Curso: Nutrição e Imunidade

Versão 1.0

Doenças Crônicas e Imunidade

Priscila Garla

A palavra imunidade, originada do latim “immunita”, que significa “isento”, é o conjunto de

células, tecidos e órgãos, caracterizados pelo reconhecimento e ação defensora de eliminação
contra substâncias ou moléculas infecciosas ou não, e agentes patogênicos capazes de entrarem no
organismo e causar infecção ou enfermidades. Essa resposta imunológica é conceitualmente dividida
em sistema imune inato e sistema imune adaptativo 1-3.
O sistema imune inato representa a primeira linha de defesa do organismo, responsável por
bloquear a entrada de mais de 85% de microorganismos e eliminar de forma rápida aqueles que
conseguem penetrar nos tecidos do hospedeiro. Esse tipo de defesa está sempre presente em
indivíduos saudáveis. Os elementos que conferem essa proteção podem ser externos (ex: pele,
membranas e mucosas, cílios, lágrimas, tosse, suco gástrico, etc) ou podem ser internos (febre,
liberação de células reconhecedoras de antígenos). As principais células envolvidas nessa primeira
fase são neutrófilos, monócitos, macrófagos, células dendríticas e células Natural Killer (NK), que
realizam a fagocitose de invasores patógenos, liberação de mediadores inflamatórios e ativação de
proteínas do sistema complemento, síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas 2,3.
Caso a primeira linha de defesa não tenha sido suficiente para conter a entrada do
patógeno, a segunda linha de defesa, o sistema imune adaptativo ou adquirido, entra em ação. Essa
resposta imunológica é mais especializada e complementa a proteção proporcionada pela primeira
linha defensora. A imunidade é adquirida por contato com o invasor; e é específica somente àquele
invasor. O contato inicial com determinado agente externo desencadeia uma cascata de eventos
celulares que leva a ativação de células e proteínas específicas 2,3. Existem dois tipos de imunidade
adquirida, a imunidade humoral e a celular. A imunidade humoral é mediada por anticorpos
produzidos por Linfócitos B que promovem liberação de anticorpos e imunoglobulinas contra
microorganismos extracelulares e suas toxinas. Já a imunidade celular é mediada por Linfócitos T,
que promovem a destruição dos microrganismos presentes em fagócitos ou a destruição de células
com dano para eliminar os reservatórios da infecção. A resposta imune adquirida é fundamental
para o controle das infecções. Para entender mais detalhadamente como funciona as respostas
celulares e humorais da resposta imune, recomendamos a leitura das referências (1),(2),(3).

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© Ao aluno é permitido fazer uma cópia do material didático disponibilizado para uso próprio. De acordo com a
Lei no. 9.610 de 19/02/1998, que trata de direitos autorais, todo aluno fica proibido de propagar, distribuir e
vender o material de qualquer forma, sob pena de responder civil e criminalmente por violação da propriedade
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Doenças Crônicas e Impacto na Resposta Imune

O sistema imune tem um papel central no desenvolvimento, progressão e tratamento de
doenças crônicas, particularmente diabetes melito, síndrome metabólica, câncer e doenças
cardiovasculares 1.

