Quimica Farmaceutica 3

QUÍMICA FARMACÊUTICA
Unidade III
Nesta unidade serão abordados os fármacos que atuam direta ou indiretamente sobre o sistema
nervoso central (SNC). São os chamados psicofármacos, psicotrópicos ou psicoterápicos – eles podem
ser modiificadores do SNC –, que vão alterar, estimular ou deprimir a atividade cerebral.
As disfunções mentais originam-se do desequílibrio das aminas biogênicas ou de mediadores endogênicos.

Muitos fatores que relacionam as patologias do SNC ainda não estão suficientemente estabelecidos, com isto,
os fármacos empregados não oferecem cura, apenas aliviam os pacientes dos sintomas da doença, permitindo
que possam retornar à vida social e profissional normais, ou ao menos o que é definido como comum.
Podemos classificar tais fármacos por sua atuação:
• Fármacos depressores do sistema nervoso central: essa classe compreende as substâncias

bioativas que atuam no hipotálamo, tronco cerebral e outras partes subcorticais do cérebro
compreendidas na coordenação do comportamento emocional. Exemplos: hipnóticos-sedativos,
ansiolíticos, antidepressivos, anticonvulsivantes e antipsicóticos.
• Estimulantes do sistema nervoso central: nessa classe temos os fármacos que possuem ação
através do estímulo não seletivo do SNC, podendo produzir desde um estímulo intenso a um
efeito fraco. São utilizados com diversos fins, desde manutenção da vigília até recuperação
da consciência, respiração ou pressão arterial e reflexos normais. Podem ser classificados
em analépticos, que são os estimulantes respiratórios, psicoestimulantes constituídos por
fármacos que aumentam os níveis de atividades motoras e cognitivas, reforçam a vigília, estado
de alerta, de atenção, além de ser potencial euforizante; e os nootrópicos, uma classe de
fármacos que afeta seletivamente funções cerebrais como o domínio do córtex sobre os sistemas
subcorticais, estimulando a atenção, a memória e o pensamento, sendo terapeuticamente
utilizados para distúrbios cognitivos.
7 DEPRESSORES E ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
7.1 Depressores do sistema nervoso central: barbitúricos e benzodiazepínicos
Os barbitúricos e benzodiazepínicos são fármacos que atuam em diversas patologias, por exemplo,
indutores de sono, ansiedade, epilepsia e anestesia geral.
7.2 Barbitúricos
A descoberta dos barbitúricos foi feita em 1864 por Adolf Von Baeyer, e algumas hipóteses sobre a
origem do nome dado por ele dizem que o termo barbitúrico vem de origem sentimental a uma amiga
151
Unidade III
de nome Barbara; outra hipótese seria a de que, ao comemorar sua descoberta em um bar que era
frequentado por oficiais de artilharia, presenciou-os comemorando e reverenciando a sua padroeira
Santa Barbara, e há uma última versão de que o nome foi dado pelo aspecto dos cristais formados na
síntese que se assemelhavam a uma farpa; seja qual for a verdadeira razão, sabemos que “barb” e “ureia”
foram efetivamente a base do nome.
7.2.1 Síntese dos barbitúricos
A síntese da descoberta foi feita entre ácido malônico e ureia, conforme demonstrado a seguir.
O
O
OH H
+ NH -2H2O NH
O OH H
N O O N O
Ureia H
Ácido malônico Barbitúrico
H
Figura 201
Em 1904 Emil Fischer e Alfred Dilthey iniciaram uma série de sínteses derivadas da descoberta
de Baeyer, testando essas novas substâncias com o objetivo de ação hipnótica; com o sucesso dos
testes in vivo passaram a sintetizar estruturas com substituintes diversos na base inicial (barbitúrico
de Baeyer). Com isto, cerca de 2.500 barbitúricos foram sintetizados, porém apenas cerca de 30 deles
efetivamente comercializados.
A síntese dos derivados barbitúricos (c), mostrada a seguir, é de suma importância na determinação
da relação entre estrutura e atividade biológica (REA). Ela é obtida entre a reação de condensação da ureia
substituída (a) com ésteres substituídos do ácido malônico (b) utilizando, para tanto, etóxido de sódio
e etóxido de magnésio.
O
NH2 O R’
R’ R”
R”
NaOEt HN
X NH YO
Mg(OEt)2
+ N
X O
R YO O
(a) (b) (c) R
Figura 202
152
7.2.2 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)
A relação estrutura-atividade (REA/SAR) apresenta como estrutura básica o anel barbitúrico e,

