Abordagem aos Doentes com Intolerância às Estatinas:

ARTIGO DE REVISÃO
Revisão Baseada na Evidência

Approach to Patients with Statin Intolerance:

Evidence-Based Review
Joana Tendais ALMEIDA1, Ana Luísa ESTEVES2, Filipa MARTINS3, Isabel PALMA4,5
Acta Med Port 2020 Jan;33(1):49-57 ▪ https://doi.org/10.20344/amp.10376

RESUMO
Introdução: As estatinas são dos fármacos mais eficazes na redução dos níveis de colesterol e, consequentemente, da morbimorta-
lidade cardiovascular. Apesar de globalmente bem toleradas, têm efeitos secundários que podem condicionar a adesão dos doentes
à terapêutica. O objetivo desta revisão é sintetizar a evidência existente acerca da eficácia das estratégias alternativas de abordagem
da dislipidemia nos doentes intolerantes às estatinas.
Material e Métodos: Realizámos uma pesquisa bibliográfica de normas de orientação clínica, revisões sistemáticas e meta-análises
em janeiro de 2017, nas principais bases de dados internacionais, tendo sido considerados os artigos publicados nos últimos 10 anos,
e ainda de artigos originais na base de dados PubMed publicados nos últimos três anos. O nível de evidência e força de recomendação
foram determinados utilizando a escala de Strenght of Recommendation Taxonomy - SORT.
Resultados: Incluímos oito normas de orientação clínica, seis revisões sistemáticas e um artigo original.
Discussão: A abordagem ao doente intolerante às estatinas varia conforme a gravidade dos sintomas e inclui a manutenção da
terapêutica com estatina (redução da dose, introdução de uma estatina de igual ou menor intensidade ou toma em dias alternados),
a terapêutica com outros fármacos hipolipemiantes (ezetimiba em monoterapia ou associação com estatina em dose tolerada). A
suplementação com coenzima Q10 ou com vitamina D, para melhorar a adesão ao tratamento com estatinas, está desaconselhada.
Conclusão: Apesar de apontarmos algumas estratégias de abordagem à intolerância às estatinas, estas baseiam-se maioritariamente
em recomendações com evidência fraca a moderada, sendo necessários estudos aleatorizados com maior número de doentes para
uma recomendação mais robusta.
Palavras-chave: Dislipidemia/tratamento; Doenças Cardiovasculares/prevenção e controlo; Inibidores de Hidroximetilglutaril-CoA Re-
dutases/efeitos adversos
ABSTRACT
Introduction: Statins are among the most effective drugs in lowering cholesterol levels and, consequently, in reducing cardiovascular
mortality and morbidity. Although generally well tolerated, they have adverse effects that may reduce patient adherence to therapy.
The objective of this evidence-based review is to summarize the evidence on the effectiveness of alternative management strategies
in patients with intolerance to statins.
Material and Methods: A literature search including clinical practice guidelines, systematic reviews and meta-analyses was conducted,
in January 2017, in major international databases, and considered articles published in the last 10 years. The search was complement-
ed with research papers published over the past three years and found in the PubMed database. The level of evidence and strength of
recommendation were determined using the scale Strength of Recommendation Taxonomy - SORT.
Results: We included eight guidelines, six systematic reviews and one research paper.
Discussion: The strategies proposed by the different studies vary according to the severity of symptoms of intolerance including main-
tenance of the statin therapy (dose reduction, addition of a statin of equal or lower intensity or alternate days’ uptake) and lipid-lowering
therapy with other drugs (ezetimibe monotherapy or association with statin tolerated dose). Supplementation with coenzyme Q10 or
vitamin D, in order to improve adherence to treatment with statins, is not recommended.
Conclusion: This review highlights some alternatives to address patients’ intolerance to statins; however, these are mostly based on
recommendations with low to moderate evidence. Therefore, further research with randomized studies involving greater number of
patients is required, in order to obtain a more robust recommendation.
Keywords: Cardiovascular Diseases/prevention & control; Dyslipidemias/drug therapy; Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibi-
tors/adverse effects

INTRODUÇÃO
A doença cardiovascular por aterosclerose dos va- modificáveis, a sua prevenção e tratamento deve fazer par-
sos arteriais é uma das principais causas de mortalidade te da abordagem da prevenção cardiovascular, tal como
prematura e perda de anos de vida saudáveis (DALYs recomendam as guidelines de sociedades europeias e
- disability-adjusted life years) na Europa.1 Sendo a disli- americanas.2,3 As estatinas, inibidores da 3-hidroxi-3-me-
pidemia um dos principais fatores de risco cardiovascular thil-glutaril-CoA redutase, reduzem a síntese hepática de
1. Departamento de Medicina Geral e Familiar. Unidade de Cuidados de Saúde Personalizados Almeirim. Agrupamento dos Centros de Saúde Lezíria. Santarém. Portugal.
2. Departamento de Medicina Geral e Familiar. Unidade de Cuidados de Saúde Personalizados Vale do Arunca. Agrupamento dos Centros de Saúde do Pinhal Litoral. Leiria.
Portugal.
3. Departamento de Medicina Geral e Familiar. Unidade de Saúde Familiar Serpa Pinto. Agrupamento dos Centros de Saúde do Porto Ocidental. Porto. Portugal.
4. Serviço de Endocrinologia. Centro Hospitalar do Porto. Porto. Portugal.
5. Departamento de Endocrinologia. Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar. Porto. Portugal.
 Autor correspondente: Ana Luísa Esteves. [email protected]
Recebido: 07 de fevereiro de 2018 - 20 de setembro de 2019 | Copyright © Ordem dos Médicos 2020

