UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia

Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

A associação entre o Carcinoma Papilífero da Tireoide

e a Tireoidite de Hashimoto: uma revisão

Tiago C. Ramacciotti

Salvador, Bahia
Março, 2013
II
 III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

Faculdade de Medicina da Bahia
Fundada em 18 de fevereiro de 1808

Monografia

A associação entre o Carcinoma Papilífero da Tireoide

e a Tireoidite de Hashimoto: uma revisão

Tiago C. Ramacciotti

Professor orientador: Murilo Neves Jr.

Monografia de Conclusão do
Componente Curricular MED-
B60, e como pré-requisito
obrigatório e parcial para
conclusão do curso médico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduação em Medicina.

Salvador, Bahia
Março, 2013
 V

“Onde não há jardim, as flores nascem de

um secreto investimento em formas
improváveis.”

Carlos Drummond de Andrade

 VI

Equipe

● Tiago Costa Ramacciotti, Estudante de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia,

Universidade Federal da Bahia (FMB-UFBA).

● Murilo Neves Pedreira Junior, Mestre em Medicina Interna e professor da FMB-

UFBA.

Informações para contato:

Tiago C. Ramacciotti
Rua Augusto Viana, s/n, Complexo Hospitalar Universitário Professor Edgard Santos,
Serviço de Onco-Hematologia, Térreo, Canela, Salvador, Bahia, Brasil – CEP 40110-
060

e-mail: [email protected]
 VII

Agradecimentos

Agradeço a todos que, durante os anos de faculdade, colaboraram com esse

projeto, direta ou indiretamente. Tendo em vista a complexidade da empreitada é
preciso lançar mão, e lembrar-se, de todas as etapas que ajudaram a construir o
conhecimento necessário para redigir um trabalho científico.

Aos professores do eixo de formação em pesquisa por ensinarem desde cedo os

preceitos básicos do conhecimento científico no contexto médico. Aos responsáveis
pelo Núcleo de Formação Científica da Faculdade de Medicina da Bahia, aqui
representados na figura de seu coordenador, professor José Tavares-Neto, pelo esforço e
disponibilidade. Por fim, a professor Murilo Neves Jr., querido mestre sem o qual
nenhum dos esforços anteriores teria culminado nesse trabalho.
 1

Sumário

I.ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS ........................................................................................ 2

II. RESUMO ................................................................................................................................. 3
III. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 4
IV. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 5
IV.1 Tireiodite de Hashimoto....................................................................................................5
IV.2 Carcinoma Papilifero daTireoide......................................................................................6
IV.3 A Associação.....................................................................................................................7
V. METODOLOGIA .................................................................................................................. 10
V.1 Desenho do estudo ........................................................................................................... 10
V.2 Bases de dados ................................................................................................................. 10
V.3 Estratégia de busca ........................................................................................................... 10
V.4 Critérios de inclusão ......................................................................................................... 10
V.5 Critérios de exclusão ........................................................................................................ 10
VI. RESULTADOS..................................................................................................................... 11
VII. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 14
VIII. CONCLUSÕES .................................................................................................................. 17
IX. SUMMARY .......................................................................................................................... 18
REFERÊNCIAS .......................................................................................................................... 19
 2

I. ÍNDICE DE FIGURAS E TABELAS

Figura 1 .......................................................................................................................... 06

Figura 2........................................................................................................................... 08

Figura 3 ........................................................................................................................... 09

Tabela 1 .......................................................................................................................... 11

Tabela 2 .......................................................................................................................... 12

Tabela 3.......................................................................................................................... 13
 3

II. RESUMO

A ASSOCIAÇÃO ENTRE O CARCINOMA PAPILÍFERO DA TIREOIDE E A

TIREOIDITE DE HASHIMOTO: UMA REVISÃO

Introdução: A existência de uma relação causal entre tireoidite de Hashimoto (TH) e

carcinoma papilífero de tireoide (CPT) é uma questão frequentemente levantada pela
literatura. Essa hipótese surge do conhecimento de outros processos inflamatórios
crônicos como fatores associados a maior prevalência de neoplasias malignas, sendo
possível então que no tecido tireoidiano ocorra o mesmo. Outro fator que chama a
atenção para uma possível associação são as semelhanças morfológicas,
imunohistoquímicas e moleculares encontradas nas duas condições. Metodologia: Foi
realizada uma pesquisa nas principais bases de dados de literatura médica (LILACS,
PubMed e SciELO) em busca de artigos que analisassem a relação entre carcinoma
papilífero de tireoide e tireoidite de Hashimoto. Com os artigos encontrados foi
realizada uma revisão do tema em questão. Resultados: Foram encontrados 4.226
artigos nas bases de dados, tendo sido selecionados 14 após a análise dos critérios
previamente estabelecidos. Na análise dos dados extraídos foi encontrada uma taxa 3,3
maior de associação entre as duas condições. Conclusões: Os dados reunidos nessa
revisão sugerem associação causal entre TH e CPT, entretanto problemas como, por
exemplo, os tipos de estudo encontrados impossibilitam a confirmação da hipótese.

