional Irresecável Doença Locoregional Irresecável
(Primeira Linha) (Segunda Linha)
o Carcinóide Típico • Ensaio Clínico

• Vigilância se assintomático
• Everólimus • Alternativa Terapêutica
• Octreótido/Lanreótido • PRRT Peptide Receptor
• Temozolamida ± Capecitabina
• RT Radionuclide Therapy
o Carcinóide Atípico Radionuclído Lutetium –
• Vigilância se assintomático 177Lu-Dotatato
• Cisplatina/Carboplatina + Etoposido
± RT Concomitante
• Cisplatina/Carboplatina + Etoposido
• Temozolamida ± Capecitabina
• Octerótido / Lanreótido
• Everolimus
No caso de se tratar de um carcinóide típico, poderá optar-se por vigilância clínica regular, se
assintomático ou por Everólimus / Octreótido / Lanreótido se houver manifestações
hormonais. Em alternativa Temozolamida isolada ou em associação com Capecitabina ou ainda
radioterapia torácica.
No caso de um carcinoide atípico, se a situação também for assintomática e não progressiva,

poderá optar-se por vigilância clínica, caso contrário, devem ser considerados a quimioterapia
com um sal de platina associado a Etoposido com ou sem RT concomitante.
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Terapêuticas subsequentes de segunda linha devem ser inseridas em ensaios clínicos e deve
ser considerada a modificação da terapêutica inicial e, eventualmente, considerar terapêutica
com o radionuclido Lutetium – 177Lu- Dotatato.
Em situações de doença metastática em ambos os graus de diferenciação (típico ou atípico)

existem algumas opções variantes, mas mantendo-se o Octreótido ou o Lanreótido e nos
casos de menor diferenciação o Everólimus (inibidor do mTOR).
Em alternativa um dupleto de platina com Ertoposido ou, por último a Temozolamida em

monoterapia ou em associação com a Capecitabina.
Nos casos muito particulares de nódulos pulmonares múltiplos (tumorlets) ou em casos de

DIPNECH (hiperplasia idiopática de células neuroendócrinas) em alternativa a um período de
vigilância está também indicado o Octreótido ou o Lanreótido.
Em segunda linha deverá ser decidida outra das modalidades terapêuticas não administrada em
primeira linha.
CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS:

O carcinoma de pequenas células é uma forma de tumor do pulmão extremamente agressiva,
com tumores de dimensões consideráveis e frequente metastização à distância, quase
exclusivamente em grandes fumadores e embora sendo bastante rádio e quimio sensível,
habitualmente torna-se rapidamente resistente à terapêutica, progredindo meses depois daquela
ter sido concluida.
Nos últimos 30 anos os progressos no desenvolvimento de novos tratamentos para a doença,

têm sido extremamente reduzidos.
O estadiamento, de acordo com Veteran´s Administration Lung Cancer Study Group,

compreende situações designadas como:
• Doença limitada, confinada a um hemitórax, incluindo o mediastino e os gânglios

supraclaviculares desde que estes possam ser incluídos num único campo de irradiação
conjunta com o tumor
• Doença extensa, quando a doença ultrapassa o referido campo.
Contudo esta classificação tem vindo a ser substituida pela classificação TNM 7ed da
AJCC/IUAC, na qual a doença limitada equivale a qualquer T (excepto T3-4 por nódulos multiplos
que não permitam um único campo de irradiação), qualquer N, embora sempre com M0 (estadio
I-IIIb). Todos os estadios IV da classificação TNM corresponderão a situações de doença
extensa.
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Em doentes que responderam a regimes terapêuticos prévios, a irradiação profilática do crânio,

previne a recorrência da doença a nível do sistema nervoso central, contribuindo para melhorar
a sua sobrevida.
• TAC torácica e abdominal com contraste E.V.
• TAC ou RMN do crânio
• Cintigrafia óssea
Avaliação inicial: • FDG PET-CT
Na avaliação dos carcinomas do pulmão de pequenas células (CPPCA) a TAC torácica é o
primeiro exame a realizar após a deteção radiográfica. O uso de contraste iv será útil na avaliação
da extensão da doença e da relação com as estruturas vasculares do mediastino.
Na doença metastática os órgãos abdominais estão envolvidos em 60% dos casos, com as
glândulas suprarenais e o fígado a aparecerem como os locais mais frequentemente atingidos.
Desta forma a TAC deverá incluir o abdómen com contraste iv no estadiamento de rotina.
A experiência do uso da PET/CT é limitada nestes doentes, em comparação com os tumores de

não pequenas células (CPNPC).
Exames de rotina crânioencefálicos são obrigatórios, atendendo à elevada incidência de

metastisação cerebral (10% dos doentes aquando do diagnóstico).
O osso está atingido em 35% dos casos e a cintigrafia óssea faz parte do estadiamento inicial.
Progressivamente vai sendo substituída pela FDG-PET/CT de corpo inteiro, dado que também
permite despiste de lesões a nível ósseo.
Tratamento de CPPC- Doença limitada:

Estadios I a IIA (T1,2 ; N0 ; M0)
• Operáveis (tipicamente incidentalomas- detetados em fase precoce)

• Ressecção cirúrgica + Linfadenectomia Mediastínica,
• pN0 → Terapêutica Sistémica
• pN1/pN2 → Terapêutica Sistémica + RT Mediastínica Concomitante ou Sequêncial
• Não operáveis medicamente
o SBRT → Terapêutica Sistémica
o Terapêutica Sistémica + RT Radical Concomitante
Estadios > IIA
Doentes com PS <3 → Quimioradioterapia - 21/21 dias - 4 ciclos

Esquema Standard
o Cisplatino ou Carboplatino
o Etoposido
o RT radical (60 Gy) concomitante com início no 1º ou 2º ciclo de QT.
Doentes com má função pulmonar ou PS ≥ 3 → Quimioterapia
Quando se efetua RT nestes doentes, deve ser sempre selecionada a Radio-quimioterapia

(concomitante) em vez do tratamento com RT e QT sequencial.
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Aula nº5 13/10/2020
Tratamento de CPPC- Doença extensa:

Regime Preferencial: sal de platina + etoposido
• Carboplatina + Etoposido + Atezolizumab → Manutenção Atezolizumab
• Carboplatina +aetoposido +Durvalumab → Manutenção Durvalumab
• Cisplatina + Etoposido + Durvalumab → Manutenção Durvalumab
Outros Regimes Recomendados
• Carboplatina + Etoposido
• Cisplatina + Etoposido
Se contraindicação para terapêutica com inibidores PD-1/PD-L1:doença autoimune conhecida

ou terapêutica imunossupressora
Regimes em condições particulares
• Carboplatina + Irinotecano
• Cisplatino + Irinotecano
Se contraindicação para Etoposido
A Radioterapia tem ainda um papel importante na paliação das metástases ósseas, na

metastização do sistema nervoso central, bem como no Síndrome da Veia Cava Superior, neste
caso em sequência da quimioterapia inicial.
Nas situações de doença extensa, a sobrevivência sem terapêutica é de 1,3 meses. Com
tratamento a sobrevivência mediana é de 6 a 12 meses, com uma taxa de sobrevivência aos 5
anos de 1-2 %.
CPPC- RECIDIVA:
É frequente! Se ocorrer nos primeiros 90 dias após QT, considera-se um tumor refratário a QT,
se ocorrer depois deste período o tumor continua a ser considerado quimiossensível.
Os tumores quimiorefractários condicionam pior sobrevida para os doentes e taxas de

resposta a tratamentos subsequentes inferiores a 10%, enquanto que para os quimiosensiveis,
a taxa de resposta pode atingir os 25%, podendo haver utilidade na paliação destes doentes.
Em cerca de 50 % dos casos, os doentes respondem ao mesmo esquema de quimioterapia,

no entanto os efeitos tóxicos cumulativos podem ser um problema a considerar.
A imunoterapia tem sido objeto de estudo tendo passado a ser uma opção na doença
recorrente. Em 2018 foi aprovada pela FDA, a utilização de Nivolumab em 3ª linha.
As guidelines da National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) V1.2019 recomendam o

Nivolumab associado ou não a Ipilimumab bem como o Pembrolizumab, como opção terapêutica
em em 2ª linha.
Recidiva superior a 6 meses PS≤depois de concluída 1ª linha de tratamento
o Regime Preferêncial - repete o mesmo esquema terapêutico utilizado em primeira

linha (não estando a fazer manutenção)
o Regime Alternativo - Lurbinectidina
Recidiva ≤ a 6 meses depois de concluída 1ª linha de tratamento e PS 0-2
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Aula nº5 13/10/2020
o Regime Preferêncial – Topotecano, Lurbinectidina
o Regimes Alternativos
• Nivolumab
• Pembrolizumab
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Irinotecano
• Temozolamida
• Ciclofosfamida + Doxorubicina + Vincristina (CAV)
• Etoposido Oral
• Vinorelbina
• Gemcitabina
• Etoposido
Recidiva em PS = 3-4: RT em localizações sintomáticas + Terapêutica paliativa
Terapêutica Paliativa:
Na paliação sintomática dos doentes com cancro do pulmão avançado, para além das
terapêuticas farmacológicas, existem outras modalidades, que comportam um componente
técnico e que contribuem significativamente para o controle sintomático da doença.
Radioterapia externa:
• metastização do sistema nervoso central;

• metastização óssea;
• compressões medulares;
• atelectasia não resolúvel por terapêuticas broncoscopicas
Relativamente às terapêuticas broncoscópicas, existem procedimentos que permitem a

desobstrução e a manutenção do lumen da via aérea com extrema utilidade na paliação da
dispneia estridor bem como de hemoptises de difícil controlo médico.
• broncoscopia rígida com enucleação tumoral (para desobstrução);

• fotocoagulação com laser eletrocoagulação ou crioterapia (em casos de hemorragia);
• colocação de próteses que irão impedir nova obstrução, reduzindo risco de pneumonia
ou de dispneia com agravamento da limitação funcional.
Relativamente a derrames das serosas, pleural ou pericárdica, podem ser necessárias

drenagens sucessivas para alívio da dispneia e do cansaço. Contudo no contexto de um
derrame recidivante pode haver necessidade de um controlo mais definitivo o que se consegue
através de uma pleurodese com uma suspensão de pó de talco em soro instilada na cavidade
pleural através de um dreno previamente colocado. Pretende-se que o intenso processo
inflamatório induzido pelo talco provoque a aderência definitiva do pulmão à pleura parietal com
obliteração do espaço pleural.
Na impossibilidade de expansão pulmonar ou de controlo duradouro do derrame pleural, poderá

colocar-se um cateter subcutâneo tunelizado que permite a remoção de líquido pleural, a
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Aula nº5 13/10/2020
intervalos regulares, conforme as necessidades do doente, evitando a realização de

toracenteses repetidas bastante mais incómodas para o doente.
Conclusão:
Enfrentamos ainda uma epidemia considerável:
• Não dispomos de terapêuticas completamente eficazes, embora neste campo tenham

havido grandes progressos.
• Não dispomos ainda de meios para diagnóstico precoce desta patologia
• Não dispomos de fármacos para quimioprevenção
• Importa assim apostar na prevenção
O Professor deixou os seus contactos nas notas do último slide.
Deu a entender que a aula foi muito mais extensa do que se tivesse sido presencial.
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Aula nº5 13/10/2020
DCC Carcinoma Colorectal
Carcinoma Colorectal
O cólon é composto por 2 segmentos

anatomicamente distintos:
 Reto: representa a porção terminal distal ,
que é um órgão pélvico situado abaixo da
reflexão peritoneal , 15 cm antes da margem
anal ;
 Cólon: órgão intra-abdominal e dividido em 2

segmentos:
o cólon esquerdo: inicia-se na transição
reto-sigmoideia e abrange o sigmoide
e o cólon descendente;
o cólon direito: composto pelo
transverso, ângulo hepático e colon
ascendente (que inclui o cego e a
válvula ileo-cecal);
A neoplasia colo-retal apresenta-se como uma

lesão vegetante, friável, de aspeto irregular, ocupando
muitas vezes uma boa porção do lúmen do intestino. No
entanto, é possível detetar as lesões precursoras do
CCR, que muitas vezes se apresentam como pólipos.
Estes podem ter múltiplas apresentações endoscópicas
aqui apresentadas, tais como lesões sesseis, com
pedículo, ou outras que mal se distinguem da mucosa
circundante.
 Sequência Adeno - Carcinoma
A lesão precursora do CCR é, normalmente, um pólipo/adenoma que sofre uma mutação

inicial: normalmente no gene APC ou nos genes de reparação do DNA (conforme a via
mutadora). Esta leva à ocorrência de um pólipo/adenoma. A acumulação sucessiva de
mutações (KRAS, BRAF ou PIK3CA) leva a um fenótipo progressivamente mais agressivo,
até que eventos tardios (mutação p53) conduzem ao carcinoma. Estima-se que este
processo ocorra num intervalo entre 5 a 10 anos.
Aula nº 6 Página 1 de 19 20/10

O CCR vai progredindo, com

invasão sucessiva das camadas da
parede do cólon (correspondendo
ao componente pT), metastização
regional para os gânglios peri-
cólicos (estádio pN) e para órgãos
distantes (pM).
Atualmente considera-se 3 vias distintas de carcinogénese no CCR:
 Via da instabilidade cromossómica: mutação inicial do gene APC

 Via de mutação dos genes mismatch repair (reparam o DNA)
 Via serreada: aumento da metilação dos promotores dos genes que levam ao seu
silenciamento funcional, sem uma mutação propriamente dita na sua estrutura.
Vias de mutação diferentes acarretam características clínicas diferentes e precursores

diferentes:
 Via da instabilidade cromossómica e a via mutadora têm como lesões

precursoras um adenoma tubular ou tubulo-viloso. São estruturas encontradas
facilmente e muitas vezes no colon esquerdo.
 A via serreada apresenta como precursora uma lesão serreada: plana, translucida
e difícil de localizar na endoscopia e, como tal, difícil de detetar em estadios
precoces.
Estas alterações das vias de mutagénese têm implicações clínicas: os tumores que
apresentam instabilidade de microssatélites apresentam melhor sobrevida do que outras
vias subjacentes (a via da instabilidade cromossómica).

5-FU:
 Em caso de tumores por instabilidade microssatélites, estes não respondem a
todos os tipos de quimioterapia, tais como os baseados no 5-FU.
 Só tem vantagens na sobrevida em tumores da via da instabilidade cromossómica.
Anti PD1
 Recentemente verificou-se que, em doentes com CCR metastático, os anti PD1
apenas são benéficos em doentes que apresentem tumores com instabilidade
microssatélite.
 Poderá ser porque a via mutadora apresenta uma carga de mutações maior, o que
representam um alvo preferencial para a terapêutica com estes anticorpos.
A presença de diferentes
mutações e vias de carcinogénese
não é aleatória, e tem levado a
múltiplas tentativas de
estabelecimentos de classificações
moleculares do CCR. Tentou-se
estabelecer uma classificação
baseada na presença ou ausência
instabilidade de microssatélites. Isto
levou à agrupação dos doentes em
cerca de cinco grupos, com
consequências depois também na
sua sobreviva.
Estes diferentes grupos de CCR apresentam

sobrevidas diferentes:
 Os que apresentam hipermetilação dos
promotores e mutações do gene BRAF
têm mau prognóstico;
 Os da via de instabilidade cromossómica
apresentam prognóstico intermédio;
 Tumores da via mutadora, com ou sem
hipermetilação dos promotores, apresentam
melhor pronóstico;
A presença de determinadas mutações é importante

não só para a sobrevida dos doentes, mas também para
com um fator preditivo da resposta à quimioterapia. Com
efeito, a existência de uma mutação no gene KRAS é
preditora de ausência de resposta a anticorpos anti
EGFR (fator de crescimento epidermoide), como o
cetuximab ou panitumumab.

Foi estabelecida uma nova classificação: classificação

molecular de consensos:
 Esta classificação foi baseada numa análise
biológica complexa, em que se consideraram
alterações mutacionais e também alterações
metabólicas imunológicas e fenotípicas nos
CCR;
 Posteriormente foram agrupados utilizando
métodos bioestatísticos, chegando por fim à
definição de quatro grupos distintos de CCR:
grupos moleculares de consenso 1, 2, 3, e 4.
A classificação molecular de consenso vai separar os doentes em termos de fenótipo

(tem em conta a localização e os diferentes estadios), quer em termos de prognóstico
dos doentes. No entanto, tal como na classificação que descrevemos anteriormente, a
separação entre estes grupos não é absoluta.
A resposta imunológica com o próprio organismo tem contra o CCR é importante.

Verificou-se em CCR operados a existência de um infiltrado linfócitário significativo na
peça , sobretudo ao nível do limite da margem do cancro, que tem uma correlação muito
significativa com uma boa sobrevida no doente.
A utilização de uma classificação baseada na infiltração tumoral por linfócitos,

conhecida por Immunoscore, consegue definir grupos de melhor e pior prognóstico e os
fatores com maior peso no prognóstico dos doentes. Isso é relevante na ocorrência ou não
de recidiva, e portanto na sobrevida dos doentes ao fim de cinco anos.
O estudo do microbioma intestinal veio demonstrar uma relação significativa entre

determinadas alterações do microbioma, nomeadamente a redução de variedade da flora
intestinal ou o aumento de determinados genes de bactérias (como os do Fusobacterium
ou bactérias com metabolização aumentada de enxofre), com o aumento do risco de CCR.
Estas alterações poderiam explicar o aumento do risco de CCR relacionados com
determinados hábitos alimentares e terão certamente alguma interligação com a resposta
imunológica que vamos encontrar.

Rastreio CCR
Relativamente ao rastreio
populacional do CCR, neste momento é
universalmente aceite os países ocidentais,
mas a sua forma de implementação tem
variado conforme as zonas, sendo a
colonoscopia o método preferido nos
Estados Unidos e os testes fecais na Europa.
 Nos últimos 25 anos ocorreu uma

redução muito significativa da incidência e
da mortalidade por CCR nos Estados
Unidos. Assume-se que, em parte, esta seja
devida ao aumento do rastreio.
 Outros fatores, nomeadamente o
aumento de toma de AINEs ou aspirina, a
melhoria nos cuidados cirúrgicos e a
introdução de uma quimioterapia adjuvante
mais eficaz também contribuíram para estes
resultados.
Nos EUA o que ocorre é um rastreio opostunístico: basicamente os médicos dos

doentes propõem a realização do exame de rastreio, que os doentes vão fazer nesta
modalidade de cuidados de saúde. Não há uma colheita centralizada dos dados nem há
uma política unificada do que fazer aos doentes com resultados positivos.
Por outro lado, nos países da Europa têm sido implementados rastreios de
base populacional. Estes são feitos quando toda a população que é candidata é
convidada e faz-se uma colheita centralizada dos dados dos doentes convidados. Existe
uma orientação definida para os casos com testes positivos.

O objetivo de um rastreio populacional

de uma neoplasia como o CCR, é a redução da
mortalidade. Não necessariamente só a sua
deteção precoce ou redução da sua incidência.
Devemos considerar não só as características
do teste em si (a sua sensibilidade e a sua
especificidade), mas também a acessibilidade
aos mesmos, a percentagem de doentes que
foram convidados e que o vão realmente fazer e
os custos.
O CCR cumpre todos os pressupostos necessários

para um programa de rastreio de base populacional:
 é prevalente;
 apresenta um mau prognóstico (com até
50% de mortes) ;
 apresentada uma fase assintomática que é
detetável;
 há intervenções que levam a melhoria da
história natural da doença: por uma
deteção precoce da lesão ou pela receção
endoscópica das lesões percursoras.
Quais são os fatores de risco a considerar

na avaliação de um doente como possível
candidato ao programa?
 Idade, história familiar, sexo masculino,
 IMC aumentado,
 Fatores na dieta (consumo de carnes
vermelhas).
 Como fatores protetores: consumo
elevado de fibras ou de vegetais
verdes, toma de aspirina ou de AINES,
exercício ou o cálcio (resultados menos
sólidos);
 Apresentam também risco aumentado
os doentes com doença inflamatória
intestinal ou síndromes colo-retal
hereditários, mas têm um manejo particular que não será abordado.
 Efeito da idade na incidência de CCR: É uma doença rara antes dos 50 anos, sendo
que nos últimos 10 anos tem-se verificado um aumento preocupante de incidência
entre os 30 e os 45 anos, cujas causas ainda não são totalmente conhecidas.
 A história familiar também é um fator de risco significativo para CCR. A presença de

um familiar com CCR acima dos 50 anos aumenta em cerca de 50% o risco de CCR.
Por outro lado, se a história familiar for mais pesada, correspondente a um familiar de
primeiro grau com um diagnóstico CCR <50 anos ou mais de 2 familiares de primeiro
grau (sem considerar a idade), o risco aumenta 2-3x.
Uma história familiar pesada deve chamar a atenção para existência de um possível
sindrome Lynch ou a Polipose adenomatosa familiar.

Que métodos temos disponíveis? Neste momento temos:

 teste fecais
 métodos endoscópicos ou radiológicos que permitem detetar tanto lesões
percursoras (pólipos) como CCR;
o Colonoscopia e sigmoidoscopia;
o colografia por TAC ou colonoscopia virtual;
Como métodos experimentais estão a ser desenvolvidos testes serológicos, mas ainda
não apresentam dados que lhe permitam a sua utilização prática. A colonoscopia por
cápsula também sendo um método endoscópico não invasivo apresenta resultados longe
dos ideais para ser utilizado como método de rastreio.
 Teste Guaiac:
o Baseiam-se numa reação de oxidação redução simples, em que uma pequena
amostra de fezes é corada com reagente e cora azul se presença de sangue.
o Dada a facilidade do seu envio e reenvio em massa por correio para a população, é
um método seguro e sem complicações. No entanto a sua sensibilidade para o CCR
não é superior a 50% e não deteta lesões precursoras.
o Tem um grande número de falsos positivos uma vez qualquer patologia que provoca
sangramento GI leva a FP. É recomendada anualmente com 3 amostras sucessivas,
a partir dos 50 anos em doentes de risco padrão.

 Os testes imunohistoquimicos são o

método mais avançado que utiliza
uma reação imunológica para a
deteção de hemoglobina.
Apresentam melhor sensibilidade e
especificidades e, portanto, têm
substituído os testes de Guaiac.
Dada a sua maior sensibilidade é
preciso apenas 1 colheita
anualmente.
 Os métodos endoscópicos incluem:

o Sigmoidoscopia: é feita uma preparação limitada do intestino e com o
endoscópico progride-se até à transição sigmoide descendente ou até ângulo
esplénico;
o Colonoscopia: limpeza do intestino mais significativa (com uma preparação oral
marcada) e a introdução do colonoscópio até o cego. É preciso algum grau de
sedação (ligeira a moderada).
 Como vantagens principais temos uma alta sensibilidade (ao
contrário da sigmoidoscopia que apenas vê até os segmentos
examinados) e alta especificidade, pois há visualização direta das
lesões.
As vantagens dos métodos

endoscópicos residem na capacidade de
fazer biópsias nas lesões e proceder
imediatamente à sua remoção. Como
desvantagens temos os custos significativos
(colonoscopia), necessidade preparação do
intestino, existência de complicações
relacionadas (apesar de ser um número
baixo não são totalmente desprezíveis.

o Colografia por TAC:

o Método relativamente novo, permite reconstruções tridimensionais do
interior do intestino após instalação de contraste com o bário e ar.
o Apresenta alta sensibilidade para deteção de lesões, pólipos e carcinomas.
o A sensibilidade diminui em pólipos <10mm.
o Requer também de preparação intestinal e implica exposição a radiação
com riscos.
As periodicidades dos rastreios são

baseadas em estudos de custo e eficácia e
são uniformes entre as diferentes sociedades
médicas. O rastreio populacional de doentes
de risco padrão deve começar aos 50 anos.
Se exames sem pólipos ou outros achados, a
colonoscopia é repetida de 10 em 10
anos, a sigmoidoscopia de 5 em 5 anos e
os testes fecais anualmente.
Infelizmente, têm se verificado um aumento da incidência de CCR em <50 anos. Isto

levou, em algumas sociedades, a recomendação do início de rastreio aos 45 anos (ainda
em estudo). Outras organizações defendem não uma política de rastreio populacional a
todos os doentes >50 anos, mas sim uma avaliação do risco individual cada doente e
depois o rastreio ajustado seu risco.
A maior parte dos sintomas do CCR são inespecíficos ou

assintomáticos. Também deve-se suspeitar de CCR e
investigar caso: queixas de dor abdominal, alteração do
trânsito intestinal, hematoquézias ou agravamento da
obstipação.

Devemos considerar os diagnósticos conforme o

quadro clínico e focar-nos em alterações no exame
objetivo: uma massa palpável abdominal,
alterações no toque retal ou perda de peso
marcada. Mesmo que o doente não tenha indicação
ou quadro compatível com CCR, simplesmente
pela idade pode ter indicação para o rastreio.
 As hematoquézias e a perda de peso são sintomas que, quando associados, apontam

claramente a um aumento do risco do CCR.
 A presença de diarreia, obstipação ou dor abdominal quando presentes isoladamente,

não aumentam o risco de CCR.
 O doente que apresenta com uma anemia

ferropénica isolada, sem perdas visíveis,
até prova em contrário deve ser
considerado como um doente com uma
neoplasia GI. Devem ser submetidos a uma
colonoscopia e se normal fazer endoscopia
alta. A única exceção é a mulher jovem com
perdas menstruais ou metrorragias
significativas.
O teste a fazer é claramente a colonoscopia: pela

sensibilidade mais elevada, permite obter uma
confirmação histológica da neoplasia ou da lesão
percursora e o seu tratamento. Á esquerda temos
possíveis apresentações de neoplasias numa fase
inicial.
A endoscopia é preconizada não só como meio de

rastreio, mas também pela sua capacidade
tratamento de lesões precursoras. Estes
resultados mostraram uma redução muito
significativa, à volta de 70% de incidência de CCR
nos doentes tratados com polipectomia e permitiu
uma redução da mortalidade cerca de 53%, em
relação aos não submetidos a colonoscopia.

Existem classificações endoscópicas do aspeto morfológico das lesões. Baseiam-se na

sua extensão e aspeto da sua superfície. Dá informação sobre o tipo de lesão e o grau de
probabilidade de haver um componente invasivo nestas lesões. Assim, é possível
determinar o método como devem ser removidas: remoção endoscópica ou cirurgia.
Este diagnóstico morfológico é complementado com a utilização de técnicas de

cromoendoscopia digital. Processamento de das imagens com do registo do comprimento
de onda da luz que realçam o padrão da mucosa e dos vasos das lesões, que fornecem
informação precisa sobre histológico presente (Serreados vs Adenomas) e se já
apresentam componente invasivo.
 Polipectomia Endoscópica: Após a deteção e caracterização de um pólipo, podem ser

removidos endoscopicamente:
o Pólipos até 10mm com uma ansa (sem necessidade de corrente);
o Pólipos entre 10-20 mm com ou sem ansa, mas há necessidade de
passagem de corrente;

 Mucosectomia Endoscópica:
o Pólipos > 20mm;
o A avaliação deve excluir componente invasivo ou lesões de baixo risco;
o Remoção em fragmentos, com injeção e redução sequencial da lesão com
uma ansa elétrica.
 Disseção endoscópica submucosa:

o Caso deteção de uma lesão em que se considera que há um risco carcinoma
numa fase muito inicial, é possível remover de uma forma curativa, mas nesse
caso remover em bloco e não em fragmentos.
o Técnicas endoscópicas avançadas permitem remover lesões de grande
tamanho num único fragmento.
Ao encontrar uma lesão é preciso fazer uma avaliação do tipo histológico e do risco de
ocorrência de um carcinoma invasivo.
 No caso de lesões pequenas, com padrão regular e vascular, podemos avançar com
tratamento endoscópico com polipectomia ou mucosectomia.
 Em lesões com características de risco, como componentes nodulares grandes ou
zonas deprimidas, fazer uma receção em bloco.
 Quando lesão é claramente deprimida, irregular e apresente uma mucosa alterada
com perda de padrão vascular é muito provavelmente invasiva, e deverá ser tatuada,
biopsada e enviada para cirurgia.

Homem de 65 anos, apresenta com

hematoquézias e esta lesão ulcerada,
friável e fortemente irregular. Tratam-se
de lesões invasivas, confirmado pela
biópsia, que não são claramente
candidatas a terapêutica cirúrgica. Estas
lesões devem ser tatuadas de forma a
facilitar a sua localização durante
procedimento cirúrgico e biopsadas.
Após o diagnostico histológico deve-se

estadiar a doença. Desde que não haja
metástases à distância, os doentes com
CCR serão operados. Portanto o exame
seguinte, para avaliação de metástases, será
uma TAC toraco-abdominal, associada a
determinação do marcador tumoral CEA.
Na ausência de doença metastática os

doentes são candidatos a cirurgia. Faz-se a
resseção do segmento anatómico afetado,
do seu eixo vascular e dos gânglios loco-
regionais respetivos. Caso neoplasia à
esquerda é feita hemicolectomia esquerda
ou resseção segmentar da sigmoide. Caso
neoplasia à direita é feita hemicolectomia
direita.

Relativamente à via de acesso da cirurgia pode ser

feita por laparotomia (cirurgia convencional) ou
laparoscopia (minimamente invasiva) ou cirurgia
robótica.
Em termos de recidiva, não há diferença entre as

vias.
A laparoscopia está associada a um internamento

menor, com taxa de complicações menores.
Nas neoplasias do reto, além

da TAC toraco-abdominal
(detetar metástases) é necessário
também RM com avaliação do
meso-reto.
Algumas vezes deve-se
complementar com uma
ecografia endoretal quando a
lesão estiver numa fase precoce.
A avaliação loco-regional do reto é importante porque vai ter implicações diretas na

maneira como os doentes vão ser tratados:
 Lesões precoces, sem atingimento da fáscia meso-retal, invasão vascular ou as
situadas no reto alto podem ser tratadas com cirurgia direta;
 Lesões do reto mais baixo, com invasão da camada muscular, com doença
ganglionar, mas em que a fáscia meso-retal não seja atingida, vão ser submetidas a
um esquema curto de RT seguidas de cirurgia;
 Lesões localmente avançadas, com envolvimento da fáscia mesoretal ou invasão
vascular devem ser tratadas com QRT seguida de cirurgia.

Nestas imagens de RM vemos a diferença

entre um T3 (em que a lesão no quadrante
esquerdo penetrou a parede muscular, mas
está longe do plano da fáscia mesoretal -
linha branca á volta do reto) e uma lesão
localmente avançada com invasão da fáscia.
Outro fator de mau prognóstico é a invasão

extramural venosa. Nestas duas imagens
vemos vasos invadidos com tecido tumoral,
que é um dos fatores de principais de risco
de recorrência no pós-operatório a doentes
submetidos a cirurgia.
A cirurgia a fazer é a resseção anterior do reto com excisão total do mesorreto. Implica a
resseção tanto do reto como de todo o tecido conjuntivo contigo na fáscia do mesorreto,
que inclui os gânglios peri-retais. Este procedimento é provavelmente o maior responsável
pela redução das recidivas locais.
Igualmente ao cólon, também na cirurgia do reto não há diferenças entre cirurgia por
laparotomia ou laparoscopia. Na laparoscopia temos a vantagem relacionada com o
internamento inferior e menores complicações locais.

Em doentes com neoplasia do reto baixo, em que a

cirurgia acarreta uma grande incapacidade no
futuro, podem ser feitas resseções mais
poupadoras. Clinicamente, quer em termos
radiológicos, quer em termos endoscópicos, se a
doença desaparecer a probabilidade de recidiva a
longa distância é baixa, estando 2/3 dos doentes
sem doença ao fim de 5 anos. Mesmo quando esta
reaparece é re-operável.
Após a cirurgia, temos o exame anatomopatológico. É utilizado o sistema de classificação

TNM. Quando O exame anatomopatológico determina que a doença tem um alto risco de
recidiva (definido quando há invasão ganglionar), deve ser feita quimioterapia adjuvante:
5-FU e uma oxaliplatina. Em doentes frágeis / idosos pode ser apenas utilizado uma
pirimidina: 5FU iv ou Capacitabina (versão oral do 5 FU).
A duração de tratamento com

quimioterapia adjuvante é
habitualmente 6 meses.
No entanto, alguns autores defendem que
em doentes com uma doença ganglionar
de baixo risco (definida como apenas a
presença 1-3 gânglios atingidos) o
tratamento pode ser encurtado para cerca
de 3 meses: ainda carece de validação
em antes da sua aceitação e
implementação geral.
A QT adjuvante do CCR é feita com:

 5-FU
 FOLFOX / FLOX:
o os esquemas de FOLFOX e FLOX para além do 5-FU e leucovorina,
acrescentam um agente alquilante que é a oxaliplatina, cujos mecanismos
de ação passam pela lesão de DNA através da formação de aductos,
inibição da transcrição de DNA por inibição da síntese de mRNA.
o A oxaliplatina como monoterapia tem uma fraca atividade antitumoral.
Parece haver um sinergismo entre esta e o 5-FU.
o Estes esquemas também são administrados por via IV e os principais
eventos adversos devem-se à neurotoxicidade, mielotoxicidade e lesão GI.
 CapeOX / Capecitabina:
o Existe ainda o regime de capecitabina, que é um pró-fármaco do 5-FU
disponível por via oral.
o A capecitabina é absorvida a niv́ el intestinal e metabolizada a nível
hepático.
o A grande vantagem deste esquema é a sua administração oral.
o Quanto aos efeitos adversos, são muito sobreponiv́ eis ao FOLFOX, com
mielotoxicidade e neurotoxiciade, verificando-se porém mais toxicidade
cutânea com eritrodisestesia palmo-plantar.
Imagem de doente com doença inicialmente irressecável,

com lesões hepáticas síncronas que envolviam ambos os
lobos hepáticos. Ao início estas lesões não são
operáveis. É então sujeito a quimioterapia com FOLFOX,
com intenção redutora. Prosseguiu-se com uma
hepatectomia direita e uma metastasectomia dos
segmentos I, II e III. Posteriormente, para o tumor
primário fez-se uma sigmoidectomia.
Atualmente, após o diagnostico de uma doença metastática é necessária uma avaliação

multidisciplinar que determina ressecabilidade cirúrgica das lesões encontradas, ou seja,
se é possível cirurgicamente remover toda a doença que normalmente se encontra no
fígado ou pulmões.
 No caso de doença de pequena dimensão

ressecável, pode ser usada QT peri-
operatória ou prosseguir diretamente para
a cirurgia (se lesão única de pequeno
tamanho);
 Caso a doença não seja ressecável, são
candidatos apenas a terapêutica sistémica
paliativa;
 Nos casos de doença grande volume não
ressecável, pode ser tentada quimioterapia
intensificada para conversão das
metástases em doença ressecável e
depois prosseguir para a cirurgia;

A quimioterapia não adjuvante levou a

redução marcada das lesões hepáticas,
permitindo uma cirurgia de intenção curativa,
associada a metastasectomia das lesões
hepáticas.
Este doente poucos meses depois foi

submetido a cirurgia de receção do tumor
do cólon e conseguiu-se alcançar uma
intenção curativa.
Doença metastática
Para a terapêutica sistémica da doença metastática foram introduzidos anticorpos
monoclonais dirigidos contra recetores específicos:
 o EGFR (fator de crescimento epidermoide): Cetuximab e Panitumumab
 o VEGF (fator de crescimento vascular endotelial): Bevacizumab
Caso dos anticorpos anti-EGFR, o anticorpo bloqueia o recetor deste fator de

crescimento e assim a sinalização intracelular constituída pelo Ras, Raf e MEK. As
mutações ativantes do gene Ras provocam a sua ativação constante e anulam o efeito
destes anticorpos. Portanto estes fármacos só podem ser utilizados se o tumor não
apresentar mutação do gene Ras.
O Bevacizumab é um anticorpo que bloqueia a ligação do VEGF ao seu receptor,

impedindo a via de sinalização que provoca neovascularização do carcinoma. Ao contrário
dos anti-EGFR, não há marcadores preditivos de resposta a este anticorpo.

Foram realizados vários estudos comparando estes anticorpos, em doentes sem a

mutação do gene KRAS, que mostrou que ambos têm o mesmo tempo livre de
progressão de doença. No entanto, há uma melhor sobrevida global aquando o uso de
anticorpos anti-EGFR.
Há casos em que os doentes não são candidatos a

tentativa de cirurgia com intenção curativa. Como
neste caso em que todos os segmentos do fígado têm
metástases, que não é curável cirurgicamente. Nestes
casos, os doentes são candidatos apenas a QT
paliativa.
Os primeiros agentes de QT eram

fluoropirimidinas (5FU).
Entretanto foram introduzidos o

Irinotecano, Oxaliplatina e
Capecitabina. Estes agentes em
terapêutica dupla aumentaram a
sobrevida em 18 meses. Também
foram introduzidos os ac-monoclonais.

Carcinoma Colorectal
O cólon é composto por 2 segmentos

anatomicamente distintos:
 Reto: representa a porção terminal distal ,
que é um órgão pélvico situado abaixo da
reflexão peritoneal , 15 cm antes da
margem anal ;
 Cólon: órgão intra-abdominal e dividido em

2 segmentos:
o cólon esquerdo: inicia-se na
transição reto-sigmoideia e abrange
o sigmoide e o cólon descendente;
o cólon direito: composto pelo
transverso, ângulo hepático e colon
ascendente (que inclui o cego e a
válvula ileo-cecal);
A neoplasia colo-retal apresenta-se como uma

lesão vegetante, friável, de aspeto irregular, ocupando
muitas vezes uma boa porção do lúmen do intestino.
No entanto, é possível detetar as lesões precursoras
do CCR, que muitas vezes se apresentam como
pólipos. Estes podem ter múltiplas apresentações
endoscópicas aqui apresentadas, tais como lesões
sesseis, com pedículo, ou outras que mal se
distinguem da mucosa circundante.
 Sequência Adeno - Carcinoma
A lesão precursora do CCR é, normalmente, um pólipo/adenoma que sofre uma mutação

inicial: normalmente no gene APC ou nos genes de reparação do DNA (conforme a via
mutadora), que leva à ocorrência de um pólipo/adenoma.
A acumulação sucessiva de mutações (KRAS, BRAF ou PIK3CA) leva a um fenótipo
progressivamente mais agressivo, até que eventos tardios (mutação p53) conduzem ao
carcinoma. Estima-se que este processo ocorra num intervalo entre 5 a 10 anos.

O CCR vai progredindo, com

invasão sucessiva das camadas da
parede do cólon (correspondendo
ao componente pT), metastização
regional para os gânglios peri-
cólicos (estádio pN) e para órgãos
distantes (pM).
Atualmente considera-se 3 vias distintas de carcinogénese no CCR:
 Via da instabilidade cromossómica: mutação inicial do gene APC

 Via de mutação dos genes mismatch repair (reparam o DNA)
 Via serreada: aumento da metilação dos promotores dos genes que levam ao seu
silenciamento funcional, sem uma mutação propriamente dita na sua estrutura.
Vias de mutação diferentes acarretam características clínicas diferentes e precursores

diferentes:
 Via da instabilidade cromossómica e a via mutadora têm como lesões

precursoras um adenoma tubular ou tubulo-viloso. São encontradas muitas vezes
no colon esquerdo.
 A via serreada apresenta como precursora uma lesão serreada: plana,
translucida, difícil de localizar na endoscopia e, como tal, difícil de detetar em
estadios precoces.
Estas alterações das vias de mutagénese têm implicações clínicas: os tumores que
apresentam instabilidade de microssatélites (mutação dos mismatch repair) apresentam
melhor sobrevida do que tumores com outras vias.

5-FU:
 Os tumores por instabilidade microssatélites não respondem a todos os tipos
de quimioterapia, tais como os baseados no 5-FU.
 Só tem vantagens na sobrevida em tumores da via da instabilidade cromossómica.
Anti PD1
 Em doentes com CCR metastático, os anti PD1 apenas são benéficos em doentes
que apresentem tumores com instabilidade microssatélite.
 Poderá ser porque a via mutadora apresenta uma carga de mutações maior, o que
representam um alvo preferencial para a terapêutica com estes anticorpos.
A presença de diferentes
mutações e vias de carcinogénese
não é aleatória, e tem levado a
múltiplas tentativas de
estabelecimentos de classificações
moleculares do CCR.
Tentou-se estabelecer uma
classificação baseada na
presença ou ausência
instabilidade de microssatélites.
Isto levou à agrupação dos
doentes em cerca de cinco grupos,
com consequências depois também
na sua sobreviva.
Estes diferentes grupos de CCR apresentam

sobrevidas diferentes:
 Os que apresentam hipermetilação dos
promotores e mutações do gene BRAF têm
mau prognóstico;
 Os da via de instabilidade cromossómica
apresentam prognóstico intermédio;
 Tumores da via mutadora dos mismatch
repair apresentam melhor pronóstico;
A presença de determinadas mutações é

importante não só para a sobrevida dos doentes,
mas também para com um fator preditivo da
resposta à quimioterapia.
Com efeito, a existência de uma mutação no gene
KRAS é preditora de ausência de resposta a
anticorpos anti EGFR (fator de crescimento
epidermoide), como o cetuximab ou panitumumab.

Foi estabelecida uma nova classificação: classificação

molecular de consensos:
 Esta classificação foi baseada numa análise
biológica complexa, em que se consideraram
alterações mutacionais e também alterações
metabólicas imunológicas e fenotípicas nos
CCR;
 Posteriormente foram agrupados utilizando
métodos bioestatísticos, chegando por fim à
definição de quatro grupos distintos de CCR:
grupos moleculares de consenso 1, 2, 3, e 4.
A classificação molecular de consensos vai separar os doentes em termos de fenótipo

(tendo em conta a localização e os diferentes estadios), e em termos de prognóstico dos
doentes. No entanto, tal como na classificação que descrevemos anteriormente, a
separação entre estes grupos não é absoluta.
A resposta imunológica que o próprio organismo tem contra o CCR é importante.

Verificou-se em CCR operados a existência de um infiltrado linfócitário significativo na
peça, sobretudo ao nível do limite da margem do cancro, que tem uma correlação muito
significativa com uma boa sobrevida no doente. A utilização de uma classificação
baseada na infiltração tumoral por linfócitos, conhecida por Immunoscore, consegue definir
grupos de melhor e pior prognóstico e os fatores com maior peso no prognóstico dos
doentes. Isso é relevante na ocorrência ou não de recidiva, e, portanto, na sobrevida dos
doentes ao fim de cinco anos.
O estudo do microbioma intestinal veio demonstrar uma relação significativa

entre determinadas alterações no microbioma, nomeadamente a redução de variedade
da flora intestinal ou o aumento de determinadas bactérias (como os do Fusobacterium ou
bactérias com metabolização aumentada de enxofre), com o aumento do risco de CCR.
Estas alterações poderiam explicar o aumento do risco de CCR relacionados com
determinados hábitos alimentares e terão certamente alguma interligação com a resposta
imunológica que vamos encontrar.

Rastreio CCR
O rastreio populacional do CCR é

universalmente aceite os países
ocidentais, mas a sua forma de
implementação tem variado conforme as
zonas, sendo a colonoscopia o método
preferido nos Estados Unidos e os testes
fecais na Europa.
 Nos últimos 25 anos ocorreu uma

redução muito significativa da incidência
e da mortalidade por CCR nos Estados
Unidos. Assume-se que, em parte, esta
seja devida ao aumento do rastreio.
 Outros fatores, nomeadamente o
aumento de toma de AINEs ou aspirina,
a melhoria nos cuidados cirúrgicos e a
introdução de uma quimioterapia
adjuvante mais eficaz também
contribuíram para estes resultados.
Nos EUA o que ocorre é um rastreio oportunístico: basicamente os médicos dos

doentes propõem a realização do exame de rastreio, que os doentes vão fazer nesta
modalidade de cuidados de saúde. Não há uma colheita centralizada dos dados nem há
uma política unificada do que fazer aos doentes com resultados positivos.
Por outro lado, nos países da Europa têm sido implementados rastreios de
base populacional. Estes são feitos quando toda a população que é candidata é
convidada e faz-se uma colheita centralizada dos dados dos doentes convidados. Existe
uma orientação definida para os casos com testes positivos.

O objetivo de um rastreio populacional

de uma neoplasia como o CCR, é a redução
da mortalidade. Não necessariamente só a
sua deteção precoce ou redução da sua
incidência.
Devemos considerar não só as
características do teste em si (a sua
sensibilidade e a sua especificidade), mas
também a acessibilidade aos mesmos, a
percentagem de doentes que foram
convidados, que o vão realmente fazer e os
custos.
O CCR cumpre todos os pressupostos

necessários para um programa de rastreio de
base populacional:
 é prevalente;
 apresenta um mau prognóstico (com até
50% de mortes);
 apresentada uma fase assintomática que
é detetável;
 há intervenções que levam a melhoria da
história natural da doença: por uma
deteção precoce da lesão ou pela
receção endoscópica das lesões
percursoras.
Quais são os fatores de risco a considerar

na avaliação de um doente como possível
candidato ao programa?
 Idade, história familiar, sexo
masculino,
 IMC aumentado,
 Fatores na dieta (consumo de carnes
vermelhas).
 Como fatores protetores: consumo
elevado de fibras ou de vegetais
verdes, toma de aspirina ou de AINES,
exercício ou o cálcio (resultados
menos sólidos);
 Apresentam também risco aumentado
os doentes com doença inflamatória
intestinal ou síndromes colo-retal hereditários, mas têm um manejo particular que
não será abordado.
 Efeito da idade na incidência de CCR: É uma doença rara antes dos 50 anos, sendo
que nos últimos 10 anos tem-se verificado um aumento preocupante de incidência
entre os 30 e os 45 anos, cujas causas ainda não são totalmente conhecidas.

 A história familiar também é um fator de risco significativo para CCR.

o A presença de um familiar com CCR acima dos 50 anos aumenta em cerca de
50% o risco de CCR.
o Por outro lado, se a história familiar for mais pesada, correspondente a um
familiar de primeiro grau com um diagnóstico CCR <50 anos ou mais de 2
familiares de primeiro grau (sem considerar a idade), o risco aumenta 2-3x.
Uma história familiar pesada deve chamar a atenção para existência de um possível
sindrome Lynch ou a Polipose adenomatosa familiar.
Que métodos temos disponíveis? Neste momento temos:

 teste fecais
 métodos endoscópicos ou radiológicos que permitem detetar tanto lesões
percursoras (pólipos) como CCR;
o Colonoscopia e sigmoidoscopia;
o Colonografia por TAC ou colonoscopia virtual;
Como métodos experimentais estão a ser desenvolvidos testes serológicos, mas ainda
não apresentam dados que lhe permitam a sua utilização prática. A colonoscopia por
cápsula também sendo um método endoscópico não invasivo apresenta resultados longe
dos ideais para ser utilizado como método de rastreio.
 Teste Guaiac:
o Baseiam-se numa reação de oxidação
redução simples, em que uma pequena
amostra de fezes é corada com reagente e
cora azul se houver presença de sangue.
o Dada a facilidade do seu envio e reenvio em
massa por correio para a população, é um
método seguro e sem complicações. No
entanto a sua sensibilidade para o CCR
não é superior a 50% e não deteta lesões
precursoras (lesões benignas não libertam
sangue).
o Tem um grande número de falsos
positivos uma vez qualquer patologia que
provoca sangramento gastrointestinal leva a
FP.
o É recomendada anualmente com 3 amostras sucessivas, a partir dos 50 anos em
doentes de risco padrão.

 Os testes imunohistoquimicos são o

método mais avançado que utiliza uma
reação imunológica para a deteção de
hemoglobina.
 Apresentam melhor sensibilidade e
especificidades e, portanto, têm
substituído os testes de Guaiac.
 Dada a sua maior sensibilidade é
preciso apenas 1 colheita anualmente.
 Os métodos endoscópicos incluem:

o Sigmoidoscopia: é feita uma preparação limitada do intestino e com o
endoscópico progride-se até o ângulo esplénico;
o Colonoscopia: é necessária uma limpeza do intestino mais significativa (com
uma preparação oral marcada) e a introdução do colonoscópio até o cego. É feita
com o doente sob sedação (ligeira a moderada).
 Como vantagens principais temos uma alta sensibilidade (ao
contrário da sigmoidoscopia que apenas vê até os segmentos
examinados) e alta especificidade, pois há visualização direta das
lesões.
As vantagens dos métodos

endoscópicos residem na capacidade
de fazer biópsias nas lesões e
proceder imediatamente à sua
remoção.
Como desvantagens temos os
custos significativos (colonoscopia),
necessidade preparação do intestino,
existência de complicações relacionadas
(apesar de ser um número baixo não são
totalmente desprezíveis.

o Colonografia por TAC:

o Método relativamente novo, permite reconstruções tridimensionais do
interior do intestino após instalação de contraste com o bário e ar.
o Apresenta alta sensibilidade para deteção de lesões, pólipos e carcinomas.
o A sensibilidade diminui em pólipos <10mm.
o Requer também de preparação intestinal e implica exposição a radiação
com riscos.
As periodicidades dos rastreios são

baseadas em estudos de custo e eficácia e
são uniformes entre as diferentes sociedades
médicas. O rastreio populacional de doentes
de risco padrão deve começar aos 50 anos.
Se exames sem pólipos ou outros achados, a
colonoscopia é repetida de 10 em 10
anos, a sigmoidoscopia de 5 em 5 anos e
os testes fecais anualmente.
Infelizmente, têm se verificado um aumento da incidência de CCR em <50 anos. Isto

levou, em algumas sociedades, a recomendação do início de rastreio aos 45 anos (ainda
em estudo). Outras organizações defendem não uma política de rastreio populacional a
todos os doentes >50 anos, mas sim uma avaliação do risco individual cada doente e
depois o rastreio ajustado seu risco.
A maior parte dos sintomas do CCR são inespecíficos ou

assintomáticos. Também deve-se suspeitar de CCR e
investigar caso: queixas de dor abdominal, alteração do
trânsito intestinal, hematoquézias ou agravamento da
obstipação.

Devemos considerar os diagnósticos conforme o

quadro clínico e focar-nos em alterações no exame
objetivo: uma massa palpável abdominal,
alterações no toque retal ou perda de peso
marcada. Mesmo que o doente não tenha indicação
ou quadro compatível com CCR, simplesmente
pela idade pode ter indicação para o rastreio.
 As hematoquézias e a perda de peso são sintomas que aumentam do risco do CCR.
 A presença de diarreia, obstipação ou dor abdominal quando presentes isoladamente,

não aumentam o risco de CCR.
 Uma anemia ferropénica isolada, até

prova em contrário, deve ser assumida
como uma anemia por perdas
gastrointestinais. O doente deve ser
submetidos a uma colonoscopia e esta for
normal, fazer uma endoscopia alta.
 A única exceção é a mulher jovem com
perdas menstruais ou metrorragias
significativas.
O teste a fazer é claramente a colonoscopia: pela

sensibilidade mais elevada, permite obter uma
confirmação histológica da neoplasia ou da lesão
percursora e o seu tratamento.
Á esquerda temos possíveis apresentações de

neoplasias numa fase inicial.
A endoscopia é preconizada não só como meio

de rastreio, mas também pela sua capacidade
tratamento de lesões precursoras, o que permitiu
uma redução muito significativa da incidência
de CCR (por volta de 70%) nos doentes tratados
com polipectomia. Também permitiu uma
redução da mortalidade cerca de 53%, em
relação aos não submetidos a colonoscopia.

Existem classificações endoscópicas do aspeto morfológico das lesões. Baseiam-se na

sua extensão e aspeto da sua superfície. Dá informação sobre o tipo de lesão e o grau de
probabilidade de haver um componente invasivo nestas lesões. Assim, é possível
determinar o método como devem ser removidas: remoção endoscópica ou cirurgia.
Este diagnóstico morfológico é complementado com a utilização de técnicas de

cromoendoscopia digital: processamento das imagens com registo do comprimento de
onda de luz que realça o padrão da mucosa e dos vasos das lesões, que fornece
informação precisa sobre histológico presente (Serreados vs Adenomas) e se já
apresentam componente invasivo.

 Polipectomia Endoscópica: Após a deteção e caracterização de um pólipo, podem ser

removidos endoscopicamente:
o Pólipos até 10mm com uma ansa (sem necessidade de corrente);
o Pólipos entre 10-20 mm com ou sem ansa, mas há necessidade de
passagem de corrente;
 Mucosectomia Endoscópica:
o Pólipos > 20mm;
o A avaliação deve excluir componente invasivo ou lesões de baixo risco;
o Remoção em fragmentos, com injeção e redução sequencial da lesão com
uma ansa elétrica.
 Disseção endoscópica submucosa:

o Caso deteção de uma lesão em que se considera que há um risco carcinoma
numa fase muito inicial, é possível remover de uma forma curativa, mas nesse
caso deve-se remover em bloco e não em fragmentos.
o Técnicas endoscópicas avançadas permitem remover lesões de grande
tamanho num único fragmento.
Ao encontrar uma lesão é preciso fazer uma avaliação do tipo histológico e do risco de
ocorrência de um carcinoma invasivo.
 No caso de lesões pequenas, com padrão regular e vascular, podemos avançar com
tratamento endoscópico com polipectomia ou mucosectomia.
 Em lesões com características de risco, como componentes nodulares grandes ou
zonas deprimidas, fazer uma resseção em bloco.
 Quando a lesão é claramente deprimida, irregular e apresente uma mucosa alterada
com perda de padrão vascular é muito provavelmente invasiva, e deverá ser tatuada,
biopsada e enviada para cirurgia.