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colesterol, sendo dos fármacos mais estudados e eficazes das incluíram a manutenção da terapêutica com estatina,
na redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular.2,4,5 a terapêutica com outros fármacos hipolipemiantes e o uso
ARTIGO DE REVISÃO

No entanto, apesar de globalmente bem toleradas, as es- de suplementos para melhorar a adesão à terapêutica com
tatinas têm efeitos secundários que podem condicionar a estatinas. Excluímos os artigos cuja intervenção realizada
adesão dos doentes à terapêutica, comprometendo assim foi a introdução de fármacos ainda não disponíveis em Por-
a sua eficácia no controlo da dislipidemia.6 A intolerância tugal e/ou aqueles em que a população-alvo incluía doen-
às estatinas foi definida pelo International Lipid Expert Pa- tes com patologia endócrina específica. Como outcome pri-
nel como a incapacidade de tolerar, devido à ocorrência mário foi considerado a ocorrência/recorrência e tolerância
de efeitos secundários, pelo menos, duas estatinas diferen- a sintomas adversos, nomeadamente mialgias, miosite e
tes, uma delas na dose mais baixa, havendo resolução ou rabdomiólise e, secundariamente, analisámos a redução
melhoria dos sintomas após suspensão do fármaco.6 Esta dos níveis de colesterol LDL e da mortalidade, quando dis-
intolerância está relacionada com certos fatores de risco, poníveis.
nomeadamente, a dose de estatina utilizada, o consumo Determinámos o nível de evidência e força de recomen-
de álcool, idade superior a 80 anos, sexo feminino, história dação utilizando a escala de Strenght of Recommendation
de patologia neuromuscular, renal, hepática e hipotiroidis- Taxonomy (SORT) da American Family Physician.11
mo.7 Os efeitos adversos mais frequentemente associados Esta escala classifica os artigos segundo a sua qualida-
à terapêutica com estatinas são os sintomas musculares, de em três níveis de evidência (nível de evidência 1: estu-
sendo o termo miopatia usado para descrever o conjunto dos com evidência orientada para o doente, de boa quali-
de todos os sintomas musculares, desde os mais ligeiros dade; nível de evidência 2: estudos com evidência orienta-
como as mialgias e fraqueza muscular, até aos mais graves da para o doente de qualidade limitada; nível de evidência
e raros como a miosite e a rabdomiólise.6,8 Apesar de, em 3: estudos com evidência não orientada para o doente, mas
ensaios aleatorizados, a incidência de miopatia relaciona- para a doença) e em três graus de força de recomenda-
da com a terapêutica com estatinas ser inferior a 5%, na ção (força de recomendação A: evidência orientada para
prática clínica estes sintomas parecem ocorrer em 10% a o doente de forma consistente; força de recomendação B:
15% destes doentes, embora menos de 1% desenvolvam evidência orientada para o doente de forma inconsistente
sintomas graves como rabdomiólise.9,10 Considerando esta ou qualidade limitada; força de recomendação C: evidência
realidade, há ainda, no entanto, pouca evidência em como orientada para a doença e baseada em consensos).
abordar a intolerância às estatinas nos doentes com risco A inclusão e a classificação dos artigos segundo a taxo-
cardiovascular. Neste sentido, o objetivo deste trabalho é nomia SORT foram realizadas pelos três autores revisores
rever a evidência existente na literatura sobre a eficácia de forma independente e determinada através de acordo
das estratégias alternativas de abordagem da dislipidemia unânime entre os mesmos.
nos doentes intolerantes às estatinas.
RESULTADOS
MATERIAL E MÉTODOS Na pesquisa inicial identificámos um total de 267 arti-
Realizámos uma pesquisa bibliográfica de normas de gos, dos quais obtivemos 240, após remoção dos dupli-
orientação clínica, revisões sistemáticas e meta-análises cados. Destes excluímos 150 por não se enquadrarem no
em janeiro de 2017, nas bases de dados National Guide- objetivo desta revisão. Do total de 90 artigos analisados, 75
line Clearinghouse, National Eletronic Library for Health of foram excluídos por não cumprirem os critérios de inclusão.
British NHS, Canadian Medical Association Practice Gui- Assim, após a avaliação dos três revisores, incluímos 15
delines Infobase, Cochrane Library, Database of Abstracts artigos, dos quais oito normas de orientação clínica, seis
of Reviews of Effectiveness – Centre for Reviews and Dis- revisões sistemáticas e um artigo original, conforme se
semination, Bandolier, Evidence Based Medicine Online e apresenta na Fig. 1.
PubMed, considerando os artigos publicados nos últimos
10 anos, nas línguas inglesa e portuguesa. Complementá- Abordagem da intolerância mantendo a terapêutica
mos ainda a pesquisa com os artigos originais na base de com estatina
dados PubMed, publicados nos últimos três anos. Utilizá- São várias as abordagens à intolerância às estatinas
mos os termos de pesquisa ‘statin’, uma vez que o termo recomendadas pelas normas de orientação clínica ou alvo
MeSH correspondente ‘Hydroxymethylglutaryl-CoA Reduc- de revisões sistemáticas que sugerem a manutenção da
tase Inhibitors’ é pouco utilizado, associado a cada um dos terapêutica com estatina numa dose e esquema posológi-
termos MeSH ‘myalgia’ e ‘myopathy’ e ainda a cada um dos co individualizado. As principais conclusões destes estudos
termos ‘intolerance’, ‘intolerant’ e ‘rhabdomyolisis’. encontram-se resumidas na Tabela 1.
Como critérios de inclusão considerámos os estudos As estratégias propostas nas diferentes guidelines in-
cuja população-alvo consistia em doentes com dislipidemia ternacionais analisadas variam conforme a gravidade dos
e intolerância às estatinas, sendo esta definida como into- sintomas de intolerância. Se estes sintomas forem consi-
lerância a, pelo menos, duas estatinas, cujos sintomas de derados ligeiros, toleráveis pelo doente ou com níveis de
intolerância desapareceram após a suspensão das mes- creatina-quinase (CK) inferiores a dez vezes o limite su-
mas. As abordagens da intolerância às estatinas analisa- perior do normal, pode ser tentada a redução da dose da