Palavras-chave: Doença de Hashimoto; Tireoidite; Carcinoma papilar; Tireoide.

 4

III. OBJETIVOS

PRINCIPAL

O objetivo deste estudo é realizar uma revisão sistemática da literatura na

tentativa de elucidar a existência de associação causal da tireoidite de Hashimoto no
carcinoma papilífero da tireoide.

SECUNDÁRIOS

1. Avaliar a qualidade dos trabalhos encontrados sobre o tema.

2. Apontar rumos futuros da pesquisa sobre o tema.

 5

IV. INTRODUÇÃO

IV.1 Tireoidite de Hashimoto

A Tireoidite de Hashimoto (TH) é a doença autoimune da tireoide mais

prevalente, onde se observa infiltração de células em especial de linfócitos por vezes
intensa e que é muitas vezes seguida por destruição gradual do tecido parenquimatoso
da tireoide e substituição por fibrose1. A TH tem uma taxa de prevalência de 1 a 4% e a
incidência de 30-60/100.000 por ano, sendo mais comum em mulheres2.

A TH esta relacionada à ativação da resposta imune celular e humoral com

ativação anormal de linfócitos T e consequente destruição de células epiteliais da
tireoide por quimiotaxia de linfócitos com produção de autoanticorpos e resposta
inflamatória crônica persistente3. A destruição das células pode ser compensada
parcialmente pelo aumento do hormônio estimulador da tireoide (TSH) e da hiperplasia
das células epiteliais restantes3. A principal característica imunológica detectada na
doença é a presença de auto-anticorpos no soro dos pacientes contra dois antígenos da
tireoide, tireoperoxidase e tiroglobulina. Os auto-anticorpos estão presente em cerca de
90% dos pacientes1.

O quadro histológico da TH (Figura 1) caracteriza-se por intenso infiltrado

linfoide com grande número de folículos, muitos deles com centros germinativos claros
e áreas de tecido conjuntivo fibroso denso colagenizado. Há também hiperplasia de
células oxifílicas associada à hiperplasia epitelial folicular por vezes constituindo ninhos
sólidos de células epiteliais de significado ainda não esclarecido1, 2. Foram descritas
fissuras no tecido que são, na verdade, principalmente vasos linfáticos dilatados,
localizados nos septos interlobulares próximo aos folículos linfoides1. O processo
inflamatório crônico leva lentamente a destruição do tecido folicular normal.
 6

Figura 1

Presença de intenso infiltrado inflamatório crônico associado a agrupamentos de células epiteliais com alterações
nucleares. Coloração HE aumenta de 400X.

IV.2 Carcinoma Papilífero da Tireoide

Tumores da tiróide são endócrinopatias frequentes na população entre vinte e

sessenta anos de idade. Cerca de 40% dos individuos apresentam nódulos tireoideanos,
sendo em sua grande maioria nódulos foliculares benignos4,5. Apenas cerca de 5% a
10% dos nódulos da tireoide são malignos, sendo mais frequente o CPT6. A incidência
de câncer de tireoide dobrou nos últimos 30 anos, especialmente nos países
desenvolvidos, provavelmente devido ao aumento da detecção de nódulos ainda
pequenos e de baixo risco7. Com o uso de melhores técnicas de diagnóstico, o CPT
passou a ser identificado mais frequentemente do que no passado, e em fases iniciais da
doença8,9 sendo hoje o tipo mais comum de neoplasia endócrina malígna humana e
tambem responsável por mais de 70% de todos os cânceres da tireoide6. A etiologia da
CPT está relacionada provavelmente a fatores do meio ambiente, predisposição genética
ou fatores hormonais como o estrógeno6,10.
 7

Os tumores da tireoide representam mais de 90% de todos os carcinomas

endócrinos, sendo o CPT a apresentação mais comum e de melhor prognóstico11. São
neoplasias caracterizadas por alterações genéticas entre as quais rearranjos de
oncogenes RET e mutações em BRAF, RAS e P53.

O CPT clássico exibe arquitetura papilar complexa com frequentes corpos

psamomatosos, as papilas são revestidas por células com citoplasma eosinofílico e os
núcleos são irregulares, sobrepostos e claros12. O CPT variante folicular apresentam
caracteristicas histológicas, moleculares superficiais e comportamento biológico
distintos. A maioria dos casos evolui favoravelmente, os pacientes têm uma sobrevida
de cerca de dez anos até 98% dos casos, observa-se melhores resultados de sobrevida
em pacientes com tumores encapsulados13. O CPT é um carcinoma bem diferenciado e
por sua vez, pode ser subclassificado de acordo com o aspecto histológico em diversas
variantes14.