Homem de 65 anos, apresenta com

hematoquézias e esta lesão ulcerada,
friável e fortemente irregular. Tratam-se
de lesões invasivas, confirmado pela
biópsia, que são claramente candidatas a
terapêutica cirúrgica. Estas lesões devem
ser tatuadas de forma a facilitar a sua
localização durante procedimento
cirúrgico e biopsadas.
Após o diagnostico histológico deve-se

estadiar a doença. Desde que não haja
metástases à distância, os doentes com
CCR serão operados. Portanto o exame
seguinte, para avaliação de metástases, será
uma TAC toraco-abdominal, associada a
determinação do marcador tumoral CEA.
Na ausência de doença metastática os

doentes são candidatos a cirurgia. Faz-se a
resseção do segmento anatómico afetado,
do seu eixo vascular e dos gânglios loco-
regionais respetivos. Caso neoplasia à
esquerda é feita hemicolectomia esquerda
ou resseção segmentar da sigmoide. Caso
neoplasia à direita é feita hemicolectomia
direita.

Relativamente à via de acesso da cirurgia pode ser

feita por laparotomia (cirurgia convencional) ou
laparoscopia (minimamente invasiva) ou cirurgia
robótica.
Em termos de recidiva, não há diferença entre as

vias.
A laparoscopia está associada a um internamento

menor, com taxa de complicações menores.
Nas neoplasias do reto, além da

TAC toraco-abdominal (detetar
metástases) é necessário também
RM com avaliação do meso-reto.
Algumas vezes deve-se
complementar com uma ecografia
endoretal quando a lesão estiver
numa fase precoce.
A avaliação loco-regional do reto é importante porque vai ter implicações diretas na

maneira como os doentes vão ser tratados:
 Lesões precoces, sem atingimento da fáscia meso-retal, invasão vascular ou as
situadas no reto alto podem ser tratadas com cirurgia direta;
 Lesões do reto mais baixo, com invasão da camada muscular, com doença
ganglionar, mas em que a fáscia meso-retal não seja atingida, vão ser submetidas a
um esquema curto de RT seguidas de cirurgia;
 Lesões localmente avançadas, com envolvimento da fáscia mesoretal ou invasão
vascular devem ser tratadas com QRT seguida de cirurgia.

Nestas imagens de RM vemos a diferença

entre um T3 (em que a lesão no quadrante
esquerdo penetrou a parede muscular, mas
está longe do plano da fáscia mesoretal -
linha branca á volta do reto) e uma lesão
localmente avançada com invasão da fáscia.
Outro fator de mau prognóstico é a invasão

extramural venosa. Nestas duas imagens
vemos vasos invadidos com tecido tumoral,
que é um dos fatores de principais de risco
de recorrência no pós-operatório a doentes
submetidos a cirurgia.
A cirurgia a fazer é a resseção anterior do reto com excisão total do mesorreto.

Implica a resseção tanto do reto como de todo o tecido conjuntivo contigo na fáscia do
mesorreto, que inclui os gânglios peri-retais. Este procedimento é provavelmente o
maior responsável pela redução das recidivas locais.
Igualmente ao cólon, também na cirurgia do reto não há diferenças entre cirurgia por
laparotomia ou laparoscopia. Na laparoscopia temos a vantagem do internamento
inferior e menores complicações locais.

Em doentes com neoplasia do reto baixo, em que a

cirurgia acarreta uma grande incapacidade no
futuro, podem ser feitas resseções mais
poupadoras. Clinicamente, quer em termos
radiológicos, quer em termos endoscópicos, se a
doença desaparecer a probabilidade de recidiva a
longa distância é baixa, estando 2/3 dos doentes
sem doença ao fim de 5 anos. Mesmo quando esta
reaparece é re-operável.
Após a cirurgia, temos o exame anatomopatológico. É utilizado o sistema de classificação

TNM. Quando o exame anatomopatológico determina que a doença tem um alto risco de
recidiva (definido quando há invasão ganglionar), deve ser feita quimioterapia adjuvante:
5-FU e uma oxaliplatina.
Em doentes frágeis / idosos pode ser apenas utilizado uma pirimidina: 5FU iv ou
Capacitabina (versão oral do 5 FU).
A duração de tratamento com

quimioterapia adjuvante é
habitualmente 6 meses.
No entanto, alguns autores defendem que
em doentes com uma doença ganglionar
de baixo risco (definida como apenas a
presença 1-3 gânglios atingidos) o
tratamento pode ser encurtado para cerca
de 3 meses: ainda carece de validação
em antes da sua aceitação e
implementação geral.
A QT adjuvante do CCR é feita com:

 5-FU
 FOLFOX / FLOX:
o os esquemas de FOLFOX e FLOX para além do 5-FU e leucovorina,
acrescentam um agente alquilante que é a oxaliplatina, cujos mecanismos
de ação passam pela lesão de DNA através da formação de aductos,
inibição da transcrição de DNA por inibição da síntese de mRNA.
o A oxaliplatina como monoterapia tem uma fraca atividade antitumoral.
Parece haver um sinergismo entre esta e o 5-FU.
o
Estes esquemas também são administrados por via IV e os principais
eventos adversos devem-se à neurotoxicidade, mielotoxicidade e lesão GI.
 CapeOX / Capecitabina:
o Existe ainda o regime de capecitabina, que é um pró-fármaco do 5-FU
disponível por via oral.
o A capecitabina é absorvida a niv́ el intestinal e metabolizada a nível
hepático.
o A grande vantagem deste esquema é a sua administração oral.
o Quanto aos efeitos adversos, são muito sobreponiv́ eis ao FOLFOX, com
mielotoxicidade e neurotoxiciade, verificando-se porém mais toxicidade
cutânea com eritrodisestesia palmo-plantar.
Imagem de doente com doença inicialmente irressecável,

com lesões hepáticas síncronas que envolviam ambos os
lobos hepáticos. Ao início estas lesões não são operáveis. É
então sujeito a quimioterapia com FOLFOX, com intenção
redutora. Prosseguiu-se com uma hepatectomia direita e
uma metastasectomia dos segmentos I, II e III.
Posteriormente, para o tumor primário fez-se uma
sigmoidectomia.
Atualmente, após o diagnostico de uma doença metastática é necessária uma avaliação

multidisciplinar que determina ressecabilidade cirúrgica das lesões encontradas, ou seja,
se é possível cirurgicamente remover toda a doença que normalmente se encontra no
fígado ou pulmões.
 No caso de doença de pequena dimensão

ressecável, pode ser usada QT peri-
operatória ou prosseguir diretamente para a
cirurgia (se lesão única de pequeno
tamanho);
 Caso a doença não seja ressecável, são
candidatos apenas a terapêutica sistémica
paliativa;
 Nos casos de doença grande volume não
ressecável, pode ser tentada quimioterapia
intensificada para conversão das metástases
em doença ressecável e depois prosseguir
para a cirurgia;

A quimioterapia não adjuvante levou a

redução marcada das lesões hepáticas,
permitindo uma cirurgia de intenção curativa,
associada a metastasectomia das lesões
hepáticas.
Este doente poucos meses depois foi

submetido a cirurgia de receção do tumor do
cólon e conseguiu-se alcançar uma intenção
curativa.
Doença metastática
Para a terapêutica sistémica da doença metastática foram introduzidos anticorpos
monoclonais dirigidos contra recetores específicos:
 o EGFR (fator de crescimento epidermoide): Cetuximab e Panitumumab
 o VEGF (fator de crescimento vascular endotelial): Bevacizumab
No caso dos anticorpos anti-EGFR, o anticorpo bloqueia o recetor deste fator de

crescimento e assim a sinalização intracelular constituída pelo Ras, Raf e MEK. As
mutações ativantes do gene Ras provocam a sua ativação constante já na via intracelular,
o que anula o efeito destes anticorpos. Portanto estes fármacos só podem ser utilizados
se o tumor não apresentar mutação do gene Ras.
O Bevacizumab é um anticorpo que bloqueia a ligação do VEGF ao seu receptor,

impedindo a via de sinalização que provoca neovascularização do carcinoma. Ao contrário
dos anti-EGFR, não há marcadores preditivos de resposta a este anticorpo.

Foram realizados vários estudos comparando estes anticorpos, em doentes sem a

mutação do gene KRAS, que mostrou que ambos têm o mesmo tempo livre de
progressão de doença. No entanto, há uma melhor sobrevida global aquando o uso de
anticorpos anti-EGFR.
Há casos em que os doentes não são candidatos a

tentativa de cirurgia com intenção curativa. Como
neste caso em que todos os segmentos do fígado têm
metástases, que não é curável cirurgicamente. Nestes
casos, os doentes são candidatos apenas a QT
paliativa.
Os primeiros agentes de QT eram

fluoropirimidinas (5FU).
Entretanto foram introduzidos o

Irinotecano, Oxaliplatina e
Capecitabina. Estes agentes em
terapêutica dupla aumentaram a
sobrevida em 18 meses. Também
foram introduzidos os ac-monoclonais.

Doente com Cancro Carcinoma do Esófago e do Estômago
Cancro do estômago
Embora o tratamento que permite aumentar de forma significativa a sobrevivência dos doentes
com cancro gástrico em estádios precoces seja a cirurgia, como podem verificar neste slide, a
sobrevivência depende também do estadio TNM.
Para além disso, a mortalidade por cancro gástrico é elevada porque 80-90% dos doentes são
diagnosticados em estadios avançados
Quimioterapia Adjuvante
Após a cirurgia, um dos fatores mais importantes de

prognóstico é também a margem de resseção
cirurgia estar negativa, o chamado R0, quando
existe tumor residual na margem cirúrgica estamos
a falar de R1 e prognóstico é pior, quando o tumor
não
é completamente ressecável e fica tumor visível
macroscopicamente falamos de um R2.
Para melhorar o prognóstico dos doentes operados
com tumores do estômago localizados, no século
XX, foram desenvolvidos vários ensaios clínicos com vários protocolos de quimioterapia, outros
incluindo quimio e radioterapia no sentido de melhorar o prognóstico destes doentes.
Vários estudos foram feitos sendo que os

primeiros trabalhos não mostraram qualquer
beneficio na adição de radio ou quimioradio após
a cirurgia.
O único estudo positivo é Americano publicado no

NEJM que mostrou vantagem em termos de
sobrevivência global a doentes submetidos a
quimio e radioterapia.
No entanto este estudo foi amplamente criticado porque a

técnica cirúrgica utilizada não é a técnica cirúrgica standard,
nomeadamente ao tipo de linfadectomia que é realizado, o
protocolo de quimioterapia já está desatualizado e tinha
uma toxicidade significativa de grau 3 e grau 4 que impedia
uma grande percentagem de doentes de completarem o
tratamento.

Apesar das criticas, este protocolo de quimio e radioterapia adjuvante foi considerado standard
durante vários anos.
Outro estudo americano CALGB 80101 testou a combinação de um regime de poliquimioterapia

com ECF que incluía epirrubicina, cisplatina, 5FU combinado com radioterapia, mas de facto este
trabalho não mostrou vantagem em termos de sobrevivência global.
Em 2006 foi publicado no NEJM um

ensaio clínico randomizado de classe 3
que transformou a prática clínica nos
doentes com adenocarcinoma do
estômago e da transição
esofagogástrica. Este ensaio clínico é o
ensaio Magic que testou a utilização de
tratamento de quimioterapia isolada
neoajuvante, ou seja, a antes da
cirurgia, com um protocolo de
poliquimioterapia com antraciclina,
cisplatina e 5Fu que consistia em fazer
3 ciclos de QT antes da cirurgia, depois
cirurgia se os doentes não tivessem progressão da doença, e depois da cirurgia, mais 3 ciclos
de quimioterapia. Este braço de investigação foi comparado apenas com cirurgia. O objetivo
primário deste trabalho era a sobrevivência global e este trabalho foi positivo demonstrando
vantagens de sobrevivência livre de doença e de sobrevivência global.
Existe ainda um outro estudo, um Francês, que testou um outro regime de QT peri operatória,
portanto com 3 ciclos de cisplatina e 5Fu antes e depois da cirurgia. Este estudo incluía menos
doentes,
O braço controlo era também a cirugia mas globalmente não foi um estudo positivo. Contudo,
de referir que, a partir da publicação Magic, na pratica clinica o standard passou a ser terapêutica
neoadjuvante seguida de cirurgia seguida de QT adjuvante. No entanto, apenas 50% dos
doentes conseguem completar a QT adjuvante.
Esquema triplo versus esquema duplo
Alguns outros estudos foram realizados adotando o mesmo esquema como por exemplo o estudo
da EORTC ou o estudo ingles publicado em 2017 no Lancet com o esquema triplo de QT versus
esquema duplo não se demonstrando uma vantagem significativa para o esquema triplo.
FLOT
Em 2017 foi publicado um outro estudo que revolucionou mais uma vez a prática clinica com o
protocolo FLOT que inclui fazer terapêutica tripla (docetaxel+oxaliplatina+ 5 FU) que foi
comparado com o esquema ECX/F (epirrubicina+cisplatina+capecitabina ou 5FU), portanto,
o esquema do Magic. O FLOT demonstrou-se melhor que o esquema do Magic.

ARTIST
O ensaio ARTIST não foi positivo. Testou a QT com radioterapia versus a QT isolada. É um
estudo unicêntrico em população coreana e portanto não tem o mesmo valor que os outros
ensaios clínicos multicêntricos que foram falados anteriormente.
CRITICS
O estudo CRITICS que comparou quimioradioterapia vs quimioterapia adjuvante em doentes

previamente tratados com 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia que
também não mostrou diferenças clinicamente significativas para o braço da quimioradioterapia.
Mais uma vez apenas 50% dos doentes conseguiram completar o tratamento depois da cirurgia.
Metanálises recentes demonstraram que existe

beneficio na realização de tratamento
adjuvante em doentes operados com ou sem
tratamento neoadjuvante. Existem 2 estudos
japoneses, um que utiliza o protocolo XELOX
que foi positivo e outro que utilizou S1 que
também foi positivo mas não está aprovado na
Europa. Contudo o standard of care do
tratamento do cancro estomago localmente
avançado ou localizado é a cirurgia, precedida
de QT neoadjuvante e QT ajuvante após a
cirurgia.
ToGA
Relativamente ao cancro do estomago avançado, há um subtipo de carcinoma que é o HER2+

que tem subexpressão de HER, que é uma proteína de membrana, que testou a QT isolada vs
QT + trastuzumab. Este estudo foi positivo em termos de sobrevivência global e é o standard of
care para carcinomas HER2+ em estadio IV (metastático).

Relativamente aos outros subtipos, que são mais

frequentes, a QT melhora a sobrevivência de
forma significa. Os esquema de poliQT tendo
como base uma flopirimidina com outros
medicamentos associados é melhor do que fazer
o esquema com monoterapia.
Tumores do estomago sem expressão de HER2
deve-se usar 5FU mais outro medicamento.
Oxaliplatina mostrou vantagem em relação à
cisplatina por ser menos tóxica e ter maior
sobrevivência global.
Nos estudos japoneses parece haver vantagem do S-1 em relação ao 5FU mas não está
aprovado o seu uso na europa.
Apesar de estar identificados outros subtipos de cancro

do estômago do ponto de vista genómico, infelizmente
não temos terapêuticas dirigidas e específicas para
cada um destes doentes. Noss doentes que têm
instabilidade microssatélite sobretudo em linhas
subsequentes ou na primeira linha, mas ainda sem
aprovação das entidades reguladores, parece que a
QT combinada com imunoterapia poderá ser o
melhor caminho.
Cancro do esófago
Quanto ao cancro do esófago, e a JEC, os adenocarcinomas da JEC são classicamente dividos

anatomicamente em Siewert 1, 2 e 3. Esta classificação pode ser importante para decidir a
terapêutica nos tumores localmente avançados desta localização, nomeadamente para a
decisão da utilização da radioterapia ou não combinada com a QT. Também éfundamental para
decidir a técnica cirúrgica e perceber o padrão de excisão linfático assim como a apresentação
clinica.
Classicamente, os adenocarcinomas Siewert 3 são tratados como tumores do estômago,
Sierwert 1 como tumores do esófago e Siewert 2 depende da histologia. Se forem
adenocarcinomas são tratados como do estômago, se forem carcinomas escamosos pavimento
celulares são tratados como tumores do esófago

Ainda nos século 20 vários estudos demonstraram que a utilização de quimioradioterapia nos
tumores do esófago parece ser a terapêutica standard face a cirurgia isolada. Este protocolo Al-
Sarraf mostrou que a combinação de cisplatina com 5-FU concomitante com radioterapia
era melhor do que fazer radioterapia sozinha. Este protocolo tem alguma toxicidade.
Em 2008, outro trabalho suportou a

terapêutica trimodal, ou seja, a
quimioradioterapia neoadjuvante seguida
de cirurgia dos carcinomas do esófago que
respondiam a quimioradioterapia. Contudo
incluiu apenas 53 doentes.
Nos carcinomas escamosos do esófago, a quimioradioterapia com cisplatina, seguida de cirurgia

não aumentava a sobrevivência mas sim a sobrevivência livre de doença.
Um ensaio feito em doentes com

adenocarcinomas da JEG que comparou QT
seguida de cirurgia vs quimioterapia seguida
de QTRT seguida de Cirurgia melhorou a
sobrevivência aos 3 anos para o braço da
QT neoadjuvante vs QTRT neoadjuvante
mas sem impacto estatístico. O estudo foi
encerrado antes de se atingir o recrutamento
inicialmente planeado, o que limita a
interpretação dos resultados.
CROSS
Um estudo mais receite, o estudo CROSS, demostrou que fazer QTRT neoadjuvante com
carboplatina e paclitaxel semanal em doentes com carcinomas do esofago e da JEG melhorava
de forma significativa a sobrevivência de doentes com tumores ressecáveis, à data do
diagnóstico, quando comparada com a cirurgia.
O protocolo de QTRT não era standard mas com vantagens significativas e baixas toxicidades.
Este protocolo incluía fazer carboplatina e paclitaxel semanal durante as 6 semanas de
radioterapia concomitante. Verificou-se que tanto para a histologia de adenocarcinoma como
para o carcinoma escamoso, esta estratégia mostrava vantagens significativas em termos de
sobrevivência global
Uma metanálise publicada em 2011 demonstrou evidência na estratégia de tratamento

neoadjuvante (quimioterapia ou quimioradioterapia) seguida de cirurgia vs cirurgia nos doentes
com carcinomas do esófago.

Doentes submetidos a QTRT seguidos de cirurgia tinham um ganho de qualidade de vida

bastante significativo
O protocolo do IPO está aqui indicado neste slide e baseia-se nas recomendações, estudos,
metanálises e guidelines internacionais.
Em suma:
• Os tumores localmente avançados do esófago e estômago necessitam de tratamento
multimodal.
• A qualidade da cirurgia é critica e tem impacto no prognóstico dos doentes
• Nos doentes com carcinoma gástrico o protocolo preferencial é com FLOT peri-
operatório.
• A quimioradioterapia adjuvante deve ser considerada nos doentes com carcinoma
gástrico, operados (que não fizeram QT neoadjuvante), sobretudo se N < 15gg ou D 0,
isto é se a cirurgia não tiver sido óptima - mais do que 15 gânglios identificados na peça
operatória e linfadenectomia D2 e R0 (margens cirúrgicas sem tumor).
• Embora exista evidência de quimioterapia adjuvante neste contexto, o melhor regime
não está identificado.
No carcinoma do esófago, o tratamento multimodal (QTRT seguida de cirurgia) é

preferencial, tendo em conta as elevadas taxas de resposta patológica completa designada por
PCR e de margens negativas R0 com elevado controlo loco regional após a QTRT, com
benefícios que não são claros em termos de sobrevivência global principalmente para os
adenocarcinomas.
Nos tumores do esófago cervical, a quimoradioterapia é o tratamento standard:
• Se localizado e inoperável: é considerado o tratamento definitivo
• Se operável e carcinoma escamoso, em resposta completa após QTRT deve manter-se
a vigilância e considerar cirurgia de salvação ( se recorrência loco-regional).
• Nos ADC da JEG:
• Se Siewert I e II tratar como esófago com QTRT neadjuvante
• Se Siewert III, tratar como estômago com quimioterapia perioperatória
CLASSIC
O estudo Classic demonstrou que existem vantagens em termos de sobrevivência global (OS) e
sobrevivência livre de doença (DFS) na realização de 8 ciclos. 6 Meses de quimioterapia
adjuvante com o protocolo XELOX (capecitabina+ oxaliplatina) vs cirurgia, mas em população
asiática. Apesar disso, em doentes que não fazem quimioterapia neadjuvante é uma opção e
tratamento a considerar.

QT paliativa: adenocarcinoma do estomago pode ser

feita com poliQT.
Se HER 2+, o ensaio TOGA suporta a utilização de
Cisplatina + 5FU + Trastuzumab.
Na 2ª linha, se houver progressão mais de 6 meses,
podemos voltar a fazer platinos com 5FU, caso
contrário devemos fazer outros como docetaxel ou
irinotecano combinado ou não com 5FU.
Existe outra combinação não comparticipada em
Portugal que é a combinação de Placitaxel +
Ramuciruman, recomendada nas guidelines.

Doente com Cancro Carcinoma da Próstata
CARCINOMA DA PRÓSTATA
A área do tumor da próstata tem sido alvo de grande investigação científica e grandes
desenvolvimentos nos últimos 20 a 30 anos.
Na urologia, a abordagem de um doente com patologia da próstata torna-se um pouco especial,

uma vez que recebem o doente numa fase muito inicial. Ou seja, recebem-no com patologia dita
benigna que, após avaliação clínica, laboratorial e imagiológica, se percebe que essa patologia
vai além da benignidade.
A urologia acompanha assim o doente desde o início da sua clínica até ao final da sua doença,
participando muitas vezes nos métodos complementares de diagnóstico e na terapêutica.
Anatomia masculina
Para compreender as limitações e complicações
inerentes à abordagem diagnóstica e terapêutica do
tumor de próstata, é fundamental compreender a
anatomia da próstata:
➔ Está encaixada profundamente na cavidade

pélvica, entre o reto (posteriormente), a bexiga
(superiormente) e a sínfise púbica
(anteriormente).
➔ É intersetada pela uretra e a ela estão anexadas
as duas vesículas seminais, que recebem os
gâmetas masculinos a partir do canal deferente.
➔ Tem uma massa de 20-25g, sendo que na HBP pode alcançar uma massa > 500g.
Relativamente à anatomia zonal, é importante nos relembrarmos que a próstata pode ser
grosseiramente dividida em 2 porções:
➔ Região Posterior: constituída principalmente pela zona periférica (PZ)

região mais acessível através da palpação prostática via transretal
(“toque retal”)
região que alberga a maioria dos tumores de próstata (cerca de ¾).
➔ Região Anterior e Peri-uretral: responsáveis por uma minoria dos tumores de próstata,
mas associadas à maioria das queixas que conduzem os doentes à consulta.
Esta região compreende a zona central e a zona de transição, responsável pelo crescimento
progressivo da próstata ao longo da vida e na HBP. Assim, esse mesmo crescimento pode
levar à compactação/aperto da via urinária, condicionando uma dificuldade de esvaziamento
vesical e o aparecimento de todas as queixas caraterísticas de HBP, das quais se destaca:
Sintomas de armazenamento,
Sintomas de esvaziamento: secundários à obstrução:
Jato fraco ou entrecortado Queixas de frequência urinária e
urgência miccional e noctúria.

Portanto, de um modo geral podemos associar a patologia maligna à região periférica e posterior
e a patologia benigna à região anterior e periuretral.
Funções da Próstata
Cancro da Próstata
Epidemiologia
O tumor da próstata é uma preocupação major de saúde pública.
➔ É extraordinariamente frequente, sobretudo a partir da 5ª década de vida no indivíduo

do sexo masculino.
➔ Tal como outras patologias, apresenta forma mais agressivas, mas na sua generalidade
não é um tumor agressivo.
➔ Se consideramos as formas menos agressivas de tumor de próstata, podemos inferir
que o tumor de próstata é a neoplasia mais frequente no sexo masculino (à exceção das
lesões cutâneas).
➔ É responsável por uma fatia importante da mortalidade masculina por doença
oncológica.

Em Portugal, 1 em cada 6 homens

desenvolverá um tumor de próstata
clinicamente significativo e cerca de 1 em cada
30 mortes no sexo masculino resulta de tumor
da próstata ou de complicações do seu
tratamento.
Isto resulta, em média, em cerca de 1500

mortes por ano secundárias ao tumor da próstata.
Fatores de Risco
Ao contrário de muitas outras patologias oncológicas, o tumor de próstata não é particularmente
afetado por fatores de risco. Reconhecem-se:
➔ Idade
➔ Background étnico
➔ História familiar, que se torna particularmente relevante quando há 2 familiares diretos
com antecedentes de tumor de próstata.
Normalmente, é mais agressivo na população melanodérmica.
Screening
Nenhuma sociedade internacional relevante recomenda uma investigação populacional seriada.
Antes pelo contrário, a pesquisa do tumor de próstata deve ser individualizada e após adequado
consentimento do doente.
Ou seja, não devem ser pedidos exames que possam resultar em métodos de diagnóstico e de
eventual tratamento de uma forma desenfreada (p.e. valores de PSA). A sua realização seriada
e sem critério acaba por fazer muitos diagnósticos desnecessários, que não se pretendia fazer.
Quando fazer? Pensar no doente de forma individualizada
➔ Se houver interesse ou preocupação da parte do doente em pesquisar a doença

➔ Na população em geral: a partir dos 45-50 anos
➔ Em indivíduos com pelo menos 1 familiar em 1º grau com história de tumor da próstata:
a partir dos 40 anos.

Como se faz?
➔ Primeira avaliação aos 40 ou aos 45, consoante grupo em que se insere o doente
➔ Na ausência de alterações claras da avaliação do PSA e na palpação prostática, repetir
essa avaliação 5 anos depois
➔ A partir daí não há um consenso claro, mas recomenda-se a avaliação entre 1 a cada 2
anos.
Contudo, temos assistido ao longo dos anos a uma

discussão sobre se vale ou não a pena fazer o rastreio da
doença, como fazer e a quem apresentar a opção de
pesquisar um tumor de próstata.
Esta questão deve-se ao facto de dois grandes estudos, o PLCO (americano) e o ERSPC
(europeu) não terem demonstrado vantagem do rastreio seriado na mortalidade por tumor da
próstata. Estes compararam um grupo de controlo, com indivíduos apenas em vigilância e sem
nenhuma intervenção, a um a grupo de indivíduos rastreados de uma forma seriada.
Uma melhor avaliação dos grupos de ambos os ensaios, permitiu perceber uma grande
contaminação dos grupos de controlo. Cerca de 50% dos doentes inseridos no braço de controlo
já teria feito, pelo menos, uma dosagem do PSA ou toque retal (não deveria ter feito nenhum).
Estas intervenções, apesar de pontuais, fizeram muitos diagnósticos e permitiram assim salvar
vidas. Se essa única avaliação do PSA não tivesse sido feita, provavelmente teriam maior nº de
mortes associadas à doença.
As curvas de mortalidade destes dois ensaios não apresentam praticamente distanciamento

entre si (P não é significativo), transmitindo a ideia de ausência de benefício do rastreio. Contudo,
esta conclusão surge da elevada contaminação e má qualidade dos estudos.

PLCO e ERSPC: Rastreio (PSA + avaliação transretal) seriado vs. pontual → sem
relevância
O trabalho mais relevante nesta área é do grupo de Goteborg, de Hugosson, que conseguiu
demonstrar uma redução da mortalidade de 40%, após um seguimento de 14 anos. Ao contrário
dos estudos anteriores, a amostra de controlo era de facto mais pura, pois os indivíduos nela
inseridos não tinham avaliação de PSA ou toque retal prévia.
Pode parecer estranho um seguimento de 14 anos, mas té justificável pois o tumor de próstata
é uma doença particularmente indolente. Todos os trabalhos e pareceres que foram feitos com
base em informação menos enriquecida pelo tempo, com menos maturidade, acabaram
provavelmente por ignorar a real vantagem da avaliação seriado do PSA ao longo do tempo
(como o PLCO e o ERSPC).
Goteborg: Rastreio (PSA + avaliação transretal) criterioso vs. Não rastreio → Relevante
Conclusão: O rastreio vale a pena, porque nos permite salvar vidas → Aumento da longevidade,
com cada vez menos impacto na qualidade de vida, porque a abordagem terapêutica é cada vez
mais detalhada e afeta cada vez menos os órgãos adjacentes
Por outro lado, pode resultar num problema de sobrediagnóstico (diagnostico de tumores que
não valem a pena diagnosticar), se o fizermos sem critério e de uma forma indiscriminada. Neste
sentido, devemos encarar os 3 estudos anteriores de modo a responder à seguinte pergunta:
Vale a pena fazer a pesquisa de tumor da próstata de uma forma sistemática e criteriosa ou de
uma forma desorganizada? Há algum ganho na forma criteriosa ou na desorganizada?

Se conseguirmos visualizar a doença numa ótica de longo prazo, não iniciando o pedido de
MCDT’s (RM, biopsias, tratamentos) por todas as pequenas elevações de PSA, conseguimos ter
uma imagem de quais os doentes que vale a pena diagnosticar e tratar.
Clínica
O tumor de próstata é sobretudo assintomático.
Contudo há uma grande preponderância de queixas de patologia benigna em doentes em

investigação para eventual diagnóstico e tratamento de tumor de próstata.
A clínica urinária pode estar presente, mas a sua presença não é fundamental para fazermos a
investigação → não é critério de exclusão nem de diagnóstico de tumor da próstata.
Portanto, a maior parte dos doentes pensa-se se sejam assintomáticos ou minimamente

sintomáticos.
Diagnóstico
Como em todas as neoplasias, o diagnóstico é feito por estudo histológico de uma amostra do
indivíduo – biópsia prostática. Mas, antes da biópsia, considera-se um conjunto de informações
que podemos colher através de:
➔ PSA
➔ Avaliação pelo toque retal
➔ Ecografia
➔ RM

1. PSA:
O PSA é uma proteína em concentrações elevadas no epitélio da próstata e ácinos prostáticos,

mas que transborda para a circulação, onde é detetada em quantidades muito pequenas (ng/ml).
Numa neoplasia a célula tumoral perde frequentemente capacidade de produção de PSA e

quanto mais indiferenciadas forem as suas células, menos PSA produzirá. Contudo, numa
neoplasia há uma alteração da arquitetura do tecido e da barreira entre o epitélio e os vasos
sanguíneos, e é sobretudo por essa alteração que o PSA se eleva na circulação sanguínea de
doentes com tumor da próstata.
Ao contrário do que se pensa, as unidades celulares não produzem mais PSA e os doentes com
tumores não têm maior quantidade de PSA no organismo. Têm sim uma maior passagem de
PSA da célula para a corrente sanguínea.
O PSA não é um marcador do tumor de próstata, mas sim de próstata.
Assim, não podemos inferir que os doentes com um tumor de próstata mais agressivo têm
maiores níveis de PSA.
O PSA está associado à próstata normal e a situações benignas:
➔ HBP: maior quantidade de tecido prostático → mais PSA libertado para a corrente
sanguínea → justificação para a subida dos níveis de PSA normal ao longo das décadas
de vida
➔ Doenças infeciosas: prostatite/infeção urinária mais intensa aumentam também o PSA.
Novamente, esta informação realça a importância de evitar os sobrediagnósticos. Se por cada

alteração do PSA solicitarmos outros MCDT’s iremos encontrar tumores indesejados.
Os homens terão na sua maioria tumor da próstata, mas apenas estamos interessados em
diagnosticar aqueles que são clinicamente significativos (que afetam a qualidade e quantidade
de vida dos doentes). Felizmente, o tumor da próstata é uma doença indolente, o que nos
permite olhar para os doentes num horizonte temporal mais alargado. Logo:
➔ Uma subida de PSA isolada não tem grande importância, devendo ser sempre
confirmada com outra avaliação ou 2.
➔ Tem mais importância uma subida mais lenta, mas mais arrastada no tempo.

Relativamente aos níveis de PSA:
➔ Consideramos tranquilizadores, valores de PSA baixos, sobretudo < 1-2 ng/ml.

➔ Há medida que o PSA vai subindo, nomeadamente de uma forma lenta ao longo da vida,
reconhecemos aumento do risco de incidência de tumor da próstata.
➔ Isto não quer dizer que para valores de PSA baixo, não possam existir tumores da
próstata. Estes são normalmente os tumores que não pretendemos diagnosticar, por não
terem significado clínico, ou seja, por não terem impacto na qualidade e quantidade de
vida do doente.
➔ Devem ser avaliados vários PSA ao longo do tempo (“em filme”).
o EXCEÇÃO: quando os valores se encontram extremamente elevados. Por exemplo,
PSA>10ng/ml, corresponde a um risco de tumor de próstata com envolvimento
extracapsular muito alto, na ordem dos 50%. Já com um PSA>100 ng/ml
praticamente indica a presença de uma neoplasia da próstata da próstata.
o Valores entre 2 e 10 ng/ml (“zona cinzenta”) requerem mais atenção e vigilância ao
longo do tempo

Além do PSA total existem outros conceitos associados:
Velocidade do PSA (vPSA): relativo à evolução do valor de PSA ao longo do tempo.
➔ Um valor mais alto > 0,75ng/ml/ano, corresponde a uma subida do valor de PSA rápida,
logo está associada a um maior risco de neoplasia,
➔ Uma vPSA < 0,75ng/ml/ano é mais sugestivo de patologia benigna
Densidade de PSA: corresponde à relação entre níveis de PSA e as dimensões prostáticas.
➔ Um doente com um PSA = 5 e uma próstata de 30 cm3 terá uma densidade de PSA
completamente distinta de um outro com um PSA = 5, mas uma próstata de 100 cm3. O
valor de PSA deve ser encarado com base no tamanho da próstata.
PSA livre: forma livre na corrente sanguíneo. Quanto maior for a sua fração, mais favorável é de
patologia benigna (“PSA bom”, porque quanto mais elevado melhor)
➔ O normal são PSA livres > 15-20%.
➔ Em que doentes é útil a avaliação do PSA livre? Doentes que se encontram na “zona
cinzenta”, entre os 2-10ng/ml de PSA total.
➔ Exame com um custo 10x superior ao PSA total, portanto requer algum critério no
momento de pedir este exame.
2. Palpação prostática
O termo “toque retal” deve ser evitado, uma vez

que acarreta grande carga psicológica e faz com
que os doentes se afastem deste processo de
diagnóstico tumor da próstata. Além disso, a
realização deste gesto não tem como objetivo a
palpação do reto, mas sim da próstata (mas que
é feita por via retal)
Qual a zona da próstata a palpar?

A região periférica, que corresponde à zona
mais próxima da mucosa retal. Uma vez que as
únicas barreiras entre a nossa e a próstata são
a nossa luva e a mucosa retal (no seu conjunto
com 2/3 mm) conseguimos ter uma perceção
muito real da próstata.
Vantagens: Desvantagens:
Sem custos associados Exame que exige treino, de modo a
Não provoca dor (quando executado que diferenciar, por exemplo, uma
de forma cuidada) Hiperplasia nodular benigna de uma
Elevado rendimento de informação. alteração mais sugestiva de tumor.
Deve ser realizado tanto quanto possível e ser incluído num rastreio anual de pesquisa
de tumor da próstata.

3. Ecografia por via transretal
➔ Durante muito tempo foi considerada um exame importante na avaliação de um eventual

tumor de próstata.
➔ Realiza-se através da introdução de uma sonda no reto, que nos permite definir uma
região que corresponde à glândula prostática (área maior desenhada a vermelho). Nesta
imagem em questão, visualizamos dentro da região prostática à esquerda, uma região
hipoecóica sugestiva de tumor da próstata.
➔ Desvantagens: apenas 30% das lesões hipoecóicas (típicas de tumor) resultam de facto
num diagnóstico de neoplasia prostática. Ou seja, é um exame de baixa sensibilidade e
especificidade para a pesquisa de doença.
➔ Única vantagem: além de obviamente guiar a biópsia, permite uma medição correta das
dimensões prostáticas.
4. Ressonância Magnética
A ressonância magnética prostática veio revolucionar completamente a abordagem diagnóstica

do tumor da próstata. É um exame mais completo, que inclui ponderações mais completas,
nomeadamente o T2, e ponderações funcionais:
➔ Contraste: a captação e o wash do contraste a nível da próstata será mais sugestiva de

neoplasia, se as lesões captarem mais rapidamente e libertam mais rapidamente o
contraste paramagnético que as restantes estruturas
➔ Difusão: ponderação que estuda o movimento das moléculas de água no estroma
prostático. Numa neoplasia há um maior empacotamento celular em determinada região
prostática, logo a liberdade de movimento destas células será menor (difusão limitada
ou restringida). Quanto maior a restrição de difusão, maior a probabilidade de patologia
agressiva, pois tipicamente mais densidade celular nestes casos.
Particularmente relvante porque permite identificar uma lesão com probabilidade de malignidade,
como também uma lesão com maior probabilidade de significado clínico.
O objetivo é encontrar tumores de próstata clinicamente agressivos numa fase inicial,ou seja,
tumores de risco intermédio, intermédio-alto numa fase em que ainda são tratáveis. A RM
consegue alcançar esse objetivo, com niveis de sensibilidade sucessivamente mais elevados
para lesões de graus cada vez mais altos.

Nesta tabela, verificamos essa mesma relação .Quanto maior o grau e dimensões do tumor,
maior a sensibilidade e especificidade do exame para este tipo de lesão.
Imagem inferior esquerda:

lesões hipointensas de tumor
de próstata, neste caso
sugestivo de doença com
envolvimento da vesícula
seminal → pT3B
Imagens a e b: envolvimento
além da cápsula prostática →
pT3A
Indicações para RM: Não existe capacidade de fazer RM a todos os homens com palpações
prostáticas ou níveis de PSA progressivamente mais elevados, sugestivos de tumor da próstata.
Mesmo a nível europeu, não está fortemente recomendada a realização de RM a todos os
doentes.
➔ Mas é extremamente útil fazer uma RM a todos os doentes antes da biópsia prostática.
Se conseguirmos fazer tanto melhor, uma vez que permite fazer uma biopsia mais
dirigida a determinada região alvo.
➔ Se não for possivel fazer antes da 1ª biópsia, a RM deve ser feita – indicação grau 1
A – antes da re-biópsia. Por exemplo, num doente que fez biópsia por suspeita clínica
de tumor de prósta há alguns anos e o resultado foi negativo. Manteve a suspeita clínica
e pretende-se uma RM que estude melhor a próstata e permita guiar as agulhas na eco
prostática.
Os relatórios das RM prostática normalmente apresentam uma definição da estrutura zonal da

próstata, com as áreas de maior suspeição e uma tabela com o grau de PI-RADS.

O PI-RDAS vai de 1 a 5, com progressivo aumento da probabilidade de diagnóstico de doença

clinicamente sognificativa.
➔ PI-RADS 4 e 5 são os mais favoráveis a pedido de biópsia.

➔ PI-RADS 3 pode ser aceite para biópsia em situações em que há uma subida de PSA
sugestiva de malignidade ou em que a palpação é dúbia. Estes casos são mais difíceis
dendecidir e cabe ao médico a decisão de biopsar ou não.
Novos Marcadores

Na tentativa de melhorar a acuidade diagnóstica do tumor de próstata, foram desenvolvidos

vários testes laboratorias. Os mais interessantes atualmente são os que se baseiam na pesquisa
de material genético ou antigénios na urina após massagem prostática.
➔ Os mais utilizados atualmente são os testes genéticos, nomeadamente o teste

SelectMDx que faz a pesquisa de 3 genes e depois os conjuga numa calculadora com
os fatores de risco clínico.
São normalmente usados para os doentes com elevada suspeita clínica, biópsia(as)
negativa(as) e que não se consegue fazer o diagnóatico.
➔ Estes testes permitem obter acuidades diagnósticas bastante interessantes, claramente

superiores a uma avaliação só com o PSA e palpação prostática.
➔ Competem diretamente com a RM, o que pode torna-los menos interessates. Mas,
nestas situações, é tido em conta o acesso e o custo-eficácia de cada um deles. Os
testes genéticos são rapidos e podem ser feitos de uma forma mais seriada a um maior
nº de doentes, enquanto uma RM é mais prolongada e terá de ser realizada num centro
com experiência.

➔ A diminuição do seu custo poderá condicionar a sua inclusão no pacote base da

avaliação dos doentes com tumor de próstata.
Em 2011, foi realizado um dos estudos que mais impulsionou a pesquisa diagnóstica dos testes.
O estudo dedicou-se a treinar pastores belgas a identificar, através do cheiro da urina, doentes
com tumor de próstata.
No decorrer do estudo, os cães identificaram neoplasia em 33 homens, sendo que 3 casos foram
dados como errados (ou seja, apenas 30 tinham neoplasia). Destes 3 casos dados como errados,
1 dos 3 numa re-biópsia tinha efetivamente neoplasia da próstata, aumentando assim a
sensibilidade e especificidade final para 91 %.
Assim percebeu-se que os pastores belga treinados conseguem uma sensibilidade e

especificidade superior a qualquer método diagnóstico desenvolvido na deteção da neoplasia e
conclui-se que existem de facto marcadores na urina que permitem o diagnóstico de tumor de
próstata.
Biópsia Prostática
Indicações: Elevação de PSA confirmada (primária ou recorrente); Nódulo palpável; Biópsia
prévia de ASAP (Proliferação Atípica de Pequenos Ácinos); Vigilância ativa
Técnica: Realizada numa sala confortável, sob anestesia, com administração de antibióticos e
realização de compressão.

Relativamente à biópsia é importante salientar alguns aspetos:
➔ Ao contrário de outras neoplasias sólidas, e mesmo com o auxílio da RM para guiar a

avaliação da biópsia, a pesquisa de tumor da próstata é feita de uma forma sistemática
em duplo sextant: 2 grupos de 6 biópsias, 6 para o lado direito, 6 para o lado esquerdo,
2 para a base, 2 para a região média e 2 para o ápex (total de 12 amostras ou mais). Ou
seja, não biopsamos o doente à procura do tumor numa determinada região, mas se na
RM conseguirmos identificar um nódulo caraterístico claramente definido na região,
podemos acrescentar biópsias de colheita para essa região de maior suspeição clínica.
➔ Risco infecioso: a incidência de infeção pós biópsia é relativamente baixa (1% dos
exames realizados). Contudo tem uma elevada probabilidade de evolução negativa para
de doença grave. Um doente que, p.e. esteja com febre nos 2-4 dias após realização de
uma biópsia, mesmo a fazer profilaxia antibiótica, deve ser encarado como um doente
com um quadro de prostatite aguda, com grande carga bacteriana e risco de progressão
para urossépsis.
Tratamento: Está indicado o internamento, hidratação e antibioterapia de largo espetro.
É evidente que a probabilidade é de 1%, não é muito, mas fazem-se inúmeras biópsias
por ano em Portugal, e existe com alguma frequência este tipo de doente na urgência.
As restantes complicações são mais frequentes, mas desaparecem ao fim de alguns

dias: hematúria e hematoquézias ao fim de 2-3 dias após a biópsia; a hematospermia
pode demorar até 4-6 semanas, dependendo da atividade sexual e produção de
esperma. São situações limitadas no tempo e não oferece grande preocupação.
➔ Repetição de biópsia: interessa-nos fazer boas biópsias, que nos forneçam um

diagnóstico à 1ª ou eventualmente à 2ª. À medida que se satura a próstata do doente
com várias biópsias ao longo de vários anos, a probabilidade de encontrar uma lesão
clinicamente significativa (que tenha uma dimensão significativa e se consiga desviar
das biopsias previamente feitas) diminui.
➔ No que toca à fusão de imagem entre a RM e a ecografia no momento da biópsia, esta

associa-se a uma fusão de imagem cognitiva, em que o radiologista/urologista que esta
a fazer a biopsia ecoguiada tem em consideração a imagem de RM que foi colhida. Não
está demonstrado que o uso de softwares de fusão de imagem se sobrepõe ao método
convencional e acrescente muita informação e acuidade diagnóstica, por isso não é
fundamental.

Estadiamento
A classificação TNM existe como para todos os outros tumores.
T1: tumor intra-

prostático identificado
através de um exame
de PSA ou no contexto
de uma cirurgia
benigna prostática.
T2: tumor palpável
T3A: com invasão

extracapsular
T3B: com invasão da

vesícula seminal
T4: já há envolvimento
dos órgãos adjacentes.

Estratificação de risco
Existem 3 grandes grupos de risco: baixo, intermédio e alto, sendo que são critério para a
definição do risco o PSA, o score de Gleason e o estadiamento T.
Nalgumas tabelas mais recentes de estadiamento, encontramos um ISUP (classificação

internacional da sociedade de anatomia patológica para as lesões prostáticas) em vez do Score
de Gleason.
➔ Correspondência: Score 6 de Gleason → ISUP 1

Score 7 de Gleason → ISUP 2
…
Tratamento
Tratamento diferido:
Este é um tipo de abordagem “adiada” e indicada para tumores de próstata de baixo risco, com
um baixo impacto na qualidade e na quantidade de vida e clinicamente não significativos.
➔ 1/3 destes doentes irá desenvolver doença clínica significativa nos 5 anos após o
diagnóstico, mas os restantes 2/3 dos doentes pode passar sem uma abordagem
terapêutica ativa do seu tumor de próstata, que é indolente e não clinicamente
significativo.
Diversos estudos, como o demostrado abaixo, evidenciam uma baixa mortalidade
associada a tumores de baixa agressividade, sobretudo na população de maior idade.

Estão definidos 2 tipos de tratamento diferido, completamente distintos um do outro.
Vigilância Ativa:
Dedicada principalmente a doentes mais jovens que

pretendam preservar a sua qualidade de vida. Não são
sujeitos de imediato aos tratamentos de tumor de próstata,
mas mantêm o acompanhamento e vigilância ativamente,
para que ao primeiro sinal de evolução do tumor para
doença clinicamente significativa, possam fazer uma
abordagem terapêutica eficaz. Portanto, é uma abordagem
com intuito curativo e que permite evitar o sobretratamento.
Watchful Waiting:
Acompanhamento com pouca intervenção, associado

normalmente a doentes que fazem biópsia sem critério e
numa idade já avançada, que resulta no sobrediagnóstico
de um tumor prostático sem significado clínico. A
probabilidade de este se tornar significativo em termos de
tempo de vida e qualidade de vida para aquele doente é
baixa.
Nestes casos, apesar de existir sobrediagnóstico, evita-se o sobretratamento dos doentes,

optando-se por uma vigilância mais passiva.
Tratamento Ativo:
Quanto ao tratamento ativo, existem 2 modalidades: Cirúrgica e por Radioterapia.
Normalmente um doente segue por uma via ou outra, mas estas abordagens não são
mutuamente exclusivas, ocasionalmente pode ser feita cirurgia seguida de RT.
Radioterapia (+/- Terapia

Cirúrgico – Prostatectomia radical
Hormonal)
+ linfadenectomia:
Externa (3DCRT, IMRT, SBRT)
Via aberta
Braquiterapia
Laparoscópica
De alta taxa de dose
Laparoscópica assistida por robô
De baixa taxa de dose

Entre estas abordagens, cirúrgicas e RT, não podemos inferir qualquer superioridade de uma em
relação à outra. Cada doente e o contexto em que está inserido (centro médico, aptidão do
cirurgião, etc.) determina o benefício e preferência por determinada técnica.
Portanto, podemos sim considerar uma equivalência na eficácia da cirurgia e da terapêutica com
RT, uma vez que a taxa de falência terapêutica ronda os 30% aos 5 anos, quer para uma como
para outra.
Cirurgia Prostática – Prostatectomia radical
Critérios: Doença localizada, T1-T2, esperança de vida > 10 anos, cintigrafia óssea
negativa, consentimento informado
Vantagens:
➔ Independente da técnica utilizada, a principal vantagem da cirurgia é a remoção

completa da próstata e gânglios linfáticos pélvicos, que possibilita, nos doentes sem
doença extra pélvica, um conceito próximo à cura
➔ Quando é removido a totalidade da doença prostática, o doente fica com valores de PSA
próximos de 0. Esta realidade permite um seguimento com uma maior eficácia e maior
facilidade na monitorização terapêutica, pois sabemos que, se o PSA começar a subir,
se trata de uma recidiva associada ao tumor da próstata.
➔ Estadiamento correto
➔ Possibilidade de tratamento complementar
➔ Baixa morbilidade
➔ Complicações raras e tratáveis
Desvantagens:
➔ Do ponto de vista técnico, é uma cirurgia difícil, exigente e demorada, mas curiosamente
bem tolerada pelo doente no pós-operatório na maioria das situações (internamentos de
2-3 dias).
➔ Efeitos adversos: incontinência urinária (<5%) depois de 1 ano, disfunção erétil (50-
70%), estenoses anastomóticas (<10%), lesões retais (<1%) e hemorragia (<10%)
Incontinência urinária: uma vez que a cirurgia reconstrói a via urinária, há uma
fragilização da via, sendo extremamente frequente existir dificuldade na continência
urinária no pós-operatório imediato e nos primeiros 2-3 meses. A continência é
recuperada com o treino muscular. Quando essa reabilitação é de facto feita
corretamente pelos doentes, a taxa de incontinência é baixíssima (após um ano, <5%)
e, além disso, é tratável. O raro doente que mantem alguma incontinência após a
cirurgia, coloca uma fita semelhante às que se colocam nas senhoras para a
incontinência urinária de esforço.
Por isso, a incontinência urinária não deve demover o doente da opção cirúrgica.
Disfunção erétil: o feixe vasculo-nervoso, responsável pela ereção, segue encostado à

cápsula prostática na sua zona póstero-lateral, que é frequentemente traumatizada na
intervenção cirúrgica ou mesmo removida em caso de suspeita de doença extracapsular.
Por isso, a percentagem de disfunção erétil após a cirurgia é significativa.
De salientar que esta é uma disfunção erétil com distúrbio sexual associado, pois o
doente mantém libido e vontade de ter relações sexuais (incomodativo para o doente).

Radioterapia
Os vários métodos de tratamento do tumor da próstata por RT são igualmente eficazes entre si
e equivalentes à abordagem cirúrgica.
Tal como a cirurgia, está indicada para a doença localizada, embora seja possível no tratamento
de doença localmente avançada (combinação frequente da abordagem cirúrgica + RT)
Pode ser, ou não, associada a terapêutica hormonal, consoante a estratificação de risco do

doente:
➔ Doença de risco intermédio a alto: terapêutica hormonal é fundamental associada à

RT.
➔ Doença de baixo risco: RT isolada pode ser alternativa à vigilância ativa; sem o uso de
hormonoterapia neoadjuvante.
Vantagens:
➔ Abordagem é muitas vezes mais cómoda, pelo facto de o doente não ter de ser
submetido a anestesia geral.
➔ Praticamente ausente a incontinência, pois os doentes não têm uma alteração anatómica
do trato urinário, logo não terão incontinência.
Contudo, poderão ter, durante algum tempo, o agravamento das queixas urinárias de
base, dada a inflamação do tecido prostático irradiado. De um modo geral, desaparecem
nas primeiras semanas/meses após a cirurgia e, comparativamente a um doente
submetido a cirurgia, não é obrigado a processos de reabilitação e fisioterapia do
pavimento pélvico.
➔ Nos doentes de baixo risco, sem necessidade de hormonoterapia, faz-se RT isolada,
evitando a disfunção erétil decorrente da HT.
Ao fim de 2-3 anos, a incidência de disfunção erétil pós-cirurgia ou pós-RT é semelhante.

Por um lado, há alguma recuperação da função erétil pós-cirurgia e, por outro, os tecidos
irradiados e os nervos do feixe vasculo-nervoso perdem mais rapidamente a sua capacidade
de condução de sinal, havendo um aumento da incidência da disfunção erétil nos anos a
seguir ao tratamento por RT.