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267 citações identificadas

ARTIGO DE REVISÃO
pela pesquina de base de dados

240 citações identificadas 150 artigos excluídos

após remoção de duplicados

75 artigos excluídos
90 artigos completos com base nos critérios de inclusão e exclusão

15 artigos incluídos para a revisão:

- 8 NOC;
- 6 revisões sistemáticas;
- 1 artigo original.

Figura 1 – Diagrama de fluxo: resultados

NOC: norma de orientação cínica

estatina previamente utilizada ou a introdução de uma esta- parece ter sido bem tolerada pelos doentes num ensaio
tina diferente, de igual ou menor intensidade, aumentando aleatorizado envolvendo 199 doentes com história prévia
a dose até à dose máxima tolerada pelo doente.12-17 Como de sintomas musculares induzidos pela estatina, com um
alternativa a estes esquemas é sugerida pelo Canadian follow-up de 12 semanas.17 Se o doente não tolerar esta
Working Group a toma da estatina de maior potência em opção, pode ser considerada a introdução de uma dose
dias alternados de forma a melhorar a tolerância ao fárma- reduzida de rosuvastatina (5 - 10 mg/dia) diária, em dias al-
co.16 No caso de ser tentada uma reintrodução da estatina a ternados ou semanalmente, conforme tolerância do doen-
manutenção dos sintomas de intolerância deve ser utiliza- te.17
da como fator de decisão para suspensão ou continuação Esta estratégia de toma de estatina de forma não diá-
da terapêutica com a mesma.12,17 ria foi também avaliada na revisão sistemática de Keating
Se os sintomas de intolerância forem de maior gravi- et al, na qual os doentes previamente intolerantes reinicia-
dade, a terapêutica com estatina deve ser suspensa até vam a toma de estatina com atorvastatina ou rosuvastatina
resolução completa da sintomatologia.12,18 Posteriormente, apenas numa toma semanal ou bissemanal, sendo esta
segundo a maioria das guidelines analisadas, a mesma es- posteriormente titulada para dias alternados ou três vezes
tatina ou uma diferente, na mesma dose ou em dose infe- por semana conforme tolerância do doente.19 Segundo esta
rior deve ser reintroduzida para testar a reprodutibilidade revisão, cerca de 70% destes doentes foram capazes de
dos sintomas de intolerância.12-15,17 tolerar a terapêutica com estatina de forma intermitente,
De acordo com a National Guideline Clearinghouse, sem recorrência dos efeitos adversos sentidos previamen-
caso os sintomas musculares ou a elevação da CK se man- te.19 Este estudo demonstrou um controlo variável dos ní-
tenham ao fim de dois meses após a suspensão da estatina veis de LDL consoante o esquema utilizado, considerando,
devem ser consideradas outras causas para os mesmos.15 desta forma, razoável a diminuição dos níveis de LDL com
Se não for comprovada a relação causal entre os sintomas terapêutica com estatina em esquemas de toma não diária,
e a terapêutica com estatina, esta deve ser retomada na havendo benefício clínico global.19
dose inicial.15
Uma alternativa sugerida pela revisão de Jacobson Terapêutica com outros fármacos hipolipemiantes
para os doentes que apresentam sintomas musculares in- Segundo a maior parte das normas de orientação clí-
duzidos pela toma de estatina é a terapêutica com fluvasta- nica, perante a recorrência dos sintomas com diferen-
tina 80 mg/dia na formulação de libertação prolongada que tes estatinas em diferentes doses deve ser introduzida