O diagnóstico de CPT baseia-se na morfologia nuclear do tumor e essas

características precisam ser vistos em uma população significativa de células7,10. As
alterações nucleares apresentadas pela célula tireoidiana, necessárias para o diagnóstico
de CPT (Figura 2) são: núcleos aumentados e alongados, com sobreposição e
aglomeração; contorno nuclear irregular; cromatina de compensação com marginação
periférica, dando origem aos núcleos dos olhos da órfã Annie; micronucléolos múltiplas
localizadas imediatamente abaixo a membrana nuclear; sulcos intranucleares resultantes
da irregularidade nuclear (grooves); pseudoinclusões citoplasmáticos intranucleares:
acúmulo de citoplasma em proeminentes ranhuras nucleares12.

Atualmente, a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é o método mais

utilizado para examinar nódulos tireoidianos solitários e convencionalmente é através
desta técnica que se discrimina entre nódulos tireoidianos benignos e malignos10,12. Ao
contrário dos carcinomas de células foliculares e de células de Hürthle, o CPT tem
características bem definidas ao exame citológico através da PAAF15, essas
características específicas possibilitaram a sua subdivisão em 16 variantes na última
classificação da OMS que possuem características citológicas e prognósticos distintos.
Dentre essas variantes, os subtipos microcarcinoma, CPT clássico e a variante folicular
do CPT são as variantes mais freqüentemente diagnosticadas13.
 8

Figura 2

Citologia específica de PTC. A. Morfologia nuclear que caracteriza carcinoma papilífero inclui núcleos alargados
sobrepostos, que são claros por causa de a marginação periférica da cromatina, e contornos irregulares que formam
sulcos e inclusões citoplasmáticas B. Sulcos intranucleares resultantes da irregularidade nuclear (Grooves). C.
Pseudoinclusões citoplasmáticos intranucleares: acumulo de citoplasma em proeminentes ranhuras nucleares. D.
13
Cromatina de compensação com marginação periférica, dando origem aos núcleos dos olhos da órfã Annie .

IV.3 A Associação

A associação entre o CPT e a TH é intensamente questionada na comunidade

científica por compartilharem várias características morfológicas, imunoihistoquímicas
e moleculares16. Estudos têm sido realizados buscando demonstrar a associação entre
essas duas doenças e tem sugerido uma relação não apenas incidental17. Admite-se que a
presença de processo inflamatório crônico observado na TH poderia ser o fator
desencadeante (como se observa em outros tumores malignos precedidos por
inflamação crônica, tais como o câncer gástrico e os tumores de cólon associados às
doenças inflamatórias intestinais crônicas14,18), no qual a ativação de genes ou de
 9

receptores ligados ao ciclo celular poderiam ser os fatores de transformação

maligna14,18.

O rearranjo cromossômico RET/PTC (fusão do RET tirosinacinase-5 na região

terminal de genes heterogêneos) é um mecanismo fundamental para a ativação de
oncogenes de células foliculares da tireoide induzindo a transformação neoplásica. Este
rearranjo tem sido encontrado em até 68% dos tecidos de tireoide de pacientes com
TH19. O RET/PTC leva à expressão de uma proteína quimérica que é considerada com
marcador genético do CPT e poderia ser responsável pela quimiotaxia que levaria a
infiltração dos tecidos por monócitos e linfócitos19, 20. Pacientes que foram expostos à
radiação atômica, como observado em Chernobyl na atual Rússia, desenvolveram não
apenas RET/PTC com carcinoma papilar subsequente, mas também a TH21.

Outro importante fator é a frequente detecção de p63 (um fator de transcrição

nuclear22, homólogo do gene p5323) na TH e no CPT (Figura 3), em contraste com a
detecção incomum de pacientes com outros cânceres e doença de Graves. Isso leva a
proposição de que essas duas doenças são iniciadas por células-tronco pluripotentes
residuais que expressam positividade para p6318,20,21,24. Embora seja conhecida a relação
entre TH e CPT há poucos dados relativos à TH como fator prognóstico para esta
associação25.
Figura 3

Lâminas coradas para p63. A. Agregados p63-positivos em TH, com alterações nucleares. B. CPT bem
diferenciado, com células superficiais p63-negativas e ninhos celulares subepiteliais p63-positivos24.
 10

IV. METODOLOGIA

IV.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo de revisão sistemática da literatura, baseado na

metodologia do “The Cochrane Collaboration”, em que foram buscados trabalhos que
trouxessem dados de associação entre Carcinoma Papilifero da Tireoide e Tireoidite de
Hashimoto.

IV.2 Bases de dados

Foi realizada uma busca nas grandes bases de dados da literatura médica
(PubMed, SciELO, e LILACS).

IV.3 Estratégia de busca

Os termos de busca utilizados foram: “papillary carcinoma AND hashimoto

disease”, ‘thyroid cancer AND thyroiditis”, “thyroid cancer AND hashimoto disease”.

IV.4 Critérios de inclusão

Artigos que descrevessem a associação entre as duas doenças; artigos publicados

entre 1950 e 2010, quando os artigos foram publicados pelo mesmo autor escolheu-se
aquele com os dados mais atuais ou relevantes; artigos em Inglês, Espanhol ou
Português.