Desvantagens:
➔ Pode ser desconfortável para o doente, no que toca a deslocações. A RT implica muitas
idas ao hospital, embora já existam muitas modalidades de RT com menor número de
sessões de tratamento, a RT externa convencional implica 30 a 35 sessões de RT.
➔ Maior dificuldade de seguimento do doente e maior dificuldade em fazer diagnóstico
de recidiva, pois o doente permanece com um valor residual de PSA. Por sua vez, isto
implica um diagnóstico mais tardio.
➔ Nos doentes de risco intermédio a alto, deve ser associada à RT a HT adjuvante.
A HT bloqueia quer a produção de androgénios, quer a chegada aos seus recetores,
culminando numa resposta terapêutica à RT mais rápida ou numa melhor eficácia
terapêutica.
Mas, a demora do efeito da HT (1 a 3 anos) significa também um prolongamento dos
efeitos da HT no tempo e um aumento do tempo de recuperação.
Um doente submetido a HT vai desenvolver disfunção erétil. Na verdade, a RT (desde que

associada a HT) e a cirurgia são equivalentes do ponto de vista da capacidade erétil do
doente. A diferença reside no facto de um doente operado manter a líbido e produção de
androgénios, e um doente submetido a RT+HT não. A terapêutica hormonal ao impedir a
produção e ligação dos androgénios, impõe uma “castração” ao doente, ficando este com
disfunção erétil, mas sem distúrbio sexual.
Preocupação: Um doente cirúrgico apercebe-se da sua disfunção erétil, o que o torna mais
motivado na reabilitação da sua função e da sua autoestima sexual. Já um doente que passa
2-3 anos em HT, quando recupera a líbido por reprodução de androgénios e pretende reatar
a sua função erétil, a reabilitação é mais difícil. Fruto normalmente da idade, tempo de
inatividade, má qualidade das ereções durante o período de “castração”, efeito da RT sobre
os corpos cavernosos penianos com fibrose associada são fatores de mau prognóstico no
que toca a reabilitação sexual.
➔ Perante uma recidiva pós-RT, as opções passam normalmente pela re-irradiação ou

por terapêuticas de resgate mais experimental: crioterapia, ou mais recentemente a
eletrocuração prostática.
Este ponto é particularmente importante nos doentes jovens, com maior sobrevida e
maior probabilidade de vir a recidivar. Nestes é mais interessante ponderar primeiro uma
abordagem cirúrgica, e em caso de recidiva pós-cirurgia poder-se-á optar pela RT. O
inverso não é possível, pois o doente que é tratado por RT dificilmente é abordar do
ponto de vista cirúrgico dadas as alterações que se desencadeiam nos tecidos pós-RT.
Braquiterapia
Geralmente é dividida em 2 grupos: de alta taxa de dose e de baixa taxa de dose.
➔ Normalmente, quando se fala unicamente em braquiterapia, refere-se à braquiterapia de

sementes de baixa taxa de dose, uma vez que o doente permanece com as sementes
no corpo, que libertam lentamente a energia radioativa, exercendo o seu efeito
terapêutico ao longo de meses.
➔ A de alta taxa de dose, é realizada através de sondas, que recebem uma fonte de irídio
durante alguns minutos e transmitindo-a ao tumor; é utilizada para os tumores de alto
grau.

Vantagens da braquiterapia: tratamento ideal e claramente é o mais interessante para o TP
➔ Interessante porque é aplicada radiação de uma forma desenhada e dirigida (apenas

dentro da próstata).
➔ Permite remover a doença do interior da próstata, praticamente sem interferência a nível
sexual (se houver cuidado e não se aproximar as agulhas dos feixes vásculo-nervosos)
➔ Tratamento conseguido num só dia (1 sessão única), com boa eficácia terapêutica.
➔ Controlo por ecografia
➔ Alta após 24 horas
Desvantagens:
➔ Realizada fundamentalmente para doentes de baixo risco. Isso não quer dizer que com
risco intermédio-baixo não possa fazer, mas está efetivamente mais vocacionada para
doentes de baixo risco e para próstatas pequenas.
Se se pretende que a radiação das sementes chegue a toda a próstata, temos de conseguir
visualizar a próstata visualizável no losango criando pela cavidade pélvica do homem. Isto é,
quando é realizado este exame, o urologista deve encontrar na posição de litotomia uma
janela que lhe permita ver toda a próstata do doente.
➔ Se a próstata for >60 cm3, a abordagem pode ser mais difícil de conseguir.
Com o apoio do radioncologista é definida a anatomia prostática em cada um dos seus

segmentos e desenhada a colocação de sementes ao longo do comprimento das agulhas, de
forma a distribuir a energia/radiação de uma forma muito conformada e desenhada ao contorno
da próstata.
Follow-up após o tratamento primário

➔ Tratamento cirúrgico: consideram recidiva quando o PSA > 0.2ng/ml, logo é critério de
eficácia cirúrgica um PSA<0.2 ng/ml.
Alguns grupos consideram <0.4, porque alguns doentes apresentam PSA na casa dos
0.2-0.3 e que nunca chegam a evoluir para uma clara recidiva.

➔ RT: primeiro é essencial o atingimento do nadir - o valor de PSA mais baixo fora da HT,
pois o critério de recidiva será uma subida do PSA 2 ng/ml acima desse nadir.
A HT, por si só, condiciona valores de PSA próximos do 0. Assim que se termina a
castração, o PSA volta a recuperar e estabiliza em volta de um determinado valor
Além de ser difícil comparar cirurgia e RT pelas diferenças na técnica, temos também uma
dificuldade acrescida na definição de recidiva pós-cirurgia ou pós-RT. Isto porque na cirurgia o
tecido prostático torna-se ausente e na RT o doente mantém alguma porção de próstata.
Tratamento sem intuito curativo – M0

De seguida, vamos abordar a evolução da doença após falência do tratamento localizado da
cavidade pélvica (cirurgia ou RT) e também após falência das primeiras linhas de abordagem da
recidiva bioquímica com a terapêutica de bloqueio androgénico.
O presente gráfico ilustra os níveis de PSA (eixo das ordenadas) consoante as fases da doença
do tumor de próstata.
➔ Após uma primeira fase de falência do tratamento local e consequente subida de PSA,
a introdução de terapêutica hormonal origina uma importante diminuição do PSA, que se
pode manter durante meses a anos.
➔ Ao longo do tempo, as mutações das linhas celulares evoluem, fazendo com que o PSA
suba novamente de forma progressiva.
Quando esta subida progressiva de PSA acontece num doente castrado com HT, consideramo-
lo um doente resistente à castração, mas sem evidência de doença metastática numa fase
inicial → doente M0
Provavelmente estes doentes terão doença sistémica, mas não detetável por meios tecnológicos.
O desenvolvimento de vários métodos, nomeadamente a PET, tem permitido antecipar a
capacidade de deteção das metástases. Apesar disso, há um intervalo de tempo em que o

doente não responde ao tratamento local ou hormonal de 1ª linha e não se identifica doença
metastática.
Anteriormente, os doentes nesta fase M0 eram denominados doentes órfãos, pois não existia
nenhum tratamento capaz atrasar a progressão da doença, neste caso o surgimento de
metástases.
Desde 2018, surgiram 3 ensaios importantes, cada um associado a um novo fármaco. Todos
mostraram uma vantagem significativa no atraso da metastização, sendo que doentes que
normalmente mestastizavam após 1 anos, sob terapêutica com apalutamida, darolutamida ou
enzalutamida, têm o seu processo de metastização após 3-3,5 anos.
Ao contrário da maioria dos ensaios que procuraram mostrar vantagem na sobrevida dos doentes
já em fase avançada de doença, estes ensaios definiram como end point o surgimento de
metastização. Compararam a sobrevida livre de metástase nos grupos de controlo e no grupo
tratado, com diferenças marcadas de 1 ano para 3 anos.
Em Portugal, ainda não estão disponíveis de uma forma generalizada, só em contexto de ensaio
clínico ou acessos individuais solicitados ao infarmed.
Tratamento sem intuito curativo – M1

1. Doentes com doença metastizada logo no diagnóstico são doentes virgens de um ponto de vista
terapêutico. A 1ª abordagem passa então por hormonoterapia, terapêutica médica sistémica.
À semelhança das situações anteriores, esta HT baseia-se no bloqueio da produção de

androgénios, através de agonistas LHRH, e no bloqueio periférico dos recetores de androgénios
com anti-androgénios.
Slide 6

Nos casos de maior risco clínico (em que há mais doença óssea ou visceral) existe vantagem na
associação da HT com quimioterapia. Ou seja, existe benefício na adoção de uma abordagem
mais agressiva para aumento da sobrevida.
O ensaio de registo CHAARTED em 2015, trouxe uma pequena revolução na abordagem destes
doentes, uma vez que comprovou o benefício dessa mesma associação na sobrevida dos
doentes de maior risco tratados com: HT + QT (docetaxel).
Em 2017, foram obtidos resultados muito semelhantes com o uso de HT de 2ª linha (abiraterona)
associada à HT utilizada na 1ª linha (ADT), já sem o uso da QT.

2. Doentes com doença metastizada resistente à castração:

Por uma questão didática, a doença metastizada está essencialmente associada ao fármaco
charneira - docetaxel.
➔ Mas este fármaco de QT apresenta desvantagens: tem algumas limitações na sua
tolerabilidade e implica a vinda do doente ao hospital.
➔ Por isso, ao longo dos anos tem havido um esforço no desenvolvimento de outras
abordagens mais simpáticas para o doente e que pudessem servir de opção após o
docetaxel. Mais recentemente, essas novas opções passaram a ser consideradas
também previamente ao uso de docetaxel.
Nesta fase, os doentes encontram-se na zona azul da curva, estão

metastizados e têm tendência a desenvolver doença sintomática.
Em 2004, o ensaio TAX327 foi aquele que demostrou o benefício do docetaxel no tratamento da
doença tumoral resistente à HT.
Durante muitos anos, este constituiu a única abordagem standard, mas mais recentemente
demonstrou-se a utilidade de outros agentes no tratamento da doença metastizada refratária à

castração. Surgiram primeiramente com intuito de serem utilizados pós-docetaxel e só mais tarde
foram considerados no contexto pré-docetaxel. Além disso, todos fármacos vantajosos na
sobrevida dos doentes.
➔ Abiraterona: ensaio COU-AA 301

Atua sobre a síntese de androgénios a nível da suprarrenal.
Normalmente, o bloqueio hormonal propriamente dito corresponde ao bloqueio hormonal
da síntese de androgénios a nível testicular, mas 10-15% dos androgénios do organismo
dos homens têm origem na suprarrenal.
Assim, passa a ser possível bloquear esta parte dos androgénios pela abiraterona, que
atua sobre 2 enzimas (a hidroxiliase e a c17,20-liase) fundamentais à produção de
androgénios da suprarrenal.
Numa fase mais avançada da doença, este traz mais benefício, porque permite eliminar
uma fonte de androgénio a que o tumor ir beber para continuar a sua progressão clínica.
Há igualmente uma redução da síntese de cortisol, o que implica a suplementação do

doente durante o período de terapêutica com abiraterona.
➔ Enzalutamida: ensaio AFFRIM em 2012

Efeito semelhante a um anti-androgénio, mas mais potente, capaz de bloquear
perifericamente os androgénios e também a sua ação a nível nuclear.

➔ Carbazitaxel: ensaio TROPIC em 2010 demonstrou a sua eficácia como agente de QT.
➔ Ra-223: ensaio ALSYMPCA em 2013; é um fármaco distinto, mas também eficaz na

terapêutica metastizada refratária à castração pós-QT.
Este fármaco imite radiação a nível ósseo.
Um doente com elevada taxa de renovação tecidual a nível do osso, por existência de
doença osteoblástica (doença metastática predileta no tumor de próstata) vai ter uma
elevada captação de elementos para a construção de osso. O organismo vai procurar
átomos quimicamente semelhantes ao cálcio e, estando disponível o Ra, este é
incorporar o Ra no osso. Assim, este elemento carregado de radiação atua a nível ósseo
local destruindo o tecido tumoral.
Desvantagem: apesar de ser uma abordagem sistémica, tem apenas capacidade de
atuar a nível ósseo. Eventualmente, candidatos a Ra-223 terão de ter apenas doença
óssea, porque a doença visceral não será atingida pelo Ra.

Take Home Messages

DCC Carcinoma Renal
Carcinoma Renal
Epidemiologia e Fisiopatologia
Epidemiologia
O carcinoma de células renais representa entre 3 a 4% dos tumores malignos em adultos. A
maioria dos casos (80-85%) corresponde ao tipo histológico de células claras, enquanto 10-
15% são do tipo papilar. Existem outros tipos histológicos mais raros que vão ser falados mais
à frente. As caraterísticas mais marcantes desta doença são:
• Falta de resposta aos tratamentos citotóxicos clássicos - Quimiorresistência
• Comportamento variável da doença metastática, ou seja, mesmo entre doentes que
apresentam doença disseminada, é possível identificar grupos prognósticos diferentes
• Aproximadamente 1/3 dos doentes tem metástases, mesmo após o tratamento curativo
e, em muitos deles, aparecem muitos anos após a cirurgia
Neste mapa, é possível observar a incidência do cancro do rim nos diversos países da Europa.
A maior incidência (mundial) encontra-se na República Checa, (35 casos por cada 100.000
habitantes) e nos países vizinhos, que apresentam igualmente elevada incidência, sem que seja
conhecido o fator responsável. De realçar que Portugal é um dos países com menor taxa de
incidência de cancro do rim na Europa. Em relação à mortalidade do cancro renal, esta é
também mais elevada na República Checa.
A incidência do cancro do rim é, geralmente, maior nos homens, com uma razão de 1.6 homens
por cada 1 mulher. Esta incidência tem aumentado entre 3-4% por ano, enquanto a mortalidade
tem diminuído, o que se pode atribuir a um melhor acesso aos métodos de imagem, que são
hoje o principal meio de diagnóstico, com consequente hipótese de tratamento curativo em
formas mais precoces.
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Aula nº 9 10 Novembro
DCC Carcinoma Renal
De acordo com dados do registo epidemiológico americano, a sobrevivência aos 5 anos para
o cancro do rim é de 75%. Como medida comparativa, podemos observar o cancro do pulmão,
cuja sobrevivência global aos 5 anos é de apenas 15%. A mediana da idade no diagnóstico é
de 64 anos. Como foi dito anteriormente, a sobrevivência dos doentes tem melhorado
substancialmente, registando-se um aumento de mais de 20% desde 1975.
Focando, agora, na incidência e mortalidade do cancro do rim corrigidos para idade, entre
Portugal (à esquerda) e o sul da Europa (à direita), conclui-se que os números de Portugal são
semelhantes, mas ligeiramente melhores em relação ao conjunto de países do sul da Europa.
Em relação aos números do cancro do pulmão e do pâncreas, observa-se que a sua mortalidade
é muito semelhante à sua incidência. Isto também é uma diferença importante relativamente aos
tumores de rim, cuja incidência é bastante superior à mortalidade.
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DCC Carcinoma Renal
Fatores de Risco
Os fatores de risco para este tumor são a obesidade, a HTA e o tabagismo, sendo que 1/3
dos casos em homens e 1/4 dos casos em mulheres pode estar relacionado com o ato de fumar.
Outro fator de risco é a presença de algumas mutações próprias de doenças hereditárias
conhecidas, como a doença de Von Hippel-Lindau e a síndrome de Birt-Hogg-Dube. A
insuficiência renal também é citada como um fator de risco.
O conhecimento das síndromes geneticamente herdadas tem um papel importante no carcinoma
de células renais. A existência de formas familiares permitiu conhecer mais acerca dos
mecanismos de desenvolvimento do carcinoma de células renais, abrindo portas à investigação
e ao desenvolvimento farmacológico, representado pelos inibidores de tirosina-cinase do
recetor VEGF. Contudo, ao contrário do que se pode imaginar, as formas genéticas
correspondem a apenas 3% dos casos.
Fisiopatologia
A fisiopatologia do carcinoma de células renais está ligada a um gene supressor tumoral, o
VHL, que se encontra localizado no braço curto do cromossoma 3, exão 2, banda 5 (ou 3p25).
O complexo VHLE3 visa o fator de crescimento induzido pela hipoxia, HIFa, para degradação
mediada por ubiquitina. Sob concentrações normais de oxigénio, o HIFa é hidroxilado,
permitindo a ligação da proteína VHL e a ubiquitinação pelo complexo VHLE3 ligase, com
degradação pelo proteossoma. Sob hipoxemia, a proteína VHL não consegue reconhecer
o HIFa, levando à sua acumulação e
regulação positiva dos genes alvo, o
VEFG, GLUT1 e PDGF. Estes genes
apoiam o crescimento e a
neovascularização do tumor.
Quando o gene VHL está mutado, a
proteína VHL é incapaz de se ligar
ao HIFa e a estabilização deste leva
a regulação positiva transcricional
dos genes alvo, como dito
anteriormente.
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DCC Carcinoma Renal
Doença de Von-Hippel Lindau

Esta doença é uma doença autossómica dominante, com
uma penetração de, aproximadamente, 90% aos 65 anos de
idade e com uma incidência de 1:36.000 nados vivos. Os
indivíduos afetados têm tendência ao desenvolvimento de
uma variedade de tumores, incluindo tumores renais
bilaterais do tipo células claras, tumores neuroendócrinos
do pâncreas, quistos renais e pancreáticos,
hemangioblastomas do SNC, angiomas da retina,
feocromocitomas, tumores do saco endolinfático e
cistoadenomas epididimários. Estes indivíduos, normalmente,
têm uma deleção do gene VHL, possuindo uma cópia
funcional do gene e uma cópia alterada. Desta forma, a
doença só acontece quando há uma modificação somática
do gene conservado sendo, por isso, considerada uma doença do tipo “second hit”, uma vez
que é necessária a aquisição de um “second hit” somático que inative a cópia normal do gene,
levando ao desenvolvimento da síndrome.
Não existem diretrizes universais sobre quem deve ser rastreado para a síndrome de Von-Hippel
Lindau. No entanto, deve-se suspeitar da síndrome quando uma pessoa tem história familiar
positiva para esta doença, diagnóstico de hemangioblastoma cerebral, da coluna ou da retina,
cancro renal de células claras, quistos pancreáticos, feocromocitoma ou tumores do saco
endolinfático. Adicionalmente, se não houver história familiar, deve-se suspeitar da síndrome
de Von-Hippel Lindau nas seguintes situações:
• Presença de hemangioblastomas múltiplos do cérebro, medula espinhal ou olho
• Hemangioblastoma e carcinoma de células claras do rim, quistos pancreáticos,
feocromocitoma, tumor do saco endolinfático ou quisto epididimário
• Pessoa jovem com múltiplos carcinomas de células claras do rim bilaterais
Se apontarem para o QR code, serão encaminhados para a página do VHL

Alliance, onde podem consultar mais informações sobre o tema.
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DCC Carcinoma Renal
Carcinoma Papilar Familiar

O carcinoma papilar renal familiar também é uma doença autossómica dominante, que
consiste na formação de múltiplos tumores renais papilares do tipo I, que são mais comuns
e de crescimento mais lento do que os tumores do tipo II. Hoje em dia, sabe-se que este tumor
está relacionado com uma ativação germinativa do proto-oncogene MET, localizado no braço
longo do cromossoma 7.
Outra forma de carcinoma papilar familiar é a leiomiomatose hereditária e carcinoma de
células renais. Esta carateriza-se por alterações no gene que codifica a enzima fumarato
hidratase. Os doentes afetados com esta condição ou os seus familiares também podem ter
leiomiomas e miomas uterinos, geralmente em idade jovem.
Outras Síndromas Relacionadas

Além da síndrome de Von-Hippel Lindau e do Carcinoma Papilar Familiar, existem outras
relacionadas com os carcinomas renais:
• Síndrome de Birt-Hogg-Dube – Os indivíduos afetados têm um risco acrescido de
desenvolver fibrofoliculomas cutâneos e quistos pulmonares que predispõem ao
desenvolvimento de pneumotórax espontâneo, além de tumores renais. Diversos
tipos histológicos de tumores renais têm sido descritos nesta síndrome, incluindo os
tumores cromófobos, que são, normalmente, raros, mas que na síndrome de Birt-
Hogg-Dube podem chegar a 34% dos tumores renais. Para além desses, podem existir
também tumores de histologias mistas (ex. cromófobos e oncocitomas), tumores de
células claras, papilares e oncocitomas. O gene responsável por esta síndrome
localiza-se no braço curto do cromossoma 17 e codifica a proteína foliculina.
• Leiomiomatose Hereditária – Carateriza-se pela formação de múltiplos leiomiomas
cutâneos e uterinos, assim como de tumores papilares renais. Os tumores renais são
mais frequentemente solitários. Mutações e/ou deficiência da sucinato desidrogenase,
uma enzima responsável pela oxidação do sucinato em fumarato, têm sido identificadas
em doentes com formas hereditárias de cancro renal.
• Existem outros genes podem estar associados a tumores hereditários, como o TSC e o
mTOR, que se associam a esclerose tuberosa.
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DCC Carcinoma Renal
Patologia
Como sabemos, 80-85% dos casos de cancro do rim correspondem ao tipo de células claras,
exemplificado na imagem.
No entanto, também existem outros tipos. O segundo tipo histológico mais frequente é o
carcinoma papilar, que corresponde a 10-15% dos casos e que já foi abordado anteriormente.
O terceiro tipo histológico mais frequente é o carcinoma de células cromófobas, um tumor cuja
origem está nos túbulos coletores distais, enquanto o carcinoma de células claras se localiza
nas estruturas proximais. Dois genes supressores tumorais bem estabelecidos estão
frequentemente mutados no carcinoma de células cromófobas: p53 e PTEN. Os rearranjos
estruturais do promotor do gene TERT, uma área reguladora da enzima telomerase, podem
conduzir também a este tipo de tumores.
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DCC Carcinoma Renal
Agora, apresentando dois outros tipos de tumores: os tumores dos ductos de Bellini e os
oncocitomas.
Os tumores dos ductos de Bellini, também chamados de carcinomas medulares do rim ou
dos ductos coletores, constituem uma variedade rara de tumor renal, originado
embriologicamente do ducto mesonéfrico de Wolff. Representam menos de 1% das neoplasias
do rim, com poucos casos relatados, localizando-se anatomicamente na porção medular dos
ductos coletores, vindo daí uma das suas denominações. Caraterizam-se pela sua
agressividade, normalmente com apresentação metastática no diagnóstico.
Os oncocitomas são neoplasias renais benignas, comuns e que representam 3-7% de todos
os tumores renais. Geralmente ocorrem em adultos, mais frequentemente na 7ª década de vida.
Os oncocitomas renais, geralmente, têm um prognóstico excelente e não estão associados a
um curso clínico agressivo. No entanto, ocasionalmente, pode haver metastização para o
fígado e para os ossos. A excisão cirúrgica costuma ser curativa.
Diagnóstico Clínico, Estadiamento e Tratamento da Doença

Localizada
Diagnóstico Clínico
O diagnóstico clínico do tumor de células renais costuma ser desafiante, pois tumores
volumosos podem originar síndromes paraneoplásicas, gerando confusão com outras
entidades clínicas. Alterações como eritrocitose, hipercalcemia e disfunção hepática não
metastática (também chamada Síndrome de Stauffer) podem estar presentes. Devido à ampla
gama de manifestações possíveis (em diversos sistemas), este tumor também é conhecido como
“Tumor do Internista”.
A chamada tríade clássica está presente em 10% dos doentes e consiste em hematúria (macro
ou microscópica), dor abdominal e massa abdominal palpável. Os sintomas podem incluir
febre e perda ponderal, podendo também ocorrer algumas alterações analíticas, presentes
no slide.
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DCC Carcinoma Renal
As metástases mais frequentes do cancro renal acontecem no pulmão, no sistema linfático

(adenopatias regionais), nos ossos, no fígado e no SNC. A disseminação do cancro pela veia
cava inferior ocorre em até 10% dos casos, estando incluído numa categoria especial de
estadiamento TNM.
Como referido anteriormente, o diagnóstico clínico é feito, atualmente, numa minoria dos
doentes. Com a maior disponibilidade do diagnóstico imagiológico, observou-se um aumento
do diagnóstico incidental de formas mais precoces dos tumores renais. Massas renais que
ainda não têm dimensões ou localização passível de produzir sintomas são, assim, descobertas,
o que possibilita o tratamento dos doentes, com intenção curativa. Isto explica o aumento do
número de casos diagnosticados de cancro renal nas últimas décadas, nos países
desenvolvidos, bem como o aumento da sobrevivência associada à doença.
Pode-se, então, concluir que o diagnóstico imagiológico é a forma de diagnóstico mais
comum das massas renais, ocorrendo em até 60% dos casos. De facto, até 30% dos novos
diagnósticos são achados incidentais em doentes assintomáticos.
Neste slide, do lado esquerdo, observam-se imagens de TC e RM, demonstrando uma massa
renal à direita, associada a um trombo na veia renal. Na metade direita do slide, pode observar-
se uma massa heterogénea que ocupa os 2/3 superiores do rim direito.
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DCC Carcinoma Renal
Diagnóstico Diferencial
Por melhores que sejam os métodos de imagem, temos sempre que pensar no diagnóstico
diferencial. É importante relembrar que o que se vê nos exames de imagem são massas renais,
cujo diagnóstico deverá passar pela consideração de várias entidades clínicas. Podemos
começar este exercício de diagnóstico, pensando em lesões neoplásicas vs lesões não
neoplásicas e pseudo-tumorais.
As lesões neoplásicas podem ser primárias (ex. tumores de células renais), mas também
podem ser secundárias (metástases de tumores de outros órgãos para os rins). Embora raras,
as metástases de tumores de outros órgãos para os rins constituem o achado renal mais
frequente em séries de autópsias. A tríade clássica de hematúria, dor no flanco e massa
abdominal, como já foi dito, é agora pouco comum, compreendendo aproximadamente 10% dos
casos e, geralmente, traduzindo a presença de doença avançada. É importante lembrar que as
lesões quísticas são, frequentemente, benignas, assim como as lesões com conteúdo
lipomatoso, que, habitualmente, correspondem a hamartomas ou angiolipomas. Para além
disso, nas mulheres jovens, há uma maior probabilidade de benignidade, assim como nos
homens, em que a probabilidade de malignidade diminui com a idade.
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DCC Carcinoma Renal
Estudo Inicial
O estudo inicial deve ser realizado com uma TC ou RM com contraste e é fundamental para
observar o aspeto anatómico dos rins e as suas alterações. Contudo, o diagnóstico diferencial
de hematúria e das alterações renais exige também um painel um pouco mais abrangente, com
análises à urina e sedimento urinário, além do hemograma e de um painel bioquímico
básico.
Estadiamento TNM (AJCC, 8ª edição)

O estadiamento clínico é uma tentativa de uniformização das doenças oncológicas, em relação
ao seu volume e agressividade, dando a ideia ao médico do prognóstico e da adequação
dos tratamentos a instituir. O estadiamento serve também para definir populações de doentes
com doenças comparáveis, de forma a que se possam efetuar estudos coerentes, diferentes
ensaios clínicos e comparações entre os diferentes estudos que comprovem a evidência
científica.
O método de estadiamento mais utilizado é o proposto pela AJCC, atualmente na sua 8ª edição
e que utiliza o tamanho do tumor (T), o atingimento ganglionar (N) e a presença de
metástases (M) para a definição de diferentes grupos prognósticos, daí o seu nome TNM.
Como se pode observar no TNM, a presença de metástases ganglionares regionais

transforma os tumores de T1 a T3 (M0) em estadio III. Portanto, se um doente tiver um tumor
T1N0M0 corresponde a um estadio I, mas se for um T1N1, mesmo que seja M0, devido ao
agravamento prognóstico que a metastização ganglionar representa, já corresponde a um
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DCC Carcinoma Renal
estadio III. Ocorre um agravamento crescente do prognóstico, conforme nos dirigimos para
o estadio IV.
Na imagem do slide, é possível observar os grupos ganglionares da primeira estação de
drenagem dos rins, que quando se encontram atingidos, constituem os gânglios N1.
De forma resumida e gráfica, encontram-se aqui representadas as principais caraterísticas de

cada um dos estadios do cancro renal, bem como as principais formas de gerir a doença.
Enquanto no estadio I, os tumores têm < 7 cm e não ultrapassam a cápsula renal, no estadio
II, os tumores podem ter > 7 cm, desde que ainda estejam limitados ao rim. É importante ainda
observar que a sobrevivência aos 5 anos cai de 95% no estadio I para 88% no estadio II,
demonstrando, assim, que o tamanho do tumor é um fator importante na determinação do
prognóstico dos doentes. O estadio III carateriza-se, como já foi visto atrás, pelo atingimento
das estações ganglionares regionais ou pela invasão tumoral da veia renal ou da cava inferior
ou da adrenal ipsilateral, com correspondente agravamento da sobrevivência aos 5 anos (59%).
Finalmente, no estadio IV, ocorre invasão da fáscia de Gerota ou metastização à distância.
Doença Localizada e Cirurgia

Pode ver-se aqui uma breve linha do tempo com um resumo dos principais avanços
conquistados pela cirurgia no tratamento cirúrgico do carcinoma renal.
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DCC Carcinoma Renal
Algumas séries de nefrectomias, referiam mortes até 11% relacionadas com o procedimento, o
que não se verifica atualmente. Isto prende-se não só com o domínio e evolução da técnica
cirúrgica, mas também com a existência de melhores recursos de anestesia e de
recuperação pós-anestésica e pós-operatória. Estes avanços possibilitaram a disseminação
das nefrectomias parciais, muitas vezes realizadas através de métodos minimamente
invasivos.
Em relação aos métodos minimamente invasivos, destacam-se como principais vantagens a
menor agressão cirúrgica e, consequentemente, menores perdas hemáticas intra-operatórias,
menos dor no pós-operatório e menos tempo de internamento após a cirurgia.
Assim, a cirurgia é o método de escolha para o tratamento com intenção curativa da doença
localizada. A cirurgia pode ser total, com remoção completa do rim e com incisão em bloco
da fáscia de Gerota e da adrenal (que pode ser poupada caso não haja invasão tumoral) e
disseção das estações ganglionares regionais. Sempre que possível, de acordo com as
caraterísticas do tumor, ou seja, de acordo com a sua localização e tamanho, deve-se preferir
uma cirurgia poupadora de nefrónios ou nefrectomia parcial. Sempre que possível, também
se procura preservar ao máximo a função renal do indivíduo.
É importante lembrar que o fator preponderante da decisão é, sem dúvida, o doente. A decisão
do método cirúrgico deve ser individualizada de acordo com o estado clínico e com as
comorbilidades apresentadas. Na existência de contraindicações cirúrgicas, mesmo que
sejam relativas, existem outras modalidades de tratamento da doença localizada, como a crio e
a radioablação e, mais recentemente, a aplicação de radioterapia estereotáxica.
Terapêutica de 1ª linha do mRCC (Carcinoma de Células Claras

do Rim Metastático)
Prognóstico
O carcinoma de células renais é um bom exemplo de uma doença em que o conhecimento
adquirido acerca da sua biologia transformou o tratamento clínico.
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DCC Carcinoma Renal
Como se observa no gráfico a linha azul representa o prognóstico da doença metastática antes
da introdução dos inibidores da tirosina quinase (TKI), representando uma sobrevivência <10%
ao fim de 5 anos.
Novos fármacos e estratégias terapêuticas associadas a uma melhor seleção dos doentes de
acordo com o grupo de prognóstico e a uma maior experiência dos oncologistas em relação à
gestão apropriada dos efeitos adversos das terapêuticas possibilitou uma duplicação dos
doentes metastáticos vivos aos 5 anos.
Atualmente encontramo-nos na era de ouro no que toca ao tratamento do carcinoma de células
renais.
Fatores de Prognóstico
Uma das características do CCR é a sua heterogeneidade, o que significa que mesmo para
doentes com doença em estadio IV, existem grupos que têm maior sobrevivência e outros grupos
com péssimo prognóstico apesar de várias tentativas terapêuticas.
Apesar desta heterogeneidade existe atualmente forma de agrupar os doentes utilizando escalas
de prognóstico.
Os objetivos principais dos fatores de prognóstico são:

- Obter um melhor aconselhamento do doente;
- Promover tratamentos dirigidos ao risco, otimizando assim também os resultados;
- Desenhar ensaios clínicos mais robustos, com maior acuidade na comparação de grupos
semelhantes de doentes.
Neste sentido os modelos de prognóstico devem:

- Ser fáceis de aplicar, não exigindo testes caros ou complexos, de forma que a sua aplicação
na prática clínica seja acessível e universal;
- Incluir apenas as características mais relevantes do doente e da doença;
- Ser capazes de discriminar de forma precisa os grupos de doentes com diferente prognóstico;
O modelo atualmente utilizado tem 6 fatores de prognóstico.
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DCC Carcinoma Renal
Com a definição do estadiamento do doente e do grupo de prognóstico a que pertence, podemos

estabelecer a melhor estratégia terapêutica.
De acordo com o que vimos da fisiopatologia do tumor de células renais, sabemos que há uma
sobreativação da via relacionada com o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF).
Desta forma, uma estratégia eficaz de combate ao cancro renal seria inibir a ação do recetor
VEGF (VEGFr) à maioria dos inibidores de tirosina quinase (TKI) disponíveis para o tratamento
do cancro do rim atua a este nível.
Liga-se a GTPase da porção

intracelular do recetor
transmembranar VEGF, de forma
a inibir a proliferação e divisão
celular descontrolada.
Os mecanismos de resistência a
esta terapêutica acontecem a
jusante desta inibição. Mesmo
que o VEGF esteja impedido de
se ligar ao recetor por ação de um
anticorpo (ex. bevacizumab) ou
através da inibição do recetor por
meio dos inibidores de tirosina quinase, a ativação intrínseca do PTEN, do AKT ou do mTOR
podem dar continuidade ao ciclo de proliferação oncológica. Quase todos os TKI atualmente
disponíveis atuam em múltiplos alvos, à excepção do axitinib que tem especificidade para o
VEGFr.
Outra forma de atingir as células tumorais é através do ataque imunológico.

De estudos anteriores sabe-se que:
- Há casos de regressão espontânea de tumores renais à deveria acontecer se houvesse um
ataque imunológico ao tumor.
- IL-2 em altas doses, apesar da significativa toxicidade, promove respostas duradouras.
Isto levou a que fossem experimentados novos inibidores de checkpoint imunitário no tratamento
do carcinoma metastático de células renais. Os fármacos disponíveis atualmente atuam na
inibição de 2 vias de feedback negativo para estimulação linfocitária (PD1e CTLA4).
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NOTA:
Nefrectomia Radical para estadio V?
A citorredução tumoral através da nefrectomia era classicamente aceite como uma estratégia
que conferia um aumento significativo na sobrevivência dos doentes com doença disseminada.
Recomendações 2020 EAU (European Association Urology):

- Não realizar nefrectomia em doentes com diagnóstico desfavorável (inclui também doentes com
histologia de mau prognóstico – histologia sarcomatóide).
- Realizar nefrectomia em doentes com bom performance-status e que não necessitem de
terapêutica sistémica imediata;
- Realizar nefrectomia em doentes com doença oligometastática em que o tratamento completo
das metástases pode ser obtido através de cirurgia ou radiocirurgia.
Terapêutica Médica
Combinação de imunoterapia (IO) + TKI como 1ª linha no tratamento dos doentes com doença
metastática (mCCR). (sustentado por estudo Keynote 426).
Em doentes não candidatos a imunoterapia (indivíduos com doença autoimune de base) ou em
locais onde imunoterapia não está disponível, o tratamento com TKI (sunitinib, pazopanib ou
cabozantinib) em monoterapia em 1ª linha continua a ser a opção.
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DCC Carcinoma Renal
Estudo Keynote 426: IO-TKI

Comparação entre Axitinib + Pembrolizumab vs Sunitib.
A mediana de sobrevivência livre de progressão da combinação (Axitinib + Pembrolizumab) foi
de 15 meses, enquanto que no Sunitib apenas foi de 11 meses. à Redução do risco de morte
de 47% para a combinação, em comparação com o sunitinib.
16 mortes por toxicidade no sunitinib e 11 no grupo da combinação.
PDL1 não é marcador de resposta terapêutica.
Estudo Checkmate 214: IO-IO

Demonstrou benefício para a combinação de Nivolumab + Ipilimumab para os doentes com
risco intermédio e desfavorável, nos quais se verificou uma redução do risco de morte de 37%.
Com a associação de Nivolumab + Ipilimumab verificou-se também uma maior taxa de resposta,
maior taxa de resposta completa e maior duração de resposta quando comparada com o
Sunitinib.
No entanto, há maior toxicidade com a associação, 15% toxicidade grau 3-5, incluindo 8 mortes
relacionadas com a terapêutica.
A combinação (Nivolumab + Ipilimumab) deve apenas ser administrada em centros com
experiência em terapêutica de combinação imunológica
Nota: Houve benefício na sobrevivência global tanto nos doentes com PDL1 menor e maior que
1%, com vantagem para o grupo com maior expressão de PDL1. O PDL1 não é fator de bom
prognóstico, não sendo útil como fator de seleção para este tipo de terapêutica.
Estudo CheckMate 9ER: Study Design

Estudo de fase III que inclui doentes de todos os grupos de prognóstico, atingiu os objetivos
primários de sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão.
Verificou-se uma redução do risco de progressão ou morte em 49% com a combinação de
Nivolumab + Cabozantinib e uma redução do risco de morte de 40% quando comparada com
o Sunitinib.
Toxicidades semelhantes aos estudos anteriores.
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DCC Carcinoma Renal
Outros estudos a decorrer:
Ainda com dados imaturos de

sobrevivência global, mas já com
resultados positivos de
sobrevivência livre de progressão.
Avalia a combinação de
Atezolizumab com um anticorpo
monoclonal anti-VEGF
(Bevacizumab).
mRCC 1ª linha: Visão geral

Comparação dos principais ensaios clínicos:
Principais toxicidades (grau >3):
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DCC Carcinoma Renal
mRCC 1ª linha: Conclusões

- Standard of care:
- Associação de imunoterapia: Ipilimumab (anti-CTLA4) + Nivolumab (anti-PD1).
- Associação: Axitinib (TKI) + Pembrolizumab (anti-PD1)
Em ambas as associações, ocorreu aumento da sobrevivência global.
- Provavelmente em breve: novas opções de tratamento com estratégia IO-TKI (imunoterapia +

inibidores tirosina quinase), aumentando as possibilidades de acesso dos doentes a melhores
terapêuticas e maior sobrevivência.
- Evidências anteriores: inibidores de tirosina quinase (TKI) e os inibidores de mTOR que
prolongam a sobrevivência livre de progressão de doença.
Sunitinib, Pazopanib, Temsirolimus, IFN + Bevacizumab.
No caso de terem alguma dúvida, o professor refere que podem deixar

perguntas e comentários nos vídeos do YouTube ou enviar para o seu LinkedIn,
que podem aceder através do QR code.
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DCC – Doente Com Cancro Carcinoma do Ovário e do Endométrio
CARCINOMA DO OVÁRIO
Nesta aula vamos abordar, principalmente, os tumores malignos do ovário, com

origem em células epiteliais (90%).
Não vamos abordar os tumores com origem em células germinais e células do estroma
ovárico porque são muito mais raros (10%) e a sua apresentação e tratamento são muito
diferentes dos tumores com origem epitelial.
▪ Não é o cancro ginecológico mais frequente mas é o mais letal

▪ É um tumor da mulher pós-menopáusica
▪ À medida que a idade da mulher avança, aumenta o risco de vir a desenvolver cancro
do ovário;
▪ Uma história pessoal de cancro da mama, sobretudo em idades jovens, aumenta o risco
de vir a desenvolver cancro do ovário;
▪ Este risco também parece estar associado a mutações em vários genes, principalmente
os genes BRCA 1 / 2 – genes que codificam proteínas implicadas na recombinação
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Aula Nº 10.1 17.11.2020
homóloga (um dos mecanismos de reparação do DNA de uma célula saudável e que é
perdido quando existe esta mutação); mutações destes 2 genes aumentam
consideravelmente o risco de uma mulher portadora vir a desenvolver cancro da mama
e do ovário ao longo da sua vida; existem outros genes associados a proteínas de
reparação homóloga que também aumentam este risco.
Os Carcinomas Serosos de Alto Grau

constituem o maior número de
carcinomas do ovário; pensa-se que
tenham origem na trompa
Prevenção:
o Em mulheres portadoras de mutações BRCA 1 / 2, a anexectomia bilateral é um fator
protetor do desenvolvimento de carcinoma do ovário e da mama
• Como o carcinoma do ovário tem origem, inicialmente, na trompa (principalmente
os carcinomas serosos de alto grau), existem alguns estudos que tentam
perceber se apenas com uma salpingectomia bilateral se consegue diminuir o
risco das mulheres portadoras desta mutação virem a desenvolver cancro do
ovário;
• De qualquer maneira, à luz do conhecimento atual, a cirurgia profilática redutora
do risco de desenvolvimento de cancro do ovário numa mulher portadora de
mutação BRCA 1 / 2 é a anexectomia bilateral!
o Uso prolongado (> 5 anos) de contracetivos orais – fator de proteção e prevenção no

carcinoma do ovário
Rastreio:
o Nas populações de risco standard (população que NÃO é portadora desta mutação),
a recomendação atual é não fazer rastreio de cancro do ovário;
o Em mulheres portadoras da mutação BRCA 1 / 2 deve fazer-se rastreio e, idealmente,
assim que a mulher cumprir a sua idade fértil, a cirurgia redutora de risco (anexectomia
bilateral), para reduzir o risco de vir a desenvolver cancro do ovário e da mama também.
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• Carcinoma Seroso de Alto Grau (HGSC) – tumor maligno, de origem epitelial, mais
frequente no ovário (no geral, quando nos referimos ao carcinoma do ovário referimo-
nos a este subtipo);
• Existem outros subtipos histológicos: carcinoma seroso de baixo grau, carcinoma de
células claras, carcinoma endometrióide, carcinoma mucinoso – menos frequentes;
todos com padrões de disseminação diferentes, diferentes respostas à quimioterapia e
diferente prognóstico; num futuro próximo, o tratamento para cada um será diferente mas
à data do conhecimento atual continuam a tratar-se todos da mesma maneira.
Padrões de Disseminação:
o Exfoliação/ Disseminação peritoneal – mais frequente; ocorre uma exfoliação de
células tumorais ao longo da membrana peritoneal; na maioria das vezes, à data do
diagnóstico, a doença apresenta já uma disseminação ao longo das cavidades pélvica e
abdominal exuberante.
o Linfática
o Hematogénea
o Extensão direta (bexiga; recto)
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▪ Uma das grandes causas da elevada taxa de mortalidade é o estadio ao diagnóstico –

mais de 70% dos tumores do ovário apresentam-se, à data do diagnóstico, numa fase
avançada - estadio III/IV (classificação FIGO), e é nesta altura que dão sintomas;
▪ Inicialmente crescem de uma forma localizada no ovário, normalmente assintomáticos
e, só numa fase tardia, quando ultrapassam a cavidade pélvica, é que dão sintomas →
nesta altura, a doença é diagnosticada mas já numa fase avançada;
▪ Ocasionalmente, em exames de rotina, pode ocorrer a deteção de uma massa pélvica,
mas não é frequente;
▪ A maioria dos doentes, habitualmente, começa com queixas de dor, enfartamento,
distensão abdominal e aumento marcado do volume abdominal (abdómens ascíticos) e,
por isso, procuram ajuda médica.
▪ Ecografia pélvica com sonda vaginal; no entanto, muitas vezes como a doença é
avançada e, para uma melhor caracterização da massa pélvica, é necessário recorrer à
RM pélvica;
▪ TAC abdomino-pélvica - quando existe uma massa pélvica fortemente sugestiva de ser
um tumor maligno com origem provável nos anexos; permite perceber a extensão da
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doença e assim definir critérios de (i)ressecabilidade cirúrgica → ou seja, é mandatória

para definir uma estratégica terapêutica!
▪ TAC torácica – permite o estadiamento da doença;
▪ Para os doentes que não são candidatos para cirurgia no 1º tempo (critérios de
irressecabilidade na TAC abdomino-pélvica) é mandatório fazer uma biópsia
(normalmente de uma das lesões peritoneais da doença), para documentar a existência
de carcinoma; normalmente, o passo seguinte é a quimioterapia;
▪ Nem sempre os tumores expressam marcadores tumorais, nem sempre é detetado no
soro destes doentes um aumento do CA 125, mas acontece em 80% dos carcinomas do
ovário, sobretudo em estadios avançados.
• Todas as situações que envolvem o peritoneu podem originar um aumento do
CA 125;
• Na vigilância do doente faz-se uma avaliação clínica (sinais e sintomas) e
monitorização do CA 125;
• Um aumento do CA 125 antecipa que, provavelmente, daqui a alguns meses, o
doente venha a ter doença visível mas a documentação isolada do aumento do
CA 125 em doentes assintomáticos e sem evidência de doença nos exames
imagiológicos não deve ser motivo para iniciar terapêutica, pois sabemos que
não tem qualquer impacto na sobrevivência!
Equipas multidisciplinares:
• Ginecologista oncológico - cirurgião com diferenciação em ginecologia oncológica;
• Radiologista – ajuda a definir os critérios de ressecabilidade;
• Patologista – define o subtipo histológico do tumor em causa;
• Oncologista – participa na decisão, nomeadamente na necessidade ou não de
quimioterapia (pré ou pós-operatória);
• Radioterapeuta – tem um papel menos preponderante nesta doença, comparativamente
a outras doenças, nomeadamente no carcinoma do endométrio.
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A cirurgia é a terapêutica de 1ª linha no carcinoma do ovário em estadio precoce (localizada no

ovário), mas também desempenha um papel preponderante no tratamento do carcinoma do
ovário em estadio avançado.
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Fatores de Prognóstico:
o Estadio avançado da doença aquando do diagnóstico – o mais importante
o Volume de doença residual após a cirurgia
o Subtipo histológico
o Grau de diferenciação (bem diferenciado/ moderadamente/ pouco diferenciado)
o Mutação BRCA 1 / 2 (somática ou germinativa) – são fatores de bom prognóstico!
➔ Todos estes fatores combinados determinam um risco de recaída → necessidade de

associar à cirurgia uma terapêutica adjuvante (quimioterapia ou outra)
▪ Os únicos carcinomas do ovário que ficam bem tratados apenas com cirurgia são os do
estadio I - G1 (bem diferenciados) ou G2 (moderadamente diferenciados);
▪ Todos os outros de estadio I pouco diferenciados ou estadios 2 a 4, para além da cirurgia,
precisam sempre de quimioterapia adjuvante (6 ciclos);
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▪ Hoje em dia, em alguns centros internacionais, não em Portugal (pois ainda não está
aprovado pelo INFARMED), doentes com mutação BRCA 1 / 2, para além da
quimioterapia, devem fazer terapêutica complementar com inibidores da PARP.
• Os inibidores da PARP interferem no mecanismo de reparação homóloga, que
está alterado nas doentes com esta mutação.
Nota: Cerca de 17% das mulheres com carcinoma seroso de alto grau do ovário são portadoras
de mutação BRCA → Por isso, hoje em dia, qualquer mulher, independentemente da idade ou
história familiar, diagnosticada com carcinoma do ovário não mucinoso (normalmente os
carcinomas mucinosos não parecem estar associados a mutações BRCA), deve ser testada para
a pesquisa de mutação BRCA 1 / 2.
Quimioterapia:
▪ Intraperitoneal – existem vários estudos com resultados muito positivos em termos do
impacto na melhoria da sobrevivência com este tipo; no entanto, em termos logísticos, é
um tratamento mais difícil, comparativamente à forma endovenosa, o que faz com que a
maior parte dos centros adiram pouco a esta forma terapêutica (em Portugal não existe
nenhum centro diferenciado em oncologia ginecológica a fazer);
▪ Endovenosa – mais frequente; 6 ciclos e idealmente após a cirurgia.