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Tabela 1 – Normas de orientação clínica e revisões sistemáticas que recomendam abordagem com manutenção da estatina
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Referência/ Recomendações ou FR ou
Tipo de Estudo resultados NE

Scottish Intercollegiate Nos doentes com sintomas ligeiros, pode utilizar-se uma estatina diferente e/ou reduzir a B
Guidelines Network NHS, dose. Com sintomas graves, a estatina deve ser descontinuada. Quando assintomáticos,
200712 pode reintroduzir-se a mesma estatina ou uma diferente em dose igual ou inferior, testando a
reprodutibilidade dos sintomas.
NOC Se a elevação da CK for inferior a 10 vezes o limite superior do normal, a estatina pode ser
continuada em dose igual ou inferior e os sintomas podem ser marcadores clínicos para a
continuação ou suspensão da estatina.

National Guideline Se surgirem sintomas musculares ligeiros a moderados: B

Clearinghouse, 201315 - A estatina deve ser suspensa até os sintomas serem avaliados;
- Se os sintomas resolverem e não existir contraindicação, deve ser reintroduzida a mesma
NOC estatina em dose igual ou inferior, de forma a estabelecer relação causal;
- Se existir relação causal, a estatina original deve ser descontinuada. Quando os sintomas
resolverem, deve introduzir-se uma estatina diferente em dose baixa;
- Assim que uma dose for tolerada, deve-se aumentar até à dose máxima tolerada.
- Se após dois meses sem estatina os sintomas ou os valores de CK não tiverem normalizado
completamente, devem ser consideradas outras causas;
- Se os sintomas se deverem a outra patologia, retomar a estatina na dose prévia.

Canadian Working Group Se a reintrodução da mesma estatina não for tolerada, deve ser usada uma dose inferior, uma B
Consensus Update, estatina diferente ou toma em dias alternados.
201316

NOC

NICE, 201413,14 Se surgirem efeitos adversos com estatina em dose elevada, esta pode ser suspensa e B
retomada quando o doente ficar assintomático, ou reduzida a dose até à dose máxima tolerada
NOC ou ser substituída por outra de potência semelhante ou inferior.

European Heart Journal, Os riscos de miopatia podem ser minimizados identificando os doentes com maior probabilidade B
Joint ESC Guidelines, de intolerância. Pode ser tentada estatina diferente ou em dose baixa várias vezes por semana
201620 com aumentos graduais da dose.

NOC

Jacobson (2008)17 Variável avaliada: aparecimento de sinais e sintomas musculares com a toma de diferentes 2
estatinas (pravastatina, atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina).
RS População estudada: doentes sob terapêutica com estatina
Resultados: se sintomas toleráveis ou níveis de CK inferiores a 10 vezes o limite superior do
normal, pode ser mantida a estatina em dose igual ou inferior, sendo os sintomas um guia para
a sua manutenção, redução ou suspensão. Se sintomas graves, a estatina deve ser suspensa
temporariamente, e se houver resolução dos sintomas, pode ser reiniciada para verificar
relação de causalidade.
Uma alternativa é a fluvastatina 80mg/dia de libertação prolongada. Se não for tolerada, pode
ser considerada uma dose reduzida de rosuvastatina (5 - 10 mg/dia) diária, em dias alternados
ou semanal, conforme tolerância e efeitos adversos.

Keating (2013)19 Variável avaliada: tolerância à reintrodução de estatina em tomas não diárias 2
População estudada: doentes intolerantes à estatina. 10 estudos (n = 575)
RS Resultados: cerca de 70% dos doentes toleraram estatina em toma intermitente, sem
recorrência dos efeitos adversos. Parece razoável a diminuição dos níveis de LDL com toma
não diária, com benefício clínico global. Recomenda-se atorvastatina ou rosuvastatina semanal
ou bissemanal, seguindo-se titulação para dias alternados ou três vezes por semana conforme
tolerância.
NOC: norma de orientação clínica; RS: revisão sistemática; FR: força de recomendação; NE: nível de evidência

terapêutica hipolipemiante alternativa, nomeadamente com lemia primária nos adultos intolerantes a estatina ou nos
ezetimiba, fibratos, niacina ou resinas sequestrantes dos quais a intolerância à estatina impede a sua toma em níveis
ácidos biliares.12,18,20-24 Entre estes, de acordo com as gui- terapêuticos.20,24
delines da National Guideline Clearinghouse, o ezetimiba As revisões sistemáticas efetuadas por Keating et al,
em monoterapia ou em associação com a estatina é re- Gudzune et al e Ito et al concluíram que a terapêutica com
comendado como opção de tratamento na hipercolestero- ezetimiba ou resinas sequestrantes de ácidos biliares em