IV.5 Critérios de exclusão

Artigos sem dados originais, artigos de associação sem dados completos e

relatos de casos.
 11

V. RESULTADOS

Foram encontrados no Pubmed 1.404 artigos, 28 artigos foram encontrados no

Scielo e 2.794 no Lilacs. Dos 4.226 artigos encontrados nas bases de dados, 4.212
foram, com base nos critérios de exclusão, retirados da revisão. No total, 14 artigos
foram selecionados. A lista completa pode ser vista no Tabela 1.

Tabela 1

Artigo Autor Ano de Tipo de

publicação estudo
Coexistence of Papillary Carcinoma and Matesa-Anic et 2009 Série de
Hashimoto’s Thyroiditis al casos
Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is Kim et al 2009 Série de
associated with lower recurrence rates in patients casos
with papillary thyroid carcinoma
Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for Repplinger et al 2008 Série de
papillary thyroid cancer? casos
Total Thyroidectomy for the Treatment of Kurukahvecioglu 2007 Série de
Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With et al casos
Papillary Thyroid Carcinoma
Ultrasonographic Findings of Papillary Thyroid Ohmori et al 2006 Série de
Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis casos
Hashimoto Thyroiditis Coexistent with Papillary Cipolla et al 2005 Série de
Thyroid Carcinoma casos
Concomitância da Tireoidite de Hashimoto e o Roberti et al 2006 Série de
Carcinoma Diferenciado da Tireoide casos
Carcinoma Papilífero da Tireoide Associado à Camandaroba 2009 Série de
Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos et al casos
Carcinoma papilífero da tireoide associado à Camboim et al 2009 Série de
tireoidite de Hashimoto: frequência e aspectos casos
histopatológicos
Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the Loh et al 1999 Série de
Prognostic Outcome of Patients with Papillary casos
Thyroid Carcinoma
Carcinoma papilífero da tireoide e suas variantes Neves et al 2009 Série de
histológicas associados à tireoidite de Hashimoto casos
Increased incidence of well-differentiated thyroid Larson et al 2007 Série de
cancer associated with Hashimoto´s thyroidits casos
and the role of the PI3K/AKT pathway
Coexistent Hashimoto’s thyroiditis with papillary Singh et al 1999 Caso-
thyroid carcinoma: Impact on presentation, controle
management, and outcome
Hashimoto thyroiditis. Possible cause or Costanzo et al 2006 Série de
consequence of a malignant thyroid tumor casos
 12

Após a inclusão foi analisada a frequência de associação entre TH e CPT em

cada estudo (Tabela 2), utilizando a média e o desvio padrão, e foi encontrado um total
de 24,1%. A frequência mais elevada foi encontrada no artigo de Costanzo M (2006)
39,2%, enquanto a mais baixa foi observada no artigo de Kim EY (2009) com 14 9%.

Tabela 2

Artigo Frequência de Associação

entre TH e CPT
Coexistence of Papillary Carcinoma and 15,6%
Hashimoto’s Thyroiditis
Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is
associated with lower recurrence rates in patients 14,9%
with papillary thyroid carcinoma
Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for papillary 29%
thyroid cancer?
Total Thyroidectomy for the Treatment of
Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With Papillary 18,5%
Thyroid Carcinoma
Ultrasonographic Findings of Papillary Thyroid 24,1%
Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis
Hashimoto Thyroiditis Coexistent with Papillary 26,7%
Thyroid Carcinoma
Concomitância da Tireoidite de Hashimoto e o 18,3%
Carcinoma Diferenciado da Tireoide
Carcinoma Papilífero da Tireoide Associado à 31,4%
Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos
Carcinoma papilífero da tireoide associado à
tireoidite de Hashimoto: frequência e aspectos 25%
histopatológicos
Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the
Prognostic Outcome of Patients with Papillary 22%
Thyroid Carcinoma
Carcinoma papilífero da tireoide e suas variantes 30%
histológicas associados à tireoidite de Hashimoto
Increased incidence of well-differentiated thyroid
cancer associated with Hashimoto´s thyroidits and 28,3%
the role of the PI3K/AKT pathway
Coexistent Hashimoto’s thyroiditis with papillary
thyroid carcinoma: Impact on presentation, 15%
management, and outcome
Hashimoto thyroiditis. Possible cause or 39,2%
consequence of a malignant thyroid tumor

Dos 14 artigos selecionados apenas 08 tinham dados para a conclusão do estudo

de prevalência, para o restante dos itens não foi encontrada nem calculada a prevalência
 13

de casos com CPT e sem CPT, bem como, sem TH e com TH. Através da média, do
desvio padrão, e do intervalo de confiança, foi encontrado um total de 3,3 vezes mais
probabilidade de haver uma associação causal entre TH e CPT. Entre os artigos
selecionados houve uma grande variação de resultados, enquanto que o maior valor foi
encontrado no artigo de Cipolla C (2005) 7,44 vezes mais chances de haver uma
associação causal entre o PC e o HT e o valor mais baixo do artigo era de Repplinger D
(2008) 1,36 vezes mais provável.