Diabetes melito
O diabetes melito (DM) é uma das principais causas de morbimortalidade em todo o mundo.
É uma condição inflamatória crônica caracterizada por múltiplas anormalidades metabólicas e
vasculares que podem afetar a resposta fisiológica a presença de patógenos. A hiperglicemia e a
resistência à insulina promovem aumento da síntese de produtos finais de glicosilação (AGEs), de
citocinas pró-inflamatórias, estresse oxidativo, além de estimular a produção de moléculas de
adesão que mediam a inflamação dos tecidos. Esse processo inflamatório é complexo e dinâmico,
responsável por compor o mecanismo subjacente, que leva a uma maior propensão a infecções e
piores desfechos clínicos em pacientes acometidos pelo diabetes 4.
A relação entre diabetes e o aumento do risco infecção é reconhecida clinicamente.
Infecções, particularmente gripe e pneumonia, são frequentemente comuns e mais graves em
diabéticos, especialmente em idosos com a forma de DM tipo 2 4. Vários defeitos na imunidade têm
sido associados à hiperglicemia. O diabetes mal controlado tem sido associado à resposta
proliferativa de linfócitos inibida a diferentes tipos de estímulos, bem como um comprometimento
na função de células de defesa principais como monócitos, macrófagos e neutrófilos. O prejuízo da
reação de hipersensibilidade tardia e na ativação de proteínas do sistema complemento também
foram observados em pacientes com diabetes 4. Somado a esses achados, a resistência à insulina
está associada à disfunção endotelial e maior agregação e ativação plaquetárias. Essas
anormalidades favorecem o desenvolvimento de um estado pró-trombótico hipercoagulável em
pacientes diabéticos 9.
O diagnóstico de DM 1 e 2, particularmente em indivíduos com alteração glicêmica de difícil
controle, são preditores significativos de gravidade e de mortalidade em pacientes infectados com
vírus respiratórios, incluindo influenza H1N1, SARS-CoV e MERS-CoV. Na mais recente pandemia de
síndrome respiratória aguda grave de coronavírus (SARS-CoV-2 ou COVID-19), estudos científicos
reportaram que pacientes diabéticos apresentavam mais risco de complicações e de mortalidade
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comparado a pacientes sem alteração glicêmica . Acredita-se que a infecção por SARS-CoV-2 em
diabéticos desencadeia condições mais altas de estresse, com maior liberação de hormônios
hiperglicêmicos como glicocorticoides e catecolaminas, levando a níveis aumentados de glicose no
sangue ou ainda variabilidade anormal da glicose 4. Em estudo retrospectivo, 10% dos pacientes com
DM tipo 2 e COVID-19 sofreram ao menos um episódio de hipoglicemia 8. Foi demonstrado que a
hipoglicemia mobiliza monócitos pró-inflamatórios e aumenta a atividade plaquetária, contribuindo
para maior mortalidade cardiovascular em pacientes com diabetes.
Em estudo observacional com 174 pacientes diabéticos com COVID-19, sem outras
comorbidades, foi encontrado maior risco de pneumonia grave, aumento na liberação de enzimas
relacionadas à lesão tecidual, resposta inflamatória e de coagulação não controlada, e alteração
glicêmica. Níveis séricos de marcadores inflamatórios, como IL-6, proteína C reativa, ferritina sérica e
de coagulação foram significativamente mais altos em pacientes diabéticos em comparação com não
diabéticos, sugerindo que esses pacientes apresentam uma resposta inflamatória mais acentuada 10.
Apesar dos avanços científicos, ainda permanece em grande parte desconhecido como
exatamente a resposta inflamatória e imunológica ocorre nesses pacientes, bem como se a hiper ou
hipoglicemia pode alterar a progressão da virulência ou se o próprio vírus interfere na secreção de
insulina e na alteração glicêmica.

Obesidade e Síndrome Metabólica (SM)

A inflamação sistêmica de baixo grau, presente na obesidade e síndrome metabólica, está
associada ao maior risco de resistência à insulina, dislipidemias, aterosclerose, diabetes tipo 2,
hipertensão e asma. Essa condição inflamatória representa a maior ativação e liberação do fator de
transcrição nuclear kappa B (NF-KB) no núcleo das células, como consequência, favorece a maior
expressão de proteínas de fase aguda e de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose
tumoral-α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) 11. Em grande estudo clínico de coorte, o aumento sérico de
IL-6 foi associado com doenças pulmonares, especialmente asma e síndrome do desconforto
respiratório agudo (SDRA) 12.
O comprometimento de células imunológicas também é observado nesses pacientes. É
observado alterações da função de neutrófilos e de macrófagos pró-inflamatórios M1, fenótipos
anormais de células natural Killers, das células T reguladoras e leucócitos; além do aumento de
células dendríticas inflamatórias. Essas alterações são prejudiciais para o hospedeiro, pois levam a
alteração na eficácia das respostas imunes inata e adaptativa, e resulta em maiores índices de
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complicações infecciosas e do tempo de hospitalização . No estudo de Fay e col.,16 indivíduos
obesos apresentavam uma redução da expressão de células T, inversamente proporcional ao IMC.
Adicionalmente, as células T expressas apresentaram uma capacidade reduzida de secretar
interferon-gama (IFN-𝛾), uma citocina capaz de influenciar a imunidade inata e adquirida e
resistência a infecções virais.
Essas alterações parecem contribuir para feridas crônicas de baixa cicatrização e infecções
persistentes observadas em pacientes obesos. Publicações recentes, em pacientes com infecção por
COVID-19, foi sugerido que a população de obesos e com SM apresentam uma forma mais agressiva
da doença com resposta hiperinflamatória exacerbada (tempestade citocínica), alteração de
triglicerídeos e de marcadores hepáticos 14.
Além da resposta celular, a obesidade pode alterar a mecânica pulmonar, diminuir a
capacidade de exercício dos pulmões, e aumentar a resistência das vias aéreas. Essas características
resultam em um trabalho respiratório de maior esforço, influenciando negativamente a função
muscular respiratória, o controle da respiração e as trocas gasosas. A obesidade também está
intimamente associada à apneia obstrutiva do sono, uma síndrome frequentemente acompanhada
de um risco aumentado de aspiração bem como de inflamação crônica do trato respiratório superior
e inferior. A soma desses fatores resulta no prolongamento do tratamento clínico e do tempo de
estadia hospitalar e na UTI, em comparação com pacientes com peso normal. A morbidade
relacionada à sepse em obesos pode refletir uma inflamação microvascular e trombose.
Experimentalmente, foi observado que animais obesos exibiam uma resposta pró-inflamatória e
trombogênica mais exagerada em reposta aos mesmos estímulos induzidos que animais magros 17.