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monoterapia ou em associação com estatina, nos doen- dade à estatina.19,25 Da mesma forma, a revisão de Jaco-
tes intolerantes a doses terapêuticas de estatina, pode ser bson et al conclui que pode ser benéfica a associação de

ARTIGO DE REVISÃO
considerada uma alternativa para atingir os valores-alvo de estatina com ezetimiba para atingir os valores-alvo de LDL
LDL.19,25,26 Baseada em evidência cumulativa, esta aborda- com menor risco de recorrência de sintomas musculares.17
gem parece ter benefícios clínicos e aumentar a tolerabili-

Tabela 2 – Normas de orientação clínica e revisões sistemáticas que recomendam utilização de fármacos hipolipemiantes em alternativa
ou em associação à estatina

Referência/ Recomendações ou FR ou
Tipo de Estudo Resultados NE

Scottish Intercollegiate A recorrência dos sintomas com múltiplas estatinas e doses diferentes requer a introdução de B
Guidelines Network NHS, outros agentes hipolipemiantes.
200712

NOC

Canadian Working Group Parece haver segurança e eficácia das bebidas nutracêuticas que contêm niacina, fitosteróis, B
Consensus Update, L-carnitina, vitamina C, coenzima Q-10 e levedura vermelha do arroz.
201316

NOC

NICE, 201414 Não há benefício claro em recomendar outro agente hipolipemiante como alternativa à estatina. B
Doentes com elevado risco cardiovascular que já tiveram um evento cardiovascular devem ser
NOC referenciados à Endocrinologia.

Dyslipidemia Guideline Para prevenção primária ou secundária, sugere-se reforço nas alterações do estilo de vida. B
Work Group, 201423 O tratamento com gemfibrozil ou resinas sequestrantes de ácidos biliares associa-se a ligeira
redução do risco cardiovascular em populações limitadas.
NOC

National Guideline A associação de estatina e ezetimiba é recomendada quando não se atingiram os valores-alvo A
Clearinghouse, 201624 de colesterol total ou LDL.

NOC

European Heart Journal, Os inibidores seletivos da absorção de colesterol (ex.: ezetimiba) não são usados em B
Joint ESC Guidelines, monoterapia a menos que haja intolerância à estatina.
201620 Os inibidores da PCSK9 diminuem o LDL, quer em monoterapia quer em associação com a
dose máxima de estatina.
NOC

Keating (2013)19 Variável avaliada: tolerância à reintrodução de estatina em tomas não diárias 2
População estudada: doentes intolerantes à estatina. 10 estudos (n = 575)
RS Resultados: a combinação de estatina com ezetimiba ou resinas sequestrantes de ácidos
biliares parece ter benefícios clínicos e aumentar tolerabilidade à estatina.

Jacobson (2008)17 Variável avaliada: aparecimento de sinais e sintomas musculares (elevação da CK, mialgia, 2
miosite e rabdomiólise) com a toma de diferentes estatinas
RS População estudada: doentes sob estatina
Resultados: se o doente tolerar uma dose inferior de estatina, mas não suficiente para atingir
valor-alvo de LDL, pode ser associada ezetimiba para reduzir risco de recorrência de sintomas.

Gudzune (2014)25 Variável avaliada: efeitos adversos da estatina em monoterapia vs. associação de estatina com 2
outro agente hipolipemiante
RS População estudada: doentes com dislipidemia. 36 ECA (n > 10 000)
Resultados: a associação de estatina de baixa potência com sequestrante de ácido biliar e
ezetimiba pode ser alternativa a monoterapia com estatina potente. Apesar de atingidos os
níveis-alvo de LDL, não há benefício clínico comprovado na redução do risco cardiovascular.

Ito (2012)26 Variável avaliada: farmacoterapia para redução do risco CV em doentes com dislipidemia 2
População estudada: doentes com dislipidemia.
RS Resultados: para doentes que não toleram tratamento intensivo com estatina, podem ser
considerados outros agentes hipolipemiantes (incluindo ezetimiba e sequestrantes de ácidos
biliares) em combinação com estatina.
NOC: norma de orientação clínica; RS: revisão sistemática; ECA: ensaio clínico aleatorizado; FR: força de recomendação; NE: nível de evidência