Entre os trabalhos incluídos, apenas 09 relataram o número de pacientes com

CPT e TH e outro grupo com os pacientes com CPT sem TH, estratificado por sexo
(Tabela 3).

Tabela 3

Artigo CPT+TH CPT+TH CPT CPT

Feminino Masculino Feminino Masculino
Coexistence of Papillary Carcinoma and 41 1 236 33
Hashimoto’s Thyroiditis
Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is
associated with lower recurrence rates in patients 205 9 1254 187
with papillary thyroid carcinoma
Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for 56 7 160 70
papillary thyroid cancer?
Total Thyroidectomy for the Treatment of
Hashimoto’s Thyroiditis Coexisting With 36 1 123 39
Papillary Thyroid Carcinoma
Ultrasonographic Findings of Papillary Thyroid 473 50 1424 220
Carcinoma with Hashimoto’s Thyroiditis
Carcinoma Papilífero da Tireoide Associado à 96 13 192 46
Tireoidite de Hashimoto: uma Série de Casos
Carcinoma papilífero da tireoide associado à
tireoidite de Hashimoto: frequência e aspectos 11 1 45 3
histopatológicos
Influence of Lymphocytic Thyroiditis on the
Prognostic Outcome of Patients with Papillary 109 19 336 167
Thyroid Carcinoma
Carcinoma papilífero da tireoide e suas variantes 125 15 267 59
histológicas associados à tireoidite de Hashimoto
 14

VI. DISCUSSÃO

Na maioria dos estudos foi demonstrada uma elevada variabilidade de

coexistência, entre 15% a 40%, tal como confirmado na nossa análise com o resultado
de 24,1%, provavelmente devido não apenas a diferentes fatores genéticos e ambientais
envolvidos, assim como as diferentes definições usadas para TH14.

Em meta-análise de Singh (1999), foi encontrada uma taxa 2,77 vezes mais
elevada de TH em pacientes com CPT, em comparação à população controle26. Também
foi observado que, em uma população de pacientes com câncer de tireoide, uma taxa 1,9
vezes maior de TH foi observada em pacientes com CPT, comparado a outros tipos
histológicos de câncer de tireoide26. Estes dados sugerem não só um fator causal, mas
uma maior predileção de CPT em pacientes com TH, corroborando os achados de nossa
análise (na qual foi encontrada uma taxa 3,3 maior de associação entre as duas
condições). Tem sido relatado, em estudos com confirmação molecular para os
rearranjos cromossômicos da RET/PTC e a presença de P63, que a inflamação provoca
uma resposta imune, com a ativação de citocinas e fatores de crescimento que levam à
lesão de estroma celular em torno18,19,20,27. Este ciclo repetido de dano celular e
cicatrização alterara os elementos estromais, contribuindo para alterações genéticas e
proliferação inadequada de células cancerígenas28.

Novos estudos moleculares estão emergindo para ratificar tal associação, como
os estudos de Gasbarri, em que a expressão da galectina-3, uma molécula associada com
a transformação de células da tiroide, foi observada em quase todos os carcinomas
descobertos em associação com TH29. Além disso, há outros marcadores, como o
anticorpo monoclonal HBME-1 (que identifica um epítopo ainda bioquimicamente
desconhecido e que é constantemente expresso no câncer de tiroide) e a ciclina D1 (que
forma um complexo que facilita a passagem através do ponto de restrição do ciclo
celular por inativação da proteína supressora de tumor retinoblastoma protein (pRb),
causando anomalias cromossômicas e amplificação gênica em diferentes tipos de
tumores), por exemplo29. Também foi identificada a presença de fosfatidilinositol 3-
quinase (PI3K), uma quinase lipídica ativada por uma variedade de estímulos
extracelulares, desempenhando um papel crucial no equilíbrio entre a sobrevivência
 15

celular e apoptose26. A PI3K é importante para a resposta inflamatória através da

ativação de receptores de quimiocinas e de recrutamento de leucócitos29. O aumento da
atividade foi identificado em uma série de cânceres, incluindo o de ovário, colorretal e
de tireoide18,29.

Os dados observados nos estudos locais e outros artigos apontam predominância

de mulheres na associação de TH com CPT (ver Tabela 3). Do ponto de vista clínico, a
frequência maior em mulheres pode ser explicado por vários fatores, entre eles, as
doenças autoimunes, as flutuações hormonais e gravidez30. Sabe-se que durante a
gravidez, é possível acumular células fetais na tireoide materna, que podem estar
envolvidas na ativação do processo autoimune30, por exemplo.