• Nas doentes em que ao diagnóstico são definidos critérios de irressecabilidade
é feita quimioterapia endovenosa, 3/4 ciclos e habitualmente pré-operatória.
Recaída:
▪ 90% das doentes em estadios avançados ao diagnóstico sofrem recaída;
▪ Trata-se de uma situação incurável;
▪ Pode ser uma recaída clínica (que se traduz por sinais/sintomas) ou apenas uma
recaída laboratorial (CA 125; não tem indicação para terapêutica na ausência de
sintomas ou ausência de evidência de doença nos exames de imagem);
▪ Terapêutica:
• Quimioterapia – o tipo de quimioterapia vai depender do tempo que decorreu
desde o final da quimioterapia precedente até à recaída;
• Carboplatina – é o mais usado habitualmente, no entanto, quando as
recaídas são muito precoces (< 6 meses após o último tratamento com
platina) não costuma ser utilizado.
• Cirurgia – normalmente quando são recaídas isoladas;
• Radioterapia – pode ser considerada em casos de doença localizada, embora
seja menos usada;
• Inibidores da PARP – grande avanço dos últimos anos no tratamento do
carcinoma do ovário; parecem ter benefício não só para doentes com mutação
em genes associados a recombinação homóloga (têm efeito máximo) mas
também em doentes sem este tipo de mutações;
• Antiangiogénicos (inibidores do recetor VEGF)
➔ À medida que o tempo vai passando, os períodos entre as remissões (sem sintomas
decorrentes da doença) e as recaídas (doença ativa e em crescimento) vão ser cada vez
mais curtos!
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TUMORES DO ENDOMÉTRIO
Continuando a aula, agora vamos abordar os tumores do endométrio. Aqui também, tal como
na apresentação do carcinoma do ovário em que nos cingimos aos tumores de origem epitelial, aqui
vamos fazer a mesma coisa: vamos deixar de fora um grupo menos frequente de tumores malignos do
útero (os sarcomas uterinos) e vamos falar especificamente do carcinoma do endométrio porque, de
facto, é o mais frequente.
Carcinoma do Endométrio:
• Tumor ginecológico mais frequente em países desenvolvidos (PD)
• Menopausa (5% antes dos 40 anos)
• Mortalidade a diminuir (diagnóstico precoce)
• 70% diagnosticados em estadio precoce
O carcinoma do endométrio é a doença maligna que mais frequentemente atinge o corpo do

útero e, ao contrário do que acontece no tumor de ovário, este é o tumor ginecológico mais frequente
nos PD (nos PED é o carcinoma do colo do útero associado a infeção HPV). Felizmente, não é o que
mata mais. É um tumor, ao contrário do tumor do ovário, com bom prognostico com uma boa
sobrevivência aos 5 anos.
É um tumor claramente da mulher pós-menopausa

(tal como o carcinoma do ovário), embora em alguns casos
específicos podemos ter diagnósticos antes dos 40 anos (é
uma minoria das doentes - 5% - sendo que quando acontece
habitualmente são tumores associados a alterações
genéticas hereditárias como o síndrome de Lynch).
A mortalidade tem vindo a diminuir devido ao

diagnostico precoce. Isto porque, ao contrário do que
acontece nos tumores do ovário, 70% destas doentes são
diagnosticadas em estadio precoce. Ao contrário do que
acontece no carcinoma do ovário em que a doença começa
a crescer confinada ao ovário sem dar sintomas, aqui a
doença confinada ao endométrio dá sintomas precocemente
nomeadamente hemorragia vaginal permitindo um
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diagnostico precoce. Assim, uma hemorragia vaginal numa mulher pós-menopausa tem de ser
investigada porque pode ter como origem um carcinoma do endométrio (embora, e temos de ter esta
ideia, a causa mais frequente de hemorragia vaginal na mulher pós menopausica não é o
carcinoma do endométrio, é sim a atrofia vaginal. Mas como esta é uma das causas de hemorragia
vaginal e é potencialmente letal se não for curada, esta suspeita tem de ser sempre levantada e
excluída ou diagnosticada a tempo. Tem de haver sempre uma investigação no sentido de excluir um
carcinoma do endométrio). Assim, este tumor costuma ter uma apresentação precoce, com sintomas
de doença muito precoces que nos alertam para uma investigação e, muitas vezes, nos levam a um
diagnostico numa etapa precoce com uma taxa de cura bastante considerável.
Fatores de Risco:
• Obesidade
• Menopausa tardia
• Menarca precoce
• Infertilidade
• Tamoxifeno
• Nuliparidade
• Síndrome de Lynch
• HTA/ Diabetes mellitus
Os fatores de risco são, geralmente, situações que aumentam os estrogénios circulantes e têm
fatores de risco para cancro do endométrio, de forma geral.
→ Obesidade
→ Menarca precoce e menopausa tardia
o Longo período de exposição a ciclos hormonais de estrogénios que aumentam
o risco
→ Infertilidade, Nuliparidade
o Mulheres que nunca engravidaram
→ Tamoxifeno
o Medicamento que se usa para tratar o cancro da mama
o Nas células da mama tem um efeito antagonista quando se liga ao recetor
de estrogénio, desencadeando efeitos opostos neste recetor do que quando o
estrogénio se liga a ele.
o Nas células do endométrio, o Tamoxifeno também se liga a recetores
presentes nestas células e ao ligar-se tem um efeito agonista levando a uma
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proliferação endometrial que pode levar eventualmente a um carcinoma do

endométrio
→ Síndrome de Lynch
o Há condições hereditárias que aumenta o risco de cancro do endométrio,
nomeadamente o síndrome de Lynch.
o É importante ficar com a ideia que o tumor ginecológico mais
frequentemente encontrado em mulheres pertencentes a famílias com
síndrome de lynch ou portadores do mesmo é o carcinoma do endométrio.
→ - HTA/ diabetes mellitus
o Doenças que têm níveis elevados de estrogénio
Rastreio:
➢ Evidência de benefício nas mulheres com Síndrome de Lynch (biópsia endometrial

anual)
➢ Sem evidência de benefício noutros grupos
Em mulheres sem risco aumentado de carcinoma do endométrio, nomeadamente não

pertencentes a famílias com síndrome de Lynch, não há evidencia de benefício do rastreio. Ou seja,
fazer o rastreio do carcinoma do endométrio não tem impacto na dimensão da mortalidade por esta
doença nestas mulheres e por isso não deve ser feito. O rastreio está preconizado, sim, em mulheres
portadoras de síndrome de Lynch que devem ser submetidas a uma biopsia endometrial anual ou a
uma cirúrgica redutora de risco como uma histerectomia total.
Patologia:
• Adenocarcinoma endometrioide: 75% a 80%
• Papilar seroso: 5% a 10%
• Células claras: 1% a 5%
• Mucinoso: 1%
Em relação à patologia, os subtipos histológicos mais frequentemente encontrados são, à

cabeça e de longe, o adenocarcinoma endometrioide. Este acontece em 75% a 80% dos casos.
Depois, numa percentagem muitíssimo inferior, podemos ter outros subtipos histológicos,
nomeadamente:
• Papilar-seroso (5% a 10%) que, como se lembram, é o subtipo histológico mais

frequente no ovário, aqui é francamente mais raro;
• Células claras (1% a 5%) é mais raro;
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• Mucinoso (1%) é mais raro ainda.
Diferenciação:
• G1: bem diferenciado
• G2: moderadamente diferenciado
• G3: pouco diferenciado
Estes tumores, tal como a maior parte dos tumores malignos, obedecem também a critérios de
diferenciação celular que têm implicação no prognóstico da doença e, como tal, na necessidade de
terapêutica acrescida para além da cirurgia.
Diagnóstico:
• Clínica: hemorragia vaginal (90%)
• Alterações citológicas no esfregaço de Papanicolau (tecido glandular anómalo/células

endometriais)
• Ecografia transvaginal
• Histeroscopia
• Biópsia endometrial
• Curetagem uterina
Em relação ao diagnóstico, como já foi dito, 90% das doentes com carcinoma do endométrio
apresentam-se no seu medico assistente ou ginecologista com uma queixa de hemorragia vaginal.
Habitualmente é uma mulher pós-menopáusica que tem uma hemorragia/ perda de sangue anómala
pela vagina e que procura ajuda médica por isso. Muito menos frequentemente podemos ter na
citologia papanicolau umas alterações sugestivas com:
→ Células anómalas
→ Epitélio glandular anómalo
→ Presença de células endometriais anómalas
Estas alterações remetem-nos para a suspeita de que podemos estar perante uma doente com
carcinoma do endométrio. Portanto, no rastreio do seu cancro do colo do útero, temos alterações
citológicas que nos podem fazer sugerir a presença de um carcinoma do endométrio e vamos então
investigar. Mas, o mais frequente, de longe, é a existência de uma hemorragia vaginal anómala que
acontece numa mulher pós-menopáusica.
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Habitualmente, isto desencadeia a realização de uma ecografia transvaginal e, se esta

ecografia for suspeita/ mostrar alguma lesão suspeita, nós fazemos uma biopsia. Quando temos uma
ecografia que não parece levantar sinais de suspeição, que tem um epitélio normal, mas ainda assim
temos uma hemorragia vaginal e não conseguimos descartar de outra forma um carcinoma do
endométrio, podemos ter de fazer uma curetagem uterina e, na maior parte dos casos, conseguimos
um diagnostico.
Os achados suspeitos na ecografia transvaginal tem a ver com alterações da regularidade,

espessamento e heterogeneidade do endométrio que são muito bem caracterizados do ponto de vista
ecográfico (especialmente o espessamento).
Estadiamento:
Cirúrgico: baseado na extensão de doença (útero, anexos, lavado peritoneal, gânglios pélvicos e
LA)
Protocolo cirúrgico:
Lavado peritoneal; inspeção cavidade e biópsia de lesões suspeitas; histerectomia total com
exame intraoperatório, anexectomia bilateral; dissecção ganglionar pélvica e LA de acordo com
exame extemporâneo (invasão < ½ miométrio G1 / G2 não fazer)
Se células claras ou papilar seroso: protocolo de carcinoma do ovário
O estadiamento é, tal como no carcinoma do ovário, um estadiamento cirúrgico que se baseia

na extensão da doença no próprio útero e para lá do útero, quer nos anexos, quer a nível da membrana
peritoneal, quer a nível da existência de doença em gânglios pélvicos ou lombo-aórticos. Portanto, este
estadiamento cirúrgico baseado na extensão da doença pressupõe, tal como vimos no carcinoma do
ovário, que o cirurgião envolvido neste tipo de cirurgia conheça o protocolo cirúrgico de uma forma
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detalhada – não só porque o tratamento médico e cirúrgico da doença vai depender deste tipo de
abordagem mas, também, o próprio estadiamento da doença e consequentemente a necessidade de
mais terapêutica pós-cirúrgica e complementar à mesma.
O protocolo cirúrgico passa por uma laparotomia supra e infra-cólica com a realização de
lavado peritoneal (muitas vezes não temos ascite, mas temos de ir a procura de células neoplásicas
na membrana peritoneal através da realização de um lavado peritoneal) seguido de uma inspeção
cuidadosa de toda a cavidade pélvica com biopsia de lesões que nos pareçam suspeitas. Assumindo
que a examinação da cavidade não mostra lesões extrauterinas, com exame intraoperatório do útero,
o passo seguinte é fazer uma histerectomia total com anexectomia bilateral.
Se no exame extemporâneo intraoperatório do útero percebemos que há uma invasão da

metade externa do miométrio ou que se trata de um tumor G3 (já temos este dado previamente da
biopsia inicial), prosseguimos a cirurgia para ainda fazer uma dissecação ganglionar pélvica e lombo-
aórtica (LA), para alem da anexectomia bilateral. Naqueles tumores em que o patologista, no exame
intraoperatório, diz ao cirurgião que o tumor não invade a metade externa do miométrio (está localizada
ao endométrio ou, quanto muito a metade interna do miométrio) e se trata de um tumor bem
diferenciado (G1) ou moderadamente diferenciado (G2) então o cirurgião deve omitir a dissecação
ganglionar pélvica e LA. Daí ser tão importante a experiência e expertise cirúrgica e uma articulação
com a anatomia patológica para concretização de uma cirurgia que possa ser uma cirurgia útil em
termos de estadiamento e tratamento da doença.
Se, pelo contrário, nós sabemos à partida pela biópsia que temos feita pré-operatoriamente
que se trata de um carcinoma de células claras ou papilar seroso que têm pior prognóstico, o protocolo
cirúrgico deve ser o protocolo de carcinoma do ovário que passa também pela biópsia de material não
suspeito das goteiras parieto-cólicas, do fundo de saco de Douglas e de ambas as cúpulas
diafragmáticas. Passa também por uma omentectomia e, mais uma vez, ressecção de todas as lesões
suspeitas.
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Fatores Prognóstico:
• Estadio (FIGO)
• I: tumor corpo uterino

• II: estroma endocervical
• III: invasão serosa ou anexos/ vagina ou paramétrio/gg pélvicos ou LA
• IV: invasão reto ou bexiga/ metástases a distância
• Histologia (células claras e papilar seroso)
• Grau de diferenciação
• Angioinvasão
Determinam risco de recaída
Dentro de os fatores prognósticos, o estadio é de longe o mais importante. Aqui seguimos

novamente a classificação da FIGO:
• Estadio I - tumor localizado ao corpo uterino.

• Estadio II - tumor que invade o estroma endocervical, ou seja, ultrapassa o corpo do útero e
vai para o endocérvix.
• Estadio III - invasão serosa uterina ou invasão dos anexos/ vagina/ paramétrio/ gânglios
pélvicos ou LA.
• Estadio IV - invasão direta dos órgãos adjacente (nomeadamente do reto ou bexiga) ou
metastização à distância.
Este estadio é uma forma resumida do estadiamento da FIGO. O estadiamento da FIGO é bem
mais detalhado, mas, para esta fase de aprendizagem, esta ideia geral já é suficiente.
Como dito anteriormente, a histologia também desempenha um papel no prognóstico. Os

tumores de células claras e papilares serosos tem pior prognóstico. Quanto ao grau de diferenciação,
quanto menos diferenciados são os tumores, pior o prognóstico, como na maior parte das neoplasias.
A existência ou não de angioinvasão também é um fator importante. Todos estes fatores prognósticos
determinam um risco de recaída e a necessidade ou não de terapêutica complementar.
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1 https://cancerbro.com/endometrial-cancer-staging-and-treatment/
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Terapêutica:
• Cirurgia (linfadenectomia tem valor prognóstico! terapêutico?)
• +/- Radioterapia adjuvante (braquiterapia/RT externa)
• +/- Quimioterapia adjuvante
Alto risco:
• invasão > ½ miométrio (IB)
• histologia
• diferenciação
• > estadio II
• angioinvasão
• idade >60 anos
• tumor> 2 cm
A terapêutica passa pela cirurgia mais ou menos radioterapia e mais ou menos quimioterapia
adjuvante de acordo com a existência ou não dos tais fatores de risco/ prognóstico, falados
anteriormente.
Devemos considerar a necessidade de terapêutica complementar à cirurgia, nomeadamente a

radioterapia e quimioterapia adjuvantes, quando:
→ Temos invasão da metade externa do miométrio (estadio mais avançado, estadio I B) ou

→ Temos histologias de pior prognóstico ou
→ Temos tumores pouco diferenciados ou
→ O estadio é mais avançado ou
→ Temos angioinvasão ou tumores maiores que 2cm ou
→ Doentes com idades mais avançadas (> 60 anos)
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A quimioterapia adjuvante à luz do conhecimento atual também passa por 6 ciclos de

quimioterapia endovenosa com Carboplatina + Paclitaxel que é rigorosamente igual ao dupleto que é
usado no tratamento do carcinoma do ovário.
A maior parte dos doentes vão ser operados, podendo ou não fazer terapêutica adjuvante. Isto
é um bocadinho diferente do que se passa no carcinoma do ovário em que a maioria dos doentes faz
terapêutica complementar a seguir à cirurgia ou às vezes antes, quanto têm critérios de
irrececabilidade. No carcinoma do endométrio muitos destes tumores ficam logo tratados com cirurgia,
quanto muito têm necessidade de fazer radioterapia e ficam em remissão.
2 https://cancerbro.com/endometrial-cancer-staging-and-treatment/
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Vigilância Clínica
Se recaída: recidiva local ou metastização à distância
✓ Sintomas: hemorragia vaginal, dor, tosse, dispneia, perda ponderal
✓ Terapêutica: QT, HT, RT, cirurgia de exenteração
A vigilância, depois de entrarem em remissão pós terapêutica inicial, é uma vigilância clínica.
Apesar de tudo, felizmente, a maior parte dos doentes entra em remissão e não volta a recair, ao
contrário do que acontece nos doentes com carcinoma do ovário. Nas poucas situações em que, no
entanto, temos uma recidiva esta pode ser local ou à distância (com metastização em órgãos à
distância). Os sintomas que vamos ter dependem do padrão de recidiva:
→ Se for local pode dar uma dor pélvica ou hemorragia vaginal,

→ Se for à distância podemos ter queixas associadas à existência de doença nesses
órgãos (especialmente se forem metástases óssea, pulmonar, ganglionar à distância
ou no SNC).
Quando estamos a falar de recidiva local, a terapêutica pode passar por uma re-intervenção
nomeadamente cirurgia (apesar de a cirurgia de exenteração ser cada vez uma cirurgia menos usado).
Usamos muitas vezes a RT quando falamos em recidivas locais passiveis de terapêutica local. Quando
não é o caso, usamos eventualmente QT ou Hormonoterapia. Não esquecer que estes tumores são
tumores que expressam recetores hormonais e em alguns casos, sobretudo em doentes muito idosos
com poucas condições para fazer QT e com tumores bem diferenciados, as respostas a HT não são
desprezíveis e é uma arma terapêutica que usamos com frequência.
Contudo, é de referir que, ao contrário do que acontece no carcinoma do ovário, em que a

maioria das doentes (90%) que tratamos e entram em remissão vão recair muitas vezes e estas
recaídas vão ser cíclica (voltamos a ter respostas e elas voltam a recair), no carcinoma do endométrio
a maioria dos doentes que são tratados numa fase inicial não voltam a ter evidência de doença ao
longo da sua vida e portanto ficam em remissão durante muitos e muitos anos - alguns deles para
sempre. Por isso, é também uma doença de muito melhor prognóstico do que o carcinoma do ovário.
Boa sorte para os exames!
Qualquer dúvida enviar para:

[email protected]
com a nossa respetiva
identificação que ela terá muito
gosto em responder.
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DCC – Doente Com Cancro Oncogénese Viral + CCs TUI
ONCOGÉNESE VIRAL
Plano da aula – negrito (vírus que causam neoplasias de forma direta)
• HPV
• HBV, HCV
• AIDS (per si não causa neoplasias)
• Neoplasias em doentes imunodeprimidos
A oncogénese viral não serve apenas para explicar os mecanismos oncogénicos por detrás do HPV
ou HBV/HCV, uma vez que, na biologia molecular do cancro, percebeu-se que existia material genético
viral que quando introduzido em células normais, alterava o seu comportamento e morfologia,
transformando essas células. Portanto, as células até então normais passaram a ser confluentes,
deixavam de viver em monocamadas e de ter inibição de contacto, transformavam-se,
imortalizavam-se e passavam a ser independentes de ancoragem.
Peyton Rous (Nobel 1966) – demonstrou que quando infetava células normais com vírus, as células
transformavam a sua morfologia, mas quando aumentava a temperatura, as proteínas desnaturavam-
se e as células passavam a ser normais de novo. Quando baixava a temperatura, as células voltavam
à morfologia transformada. Isto significa que as células perderam a proteína transformadora quando
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passaram de “transformadas” para “normais”. Mas, na segunda passagem (a 1ª foi com a inclusão do vírus)
de “normais” para “transformadas”, produzem-se novas proteínas que voltam a dar o fenótipo
transformado às células.
Varmus e Bishop
▪ Descobriram-se em zonas genómicas do vírus que estes provocavam a tumorigénese, além

da capacidade de entrar, integrar-se e transformar as células do genoma.
▪ Descobriu-se também que, além dos vírus, havia genes ancestrais no genoma dos organismos
complexos, que quando expressos em ↑quantidade e/ou em ↑atividade passavam a ter
potencial oncogénico (oncogenes).
A oncogénese viral foi fundamental para esta descoberta revolucionária no entendimento da biologia
tumoral.
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Aula Nº 10.2 17.11.2020
Lista de oncogenes (slide 6 pouco visível – só iria ocupar espaço desnecessário) – é uma lista referente a
genes ancestrais de origem viral integrados no nosso genoma. Esta ancestralidade não permite afirmar
que um determinado vírus causou determinada neoplasia, no entanto sabe-se que temos uma
sequência no nosso genoma, que quando sofre disrupção da sua função por mutação ou por
amplificação, provoca uma neoplasia. Foram destacados os seguintes: MYC, RAS – importantes na
oncogénese epitelial, FGF (foi referido, mas não está na lista), ERB.
Destaca-se ainda o oncogene mais importante de todos:
HER2 (c-erb2 – avian erytroblastosis) –

quando é sobreexpresso (amplificado)
nas células de carcinoma da mama, a
doença tem pior prognóstico. Apesar
deste facto, têm sido desencadeadas
grandes descobertas acerca deste oncogene, permitindo o desenvolvimento de armas terapêuticas.
HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV)
São apresentados dois gráficos que nos mostram o tempo necessário para a produção de alterações
epiteliais importantes (CIN 3) após infeção com HPV.
Verifica-se que uma enorme percentagem dos infetados mantém infeção persistente no primeiro ano,
e depois do primeiro ano, a grande maioria faz clearance do vírus. No entanto, existe um pequeno
número de infetados no qual há uma persistência do vírus com produção de alterações epiteliais (CIN3)
ao longo dos 3 anos – Gráfico da esquerda (branco e preto)
Depois, pegando apenas nos que persistem infetados após os 3 anos, verifica-se que 50% dos
infetados tem uma regressão das alterações epiteliais até 30 anos após o diagnóstico. Nos restantes
50%, as células mantem as alterações características de um fenótipo neoplásico, progredindo para
invasão do córion da mucosa. Gráfico da direita (azul e vermelho)
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Apresenta-se um gráfico com a idade do pico de prevalência para cada estadio da carcinogénese
no cancro do colo do útero.
A infeção HPV pode começar aos 12 anos,

aparecendo depois o pico das lesões
epiteliais de alto grau (HSIL) cerca de 5 –
10 anos após a infeção, quando as
mulheres tem aproximadamente 25-35
anos de idade (a idade de deteção é
inversamente proporcional à intensidade do
rastreio, na medida em que um rastreio
mais intenso permite uma deteção mais
precoce de pequenas HSIL). Dentro do
grupo HSIL, dependendo de fatores do
hospedeiro como a desnutrição, a presença de HIV ou outras alterações imunitárias desconhecidas,
existe a transformação para carcinoma invasivo, com uma idade mediana de diagnóstico aos 49
anos. Portanto, o essencial a reter aqui é que a carcinogénese é um fenómeno muito lento. Neste
caso em específico demora cerca de 25 anos.
(NOTA: a prof. não foi muito clara nesta parte, portanto acrescentei, ao que ela disse, a legenda da
imagem do artigo)
O gráfico acima é demonstrativo da incidência global de cancro atribuível ao HPV em 2012
Dentro dos 1.000.000 novos casos de cancro em localizações passíveis de ser provocados pelo HPV
(colo do útero, ânus, vagina e vulva, pénis, orofaringe, cavidade oral e laringe), verifica-se que uma
totalidade de 600.000 foram atribuíveis a este vírus. A fração de atribuição ao HPV foi especialmente
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grande no cancro do colo do útero (100%), sendo significativamente menor no cancro da orofaringe
(31%) e da cavidade oral e laringe (2,4%).
A carga global de doença (global

burden) atribuível ao HPV é
predominantemente alta nas
mulheres – influência do cancro do
colo do útero, e em certas regiões do
globo como: África sub-Sahariana,
Ásia Central, Pacífico, América
Latina. Na Europa, esta carga é
significativamente menor.
Observa-se neste slide a estrutura e

organização do genoma do HPV.
Demonstram-se ainda as partículas
do HPV (55 nm diâmetro)
PATOGÉNESE: HPV e CANCRO DO COLO DO ÚTERO
Verifica-se na imagem abaixo, uma fenda no epitélio, com as partículas virais a atingir e infetar as
células da camada basal.
O vírus pode também infetar a zona de transformação de epitélio pavimentoso estratificado

(ectocérvix) para epitélio colunar monocamada (endocérvix), bem como o endocérvix.
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NOTA 2: A prof. não me pareceu muito clara aqui, dando a entender que o HPV alto risco provocava
uma alteração do epitélio (estratificado para colunar) – por via das dúvidas, deixo a legenda da imagem,
bem como a citação do artigo da Nature, para se perceber melhor. Não fiz interpretações do que li para
não provocar desinformação, portanto recomendo a consulta do artigo para perceber melhor estes
mecanismos.
Figure 5 | HPV infection and the transformation zone. The deregulation of high-risk human papillomavirus
(HPV) gene expression is thought to depend on the specific characteristics of the basal epithelial cell that
the virus infects, as well as on the susceptibility of this infected cell to external stimuli, such as hormones
and growth factors. Most cancers at the cervix arise at the transformation zone and adjacent endocervix,
a region of the cervix comprising initially of columnar epithelium but then undergoes metaplasia —
particularly at puberty — to form a fully differentiated squamous epithelial layer. The stratified layers of
the ectocervix are thought to be maintained by ‘conventional’ epithelial stem cells that are located in the
basal layer. The nature of these cells has not been established, and several models of epithelial
homeostasis have been suggested208. By contrast, the stratified layers of the transformation zone, and
the single layer of columnar cells that line the endocervix, are thought to be maintained by the cervical
reserve cells209,210. Although reserve cells are typically abundant at sites of metaplasia, recent studies
have additionally suggested the involvement of a second type of stem-like cell with cuboidal appearance
that are located more precisely at the squamocolumnar junction (SCJ)161,211. Current thinking suggests
that productive high-risk HPV infection is favoured at the ectocervix and that lesion formation begins from
infection of an epithelial stem cell (reserve or cuboidal stem cell) at the transformation zone or
endocervix. The immunohistochemistry images on the right show a normal cervix, a low-grade clinical
lesion pathologically labelled as cervical intraepithelial neoplasia grade 1 (CIN1) and a high-grade CIN3
lesion stained to detect the HPV E4 protein (green) and the cell cycle marker minichromosome
maintenance protein complex (red).
LINK: Schiffman, M., Doorbar, J., Wentzensen, N. et al. Carcinogenic human papillomavirus infection. Nat
Rev Dis Primers 2, 16086 (2016). https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.86
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No CIN 1 e 3 ocorre a passagem do epitélio estratificado para epitélio

colunar monocamada, com inflamação extensa do córion da mucosa
NOTA: apesar da prof. ter dito este último ponto, no mesmo artigo, é
referido o que está na imagem ao lado
Nesta imagem, conseguimos observar a

integração das proteínas E6 e E7, bem
como a de outras proteínas menos
importantes na oncogénese – E4, L1 e L2
(a verde na imunofluorescência). Verifica-
se que as proteínas a verde ficam nas
células do ectocérvix (zona
pavimentosa), inserindo-se depois as
proteínas E6 e E7 nas células que deixam de ter morfologia pavimentosa e ser arredondadas, e nesta
fase, verifica-se cada vez mais este tipo de proteína nas lesões CIN2 e CIN3.
Para existir neoplasia (imagem da direita), existem vários fatores que

contribuem para a progressão e invasão epitelial da submucosa,
tais como: as alterações genéticas e morfológicas da célula
hospedeira, integração do genoma viral, anomalias cromossómicas,
mutações somáticas e modificações epigenéticas.
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Legenda da última imagem (mesmo artigo) - Figure 6 | Molecular events during progression and invasion in the cervix.
Productive infection (producing virion particles) is thought to involve low-level regulated expression of human papillomavirus
(HPV) genes E6 and E7 and does not necessarily require the stimulation of extensive cell cycle entry in the basal and
parabasal cell layers (noted by the absence of the cell cycle marker minichromosome maintenance protein complex (red) in
the first immunofluorescence image). In such lesions, E6 and E7 gene expression is required primarily for genome
amplification in the mid-epithelial layers in preparation for virus assembly. E4 and late viral (L1 and L2) gene expression can
be extensive (green on immunofluorescence imaging). However, low-grade lesions are heterogeneous and can show more-
extensive suprabasal cell cycle entry (increasing red on immunofluorescence imaging). Pathologically, such lesions would be
labelled cervical intraepithelial neoplasia grade 1 (CIN1; BOX 2). Higher-grade lesions can be regarded at a virology level as
abortive infections, in which E6 and E7 activity is further increased, and the extent of late gene expression becomes
increasingly restricted (increasing red and decreasing green staining on immunofluorescence imaging). Such abortive
infections correspond to precancer similar to CIN2 or CIN3 on pathology (BOX 2), although, in reality, the grades of neoplasia
represent a continuum. Progression to cancer requires time (years or decades) to accumulate host genetic changes.
Integrated HPV DNA often persists in cervical cancer in the absence of viral episomes. Deregulated expression of E6 and E7
contributes to the final cancer phenotype along with host genetic changes, including chromosome abnormalities, point
mutations and changes in patterns of host gene methylation. More-severe disease grades are generally located within the
transformation zone and the endocervix rather than in the ectocervix
ABORDAGEM DAS LESÕES HPV NO COLO DO ÚTERO
Nas zonas de maior poderio económico (países desenvolvidos), podem-se utilizar a citologia, o teste
de HPV ou a citologia + HPV. A citologia tem de ser repetida em intervalos menores, pois tem um maior
número de falsos positivos *, por outro lado, o teste HPV pode ser repetido em intervalos maiores dado
o seu maior VPN. Para o diagnóstico é obrigatória uma biópsia (colposcopia). A terapêutica inicial é a
excisional.
NOTA 3 - *a Prof.
disse isto, mas
fiquei na dúvida
porque no slide diz
↓ VPN – portanto
seria um maior
número de falsos
negativos e não de
falsos positivos;
Nos países menos desenvolvidos, a disponibilidade da citologia, colposcopia e histopatologia é

limitada, portanto utilizam-se métodos menos dispendiosos para rastreio e tratamento. Um deles é a
inspeção visual por ácido acético, um método de VPN muito baixo que deve ser repetido em
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intervalos ainda menores. Para o diagnóstico, pode-se tentar detetar as proteínas oncogénicas virais
E6 e E7. A nível terapêutico, é utilizado preferencialmente o tratamento ablativo.
EPIDEMIOLOGIA
Nestes 2 gráficos verificam-se as

influências na prevalência do HPV,
respetivamente, da idade de início
da atividade sexual (gráfico a) e do
número de parceiros sexuais
(gráfico b). O que se conclui é o
seguinte:
▪ Um maior nº de parceiros sexuais aumenta a prevalência do HPV;

▪ A idade de início da atividade de sexual apenas desloca a curva da prevalência para trás ou
para a frente, respetivamente, se a idade de início for mais precoce ou mais tardia;
No gráfico c), verifica-se que a estabilidade nos parceiros

sexuais, a existência de integridade da resposta imune e de
programas de rastreio para o cancro do colo do útero tem pouca
diferença na prevalência desta epidemia. Portanto, para baixar a
epidemia de cancro do colo do útero seria importante começar a
atividade sexual mais tarde e haver uma estabilidade de
parceiros.
NOTA 4 – pareceu-me existir alguma contradição relativamente ao que referiu imediatamente antes –
dito isto, deixo a informação da legenda e a minha interpretação desta figura:
Este gráfico é referente à resposta imune e estabilidade de parceiros APÓS a infeção adquirida
por HPV – por esta razão só comparam duas curvas após o pico de incidência.
Legenda do gráfico c) na fonte| Cell-mediated immune control of acquired infections and partial, antibody-
mediated immunity to re-infection, combined with reduced interchange of sexual partners, are likely explanations for
a rapid decline in incidence 5–10 years after the initial peak206. During a plateau that begins around 30–35 years of
age, a certain proportion of infections represent persistence linked to increased risk of developing precancer or cancer.
Widespread use of high-quality cervical cancer screening during this plateau can target prevalent HPV-related lesions
and infections. The arrows demark the shifts in the curve possible depending on these factors
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Nos seguintes gráficos, apresenta-se a idade e prevalência da infeção do HPV em diferentes

regiões do globo:
▪ Nos países mais desenvolvidos, até aos 30 anos existe uma prevalência relativamente
elevada, ocorrendo depois uma diminuição/eliminação;
▪ Na India, existe uma prevalência mais elevada e estável ao longo das diferentes faixas etárias
em comparação com os países mais desenvolvidos;
▪ Na África, existe uma prevalência ainda mais elevada em comparação com a Índia e os países
mais desenvolvidos;
Legenda dos gráficos d), e) e f) na fonte| The pattern of an initial peak and a moderate rebound around menopause
is clearly observed in countries with widespread economic development, such as those in Europe or North America. e | By
contrast, in some developing countries (for example, India), little decline in HPV prevalence after 25 years of age or a second
moderate peak is observed after or around menopause, as measured by DNA or RNA tests. The influences on the smaller
second peak are not certain and most likely multifactorial. f | Countries with very high HPV prevalence rates (for example,
those in sub-Saharan Africa) show HPV estimates at 34–55 years of age far higher than the expected 5–10%, and they generally
show an intense second peak after 55 years of age; widespread impairment of cell-mediated immunity due to chronic
parasitosis could play a part in creating this third pattern207. In panels d–f, age-specific prevalence rates are truncated at
younger ages for brevity and the data were extracted from several studies
O carcinoma do colo do útero é um problema grave, dado que é o 2º tumor mais frequente da
mulher jovem (15-44 anos), estando apenas atrás do cancro da mama. A nível global, tem mais ou
menos metade da incidência em relação ao cancro da mama (dados GLOBOCAN 2012 – a Prof.
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refere que estes dados são obsoletos, exemplificando que o cancro do pulmão já tem uma
prevalência muito maior nas mulheres, dado o crescente tabagismo neste sexo).
TERAPÊUTICA
O algoritmo do tratamento para o cancro do colo do útero, dependendo do estadio (abaixo -

classificação FIGO – 2018)
▪ Estadio Ia1 e Ia2 – a

Prof. refere que
raramente vê doentes
neste estadio –
seguidos na
Ginecologia.
▪ Estadios Ib1, IIa – faz-
se cirurgia radical e
muito RARAMENTE (a
Prof. reforçou muito esta
palavra)
quimioradioterapia
(QRT) adjuvante. A realização de uma histerectomia radical pressupõem a não
realização de tratamento adjuvante, que é extremamente tóxico, podendo comprometer
a saúde sexual da doente. As únicas situações onde se pondera tratamento adjuvante
correspondem a fatores de risco da doente, tais como: G3, margens de ressecção +, nodos
múltiplos, invasão linfo vascular.
▪ Estadios Ib2, IIb - IVa – faz-se QRT definitiva ou neoadjuvante.
Classificação de estadiamento
FIGO (2018) – espero que consigam
ver com algum esforço, caso
contrário avisem-me!
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CONCLUSÕES ACERCA DO CANCRO DO COLO DO ÚTERO:
▪ O carcinoma do colo do útero continua a ter um grande impacto em termos de incidência e

mortalidade principalmente nos países em desenvolvimento.
▪ A QRT é a terapêutica standard para doença localmente avançada e pode-se considerar a
neoadjuvância quando os radioterapeutas referem que a área irradiada é enorme e querem
que exista uma diminuição prévia desta área.
▪ A combinação cisplatina/paclitaxel é utilizada na doença recorrente ou metastática. Como
alternativa, existe a carboplatina (pode substituir a cisplatina).
▪ O aumento da PFS (sobrevida livre de progressão) e OS (sobrevida global – 5 anos?) é curto
com a adição do Bevacizumab (anti-VEGF).
▪ A imunoterapia é uma perspetiva futura de tratamento destas doentes.
O slide acima demonstra que o cancro não é o problema de saúde mundial mais importante se
observarmos a grande escala (nível global) e compararmos com a incidência e prevalência de outras
patologias/complicações.
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▪ 300.000 mulheres morrem de complicações da gravidez e parto;

▪ 6 milhões de crianças morrem antes dos 5 anos de idade;
▪ 2 milhões de novas infeções por HIV, 10 milhões de novas infeções por Tuberculose, 214
milhões novos casos de malária;
▪ 2 biliões de pessoas morrem de doenças tropicais negligenciadas.
▪ Mais de 10 milhões de pessoas morrem antes dos 70 anos por doenças cardiovasculares
ou cancro (mortes características dos países desenvolvidos)
▪ 800.000 morrem por suicídio;
O carcinoma do colo do útero é uma doença cada vez mais evanescente nos países mais
desenvolvidos, muito devido às estratégias de vacinação. Apesar disto, devemos estar alerta para esta
patologia pois o fenómeno da migração contribui para a prevalência da doença em países como
Portugal.
O slide acima alerta-nos para as sobrevidas baixas dos doentes com cancro, na África sub Sahariana,
como exemplos:
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▪ Na Gâmbia, apenas 22% dos doentes diagnosticados com cancro estão vivos ao fim de 5
anos. Em Portugal, atingem-se sobrevidas aos 5 anos superiores a 50%.
▪ No Uganda, apenas 13% dos doentes estão vivos ao fim de 5 anos. A exceção é o cancro da
mama (sobrevida 46%), para o qual existem terapêuticas, como a mastectomia e tamoxifeno,
que por serem relativamente baratas se conseguem fazer nestes países.
Relativamente ao cancro do colo do útero, a Prof. refere que tem recebido doentes evacuadas de África
que foram tratadas com histerectomia radical. Esta terapêutica não é suficiente para estadios como o
FIGO II, portanto tem de ser realizada a QRT, que é inacessível na maioria dos países africanos, como
Angola.
A tabela acima demonstra como os países desenvolvidos conseguem obter melhores resultados no
tratamento do cancro. Estes dados são prévios à imunoterapia, o que é espelhado pela semelhança
dos resultados entre países pobres e ricos para cancros mais agressivos, como o cancro do pulmão.
Com o desenvolvimento de novas terapêuticas, o fosso entre os países tende a crescer para estas
neoplasias de pior prognóstico, aproximando-se das restantes neoplasias (mama, colorretal, cavidade
oral).
Abaixo, demonstra-se que os países ricos gastam muito dinheiro em saúde (ordem dos milhares per
capita – esq), ao contrário dos países pobres que gastam muito menos (ordem das centenas per capita
- dta).
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É imperioso desenvolver estratégias alternativas para a prevenção do cancro do colo do útero nos
países Africanos, visto que, nestes, não existe a capacidade de diagnóstica de cancro do colo do útero,
e muitas vezes nem se sabe a
causa de morte das mulheres.
Como esta doença mata
predominantemente mulheres
jovens, é importante saber
caracterizá-la nestes países. No
slide, chama-se à atenção a
inspeção visual com ácido
acético, que consiste em “pintar”
o colo do útero com ácido acético e depois observar a diferenciação entre epitélio pavimentoso integro
e epitélio doente (monocamada – colunar).
A OMS tentou fazer um projeto piloto de demonstração em 6 países africanos (slide abaixo) fazendo
screening com visualização do ácido acético e com coloração Papanicolau. Neste projeto, o que se
pretendia observar era a rentabilidade da visualização do ácido acético, verificando-se que 1% (326
mulheres) tinham lesões suspeitas. Dentro destas 326, só 96 foram investigadas e quase todas (79/96)
tinham cancro do colo do útero. Entretanto perderam-se muitas doentes neste estudo - em 230
mulheres não se obteve mais informação. Constatou-se depois que as mulheres (HIV +) recebiam
antiretrovirais, mas ainda tinham de pagar para terem consultas de ginecologia e biópsias cervicais.
As doentes acabaram por ser tratadas com radioterapia (não era possível ser feita cirurgia).
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Na Zâmbia e Madagascar, fez-se um

projeto semelhante, com maior perda de
informação de doentes. Uma das
estratégias para impedir uma perda tão
grande de follow-up é conseguir fazer-se
tratamento e rastreio no mesmo dia.
VACINAÇÃO
▪ A vacinação é custo-eficiente.
▪ As formas de continuar a fazer screening são a
realização de testes virais e citologias para
verificação de neoplasia intraepitelial. Como
outros marcadores temos: metilações p16
(proteína supressora de tumor) ou presença da
oncoproteína E6
▪ Uma das estratégias futuras é a realização destes métodos (vacinação e screening) em grupos
etários mais avançados.
HPV e CARCINOMA PAVIMENTO CELULAR DA OROFARINGE
Tem havido uma subida, desde os anos

90, do carcinoma pavimento celular da
orofaringe HPV +. Entre 2000-2004
este aumento foi muito mais abrupto.
Poder-se-ia argumentar que
antigamente não se testava HPV nestes
tumores, portanto este aumento poderia
ser devido a uma maior capacidade de
diagnóstico e não a um aumento da
incidência de tumores provocados por
HPV.
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Apresentam-se dados sul coreanos * , nos

quais existe uma alteração epidemiológica
na etiologia dos carcinomas de cabeça e
pescoço, com ↑ dos carcinomas da
orofaringe e cavidade oral causados pelo
HPV, especialmente em homens novos.
Verifica-se adicionalmente que existe uma

↓ dos carcinomas da hipofaringe e laringe
– tumores que normalmente não são
provocados pelo HPV, mas sim, por
exemplo, pelo tabagismo.
Existe um conjunto de razões podem estar por detrás destes resultados, nomeadamente:
▪ ↓ consumo de tabaco e álcool.

▪ Alteração de comportamentos sexuais (a prof. refere práticas e não especifica! Supus que
fosse o aumento de práticas sexuais de risco – no artigo confirma-se – “Furthermore, a rapidly
changing environmental background including smoking and more Westernized types of sexual behavior
may contribute to a distinct epidemiology”
NOTA - na gravação, a Prof. refere norte coreano mas não é. No artigo, os autores são sul coreanos.
Perante a análise deste gráfico circular, a Prof. começa por referir que não tem a noção da divisão
apresentada no gráfico, referindo, baseando-se na
sua prática clínica, que a laringe/hipofaringe e
orofaringe são neoplasias mais frequentes do que as
neoplasias da cavidade oral. Aponta como razão para
isto o facto de os oncologistas verem pouca patologia
neoplásica da cavidade oral, já que estas são mais
vezes tratadas cirurgicamente do que com QT/RT.
Acrescenta ainda que os dados apresentados podem

refletir a tal inversão epidemiológica, em que as
neoplasias provocadas pelo HPV (ex. cavidade oral)
assumem uma prevalência maior em detrimento das neoplasias associadas a fatores de risco clássicos
como o tabaco e álcool (ex. laringe/hipofaringe).
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Foram realizados ensaios institucionais

prospetivos acerca das neoplasias cabeça e
pescoço (oro, laringe, hipofaringe) HPV
positivas na Índia.
Avaliou-se a presença de HPV pela deteção

de p16 (imunohistoquímica) ou de HPV DNA
(PCR). A prevalência de HPV foi baixa (20%)
e semelhante nos 3 locais da neoplasia.
Conclusões: Relativamente à terapêutica,

verificou-se que se existir história de
tabagismo, os resultados terapêuticos são iguais havendo ou não HPV. Os doentes HPV negativos
sem história de tabagismo foram os apresentaram os melhores resultados terapêuticos.
Estes resultados podem ser explicados pelo facto de os doentes fumadores serem mais velhos e
classicamente mais desnutridos (doentes com fumadores com cancro cabeça e pescoço), e, portanto,
os fumadores morrem mais com as terapêuticas (ex. toxicidade da radioterapia – 70 Gy na laringe é
muito agressivo!).
A tabela ao lado demonstra a diferença

em múltiplos parâmetros, entre a
neoplasia HPV + e HPV - da orofaringe.
Existe um aumento da incidência das

neoplasias HPV + (explicada pela
alteração de comportamentos sexuais e
uso de marijuana) e um decréscimo das
HPV - (relação com alcoolismo,
tabagismo, higiene oral deficitária).
As neoplasias da orofaringe são mais

frequentes em homens, em idades
mais baixas nos HPV + (caracteristicamente com melhor estado geral), e em idades mais altas nos
HPV – (pior estado geral).
As neoplasias HPV + são mais frequentes na amígdala e base da língua (BOT), histologicamente
caracterizadas como não-queratinizante, e apresentam-se clinicamente como tumores pequenos
(Ts baixos) com bastante doença ganglionar (↑N). Biologicamente, apresentam um ↑p16 e p53
normal (wild), ao contrário das neoplasias HPV -, que apresentam o p53 frequentemente mutado com
perda de função. Por serem caracteristicamente doentes mais novos, normalmente não apresentam
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neoplasias adicionais, porque se não fumarem, não apresentam a carcinogénese de campo

característica do tabagismo. Além disto, as recorrências das neoplasias HPV + são mais tardias em
relação às neoplasias HPV -, sendo que neste último grupo ocorre nos primeiros 2 anos.
TERAPÊUTICA
Foi proposta a de-escalagem em

protolocos terapêuticos nos tumores
HPV +, tendo em conta a hipótese de a
biologia destes tumores ser mais
favorável e também a necessidade de
↓ a morbilidade associada à
terapêutica. Este slide trata uma
demonstração de avaliações
retrospetivas dos ensaios RTOG
(Radiation Terapy Oncology Group),
em que se verificou que os doentes
HPV + tinham melhor prognóstico.
No entanto, continua a não se saber se isto ocorreu porque estes doentes eram melhores (em termos
de estado geral) ou se a neoplasia é mais favorável. Só nesta última hipótese poderíamos fazer a de-
escalagem.
No trabalho demonstrado neste slide, avaliou-se a

toxicidade da QRT concomitante em doentes com
neoplasia cabeça e pescoço localmente avançada.
A toxicidade tardia grave surgiu em 43% dos
doentes estudados e em 35% dos doentes com
cancro da orofaringe. Importa referir que a
toxicidade grave é definida por:
▪ Toxicidade faríngea/laríngea grau 3/4

(xerostomia, alterações da deglutição,
queixas cervicais como edema/fibrose)
▪ Necessidade de sonda naso gástrica (SNG);
▪ Potencialidade de pneumonia de aspiração (pelas alterações da deglutição);
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Internacionalmente, definiu-se os
tumores da cabeça e pescoço HPV +
como sendo atualmente uma entidade
clínica com uma classificação própria (a
necessidade desta nova classificação é
explicada por, entre outras diferenças, a
maior frequência de doença ganglionar
ao diagnóstico do que nos tumores
clássicos) – suponho que se estava a
referir a um sistema de estadiamento
próprio!!
Foram selecionados 1907 doentes de 7 centros

europeus/norte americanos de tratamento oncológico,
sendo depois propostas as alterações para um novo
sistema de estadiamento, com base nos seguintes
achados:
▪ T4a e T4b não demonstraram diferença na

sobrevida;
▪ Não se verificou diferença na sobrevida ente
N1, N2a e N2b;
VOLTANDO À DE-ESCALAGEM…
Existe expectativa acerca da diminuição da

carga terapêutica e consequente ↓ da
toxicidade para os doentes, dadas as
implicações que a QRT pode ter para o
resto da vida: disfunção da deglutição,
estenose faríngea, xerostomia e defeitos
dentários, fibrose subcutânea e
osteoradionecrose/condroradionecrose.
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No entanto, esta expectativa é contrabalançada pela possibilidade de ↓ da eficácia terapêutica em

jovens que apresentam um melhor estado geral e que tem uma teórica melhor reserva fisiológica
perante as terapêuticas.
Contudo, se estivermos convencidos que devemos diminuir a carga terapêutica em intensidade,

como é que o faríamos?
▪ Reduzir a dose ou volumes da RT?

▪ Devemos dar RT de forma diferente?
▪ Devemos substituir a QT por
biológicos?
▪ Devemos omitir ou reduzir a QT?
▪ Devemos integrar a cirurgia na
terapêutica?
Apesar destas perguntas, a única certeza é

que devemos identificar subsets de doentes
menos favoráveis à terapêutica de intensidade
normal, de acordo com: características
biológicas, físicas ou de estadiamento.
PROGNÓSTICO – TUMORES HPV CABEÇA E PESCOÇO
Porque é que os carcinomas cabeça e pescoço

HPV + tem melhor prognóstico que os HPV - ?
▪ Grupo de idades mais jovens?

▪ Menos hábitos (tabágicos, álcool, má
higiene oral)??
▪ p53 integro?
▪ ↓expressão de EGFR?
▪ ↓ áreas hipóxicas? – (algo que não
acontece em doentes fumadores, nos
quais a hipoxia pode afetar a distribuição
da Radioterapia no tumor)
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Aula Nº 10.2 17.11.2020
É apresento um gráfico (abaixo) que estratifica os doentes com cancro orofaríngeo em três grupos de
risco:
▪ Risco baixo (HPV +, ↓/ ѳ tabagismo) – sobrevida global aos 3 anos – 93%

▪ Risco intermédio - (HPV +, ↑ fumadores, N2b/N3) / (HPV -, ↓ / ѳ fumadores, T2-3) –
sobrevida global aos 3 anos – 70,8%
▪ Risco alto – (HPV -, ↑↑fumadores) / (↓/ ѳ fumadores, T4) – sobrevida global aos 3 anos –
43,3%
As curvas de sobrevivência permitem

demonstrar que em doentes N0 - N2(a
– suponho?), fazer RT isolada ou QRT
é igual no impacto da doença à
distância.
A QRT é superior à RT isolada, no

que toca à ↓ das metástases à
distância, nos seguintes grupos:
▪ N3
▪ N2c
▪ N2b + fumadores > 10 UMA(?)
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CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)
INTRODUÇÃO - EPIDEMIOLOGIA
▪ >90% dos cancros primários do

fígado (provocado por dois tipos de
vírus – HBV e HCV);
▪ 6º cancro mais comum a nível global;
(o slide 47 refere que é o 5º - a prof disse 6º
e depois 5º – não sei em que acredite – se
sair no exame reclamem!)
▪ 3º cancro mais mortal (global);
o > 800.000 mortes em 2015
o Em 40 países, é a principal
causa de morte oncológica em homens e em 5 países para as mulheres
o Mais comum em homens (rácio 4:1)
▪ 2º causa de anos de vida de perdida por neoplasia;
INCIDÊNCIA DO CHC
▪ África sub Sahariana, Mongólia,

China e outros países do
Sudeste Asiático – são países
de maior incidência (laranja)
▪ Na Europa – destaca-se
Portugal (amarelo – consumo de
álcool) e também Itália (não foi
referida).
▪ Américas – são países com
menos incidência
É apresentado um gráfico que demonstra a sobrevida de

diferentes tipos de cancro aos 5 anos (dados EUROCARE 5 –
2014). Verifica-se que o CHC pode ser pior em termos de
sobrevida do que o cancro do pulmão, e tende a ser ainda pior
devido ao aparecimento revolucionário e recente da
imunoterapia no cancro do pulmão. Na Europa, as únicas
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Aula Nº 10.2 17.11.2020
neoplasias com ↓ prognóstico que o CHC é o cancro do pâncreas e o mesotelioma.
No que diz respeito à mortalidade por cancro em 2004, em número absoluto, na Europa, em que
vê-se a seguinte ordem em termos
de mortalidade: 1º Pulmão, 2º
Coloretal, 3º Mama, 4º Próstata – é
importante perceber que estes 4
matam mais porque incidem mais. O
CHC aparece em 7º, atrás do
Pâncreas e Estômago. Poderíamos
ver uma espécie de contradição com
o que foi referido no slide prévio, no
entanto, o CHC é menos frequente
dentro das neoplasias já referidas.
Portanto, o CHC é um cancro
EVITÁVEL que, proporcionalmente
à sua incidência, é dos que mais
mata, sendo porventura superado
pelo cancro do pâncreas ou
mesotelioma.
CHC – HISTÓRIA NATURAL
Tal como no cancro do colo do útero,

existe um longo tempo de latência entre a
infeção por vírus hepatotropico e o
desenvolvimento de neoplasia. Pelo facto
de se conseguir prever o desfecho de uma
infeção por vírus hepatotrópico e pelo
prognóstico desta neoplasia, urge a
necessidade de fazer um diagnóstico
atempado e tratar o CHC. A nível global,
80% dos CHC são provocados pelos vírus hepatotrópicos.
Os doentes com doença hepática crónica (DHC) e cirrose devem ser monitorizados/seguidos por
equipas com expertise para estas patologias.
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Vírus da Hepatite B Vírus da Hepatite C
✓ No Mundo, existem 2 biliões de infetados com ✓ A probabilidade de uma infeção aguda se

HBV e 350 milhões tem HBV crónico. transformar em crónica é maior do que no HBV
✓ A grande maioria das infeções são adquiridas (85%)
na infância e 90% delas tornam-se crónicas. ✓ 50% das infeções crónicas desenvolvem doença
✓ Nos adultos, só 5-10% se mantém como hepática crónica, mas só 5-20% é que
portadores (não fazem clearance do vírus), progridem para cirrose (em 5-20 anos). Dos
sendo que 30% desenvolvem doença hepática doentes com cirrose, só 1-2% desenvolvem
crónica (DHC com progressivamente: hepatite CHC.
– fibrose – cirrose – CHC).
Na Europa, EUA, Egipto e Japão, a etiologia do CHC é diferente, sendo:
✓ 60% - associados ao VHC

✓ 20% - devido ao VHB
✓ 20% - alcoolismo crónico (uma realidade cada vez maior)
CHC – FATORES DE RISCO
Fatores de risco conhecidos para CHC:
▪ Cirrose: > 80% dos casos

o Viral: HBV, HCV
o Alcoólica (Europa,
EUA, Japão…)
o Hemocromatose
▪ Hepatite viral crónica
o HBV: mesmo sem
cirrose pode
provocar neoplasia
(ef. oncogénico
direto)
o HVC: quando existe hepatite crónica com fibrose F3
▪ Outros:
o Aflatoxina B1 (África, Ásia) – provoca mutações no p53;
o Esteatohepatite não alcoólica (NASH): associação com a obesidade e
diabetes – fatores etiológicos crescentes
o Adenoma hepática
o Cofatores impercetíveis
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PATOGÉNESE MOLECULAR VHC E VHB
Aborda-se agora a patogénese molecular e a inserção das proteínas virais C e B nas várias vias
celulares.
Relativamente às partículas virais C, destaca-se a sua inserção nas várias vias celulares, como
exemplos os fatores de
crescimento epidérmico e fator
de crescimento da insulina.
Verificam-se ainda o stress
mitocondrial, bem como
alterações no retículo
endoplasmático e do processo
de autofagia, que culminam no
↑ sobrevivência e replicação do
vírus.
As partículas virais B atuam

nos mesmos locais:
desregulação da SRC
(pronuncia-se Sarc), dos fatores
de crescimento epidérmico e
dos genes mitocondriais.
Produz ainda alterações da
histona desacetilases (HDAC) e
da via NF-kb. A inserção de
estes genes faz alteração das
vias da EMT (transição
mesenquimo-epitelial) – assume grande importância na carcinogénese.
Pathogenic mechanisms in HBVand HCV-associated hepatocellular carcinoma – Nature Reviews 2013
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Figura 4 (a explicação pareceu-me muito confusa – abaixo fica a legenda| Signalling pathways targeted by HBV and
HCV in CLD pathogenesis. a | Major steps in the pathogenesis of hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV)-
associated hepatocellular carcinoma (HCC) are shown. In both virus infections, immune responses to persistent virus
replication promote the development of hepatitis, which consists of hepatocellular destruction followed by regeneration
and/or fibrosis. During regeneration, the hepatitis B x (HBx) and pre-S and S genes increasingly integrate into host
DNA, resulting in increased levels of intracellular HBx. b | The activities and expression of selected signalling pathways
and target genes are altered by HBV- and HCV-encoded proteins. Note that both viruses promote the growth and
survival of infected cells during chronic liver disease (CLD), and activate several overlapping signalling pathways (for
example, RAS, PI3K, epidermal growth factor receptor (EGFR) and insulin-like growth factor receptor 1 (IGFR1)) that
contribute to the pathogenesis of HCC. A2M, α2-macroglobulin; ANG2, angiopoietin 2; CDH1, E-cadherin; COX2,
cyclooxygenase 2; EPCAM, epithelial cell adhesion molecule; EMT, epithelial–mesenchymal transition; ER,
endoplasmic reticulum; FN, fibronectin; HDAC, histone deacetylase; HIF, hypoxia-inducible factor; TERT, human
telomerase reverse transcriptase; MDR1, multi-drug resistance 1; MMP, matrix metalloproteinase; NF-κB, nuclear
factor-κB; ROS, reactive oxygen species; TGFβ, transforming growth factor-β; UPR, unfolded protein response; VEGF,
vascular endothelial growth factor
OBESIDADE, DIABETES E CHC
O gráfico abaixo expõem o aumento do risco de vários tipos de cancro devido à obesidade, verificando-
se que o aumento de risco de CHC é um muito grande (4-5x) nos doentes obesos (IMC > 35 kg/m2).
Existem outras neoplasias que podem estar relacionadas com a obesidade (risco >1x): próstata,
linfoma não Hodgkin,
neoplasias de células
renais, mieloma múltiplo,
colangiocarcinoma,
carcinomas esófago,
estômago, colon, reto,
pâncreas. A obesidade e os
hábitos alimentares podem
influenciar mais o
aparecimento de neoplasias
gastrointestinais.
Em suma, em homens com IMC > 35 kg/m2, apesar do risco ainda ser inferior para a maioria das
neoplasias, no CHC, onde este pode ser 4x nos grandes obesos.
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OBESIDADE - EPIDEMIOLOGIA
A China, o Sudeste Asiático, a Índia,

a África tem uma ↓ prevalência de
obesidade. O mesmo não se passa
nos EUA, México, Argentina, Chile,
Arábia Saudita, Austrália e
Espanha. Nestes países existe um
grande número de obesos,
demonstrada pela presença de uma
população com IMC médio superior a
30 kg/m2.
RELAÇÃO DA OBESIDADE COM A

DIABETES
Além da patologia osteoarticular e

patologia degenerativa da coluna, a
Diabetes é a outra patologia que
surge de “mãos dadas” com a
obesidade.
Neste mapa, verifica-se uma grande

prevalência global de Diabetes,
predominantemente nos países onde
a obesidade é mais marcada.
SÍNDROME METABÓLICO – IMPACTO NO FÍGADO
Demonstra-se o impacto do síndrome

metabólico a nível hepático, nos EUA,
em que:
✓ 30% da população (acredito que se

estão a referir à população geral e não
aqueles com síndrome metabólico) tem
alterações da função hepática não
relacionadas com o álcool (NAFDL).
✓ Dentro destes, 10% desenvolve
esteatohepatite não alcoólica
(NASH).
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✓ 25% dos doentes com NASH desenvolve cirrose.