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No entanto, esta recomendação da utilização de fár- de melhoria de tolerância às estatinas, concluiu-se que não
macos hipolipemiantes alternativos não é consensual, uma há evidência de que esta estratégia diminua os sintomas
ARTIGO DE REVISÃO

vez que segundo a guideline da NICE 2014 Cardiovascular musculares induzidos pela estatina e que, uma vez mais, a
Risk Assessment and the Modification of Blood Lipids for resposta obtida em alguns doentes pode dever-se a efeito
the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular placebo.28
Disease, não há benefício comprovado com a utilização Apesar de estas revisões apontarem para a não reco-
de outros agentes hipolipemiantes, pelo que nenhuma al- mendação da suplementação com coenzima Q10, um en-
ternativa às estatinas pode ser recomendada, devendo os saio clínico mais recente concluiu que esta suplementação
doentes intolerantes e com elevado risco cardiovascular reduz os sintomas musculares secundários a terapêutica
ser referenciados para a especialidade de Endocrinologia com estatina e diminui a interferência da dor muscular com
de modo a serem usadas estratégias alternativas.14 as atividades do dia-a-dia.29 Por outro lado, o Canadian
As conclusões acima referidas encontram-se resumi- Working Group sugere que parece haver segurança e efi-
das na Tabela 2. cácia das bebidas nutracêuticas que contêm niacina, fitos-
teróis, L-carnitina, vitamina C, coenzima Q-10 e levedura
Suplementação para melhorar a adesão ao tratamento vermelha do arroz.16
com estatinas Nesta secção, as principais conclusões encontram-se
A suplementação com coenzima Q10 ou com vitamina resumidas na Tabela 3.
D estão desaconselhadas como estratégia de melhoria de
adesão dos doentes à terapêutica com estatina, pelas nor- DISCUSSÃO
mas de orientação clínica da NICE e do Canadian Working A maior parte das guidelines internacionais sugere que
Group.13,16 a terapêutica da dislipidemia deve, sempre que possível,
No mesmo sentido, a revisão sistemática de Marcoff et ser realizada com estatina, em dose e esquemas de toma
al não encontrou benefício claro com a suplementação com tolerados pelo doente, ainda que este tenha sido previa-
coenzima Q10 na redução dos sintomas musculares indu- mente intolerante à estatina e que não sejam atingidos os
zidos pela terapêutica com estatina, considerando que a valores-alvo de LDL recomendados.
resposta de alguns doentes a esta suplementação se pos- Na prática clínica, cerca de 10% a 15% dos doentes
sa dever a um efeito placebo (Tabela 3).27 sob terapêutica com estatina referem sintomas muscu-
Na revisão sistemática realizada por Gupta et al, que lares, embora efeitos secundários graves sejam raros.9
analisou a suplementação com vitamina D como estratégia No entanto apenas uma pequena parte dos sintomas

Tabela 3 – Normas de orientação clínica, revisões sistemáticas e ensaio clínico que recomendam suplementos para melhorar a adesão
ao tratamento com estatinas

Referência/ Recomendações ou FR ou
Tipo de Estudo resultados NE

NICE, 201413 Não devem ser prescritas coenzima Q10 ou vitamina D para melhorar a adesão ao B
tratamento com estatina.
NOC

Canadian Working Group Não estão recomendados suplementos para alívio da mialgia induzida por estatinas. B
Consensus Update, 201316 Não existe associação entre mialgia induzida por estatinas e níveis de vitamina D. A
suplementação com vitamina D é controversa.
NOC

Marcoff (2007)27 Variável avaliada: níveis de coenzima Q10 em doentes tratados com estatina 2
População estudada: doentes com dislipidemia. 22 estudos (n = 1754): 10 ECA, 12 estudos
RS observacionais
Resultados: sem evidência de que o défice de coenzima Q10 cause miopatia. A
suplementação pode aumentar os níveis de coenzima Q10, mas melhoria dos sintomas
pode ser efeito placebo.

Gupta (2011)28 Variável avaliada: relação entre deficiência de vitamina D e toma de estatinas 2
População estudada: doentes com miopatia induzida por estatina
RS Resultados: sem evidência para a recomendação com vitamina D se não houver défice.
Redução de mialgias pode ser efeito placebo.

Skarlovnik (2014)29 Variável avaliada: sintomas musculares com a toma de coenzima Q10 50 mg duas vezes 2
por dia vs placebo
ECA População estudada: doentes intolerantes à estatina (n = 50)
Resultados: redução dos sintomas musculares e diminuição da interferência da dor
muscular com as atividades do dia-a-dia com a toma de coenzima Q10.
NOC: norma de orientação clínica; RS: revisão sistemática; ECA: ensaio clínico aleatorizado; FR: força de recomendação; NE: nível de evidência.