Existem dois mecanismos distintos para explicar a correlação entre a TH e o

RET/PTC. O primeiro sugere que a inflamação pode facilitar o rearranjo RET/PTC. De
acordo com esta hipótese, a produção de radicais livres, a secreção de citocinas, a
proliferação celular e fatores relacionados com a inflamação podem predispor a
mutações nas células foliculares. Sabe-se também que a taxa de mutação é muito maior
em tecidos com inflamação crônica do que em tecidos normais31. O segundo sugere que
rearranjos do RET/PTC possam promover o recrutamento de células inflamatórias. A
liberação persistente de moléculas inflamatórias pela neoplasia pode levar a progressão
tumoral através do aumento da proliferação de células tumorais, da resistência a
apoptose, da promoção da angiogênese e da remodelação do estroma, alem de inibir o
estabelecimento de imunidade antitumoral protetora. O câncer da tireoide exibe um
componente inflamatório, que inclui diferentes tipos de leucócitos, e é frequentemente
observado em tumores da tireoide particularmente no CPT. A inflamação crônica está
ligada ao estresse oxidativo que pode causar danos no DNA e contribuir para iniciar
alterações genéticas, com expressão de oncogenes, e desenvolvimento de câncer ou
apoptose31.

A polêmica quanto a essa questão, entretanto, é tão importante que alguns

pesquisadores relatam que a presença de linfócitos no câncer de tireoide está associada a
um melhor prognóstico, menor recidiva e doença precoce4,32,33, ou seja, sugerindo um
efeito protetor da TH em pacientes com CPT25, bem como uma correlação favorável
entre o TH em pacientes com CPT e sobrevida livre de doença e também a sobrevida
 16

global. Eles concluíram que os pacientes com CPT, na presença de TH, tiveram um
resultado clínico mais favorável provavelmente por diagnóstico concomitante de CPT
em fase inicial. A coexistência de TH com CPT associa-se a fatores de melhor
prognóstico, tais como menor tamanho do tumor e menor incidência de metástases
linfonodais18,25,34. Além disso, foi observado que pacientes com CPT e TH tendem a ter
um curso mais indolente do que aqueles com CPT apenas, incluindo menores taxas de
recorrência da neoplasia35. Em um estudo retrospectivo com uma grande casuística foi
observada uma mortalidade específica por câncer de 0,7% e uma taxa de sobrevida livre
de recidiva de 95% em 10 anos, nos pacientes com TH, em comparação com uma
mortalidade de 5% e uma taxa de sobrevida livre de recidiva de 85% em 10 anos em
casos de CPT sem TH36.

A teoria de Loh postula que a infiltração de linfócitos (células T citotóxicas,

células natural killer), no tecido do carcinoma papilar, age como causa de mortalidade
entre as células através da secreção de citocinas tais como a interleucina-1, que inibe o
crescimento de células tumorais. Sugerindo que a presença de TH concomitante ao CPT
indicaria um prognóstico mais favorável, porque a reação imune controlaria a
proliferação e o crescimento do tumor. No entanto, foi questionado se não haveria uma
disfunção de ajustamento dessas células T, que, numa tentativa de impedir o
crescimento do tumor, acabariam resultando em um processo de estimulação
oncótica37,38.

Os dados reunidos nessa revisão reforçam a ideia de que a associação entre CPT
e TH deve ser mais do que casual em indivíduos susceptíveis27. Entretanto, esta hipótese
ainda não pode ser confirmada porque não há dados suficientes para elucidar se não há
outros fatores causais, de cunhos genéticos, ambientais, hormonais ou inflamatórios
envolvidos32,33. Há também que se levar em consideração o baixo nível de evidência dos
tipos de artigos selecionados para a revisão (em sua quase totalidade, séries de casos.
Ver Tabela 1). Outro fator que pode influenciar negativamente os resultados é o fato de,
na maioria dos casos, os trabalhos usados empregarem amostras baseadas em
tireoidectomias, o que pode gerar um viés de seleção importante e prejudicar a
generalização dos resultados encontrados para outra população que não a de
tireoidectomizados.
 17

VII. CONCLUSÕES

As maiores taxas de CPT em pacientes com TH, encontradas na literatura,

sugerem que a TH poderia muito bem ser considerado como um precursor da doença.
Além disso, conforme relatado, CPT e TH tem características imunohistoquímicas e,
mais importante, moleculares em comum. Assim sendo, embora TH seja uma doença
benigna, inicialmente ela pode representar o local de rearranjo para o CPT.
Tendo em vista as limitações já expostas no que concerne os trabalhos originais
encontrados sobre o tema, fazem-se necessários mais estudos para elucidação posterior
e baseada em maiores níveis de evidência, sendo preferível que esses estudos futuros
apresentem, ao menos, desenhos de caso-controle, a fim de aumentar o nível de
evidência. Quanto ao problema de seleção uma possível forma de contornar seria
associar, além da análise de peças de tireoidectomia, pacientes que foram abordados
através de punção aspirativa por agulha fina.
 18

VIII. SUMMARY

Introduction: The existence of a causal relationship between Hashimoto's thyroiditis

(HT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) is a question often asked in literature. This
hypothesis arises from the knowledge of others chronic inflammatory processes that are
associated with increased prevalence of malignancy, so it is possible that the same
occurs in the thyroid tissue. Another factor that draws attention to a possible association
is the morphological, immunohistochemical and molecular similarities found in both
conditions. Methods: We performed a search in major databases of medical literature
(LILACS, PubMed and SciELO) looking for articles that analyzes the relationship
between papillary thyroid carcinoma and Hashimoto's thyroiditis. With the articles that
were found a systematic review was performed. Results: We found 4226 articles in the
databases and after analysis of previously established criteria 14 were selected. In the
analysis of the extracted data we found a rate of 3.3 increased association between the
two conditions. Conclusions: The data gathered in this review suggest a causal
association between HT and PTC, however due to issues such as the low evidence level
of the studies that were found it is not possible to confirm the hypothesis.