✓ 10-25% com cirrose desenvolvem CHC.
Portanto, espera-se um aumento da incidência de CHC devido a um aumento do síndrome metabólico

no mundo civilizado. O “fígado gordo” é um termo que vai ter de fazer “soar mais o alarme” para CHC,
de modo a prevenirmos uma epidemia deste tipo de cancro provocado pelo síndrome metabólico.
DIFERENÇAS TEMPORAIS NA ETIOLOGIA DO CHC – SÍNDROME METABÓLICO
Fez-se uma série de 323 doentes franceses com

CHC ressecado:
Entre 1995 e 1999
✓ 2% tinham NAFDL (signif. sigla acima)

✓ 28% tinham fatores de risco metabólico
✓ 44% tinham VHC
Entre 2010 e 2014:
✓ 20% tinham NAFDL

✓ 52% tinham fatores de risco
metabólico
✓ 20% tinham VHC
Nos doentes com síndrome metabólico, o CHC desenvolve-se sem cirrose
PROJEÇÕES
Em 2030 projeta-se que os cancros mais

mortais serão:
▪ Pulmão
▪ Pâncreas
▪ Fígado - que se deve à tal
epidemia de síndrome metabólico
e o consumo de álcool
permanecer elevado
Espera-se uma estabilização no nº de

mortes por cancro da mama e cancro colo retal.
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SUMÁRIO DO CHC
✓ O síndrome metabólico é um fator de risco major para doença hepática e CHC.

✓ O síndrome metabólico é um cofator major nos doentes com infeção viral (VHB, VHC)
✓ Em 2016, 1/4 da população europeia tem critérios de diagnóstico para síndrome metabólico
(este nº é muito pior nos EUA)
✓ O CHC está a aumentar, especialmente nos países ocidentais, não significando isto uma
questão vírica por detrás,
✓ Ainda existe a dúvida relativamente ao correto seguimento dos doentes com síndrome
metabólico, sob pena de prevenir e diagnosticar precocemente o CHC.
✓ A eliminação da Diabetes e Obesidade vai reduzir mais a incidência do CHC do que qualquer
uma das outras causas principais (hepatites, álcool) – apesar de ser importante continuar a
eliminar estas causas
A Prof. conclui o tema do CHC dizendo que, no Hospital Amadora-Sintra, mais de 1/2 dos doentes
com CHC não tem critérios de elegibilidade para terapêutica dirigida (ex. Sorafenib).
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VIH/SIDA e ONCOLOGIA
As neoplasias no contexto do vírus VIH/SIDA:
Neoplasias clássicas definidoras da SIDA:
✓ Sarcoma de Kaposi
✓ Linfoma não Hodgkin
✓ Cancro do colo do útero
invasivo
Estas neoplasias clássicas

continuam a ser definidoras de
SIDA, no entanto, não são as únicas
que surgem no contexto de infeção
por VIH.
A Prof. refere que o Hospital

Amadora Sintra é o hospital do país que mais gasta em terapêutica anti- retroviral, portanto, ou é dos
que tem mais doentes VIH/SIDA ou é dos que tem doentes mais graves. Neste sentido, reforçando a
sua experiência em neoplasias em contexto de SIDA, refere que existe um aumento do nº de
neoplasias “básicas – comuns na pop. geral” neste grupo de doentes (próstata, cólon, pulmão,
mama). Noutras zonas do globo, o padrão de neoplasias no contexto da SIDA muda um pouco, já
que, em África, verificam-se grandes taxas de Sarcoma de Kaposi (provocado pelo HHV 8), neoplasias
provocadas por HPV (colo do útero) e por vírus hepatotrópicos, bem como a neoplasia do epitélio
escamoso da superfície ocular (OSSN).
CATEGORIZAÇÃO STANDARD DAS NEOPLASIAS ASSOCIADAS AO VIH
▪ Neoplasias definidoras de SIDA – já referidas

no slide prévio
▪ Neoplasias não-definidoras de SIDA
✓ Doença de Hodgkin
✓ Carcinoma pavimento celular do canal anal
– muito frequente, atualmente menos, mas
previamente associado à relação entre a
homossexualidade a SIDA.
✓ Carcinoma hepatocelular
✓ Neoplasias mais comuns
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OUTRA FORMA DE CATEGORIZAR AS NEOPLASIAS ASSOCIADAS AO VIH
Relacionadas com Infeções
▪ Sarcoma de Kaposi e outras HHV-8 associadas (linfoma efusivo primário e doença de

Castleman multicêntrica)
▪ EBV – linfomas de não Hodgkin
ou doença de Hodgkin
▪ HPV – carcinomas do colo do
útero, canal anal e OSSN (?)
▪ HBV, HCV – carcinoma
hepatocelular
Não relacionadas com Infeções
▪ Ambiente imunitário deficiente

predispõem ao aparecimento de
neoplasias, que normalmente surgem em idades mais precoces nos doentes VIH. (ex. doentes
infetadas com VIH durante o parto e agora, com 20 anos, possuem cancro de mama)
CAUSAS DE MORTALIDADE EM DOENTES VIH
✓ 34% morrem devido a infeções

oportunistas
✓ 25% morrem de cancro
✓ 8% morrem por causas
cardiovasculares – a
mortalidade e morbilidade
cardiovascular em doentes com
VIH é alvo de projetos de
investigação no Hospital
Amadora Sintra.
Na África Sub Sahariana, as neoplasias no contexto de SIDA tem um papel importante:
✓ A 2ª causa de morte por VIH é o cancro do colo do útero (ultrapassa o cancro de mama)
✓ A 5ª causa de morte por VIH é o sarcoma de Kaposi
✓ A 10ª causa de morte por VIH é o linfoma não Hodgkin
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Comparando a mortalidade por estas neoplasias no mundo ocidental:
✓ Linfoma não Hodgkin – 8ª causa de morte

✓ Cancro do colo do útero – 14ª causa de morte
✓ Sarcoma de Kaposi – é uma doença evanescente, menos no Amadora Sintra, onde ainda
aparece muito – os doentes tem bom prognóstico desde que tenham algum grau de
reconstituição imunológica)
(imagem talvez pouco clara, mesmo no slide não se vê bem – tentem ver no modo apresentação)
IMPACTO DO SARCOMA DE KAPOSI NO VIH/SIDA (ÁFRICA SUB-SAHARIANA)
Uma série de doentes com sarcoma

de Kaposi e VIH no Uganda,
concluindo-se que a presença de
sarcoma de Kaposi incrementa
bastante a mortalidade e demonstra-
nos o caráter extremamente
avançado de um estado de SIDA.
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Nesta radiografia torácica de um doente com VIH/SIDA, deparamo-nos com a dificuldade em fazer
diagnóstico diferencial de tuberculose miliar ou sarcoma de Kaposi. Portanto, o que fazer?
▪ Tentar obter o diagnóstico definitivo,

algo que nem sempre é possível.
▪ Começar terapêutica anti-retroviral
(serve para a reconstituição
imunológica e para tratamento do
sarcoma de Kaposi visceral) e
antibacilares (independentemente de
não confirmação de tuberculose)
TRATAMENTO DE DOENTES VIH COM NEOPLASIAS
Como devemos tratar os doentes VIH com cancro?
▪ Devemos fornecer os mesmos regimes que os doentes não infetados fazem

▪ Devemos ter cuidado com a segurança com tratamentos “standard” em zonas de grande
prevalência de sarcoma de Kaposi, tuberculose e outras superinfeções. (ex. uso de rituximab
no linfoma não Hodgkin)
▪ Existem outras circunstâncias médicas, económicas e sociais que implicam regimes menos
intensos.
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Fez-se uma série de 58 doentes adultos do

Malawi com Linfoma não Hodgkin B
agressivo, com ou sem VIH, na era da
terapêutica anti- retroviral (TARV):
Em 58 adultos:
✓ 37 tinham VIH + (31 destes estavam

a fazer TARV – sobrevida de 10
meses)
✓ 35 estavam em estadio avançado
(III/IV)
✓ 43 tinham sintomas B
✓ 28 tinham estado geral detiorado (PS ≥ 2)
Foram tratados 50 doentes com CHOP (os restantes 8 morreram antes do tratamento começar),
dentro dos quais, 31 VIH + e 19 HIV -.
✓ 11 doentes fizeram uma pré-fase de Prednisona ou mini-CHOP (ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina e prednisona)
✓ Verificou-se uma sobrevida de 59% aos 12 meses.
Conclui-se que o regime CHOP pode ser seguro, efetivo e fazível em doentes VIH+ ou
VIH- com linfoma não Hodgkin agressivo, mesmo em países da África sub Sahariana,
como o Malawi.
No entanto, verificaram-se 35 mortes:
✓ 23 foram atribuídas ao linfoma não Hodgkin

✓ 12 foram atribuídas às infeções oportunistas decorrentes da imunossupressão associada ao
regime CHOP
A mortalidade relacionada com o tratamento ocorreu primariamente em doentes com

linfomas não Hodgkin bastante agressivos, e pode ser reduzida com cuidados de
suporte mais refinados (algo que não se verifica nestes países da África sub Sahariana).
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CONCLUSÕES – Take-home message
▪ O regime CHOP pode ser uma terapêutica standard para doentes VIH + de países com
baixos recursos económicos.
▪ Existe uma elevada mortalidade associada ao CHOP e Linfoma Não Hodgkin
▪ Para a diminuição desta mortalidade deve existir investimento nos cuidados de suporte.
VOLTANDO AO SARCOMA DE KAPOSI NA ÁFRICA SUB.SAHARIANA
Algumas questões acerca do Sarcoma de Kaposi na África sub Sahariana:
▪ Quando adicionar outras terapêuticas além da TARV?

✓ Quando o doente está há vários anos sobre TARV e continua com sarcoma de
Kaposi.
▪ Qual é o melhor regime para efetuar na África sub Sahariana?
✓ São antraciclinas lipossómicas
▪ Há alguma diferença biológica entre o Sarcoma de Kaposi na África sub Sahariana e noutra
área qualquer do globo? (a partir daqui deixou de responder!)
▪ Qual é o papel dos fármacos anti herpesvirus?
▪ Qual é a melhor abordagem na doença refratária ou recorrente?
▪ Como é que podemos ter noção do estadiamento e do burden do Sarcoma de Kaposi?
▪ Existem interações entre a TARV e as drogas anti cancro que possam determinar toxicidade
ou afetar a eficácia?
✓ Não, não existem (segundo a Prof.)
▪ Poderemos encontrar algumas terapêuticas alvo para o Sarcoma de Kaposi na África sub
Sahariana, tal como a Pomalidomida?
▪ Como diagnosticar, tratar e/ou prevenir a IRIS (síndrome inflamatório de reconstituição
imune) associado ao Kaposi?
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▪ Qual é a prevalência de outras doenças associadas ao sarcoma de Kaposi (e.g. linfoma

efusivo primário e doença de Castleman multicêntrica)?
CONCLUSÕES – VIH E CANCRO NA ÁFRICA SUB SAHARIANA
▪ O crescimento de doença na África sub Sahariana (ASS – desculpem já estava farto!!) é

enorme em termos de VIH e outras doenças relacionadas, nomeadamente, cancro.
▪ À medida que a TARV aumenta na ÁSS, as causas de morte em doentes VIH+ vai alterar-se,
assumindo o cancro maior importância (infeções descem, cancro sobe)
▪ O crescimento de cancro do colo do útero e Kaposi é desproporcionalmente elevado na ASS.
▪ As co- infeções que são mais comuns na ASS podem obscurecer o diagnóstico e complicar o
tratamento do cancro.
▪ Existem barreiras estruturais no acesso aos cuidados de saúde na ASS.
▪ É preciso melhor integração dos tratamentos VIH e de cancro.
▪ É preciso uma tornar normal e corriqueiro o tratamento do cancro nos doentes VIH e
considerar que eles devem ser tratados de forma exatamente igual aos doentes não VIH.
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O aparecimento e o uso disseminado

de TARV (terapêutica anti- retroviral)
provocou uma grande diminuição
na incidência do linfoma não
Hodgkin nos doentes com SIDA.
Estas duas curvas de sobrevivência

mostram como é importante ter acesso e
manter a terapêutica com TARV em
concomitância com a QT, no tratamento do
linfoma não Hodgkin de células B e linfoma
de Hodgkin.
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Abaixo repete-se a mesma ideia do slide anterior:
Estes gráficos dizem respeito a curvas

de sobrevida global (OS) e sobrevida
livre de eventos (EFS) em doentes
diagnosticados com linfoma e VIH
ao mesmo tempo, estratificados em
resposta ou não resposta
imunológica à TARV. Paralelamente
aos dados anteriores, verifica-se que
doentes que responderam à
TARV tem uma melhor curva de
sobrevida global (OS) e
sobrevida livre de eventos (EFS).
Representam-se mais duas curvas:
Surpreendentemente, os doentes
com VIH + e linfoma B difuso de alto
grau podem ter melhor
prognóstico, algo demonstrado pela
curva da sobrevida livre de eventos
(EFS – à esquerda) e sobrevida global
(OS – à direita). As explicações para
estes achados foram as seguintes:
▪ Os doentes VIH + são

tendencialmente mais novos e
tem melhor estado geral.
▪ Os doentes VIH + apresentam-se em estadios menos avançados.
▪ Os doentes VIH + tem menos doença cerebral (?)
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EBMT (European Bone Marrow Transplant) study:
Verifica-se que a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) é igual nos
doentes VIH + ou VIH - que são transplantados devido a linfoma de mau prognóstico.
CONCLUSÃO – LINFOMA E VIH +
O prognóstico do linfoma não

difere nos doentes VIH +. Portanto,
não devem existir quaisquer
alterações dos regimes terapêuticos.
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CANCROS RELACIONADOS COM INFEÇÕES NOS DOENTES TRANSPLANTADOS DE

ÓRGÃOS
Observamos os vários tipos de

cancro que são comuns nos
doentes transplantados.
Além de serem comuns os cancros

virais (EBV, HCV/HBV, HPV,
Herpes), também os são os cancros
mais prevalentes na população
geral (mama, próstata, colorretal).
Destaca-se ainda o carcinoma de
células renais e o melanoma são
imune-related e também são
comuns neste tipo de doentes.
ANTI-CHECKPOINT NOS
DOENTES
TRANSPLANTADOS
Uma das perguntas

fundamentais é perceber qual a
melhor forma de manejar o uso
de anti-checkpoint (imunológico
– está-se a referir aos anti
PD1/PDL1/CTLA4) nos doentes
imunodeprimidos.
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Aula Nº 10.2 17.11.2020
Atualmente, estes fármacos (inibidores do checkpoint) não estão a ser usados em doentes com SIDA,
transplantados e os que fazem grandes doses de corticoide.
E deste não uso resultam dois problemas:
1º - as neoplasias com
maior utilização destas
terapêuticas (carcinoma
de células renais,
melanoma, cancro do
pulmão), são, ao mesmo
tempo, mais comuns nos
transplantados de órgãos
sólidos.
2º - os ensaios clínicos
com estes inibidores do
checkpoint imune,
tipicamente, excluem os
doentes transplantados.
FIM
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Aula Nº 10.2 17.11.2020
EMC3 Neoplasias Cutâneas
NEOPLASIAS MALIGNAS DA PELE
Epidemiologia
A pele é o maior órgão da pele – sendo o mais comum o carcinoma basocelular, e a principal causa
de morte o melanoma (85% das mortes por cancro da pele)
Podemos ter
• tumores epiteliais (originados na epiderme ou seus anexos);
• tumores melanocíticos (que derivam do melanócito);
• tumores dérmicos (que podem ter origem no fibroblasto, nervo, vaso, músculo ou tecido
adiposo);
• tumores linfoproliferativos
Melanoma Por ordem de frequência na

população portuguesa:
18% 3%8% C. Basocelular C.basocelular ->
C.espinocelular ->
71% melanoma ->
C. outros raros (anexos
cutâneos, células linfoides...)
Espinocelular
Os tumores malignos da pele têm vindo a aumentar a sua incidência, devido à maior exposição solar
e maior recorrência aos dermatologistas que aumenta o diagnóstico.
Melanoma:
incidência
duplica cada
Carcinoma 15 anos
espinocelular:
incidência
duplica cada 20
Carcinoma anos
basocelular:
incidência
duplica cada 25
anos
Aula nº 12.1 Página 1 de 23 01/12

Oncogénese
Há varios fatores oncogénicos:
- Físicos (radiações ionizantes, radiação solar – causa mais frequente – sobretudo a UV A (penetra
a pele e atinge o tecido subcutâneo) e UV B (atinge a epiderme e a derme superficial)
- Químicos (hidrocarbonetos aromáticos, arsénico);
- Biológicos (vírus): HPV, HHV8 associado a Sarcoma de Kaposi, polyomavirus associado a Carcinoma
de células de Merkel
UV atinge células camada basal e altera DNA;

genes alvo: p53, RAS, PTCH e proto-oncogenes
Este dano aumenta a expressão da proteina p53

e causa paragem do ciclo celular, permitindo a
reparação DNA. Se o dano é muito grave há
apoptose
UV suprime imunidade
Quando a radioação UV contacta com a pele, altera o seu DNA e induz mutações genéticas, sendo
alguns genes alvo importantes o p53, RAS, PTCH e proto-oncogenes bcl-2 e fos.
Estas alterações genéticas podem ser Mas se os mecanismos de reparação

suprimidas através da reparação de DNA falharem ou se o dano não for grande o
celular, ou se o dano for grande pode suficiente para induzir apoptose, vai haver
haver apoptose celular uma célula com uma mutação genética
que pode proliferar
Além de haver oncogénese direta da radiação solar, há também uma depressão do sistema
imunitário: ↓ células de Langerhans na pele e ↓ resposta local às células tumorais (isto pode ser
aproveitado em algumas dermatoses inflamatórias como o eczema e a psoríase).
Se não houver uma correção

atua diretamente na haste da DNA, havendo formação de deste mau emparelhamento
dímeros de pirimidina, timina (T) ou citosina (C) na haste das bases de DNA, há uma
RADIAÇÃO do DNA mutação que vai persistir na
UV B atua célula e pode levar a uma
Leva também à formação de fotoprodutos. proliferação celular
desregulada

é absorvida por cromóforos celulares, como o ácido urocânico, precursores de
melanina e riboflavina
gera radicais livres de oxigénio, que danificam lipídos, proteínas e DNA

RADIAÇÃO
UV A altera metaloproteinases da matriz dérmica que são activadas por UVA
favorece a invasão celular e metástases
alem de ser carcinogénica, é especialmente relevante no fotoenvelhecimento devido à

sua penetração mais profunda na pele, alterando as fibras de colagénio e elastina
A radiação não danifica de forma idêntica todos os indivíduos; os indivíduos de pele, cabelo e olhos
claros são mais suscetíveis. Dividimos então os indivíduos consoante o seu Fototipo pela
classificação de Fitzpatrick:
I- Pele branca, pigmento ruivo, olho claro, efélides, reage com queimadura solar à exposição solar,
nunca bronzeia – muito sensível ao sol;
II- Pele branca, olho claro, efélides, reage com queimadura solar à exposição solar, nunca bronzeia
ou bronzeia muito pouco, – sensível ao sol;
III- Pele clara, olho castanho, queimadura solar ocasional na exposição solar, bronzeia
moderadamente – sensibilidade normal ao sol;
IV- Pele morena, olho escuro, queimadura solar rara, bronzeia rapidamente na exposição solar–
sensibilidade normal ao Sol;
V- Pele morena escura, raramente tem queimadura solar, bronzeia rapidamente – pouco sensível ao
sol;
VI- Pele, olho e cabelo negro, excepcional a queimadura solar, é a mais resistente ao sol

Pigmentação:
Radiação UV no melanócito: há cerca de 1 melanócito (produtores de melanina) para cada 8

queratinócitos na membrana basal da epiderme.
A melanina resguarda o núcleo celular do queratinocito, dispondo-se numa área supranuclear do
queratinocito para proteger do dano UV.
Quando há uma exposição celular, o melanócito aumenta a síntese de melanina, que é oxidada nos
queratinocitos e é assim que nós obtemos a pigmentação morena (não há bronzeado sem haver
dano do melanócito ou queratinocito).
Oxidação da melanina que está

nos queratinócitos
• pigmentação imediata e transitória

(essencialmente UVA)
Sintese da melanina e passagem

para os queratinócitos (UVA e
UVB)
• a melanina protege o núcleo celular

Tumores Malignos Cutâneos
Carcinoma Basocelular (70%)

O tumor maligno cutâneo mais frequente na raça branca; proveniente dos queratinócitos da
camada basal da epiderme;
800 casos/100.000 pessoas/ano;
Raramente metastiza;
Geralmente ocorre em áreas expostas ao sol: cabeça/pescoço; idade média de diagnóstico: 60 anos
Na sua via de proliferação, há uma via importante- Via de sinalização Hedgehog onde há um
recetor de membrana que está permanentemente ativado ou liga-se a outro para aumentar a
proliferação celular e a progressão do tumor
Fatores de risco:
Ø Skin type (Fototipo) – types I and II are especially susceptible, as are patients with albinism
Ø Sun exposure – primarily UVB, 290-320 nm, intermittent exposure
Ø Exposure to artificial UV light – tanning booths, PUVA
Ø Gene mutations – p53 and PTCH
Ø Ionizing radiation exposure – radiation therapy
Ø Arsenic exposure – Fowler’s solution; contaminated water source
Ø Immunosuppression – transplant recipients
Ø Personal and family history of previous skin cancer – the risk of a new cancer is 35% at 3 years and
50% at 5 years after the initial diagnosis
Ø Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin’s Syndrome) – PTCH gene mutation. Other tumours:
odontogenic cysts, medulloblastomas, meningioma, fetal rhabdomyoma and ameloblastoma can occur
Ø Bazex syndrome – atrophoderma /(“ice pick marks”, especially on dorsal hands, multiple basal cell
carcinomas and local anhidrosis (decreased or absent sweating)

• O carcinoma basocelular cresce lentamente; Pouco usual metastizar

• Se não tratado, invade as estruturas vizinhas, e até osso ou tecidos por baixo da pele
• Após tratamento, existe risco de recidiva
• Podem ocorrer novos tumores
• Os doentes que tiveram um carcinoma basocelular podem desenvolver outro
Tipos Clínicos:
- nodular
- superficial
- morfeico/morfeiforme
- ulcus rodens
(variantes: ulcerado, pigmentado)
CBC Nodular:
Aparece geralmente como uma pápula translucida, brilhante, com

telangiectasias, na área da cabeça e pescoço, em indivíduos
com >60 anos. Faz diagnostico diferencial com nevos dérmicos,
CEC e outros tumores epiteliais.
A partir de uma dada altura, o tumor começa a ulcerar e depois cicatriza, e

este caráter de ulceração crónica recidivante é muito típico do
basalioma.
Tem uma evolução lenta – de meses a anos
Às vezes o CBC pode ser pigmentado, tendo uma cor similar ao

melanoma, e o doente recorre mais cedo ao médico.
Embora seja um tumor que não metastiza, tem uma agressividade local
considerável nos planos de fusão embrionária da face (sulco nasogeniano,
zona pre-auricular, canto interno do olho).

CBC Superficial:
São mais frequentes no tronco, aparecem na 5ª-6ª década de vida.

São placas eritemato-descamativas as vezes erosivas, fazendo diagnostico
diferencial com a Doença de Bowen, eczema, psoríase, dermatite
CBC Morfeico:
Geralmente surge na área de cabeça e pescoço, parece uma

cicatriz e vai crescendo gradualmente, sendo rara a ulceração.
Este tumor é bastante infiltrativo.
Aparece >60 anos de idade, e faz diagnóstico diferencial com
cicatriz, granuloma e outros tumores epiteliais.
Ulcus Rodens:
Há tumores que são ulcerados desde o inicio – ulcus rodens – tumor muito
agressivo que invade rapidamente até o osso e os limites adjacentes. No
entanto, apesar de ser um tumor agressivo,
Carcinoma Espinocelular
Tumor epidérmico proveniente dos queratinócitos da camada espinhosa
É o 2º cancro cutâneo mais frequente, é mais frequente no homem e em idades mais tardias (70 anos).
Tem-se verificado um aumento marcado da sua incidência devido ao envelhecimento da população,
exposição solar, melhoria do diagnóstico e do aumento de doentes imunodeprimidos (transplantados
p.ex). Tem uma evolução rápida.
É um tumor que pode metastizar, ocorre em 2-4% dos casos. Qualquer processo inflamatório da pele
pode predispor ao aparecimento de CEC, nomeadamente cicatrizes crónicas, sinus pilonidalis, ulceras
cronicas dos membros inferiores..
É localmente destrutivo. Têm maior capacidade metastática os tumores genitais, do lábio e do pavilhõ
auricular, e os tumores não relacionados com o sol. Quanto maior o tumor maior a probababilidade de
metastizar

CEC mais frequentemente origina-se de queratoses

actínicas
Nesta imagem vemos múltiplas rugosidades
espessamentos da pele induzidas pela radiação solar,

normalmente são múltiplas, há “carcinogénese de campo”
(só vemos uma lesão mas toda a área está afetada e tem
dano actínico), que pode resultar na formação de
queratoses actínicas e CEC.
Nem todas as queratoses actínicas evoluem para CEC,

algumas regridem, mas como não se consegue distinguir
quais é que o fazem, tratam-se todas para prevenir a sua
evolução e transformação em CEC.
Queratose = espessamento; Actínica = radiação solar

São mais frequentes em fotótipos baixos e em idosos.
O CEC tem uma Invasão mais frequente dos tecidos

subjacentes à pele, e uma metastização mais frequente
(sobretudo ganglionar mas pode ocorrer metastização
visceral).
Apresentação clínica: placa vermelha que não cura,
úlcera crónica; corno cutâneo; tumor vegetante e sangrante
Formas clínicas:
- Nodular
- Úlcero-infiltrativo
- Úlcero-vegetante
- Verrucoso
Forma Nodular:
Crescimento rápido. Doentes de

pele branca, com exposição solar
cumulativa/ocupacional/crónica.
Forma Úlcero-infiltrativa:
Pode surgir como uma ulcera que não cura.

Forma Úlcero-vegetante:
Tumor ulcero vegetante hemorrágico, friável, menos

diferenciado, cresce muito rapidamente e sangra, e por isso o
doente recorre ao médico mais rapidamente.
Forma verrucosa:
Pode surgir nos genitais ou plantas dos pés (mais frequentemente

nas pregas interdigitais). Está associado ao HPV e tem um menor
potencial metastático.
Carcinoma in Situ
O CEC tem uma fase de carcinoma in situ em
alguns casos, designado Doença de Bowen,
onde o carcinoma é todo intraepidérmico,
esta área não metastiza. Surge como uma
placa eritemato-descamativa em área foto-
exposta. Tem capacidade de tornar-se
invasivo (após meses/anos)
Lesões precursoras
- leucoplasia
- queilite actínica
- cicatrizes crónicas (hidrosadenite
supurativa)
- radiodermite crónica

A nível histológico há uma classificação TNM para o tumor (dimensão e invasão do tumor)
Factores intrínsecos Factores extrinsecos
LOCALIZAÇÃO: genitais, lábio, orelha, couro Transplante órgão

cabeludo, palpebra, area temporal
LESÃO PRE-EXISTENTE: ulcera crónica, fistulas, Doenças malignas

radio dermatite, cicatrizes Hematológicas: LLC e
Linfoma CEC- fatores de risco
DOENÇAS INFLAMATORIAS CRÓNICAS: Imunossupressão para recidiva,
epidermolise bolhosa, acne conglobata iatrogénica Prolongada invasão local ou
metástases
TAMANHO DO TUMOR: mais de 2 cm aumenta o SIDA
risco de recidiva local duas vezes e o risco de
metástases três vezes
CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS: mal Doenças Autoimunes,
diferenciado, crescimento rápido, espesso com epidermolise bolhosa
mais de 4-5 mm perto da parótida
RECIDIVA após tratamento Exposição ao arsénico
INVASÃO PERINEURAL : metastases até 47% se Fototerapia

nervo major envolvido

Terapêutica nos cancros cutâneos não melanoma:

A indicação terapêutica é variável consoante:
- localização do tumor
- tamanho do tumor
Cirurgia - dados histológicos
- co-morbilidades do doente
Imunotera Electrociru - custo
pia rgia
Cirurgia – método que permite cura mais rápida (permite
excisão com análise macroscópica e histopatológica da peça)
Radiotera TERAPÊUTICA
Curetag Terapêutica cirúrgica destrutiva – se a cirurgia não for
pia em possível ou em tumores pouco agressivos, pode-se fazer
curetagem, eletrocirurgia, laser cirúrgico, terapêutica
fotodinâmica, criocirurgia
Criocirur Laser
Radioterapia – tumores agressivos ou que recidivam
gia cirúrgic
T. o Imunoterapia – casos mais avançados
fotodinâ
mica Num CBC avançado e inoperável e sem possibilidade de
radioterapia, pode-se fazer um tratamento alvo com
inibidores da sinalização de Hedgehog.
Melanoma
Melanoma deve-se à proliferação maligna dos melanócitos/células névicas

localizadas na:
• pele
• epitélio de revestimento das mucosas
• nevos melanocíticos/congénitos
• melanócitos em vísceras
• olho
Na pele 30% dos casos surge em lesão pigmentada prévia e 70% surge “de
novo”
Os melanócitos compreendem apenas 8% das células da epiderme
Produzem melanina
• contribuem para a cor da pele
• absorvem a radiação UV e radicais livres reactivos de oxigénio
Transferem melanina para os queratinócitos
• nos queratinócitos, os grânulos de melanina resguardam o ADN
dos danos provocados pela radiação UV
Dois tipos de melanina: eumelanina (dos indivíduos mais morenos) e
feomelanina (dos indivíduos ruivos- não protege contra a radiação)
Fatores individuais
• Pele clara
• Cabelos e olhos claros
Fatores ambientais • Presença de sardas
• Reacção à exposição solar
• Latitude geográfica • Múltiplos nevos melanocíticos
• Exposição solar: • Presença de nevo melanocítico
Fatores de risco congénito
para melanoma padrão e dose
• Presença de nevos atípicos
intermitente
• Idade (> 40 anos)
• Queimadura solar na • História pessoal ou familiar de MM
infância/adolescência • Tratamento imunossupressor

Melanoma familiar:
Raro
Suspeitar quando: Genes mais frequentemente envolvidos no melanoma
- Melanomas múltiplos num doente familiar:
- Melanoma em várias gerações - CDKN2A
- Melanoma e outras neoplasias - CDK4
malignas - MITF
- Pâncreas - BAP
- Sistema nervoso central - Polimorfismos MC1R
- Rim
- Vários tumores malignos
Diagnóstico:
O melanoma produz melanina -> pode ser detetado clinicamente -> tumor pigmentado habitualmente
(podem haver melanomas não pigmentados mais difíceis de detetar – melanoma amelanótico)
Regra ABCDE
• Assimetria da lesão
• Bordos irregulares
• Várias cores dentro da
mesma lesão
• Diâmetro > 5mm
• Rápida evolução
Regra amplamente divulgada

para o diagnóstico de melanoma
Regra do “patinho feio”
Avaliar uma dada lesão no

tegumento que é diferente das
restantes num determinado
doente, pois tende a haver 1-2
padrões em cada doente.

Década (s) Critério Exemplos
Pré 1980 Morfologia grosseira Hemorragia

Ulceração
1980 Morfologia ABCDE

Técnicas de rastreio Rastreio população Evolução das técnicas de
Educação profissional diagnostico do melanoma primário
e público alvo
1990 Refinamento dos Dermatoscopia

critérios morfológicos
2000 + Critérios digitais Análise computacional

diagnóstica in vivo
A dermatoscopia permite ver estruturas que não são visíveis

a olho nu através da transiluminação da pele, e permite
estabelecer padroes de diagnostico entre lesões benignas e
malignas
Dermatologistas com 5 anos de experiência em dermatoscopia:

92% sensibilidade e 99% especificidade;
médico sem treino: 69% sensibilidade e 94% especificidade
A dermatoscopia permite:
Estruturas
dermatoscópicas
Melanomas: suspeitas: rede
Nevos assimetria de cor e atípica, estrias
melanocíticos: estruturas, periféricas, pontos
simétricos, desordem ou glóbulos
Identificar lesão Definir malignidade uniformes, menos arquitectural,
da lesão atípicos, veu azul-
melanocitica vs de 3 cores, presença de esbranquiçado,
lesão não melanocitica arquitectura estruturas vasos atípicos,
melanocitica ordeira dermatoscópicas áreas sem
suspeitas estruturas

Diagnóstico precoce é fundamental para a cura do doente

Diagnóstico precoce = cura do tumor
Diagnóstico em fases tardias = elevada mortalidade e morbilidade
É importante aumentar a acuidade diagnóstica do melanoma
Ø O melanoma in situ e pouco espesso (minimante invasivo) podem ter alterações

morfológicas subtis e a dermatoscopia aumentou a acuidade diagnóstica
Ø Os melanomas em estadios iniciais são frequentemente curáveis com a excisão
cirúrgica com margem adequada
Ø Para o melanoma metastático, existem novas moléculas terapêuticas (muito menos
eficazes que a excisão em melanoma precoce) : orais, que inibem a via de sinalização
molecular do melanoma (ex. inibidores BRAF e MEK) e imunoterapias que actuam
como inibidores dos checkpoints imunitários (ex. anticorpos anti-CTLA-4, -PD-1, e
PD-L1)
Formas Clínicas:
- extensão superficial (75%)

- nodular (15%)
- acro-lentiginoso (10%)
- lentigo maligno melanoma (5%)
Melanoma de Extensão Superficial:
O mais frequente na raça branca, 30-50 anos, localiza-se mais

frequentemente no dorso (nos homens) e na perna (na mulher).
30% dos casos aparece sobre nevo pré existente.
Tem um crescimento relativamente lento, pode demorar 1-7 anos até ao
seu diagnóstico.
Fatores de risco:
- queimaduras solares na infância e adolescencia
- presença de multiplos lentigos solares
- nevos >50
Inicialmente ele tem um crescimento superficial/radial, mas a partir de certa

altura começa a ter um crescimento vertical, tendo uma invasão em
profundidade e apresentando nodulos e ulcerações. Nesta altura o prognostico
piora radicalmente.
Melanoma Nodular:
Já inicialmente tem um crescimento vertical, pode ser

pigmentado ou não (amelanótico). Localiza-se frequentemente
no tronco e na área da cabeça e pescoço em idades mais
tardias da vida. Tem mau prognostico pelo seu crescimento
rápido e vertical, que permite contactar com vasos e nervos e
formar metástases.

Melanoma sobre lentigo maligno
É um tumor característico de indivíduos mais idosos, com exposição solar

cronica, em indivíduos com trabalhos ao ar livre. Surge em áreas fotoexpostas.
Tem uma evolução muito lenta – 5 a 20 anos ate se tornar invasivo e com
possibilidade de metástase.
Melanoma acral-lentiginoso
Tumor localizado habitualmente nas

palmas, plantas, mucosas e sub-ungueal.
Surge habitualmente em indivíduos idosos,
sobretudo na raça negra e asiática.
As lesões das unhas são muitas vezes
interpretadas como micoses: verifica-se
uma destruição do aparato ungueal,
com uma melanoniquia (banda
pigmentada ao longo da unha). Um sinal
precoce é o sinal de hutchinson
(extravasamento do pigmento para a pele
que circunda a unha), que permite fazer
um diagnostico numa fase mais precoce.
Melanoma das mucosas
É um melanoma que pode ocorrer no lábio, mucosa

oral, nasal, genital ou mucosa GI. É um melanoma de
muito mal prognostico porque a mucosa é muito
vascularizada e o tumor metastiza rapidamente.
Classificação Molecular do Melanoma:
Os melanomas podem ser classificados com base nos

marcadores moleculares: padrões de aberrações
cromossómicas, frequência de mutações BRAF, KIT e NRAS
Quatro subtipos moleculares de melanoma:
- Acral
- Mucosas
- Melanoma em pele com dano actínico crónico (mais
frequente a mutação cKIT)
- Melanoma em pele sem dano actínico crónico (mais
frequente a mutação BRAF)

Melanomas em pele com dano

actínico: maior nº de mutações,
idade mais tardia de diagnóstico,
localização em área foto-exposta
(cabeça/pescoço)
•Mutações prevalentes:
NRAS,NF1, KIT and BRAF nãoV600E
Melanomas em pele sem dano

actínico: idades mais precoces,
frequentemente associados a
nevos, menor nº de mutações,
localização em áreas de exposição
intermitente ao sol
•Mutação prevalente: BRAFV600E
O melanoma no tronco, membros e áreas de exposição intermitente ao sol tem frequentemente a
mutação BRAF V600E. O melanoma na área da cabeça e pescoço podem ter uma mutação KIT,
NRAS, NF1 e BRAF não V600E. O melanoma lentiginoso tem mais frequentemente a mutação KIT.
Mutação BRAF é a mutação mais frequente no melanoma cutâneo
• Mutações da quinase B-Raf ocorrem em ≈ 40-50% dos melanomas

• Maioria são mutações no ponto V600E (> 90%)
• Mutação mais frequente: substituição valina por ácido glutâmico no
codão 600 (V600E)
• Introduz alteração da conformação da quinase que leva a um
aumento 10-480X na actividade das quinases
• As mutações BRAF foram associadas a melanomas de alto risco,
localizações no tronco, idades mais jovens, sem dano actínico
crónico
• A expressão de BRAF está associada a pior prognóstico no
melanoma metastático e outros tumores sólidos
Confirmação do Diagnóstico
Perante o diagnostico de melanoma, faz-se uma biopsia excisional. No caso de tumores muito grandes
faz-se uma biopsia incisional.

Estadiamento:
É importante fazer um estadiamento do doente, sendo a classificação usada a 8ª edição AJCC
Classifica-se inicialmente o tumor primitivo, consoante:

Mede-se com uma regua acoplada à objetiva,
Espessura do
tumor que mede a espessura do tumor desde a
epiderme até ao limite inferior da derme.
Ulceração
Presença de
mitoses
Regressão
Os fatores mais importantes são a
espessura do tumor e a ulceração,
Nível de Clark
pois determinam o passo seguinte de
Margens tratamento cirúrgico.
cirúrgicas
Outros: tipo, invasão
vascular,
neurotropismo, infiltração
linfocitária

Temos T1, T2, T3 e T4 dividindo-se sempre em A e B consoante tem ou não a ulceração. A ulceração
agrava o prognóstico, pois um tumor ulcerado tem um comportamento biológico semelhante ao tumor
não ulcerado da classificação imediatamente a seguir.
Melanoma pT1a
Não há necessidade de fazer exames
imagiológicos de estadiamento, faz-se
apenas avaliação clínica (verificar
adenopatias/organomegálias) e faz-se
excisão com margem de segurança
Melanoma pT1b
Faz-se avaliação clínica e pesquisa de
metástases no gânglio sentinela.
No caso de haver metástases ganglionares

clinicamente
evidentes, é necessário fazer avaliação
clínica, avaliação laboratorial, exames de
imagem, de estadiamento, excisão e
celulectomia
Margem de segurança do melanoma:

A técnica de gânglio sentinela é aplicada aos doentes com melanomas a partir de pT1b, sem
metástases clinicamente evidentes.
Injeta-se à volta do tumor ou da cicatriz operatória que resulta da biopsia excisional, uma injeção de
produto marcado com Tecnecio que vai migrar pelos canais linfáticos em direção às cadeias
ganglionares de drenagem do melanoma. Intraoperatoriamente, o cirurgião injeta azul patente que
migra para os gânglios linfáticos e o cirurgião identifica esses gânglios que estão marcados pela
radioatividade ou pelo azul patente, excisa-os e são enviados para anatomia patológica para ver se
tem metástases.
Cerca de ¼ com metástases no gânglio sentinela terão outras metástases ganglionares.

Antigamente os doentes com metástases no gânglios sentinela faziam a excisão dos restantes
gânglios linfáticos (celulectomia ou esvaziamento). Hoje em dia discute-se se será necessário esta
técnica.
A espessura do tumor é importante na presença de metástases no gânglio sentinela, pois os tumores

mais espessos teem maior probabilidade de ter metástases no gânglio sentinela.
O melanoma dissemina-se
maioritariamente pela via
linfática, mas também pode
haver disseminação
hematogénea direta sem haver
metástases linfáticas antes
(raro).

Há 2 estudos:
antigamente
Propôr ou não linfadenectomia após gânglio

sentinela positivo está a ser alvo de grandes
debates atualmente, havendo autores que
dizem que pode ser necessário fazer
linfadenectomia quando há um alto risco de
metástases em gânglios não sentinela, como
é o caso de tumores ulcerados, com satelitose,
neurotropismo, invasão angio-linfática, quando
>1 gg sentinela positivo, localização extensa,
extensão extra-nodal, invasal capsular,
macrometástase >2mm

Metástase satélite está à

volta do tumor primário.
Metástase em trânsito está
entre o tumor primário e a
bacia linfática de drenagem
Quando a LDH está elevada, o tumor tem um

pior prognóstico do que se estivesse normal
Tratamento de melanoma avançado:
O doente com melanoma metastático

pode necessitar de vários tratementos.
- Tem de se considerar o estado do
doente (estado geral, co-morbilidades,
idade), o melanoma (lesão única ou
múltiplas, volume tumoral, e presença de
LDH elevado que indicia um pior
comportamento biológico do tumor) e a
terapêutica (efeitos adversos).
Se for um melanoma metastático único

ou com baixa proliferação e baixo
metabolismo, a cirurgia e a radioterapia
podem ser suficientes.
No entanto, em casos mais avançados
pode ser necessário fazer terapêutica
médica complementar (quimioterapia
clássica, fármacos alvo e imunoterapia)
ou até terapêuticas paliativas.
Antigamente utilizava-se quimioterapia com

dacarbazina, que foi descontinuada porque se
verificaram novas terapêuticas mais eficazes:
- nos melanomas BRAF mutados usa-se
terapêutica com fármacos alvo - uma combinação
de fármacos que bloqueiam a via das MAPkinases,
muito eficazes e muito rápidos a atuar.
- a imunoterapia é também muito usada,
principalmente nos doentes sem mutação BRAF, mas
também nos doentes que são BRAF mutados, com
boas respostas terapêuticas.


EMC3 Neoplasias primitivas do SNC
Neoplasias primitivas do SNC
Epidemiologia
Em Portugal temos cerca de 36,000 doentes com cancro por ano, dentro destes, 30% podem vir a ter
metástases cerebrais.
Mais raros são os tumores primários do SNC (cerca de 1400/ano, no entanto metade são malignos)
Nas crianças o cancro em geral é mais raro, no entanto as neoplasias do SNC constituem a 2º causa
de cancro (23% - cerca de 70 crianças/ano).
Metástases Cerebrais
As metástases cerebrais surgem
70% have known systemic
mais em doentes que já têm 10%
metástases sistémicas, no metastases
entanto, podem também surgir ao
20% 20% are synchronous with
mesmo tempo que as metástases systemic metastization
sistémicas são diagnosticadas.
5-10% are the first
70% manifestation of cancer
Tem todos os tumores têm a
mesma apetência para metastizar
no SNC.
Apetência Alta: Melanoma, Pulmão, Tumores de células germinativas;

Apetência Intermédia: Mama, Rim;
Apetência Baixa: Próstata, Trato digestivo, Sarcoma.
No entanto, tendo em conta a freq. relativa de cada tipo de tumor na população em geral, é mais
frequente encontrar metástases cerebrais de cancro da mama do que de tumores de células
germinativas (que não bastante mais raros).
Como é que as células metastáticas chegam ao cérebro?

O sangue da mama drena para o coração, daqui para o pulmão (para oxigenar) e regressa ao coração.
Segue depois pela circulação arterial (carótidas) e chega ao cérebro. Desta forma quem tem
metástases cerebrais geralmente também já as têm no pulmão, visto que este orgão faz parte do
trajeto.
Manifestações Clínicas
Sintomas gerais:
• Cefaleias, náuseas e vómitos – Geralmente indicam hipertensão intracraniana.
• Alterações do comportamento.
• Sonolência.
Sintomas Focais:
Relacionam-se com a localização das metástases:
• Areas motoras – parésia ou plégias.
• Areas sensitivas – hipostesia.
• Áreas visuais – alterações dos campos visuais.
Epilepsia:
• Em 15% surge como manifestação inaugural.
• Mais de 10% surge ao longo da doença
Sintomas neurológicos súbitos:

• Raros (5-10%)
• Muitas vezes relacionados com hemorragia das metástases.
Na investigação iremos realizar exames de imagem como a TC ou RM. Em ambas o meio de

contraste ajuda a visualizar melhor o nº de lesões. A TC pela sua menor resolução imagiológica poderá
subestimar o nº de lesões. Assim, se temos uma lesão única na TC é importante confirmar com
uma RM que é mesmo uma lesão única, visto que terá importância no plano terapêutico dos
doentes.
Quando é que devemos ter dúvidas em assumir o diagnóstico de metástases cerebrais?

• Doentes sem cancro conhecido
• Doentes com cancros ditos “curados”
• Ausência de metastisação sistémica
• Lesões cerebrais únicas
Perante um doente com metástases cerebrais em que ainda não conhecemos a localização do
tumor primário, devemos fazer uma investigação completa:
• TC toraco-abdomino-pélvica
• Mamografia
• Cintigrafia Óssea
• PET (quando nenhum dos outros exames mostrar a localização tumor)
• Avaliação cuidada da pele (melanoma)
Se nenhum destes exames mostrar a localização do tumor primário podemos fazer uma biópsia de
uma das metástases para, pelo diagnóstico histológico, tentar chegar ao tipo de tumor primário.
Tratamento
Os corticosteroides são muito usados nestes doentes. Reduzem o edema peri lesional e, numa fase
inicial, podem melhorar clinicamente os doentes.
Diminuem a permeabilidade dos capilares tumorais ao diminuir a passagem de sódio, proteínas e água
para o espaço extracelular.
Dentro dos corticosteroides a dexametasona é das mais usadas pois tem uma ação mineralocorticoide
baixa. É, no entanto, um fármaco muito antigo (usado desde 1957) e os doentes têm muitos efeitos
secundários (cushing, diabetes, osteoporose etc).
A cirurgia deve ser considerada nestes doentes. Doentes com metástases em áreas não eloquentes,
que têm menor risco de ficar com défices no pós-operatório, são bons candidatos. Muitos destes
doentes também têm as metástases na transição cortico-subcortical, o que as torna mais abordáveis
do ponto de vista cirúrgico.

Quando considerar cirurgia?

• Metástase única
• Duvidas em relação ao diagnóstico histológico do tumor primário
• Remover a lesão sintomática em metástases múltiplas.
Radioterapia: Nomeadamente radioterapia holocraniana, é o tratamento mais utilizado. Geralmente

são administrados 30 Gy em 10 frações e, segundo estudos, 60% dos doentes obtiveram respostas
completas ou parciais que se mantiveram durante 1 ano.
Radioterapia Estereotáxica / Radiocirurgia

Modalidades de radioterapia em que são administradas doses elevadas de radiação em áreas
circunscritas. Desta forma, desde que as metástases sejam pequenas e pouco numerosas, podem ser
tratados tumores radioresistentes a doses convencionais.
Estas são as máquinas que

podem fazer este tipo de
procedimentos:
Quimioterapia: Não tem um papel muito significativo no tratamento das metástases cerebrais. Apesar
da sensibilidade das metástases à quimioterapia ser similar à do tumor primário, temos vários
problemas:
• A maior parte dos fármacos não atravessa a barreira hemato-encefálica.
• 80% destes doentes já estão em estadios tão avançados que são refratários à quimioterapia
citotóxica.
Prognóstico
Depende sobretudo do prognóstico do tumor primário. A maior parte dos doentes já apresenta
metástases noutros órgão e 50-70% acabam por falecer por causas sistémicas.
Tumores Primários do Sistema Nervoso Central

Há vários tipos de tumores primários do SNC, estando estes
relacionados com o tipo de células que encontramos nestas
estruturas.
Neurónios:
• Neurocitoma
• Ganglioma
Células da glia dão origem aos Gliomas:

• Astrocitomas
• Oligodendrogliomas
• Ependimomas
Sistema reticuloendotelial:
• Linfomas do SNC primário
Meninges:
• Meningioma
Incidência
Os meningiomas são os mais frequentes,
seguidos dos tumores da hipofise. Os gliomas
correspondem apenas a 31% dos tumores
primários do SNS, no entanto, correspondem
a 30% de todos os tumores malignos.
Os tumores malignos, nomeadamente o

astrocitoma anaplásico e o glioblastoma,
correspondem a 67% de todos os gliomas.
Em Portugal é feito o diagnostico de cerca
de 300 glioblastomas/ano.
Classes etárias:
Os gliomas tendem a ser diagnosticados
entre os 60 e os 70 anos. Já os meningiomas
aumentam com a idade, sendo mais
frequentes em doentes mais velhos com mais
de 80anos.

Causas para tumores primários do SNS
• Radioterapia craniana: No início do sec.20, muitos doentes foram tratados com Tinea foram
tratados com radioterapia uma vez que, na altura, não havia antifúngicos. Por este motivo
vieram mais tarde a desenvolver meningiomas e outros tumores.
• Doenças Hereditárias: Ex. Neurofibromatose, que se associa a gliomas.
Falam também do uso de telemóveis, no entanto, as meta análises realizadas não encontraram
nenhuma relação causam.
Origem dos gliomas: Pensa-se que os gliomas têm

origem nas mesmas células estaminais neurais que
dão origem às células gliais normais e aos neurónios,
e que se localizam sobretudo na zona subventricular ao
longo da parede lateral dos ventrículos laterais.
Classificação OMS
• Glioma de Baixo grau (Grau II): Tem apenas aumento de

celularidade
• Glioma Anaplásico (Grau III): Tem atipia nuclear, anaplasia e
aumento da atividade mitótica
• Glioblastoma (Grau IV): Têm atipia nuclear, anaplasia e
aumento da atividade mitótica. Para além disso têm ainda de ter
necrose e/ou proliferação microvascular.
Sobrevida mediana: Infelizmente os gliomas difusos não têm cura,

apesar disso têm diferenças na sobrevida mediana dos diferentes
subtipos. Embora este se trate de um estudo antigo, permite-nos ter uma
ideia destes números:
Discrepâncias no diagnóstico: O diagnóstico histológico não é fácil, muitas vezes as amostras são
pequenas ou não representativas de todo o tumor e, devido à subjetividade de alguns critérios, 2
neuropatologiastas podem ter opiniões diferentes.

Os gliomas não são tumores estáticos e existem 2

maneiras diferentes de chegar a um glioblastoma:
• Doentes que são logo glioblastomas ad
initium, adquirindo todas as mutações num
primeiro tempo.
• Gliomas de baixo grau que vão sofrendo
mutações que o transformam grau 3 e,
passado um tempo, em grau 4. Estes doentes
são geralmente mais novos que os que
apresentam glioblastoma ad initium.
Classificação OMS 2016: Refletindo esta origem diferente dos vários tipos de gliomas a OMS, em
2016, incluiu 2 marcadores citogenéticos que permitem diferenciar os vários tipos de gliomas:
IDH mutados e IDH não mutados. Os mutados ainda podem ter a co-deleção 1p19q, que é a marca
dos oligodendrogliomas.
Como fazer um correto diagnóstico?

Perante toda esta complexidade, a melhor maneira de fazer um diagnóstico e plano terapêutico para
cada doente é juntar toda esta informação: Histologia e estudos moleculares, informação clínica e
analise dos exames radiológicos.
Depois é feito um “Tumor Board de Neuro-oncologia” em que se reúnem as várias especialidades
(um neuro-oncologista clínico, um radioterapeuta, um neurorradiologista, um neuropatologista e um
neurocirurgião).

Glioblastoma
• Crescem na substância branca,

geralmente nos hemisférios cerebrais
(passam inclusivamente de um hemisfério
para o outro através do corpo caloso). São
mais raros no cerebelo, tronco cerebral e
medula espinal.
• São tumores muito invasivos e com limites
mal definidos (ao contrário, p.ex, das
metástases que se conseguem distinguir
bem do cérebro normal).
• Não invadem os vasos sanguíneos e por
isso não metastizam fora do SNC,
tornando-os uma exceção quando
comparados com os tumores malignos sistémicos.
Manifestações Clínicas:
• História curta (< 3 meses).
• Cefaleias (ao acordar, c/vómitos, sendo
sugestivo de hipertensão craniana).
• Alteração do estado mental.
• Epilepsia (30%).
• Sinais focais (que dependem do sítio do
glioblastoma).
Nos exames de imagem, os gliblastomas surgem com contornos irregulares num centro necrótico
(como se vê na imagem da diretia), associando-se, por vezes, a um extenso edema perilesional (como
se vê à esquerda).