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musculares reportados são, de fato, causados pela tera- a terapêutica com a estatina inicial na dose previamente
pêutica com estatina.30 Nos doentes com mialgia ou miopa- utilizada.15

ARTIGO DE REVISÃO
tia intoleráveis devem ser consideradas e excluídas outras A recomendação destas estratégias que passam pela
causas de miopatia incluindo hipotiroidismo, atividade físi- tentativa de manutenção da terapêutica com estatina, mes-
ca intensa, trauma, abuso de álcool ou drogas e doenças mo em caso de intolerância, deve-se à noção de que a
autoimunes (polimiosite, dermatomiosite, polimialgia reu- terapêutica com estatina em qualquer dose reduz o risco
mática, entre outras).31,32 Pode ainda ser utilizado o ques- cardiovascular.13,14
tionário Statin Myalgia Clinical Index Score para perceber a No caso de os sintomas de intolerância às estatinas se-
probabilidade de os sintomas musculares serem causados rem graves ou insuportáveis para o doente, as estratégias
pela estatina.33 A incidência de miopatia varia ainda con- de abordagem não são consensuais.
soante a estatina utilizada, sendo mais frequente com a te- Algumas normas de orientação clínica e revisões sis-
rapêutica com atorvastatina (14,9%) e sinvastatina (18,2%) temáticas recomendam a introdução de outros agentes hi-
e menos frequentes com fluvastatina (5,1%) e pravastatina polipemiantes como alternativa às estatinas nos doentes
(10,9%).31,34 No entanto, 70% - 80% dos doentes que refe- intolerantes, de forma a diminuir os níveis de LDL.19,20,24-26
rem sintomas musculares associados a toma da estatina Por outro lado, há normas que consideram não existirem
conseguem tolerar a terapêutica.33 alternativas às estatinas por não haver ainda evidência clí-
Como estratégias iniciais de abordagem aos doentes nica de que a diminuição dos valores de LDL com ezetimiba
intolerantes à estatina, apresentando sintomas musculares em monoterapia possa ter benefício clínico.14 Uma opção
ligeiros e com elevação da CK inferior a 10 vezes o limite intermédia pode ser considerada na qual a terapêutica seja
superior do normal, destacam-se a substituição da estatina baseada numa associação de estatina em dose baixa com
ou a redução da dose inicial da estatina, sendo esta titulada ezetimiba ou resinas sequestrantes de ácidos biliares, no
até à dose máxima tolerada pelo doente (nível de evidên- sentido de atingir os valores-alvo de LDL com menor taxa
cia 2, força de recomendação B). Neste contexto, a revisão de efeitos adversos induzidos pela estatina, mas mantendo
de Jacobson et al sugere, como alternativa, a terapêutica os benefícios comprovados da terapêutica com a mesma.17
com fluvastatina na formulação de libertação prolongada Uma vez mais, são necessários mais estudos aleatoriza-
na dose de 80 mg/dia, a única estatina estudada com boa dos que possam esclarecer o real benefício clínico cardio-
tolerância por parte dos doentes.17 vascular dos fármacos alternativos às estatinas, sobretudo
Em caso de manutenção de intolerância com as estra- em regime de monoterapia.
tégias iniciais, pode ainda ser considerada a terapêutica Em doentes com hipercolesterolemia grave que são
com estatina em esquema de toma não diário (nível de evi- intolerantes ou resistentes ao tratamento farmacológico,
dência 2, força de recomendação B). Na revisão de Keating existem atualmente outras opções de tratamento, onde se
et al esta estratégia foi considerada com a toma de rosu- inclui a LDL-aférese. O estudo de Palma et al, realizado em
vastatina ou de atorvastatina semanalmente, duas vezes Portugal, demonstrou que a técnica de LDL-aférese por ad-
por semana ou em dias alternados, com tolerância de cer- sorção direta de lipoproteínas demonstrou ser um procedi-
ca de 70% dos doentes estudados e com atingimento dos mento simples, seguro e eficaz em doentes resistentes ao
níveis-alvo de LDL que variam entre 17% - 84% consoante tratamento nutricional e farmacológico, devendo ser pon-
os estudos.19 Apesar de não haver ensaios aleatorizados derada como tratamento complementar da hipercolestero-
de larga escala que testem esta abordagem, nem haver lemia em doentes intolerantes ou resistentes às estatinas.35
consenso em relação à dose que deve ser utilizada, esta Na pesquisa bibliográfica realizada, foram ainda encon-
parece uma estratégia com benefício clínico.19 A escolha da trados ensaios clínicos, geralmente de pequena dimensão,
atorvastatina e da rosuvastatina como estatinas preferen- comparando os efeitos de diferentes estatinas com os da
ciais nestes esquemas de toma não diária prende-se com levedura vermelha do arroz, de nutracêuticos (levedura
o facto de serem as estatinas com maior tempo de semivi- vermelha do arroz, berberina, policosanol, ácido fólico,
da.31 coenzima Q10 e astaxantina), os de Berberis aristata e Si-
Quando os sintomas de intolerância são de maior gra- lybium marianum e ainda com mipomersen na diminuição
vidade, a terapêutica com estatina deve ser suspensa até dos níveis de LDL, que não foram considerados nesta re-
resolução completa da sintomatologia (nível de evidência visão por não cumprirem os critérios de inclusão no que
2, força de recomendação B). diz respeito à definição de intolerância às estatinas.36-40 De
Posteriormente, a mesma estatina ou uma diferente, uma forma geral, estes compostos parecem ser bem tole-
na mesma dose ou em dose inferior deve ser reintroduzida rados e contribuir para uma diminuição dos níveis de LDL,
para testar a reprodutibilidade dos sintomas de intolerância mas os resultados não são consistentes e os ensaios são
(nível de evidência 2, força de recomendação B). de reduzida dimensão.
Caso os sintomas musculares ou a elevação da CK se Existem atualmente novos fármacos a serem consi-
mantenham ao fim de dois meses após a suspensão da derados como alternativa às estatinas, aprovados pela
estatina devem ser consideradas outras causas para os Agência Europeia do Medicamento (EMA) e a Food and
mesmos, tal como referido anteriormente, não podendo ser Drug Administration (FDA), nomeadamente os anticor-
estabelecida uma relação causal e devendo ser retomada pos monoclonais inibidores da pro-proteína convertase