Key words: Hashimoto’s disease; Thyroiditis; Carcinoma, Papillary; Thyroid.

 19

REFERÊNCIAS

1. Zaletel K e Gaber S. Hashimoto's Thyroiditis: From Genes to the Disease Current

Genomics, 12, 576-88, 2011.
2. Gayathri BN, Kalyani R, Harendra KML. Fine needle aspiration cytology of
Hashimoto's thyroiditis. Journal of Cytology. 28(4): 210–13, 2011.
3. Ozen S, Berk O, Şimşek DG e Darcan Ş. Clinical Course of Hashimoto's
Thyroiditis and Effects of Levothyroxine Therapy on the Clinical Course of the
Disease in Children and Adolescents. Journal of Clinical Research in Pediatric
Endocrinology; 3(4):192-197, 2011.
4. Loh KC, Greenspan FS, Dong F, Miller TR, Yeo PP. Influence of lymphocytic
thyroiditis on the prognostic outcome of patients with papillary thyroid
carcinoma. J Clin Endocrinol Metab; 84:458 – 63. 1999.
5. Saleh HA, Jin B, Barnwell J, Alzohaili O. Utility of immunohistochemical
markers in differentiating benign from malignant follicularderived thyroid
nodules. Diagnostic Pathology 26; 5:9, 2010.
6. Vierlinger K, Mansfeld MH, Koperek O, Nöhammer C, Kaserer K , Leisch F.
Identification of SERPINA1 as single marker for papillary thyroid carcinoma
through microarray meta-analysis and quantification of its discriminatory power
in independent validation. BMC Medical Genomics 6;4:30, 2011.
7. Khanafshar E, Lloyd RV. The Spectrum of Papillary Thyroid Carcinoma
Variants. Advances in anatomic pathology, 18:1, 2011.
8. Vriens MR, Moses W, Weng J, Peng M, Griffin A, Bleyer A, Pollock BH,
Indelicato DJ, Hwang J, Kebebew E. Clinical and Molecular Features of
Papillary Thyroid Cancer in Adolescents and Young Adults. Cancer
15;117(2):259-67, 2011.
9. Eze OP, Starker LF, Carling T. The Role of Epigenetic Alterations in Papillary
Thyroid Carcinogenesis. Research Journal of Thyroid Research, 895470, 2011.
10. Loyd RV, Buehler D, Khanafshar E. Papillary Thyroid Carcinoma Variants.
Head & Neck Pathology , 5(1):51-6, 2011.
11. Chrisoulidou A, Boudina M, Tzemailas A, Doumala E, Iliadou PK, Patakiouta F,
Pazaitou-Panayiotou K. Histological subtype is the most important determinant
 20

of survival in metastatic papillary thyroid cancer. Thyroid Res. Jul 19; 4 (1) :12.
2011.
12. Al-Brahim N, Asa SL. Papillary thyroid carcinoma: an overview. Arch Pathol
Lab Med. Jul; 130 (7) :1057-62. 2006.
13. Eloy C, Santos J, Soares P, Sobrinho-Simões M. The preeminence of growth
pattern and invasiveness and the limited influence of BRAF and RAS mutations
in the occurrence of papillary thyroid carcinoma lymph node metastases.
Virchows Archiv : an international journal of pathology 28, 2011.
14. Cipolla C, Sandonato L, Graceffa G, Fricano S, Torcivia A, Vieni S, et al.
Hashimoto thyroiditis coexistent with papillary thyroid carcinoma. Am Surg;
71:874 – 8. 2005.
15. Das DK, Sheikh M, Mallik MK, Sharma PN, Mannan AA, Sheikh ZA, Haji BI,
George SS, Madda JP, Hussein S, Francis IM. Papillary thyroid carcinoma: How
much should the surgeon read from Fine needle aspiration cytology reports?
Indian Journal of Pathology and Microbiology, 53(4):686-91, 2010.
16. Benvenga S. Update on thyroid cancer. Horm Metab Res, v. 40, n. 5, p. 323-8,
2008.
17. Strauss M, Laurian N, Antebi E. Coexistent carcinoma of the thyroid gland and
Hashimotos thyroiditis. Surgery Gynecology & Obstetics, v. 157, n. 3, p. 228-32,
1983
18. Cotran RS, Kumar V, Abbas F. O sistema endócrino, In: Robbins, SL, Contran,
R.S, Kumar V, Abbas F. Patologia: bases patológicas das doenças. 8 A. ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, p. 1011-47. 2010.
19. Rhoden KJ et al. RET/papillary thyroid cancer rearrangement in nonneoplastic
thyrocytes: follicular cells of Hashimotos thyroiditis share low-level
recombination events with a subset of papillary carcinoma. Clin Endocrinol
Metab, v. 91, n. 6, p. 2414-23, 2006.
20. Nikiforov YE. RET/CPT Prevalence of RET/CPT rearrangements in thyroid
papillary carcinomas: effects of the detection methods and genetic heterogeneity.
J Clin Endocrinol Metab, v. 91, n. 6, p. 2040-2, 2006.
 21