Tratamento: Cirurgia ou biópsia
Quando temos tumores mais profundos necessitamos de saber a sua localização no espaço nas 3
dimensões. Utilizamos, portanto, Bióspsias Estereotáxicas. Estas, no entanto, podem ser
desconfortáveis para os doentes, pelo que recentemente têm vindo a ser substituídas pela
Neuronavegação. Neste procedimento o neurocirurgião tem uma sonda localizadora na sua mão, a
qual aponta à cabeça do doente e se relaciona diretamente com a ressonância à sua esquerda.
O Gliadel são pastilhas embebidas em quimioterapia que podem ser implantadas no buraco que fica
após a remoção do tumor.
A Florescência Intraoperatória é uma técnica nova em que um análogo da porfirina (5-ALA) é
injetado previamente no doente. Quando chegamos ao bloco liga-se luz UV e vai brilhar a área mais
maligna do tumor, sendo mais fácil para o neurocirurgião removê-la.
Depois de realizada a biópsia ou cirurgia, e confirmado o diagnóstico de Glioblastoma, os doentes

serão tratados com radioquimioterapia.
É realizada segundo um protocolo chamado
“Stupp”:
• Numa 1º fase: radioterapia 30 Gy diária
+ temozolamida diária (per os). –
Durante 42 dias
• Numa 2º fase: Quimioterapia 5 dias por
mês durante, pelo menos, 6 ciclos.
Este protocolo permitiu uma melhoria da

sobrevida mediana dos doentes quando
comparado com a radioterapia isolada.
A mediana era 12 meses para RT e passou para
14 meses com estratégia combinada.
A diferença é mais notória para a sobrevida aos 2
anos (10% vs 26%),

A Quimioterapia usada neste protocolo é a

Temozolamida, que é um agente metilante. Ela liga-
se ao DNA, metilando a guanina e assim induzindo a
apoptose da célula.
No entanto, muitos tumores produzem uma enzima

que se chama Metilguanina Metiltransferase
(MGMT). Esta enzima retira o grupo metil e impede
que a célula entre em apoptose quando se toma
temozolamida.
Para termos a produção desta enzima o promotor

do gene tem de estar a funcionar. Se o promotor
estiver metilado não há expressão de MGMT,
sendo que vai haver resposta à temozolamida.
Se não estiver metilado vai haver expressão da
MGMT e não vai responder à temozolamida.
Fatores de Prognóstico:
• Volume removido cirurgicamente (Biópsia/Cirurgia) – Quando temos uma remoção

cirúrgica é facilitado o diagnóstico (mais tumor para analisar) e há uma melhoria da sobrevida.
No entanto, se forem operados tumores em áreas eloquentes e os doentes ficarem com défices
após a cirurgia, isto vai diminuir o estado funcional e piorar o prognóstico.
• Idade – Tem melhor pronóstico para os doentes entre 20-44 anos e pior para os doentes com
>75 anos.
• Estado funcional – Talvez o fator mais importante. Os doentes são avaliados segundo uma
escala de performance. Doentes com sintomas ligeiros (escala de Karnofsky >70) fazem
protocolos completos. Entre os 50-70 costumam fazer protocolos abreviados, e com menos de
50 provavelmente serão tratados apenas com cuidados paliativos.
• MGMT – Como vimos, a enzima MGMT pode ter um papel na resposta à quimioterapia. Assim,
quando temos um promotor de MGMT metilado não
vai haver expressão desta enzima e, portanto ,
melhor resposta à quimioterapia e melhor
sobrevida.

Tratamento do Glioblastoma Recorrente:

Esta doença não tem cura pelo que, mais tarde ou mais cedo, o glioblastoma irá recorrer. Deverá então
ser decidida, caso a caso, qual a melhor estratégia terapêutica:
• Nova Cirúrgica +/- Pastilhas de Gliadel
• Quimioterapia
• Re-irradiação
• Bevacizumab +/- quimioterapia
• Incluir o doente num ensaio clínico
Bevacizumab: É um anticorpo monoclonal que se liga e inibe o

VEGF, sendo um fármaco anti-angiogénico. Podemos ter
respostas muito expressivas, mas infelizmente também não é um
fármaco curativo. Pode ter um papel importante ao poupar a
utilização de corticoides e melhorar a qualidade de vida dos
doentes.
Oligodendrodriomas
A marca genética destes tumores é a presença de deleção do braço cromossómico 1p e 19q.

São tumores menos agressivos que os outros gliomas, respondendo melhor aos tratamentos.
60-70% dos tumores em recidiva respondem ao PCV (protocolo combinado com procarbazina,
CCNU e viscritina).
Também pode responder à temozolamida (menos tóxica que o PCV).

Gliomas de baixo grau – 20% dos gliomas
O tratamento dos gliomas de baixo grau começa com uma biópsia ou, se possível, cirurgia (não só
confirma o diagnóstico, como remove o maior volume de tumor possível).
Estes doentes têm muitas vezes epilepsia (importante tratar) e fazer uma boa vigilância. Quando
indicado deve ser feita radioterapia e quimioterapia.
Fatores de prognostico: Histologia, idade, tamanho do tumor, se passa ou não a linha média e
existência de défices neurológicos.
Assim podemos classificar os doentes em baixo risco e alto risco, relativamente à sua sobrevida.
Tal como nas outras áreas, também na neuro-oncologia têm sido tentados vários alvos terapêuticos
com vários fármacos, no entanto, com poucos resultados positivos até ao momento.
Há estudos clínicos a decorrer com vacinas de células dendríticas. Como é que são efetuadas?
Primeiro tiramos células dendríticas inativadas do sangue periférico dos doentes. Depois, quando o
tumor cerebral é removido, faz-se um lisado dessa preparação de modo a expor os antigénios do tumor
às células dendríticas imaturas, que se tornam ativadas. São novamente administradas aos doentes
na forma de uma vacina, e espera-se depois que o sistema imunitário se encarregue de “atacar” o
tumor.
No futuro talvez fazer tratamentos das células estaminais tumorais, ou seja, eliminá-las ou
diferenciá-las de modo a que deixem de ser células tumorais e passem a ser células diferenciadas dos
SNC.

Para terminar, apesar de raros estes tumores podem vir “bater à nossa porta”. Estes são alguns
exemplos de pessoas conhecidas que faleceram com glioblastomas.

DCC – Doente Com Cancro Melanoma Maligno Metastático
Melanoma Maligno Metastático

A incidência do melanoma varia entre as diversas áreas geográficas sendo maior em países
como a Austrália e Israel. A incidência global tem aumentado nas últimas décadas, sendo maior
na América do Norte e Europa.
A incidência na Europa varia entre 3 a 5 casos por 100 000 habitantes por ano, nos países
mediterrânicos e 12–25 casos por 100 000 habitantes, nos países nórdicos. Em Portugal são
diagnosticados cerca de 3200 novos casos por ano, sendo a incidência e mortalidade superior
no sexo masculino (ainda desconhecidas as causas para esta diferença entre sexos).
Subtipos de melanoma
1. Melanoma de extensão superficial- subtipo
mais frequente, ocorrendo em cerca de 70%
dos casos, desenvolve-se de nevos pré-
existentes.
2. Melanoma Nodular- ocorre em 5% dos
casos, comportamento biológico mais
agressivo, com invasão vertical robusta e
com maior capacidade de invasão.
3. Lentigo Maligno- surge em 4-5% dos casos,
surge sobretudo em idosos e nas áreas mais
expostas à radiação UV, como face e dorso
das mãos.
4. Melanoma acral lentiginoso- surge em cerca de 5% dos casos, aparecendo nas palmas,
plantas e leito subungueal. Apresenta um comportamento biológico agressivo. Surge nas
pessoas de raça negra.
Existem outros tipos de melanoma menos frequentes como: melanoma amelanótico (carateriza-
se por ausência de pigmento, logo não apresenta uma cor escura) e os melanomas
desmoplásicos (muito raros).
Esta diferenciação é importante, pois têm alterações e caraterísticas moleculares diferentes com
implicações no prognóstico e tratamento.
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Estadiamento
O melanoma representa menos de 10% dos tumores malignos da pele, mas é responsável por
mais de 90% das mortes.
O seu estadiamento é feito através do sistema TNM:
T: profundidade de invasão vertical medida em mm; N:envolvimento ganglionar regional; M:
existência de metastização à distância. Atualmente utiliza-se a 8ª edição da AJCC.
O fator de prognóstico mais importante para a sobrevivência é a espessura de Breslow. A
presença ou ausência de ulceração é também importante no estadiamento, sendo a sua
presença fator de mau prognóstico.
A sobrevivência dos doentes depende do estadiamento: >90% aos 5 anos nos estadios
localizados; 70% quando existe envolvimento ganglionar e cerca de 25% com metastização à
distância.
Com as novas opções terapêuticas estes números sofreram uma evolução muito positiva nestes
últimos anos.
Relativamente ao estadiamento N depende: da presença ou ausência de envolvimento

ganglionar, se este envolvimento é macroscópico ou microscópico, número de gânglios
envolvidos, satelitose (nódulos satélite) ou presença de metástases em trânsito (metastização
entre tumor primário e os gânglios regionais).
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A localização das metástases à distância vai

diferenciar o M.
A sobrevivência no estadio IV não é igual em

todos os casos, dependendo da localização
das metástases.
M1a: metástases localizadas na pele, tecido

celular subcutâneo ou gânglios linfáticos à
distância. Apresenta uma sobrevivência
global de cerca de 62%.
M1b: localização pulmão. Sobrevivência

global: 53 %.
M1c: outras localizações viscerais que não o

pulmão. Sobrevivência global: 33 %.
M1d: localização cerebral. Sobrevivência

global: <10% (bastante má).
Antes das novas terapêuticas, atualmente disponíveis, a sobrevivência mediana dos doentes
com melanoma avançado era cerca de 6-9 meses e a sobrevivência global aos 5 anos rondava
1-2%.
Outro fator importante de prognóstico e preditivo de resposta à terapêutica é o valor de LDH,

sendo a sobrevivência bastante inferior quando este valor está elevado, bem como a resposta
aos diferentes tratamentos.
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A evolução no tratamento do melanoma evoluiu muito desde a era da QT clássica.
Diferentes maneiras de tratar o melanoma

- Atacando diretamente as células tumorais com:
o QT clássica: utilização da Dacarbazina ou DTIC (usado durante décadas no tratamento do

melanoma avançado); temozolomide; QT de combinação usando vários agentes. No
entanto, a QT para o tratamento do melanoma avançado nunca demonstrou uma melhoria
estatisticamente definitiva na sobrevivência global.
o Inibidores da Angiogénese: sunitinib ou bevacizumab. (Inibidores da formação de novos
vasos ).
o Terapêuticas alvo como inibidores KIT: imatinib ou nilotinib.
o Os agentes usados atualmente no tratamento do melanoma avançado, dentro das
terapêuticas alvo são: inibidores BRAF e MEK usados em combinação.
o Indutores de apoptose (oblimersen): foram feitos alguns ensaios clínicos com resultados
positivos, mas nunca passaram para a prática clínica
- Estimular o sistema imune e vencendo a tolerância imunológica ao tumor:
o Interferon alfa
o Interleucina-2
o Anticorpos Anti- CTL-4 (ipilimumab) Utilizados atualmente. Inibidores
o Anticorpos Anti- PD-1 do check-point imunitários.
o Vacinas: existem ensaios clínicos a decorrer.
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Evolução do tratamento do melanoma avançado
Durante décadas a
dacarbazina em
monoterapia foi
considerado o agente
de referência, sem
nunca ter demonstrado
um benefício
estatisticamente
significativo na
sobrevivência. Com
uma sobrevivência
mediana de 6-9 meses.
Em 1998 foi aprovada a

interleucina- 2 nos EUA,
mas não na Europa por
se ter observado uma
resposta significativa e
duradoura em 15% dos
doentes tratados com
este agente, mas com
toxicidade significativa e
mortes tóxicas. A IL-2 causa um síndrome de fuga capilar, sendo responsável por esses efeitos
colaterais. Pela primeira vez observou-se o fenómeno de “cauda da curva da sobrevivência” (tail
of the curve) da imunoterapia.
Em 2010 foram apresentados os primeiros dados com imunoterapia da nova geração. O agente
Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) que é um recetor que existe à superfície dos linfócitos T, com impacto
significativo na sobrevivência, tendo sido aprovado em 2011.
O inibidor BRAF( Vemurafenib) – foi aprovado em 2012. A combinação inibidor BRAF + inibidor
MEK foi aprovado em 2014. A combinação Vemurafenib e Cobimetinib foram aprovados em
2015. A combinação Pembrolizumab e Nivolumab –anticorpos monoclonais anti-PD1, aprovados
em 2014 pela FDA e 2015 pela EMA. A combinação Ipilimumab and Nivolumab – aprovada pela
EMA em 2016.
Hoje a sobrevivência mediana ultrapassa os 2 anos. Foram aprovados diversos agentes que
revolucionaram o tratamento do melanoma avançado.
Quimioterapia
Relativamente à QT nenhum dos tratamentos foi considerado standard: o agente mais usado e
considerado de referência foi a Dacarbazina em monoterapia que foi administrado em regime de
referência e no braço de controlo em diversos ensaios clínicos randomizados.
A Dacarbazina em monoterapia não demonstrou impacto na sobrevivência global: com taxas de

resposta < 20%; duração mediana de resposta 5- 6 meses.
Foram realizados vários estudos de fase III:
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Comparou-se a Dacarbazina com Dartmouth, Fotemustina, Temozolomida (terapêutica oral).

Embora as taxas de resposta tenham sido superiores, nunca se demonstrou um benefício
significativo na sobrevivência global. Como se observa na tabela.
Tabela ao lado demonstra os agentes usados em

monoterapia no tratamento do melanoma, sendo
que têm taxas de resposta baixas entre os 10-29%.
A curva de sobrevivência, corresponde a um

estudo de fase III, randomizado publicado em
1999, compara o regime de referência
(dacarbazina) com um regime de combinação
de QT (Dartmouth). Como se observa no gráfico,
não houve qualquer impacto na sobrevivência
global, havendo maior toxicidade no regime de
combinação.
Ensaios clínicos randomizados de fase III comparando

QT de randomização vs QT + imunoterapia associando
INF- alfa + IL-2. Verificaram-se taxas de resposta
superiores na bioquimioterapia, mas o impacto na
sobrevivência global não foi significativo e com uma
toxicidade maior.
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A IL-2 em alta dose foi aprovada nos EUA, devido a publicação num artigo da JCO. O que se
verificou foi que a sua administração em 270 doentes com melanoma avançado, levou a uma
taxa de resposta de 16% e estas respostas foram de longa duração. Também se constatou que
dentro dos doentes que responderam, poucos doentes progrediram após os 2,5 anos do início
da terapêutica. Colocou-se a questão se estes doentes estariam curados. Na verdade, observou-
se também pela primeira vez, com a utilização da imunoterapia, um impacto na cauda da curva.
A partir de 20 meses os doentes que responderam, mantiveram a resposta ao longo do tempo.
No momento atual existem dois paradigmas no tratamento do melanoma maligno avançado:
 Terapêutica alvo atua diretamente nas células alvo,

sendo mais rápida e direta.
 Imunoterapia- terapêutica indireta- atua
indiretamente nas células tumorais porque primeiro
vai atuar sobre o sistema imune do doente,
estimulando linfócitos T (são depois estas células que
no ambiente tumoral, vão destruir as células
tumorais). Resposta mais demorada, mas com
respostas mais duradouras, devido à memória
imunológica que induz no sistema imune dos doente.
Diferentes tipos de melanoma

Estudos recentes mostraram a presença de mutações moleculares distintas em diferentes tipos
de melanoma. O local de origem correlaciona-se com o perfil somático do tumor. Assim, os
melanomas que surgem em áreas de pele com maior exposição solar, têm maior carga
mutacional.
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Consoante o local onde se encontra o melanoma existem diferentes mutações associadas:
 Nas zonas da pele em que não há lesões crónicas

do sol, em que a exposição é
intermitente/ocasional, radiação UV lesa o DNA –
mutações BRAF. Tratamento: iBRAF+ iMEK.
 Lesões crónicas causadas por radiação UV,
pessoas mais idosas, áreas expostas
continuamente ao sol, face e dorso das mãos:
mutações e amplificações c-KIT e menos
mutações BRAF.
 No melanoma Acral-lentiginoso: mutações NRAS
e c-KIT;
 No melanoma das Mucosas: mutações c-KIT.
Mutações NRAS encontram-se no melanoma: cutâneo (15-25%), acral (10-15%), mucosas (5-
15%).
Vias de sinalização
A proliferação celular e o desenvolvimento tumoral está dependente de uma série de vias

intracelulares, reguladas por proteínas de sinalização.
Vias MAP KINASE (representada no centro da imagem): quando o ligando se liga ao recetor
transmembranar RTK desencadeia uma cascata de ativação RAS- RAF-MEK- ERK com controlo
da proliferação celular e sobrevivência das células.
Vias alternativas: PI3K, AKT, mTOR e c-KIT.
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Tratamento do melanoma avançado

Sempre que se faz o diagnóstico de melanoma deve ser feito o estado mutacional BRAF. A
mutação mais frequente é a V600 E, seguido de V600 K e V600 D. Estas mutações são
mutuamente exclusivas. O diagnóstico pode ser feito por imunohistoquímica, sequenciação,
Cobas, PCR e NGS. Com diferentes sensibilidades e especificidades.
Via RAS-RAF-MEK no melanoma

Via normal: fator de
crescimento liga-se
ao recetor
transmembranar,
leva à cascata de
ativação BRAF-
MEK-ERK (ativada
por fosforilação)
que leva a
proliferação e
sobrevivência
celular normais.
Mutação do gene
BRAF, com proteína
V 600 mutada, há
uma ativação constante BRAF- MEK-ERK, levando à proliferação e sobrevivência celular
excessiva das células de melanoma.
Inicialmente os inibidores BRAF e MEK foram testados isoladamente, mas verificou-se que em
combinação a sua ação é muito mais eficaz no controlo da proteína BRAF. Com a associação dos
inibidores BRAF e MEK conseguiu-se uma potente inibição da proliferação das células do
melanoma, com respostas excelentes nos ensaios clínicos.
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BRIM-3 Study Design
No estudo BRIM-3 comparou-se a utilização de Vemurafenib (iBRAF) vs a utilização de

Dacarbazina (tratamento considerado de referência). Foram incluídos 675 doentes em 12 países
com melanoma avançado e a presença de mutação BRAF V600E, não previamente tratados.
Este estudo veio comprovar que a utilização de Vemurafenib (inibidor BRAF) tem uma taxa
resposta (48%), sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão (6,9 meses) superior à
dacarbazina, como se pode observar na tabela. Com Vemurafenib houve uma redução do risco
de morte de 30%. Assim, este estudo mostrou a importância de tratar os doentes com mutação
BRAF com um inibidor BRAF (Vemurafenib) que passou a ser considerado o tratamento de
referência.
No estudo BREAK- 3 comparou-se a utilização de Dabrafenib vs Dacarbazina.
Verificou-se que a utilização de Dabrafenib (inibidor BRAF) tem uma taxa resposta (50%), uma
sobrevivência global (20 meses) e uma sobrevivência livre de progressão (5,1 meses) superior
à dacarbazina, como se pode observar na tabela.
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Com Dabrafenib houve uma redução do risco de morte cerca de 23% (diferença não significativa
devido a ter sido permitido o crossover de dacarbazina para o ramo investigacional com
dabrafenib).
Conclusões- Inibidores da MAPK no adenoma avançado

- Inibidores BRAF: Vemurafenib e Dabrafenib
o Altas taxas de resposta (48-50%);
o Duração média de resposta: 6-8 meses;
o Respostas observadas no sistema nervoso central (cérebro);
- Inibidores MEK: Trametinib

o Menor respostas (20%) e melhora a sobrevivência global dos melanomas BRAF mutados;
o Sem eficácia depois da progressão com iBRAF;
o Papel dos Inibidores MEK é a sua utilização em combinação com iBRAF.
Com a utilização de iBRAF houve uma diminuição significativa e desaparecimento de lesões

em poucas semanas. Como se pode observar nas imagens.
No entanto com a utilização de iBRAF em monoterapia, após uma resposta rápida e intensa,
ocorre uma rápida progressão com reaparecimento das massas tumorais. Tal deve-se ao
estabelecimento de resistência à ação dos iBRAF através da utilização de vias intracelulares
alternativas.
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As mutações ativadoras da cinase

BRAF ocorre em 50% dos
melanomas.
Dabrafenib/Trametinib;
Vemurafenib/ Cobimetinib têm
notável atividade clínica sobre os
melanomas com mutações BRAF.
No entanto ao fim de 8-12 meses
após o início de tratamento os
iBRAF desencadeiam resistências.
Estas resistências podem ocorrer
através da ativação da via RAS,
COT ou PDGFRβ (via alternativa)
levando à proliferação celular
(como se pode observar no
esquema).
Como se pode ultrapassar as resistências?
Algumas resistências (ao iBRAF) dependente da MEK são: mutações NRAS, ativação CRAF,
sobreexpressão COT e mutações MEK. Os dados sugeriram que através da associação do
iBRAF com iMEK atrasa-se a resistência. Observa-se que com a associação dos inibidores
MEK há uma diminuição do aparecimento de lesões cutâneas hiperproliferativas (associadas
à utilização em monoterapia dos iBRAF e dependentes das mutações e ativação NRAS).
iBRAF atuam na mutação BRAF V600, mas

não atuam nas células wild type (sem esta
mutação).
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Um dos efeitos colaterais mais

frequentes da utilização em
monoterapia dos iBRAF resulta da
ativação paradoxal da via das
MAPK no caso de estarmos
perante células com mutação
HRAS levando ao aparecimento
das lesões cutâneas
hiperproliferativas típicas como os
queratoacantomas, papilomas e
CEC.
Combinação dabrafenib / trametinib:

- Aumento da sobrevivência global com iBRAF + iMEK;
- Maior doença livre de progressão, maior taxa de resposta;
- Menos efeitos colaterais com a combinação dos dois, menos tóxico, nomeadamente a nível
cutâneo (rash e lesões hiperproliferativas cutâneas).
O aumento significativo na
Sobrevivência global
estabeleceu
que a combinação era o
tratamento Standard para o
melanoma avançado com
mutação BRAF V600.
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O estudo COMBI-v comparou a

utilização de Dabrafenib + Trametinib
vs Vemurafenib. Tendo obtido
melhores resultados a combinação
Dabrafenib + Trametinib, à semelhança
do estudo anterior.
Assim, estes 2 ensaios vieram demonstrar a melhoria significativa na sobrevivência com a

combinação iBRAF + iMEK, sem aumentar a toxicidade e reduzindo a toxicidade cutânea como
o rash e lesões hiperproliferativas cutâneas.
Efeitos adversos da monoterapia com iBRAF :
 Rash
 Fotossensibilidade
 Lesões cutâneas hiperproliferativas como: Papilomas, foliculites, queratoacantomas,
CEC.
 Artralgias
 Fadiga
 Náuseas
 Aumento das transaminases hepáticas (obrigando durante o tratamento à sua
monitorização)
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O Dabrafenib apresenta reações

adversas semelhantes, mas
apresenta uma caraterística
particular a hipertermia , deve ser
controlada de acordo com a
severidade e medicada com
paracetamol.
Com a utilização de iBRAF + iMEK houve diminuição da toxicidade cutânea, mas existem outras
reações adversas associadas aos iMEK, como: retinopatia serosa (obrigando a uma vigilância
oftalmológica); diminuição da Fracção de ejecção ventricular (obrigando à realização de
ecocardiograma antes de iniciar o tratamento e posterior vigilância com ecocardiograma).
Atenção ao prolongamento do intervalo QT, obrigando à realização de ECG antes de iniciar o

tratamento e monitorização regular durante o tratamento.
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Imunoterapia
A tolerância imunológica estabelece-se à medida que o tumor se desenvolve e as células

tumorais não são reconhecidas como estranhas pelo sistema imunológico (SI). Como ultrapassar
esta tolerância e estimular o SI a reconhecer e destruir as células tumorais?
As células tumorais são estranhas para o SI e têm à sua superfície Ag tumorais, que são
reconhecidos e processados pelas células apresentadoras de Ag (células dendríticas). As células
dendríticas têm a capacidade de expressar à sua superfície estes Ag estranhos (tumorais)
através do MHC. A nível dos gânglios linfáticos vão apresentar estes Ag estranhos aos linfócitos
T, ligando-se ao recetor TCR e com a co-ativação B7, CD28. Desta forma os linfócitos T são
ativados, vão proliferar e migrar. No ambiente tumoral são capazes de reconhecer estes
mesmos Ag à superfícies das células tumorais como estranhos, ligam-se a essas células
tumorais e destroem-nas.
O melanoma é um tumor
imunogénico que raramente sofre
regressão espontânea. A utilização
de imunoterapia (com IL-2, INF)
para o tratamento de melanoma já
tem algum tempo. No entanto, com
o conhecimento mais aprofundado
como se processa o
reconhecimento imunológico dos
tumores foi possível desenvolver
novas estratégias terapêuticas
como é o caso dos Immune
checkpoint inhibitors.
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Immune checkpoint inhibitors

Anti-PD1 e anti-PDL1
Os Immune checkpoint inhibitors bloqueiam a sinalização inibitória do PD1 e CTLA4, permitindo

a proliferação e atuação dos linfócitos T. Existem 2 fases: fase priming (ocorre nos gânglios
linfáticos) e a fase efetora (ocorre nos tecidos periféricos junto às células tumorais).
Os linfócitos T reconhecem os Ag tumorais apresentados pelo MHC (complexo major de

histocompatibilidade) à superfície das células tumorais através do recetor TCR. Este 1º sinal não
é suficiente para ativar a resposta da célula T, sendo necessário um 2º sinal dependendo da
molécula co-estimuladora B7 (da célula apresentadora do Ag), ao recetor CD28 (na superfície
dos linfócitos T). Quando se dá esta ativação aumenta a expressão da molécula CTLA-4. Trata-
se de um mecanismo de controlo negativo da proliferação das células T, competindo com o CD28
à sua ligação com a molécula B7.
A ligação do B7 ao CD28 produz sinais ativadores dos linfócitos T.
A ligação do B7 ao CTLA-4 produz sinais inibitórios para controlar uma proliferação excessiva
de células T e fenómenos de autoimunidade.
Os Acs anti-CTLA-4 atuam na primeira fase (fase priming), ligando-se ao CTLA-4 evitando os
sinais inibitórios, desta forma permitindo a proliferação das células T.
A nível do ambiente tumoral, quando as células T estão expostas muito tempo aos Ag tumorais
começa a haver uma sobre-expressão da proteína PD1 (recetor inibitório para a sua atuação)
que se liga a recetores PDL1 e PDL2 (presentes nas células tumorais). A interação entre o PD1
e os seus ligandos PDL1 e PDL2 ocorre na fase efetora nos tecidos periféricos. O bloqueio desta
interação (entre PD1 e seus ligandos) através de Acs (Anti-PD1) favorece a resposta específica
anti-tumoral.
O primeiro Immune checkpoint inhibitor a ser

aprovado foi o Ipilimumab. Este é um Ac
monoclonal totalmente humanizado, tendo como
alvo CTLA-4, atua na fase priming.
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MDX010-20 – sobrevivência global

O primeiro ensaio clínico com benefício
significativo na sobrevivência global no
tratamento de melanoma avançado foi
apresentado e publicado em 2010.
O tratamento com ipilimumab (anti-CTLA-4)

demonstrou taxas de respostas de 11%, mas
estas respostas foram duradouras e com
uma sobrevivência mediana de 10 meses.
A curva de sobrevivência manteve-se após

os 2 anos (tail of the curve).
Com um follow-up de 5 anos os autores

verificaram que se mantinha 20% de doentes
vivos.
Critérios modificados para a resposta à imunoterapia

Constatou-se que o modo de avaliar a imunoterapia deve ser diferente que aquilo que se faz na
QT clássica.
Os tipo de resposta podem ser:
 convencional:
 Resposta nas lesões alvo - resposta imediata

 “Doença estável” com diminuição progressiva no volume tumoral total.
 Outros tipos de resposta diferentes do que se observa na QT clássica:
 Resposta após um aumento inicial do volume tumoral (pseudo progressão que tem a ver
com a resposta imunológica e a infiltração linfocitária).
 Resposta das lesões alvo com novas lesões, que acabam por desaparecer.
O importante a reter é que as respostas à imunoterapia são tardias e não imediatas como nas
terapêuticas alvo e QT clássicas.
Reações adversas
As reações adversas são sobretudo efeitos imuno-relacionados (grau 3 ou 4 em cerca de 10-
15% dos doentes). Estes efeitos podem ser graves e estar associados a mortes tóxicas, pelo que
exigem uma grande monitorização.
Efeitos adversos:
-Os mais frequentes são na pele: prurido, pele seca e rash.
-GI: diarreia, colite, perfuração GI.
-Hepático: importante vigiar transaminases e bilirrubina porque ocorre toxicidade hepática

podendo ocorrer hepatite auto-imunes.
-Endócrino: hipotiroidismo, tiroidite, hipertiroidismo, hipofisite. É muito importante controlar os

níveis destes parâmetros hormonais.
Foi estudada a associação do Ipilimumab com QT (neste caso a Dacarbazina), mas a toxicidade,
sobretudo hepática foi muito alta. Os efeitos adversos grau 3- 4 ocorreram em cerca de 56,3%
dos doentes que receberam o tratamento de combinação. Tendo em conta a toxicidade esta
abordagem terapêutica de associação anti-CTLA-4 e QT foi abandonada.
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Ipilimumab- conclusões:
 Aprovado para o tratamento do melanoma avançado em 2011.
 Impacto estatisticamente significativo na sobrevivência global em dois ensaios clínicos
randomizados.
 Benefício apenas num pequeno subgrupo de doentes (10-15%), mas com respostas de
longa duração, como mostram as caudas das curvas de sobrevivência.
 Toxicidade inflamatória e imunológica clinicamente significativa em aproximadamente 15-
20% dos doentes (toxicidade grave grau 3-4);
 As respostas não são imediatas, geralmente levam 1-4 meses a surgirem.
Anticorpos que atuam na fase efetora: Anti- PD-1

(Pembrolizumab e Nivolumab)
O estudo KEYNOTE-001 com Pembrolizumab incluiu doentes com melanoma avançado
previamente tratados com Ipilimumab e não previamente tratados e em diferentes doses. Foram
incluídos 411 doentes.
Taxas de
resposta de 34%,
com
sobrevivência de
69% dos doentes
aos 12 meses.
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Dados de sobrevivência apresentados em 2016

revelaram uma sobrevivência muito boa 24,4
meses em doentes previamente tratados e
excelentes 32,2 meses para doentes sem
tratamento prévio.
Em 2009 foram publicados os dados

de um follow-up de 5 anos do
KEYNOTE-001. A sobrevivência
mediana para o total da população foi
de 23,8 meses e de 38,6 meses para
os doentes não tratados
previamente. A duração mediana de
resposta não foi atingida. Aos 5 anos
34% do total da população estavam
vivos e dos doentes sem tratamento
prévio estavam vivos 41%. Estes são
resultados muito bons quando
comparados com os dados históricos. Dentro dos estudos com Pembrolizumab este é o que
apresenta maior follow-up e confirma a atividade anti-tumoral duradoura e a boa tolerabilidade
com este agente.
Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma
O Pembrolizumab foi comparado com ipilimumab no tratamento de melanoma avançado no

estudo KEYNOTE-006, foram incluídos 834 doentes com melanoma avançado.
A sobrevivência livre de progressão aos 6 meses foi de 26,5% para o ipilimumab e de 46,4 % e
de 47,3% para o Pembrolizumab. A sobrevivência livre de progressão mediana foi também
superior para os braços do Pembrolizumab, com uma redução do risco de progressão de 42%.
A taxa de resposta para o ipilimumab foi de 12% e para o Pembrolizumab foi de 33%. A taxa de
sobrevivência aos 12 meses foi de 74,1% e 68,4% para os doentes tratados com Pembrolizumab
e 58,2% para o ipilimumab.
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O estudo foi interrompido precocemente pelo benefício observado nos doentes tratados com
Pembrolizumab. Este benefício foi homogéneo para todos os subgrupos de doentes. Observou-
se uma menor toxicidade no tratamento com Pembrolizumab.
Com um follow-up mediano de 23 meses meses o benefício mantinha-se. As sobrevivências

medianas para o ipilimumab foi de 16 meses e não atingido para os 2 ramos do Pembrolizumab.
Nivolumab em melanoma previamente não tratado

Nivolumab (Ac monoclonal anti-PD1) foi
testado num ensaio randomizado de fase 2
que incluiu 142 doentes com melanoma
metastático e sem tratamento prévio.
Comparando o ipilimumab com a

associação ipilimumab+ Nivolumab: a taxa
de resposta foi de 61% para ipilimumab+
Nivolumab e de 11% no ipilimumab. Com
22 % de respostas completas no grupo da
combinação.
A duração mediana de resposta não tinha sido atingida

em nenhum dos grupos mostrando a caraterística
resposta de longa duração da imunoterapia. A
sobrevivência livre de progressão mediana não tinha
sido atingida no grupo de combinação comparado com
4,4 meses com ipilimumab revelando uma redução do
risco de progressão de 60%.
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Aula Nº 13 8.12.2020
A toxicidade foi claramente superior no ramo da

combinação. Os eventos adversos do grau 3-4
ocorreram em 54% no ramo da combinação vs
24% no ipilimumab. Os efeitos adversos mais
comuns foram: Colite, diarreia e elevação das
transaminases. A razão mais comum para a
descontinuação do tratamento foi a toxicidade no
ramo da combinação (descontinuaram 45%) e a
progressão da doença para o ipilimumab em
monoterapia (descontinuaram 37%).
Estudo que comparou Nivolumab vs Nivolumab+ Ipilimumab vs Ipilimumab em

doentes com melanoma metastático, não previamente tratados
Este estudo randomizado de fase 3 comparou

Nivolumab vs Nivolumab+ Ipilimumab vs
Ipilimumab em doentes com melanoma
metastático, não previamente tratados. Foram
incluídos 945 doentes. Este estudo foi
desenhado com poder estatístico para
comparar o regime de combinação com o
ipilimumab, mas não com o Nivolumab em
monoterapia. Observaram-se taxas de
respostas de 57,6% para a combinação, 43,7%
para o Nivolumab e 19% para o ipilimumab.
Estas taxas de respostas são muito
sobreponíveis aos valores que se observaram
em ensaios anteriores. A sobrevivência livre de
progressão mediana de 11,5 meses para o regime de combinação, 6,9 meses para o Nivolumab
e apenas 2,9 meses para o ipilimumab.
Os eventos adversos de grau 3-4 ocorreram em 16,3% dos doentes tratados com Nivolumab,
55% no regime de combinação e 27,3% no Ipilimumab.
É necessário atenção redobrada quando se utiliza o regime de combinação pela toxicidade,

apesar das maiores respostas e maior sobrevivência observadas.
Dados mais maduros da sobrevivência revelaram

que com um follow-up de 3 anos a sobrevivência
mediana com o ipilimumab é de 19,9 meses,
Nivolumab é de 37,6 meses e ainda não foi atingida
para o regime de combinação.
Conclusão: A utilização de Anti-PD1 com Anti-

CTLA-4 é muito eficaz em termos de eficácia e
manutenção da resposta ao longo do tempo.
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Aula Nº 13 8.12.2020
Tratamento sistémico do melanoma avançado

-A utilização de um agente anti- PD-1 em monoterapia (para doentes mais frágeis) ou em
combinação com o Anti- CTLA-4 deve ser considerado como uma boa opção para tratamento de
primeira linha, independentemente do status de BRAF.
- Quando se considera a terapêutica alvo em doentes BRAF mutados, devem ser usados em
combinação Inibidores BRAF com inibidores MEK.
- Em doentes com mutação BRAF, atualmente não há dados, para saber se a terapêutica alvo
deve ser dada antes ou depois da imunoterapia, estão em curso diversos ensaios clínicos para
responder a esta pergunta. Estão também em curso ensaios a testar a utilização de terapêutica
alvo com imunoterapia, aguardam-se ansiosamente estes ensaios.
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Doente com Cancro Neoplasia em Pediatria
Neoplasia em Pediatria
Qual é o diagnóstico que fazem desta imagem. Trauma? Maus tratos

infantis? Trombocitopénia? Coagulopatia?
Seria importante pensar na hipótese de maus-tratos infantis, bem como
numa trombocitopenia ou até numa eventual coagulopatia. Uma
trombocitopenia pode ocorrer só porque há uma perda de plaquetas ou
porque há invasão medular, o que significa que isto pode ser uma
leucemia ou qualquer tumor estádio IV que faça uma infiltração medular
maciça.
Esta criança tinha de facto uma coagulopatia minor. Estas equimoses resultaram, de facto, de
traumatismos múltiplos, na medida em que apresentam diversos estádios de maturação (apesar de na
fotografia ser difícil de termos essa perceção, mas temos equimoses verdes, amarelas e roxas). Regra
geral, quando corresponde a uma situação de doença em progressão, não há todos estes tempos de
evolução dos hematomas.
I. Epidemiologia
O cancro é raro na idade pediátrica, mas é a principal causa
de morte, não acidental, após o primeiro ano de vida.
O seu diagnóstico tem um enorme impacto familiar e social.
De facto, se esta doença é temida em qualquer idade, ela é
encarada nesta faixa etária de forma ainda mais dramática,
pelo potencial de vida naturalmente esperado, sendo uma
frequente causa de desestruturação familiar e perturbação
na atividade profissional dos pais.
É fundamental ter a noção da marcada evolução no
tratamento da doença oncológica infantil.
Na capa deste artigo publicado em 1955, que se dedicava aos aspetos psicológicos da leucemia aguda
na criança, referiam-se a esta como uma doença que era sempre fatal.
Em 1978, foi feita uma resenha de doentes, na qual podemos ver que havia 25% de doentes vivos com
leucemia infantil.
Atualmente, se virmos a linha que corresponde à

leucemia aguda (azul escuro), verificamos uma taxa de
cura da doença próxima dos 90%. Neste gráfico que
contém o tempo decorrido desde o diagnóstico, ficamos
com a perceção do tempo de sobrevida.
É impressionante como em apenas 60 anos, esta
passou de uma doença incurável para uma doença que
se trata em mais de 90% dos casos.
Em relação a todas as outras doenças pediátricas,
parece haver uma estabilidade no retinoblastoma, o que
se prende com sobrevivência e não com função, porque
de facto até ao início dos anos 90, esta sobrevivência era apenas com cirurgia (enucleação, isto é,
ausência do globo ocular), mas neste momento as sobrevivências mantêm-se idênticas, mas com
função (através de terapêuticas locais e conservadoras).
Em relação às outras doenças, as que menos têm melhorado são os tumores sólidos ósseos e
sarcomas. Também nos neuroblastomas, que são uma entidade muito específica da criança acerca
da qual cada vez se sabe mais, não se verificou melhoria.
1
Em termos de sobrevivência global em função do diagnóstico, este é o resultado do IPO de uma

avaliação feita entre 2005-2015, temos curvas de sobrevivência perfeitamente sobreponíveis à
literatura internacional (quer europeus, quer americanos). Na verdade, a nossa curva localiza-se entre
a curva de sobrevivência americana e a curva de sobrevivência europeia – estamos com uma taxa de
sobrevivência global de aproximadamente 79% (isto é, para todas as doenças oncológicas da criança).
No IPO de Lisboa são acompanhados 160 novos casos por ano,

sendo recebidas crianças da região de Lisboa, sul do país, ilhas e
PALOPs. A maioria dos doentes dos PALOP que vêm para Portugal
é encaminhada para o nosso serviço, o que corresponde a cerca de
10% do total dos doentes que tratamos. Embora não sejam muitos
(15-20), ocupam-nos muito tempo e recursos, além de geralmente
terem resultados globais piores que os restantes, porque chegam em
estádios mais avançados de doença.
A prevalência estimada é de 150/ milhão/ano, com predomínio no

sexo masculino. Temos cerca de 400 novos casos por ano, cerca de
metade dos quais é tratada no IPO Lisboa.
Podemos organizar a distribuição dos diversos tipos de

tumores pediátricos por quatro grupos etários:
• menos de um ano,
• um a quatro (faixa etária que apresenta maior
incidência – 35%),
• cinco a nove
• superior a 10 anos
• No 1º ano de vida temos um predomínio de tumores embrionários. Estes são casos muito
preocupantes, a sua incidência está a aumentar e, regra geral, o seu prognóstico é pior.
• Entre 1 e 4 anos temos um predomínio de leucemias (sobretudo leucemia linfoblástica aguda).
Verifica-se um 1º pico de incidência de leucemia entre os 2 e 4 anos, já existente há algum
tempo em Portugal, mas que antigamente só se verificava nas sociedades desenvolvidas –
isto significa que estamos suficientemente desenvolvidos para termos leucemia nas crianças
entre os 2 e os 4 anos (ainda que esta seja uma forma um pouco perversa de ver as coisas, é
um facto). Nesta faixa etária, são também frequentes os tumores do SNC e os linfomas.
• Nas crianças mais velhas, sobretudo nos adolescentes, são mais frequentes os
osteossarcomas, tumores de células germinativas, linfoma de Hodgkin e tumores epiteliais.
2
Três neoplasias mais frequentes em menores de

quinze anos:
• leucemias,
• tumores do SNC
• linfomas.
A soma das primeiras 2 corresponde a metade dos nossos

doentes.
A taxa de sobrevivência global (SG) aos 5 anos para a totalidade dos cancros pediátricos é de
aproximadamente 75-80%. Para esta percentagem contribuem taxas de sobrevivência muito
diferentes nos vários tipos de tumores pediátricos. Assim, as neoplasias com melhores taxas de
SG são:
- Os tumores de células germinativas e os tumores hepáticos (com SG de aproximadamente
100%)
- Os linfomas (96%), embora com algumas variações conforme os seus subtipos
- Leucemias no seu conjunto (78%). De entre estas a LLA é a que tem prognóstico mais
favorável, com taxa de SG de 82%, que desce na LMA para 65%.
Nos tumores do SNC a SG é de 69%, sendo mais elevada nos astrocitomas e mais baixa nos
ependimomas.
No neuroblastoma, o tumor sólido mais frequente na criança (logo após os tumores do SNC),
obteve-se uma SG de 73%. É de salientar que é completamente diferente o prognóstico, conforme
a doença ocorre antes ou depois do primeiro ano de vida, sendo a SG nos lactentes próxima dos
100% e tornando-se muito baixa nos mais velhos.
Nos sarcomas das partes moles a SG é de aproximadamente 76%.
Cada curva corresponde à tendência de

sobrevivência consoante o período de tempo
em que foi diagnosticada, constatando-se que a
taxa de sobrevivência tem aumentado ao longo
dos anos , sobretudo, por atualmente ser
possível a realização de um diagnóstico mais
precoce e por haver uma evolução da
terapêutica.
3
II. Etiopatogenia
As neoplasias pediátricas têm uma etiologia muito distinta da dos adultos.
No adulto, tipicamente resultam de uso: o DNA não tem mais capacidade de reparar as suas lesões
ou défices. Surgem predominantemente neoplasias de órgão sólidos havendo uma predominante
afeção das células epiteliais e este aparecimento está frequentemente associado a exposição a
determinados fatores ambientais (ex: tabaco, álcool).
Por outro lado, nas crianças as principais células que estão envolvidas em neoplasias são as
sanguíneas ou os tecidos de sustentação não havendo, até ao momento, evidências científicas que
permitam estabelecer uma clara associação entre fatores ambientais e o surgimento destas
neoplasias.
Porém, pensa-se que algumas condições podem aumentar a suscetilidade de desenvolvimento de

certas neoplasias (ex: leucemias agudas) como:
• exposição a radiação ionizante em altas doses (como a observada
em sobreviventes do acidente nuclear de Chernobyl, mas não é preciso
um Chernobyl, a nossa atmosfera está carregada de radioatividade)
• exposição a químicos, doentes que efetuaram QT ou RT prévia. Além
disso, é de realçar que as doenças malignas da infância, por serem
predominantemente de natureza embrionária são constituídas de
células indiferenciadas, o que determina, em geral, uma melhor
resposta aos métodos terapêuticos atuais.
Embora na criança não haja uma relação tão direta, alguns vírus também podem estar na génese de
neoplasias, nomeadamente em linfomas (EBV) e no carcinoma hepatocelular (vírus da hepatite B).
HPV- C. colo utetino
Há, assim, uma interação entre a genética e o

ambiente, embora esta primeira ainda não esteja
muito esclarecida: só 4-10% dos casos têm
correspondência genética, ao contrário dos
adultos (em que esta é maior).
Estas alterações genéticas interferem na normal

regulação do ciclo celular.
São exemplos:
• mutação no gene supressor tumoral p53 - Síndrome de Li-Fraumeni - associada ao aparecimento

de múltiplos tumores ao longo da vida e de início precoce com particular incidência da neoplasia da
mama, sarcomas dos tecidos moles, osteossarcoma e tumores cerebrais, mas também, numa
percentagem mais pequena, podem surgir leucemias, linfomas ou carcinoma adrenocortical – estes
últimos surgem predominantemente em idade pediátrica.
• mutação no gene supressor tumoral RB1 ou amplificação do oncogene MYCN podem estar na
origem do Retinoblastoma - sobretudo relacionado com o retinoblastoma não hereditário, conferindo
um carácter unilateral, mais agressivo e de início precoce à neoplasia.
4
Existem ainda síndromes que conferem uma maior probabilidade de desenvolvimento de neoplasias
em idade pediátrica, nomeadamente: Síndrome Down, Síndrome de Bloom (patologia autossómica
recessiva em que há mutação do gene BLM que confere uma grande instabilidade genómica e uma
deficiente capacidade de reparação do DNA), Anemia de Fanconi (resulta de um defeito genético que
conduz a alterações nas proteínas responsáveis pela reparação do DNA – afecta, sobretudo, as células
sanguíneas podendo estar relacionada com o aparecimento de leucemias mielóides agudas e
síndromes mielodisplásicos - além de anemia e trombocitopénia).
Aniridia (ausência congénita de iris) associa-se ao tumor renal, Macrossomias associam-se a

sarcomas. Algumas alterações cromossómica também estão intimamente associadas com o
aparecimento de determinadas neoplasias, tais como t(9;22) dá origem ao cromossoma de Filadélfia
envolvido na génese da leucemia mielóide crónica e o t(12;21) associado à leucemia linfoblástica
aguda na infância. Em suma, onde há instabilidade cromossómica pode haver aumento do risco de
desenvolvimento de cancro.
Na leucemia aguda, os gémeos têm uma probabilidade de 20% de desenvolver esta patologia e os
irmãos têm um risco aumentado de 4x, em comparação com as outras crianças. Apesar dos números
no IPO não serem muito grandes, em 30 anos de oncologia pediátrica, tivemos 2 pares de gémeos e
1 par de irmãos. São pequenas percentagens dentro de pequenas situações que são raras.
III. Suspeita de diagnóstico