Doenças Cardiovasculares
Mundialmente, as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte nas últimas
décadas. A principal doença cardiovascular é a aterosclerose, caracterizada como uma doença
crônica inflamatória ocasionada pelo acúmulo plasmático de colesterol LDL 18.
A presença de inflamação crônica e o comprometimento das respostas imunológicas imune
18
e adaptativa, são frequentemente reportadas em portadores de doenças cardiovasculares . Em
pacientes com infecções agudas do trato respiratório superior, as complicações cardiovasculares
como miocardite, infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca são frequentemente
observadas. Paralelamente, os pacientes com doenças cardiovasculares pré-existentes apresentam
maior vulnerabilidade a infecções, especialmente do trato respiratório. Em pacientes cardíacos
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infectados com COVID-19, observou-se o maior risco de evoluir para uma insuficiência respiratória
imunomediada, SDRA, à falência de múltiplos órgãos e a uma alta taxa de mortalidade 19. A razão
para piora prognóstica do COVID-19 em pacientes com doenças cardiovasculares incluem lesão
miocárdica, inflamação sistêmica, alterações macro e microcirculatórias, ruptura de plaquetas, fator
trombogênico, efeitos adversos de terapias com drogas antivirais e desequilíbrio de eletrólitos 20.
Lesão miocárdica: o SARS-CoV-2 entra nas células humanas pela ligação à enzima conversora
de angiotensina 2 (ACE2), uma proteína altamente expressa no coração e nos pulmões. A ligação do
SARS-CoV-2 ao ACE2 pode resultar na alteração das vias de sinalização do ACE2, levando a lesões
miocárdicas e pulmonares agudas. Inflamação sistêmica: Formas mais graves de COVID-19 são
caracterizadas por resposta inflamatória sistêmica aguda e tempestade de citocinas, que podem
resultar em lesões em múltiplos órgãos, levando à falência de vários órgãos. Plaquetas e fator
trombogênico: A inflamação sistêmica, bem como o aumento do estresse, podem precipitar a
ruptura da placa, resultando em infarto agudo do miocárdio. O ambiente pró-trombótico criado pela
inflamação sistêmica aumenta ainda mais o risco. Drogas antivirais: Vários medicamentos antivirais,
corticosteroides e outras terapias destinadas ao tratamento com COVID-19 também podem ter
efeitos deletérios no sistema cardiovascular. Desequilíbrio eletrolítico: Podem ocorrer em pacientes
com injúrias cardíacas. Existe uma preocupação particular com a hipocalemia na COVID-19, devido à
interação da SARS-CoV-2 com o sistema renina-angiotensina-aldosterona. A hipocalemia aumenta a
vulnerabilidade a taquiarritmias 20. Em indivíduos que já têm o órgão comprometido, esses efeitos
citados acima são de maior gravidade.
Apesar do avanço das pesquisas com COVID-19, mais estudos ainda são necessários para
compreender os mecanismos que prejudicam a efetividade da resposta imunológica na população
acometida por condições cardiovasculares.

Considerações finais
Doenças crônicas comprometem o funcionamento do sistema imunológico através da
menor capacidade defensora inata e adaptativa do organismo e aumento da resposta inflamatória
frente a um novo insulto. Essas alterações favorecem o agravamento ao risco de infecções e
dificultam ou prolongam o seu tratamento. A combinação de doenças crônicas com idade avançada,
má alimentação, hábito de fumar, consumo de bebidas alcoólicas e o excesso de gordura corporal
prejudicam de forma mais acentuada a resposta imunológica frente a infecções.

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Referências:

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3- Melo Cruvinel, et al. Sistema Imunitário – Parte I Fundamentos da imunidade inata com
ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Rev Bras Reumatol
2010; 50(4):434-61.
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