21. Unger K et al. Heterogeneity in the distribution of RET/CPT rearrangements

within individual post-Chernobyl papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol
Metab, v. 89, n. 9, p. 4272-9, 2004.
22. El Demellawy D, Nasr A, Alowami S. Application of CD56, P63 and CK19
immunohistochemistry in the diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid.
Diagn Pathol. Feb 6; 3:5. 2008.
23. Vrabie CD, Terzea D, Petrescu A, Waller M. The histopathology analysis of the
diffuse sclerosing variant of the papillary carcinoma of the thyroid: a distinctive
and rare form. Rom J Morphol Embryol. 50 (4) :743-8. 2009.
24. Burstein DE, Nagi C, Wang BY, Unger P. Immunohistochemical Detection of
p53 Homolog p63 in Solid Cell Nests, Papillary Thyroid Carcinoma, and
Hashimoto’s Thyroiditis: A Stem Cell Hypothesis of Papillary Carcinoma
Oncogenesis.Hum Pathol. 35(4):465-73. 2004.
25. Ahn D, Heo JS, Park HJ, Kim HJ, Sohn HJ, Park YJ et al. Clinical relationship
between Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid cancer. Acta Oncologica;
50: 1228–1234. 2011.
26. Singh B, Shaha AR, Trivedi H, Carew JF, Poluri A, Shah JP. Coexistent
Hashimoto’s thyroiditis with papillary thyroid carcinoma: Impact on
presentation, management, and outcome. Surgery; 126:1070 – 6; discussion 1076
– 7. 1999.
27. Roberti A, Sobrinho JA, Dernardin OVP, Rapoport A. Concomitância da
Tireoidite de Hashimoto e o Carcinoma Diferenciado da Tireoide. Rev Col Bras
Cir; 33:345-9. 2006.
28. Larson SD, Jackson LN, Riall TS, Uchida T, Thomas RP, Qiu S, Evers BM.
Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with
Hashimoto´s thyroidits and the role of the PI3K/AKT pathway. J Am Coll Surg.;
204:764–775. 2007.
29. Gasbarri A, Sciacchitano S, Marasco A, Papotti M, Di Napoli A, Marzullo A, et
al. Detection and molecular characterisation of thyroid cancer precursor lesions
in a specific subset of Hashimoto’s thyroiditis. British Journal of Cancer;
91:1096 – 1104. 2004.
30. Miguel M. Tireoidites Autoimunes. Acta Med Port; 19:387-94. 2006.
 22

31. Liotti F, Visciano C, Melillo R M. Inflammation in thyroid oncogenesis Am J

Cancer Res. 2(3): 286–297. 2012.
32. Kim EY, Kim WG, Kim WB, Kim TY, Kim JM, Ryu JS, et al. Coexistence of
chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in
patients with papillary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf);71: 581 – 6.
2009.
33. Kurukahvecioglu O, Taneri F, Yuksel O, Aydin A, Tezel E, Onuk E. Total
Thyroidectomy for the Treatment of Hashimoto`s Thyroiditis Coexisting With
Papillary Thyroid Carcinoma. Advances in Therapy; v. 24. 2007.
34. Rosai J. Surgical pathology. Philadelphia: C V Mosby; Thyroiditis; p.519-24.
2004.
35. Shim YS, Lee YS, Lee GH, Lee BC, Jung YW, Lee JW, et al. Clinical
assessment and management of papillary thyroid carcinoma with coexistent
Hashimoto’s thyroiditis. Korean J Otolaryngol – Head Neck Surg; 50:537 – 1;
2007.
36. Kashima K, Yokoyama S, Noguchi S, Murakami N, Yamashita H, Watanabe S,
et al. Chronic thyroiditis as a favorable prognostic factor in papillary thyroid
carcinoma. Thyroid; 8:197 – 202. 1998.
37. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Pietro-Martin P, Yamaguchi T. Regulatory T
cells: how do they suppress immune responses? International Immunology;
21:1105–1111. 2009.
38. Fan H, Wang J, Zhou X, Liu Z, Zheng SG. Induction of antigen-specific immune
tolerance by TGF-β-induced CD4+Foxp3+ regulatory T cells. Int J Clin Exp
Med.; 2(3):212–220. 2009.