Apesar de frequentemente os sintomas e sinais serem inespecíficos deve-se sempre suspeitar dos
quadros clínicos persistentes mesmo que o sintoma pareça trivial. Além disso, devemos estar alerta
para os principais sinais e sintomas associados às neoplasias em idade pediátrica:
 Massas tumorais – é provavelmente o sinal mais óbvio/suspeito e o que conduz mais

frequentemente os pais ao médico. Geralmente estas massas são detetadas pelos pais quando dão
banho ao filho, sobretudo, nos tumores renais. (É engraçado que, neste contexto, a doença
oncológica está presente numa descrição que data de 6-7 séculos a.C.).
 Leucocória – resulta de uma alteração do reflexo vermelho do fundo do olho que é observado
em condições normais – daí que se veja a “pupila branca” /reflexo pupilar branco. Este sinal pode
ser percetível a olho nu ou só observável por oftalmoscopia. Além de poder estar presente por
inúmeras outras causas não oncológicas (ex: catarata), surge no retinoblastoma.
 Quadro de cefaleias, vómitos e “olhar em sol poente” – As cefaleias e vómitos não devem
ser valorizadas apenas no adulto, mas também na criança. É muito difícil valorizar uma cefaleia
numa criança, pois esta grita, chora… mas se a criança vomita temos de pensar num tumor do SNC.
Não quero com isto dizer que vamos pensar em situações graves perante qualquer criança que
vomite, mas temos de ter um alerta suficiente, para não fazermos um diagnóstico de tumor cerebral
depois de operarmos, por exemplo, uma criança com suspeita de hipertrofia do piloro (que na
verdade era um tumor cerebral).
O “olhar em sol poente” caracteriza-se por uma paralisia do olhar para cima
havendo, portanto, um desvio do olhar para baixo. Isto ocorre devido a
compressão das estruturas intracraninas suprajacentes ou por aumento da PIC
(como ocorre nos tumores da loca posterior, que impedem a circulação do líquor).
No entanto, este sinal é raro, visto que estas neoplasias surgem mais comumente
nos lactentes não havendo ainda encerramento das fontanelas o que impede que
haja um aumento da PIC tão acentuado.
5
No fundo, ter noção da existência das entidades é aquilo que nos pode encaminhar para tranquilamente
chegar a um diagnóstico.
 Leucopénia/hiperleucocitose, anemia, trombocitopénia - alterações no hemograma que é feito
numa criança numa situação de perigo, por suspeita de uma anemia ou por ter umas pernas como
vimos no início podem indiciar patologia hemato-oncológica.
 Hematúria ou HTA - apesar de ser rara a deteção de HTA na infância, pois a TA não é por norma
medida nesta faixa etária, estas alterações são observáveis em certos quadros neoplásicos,
sobretudo, nos tumores renais. O maior número de diagnósticos de tumores renais é feito pelos pais
no banho, porque geralmente estes não doem, os tumores intra-abdominais são mais tardios a dar
sintomas, uma vez que não crescem contra uma estrutura sólida, e por vezes só se nota ao passar
a mão.
 Dores ósseas, “artrite” - causadas por distensão do periósteo; ocorre nas leucemias e nos
tumores/ metástases ósseas. Muito inespecíficos, evidenciadas sobretudo nos miúdos mais velhos.
Internámos nesta semana um adolescente de 15 anos com um quadro de dor lombar, parestesias
e impotência funcional dos membros inferiores – situação muito pouco frequente para uma massa
paravertebral (mas que é frequente em leucemias, devido a invasão medular).
 Incontinência de novo (obviamente, numa criança que já tinha continência de esfíncteres).
 Dores abdominais que aparentemente não têm razão de ser e que persistem.
 Obstipação
 Linfadenopatias ou organomegálias.
Atenção a um aspeto: é a persistência destes quadros que nos pode

levantar suspeita. Sempre que nas vossas urgências vos aparecer uma
criança em que vocês vêm subjetivamente que ela não está bem, ou que há
algo que “não encaixa” não a percam de vista!
No regime de urgência atual, é muito fácil perder doentes. O doente vai a
um hospital, depois a outro e a é visto por outra pessoa noutro hospital logo
a seguir, e o percurso da doença vai-se diluindo, fazendo com que o
diagnóstico seja feito mais tardiamente. Ultimamente, temos vindo a receber crianças da Grande
Lisboa cada vez mais parecidas com os PALOP!
IV. Diagnóstico e Estadiamento
Quando recebemos um doente, tentamos incorporar ao mesmo

tempo todos os procedimentos que possamos, para agredir o
menos possível. No fundo, diagnosticar, estadiar e, se possível,
iniciar tratamento. Por exemplo, se tivermos suspeita franca de
leucemia, anestesiamos para colher medula óssea e fazemos uma
punção lombar para estadiamento e que simultaneamente pode ser
terapêutica, se a suspeição de diagnóstico pela leitura das lâminas
de sangue periférico for suficiente para nos dar essa indicação.
No fundo, é tentar concentrar no mesmo acto o máximo de
procedimentos possíveis, para diminuir a agressão e abreviar o
curso das coisas. Devido a todos os fatores psicossociais e
económicos que vão envolver as crianças e os familiares deve-se fazer uma programação precisa da
gestão da doença de tal forma que seja possível o diagnóstico, estadiamento e tratamento sequenciais,
ou seja, deve-se evitar colocar estas famílias em espera durante longos períodos de tempo.
6
Ao contrário do que se sucede nos adultos, na idade pediátrica a

abordagem inicial tende a ser menos invasiva:
 Opta-se inicialmente por uma avaliação laboratorial e
imagiológica (radiologia/ medicina nuclear).
 De seguida, se necessário, recorrem-se a métodos um pouco

mais invasivos, dando sempre preferência aos métodos
minimamente invasivos (CAAF, imunocitoquímica,
citometria
de fluxo – estes últimos métodos de diagnóstico são mais recentes e vieram possibilitar uma melhor
caracterização do subtipo de neoplasia – sobretudo aplicável aos cancros hematológicos,
permitindo uma melhor distinção dos grupos de risco cujas terapêuticas são diferentes).
 O estudo genético também deve ser efetuado em alguns casos particulares podendo ser utilizadas
diversas técnicas, nomeadamente: análise citogenética que permite o estudo do cariótopo (técnica
convencional) ou então técnicas de biologia molecular (ex: FISH, RT-PCR, micro-arrays…).
V. Fatores de Prognóstico
Os fatores de prognóstico são algo muito diferente na criança e no adulto. Existem alguns fatores que
podem condicionar uma melhor ou pior resposta da doença à terapêutica ou condicionar a própria
evolução da patologia, por exemplo:
 Idade – ex: uma leucemia aguda tem um prognóstico muito pior se for abaixo dos 12 meses. O
neuroblastoma tem um prognóstico de muito maior gravidade se for acima dos 18 meses (a
resposta é geralmente pior). O grupo etário é fundamental para definição do prognóstico da
doença!
 Doença:
Tipo celular – ex: nos rabdomiossarcomas o subtipo histológico alveolar confere pior
prognóstico que o embrionário. LLA x LMA.
Presença de alterações genéticas/ moleculares – a presença de determinadas alterações pode
conferir um carácter:
o desfavorável (ex: presença da t(9;22), rearranjos envolvendo o gene MLL na LLA,
amplificação do proto-oncogene N-myc no neuroblastoma)
o favorável (ex: a presença do gene de fusão TEL- AML1 na LLA [há algumas dúvidas
quanto a esta associação], aneuploidia no neuroblastoma)
Volume tumoral- nos tumores sólidos.
Localização tumoral - ex: um tumor que condicione disfagia tem um pior prognóstico.
 Presença de metástases
 Resposta à quimioterapia de indução ou neoadjuvante
Há também uma outra diferença de abordagem nas crianças e adultos (ainda que se esteja a verificar
uma alteração do paradigma nos adultos): muito raramente se opera um tumor sólido primeiro que
tudo, a não ser em situações muito bem definidas. Na maior parte das vezes, faz-se primeiro
quimioterapia redutora e cirurgia posterior. Isto permite, por um lado, testar a resposta da doença
à terapêutica sistémica, e, simultaneamente, possibilita a realização de uma cirurgia menos agressiva.
7
VI. Risco de Doença e Plano Terapêutico
Toda a evolução da oncologia tem sido feita no sentido de um diagnóstico preciso e é aqui que entram
a biologia molecular, a citogenética… é aqui que entra o diagnóstico mais preciso possível da doença,
de forma a estabelecer planos terapêuticos. Uma correta abordagem inicial em que seja possível
estabelecer especificamente qual a doença permite estratificar o risco desta e, deste modo, delinear
um plano terapêutico mais preciso.
O doente pode ser colocado em grupo de:

 baixo risco, optando-se, então, por uma abordagem mais indolente (menos terapêutica) e com uma
menor morbilidade imediata e a longo prazo não havendo compromisso da sobrevivência,
diminuindo o secundarismo.
 alto risco, a terapêutica é mais agressiva de forma a manter uma boa sobrevivência, existindo,
porém, uma maior comorbilidade a curto e longo prazo.
Nos anos 60-70, quando se começou a

tratar leucemias, tratava-se tudo da
mesma maneira. Neste momento, há
diferenças brutais entre os grupos de
baixo e muito alto risco em termos de
intensidade terapêutica.
O facto de o plano terapêutico ser definido de acordo com o risco de doença é ainda mais relevante
nas crianças que nos adultos, pelo tempo que se espera que as crianças sobrevivam à sua doença. O
organismo da criança é “virgem” / “não tem cadastro” (o coração está bom, o rim está bom, etc.), pelo
que “é mais difícil matar uma criança do que um adulto” ao fazermos terapêutica, pois estas têm uma
elasticidade funcional muito maior. No entanto, em termos de secundarismo a longo prazo não é bem
assim. Se pensarmos, por exemplo, as antraciclinas têm de ser dadas só e apenas quando é mesmo
preciso - temos de fazer um grande esforço para não as dar devido à sua toxicidade cardíaca, para
não comprometer o futuro de uma criança com muitos anos de vida pela frente (que queremos que
sejam vividos com qualidade e com boa função global).
Nas doenças linfoproliferativas, de um modo simplificado

faz-se indução de remissão, seguida de consolidação (com
radioterapia ou transplante de medula óssea) e, finalmente,
manutenção (até 24 meses).
8
Nos tumores sólidos, começa-se na maioria das vezes com

quimioterapia, depois faz-se terapêutica local que é extremamente
importante para garantir um bom resultado (principalmente nos
sarcomas). De seguida, quimioterapia. No fundo é “ensanduichar” a
terapêutica local em quimioterapia.
A megaterapia é aquilo a que se chama um autotransplante – é uma
forma de fazer uma terapêutica que seria letal se não houvesse a
possibilidade de fazer uma infusão celular a seguir. Nalgumas
entidades, nomeadamente em alguns tumores do SNC e, mais
raramente, em alguns sarcomas, a megaterapia é uma forma de
esticar ao máximo o potencial de resposta à quimioterapia.
VII. Leucemia
É a neoplasia maligna mais frequente na infância e compreende 25% dos cancros diagnosticados em
crianças com idade inferior a 15 anos. Na infância, 80% a 85% dos casos correspondem a leucemia
linfoblástica aguda (LLA) e 15% a 20% são do tipo mielóide aguda (LMA). As leucemias crónicas são
raras nesta faixa etária.
O que é que define clinicamente a leucemia? Infiltração medular

 Hiperleucocitose/Leucopénia;
 Neutropénia;
 Anemia/Palidez
 Trombocitopénia/Hemorragia – exs: petéquias, púrpura, epistáxis;
 Dores ósseas - secundárias a distensão do periósteo, são pouco comuns, mas
extremamente importantes, sobretudo nos adolescentes.
Infiltração extramedular
 Hepato/esplenomegália;
 Adenomegálias;
 Infiltração SNC – ex: assimetria neurológica, pode levar a parésia de pares craneanos – ex: criança
que fica estrábica de repente;
 Infiltração testicular - aumento do volume de um dos testículos (diagnóstico diferencial com tumor
do testículo). É uma manifestação rara na leucemia que se observa, sobretudo, nos adolescentes
com diagnóstico tardio de leucemia. É muito importante despir os doentes, até porque muitas vezes
este tipo de alterações é escondido por parte dos doentes! Ao despirmos uma criança ou
adolescente, podemos extrair informações que de outra forma nunca conseguiríamos obter, mesmo
que isso implique desconforto; Infiltração cutânea
 Alargamento do mediastino (ver como a criança respira, a simetria dos arcos costais, se faz tiragem
num local específico, se há alguma posição preferencial).
Olhar para os doentes continua a ser a base!
Nesta radiografia, podemos ver um descolamento do periósteo, alterações em

banda da densidade óssea – tudo isto poderia fazer pensar num tumor sólido
ou, eventualmente, numa osteomielite (embora não seja a imagem típica),
mas que na verdade é uma infiltração óssea por leucemia. Não é por aqui que
se faz o diagnóstico, mas isto serve para dar noção de que uma leucemia
pode ser confundida com algo localizado.
9
Os protocolos para tratamento da LLA incluem sequências de poliquimioterapia subdivididas em

fase de indução da remissão, terapia preventiva para o SNC, consolidação e manutenção.
A velocidade de resposta ao tratamento, avaliada pela diminuição do número de células neoplásicas
no oitavo dia do tratamento, bem como a ausência de doença residual mínima no final da indução
são importantes fatores prognósticos das crianças com LLA, as quais chegam a taxas de cura de
mais de 70% nos centros especializados.
VIII. Linfoma Linfoblástico
Os linfomas representam apenas 7% das neoplasias da criança. Existem fundamentalmente quatro

tipos de linfomas nesta faixa etária: linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt, linfoma anaplásico e
linfoma de Hodgkin.
Os linfomas linfoblásticos (LL) são histológica e citologicamente indistinguíveis das leucemias

linfoblásticas agudas. A maior parte (85-90%) são de linhagem T. A presença de massa mediastínica
constitui a forma mais frequente de apresentação clínica (50-70%) dos LL-T, muitas vezes associada
a derrame pleural. Raramente são sintomáticos, embora a disfagia, dispneia, edema cervical, da face
ou dos membros superiores possam estar presentes, como consequência de compressão da veia
cava superior, situação que pode constituir uma emergência oncológica. Apresentam-se também
com adenomegálias cervicais, supraclaviculares e axilares. Os LL-B são quase sempre limitados,
com envolvimento frequente do osso, gânglios linfáticos isolados ou tecidos moles, incluindo a pele.
O tratamento dos LL, bem como o prognóstico são iguais aos das LLA.
Exemplos de radiografias de tórax de uma criança com tumor linfoblástico T.

Nota: a presença ou ausência de leucemia não tem influência imagiológica.
[TAC e RX outro doente, com tumor brutal?]

[tumor sólido brutal ocupando todo o hemitórax esquerdo, com classificação histológica intermédia,
resposta fantástica à quimioterapia, tirou o lobo restante e, atualmente, anda de triciclo na maior.]
Alargamento Mesmo
do doente ao
mediastino 7º dia de
com derrame terapêutica
pleural com QT
A reter:
-Massas torácicas não correspondem necessariamente a tumores do mediastino!
10
IX. Linfoma de Burkitt
Neoplasia de células B maduras muito agressiva que afeta principalmente a faixa etária pediátrica.
Existem duas formas de linfoma de Burkitt (LB):
-Forma endémica, associada em 95% dos casos a infeção pelo vírus Epstein Barr (frequente em
África). Atinge fundamentalmente a mandíbula, abdómen, órbita e sistema nervoso central
-Forma esporádica (mais frequente em Portugal). Atinge o abdómen, medula óssea e membranas
serosas.
Todas as formas de LB são de linhagem B e estão associadas em 80% dos casos à translocação
t(8,14) podendo, no entanto, existirem outras translocações como: t(2,8) e t(8,22).
Estão associados a uma grande variabilidade de apresentação clínica. A maior parte deste tipo de
linfoma apresenta-se como um tumor abdominal, sendo a dor abdominal, alterações do trânsito
intestinal e vómitos, sintomas comuns. A presença de uma massa na fossa ilíaca direita ocorre em
25% dos casos. O envolvimento de estruturas retroperitoneais, incluindo os rins e o pâncreas é
frequente ao contrário do envolvimento hepático e esplénico. Muitas vezes também se observa a
presença de derrame pleural e ascite.
Este tipo de tumores caracteriza-se por uma taxa de crescimento muito elevada e por esse motivo
estão associados, quase sempre à síndrome de lise tumoral.
A duração do tratamento com quimioterapia pode variar de 2 a 6 meses consoante o grupo de risco
sendo a sobrevivência livre de doença de aproximadamente 90% caso não exista envolvimento do
SNC. É também importante considerar que as recaídas ocorrem quase exclusivamente nos 2 anos
após tratamento sendo raras após este período. Em suma, doentes com linfoma de Burkitt, ou não
respondem à terapêutica e recaem precocemente e acabam por morrer, ou ficam curados (>90%)
e não recaem mais.
TC de abdómen de um Burkitt de um
doente dos PALOP, que chegou em
estádio muito avançado de doença,
onde se observam inúmeras massas,
sendo algumas objetiváveis ao exame
objetivo, nomeadamente as cervicais
(como é possível ver na imagem
esquerda).
11
Esta criança apresentava uma forma

bizarra e rara, com hipertrofia
gengival isolada. Ao fim de 7 dias de
tratamento, podemos observar uma
ótima resposta ao tratamento. (o
tempo de resposta é mais ou menos
idêntico ao dos linfomas
linfoblásticos).
Aqui podem ver o caso de linfoma de

Burkitt com leucemia Burkitt mais
florida que já tivemos. Trata-se de
uma adolescente que tinha Burkitt nas
mamas (de forma nodular), peri-
uterino, ovárico, em massas
abdominais e em leucemia, sem
atingimento do SNC. Atualmente, a
doente está lindíssima e fantástica!
X. Tumores sólidos
Exceto em situações escassas, as crianças não têm carcinomas/tumores de órgão, mas sim de tecidos.
Assim sendo, apresentam maioritariamente sarcomas do mesênquima embrionário, os quais têm
origem nos tecidos moles do organismo (tecido conjuntivo, linfáticos, vasos, músculos liso e estriado,
gordura, fáscia muscular, tecido sinovial, endotélio e reticuloendotélio). Estes são mais sensíveis à
quimioterapia e à radioterapia e podem surgir em qualquer parte do organismo.
Rabdomiossarcoma
A maioria dos sarcomas (50%) tem origem nos músculos estriados - Rabdomiossarcomas. São raros,
responsáveis por aproximadamente 6% de todos os cancros da criança (15% dos tumores sólidos),
e 2/3 ocorrem em idades inferiores aos 6 anos, havendo também um pico na adolescência.
Localizam-se frequentemente na cabeça e pescoço, aparelho genito-urinário, extremidades, tronco
e retroperitoneu. Os da cabeça e pescoço e os do aparelho genito-urinário são os mais comuns em
crianças com menos de 8 anos de idade e os das extremidades mais comuns nos adolescentes.
Geralmente o diagnóstico é feito após biópsia cirúrgica do tumor. É importante a classificação
genética, pois o comportamento mais ou menos agressivo condiciona o tratamento.
O índice de cura dos rabdomiossarcomas depende do local, da extensão da doença e do tipo de

tumor (histologia). Atualmente 70% dos pacientes sobrevivem 5 anos ou mais e estarão
provavelmente curados. O tratamento envolve quimioterapia, radioterapia e cirurgia, sendo esta
última sempre com o objetivo de preservar o órgão ou a sua função
Dentro do rabdomiossarcoma, há subtipos com prognóstico diferente, de acordo com a histologia:

- rabdomiossarcoma botrióide
- rabdomiossarcoma embrionário
- rabdomiossarcoma alveolar (pior prognóstico, e consequentemente maior agressividade na
terapêutica, principalmente a nível local, para controlar a doença).
12
Rabdomiossarcoma dos tecidos peri-orbitários

(com início no músculo levantador da pálpebra)
originando uma protrusão do globo ocular e
tecidos adjacentes (diagnóstico diferencial com
celulite peri-orbitária, sobretudo nos estádios
mais precoces).
Botrióide da vagina (rabdomiossarcoma de localização vaginal). Os

bortióides são, sobretudo, preocupantes quando surgem no sexo
masculino uma vez que a extrusão do tumor não é possível (ao contrário
do que se sucede com as raparigas em que vai havendo expulsão do
tumor pelo orifício vaginal), logo pode haver invasão vesical com
consequente anúria. Estão associados a melhor prognóstico (por serem
ao nível das mucosas).
Na TC é possível observar hipernefrose com um aumento acentuado dos

bacinetes, num rapaz em que o botrióide “preencheu completamente” a
bexiga – o diagnóstico só foi possível numa fase mais avançada. Nestes
casos deve-se fazer “descompressão” com nefrostomia enquanto realiza QT
e só depois se deve proceder a cirurgia (para reduzir a agressividade da
cirurgia).
Tumor pélvico de grande volume com compressão vesical –

rabdomiossarcoma embrionário a nível abdominal. Presente
numa criança proveniente dos PALOP, desnutrição
pronunciada e longa evolução de doença.
Tumor hepático primário raro que afeta predominantemente crianças com

idade inferior a 1 ano. Surge frequentemente associado a outras
alterações, incluindo hemi-hipertrofia, divertículo de Meckel, agenesia
renal e da glândula suprarrenal, além de hérnia umbilical. Pensa-se que
as crianças prematuras ou com peso muito baixo ao nascimento
apresentam um maior risco de desenvolver esta neoplasia.
Tumor abdominal correspondente a um rabdomiossarcoma (mas que faz

diagnóstico diferencial com hepatoblastoma).
13
Hepatoblastoma
Há cerca de 20 anos esta doença matava todas as crianças, mas que
atualmente, salvo se implicar grande manipulação de vasos hepáticos, tem
resultados cirúrgicos fantásticos – os doentes estão praticamente todos
vivos e sem necessidade de terapêutica!
Geralmente as crianças com tumores hepáticos são levadas ao pediatra

devido a uma massa ou distensão abdominal que pode ser acompanhada
de perda de peso, anorexia e febre. A icterícia raramente está presente.
Tumor de células germinativas
Normalmente ocorrem dentro das gónadas (ovários ou testículos), mas também podem aparecer
fora das gônadas (extragonadais ou ectópicos), fora das gónadas
podem ser malformação durante o desenvolvimento do embrião.
Podem ser classificados como:
• Germinomas: Malignos, afetam adultos. o Seminoma testicular:
secreta Fosfatase alcalina placentária o Disgerminoma ovárico:
pode secretar HCG
• Não-germinomas:
o Coriocarcinoma: Maligno, afeta jovens adultos, secreta βHCG o Tumor de saco vitelino:
Maligno, afeta bebês, secreta α- fetoproteína (AFP); o Teratoma pode ser
benigno (maduro) ou maligno (imaturo). Pode afetar bebés ou jovem adultos. Teratomas
puros não secretam marcadores. o Carcinoma embrionário: Maligno, afeta jovens adultos,
pode secretar HCG-beta ou/e AFP;
• Misto: mais de uma origem, o mais comum é o Teratocarcinoma (teratoma+carcinoma
embrionário)
• Quisto epidermoide: benigno formado a partir de ectoderme
• Quisto dermoide: benigno
• Struma ovarii
As localizações mais frequentes são: Testículos, Ovários, Retroperitoneu, Cóccix, Glândula pineal
Em neonatos, lactentes e crianças menores de 4 anos, a maioria dos tumores de células
germinativas são teratomas sacrococcígeos (como é o caso da imagem).
Nota: não fazemos diagnóstico diferencial pela localização do tumor! Um tumor abdominal pode ter
várias origens.
Nefroblastoma ou Tumor de Wilms
Neoplasia renal primária mais comum na idade pediátrica. Os tumores

unilaterais são tipicamente diagnosticados no quarto ano de vida, enquanto os
bilaterais são geralmente encontrados em idades mais precoces. A maioria das
crianças com tumor de Wilms é levada ao pediatra devido ao aumento da
circunferência ou à presença de massa abdominal, o que geralmente é
observado pelos pais no momento do banho ou de vestir. Outras queixas
comuns incluem dor abdominal, hematúria e febre. As crianças com essa
patologia apresentam outros achados ao exame objetivo que chamam a
atenção do pediatra, nomeadamente: aniridia, hemihipertrofia, criptorquidia e
hipospádia. Ao exame objetivo, 25% dos pacientes apresentam HTA.
14
Neuroblastomas (tumor sólido mais estudado)
Consiste numa proliferação neoplásica de células do

sistema neurovegetativo simpático. É uma condição maligna
embrionária do sistema nervoso simpático que se desenvolve a partir de
uma proliferação neoplásica dos neuroblastos. É o tumor sólido
extracraniano mais comum na infância (sendo também a neoplasia mais
frequente em crianças com < 1 ano).
Em Portugal, é a 4o neoplasia pediátrica mais frequente (depois das leucemias, tumores do SNC e
linfomas). O neuroblastoma pode originar-se a partir de qualquer tecido do sistema nervoso
simpático do organismo, sendo que os locais mais acometidos são os intra-abdominais. A glândula
suprarrenal é o local primário em 38% dos casos. Comumente as crianças são levadas ao pediatra
devido ao aumento da circunferência ou massa abdominal. Os tumores paravertebrais geralmente
levam a sintomatologia referente ao SNC (nomeadamente por compressão medular). Os doentes
com metástases hematogénicas podem queixar-se de dor óssea ou apresentar edema periorbitário
e equimoses. Por vezes, os tumores intra-abdominais envolvem os grandes vasos, tornando-se
irressecáveis.
As equimoses periorbitárias são comuns em crianças com doença

disseminada e comprometimento orbitário. Estas equimoses correspondem
à infiltração óssea dos ossos da órbita pelo neuroblastoma, conferindo os
chamados “olhos de panda” (correspondendo esta apresentação ao estádio
4 da doença). Nos estádios 4 a taxa de sobrevivência é de apenas 40%.
Exame nuclear com metaiodobenzilguanidina (MIBG) que marca

selectivamente células do neuroblastoma (as quais são produtoras de
enolase).
Esta imagem em concreto traduz uma invasão generalizada por

neuroblastoma (“árvore de Natal”, na gíria).
Quadros Neurológicos
Neste ponto, chamo atenção para as crianças pequenas e adolescentes. Queixas álgicas e de
impotência funcional, sobretudo se de instalação súbita! Por exemplo, uma criança que está a fazer
birra e não põe os pés no chão, pode não o estar a fazer porque não consegue. Um outro exemplo são
dores nas costas num adolescente associado a impotência funcional pode ser uma manifestação de
um sarcoma de Ewing (e não nos devemos cingir simplesmente à hipótese de peso excessivo da
mochila da escola).
15
Possível neuroblastoma
Sarcoma de condicionando quadro
Ewing álgico brutal com
paravertebral impotência funcional dos
MI, criança que já
andava e deixou de
andar
O seu tratamento rege-se pelos mesmos princípios: diagnóstico biológico, estadiamento, terapêutica
de acordo com o risco (QT, RT, Cirurgia…). Muitos Sarcomas de Ewing possuem características que
tornam a sua cirurgia difícil.
Osteossarcoma
É um tumor primário dos ossos raro (no IPO surgem apenas 3-4 casos/ano) sendo extremamente
infrequente antes dos cinco anos de idade ocorrendo o pico de incidência na segunda década de
vida. (apesar de atualmente se observar osteossarcomas em crianças cada vez mais pequenas).
A apresentação clínica mais comum do osteossarcoma é uma massa dolorosa

emergindo do osso. Com frequência a dor é atribuída a trauma no local do tumor
ou a um vigoroso esforço físico, ocorrências comuns na população de pacientes
em risco. Os sintomas sistémicos, como febre e perda de peso, ocorrem
raramente, a não ser quando a doença se apresenta em estádio avançado. Entre
doentes jovens a localização mais comum é na metáfise de um osso longo,
especialmente em redor da articulação do joelho.
Pode começar por infiltração óssea, seguida de descolamento do periósteo,

espiculação, invasão das partes moles, rebentamento e estouro (imagem à
esquerda, em baixo).
Nos estádios mais avançados é comum encontrarem-se metástases, sobretudo,

pulmonares que podem conduzir a insuficiência respiratória progressiva –
doença incurável neste estádio.
O prognóstico destes doentes depende do tamanho do tumor, do diagnóstico precoce e das

margens cirúrgicas alcançadas. A presença de metástases pulmonares, embora modifique o
prognóstico da doença, não contraindica o tratamento clínico ou cirúrgico; pelo contrário, está
recomendada a realização de toracotomia com ressecção das metástases.
A imagem de baixo é de uma criança dos PALOP, e mostra a evolução natural da doença, se for
deixada sem terapêutica.
16
Retinoblastoma
É o tumor oftalmológico maligno mais comum na população pediátrica.
A sobrevida excede 90%, sendo, assim, uma das neoplasias da infância
com a maior taxa de cura. Aproximadamente 75% dos casos são
unilaterais sendo estes casos, usualmente, diagnosticados antes dos 2
anos. Nos pacientes com comprometimento bilateral, geralmente o
diagnóstico é realizado antes dos 12 meses de idade.
A maioria dos casos são esporádicos (mais unilaterais), no entanto,
alguns são hereditários (mais bilaterais), seguindo um padrão de
penetrância alto, como um traço autossómico dominante. Assim, os pais
e irmãos dos pacientes com retinoblastoma devem ser submetidos a um
exame oftalmológico cuidadoso, uma vez que a doença pode sofrer
regressão espontânea, deixando alterações características na retina.
Além disso, o estudo genético da família é crucial nesta patologia!
Geralmente as crianças são levadas ao pediatra devido a leucocória,
estrabismo, eritema conjuntival ou diminuição da acuidade visual.
O exame físico revela um reflexo pupilar esbranquiçado e o
oftalmoscópico pode demonstrar tumores que se localizam próximo à
mácula. A necrose de tumores localizados na retina ou a presença de
glaucoma podem levar ao surgimento de uveíte, com dor e eritema
local.
O diagnóstico da doença baseia-se predominantemente numa história clínica
detalhada, incluindo a familiar.
O diagnóstico precoce é fundamental, pois permite manter a sobrevivência sem ser necessária a
remoção do globo ocular. Como vimos previamente a sobrevivência do retinoblastoma tem se mantido
ao longo dos anos mas atualmente a sobrevivência não é assegurada por se tirar o globo ocular, mas
sim por outras terapêuticas.
Associado a isto, surge ainda a importância do aconselhamento genético, que é fundamental!
XI. Histiocitose
Trata-se de uma doença clonal. Há quem diga que não é oncológica, pois nem sempre se comporta
como tal. Pode aparecer um rash generalizado.
Para quem não lida com elas frequentemente, é sobretudo importante pensar nelas nestas situações:
• otites de repetição com eczema à volta das orelhas
• crianças pequenas com diabetes insipida
XII. Tratamento
Temos muitas formas de tratamento em pediatria. Esta é uma delas:
anestesia com “sulfato de peúga”. O relaxamento e alguma
brincadeira conseguem fazer milagres. Em pediatria, é obrigatório
deixarmos os doentes serem crianças em simultâneo com a sua
doença.
Como já foi referido anteriormente, estas crianças e famílias não têm

muitas vezes apenas um problema médico apresentando
concomitantemente problemas socio-económicos e psicológicos.
Como tal, deve ser criado um plano individual de cuidados paliativos que vise dar um suporte a
estas famílias. O plano de tratamento deve enquadrar todos os intervenientes na vida da criança.
17
Melhoria da Sobrevivência
 Diagnóstico e Estadiamento: Precoce e preciso

 Tratamento
• Quimioterapia
Novos Fármacos (Citotóxicos, Imunoterapia, Diferenciação)
Novas Associações
Esquemas Intensivos - dose / intervalo de tempo
• Cirurgia
Utilização de Terapêutica Adjuvante
Novas Abordagens
• Radioterapia
Novas Técnicas
 Cuidados de Suporte
• Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricas
• Factores de Crescimento Hematopoiético ➢ Vigilância Prolongada
• Secundarismo Tardio
• Neoplasias (Segundas e Secundárias…)
Quanto à sobrevivência, ao longo dos anos tem-se verificado um aumento desta relacionada com
inúmeros fatores, com especial importância os cuidados de suporte (mais que os regimes de QT, que
não mudaram muito).
Temos suporte escrito com os tempos da doença. Distribuímos este livro a todas as
famílias e tentamos integrá-las/enquadrá-las na doença, no serviço, nos procedimentos…
18
Este guia é para os médicos, que colaboram connosco no tratamento da criança.
Este manual explica às famílias como tratar dos doentes em fase final de vida. Esclarece
como é que se dá alimentos a doentes com dificuldades de deglutição, como é que se
muda uma cama, como é que se lida com uma hemorragia ou uma convulsão, como é
que se lida com uma dificuldade respiratória.
Esta é uma versão “profissional” para informa outros médicos que tenham de lidar com
estes doentes.
Além disso, no IPO foi criada uma consulta especificamente dedicada aos “sobreviventes ao cancro” –
5 anos após terminada a terapêutica - intitulada de consulta dos DUROS (Doentes que Ultrapassam a
Realidade Oncológica com Sucesso) que elabora um plano individualizado consoante os riscos de
secundarismos e que tem como principais objetivos:
A) Confirmar a remissão continuada da doença oncológica
B) Vigiar a toxicidade tardia relacionada com a terapêutica
C) educar e divulgar a importância de estilos de vida que minimizem os riscos existentes
QUESTÕES DE FIM DE AULA

1) Quais são as vantagens da QT pré-operatória?
-Reduzir tamanho da lesão, principalmente em tumores sólidos;
-Permitir melhor excisão cirúrgica num 2º tempo;
-Constitui a maneira ideal de submeter a tratamento com novos fármacos e, de certo modo, testá-los
in vivo.
2) Quais são os problemas das antraciclinas?

- Cardiotoxicidade, que é dose-dependente e irreversível; - Crianças são mais sensíveis.
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3) O que é a leucocória?
- Pupila branca – reflexo anormal que se observa ao se direcionar um foco luminoso para os olhos,
podendo ser visível a olho nu ou através de fundoscopia.
- Two-hits hypothesis: proposta por Nordling e mais tarde formulada por Knudson (daí se poder
designar por “Hipótese de Knudson”), defende que uma neoplasia é resultado de mutações
acumuladas no DNA de uma célula. O retinoblastoma hereditário ocorre numa idade mais jovem, além
de ser geralmente bilateral em crianças, o que sugere uma predisposição genética: a primeira mutação
é herdada no DNA e que com a existência de uma segunda mutação rapidamente se gera uma
neoplasia. Por outro lado, no retinoblastoma esporádico é necessário ocorrerem 2 “hits” antes de haver
desenvolvimento tumoral, o que explica que este surja numa idade mais tardia.
4) Porque é que o MIBG identifica neuroblastomas?

Marca metabolismo da enolase específica do neurónio (Neuron-specific Enolase).
20
DCC Urgências em Oncologia
URGÊNCIAS EM ONCOLOGIA
Resumo
• Emergências Metabólicas
o Hipercalcémia
o Síndrome de lise tumoral
o SIADH
• Emergências Cardiovasculares
o Tamponamento pericárdico
o Síndrome da veia cava superior
• Emergências Neurológicas
o Síndrome de compressão medular
o Metástases cerebrais
• Complicações Quimioterapia
o Neutropénia febril
o Extravasão
• Emergências Hematológicas
o Síndrome de hiperviscosidade
o Hiperleucocitose e leucoestase
• Emergências Urológicas
o Cistite hemorrágica
o Cistite rádica
Emergências Metabólicas
Hipercalcémia
Definição e Fisiopatologia
• Síndrome paraneoplásico mais frequente (10-30% dos doentes)
• Pode aparecer como forma de apresentação ou num doente com o diagnóstico
estabelecido
• Neoplasia mais comuns: mama, pulmão ou mieloma múltiplo
• Mau prognóstico
• Mecanismos:
o Metástases osteolíticas (20%)
§ Neoplasias acima referidas
§ TNF, IL-1, IL-6, proteína inflamatória do macrófago
§ Produção e atividade osteoclástica
o Sobreprodução tumoral de calcitriol
§ Linfomas Hodgkin e Não Hodgkin
§ Aumento da reabsorção óssea e absorção intestinal de cálcio
o Hipercalcémia tumoral (80%)
§ Tumores sólidos (88%) e hematológicos (33%)
§ PTHrP -> aumento da reabsorção óssea e reabsorção renal de Ca e
inibição do transporte renal de fósforo
§ Doença avançada e mau prognóstico

Clínica e Diagnóstico
Definições
Avaliação
• Doseamento do cálcio sérico ionizado que deve ser corrigido para o valor de albumina:
Cálcio corrigido = cálcio total medido + [0,8 x (4 – albumina)]
• Função renal: creatinina, eletrólitos e fosfatase alcalina
• PTH: exclusão de hiperparatiroidismo primário e normalmente diminuida na
hipercalcémia maligna
• PTHrP: não é necessário para o diagnóstico mas é um indicador de prognóstico
o Marcador tumoral útil para avaliar resposta ao tratamento
o Preditivo de resposta ao tratamento com bifosfonatos
o PTHrP >12 pmol/L -> menor resposta à terapêutica e maior risco de recidiva
dentro de 14 dias de terapêutica
Terapêutica
• Hidratação IV – terapêutica inicial tendo em conta as comorbilidades (IR ou IC)
• Bifosfonatos:
o Pamidronato – mais utilizado em contexto de urgência
o Ác. zoledrónico – mais utilizado em ambulatório
• Prednisolona
• Diálise – casos raros

Objetivos:
• Diminuição da concentração do cálcio sérico e tratamento da doença subjacente
• Inibição da reabsorção óssea, aumento da excreção renal ou diminuição da absorção
intestinal
Escolha dependente da gravidade:

• Hipercalcémia Ligeira
o Não requer terapêutica imediata
o Evitar terapêutica com diuréticos tiazídicos e carbonato de lítio, desidratação,
inactividade ou dieta rica em cálcio (>1000 mg/dia)
o Hidratação adequada
• Hipercalcémia Moderada
o Crónica -> Não requer terapêutica imediata
o Aguda -> Hidratação + Bifosfonatos
• Hipercalcémia Grave
o Hidratação IV (abordagem inicial) (diuréticos de ansa na ausência de IR ou IC)
o Bifosfonatos (controlo a longo prazo)
o Se necessário:
§ Calcitonina (controlo imediato a curto prazo)
§ Glicocorticoides (linfomas e doenças granulomatosas crónicas)
§ Diálise
Emergências Cardiovasculares
Tamponamento Cardíaco (não foi falado mas deixo a informação dos slides)
Definição
• Acumulação de líquido pericárdico com instabilidade hemodinâmica
Fisiopatologia
• Nos doentes oncológicos deve-se a 2 mecanismos:
o Obstrução à drenagem linfática
o Excesso de secreção de fluidos por nódulos de carcinomatose pericárdica
Etiologia
• Extensão direta (mama, pulmão, linfoma)
• Metástases epicárdicas (mama, pulmão, melanoma)
• Neoplasias primárias (mesotelioma)
• Irradiação torácica (aguda ou crónica)
• Causas não malignas: hipotiroidismo, urémia, infeção, DAI, fármacos e radiação*

* A pericardite induzida pela RT pode ser aguda (que ocorre alguns meses após a RT e
geralmente resolve espontaneamente) ou crónica (podendo surgir até 20 anos após tratamento,
sendo acompanhada por espessamento pericárdico, requerendo intervenção cirúrgica).
Clínica
• Dispneia
• Dor torácica
• Ortopneia
• Fadiga
• Taquicárdia
• Distensão jugular
• Tons cardíacos hipofonéticos Tríade de Beck
• Hipotensão
• Edema
Diagnóstico e Terapêutica
• Ecocardiograma:
o Útil no diagnóstico e avaliação do impacte hemodinâmico e da presença ou não
de tamponamento
• Pericardiocentese:
o Permite o alívio de sintomas e confirmação citológica da invasão neoplásica
o Permite a introdução de agentes esclerosantes (bleomicina, tetraciclinas)
• Tamponamento agudo com instabilidade hemodinâmica requer drenagem
imediata e as outras abordagens impedem a recorrência do derrame pericárdico
• No entanto, um estudo verificou que apenas o controlo sistémico da neoplasia de base
teria impacto significativo na sobrevida
• Antes de uma abordagem eletiva invasiva, os riscos devem ser pesados com a
esperança de vida e o que se espera de tratamento eficaz
Síndrome Veia Cava Superior
Definição
• Obstrução mecânica ao retorno venoso através da veia cava superior
Etiologia
• Benigna (5-15%) • Maligna (85-95%)
o Bócio mergulhante o Neoplasia do pulmão (80%)
o Quisto dermoide § CNPC (50%)
o Teratoma benigno § CPC (25%)
o Sarcoidose o Timoma ou mesotelioma
o Silicose o Linfoma (10%)
o Tuberculose o Metástase mama e testículo
o Histoplasmose (10%)
o Actinomicose
o Infeção piogénica
o Sífilis
o Trombose VC
o Cateter
o RT

Fisiopatologia
• VCS é o vaso que permite o retorno da circulação do crânio, pescoço e membros
superiores às cavidades direitas do coração, logo, qualquer obstrução completa ou
parcial conduz a acumulação de sangue a montante
• Como consequência há compromisso da drenagem venosa, o que leva ao aumento da
pressão intravenosa e da circulação colateral através do sistema ázigos
• Desta forma surgem colaterais venosos (vias alternativas para retorno venoso)
Clínica
• Apesar de ainda ser considerado classicamente como uma emergência oncológica,
raramente constitui uma situação “life-threatening”
• Pode ser insidiosa ou abrupta (tumores de crescimento rápido, trombose)
• A obstrução súbita é uma emergência real que induz aumento rápido da pressão
intracraniana levando a edema cerebral
• Na maioria das vezes, desenvolve-se de forma insidiosa durante algumas semanas, o
que permite o desenvolvimento de mecanismos de compensação
• A rapidez com que a clínica é objetivada depende da existência de colaterais e da
tolerância do doente a esta obstrução
• A gravidade dos sintomas relaciona-se com o grau de obstrução e a velocidade de
instalação (formação de vasos colaterais)
• Sinais típicos: distensão venosa no pescoço e parede torácica, edema facial, plétora,
proptose, estridor e edema dos membros superiores
• Sinal botermann: aumento cianose, edema facial e congestão cefálica ao levantar os
membros superiores acima da cabeça
Diagnóstico

Diagnóstico Histológico
• É importante associar aos exames imagiológicos o diagnóstico histológico por 60% dos
SVCS não têm diagnóstico prévio de tumor
• Este permite a escolha de abordagem terapêutica adequada
• Exames:
o Citologia expetoração ou líquido pleural
o Biópsia de adenomegálias (diagnostica 2/3 casos)
o Broncoscopia, mediastinoscopia, toracoscopia ou toracotomia
Terapêutica
Objetivos:
• Alívio sintomático
• Tratamento da causa subjacente
o Tipo e extensão do tumor
o Prognóstico global (tipo histológico e terapêutica prévia)
Abordagem Inicial:
Algoritmo Terapêutico:
Medidas Gerais
• Oxigenoterapia
• Diuréticos
• Elevação da cabeceira
• Corticoterapia
Emergência
• Estridor ou alteração do estado de consciência
• Compressão da via aérea ou cardíaca
" Stent endovascular + RT

Emergências Neurológicas
Síndrome Compressão Medular
Definição
• Verdadeira emergência oncológica
• Consiste na dor e perda potencialmente irreversível da função neurológica
• Compromisso neurológico com alteração do estado funcional e qualidade de vida
• Geralmente os doentes têm agravamento do PS e redução da autonomia
• Ocorre em 5 a 10% dos doentes oncológicos
• Maioria (2/3) ocorre em neoplasias da mama (29%), pulmão (17%) e próstata (14%)
• Manifestação inicial do tumor em 20% dos casos
• Localização: coluna dorsal (60%), lombosagrada (30%) e cervical (10%)
• Mau prognóstico
Fisiopatologia
• Mecanismos:
o Metástases nos corpos vertebrais (85-90%) que erodem e ganham acesso ao
espaço epidural
o Massa paravertebral (neoplasia do pulmão, sarcoma e linfoma) (10%) acede ao
espaço epidural via corpos intervertebrais e embora não causem destruição
ósseas podem danificar a medula
o Metastização direta meníngea ou medular

Clínica
O risco de paraplégia irreversível é o que devemos evitar e em geral a janela entre o diagnóstico
e o início do tratamento deve ser 24-48h.
Tendo em conta que 80% dos SCM ocorrem em doentes com diagnóstico prévio e que o sintoma
mais comum é a dor, a sua presença é secundária a SCM até prova em contrário, visto que o
objetivo primordial é o estabelecimento de um disgnóstico antes de haver dano medular, porque
os défices neurológicos poderão não ser reversíveis com a terapêutica instituída. O prognóstico
irá depender largamente do estado neurológico do doente na altura do tratamento.
Diagnóstico
• RM (CDLS) – gold standard (sensibilidade 93% e especificidade 97%)
• TC – caso não seja possível realizar RM pois tem fraca avaliação do espaço epidural
• RX – apenas se doente com dor e sem mielopatia ou radiculopatia pois dá falsos
negativos em 10-17% dos doentes
Terapêutica Sintomática e Suporte

• Objetivos são o controlo da dor e a preservação/melhoria da função neurológica
• Estado neurológico pré-tratamento é o fator prognóstico mais importante (Tokuhashi
Scoring System)
• Terapêutica deve ser iniciada o mais rápido possível
• Terapêutica:
o Analgésicos opioides
o Repouso no leito e prevenção de tromboembolismo
o Vigilância cardiorrespiratória, GI e urinária
o Dexametasona:
§ Deficits neurológicos mínimos – 16mg ev > 16 mg/dia (4 mg de 4/4h ou
8 mg 12/12h)
§ Deficits neurológicos graves – 96mg IV > 24 mg 4X/dia, 3 dias,
desmame durante 10 dias
§ Após cirurgia ou início de RT – dose deve ser reduzida gradualmente
durante 5-7 dias
§ Reaparecimento de deterioração neurológica – aumentar a dose

Terapêutica Definitiva
• Escolha da terapêutica definitiva deverá ter por base fatores como instabilidade medular,
grau de compressão medular, radiosensibilidade, carga tumoral, esperança de vida e PS
• Cirurgia:
o Laminectomia com fixação:
§ Descompressão imediata
§ Fixação intra-operatória
o Indicações imediatas:
§ Tumor primário desconhecido
§ Grande instabilidade da coluna
§ Recidiva em área previamente irradiada
§ Neoplasia radiorresistente
§ Compromisso cervical alto
§ Tumores pediátricos com compressão severa
§ Diagnóstico incerto
• Radioterapia:
o Tratamento standard (30Gy/10fr/2 semanas)
o Eficácia modesta (70% dos doentes mantêm a marcha quando conservada no
início do tratamento e 10% recuperam a marcha)
o Múltiplos esquemas devido à heterogeneidade de doentes e histologias

Metástases Cerebrais e Hipertensão IC
Definição e Etiologia
• Complicação frequente e potencialmente fatal
• Ocorre em 10 a 30% de doentes oncológicos
• A metastização cerebral é a causa de HTIC
• Tumores mais frequentes: pulmão, mama e melanoma (metástases de melanoma e
de carcinoma de células renais têm risco superior de hemorragia)
• Via de disseminação hematogénea: hemisférios cerebrais (80%), cerebelo (15%) e
tronco cerebral (5%)
• Aumento da PIC:
o Efeito de massa
o Edema cerebral provocado por disrupção da BHE (intermédio da produção local
de VEGF)
Clínica
• 80% têm diagnóstico prévio de neoplasia
• Náuseas e vómitos
• Cefaleias (50%) – pouca melhoria com fármacos; cefaleia matinal pouco comum mas
altamente sugestiva; cefaleia noturna que impede doente de dormir; mais frequentes
quando múltiplas lesões; agravamento com mudanças posturais
• Défice neurológico focal (20-40%) – hemiparésia
• Défices cognitivos (30-35%) – alterações comportamento ou memória (encefalopatia
metabólica)
• Crises convulsivas (10-20%) – localização tumoral quase exclusivamente
supratentorial
• HTC – massa tumoral expansiva e edema > obstrução das vias de circulação do LC >
hidrocefalia > herniação > papiledema / rigidez da nuca / estupor / coma
Diagnóstico
• RMN com contraste – técnica de eleição e permite diferenciar tumor primário de
secundário
• TC – por vezes pedida primeiro pela maior disponibilidade e está indicada na suspeita
de hemorragia ou hidrocefalia
• Biópsia – diagnóstico duvidoso em lesão única
• Problemas:
o DD tumor cerebral primário, processo infecioso, enfarte/hemorragia cerebral
o Número e localização das lesões metastáticas
o 20% sem tumor primário conhecido
Algoritmo Terapêutico
• Elevação da cabeceira
• Corticoides (dexametasona): devem ser usados em todos os doentes com edema
cerebral sintomático e visam a redução do edema cerebral por diminuição da
permeabilidade capilar
• Manitol

• Hidrocefalia obstrutiva ® Derivação

• 1 lesão ® Cirurgia ± RT
• 1-3 lesões ® Cirurgia ou Radiocirurgia ± RT
• > 3 lesões ® RT holocraniana
• Hemorragia ® Cirurgia
Abordagem Terapêutica e Prognóstico
Complicações Quimioterapia
Neutropénia Febril
Definição
• Neutropénia:
o < 500 neutrófilos/mcL
o < 1000 neutrófilos com previsão de descida para < 500/mcL nas 48h seguintes
• Febre:
o Temp. oral > 38.3ºC numa determinação única
o Temp. oral > 38ºC durante > 1 hora

Risco
A QT utilizada nos doentes oncológicos tem um risco relativamente baixo de NF, porém existem
terapêuticas em particular em que se deve considerar:
• Utilização de fatores de crescimento de forma profilática
• Vigilância assertiva nos dias a seguir à administração do fármaco
Diagnóstico
• História Clínica:
o Comorbilidades
o Última QT/RT
o Infeções prévias documentadas
o Antibioterapia recente (profilaxia ou tratamento)
o Medicação
o VIH
o Exposição: família, animais, viagens, TB, administração recente de sangue
• Exame Físico:
o Incluir:
§ Acessos IV
§ Pele
§ Pulmão
§ Perirretal/perivaginal
§ Sistema urológico
§ SNC
• Exames Complementares:
o Avaliação analítica – hemograma, plaquetas, função renal, eletrólitos,
enzimologia hepática
o RX tórax
o Exame sumário de urina
o Culturas:
§ Hemoculturas (SP e CVC)
§ Urocultura
§ Coproculturas – pesquisa de toxina Cl. Difficile
§ Exsudado cutâneo/aspirado
§ Cultura de vírus

Classificação MASCC
Classificação e Terapêutica
• Baixo Risco:
o Condições:
§ MASCC ³ 21
§ Sem comorbilidades agudas
§ Neutropénia expectável curta duração (<100 cels por <7d)
§ ECOG 0-1
§ Sem insuficiência renal ou hepática
o Necessário:
§ Não haja resultados críticos
§ Cuidador 24h/dia
§ Acesso fácil ao Serviço de Urgência (distância < 1h)
§ Via oral patente
§ Sem utilização de FQ como profilaxia prévia
§ Follow-up telefónico
o Ambulatório:
§ Ciprofloxacina + Amoxicilina-clavulanato
§ Clindamicina + Ciprofloxacina
• Alto Risco:
o Condições:
§ MASCC < 21
§ Comorbilidades significativas e descompensação
§ Neutropenia expectável prolongada (<100cels por >7d)
§ Insuficiência hepática (AST/ALT > 5xN)
§ Insuficiência renal (Cl Creat <30mL/min)
§ Pneumonia
§ Mucosite grau 3-4
§ Profilaxia prévia
o Internamento:
§ Imipenem/citastatin
§ Meropenen
§ Piperacilina-tazobactam
§ Cefepime
§ Ceftazidima
§ Vancomicina, fluconazol, anfotericina B, antivirais
§ Hemodinamicamente instável: b-lactâmico de largo espectro +
aminoglicosídeo + vancomicina ± antifúngico

NOTA: MASCC não considera a duração previsível da neutropenia e se > 7 dias é sempre de
alto risco.
Avaliação e Follow-Up
• Avaliação:
o Avaliação clínica diária
o Revisão diária resultados laboratoriais e culturas
o Avaliação da febre
o Avaliação da toxicidade
• Resposta clínica:
o ↓ Febre
o S&S estáveis ou melhoria
o Hemodinamicamente estável
o Abordagem:
§ Manter antibióticos até neutrófilos > 500-100
• Pele/tecidos moles: 7-14d
• Bacteriémia G+: 7-14d
• Bacteriémia G-: 10-14d
• Sinusite: 10-21d
• Pneumonia bact: 10-21d
• Fungos: > 2 semanas HC negativas
• HSV/HVZ: 7-10d
• Ausência de resposta clínica:
o Febre persistente
o S&S sem melhoria
o Hemodinamicamente instável
o Culturas persistentemente positivas
o Abordagem:
§ Aumentar espetro (incluir anaeróbios, G- resistentes, G+ resistentes)
§ Reavaliar os exames de imagem
§ Iniciar G-CSF (cat 2B)
§ Iniciar antifúngicos
Utilização de Fatores de Crescimento

• Profilaxia com GCSF ® Continuar CSF (5mcg/Kg/dia até recuperação dos neutrófilos)
• Profilaxia com peg-filgrastim ® Sem CSF
• Sem profilaxia com CSF
o Sem fatores de risco para complicações ® Sem CSF
o Com fatores de risco para complicações ® Considerar CSF
Fatores de risco para complicações:

• Sépsis
• Idade > 65 anos
• Neutropénia grave (neutrófilos < 100/mcl)
• Neutropénia expectável > 10 dias
• Pneumonia
• Infecção fúngica invasiva
• Hospitalização aquando do desenvolvimento doquadro
• Neutropénia febril prévia

DCC Cuidados Paliativos e Dor
Cuidados Paliativos e Dor

A professora começou a aula por dizer que esta apenas plasma uma visão geral e básica sobre
os cuidados paliativos e a dor. Ao longo da nossa profissão, vamo-nos deparar frequentemente
com o doente em fim de vida. Caso não tenhamos uma formação adequada ao longo do curso,
a professora aconselha vivamente que a adquiramos.
1ª PARTE - DOR
Dor Oncológica
A definição da dor segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor é:
“Uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão real ou potencial
dos tecidos ou descrita em termos de tal dano.”.
A dor é, assim:
− Uma experiência multidimensional;
− Subjetiva, pois só o próprio indivíduo a pode sentir e reportar-nos a sua experiência.
É importante referir também que nem sempre é possível identificarmos lesão orgânica, apesar
do doente referir dor (como exemplo, temos a dor neuropática pós-herpética).
Pensando na dor como uma experiência multidimensional, a professora apresentou a transcrição

do diálogo de uma doente com Cicely Saunders aquando do início do seu internamento:
“Bem, Dr.ª, a dor começou nas costas, mas agora parece que toda eu estou mal”. Descreveu
vários sintomas, continuando: “O meu marido e filho foram fantásticos, mas estavam a trabalhar
e teriam que o deixar e perder dinheiro. Eu podia gritar pelos comprimidos e injeções embora
soubesse que não devia. Tudo parecia estar contra mim e ninguém me compreendia. Mas é tão
bom começar a sentir-me segura outra vez.”
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Aula nº 15.2 05/01
A doente falou assim sobre a dor física, assim como sobre os componentes social e emocional
e a necessidade espiritual de voltar a sentir-se segura.
O conceito de dor total ajuda-nos a fazer uma avaliação global do doente, isto é: a maneira como
o doente percebe a sua dor físia é influenciada por outras dimensões da sua experiência,
problemas sociais, emocionais ou espirituais.
Exemplo 1: Está bem documentado que a dor física agrava a depressão e, da mesma forma,
num doente com depressão, a dor também é como que intensificada.
Exemplo 2: Uma doente com antecedentes de carcinoma da mama, em aparente remissão
clínica, e que inicia uma dorsalgia. O significado que esta doente atribui a esta dor será diferente
do que aquele que alguém sem estes antecedentes atribuiria e isso influenciará a sua
apresentação clínica e evolução.
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Aula nº 15.2 05/01
A dor é um problema comum nos doentes com cancro, estando presente em cerca de um terço
dos doentes aquando do diagnóstico e em sensivelmente metade dos doentes com cancros
potencialmente curáveis.
Na doença avançada a sua prevalência é maior. Num estudo em que coligiram dados de 27
estudos, a dor estava presente de 53 a 100% dos doentes, com uma média de 74%, variando
com o tipo de cancro. A dor é mais frequente nos cancros avançados de cabeça e pescoço,
colo do útero, canal anal, mieloma múltiplo, entre outros.
Para além disso, muitas vezes o doente reporta vários tipos de dor. Num estudo com 2266
doentes, 30% tinham apenas um tipo de dor, 39% tinham dois tipos distintos de dor e 31% três
ou mais tipos de dor.
Não esquecer que a dor pode também ter como etiologia a doença oncológica, mas também
pode ser provocada pelos tratamentos (e.g. a dor pós-toracotomia) ou por outra patologia
concomitante.
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Classificação da dor
A dor é classificada de acordo com o seu mecanismo de ação, tendo implicações quer na clínica
que apresenta quer na terapêutica que iremos implementar.
Existem assim dois grandes grupos a que juntamos um terceiro: Dor nociceptiva, dor
neuropática e dor mista.
A dor nociceptiva surge por activação de receptores nociceptivos. Dividimo-la em somática e

visceral.
− A dor somática habitualmente é bem localizada, podendo ser constante ou intermitente
e descrita como moinha. Exemplos: ferida maligna; metástases ósseas.
− A dor visceral é mal localizada, por vezes com irradiação característica, podendo
também ser constante ou intermitente. Exemplos: metástases hepáticas, oclusão
intestinal por metástases peritoneais.
A dor neuropática surge por destruição, infiltração ou compressão nervosa. É classificada como:
− Disestésica, caracterizada por ser constante, tipo ardor, associada a alodinia ou
hiperalgesia;
− Lancinante, em que surgem paroxismos de dor tipo choque ou facada.
A dor mista tem características clínicas de ambas as anteriores e na sua fisiopatologia possui
ambos os mecanismos.
A professora falou ainda de outro tipo de dor, a dor irruptiva. Esta define-se como uma
exacerbação de dor que pode surgir associada a um factor desencadeante (previsível ou não),
ou espontaneamente (sem factor desencadeante reconhecível), num contexto de dor basal
estável e controlada.
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Exemplo 1: Dor de uma metástase óssea localizada num fémur que surge quando o doente
caminha e faz carga sobre o membro.
Exemplo 2: Dor desencadeada quando se faz o penso de uma ferida maligna.
A sua importância deve-se ao facto de ser uma dor habitualmente de intensidade grande, de
curta duração e, devido às características enunciadas, de difícil controlo.
Avaliação da dor
Devemos fazer uma avaliação abrangente da dor, na qual devemos:
− Apurar a história da doença da pessoa;
− Caracterizar o melhor possível as características da dor, para podermos inferir o que a
está a causar e de que tipo de dor se trata, para podermos adequar a terapêutica o
melhor possível;
− Perceber se existem fatores de mau prognóstico (e.g. características neuropáticas ou
fenómenos de dor irruptiva associados, história de toxicodependência ou estados
confusionais).
É necessário também reavaliar para se perceber a eficácia do tratamento ou se surgiram efeitos
secundários, e irmos adequando a medicação conforme os resultados que se vão obtendo.
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Na caracterização clínica da dor temos que determinar:
− Evolução da dor (quando começou, como tem evoluído, a sua localização);