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subtilisina/kexin (PCSK9), denominados evolocumab e ali- potência em dias alternados de forma a melhorar a tole-
rocumab. Possuem como alvo a proteína PCSK9, envol- rância ao fármaco. Se os sintomas de intolerância forem
ARTIGO DE REVISÃO

vida no controlo da concentração plasmática de LDL, pro- de maior gravidade, a terapêutica com estatina deve ser
movendo a redução dos níveis de LDL circulante em cerca suspensa até resolução completa da sintomatologia. Pos-
de 60%, independente da presença de tratamento hipolipe- teriormente, segundo a maioria das guidelines analisadas,
miante. Dados preliminares de estudos de fase 3 sugerem a mesma estatina ou uma diferente, na mesma dose ou
uma redução de eventos cardiovasculares proporcional à em dose inferior deve ser reintroduzida para testar a re-
redução de LDL alcançada. São candidatos ao uso destes produtibilidade dos sintomas de intolerância. Perante a
anticorpos monoclonais os doentes com risco cardiovascu- recorrência dos sintomas adversos com diferentes estati-
lar muito elevado, doentes com hipercolesterolémia familiar nas em diferentes doses deve ser introduzida terapêutica
e doentes intolerantes às estatinas, que mantêm níveis per- hipolipemiante alternativa, sendo a ezetimiba o fármaco
sistentemente elevados de LDL, apesar da dose máxima mais frequentemente recomendado, podendo ser usado
tolerável da terapêutica de primeira e segunda linha e/ou em monoterapia ou, preferencialmente em associação com
em aférese. Estes fármacos, administrados por via subcu- estatina em dose tolerada pelo doente. A suplementação
tânea, constituem assim uma alternativa à terapêutica com com coenzima Q10 ou com vitamina D como estratégia de
estatina nos doentes intolerantes.2,41-42 No entanto, dada a melhoria de adesão dos doentes à terapêutica com estatina
sua via de administração, encontram-se reservados prefe- está desaconselhada.
rencialmente para os cuidados de saúde hospitalares. Em Os estudos incluídos na presente revisão foram reali-
Portugal, o evolocumab encontra-se disponível, mediante zados em países desenvolvidos e, por isso, equiparáveis a
autorização de utilização excecional (QUE) desde 2016.43 Portugal. Subsiste a necessidade de mais estudos de boa
No que diz respeito à prescrição de suplementos para qualidade, metodologia homogénea e consistente, amos-
melhorar a adesão à terapêutica com estatina, a evidência tras com dimensão relevante e com maior tempo de follow-
dos estudos disponíveis não permite recomendar a suple- -up que suportem a evidência de melhoria de outcomes
mentação com coenzima Q10 ou com vitamina D aos doen- orientados para o doente, nomeadamente a redução do
tes com sintomas musculares induzidos pela estatina. Os risco cardiovascular, dos fármacos alternativos às estatinas
estudos até agora realizados apontam para um efeito na como a ezetimiba, principalmente em monoterapia. Assim,
redução desta sintomatologia semelhante ao placebo. estudos futuros devem avaliar outcomes clínicos a longo
prazo e efeitos adversos em doentes intolerantes às estati-
CONCLUSÃO nas, podendo fornecer informação importante que auxilie a
As estratégias propostas pelos diferentes estudos formulação de recomendações para a prática clínica.
analisados variam conforme a gravidade dos sintomas de
intolerância: se estes sintomas forem considerados ligei- CONFLITOS DE INTERESSE
ros, toleráveis pelo doente, pode ser tentada a redução da Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
dose da estatina previamente utilizada ou a introdução de
uma estatina diferente, de igual ou menor intensidade, até FONTES DE FINANCIAMENTO
à dose máxima tolerada pelo doente. Como alternativa a Não foi solicitada qualquer fonte de financiamento.
estes esquemas, é sugerida a toma da estatina de maior

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