− Existência ou não de irradiação;
− Dor contínua, episódica ou contínua com exacerbações paroxísticas caso possua
ambas as características. Se tem exacerbações paroxísticas, é importante perceber a
sua intensidade, duração e a existência de fatores desencadeantes identificáveis;
− Qualidade da dor descrita (se é uma moinha, um ardor, uma pontada, um aperto...);
− Intensidade da dor, no momento em que estamos a observar o doente, assim como a
intensidade máxima, em média e mínima, num determinado intervalo de tempo (e.g. no
dia anterior).
A intensidade da dor terá um papel determinante na escolha dos fármacos para o tratamento da
mesma.
Para medirmos a intensidade da dor, que é subjetiva, usamos escalas que nos permitem objetivá-
la.
Escala numérica: É a mais comumente utilizada. Consiste num segmento horizontal ou vertical
com números de 0 a 10, em que 0 corresponde a “sem dor” e 10 corresponde à “pior dor
possível”, perguntando ao doente onde se localiza a sua dor dentro desta escala.
Escala visual analógica: Não possui números e não é repartida. Numa ponta lê-se “sem dor” e
na outra “pior dor possível”, pedindo-se ao doente para assinalar nessa linha onde identifica a
intensidade da sua dor. Por não possuir números, é habitualmente de mais difícil compreensão,
mas também de maior sensibilidade para variações na intensidade da dor e mais utilizada em
contexto de investigação.
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É importante notar que nem sempre os doentes compreendem estas escalas, e nesse caso o
que usamos é a escala verbal descritiva. Nesta, pergunta-se ao doente: “Como é que classifica
a sua dor? Ligeira, média, forte ou insuportável?”.
Por fim, a escala de faces é mais usada em Pediatria.
Nas características clínicas, é importante também identificarmos fatores de alívio e

exacerbação, que medicação fez anteriormente (assim como as doses, via de administração,
resultados e efeitos secundários que tenham surgido). É importante também sabermos
antecedentes pessoais, que possam influenciar a escolha de medicação e identificar fatores
prognósticos para a evolução do doente.
Princípios do tratamento farmacológico da dor
Há princípios em que nos baseamos para tratar a dor, que foram estabelecidos por um conjunto
de peritos sob os auspícios da OMS. A intenção foi que com o estabelecimento de princípios
simples se pudesse tratar a dor oncológica de uma maneira uniforme e que pudesse ser
reproduzida independente do estado de desenvolvimento de cada país.
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Os seus princípios enunciam-se de uma forma fácil de decorarmos:
− Pela boca;
− Pelo relógio;
− Pela escada;
− Para o individuo;
− Atenção ao detalhe.
Em estudo que testaram a aplicação destes princípios básicos, verificou-se que cerca de 70% a
90% dos casos culminam no controlo eficaz da dor.
Pela boca: A via oral é a mais simples, mais barata e mais aceitável para o doente.
Num estudo em que foi perguntado aos doentes como quereriam que lhes fosse administrada a
medicação em SOS para exacerbação de dor, sendo informados dos tempos médios de atuação,
os doentes preferiram a via oral, sendo a via rectal e a via intramuscular aquelas pelas quais os
doentes menos optaram.
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Pelo relógio: Os analgésicos devem ser dados de forma continuada, de forma a que a dor
permaneça controlada. Com administrações só em SOS, não se mantém uma dose eficaz de
analgésico para controlar a dor, levando ao aparecimento de picos de dor. Já com administrações
regulares, segundo o tempo indicado pelo medicamento, tendo atenção à forma farmacêutica
que se está a utilizar, consegue-se manter uma dose do analgésico eficaz para o controle da dor,
permitindo uma analgesia constante.
Pela escada: Escada analgésica
De acordo com a intensidade da dor, escolhe-se o tipo de analgésico.
Dividimos os analgésicos em:
− Analgésicos do primeiro escalão, não opióides, a usar em dores ligeiras (e.g.

paracetamol, metamizol, AINE);
− Analgésicos do segundo escalão, opióides fracos, para dores moderadas ou ligeiras a
moderadas que não responderam aos fármacos do primeiro escalão (e.g. codeína,
tramadol);
− Analgésicos do terceiro escalão, opióides fortes, destinados a dores fortes ou moderadas
a fortes que não responderam aos fármacos do segundo escalão (e.g. morfina, fentanilo,
buprenorfina, hidromorfona, oxicodona, metadona).
Ao subirmos na escada do primeiro para o segundo degrau e para o terceiro vamos mantendo
sempre os fármacos do primeiro degrau, pois têm outro modo de atuação e ajudam no
controlo da dor, para além de diminuírem a dose de opióide a usar. Ao passarmos do segundo
para o terceiro degrau, mantemos os fármacos do 1º degrau, mas substituímos o(s) opióide(s)
fraco(s) pelo(s) forte(s).
Podemos ainda utilizar outros fármacos (denominados neste contexto de adjuvantes) ao longo
de todos estes degraus, se as características da dor assim o aconselharem. Numa dor com
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características neuropáticas, optamos por exemplo por anti-epilépticos (como a gabapentina) ou

anti-depressivos (como a amitriptilina), concomitantemente com os analgésicos utilizados.
Há hoje ainda um quarto degrau reservado aos métodos invasivos de analgesia, guardados
para quando não se consegue controlar a dor ou só à custa de efeitos secundários muito
marcados para o doente com fármacos do terceiro escalão.
Há, por fim, que ter em atenção todos os outros problemas que o doente apresenta, assim como
outros sintomas existentes.
Para o individuo (continuação dos princípios de tratamento farmacológico): A intenção é

adequar a terapêutica às características do doente, visto que nem todos valorizam da mesma
maneira a dor ou os efeitos secundários que advêm dela. Há pessoas que suportam algum grau
de dor por não quererem de modo nenhum ficar um pouco mais sonolentos; por outro lado, há
quem não queira dor nenhuma e prefira nesse caso uma maior sonolência, por exemplo.
Há ainda quem não goste de comprimidos ou que

se esqueça de os tomar e aí poderemos, por
exemplo, optar por medicação transdérmica.
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Atenção ao detalhe: A administração deve ser adequada aos horários do doente. Devemos
incluir um esquema terapêutico com todas as indicações (e.g. nome do fármaco, dose, horário
das tomas, para que serve...).
Devemos ainda prevenir o doente de possíveis efeitos secundários que possam surgir, da sua
evolução e de como os prevenir, para evitar que o doente descontinue um medicamento do qual
possa vir a beneficiar com a continuação da toma.
É necessário ainda fornecer indicação precisa do que o doente deve fazer em caso de
exacerbação da dor, o que tomar, como e com que intervalos o poderá fazer, assim como quem
contactar se o número de exacerbações for grande ou não obtiver alívio.
Farmacologia analgésica
Na tabela abaixo, é possível ver exemplos de fármacos por categorias.
No primeiro escalão, os mais utilizados são o paracetamol e o metamizol. No segundo escalão,

dispomos do tramadol e da codeína, esta numa formulação em associação com o paracetamol,
o que permite reduzir a dose administrada. No terceiro degrau, dispomos de todos os fármacos
que constam do quadro em diversas apresentações, sendo que alguns só estão disponíveis em
formulações de libertação retardada. A morfina continua a ser um bom fármaco pelo preço,
apresentações disponíveis e experiência de utilização.
Nos adjuvantes tem-se privilegiado a gabapentina e a pregabalina por menores efeitos

secundários. Se existir um quadro de depressão, a preferência irá para a associação de um
antidepressivo. Nesta função, os que usamos mais são a amitriptilina e a duloxetina.
No contexto da doença oncológica, os corticoides também são muito úteis no controlo da dor
neuropática.
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Canto superior esquerdo: Morfina de

libertação normal;
Canto inferior esquerdo: Fentanilo de

libertação prolongada;
Ao meio: Transdérmicos mais comuns

(fentanilo e buprenorfina);
Canto superior direito: Hidromorfona de

libertação prolongada;
Canto inferior direito: Morfina de libertação

prolongada.
Os efeitos secundários dos opióides estão bem caracterizados.
No início do tratamento, os sintomas mais comuns são as náuseas, os vómitos e a sonolência,

sendo que, passados alguns dias, habitualmente melhoram. Existem, no entanto, pessoas em
que não existe melhoria das náuseas e/ou dos vómitos. A obstipação mantém-se ao longo de
todo o tratamento, podendo mesmo agravar-se com o aumento de dose.
Efeitos menos comuns:
− Sudorese;
− Prurido (mais comum se o fármaco for administrado por via epidural ou intratecal);
− Neurotoxicidade: os primeiros sinais costumam ser o aparecimento de mioclonias,
podendo evoluir para um quadro de delirium.
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Com o uso crónico de opióides pode haver supressão do eixo hipotálamo-hipofisário e efeito de
imunodepressão.
A depressão respiratória é rara, pois os aumentos de dose vão sendo feitos de acordo com o
crescendo da dor e as exacerbações que o doente vai experienciando.
Para controlo dos efeitos secundários causados pelos opióides, podemos usar várias estratégias:
1. Redução da dose, se por exemplo existir bom controlo de dor e sonolência excessiva;
2. Associação de fármacos que controlem os efeitos secundários (e.g. metoclopramida
para controlar as náuseas; laxantes para controlar a obstipação);
3. Mudança para outro opióide na tentativa de controlar melhor a dor e obter menos
efeitos secundários (e.g. mudança de fentanilo transdérmico para morfina em perfusão
num doente com quadro de delirium e mau controlo de dor);
4. Mudança de via de administração (e.g. doente com obstipação marcada e de difícil
controlo, em que se muda de morfina por via oral para morfina em perfusão contínua por
via subcutânea).
Alguns conselhos práticos no uso de morfina:
− Começar com doses baixas, subindo a dose devagar de acordo com número de
exacerbações, resposta à medicação e presença de efeitos secundários. Por exemplo,
num idoso com dor intensa e que não fez opióide forte, antes começaríamos com 30 mg
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nas 24h (5 mg a cada 4 horas), mas em alguém mais novo começaríamos com 60 mg
nas 24h (10 mg a cada 4 horas);
− Associar sempre uma medicação para fazer em SOS que será um décimo a um sexto
da dose de morfina das 24h;
− Prescrever sempre laxantes ou associação de um emoliente com um laxante que
aumente o trânsito intestinal (e.g. lactulose, bisacodilo);
− Inicialmente deve-se prescrever sempre um antiemético, pois as náuseas e os vómitos
são comuns. O que se usa em primeira linha é a metoclopramida ou a domperidona, e
em segunda linha o haloperidol, se os vómitos persistirem com a administração dos de
primeira linha.
Quando se atinge estabilidade nas doses de morfina nas 24h, deve-se passar a formas de
libertação retardada de mais fácil posologia. Devemos manter os medicamentos do primeiro
escalão como forma de poupar opióide. O preferível será o paracetamol, por ter menos efeitos
secundários e ser mais seguro.
Deve-se ainda usar adjuvantes no caso de dor

neuropática (anti-convulsivantes, anti-depressivos e por
vezes também corticoides, se a dor não estiver a
responder aos primeiros).
Para passar morfina da via oral para parentérica (EV ou

subcutânea) administra-se metade da dose total oral. Há
ainda quem distinga entre as formas parentéricas e
defenda que se administre metade em perfusões
subcutâneas e um terço em perfusões endovenosas.
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2ª PARTE - CUIDADOS PALIATIVOS

A professora pediu para atentarmos às perguntas que vão surgindo ao longo desta parte da aula.
Ao longo do século XX houve um grande
desenvolvimento da Medicina. A morte passou a
ser vista não como um desfecho natural e previsível
na doença, mas sim como um fracasso. Ao mesmo
tempo, socialmente, a morte passou a ser um tabu,
algo que se esconde, de que não se fala, ou que
não acontece junto de nós.
Quantos de nós já estivemos presentes junto a

uma pessoa moribunda? Ou presentes no
momento da morte de um nosso familiar?
Por outro lado, cerca de 90% das pessoas morrem no

decurso de uma doença mais ou menos prolongada, e
10% morrem de forma súbita.
O risco de desenvolver uma doença cardíaca é de 50%
nos homens, sendo que nas mulheres é de 1/3. 1 em
cada 5 terá uma neoplasia, e esta proporção também
se aplica à diabetes mellitus. Se chegarmos aos 85
anos, 1 em 5 desenvolverá doença de Alzheimer.
As doenças avançadas e progressivas

cursam com dor e outros sintomas, não
apenas o cancro avançado.
O estudo representado ao lado comparou a
prevalência dos vários sintomas existentes
no cancro avançado, insuficiência cardíaca,
DPOC, doença renal crónica, demência ou
SIDA. Verifica-se que em todas estão
presentes sintomas como dor, dispneia,
cansaço, falta de apetite ou alterações do
sono, se bem que em percentagens
diferentes.
Por exemplo, a dor é mais frequente no
cancro, mas a dispneia é mais prevalente na
insuficiência cardíaca ou na DPOC, e a
fadiga é mais prevalente na doença renal.
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Aula nº 15.2 05/01
PERGUNTA 1: Onde queremos ser cuidados em fim de vida? Onde é que eu quero
ser cuidado/a no fim da minha vida? Ponha o dedo no ar quem pensou num Hospital.
Foi realizado um estudo em vários países

europeus, por entrevista telefónica, a pessoas
sãs, em que era perguntado onde quereriam
morrer. Os resultados de Portugal dizem que
50,3% prefeririam morrer na sua casa e apenas
8,2% num hospital. No entanto, a maior parte
de nós falece internado num hospital.
E como morremos num hospital?
Num estudo prospetivo que decorreu em hospitais

terciários nos Estados Unidos, em que foram seguidos
9105 doentes com patologias graves, foram feitas
entrevistas aos familiares de 3357 dos 4124 doentes que
faleceram. Nessa entrevista, perguntou-se aos
familiares sobre sintomas que o doente teve, qual seria
a sua preferência sobre a orientação dos cuidados e
quais tinham sido os cuidados realmente prestados.
O estudo evidenciou a falta de comunicação dos

profissionais para com os doentes e seus familiares, assim como o desconhecimento por parte
dos familiares da gravidade da situação, não lhes tendo sido comunicada que a morte do familiar
era esperada e estaria próxima.
Os tratamentos eram desproporcionados, orientados para a cura e não para o conforto, tendo
em conta a situação e o prognóstico previsível. Foram feitos exames complementares e
terapêuticas que não acrescentaram nada às decisões sobre conforto. Havia um mal-estar
sentido pelos profissionais ao abordarem os problemas de fim de vida, notando-se mesmo
abandono físico dos doentes nos últimos dias de vida.
O descontrolo sintomático era frequente: 40% com dor

intensa, mais de 50% com dispneia e 25% com
agitação.
Segundo os familiares, 55 a 75% dos doentes naquela

situação teria preferido cuidados orientados no sentido
de proporcionar conforto, e não para o prolongar da
vida a todo o custo.
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Aula nº 15.2 05/01
Em Portugal, têm sido feitas investigações sobre

como os doentes com doenças avançadas e
progressivas são tratados nos internamentos.
Este estudo foi feito no Hospital de Santa Maria,

num serviço de Medicina Interna. Foram avaliados
doentes internados consecutivamente, incidindo a
avaliação sobre a razão de internamento, sintomas
existentes e o seu controlo, tratamentos e
resultado. Dos doentes aí internados, 15% eram
doentes com doença avançada, progressiva e
incurável, isto é, doentes em cuidados paliativos.
Nestes doentes estavam presentes de um a nove sintomas, sendo que 69% eram considerados
como muito intensos. Quanto às terapêuticas, muitos dos sintomas foram considerados como
subtratados, como a anorexia, a obstipação ou a depressão. Assim, nota-se que existiam
necessidades dos doentes para as quais não houve resposta.
32 desses 102 doentes considerados em cuidados paliativos faleceram no internamento, e o

período da agonia (últimos dias/horas de vida) só foi reconhecida num terço deles.
Conclui-se assim que o padrão de descontrolo sintomático e de cuidados desproporcionados e

não orientados para o conforto é também encontrado nas nossas enfermarias.
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Aula nº 15.2 05/01
PERGUNTA 2: Em fim de vida, que cuidados é que os doentes valorizam? O que
achamos importante que os doentes tenham nos cuidados paliativos que recebem?
A que chamamos uma boa morte hoje em dia? Quais as suas características que a definem?
Foi feito um inquérito por amostra de conveniência, apenas na região de Lisboa, em que foram
entrevistadas 205 pessoas, com idade média de 36 anos, 62% do sexo feminino e 62% solteiros,
99% caucasianos e 99% de nacionalidade portuguesa. Foi empregue o questionário “Conceito
de boa morte” de Carolyne Schwartz,
traduzido e validado para português.
O que foi mais frequentemente valorizado e

escolhido como fator mais importante para
uma boa morte foi a ausência de dor, por
74%, seguindo-se o desejo de que o período
de morrer fosse curto, perto de 50% dos
inquiridos, seguindo-se que a capacidade de
comunicar e a lucidez fossem mantidas.
Só para cerca de 40% dos entrevistados é que é importante que os familiares estejam presentes
ou que tenham a oportunidade de se despedir.
Num estudo que foi feito no Canadá a doentes crónicos ou pessoas com mais de 65 anos que
eram dependentes, internados em instituições comparáveis às Unidades de Longa Duração,
perguntou-se que cuidados quereriam receber quando em fim de vida.
As respostas identificaram como fatores importantes:
− O tratamento adequado da dor e de outros

sintomas presentes, isto é, a possibilidade de estar
confortável fisicamente;
− Que se evitasse prolongar o processo de morrer;
− Poderem ser eles próprios a tomarem as decisões
sobre o seu fim de vida;
− Que se aliviasse a sobrecarga dos cuidadores;
− Que o tempo que lhes restasse viver pudesse
continuar a ter significado, a fortalecer as relações
com os seus entes queridos.
Encontram-se aqui alguns dos fatores referidos anteriormente.
Noutro estudo feito em Portugal, em Unidades de Cuidados Paliativos de Norte a Sul do país,
foram comparados os fatores que caracterizariam uma “boa morte” na perspetiva do doente e
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Aula nº 15.2 05/01
dos profissionais de saúde que o seguiam. A escolha dos profissionais era feita não a pensar no
que o próprio profissional quereria para si próprio, mas sim o que aquele determinado doente
valorizaria.
O que se observou foi uma não coincidência entre as prioridades dos doentes e aquelas que o
profissional de saúde consideraria para estes. Apenas o primeiro item, a ausência de dor, é
reconhecido por ambos como o mais importante.
É de destacar a importância que os doentes atribuem face aos profissionais, ao conceito da

espiritualidade, o “estar em paz com Deus”, e a vontade de permanecer lúcido e consciente. De
notar ainda que morrer em casa aparece em último lugar, mas talvez contribua para isso o facto
de este estudo ter sido efetuado em Unidades de Internamento.
Surgimento dos Cuidados Paliativos
Os cuidados aos moribundos estiveram a cargo de ordens religiosas em muitos países europeus
durante muitos séculos. Na década de 60 do século XX, de um lado e de outro do Atlântico,
surgiram relatos de cuidados menores aos doentes terminais.
A Dame Cicely Saunders (foto a preto e branco) foi primeiramente enfermeira. Por uma lesão
lombar que a impediu de trabalhar como enfermeira, tirou o curso de Assistente Social, e mais
tarde o de Medicina. Nos anos 40 enquanto enfermeira, tratou um doente polaco com cancro,
David Tasma, tendo reconhecido a inadequação dos hospitais de agudos para cuidarem de
doentes com doenças avançadas e em fim de vida, assim como para lidarem com os vários
tipos de sofrimento associados, numa alusão ao conceito de dor total. Este doente deixou-lhe
um legado e uma missão: “I will be a window in your heart”. Daqui, surge o projeto de construir
uma instituição para tratar estes doentes. Ao longo de vários anos, reúne dinheiro, e em 1967
nasce o primeiro “hospice” moderno - o St. Christopher’s Hospice, em Londres.
Balfour Mount (foto de baixo) é um urologista canadiano, que ao ouvir os relatos de como os
doentes terminais são tratados nos EUA e Europa, não acredita que tal ocorra no seu hospital.
No entanto, confirma a realidade. Faz então formação no St. Christopher’s Hospice e funda a
primeira Unidade de Cuidados Paliativos dentro de um hospital académico (Royal Victoria
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Hospital), trazendo para dentro da medicina tradicional o movimento dos cuidados paliativos. É
também ele o inventor do termo “Cuidados Paliativos”, pois “hospice” possuía conotações
negativas em francês.
Em Portugal, temos como pioneiros o Dr. António

Lourenço Marques (fundou uma Unidade de
Cuidados Paliativos no Hospital do Fundão) e o Dr.
Ferraz Gonçalves (fundou uma UCPaliativos no
IPO do Porto, esta com o apoio da Liga
Portuguesa Contra o Cancro. Ao centro está a Dr.ª
Isabel Galriça Neto, que fundou a primeira equipa
de Cuidados Paliativos comunitária, em Odivelas.
O que são Cuidados Paliativos?
Os cuidados Paliativos têm como objetivo melhorar

a qualidade de vida dos doentes com doenças
avançadas e progressivas. Dirigem-se não só a
pessoas com doenças que não respondem a
tratamentos curativos, mas também às suas
famílias.
É fundamental o controlo sintomático, mas também

se pretende a abordagem dos problemas sociais,
psicológicos e espirituais que surgem neste
percurso de doença.
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Aula nº 15.2 05/01
Embora existam múltiplas definições de Cuidados Paliativos, a professora apresentou esta

definição, oriunda da Associação Europeia de Cuidados Paliativos.
A quem se dirigem e como?
No slide da página abaixo, é possível analisar as trajetórias teóricas de perda de funcionalidade

propostas por Glaser e Strauss. Estas propostas foram confirmadas na prática. O primeiro
gráfico corresponde a doentes que sofrem de morte súbita. O segundo apresenta a trajetória
típica de um doente com cancro avançado, que está estável durante algum tempo, seguindo-se
um declínio abrupto e continuado. O terceiro corresponde aos doentes com ICC ou DPOC que
vão tendo descompensações repetidas da sua doença, nunca regressando ao patamar anterior
mas nunca se sabendo qual destes agravamentos conduz à morte. Já o quarto esquema tipifica
o percurso dos doentes em que há um agravamento continuo e mantido (e.g. demência).
Como doenças incuráveis e progressivas, reconhecemos o cancro avançado (localmente

avançado ou metastático), a SIDA, as doenças neuro-degenerativas (demência, ELA, etc.), a
doença do neurónio motor e as insuficiências orgânicas.
A pergunta surpresa que surge no topo do slide (“Ficaria surpreendido se este doente morresse
durante o próximo ano?”) serve para nos ajudar a identificar os doentes que poderiam beneficiar
de uma abordagem paliativa. Partindo da pergunta surpresa, existem outros instrumentos que
tentam fazer esta identificação de uma maneira mais fina, como o Gold Standards Framework
e o NECPAL.
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Aula nº 15.2 05/01
Há ainda quem estenda a abordagem dos cuidados

paliativos a pessoas com doenças graves
submetidos a tratamentos curativos, mas com
sintomatologia importante. Outro grupo admissível
aos cuidados paliativos seria o dos doentes que,
tendo doenças potencialmente curáveis, escolhem
não prosseguir com a cura. Pessoas com doenças
crónicas progressivas ou limitativas (e.g. AVCs
extensos), são também um grupo a ter em conta.
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Aula nº 15.2 05/01
Como se fazem Cuidados Paliativos?
Habitualmente são definidos quatro fundamentos dos Cuidados Paliativos:
− Trabalho em equipa, pois para abordar as várias dimensões do sofrimento e os

múltiplos problemas que surgem no decurso destas doenças, são necessários vários
saberes, assim como uma colaboração profícua entre estes profissionais;
− Controlo sintomático, como forma de minimizar o sofrimento físico presente;
− Comunicação, pois é fundamental sabermos como dar informação e responder a
perguntas difíceis;
− Apoio à família.
Uma equipa de cuidados paliativos deverá ser constituída

por médicos, enfermeiros, assistentes sociais e
psicólogos.
Outros profissionais são também importantes e muitas

equipas também deles dispõem, como o assistente
espiritual, o fisioterapeuta, o farmacêutico.
Os voluntários são também importantes no decurso da administração dos cuidados.
A família apresenta-se com um duplo papel:
− Por um lado, como nossa aliada na prestação

de cuidados, nos cuidados físicos diretos, na
vigilância de sintomas, na administração de
terapêutica, no acompanhamento do doente e
no apoio deste nas decisões de fim de vida;
− Por outro lado, também recebe os nossos
cuidados, informação sobre a doença, a sua
evolução e terapêutica, vigilância quanto à
capacidade de cuidar, auxílio no desencadear de outros apoios, prestação de suporte
emocional e apoio no luto.
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Aula nº 15.2 05/01
Na comunicação, temos que ter em atenção as duas componentes desta: a verbal e a não-
verbal, e ter em conta que ambas são importantes.
Existem alturas no acompanhamento de um doente com doença ameaçadora de vida em que o

treino em comunicação deve ser mais preciso. São situações em que a perspetiva do doente é
radicalmente alterada, por más notícias, como por exemplo na transição de situação de doença
curável para não curável, na suspensão de tratamentos dirigidos à doença para cuidados apenas
de suporte e controlo sintomático, na informação de prognóstico (se solicitada), ou quando é
necessário perceber onde o doente quer ser cuidado nos últimos dias de vida.
Existem maneiras de o fazer, que podemos aprender, de forma teórica e prática com cursos de
treino de comunicação. À esquerda no slide está o exemplo do Protocolo de Buckman para dar
más notícias.
De uma forma resumida e sequencial:
1. O primeiro passo é prepararmo-nos, consultando o processo clínico sobre a

informação a dar e prepararmos o sítio onde nos vamos reunir;
2. Num segundo tempo devemos procurar saber o que o doente sabe;
3. De seguida, sabermos o que o doente quer saber - nem todos queremos saber tudo
e este passo é muito importante.
4. Avisarmos que vamos dar más notícias (e.g. “Infelizmente não tenho boas
notícias...”);
5. Fornecer a informação da forma mais simples possível;
6. Validar e responder às emoções desencadeadas;
7. Planear o seguimento próximo.
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Sobre sintomas e controlo sintomático: num

estudo que coligiu dados de 40 estudos
abrangendo 25074 doentes, sobre prevalência
de sintomas em doentes com cancro avançado
em doentes com sobrevida superior a duas
semanas, os sintomas mais frequentes foram a
fadiga, a dor, a falta de força e a falta de
apetite, sendo que estes estavam presentes em
mais de 50% dos doentes. No entanto, muitos
outros sintomas são reconhecidos.
Noutro estudo em que foi utilizada uma escala de avaliação sintomática (a escala de avaliação
de sintomas de Edmonton, vulgo ESAS), que se debruça sobre vários sintomas (dor, cansaço,
sonolência, náuseas, falta de apetite, dispneia, ansiedade, tristeza e bem-estar) de 0 a 10, sendo
o 0 sem o sintoma e o 10 o pior possível) estabeleceu a trajetória destes vários sintomas de
10572 doentes seguidos por cancro avançado no Canadá, Ontário.
O que podemos observar é que, ao longo

do tempo, há sintomas que pioram com a
evolução da doença e outros que
melhoram. Há sintomas que conseguimos
controlar melhor (como a dor ou as
náuseas) e há outros que temos mais
dificuldade para paliar (como a dispneia),
mas também há sintomas que
inevitavelmente se agravam com o
aproximar da morte (como a fadiga ou a
sonolência).
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Organização das equipas de Cuidados Paliativos
As equipas de cuidados paliativos estarão

onde os doentes estão. Há assim equipas
domiciliárias (com sede nos centros de
saúde mas também algumas com sede em
hospitais) que podem prestar cuidados
diretos ao doente, mas que também
podem servir como consultoras de outras
equipas de cuidados continuados.
Nos hospitais, temos as equipas intra-

hospitalares, que não têm camas atribuídas e
atuam como consultoras das equipas assistenciais
que têm os doentes a cargo. Nalguns casos mais
complexos, porém, poderão tomar o doente a
cargo.
Existem ainda as Unidades de Cuidados Paliativos. Em hospitais terciários funcionarão como

Unidades para doentes mais complexos, para controlo sintomático, sendo que depois de
controlado e melhorado, o doente deve ser derivado para outro nível de cuidados ou para o
domicílio. Deverão ainda haver Unidades de Cuidados paliativos para doentes que necessitem
de internamento e apoio médico e de enfermagem permanentes, se bem que menos
complexos.
Que resultados se obtêm?
O que é que é alcançado em doentes seguidos

em equipas de Cuidados Paliativos,
comparativamente a outros doentes sem este
acompanhamento?
Nos estudos que têm sido feitos o que foi

comprovado foi um melhor controlo da dor e de
outros sintomas, melhor comunicação com os
cuidadores, menores custos após a alta e menores
custos por admissão e dia de internamento.
Quanto às equipas domiciliárias, existe uma maior probabilidade de o doente falecer em casa,
mantendo um bom controlo sintomático e sem aumento de luto complicado para o cuidador.
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Quando se deve iniciar o seguimento por uma equipa de cuidados paliativos na doença
oncológica? Logo quando se estabelece o diagnóstico de doença avançada? Ou apenas
quando se decide suspender a terapêutica dirigida à doença? Ou só numa fase terminal?
Houve estudos que compararam doentes com doença oncológica avançada seguidos mais
precocemente por equipas de cuidados paliativos com outros em que este seguimento foi
mais tardio.
Nos doentes seguidos mais cedo, os resultados evidenciaram uma melhor qualidade de vida,
menos depressão, menos custos e, nalguns estudos, aumento do tempo de sobrevivência. Nos
cuidadores havia menos depressão e melhor adaptação após o falecimento do doente.
Advoga-se assim a colaboração precoce

das equipas de cuidados paliativos, com
uma tomada a cargo do doente partilhada.
A colaboração ou entrada em cena de uma

equipa de cuidados paliativos não impede
que as outras terapêuticas para controlar a
doença de base continuem a ser feitas.
É importante não esquecer que o apoio

estender-se-á depois ao período do luto. O
controlo sintomático, o apoio à família e a comunicação mais eficiente e atenta poderão minorar
o sofrimento destes doentes e das suas famílias.
O que se preconiza para o desenvolvimento dos

cuidados paliativos é que exista formação básica
nos cursos de Medicina nas várias Faculdades de
Medicina, assim como no ensino pós-graduado em
algumas especialidades (na forma de estágios
obrigatórios), como Oncologia Médica, a Medicina
Interna, a Neurologia ou a MGF. Neste momento
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existe a Competência em Medicina Paliativa, que é reconhecida pela Ordem dos Médicos como
uma formação especializada.
Em termos estruturais, o que está calculado é que deve haver uma equipa comunitária por cada
100.000 a 150.000 habitantes, que em todos os hospitais deve existir uma equipa intra-hospitalar
com consulta externa aberta e que exista colaboração entre as equipas dos vários níveis (já
ocorre, por exemplo, no Algarve, no Porto e em Trás-os-Montes).
Em hospitais mais diferenciados, o serviço de cuidados paliativos deverá ter todas as valências
(internamento, equipa intra-hospitalar, consulta externa e hospital de dia).
A professora considera também que há necessidade de Unidades de Cuidados Paliativos menos

diferenciadas para doentes com necessidades paliativas, mas menos complexas.
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DCC Sarcomas
Sarcomas
Trata-se de um tipo de cancro raro, que muito dificilmente teremos oportunidade
de contactar ao longo da nossa vida.
Importante referenciar para centros de referência.
Dividem-se em:
• Pediátricos/adultos (manifestando-se de formas diferentes)
• Tecidos moles/ósseos
Introdução
Os sarcomas desenvolvem-se a partir de células transformadas de origem
mesenquimatosa. O GIST é o subtipo mais frequente, apesar da enorme
diversidade existente (>70 subtipos histológicos). A sua incidência é bastante
rara, correspondendo a 1% de todos os tumores nos adultos. No entanto, em
idade pediátrica, a sua incidência corresponde a 15%. Deste modo, é frequente
encontrarmos este tipo de tumores nas crianças.
Sarcomas de tecidos moles

A maioria são tumores agressivos, podendo a mortalidade aos 5 anos ser >50%.
Podem crescer em qualquer localização do organismo (gordura, músculo,
nervos, tecidos fibrosos, vasos sanguíneos ou tecidos profundos da pele).
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DCC Sarcomas
Neste estudo procurou-se estabelecer um grau de concordância entre as

instituições onde o diagnóstico seria feito em primeira instância
comparativamente com centros de referência. Ficou demonstrado que 56%
apresentava concordância pura, 35% concordância parcial (existindo diferenças
ao nível do grau e do subtipo histológico do tumor) e 8% discordância total
(divergindo no diagnóstico de patologia benigna ou maligna, bem como subtipo
histológico). Estas diferenças acabam por ter impacto nos doentes, refletidas nas
diferentes abordagens terapêuticas adotadas para a situação em questão.
Classificação histológica
Etiologia
Maioria da etiologia por detrás dos sarcomas é desconhecida. No entanto, uma
possível etiologia é atribuída à radioterapia (10-15 anos) – ex. desenvolvimento
de sarcoma da parede torácica no decurso de radioterapia realizada na mama.
Por outro lado, também estes tumores também se encontram associados a
doenças genéticas, nomeadamente Síndrome de Li-Farumeni (alteração do
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DCC Sarcomas
gene da p53) e Neurofibromatose tipo I (associado ao schwannoma maligno), e

a infeção por HIV e HHV-8 (associados ao sarcoma de Kaposi).
Localização
A localização mais frequente, de longe, é nos
membros.
Incidência por idade

A incidência dos sarcomas aumenta, sobretudo, a partir dos 60 anos. Alguns
tipos específicos são mais típicos em idades mais jovens. No entanto, os
sarcomas surgem predominantemente nos idosos.
• Sarcoma sinovial tem uma idade mediana de incidência de 30 anos
• Angiossarcoma e mixofibrossarcoma são mais típicos dos idosos
Os sarcomas mais frequentes são o GIST (de longe o mais frequente),
lipossarcoma, leiomiossarcoma e o sarcoma sem outra especificação (?).
Sintomas
Relacionam-se com a sua localização. Normalmente são massas, indolores,
que crescem estando os sintomas associados à compressão das estruturas
exercida por estas massas (parestesias, edema, sintomas
gastrointestinais/urinários).
Sinais de alerta
• Tumores >5cm
• Rápido crescimento
• Consistência dura
• Mobilidade reduzida
O principal problema prende-se com a evolução lenta quando são de baixo grau,
confundindo-se com lesões aparente benignas, descritas pelos doentes como já
existindo há vários anos.
Padrões de metastização
O padrão de metastização é sobretudo hematogénico, sendo a localização mais
frequente o pulmão (motivo pelo qual o estadiamento é feito às custas de TC
torácica).
Certas localizações são determinadas por alguns tipos de sarcomas,
nomeadamente, o sarcoma sinovial e epitelióide podem metastizar para os
gânglios linfáticos, o sarcoma alveolar pode dar metástases cerebrais e um
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DCC Sarcomas
lipossarcoma mixóide pode dar massas intra-abdominais, condicionando os

exames a pedir para o correto estadiamento.
Imagiologia
Os testes iniciais incluem:
• Ecografia – é o 1º exame quando surgem massas
• TC (retroperitoneal)
• RM – + indicada para os membros, dado que define melhor a relação com
as estruturas
• Raio-x
Estadiamento à distância: TC torácica
Diagnóstico histológico
Obtenção das amostras:
• Biópsia por agulha grossa (calibre 14-16, para que possamos obter uma
quantidade de material suficiente para o patologista avaliar corretamente)
• Citologia/aspiração por agulha fina (às vezes pode-se começar por fazer
uma citologia, isto em centros de referência, tendo por base um
diagnóstico rápido. Importante referir que este método não um diagnóstico
de confiança no caso dos sarcomas)
Planeamento multidisciplinar:
• Radiologista – importante no planeamento das biópsias
• Cirurgião
A relação entre estas especialidades prende-se com o facto de ser necessário
remover o trajeto efetuado aquando da realização da biópsia, para evitar riscos
de contaminação.
Estas imagens servem para afirmar que não existem diagnósticos

radiológicos de sarcomas, dada a aparência semelhante entre as diversas
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DCC Sarcomas
massas intra-abdominais. Este aspeto tem implicações ao nível da terapêutica

(p. ex. tumor desmoide é um tipo de sarcoma que nem sempre necessita de ser
operado), pelo que poderá acarretar consequências catastróficas para os
doentes. Portanto, não fazer diagnóstico de sarcoma apenas com base na
imagiologia.
Não existem marcadores tumorais no caso do sarcoma. Eles apenas nos
permitem excluir, neste caso, hipóteses diagnósticas, como o tumor de células
germinativas.
Evitar a todo o custo biópsias excisionais (também referiu incisionais, que
não consta no slide) pelo risco de contaminação tumoral e seeding (deixar
material tumoral ao longo do trajeto da biópsia). Deve-se efetuar, sempre que
possível, biópsia com agulha grossa. Outras complicações da biópsia excisional
incluem as complicações locais, como hematoma e infeção.
Avaliação histopatológica
Existem vários fatores a ter em conta que podem ajudar o patologista no
diagnóstico.
• Idade – o patologista irá ter em conta que há certos tipos de sarcomas
que são mais frequentes nas crianças, do que nos adultos.
• Localização – certos tipos de sarcomas encontram-se mais
frequentemente em determinadas localizações
• Tamanho
• Natureza e duração dos sinais e sintomas
• Tratamentos prévios (RT)
Diagnóstico histopatológico
• Morfologia – fundamental para o diagnóstico
• Imunohistoquímica
• FISH – existem translocações cromossómicas que fazem o diagnóstico
(Sarcoma sinovial – translocação cr. X – 18). Importante quando há
sarcomas com morfologias semelhantes.
Biologia molecular: implicações clínicas
Providencia informação adicional ao nível do diagnóstico, prognóstico e
terapêutico.
Complementa a morfologia e a histoquímica.
• Estima-se que 20-30% dos sarcomas apresentem anormalidades
cromossómicas específicas
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DCC Sarcomas
• 50-60% apresentam cariótipos

complexos com múltiplos
rearranjos cromossómicos,
duplicações e deleções
• Tumores nos quais mutações
específicas induzem a
sarcomagénese incluem tumor
estromal gastrointestinal (GIST),
com mutações KIT ou PDGFRB a
serem necessária para a
tumorigénese.
(saber a translocação que se dá ao nível
do Sarcoma de Ewing, que irá ser
abordada mais adiante, envolvida no gene
EWS)
Estadiamento (não é preciso saber, só para ter uma ideia)

Existem TNM’s consoante a localização (tronco e extremidades, retroperitoneu,
cabeça e pescoço, etc.).
Tratamento
Os aspetos mais importantes a ter em conta é a necessidade de abordagem
multidisciplinar destes doentes e a sua referenciação a centros de referência de
sarcomas.
Fatores para guiar a decisão terapêutica:
• Histologia
• Localização (membros, retroperitoneal, intra-abdominal)
• Estadiamento
• Ressecabilidade
Opções terapêuticas
• Cirurgia
o Único tratamento com intenção curativa
o Complementado ou não com: RT, perfusão isolada de membro
o Sempre alargadas que, por vezes, implicam a remoção de outros
compartimentos
o <5% das amputações – a associação cirurgia + RT permite a
realização de cirurgias poupadoras do membro
o “Whoops precedure” – acontece em duas situações
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DCC Sarcomas
▪ Não foi feita uma avaliação

A classic “whoops procedure” is that in
histológica, com o cirurgião a which the operator expects a banal lesion that
operar uma massa sem he or she can shell out or excise with a
saber do que se trata, com minimal rim of normal tissue—and plans
violação tumoral (por não exclusively for that—and finds a soft-tissue
estar à espera do que se sarcoma in which his or her impetuosity
tratava) created an error in the margins, making
▪ O cirurgião sabia qual era o complete excision by the specialized surgeon
diagnóstico, mas a cirurgia more difficult while worsening the prognosis.
não foi a mais correta
o Existem grandes diferenças entre cirurgias planeadas e não
planeadas, com aumento de recidivas locais e pior prognósticos
nas últimas
Local control at 5 years:
o Centros com elevada experiência no
controlo cirúrgico de sarcomas têm • HVC 82% (>17surg/year)
• IVC 61% (3-17 surg/year)
melhores resultados no controlo local aos • LVC 69% (<3 surg/year)
5 anos • Wide margins more frequently
o Risco de recidiva local: found in HVC
▪ Margem cirúrgica positiva (nem
sempre é possível excisão com margens negativas por não
ser comportável do ponto de vista funcional para o doente)
– elevado risco na previsão de recidiva local e metástases
▪ Tumores de alto grau
▪ Envolvimento ósseo ou neurovascular
▪ Subtipos histológicos (MPNST, sarcoma epitelioide e
angiossarcoma)
▪ Localização (cabeça e pescoço e torácicos)
o Mesmo quando há uma cirurgia Disease free survival:
inicial é importante referenciar
• No previous treatment 73%,
logo o doente e não aguardar • Whoops Surgery 76%
que exista uma recidiva local. • Local relapse 28%
• Radioterapia Adequate initial surgery was the most important
factor
o Adjuvante (60-66 Gy)
▪ Objetivos: Melhor controlo local e preservação funcional
▪ Indicações:
• Tumores de alto grau
• Tumores >5cm, profundos
• Margens cirúrgicas incompletas
• Sarcomas retroperitoneais – na maioria dos casos
não é benéfico fazer RT nos sarcomas
retroperitoneais, exceto no subtipo lipossarcoma
▪ Não demonstrou evidência na
sobrevivência dos doentes
o A radioterapia pré e pós operatória
apresenta resultados semelhantes
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em termos de controlo local

e sobrevivência. No entanto,
estão associadas a
diferentes níveis de
toxicidade. A radioterapia
pré-operatória está mais
associada a toxicidade
aguda, enquanto que a pós-
operatória está mais associada a toxicidade tardia. Isto prende-se
com o facto de, após a remoção do tumor, a radiação estará a
incidir sobre a loca tumoral, e portanto maior área de irradiação,
comparativamente à RT pré-operatória, na qual apenas se está a
irradiar o tumor.
o Neoadjuvante
o Definitiva
▪ Quando a cirurgia não é possível
o Paliativa (controlo da dor e hemorragias)
• Quimioterapia
o Neoadjuvante: sistémica ou perfusão isolada de membro (TNF-α +
Melphalan + Hipertermia)
▪ Permite realizar cirurgias com margens adequadas
▪ Permite a redução da massa tumoral de modo a realizar
uma cirurgia conservadora
▪ Preservação dos membros, evitando amputações
▪ Melhor controlo local: diminuição da massa tumoral e menor
aderências aos tecidos circundantes
o Adjuvante
▪ Papel controverso – o seu papel para a maioria dos
sarcomas permanece por provar
▪ Resultados inconsistentes
▪ Considerar (caso a caso):
• Tumores de elevado risco de recidiva (>5cm,
tumores profundos e de elevado grau)
• Subtipos histológicos quimiossensíveis
• Preferencialmente a doentes jovens e com boa
performance status
o Paliativa – na doença metastática
▪ Seleção criteriosa dos doentes – maioria dos doentes são
idosos e, como tal, nem todos apresentam boa performance
status, sendo a única solução nesses casos a paliação de
sintomas. Esta é feita com base em/na:
• Histologia
• Comportamento biológico da doença – em alguns
casos menos agressivos é possível vigiar os doentes
sem os tratar
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• Padrão de metastização – um doente com

metástases pulmonares pode ter as suas metástases
ressecadas
• Performance status
• Comorbilidades – principalmente as cardíacas.
Estes não podem realizar o tratamento considerado
mais importante no tratamento dos sarcomas
• Preferência dos doentes
o Os sarcomas podem ser sub-classificados relativamente à
quimiossensibilidade (não é para saber)
o Objetivos do uso da QT na doença metastática ressecável –

doença exclusivamente no pulmão, com baixo volume:
▪ Paliação sintomática
▪ Melhoria da qualidade de vida
▪ Prevenção da progressão rápida da doença
▪ Aumento da sobrevivência
o Doença metastática não ressecável:
▪ Frequentemente fatal
▪ Na presença de doença detetável e passível de ser
eliminada, alguns doentes podem alcançar períodos de
remissão prolongada e sem sintomas
▪ Balancear os benefícios vs. toxicidades da QT
o Doentes assintomáticos e com doença não ressecável →
Vigilância (adiamento da QT)
o Doentes sintomáticos e/ou com histologias quimiossensíveis
→ QT
o O fármaco de eleição (1ª linha para sarcomas avançados) é a
Doxorrubicina. Apresenta uma taxa de resposta que é dose-
dependente, mas que pode ir até 75 mg/m2 (taxa de resposta:
45%, embora não seja habitual).
▪ Taxa de resposta: 17-30%
▪ <60 mg/m2: baixa taxa de resposta
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o Ifosfamida
▪ Eficácia semelhante à doxorrubicina
▪ Em alta dose apresenta algum grau de dose-resposta
• Sarcoma sinovial apresenta elevada sensibilidade
para a ifosfamida
o QT isolada ou combinada? Do
ponto de vista da
sobrevivência não existe
diferença, mas a associação
confere maior taxa de
resposta parcial, estando
também associada a maior
toxicidade. Outro aspeto a
reter, é a maior percentagem
de mortes tóxicas no
tratamento de associação
face à monoterapia.
o Em que doentes se utiliza a associação (Doxorrubicina – 60mg/m2
+ Ifosfamida – 9 g/m2):
▪ Metástases pulmonares isoladas
▪ Jovens
▪ Boa performance status
o Nos doentes sintomáticos, sem doença ressecável, opta-se por
fazer apenas doxorrubicina isolada (60-75 mg/m2)
o Segunda linha (Aparentemente não precisamos de saber qual o
agente a utilizar em cada situação em particular. Fica apenas para
se ter uma ideia):
▪ Ifosfamida de alta dose (preferencialmente em sarcomas
sinoviais)
▪ Pazopanib (todos os sarcomas, exceto lipossarcoma)
▪ Trabectedine (todos os sarcomas, mas preferencialmente
lipossarcomas e leiomiossarcomas)
▪ Erubilina (apenas lipossarcomas)
▪ Gemcitabina + Docetaxel
▪ Gemcitabina
▪ Dacarbazina
▪ Paclitaxel
Sobrevivência de acordo com a extensão ao diagnóstico
• Locorregional: 4.9 anos
• Metastáticas: 1.1 anos
Fatores prognósticos
• Relacionados com o tumor:
o Grau histológico
o Profundidade
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o Tamanho
• Outros fatores independentes:
o Idade avançada
o Metástases ao diagnóstico
o Recorrência local
GIST
É um tumor com um comportamento diferente dos
restantes sarcomas, nomeadamente no que diz
respeito ao padrão de metastização e localização.
É um tumor também com origem mesenquimatosa,
sendo o tipo de sarcoma mais frequente. Pode
ocorrer em qualquer localização no trato GI (maioria
dos casos surge no estômago). Atinge
principalmente os adultos com idades
compreendidas 40-60 anos.
Clínica:
• Anemia
• Massa abdominal
• Dor abdominal
Por vezes o diagnóstico é um achado aquando da endoscopia – incidentaloma.
Pode também ser diagnosticado com metástases na apresentação, ocorrendo
estas mais frequentemente no fígado e peritoneu. Menos frequentemente, pode
metastizar para o osso.
Patologia e genética
Apresenta um marcador: CD 117+ ou c-Kit+ (positivos em >95%).
Mutações c-Kit (>90%) tanto no exão 11 (67%), como no exão 9 (11%).
Do ponto de vista do intervalo livre de recorrência, o
tamanho, índice mitótico e a localização conferem em
conjunto um fator preditor de prognóstico.
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Tratamento
• Os doentes com doença metastática
fazem Imatinib podendo,
eventualmente, ficar elegível para
intervenção cirúrgica.
• Em doentes com GIST >3cm,
verificou-se que havia maior intervalo
livre de recidiva realizando Imatinib
(durante 1 ano) como terapêutica
adjuvante. O estudo que se realizou
em 2002 verificou que este benefício
era ainda maior quando o Imatinib era
administrado durante 3 anos (36
meses) e que também havia uma
melhoria do ponto de vista da
sobrevivência global.
• Resumindo, o standard é fazer Imatinib (em adjuvância) durante 3
anos. E é graças ao Imatinib que a mediana de sobrevivência destes
doentes anda à volta dos 5 anos ou mais.
Sarcomas Ósseos
São mais raros que os sarcomas de tecidos moles. Correspondem a <0,2% das
neoplasias malignas.
Podem ser classificados em:
Sarcoma de Ewing
• Histopatologicamente assemelha-se a um linfoma, na medida
em que apresenta células pequenas, redondas e azuis.
• É um tumor altamente agressivo.
• Apresenta uma translocação – t(11:22) – praticamente
patognomónica, que surge em >90% dos tumores.
• É considerada uma entidade à parte dos outros sarcomas pelo
facto de poder surgir quer no osso, quer nos tecidos moles.
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• Relativamente às localizações preferenciais,

estas incluem as diáfises dos ossos longos
(fémur, úmero) e podem surgir no esqueleto axial.
• É típico dos adolescentes/jovens adultos (pico:
15 anos; raramente surge depois dos 30 anos)
• Do ponto de vista do estadiamento, não interessa
muito o TNM, pois a doença classifica-se em
localizada ou metastática, sendo os locais mais
frequentemente afetados o pulmão e osso.
Tratamento
➢ Doença localizada
Implica tratamentos agressivos devido ao facto de se considerar que esta doença
apresenta micro-metástases e, sem QT as recidivas são muito frequentes.
É um tratamento longo, sendo realizado durante 1 ano, com:
• QT pré-operatória + Tratamento local (Cirurgia +/- RT) + QT pós-
operatória
Este tumor responde muito bem à QT. O que fica ao fim de alguns ciclos é
doença que apresenta alguma resistência e essa é tratada cirurgicamente.
Pode-se também efetuar auto-transplante para realizar QT mais intensiva do
que a convencional.
➢ Doença metastática
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O tratamento é condicionado pela responsividade à QT. Se o doente apresentar

metástases em muitas localizações é considerado não curável. E, portanto,
quando deixa de ser responsivo a determinados agentes trocam-se os agentes.
Assim sendo, a doença localizada é considerada curável, enquanto que a
doença metastática (em muitas localizações) é considerada incurável. Na
doença metastática, os doentes morrem aproximadamente ao fim de 2 anos.
Osteossarcoma
Enquanto que o Sarcoma de Ewing surgia
preferencialmente ao nível das diáfises dos ossos
longos, o Osteossarcoma localiza-se,
predominantemente, ao nível da extremidade distal
e proximal do fémur e da tíbia, respetivamente. A
localização na face está associada a idades mais
jovens.
Apresenta uma distribuição etária bimodal, com o 1º
pico na adolescência e o 2º pico no idoso, estando
este último associado a um eventual tratamento com
RT, doença de Paget.
Sobrevivência aos 5 anos: 60%
Tratamento
➢ Doença localizada
• Nesta doença não se considera a RT, dada a radiorresistência destes
tumores.
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• Quando se vai operar estes doentes, avalia-se a % de necrose –

apresenta valor prognóstico
o Necrose >90% apresenta elevada probabilidade cura
(Não vale a pena saber os fármacos)
O resultado final dos sarcomas depende:

• Biologia do tumor
• Intervenções terapêuticas
• Características individuais
Fundamental a abordagem multidisciplinar.
Take home messages:
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