dependendo dos substituintes presentes, eles são empregados com diferentes finalidades. A seguir
mostraremos os requisitos estruturais que regem a atividade dos barbitúricos.
X
2
R1N 1 3 NR
2
6 4
5
O O
R3 R4
Figura 203
• Ação prolongada (anticonvulsivante) – lipofílicos
— X=O; R1 e R2 = H; R3 e R4 = cadeias alquílicas curtas, saturadas, não ramificadas, fenila.
• Ação intermediária (hipnóticos-sedativos)
— X= O; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 = cadeias alquílicas mais longas, ramificadas.
• Ação curta/ultracurta (anestésicos gerais ) + lipofílicos
— X= S; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 cadeias alquílicas longas, insaturadas,

ramificadas com halogênios. A somatória do número de átomos de carbono em R3 e R4 não
deve ser maior que 8 ou 9.
Através dos estudos de REA, os barbitúricos podem ser classificados em fármacos de ação
prolongada (são os mais hidrofílicos da série, empregados especialmente como anticonvulsivantes), de
ação intermediária (quando existe equilíbrio entre a propriedade hidrofílica e lipofílica, antigamente
empregados como ansiolíticos, hipnóticos e sedativos) e os de ação curta e ultracurta (os mais lipofílicos
da série, utilizados como anestésicos gerais e raramente como hipnótico-sedativos).
Os empregos terapêuticos dos barbitúricos dependem do equilíbrio entre a lipofilicidade e hidrofilicidade

da molécula. Assim, os mais hidrofílicos, portanto, de efeito mais prolongado, são utilizados como
anticonvulsivantes; os de efeito intermediário, como sedativos e ansiolíticos; e os de ação curta
como anestésicos. Tal relação depende da presença de determinados substituintes em posições adequadas.
A substituição em N1, geralmente com grupos alquílicos, aumenta a lipofilicidade. Para manter
a atividade depressora, o único substituinte permitido é o metila. A mesma observação vale para
o N3. Cadeias alquílicas mais longas revertem o efeito depressor. Entretanto, essa modificação
153
Unidade III
não pode ser feita simultaneamente, já que o derivado dimetílico, em N1 e N3, passa a apresentar
propriedades convulsivantes.
Substituindo-se o oxigênio da carbonila em 2 por enxofre, obtém-se derivados mais lipofílicos,

portanto de ação mais curta. As posições 4 e 6 não sofrem substituições.
A posição 5 é a mais importante com relação à atividade. Assim, grupos substituintes alquílicos de
cadeia curta, não ramificada, saturada, não substituída e grupo fenila conferem propriedades hidrofílicas,
observadas nos fármacos de ação longa e, portanto, anticonvulsivantes. Por outro lado, substituintes
que apresentem cadeias insaturadas, ramificadas, longas, com substituintes halogênios são os mais
lipofílicos e, assim, empregados como anestésicos gerais e eventualmente como hipnóticos e sedativos.
Neste caso, a somatória do número de átomos de carbono que constituem as cadeias dos substituintes
em 5 não deve ser superior a 8 ou 9 átomos de carbono, pois, caso contrário ter-se-á a reversão da
atividade, de depressora para estimulante.
Utilizando-se as substituições, de maneira ordenada, pode-se obter gama imensa de derivados.
Consta a seguir quadro com os principais barbitúricos, vias de administração e uso terapêutico.
Quadro 9
Barbitúrico Via de administração Utilização terapêutica

Insônia
amobarbital Oral, IV Sedação pré-operatória
Gerenciamento emergencial de convulsões
aprobarbital Oral Insônia
Insônia
butabarbital Oral
Sedação pré-operatória
Epilepsia
mefobarbital Oral
Sedação diurna
Insônia
pentobarbital Oral, retal, IV Sedação pré-operatória
Epilepsia
fenobarbital Oral, IV Status epilepticus
Sedação diurna
Insônia
secobarbital Oral, retal, IV Sedação pré-operatória
Indução / manutenção da anestesia
Tiopental Retal, IV
Sedação pré-operatória
154
Na sequência constam suas estruturas químicas correspondentes.
H2C H3C
CH3 O
O O O O
HN NH
N N HN NH
H H
O O
O O
Amobarbital Aprobarbital H3C CH3 CH3
CH3 O Butabarbital
O H O
O N O N
H3C HN NH
NH
O O
CH3
O O
H3C CH3
Mefobarbital Pentobarbital Fenobarbital
S
HN NH
O O
O O
HN NH CH3
H3C CH3
O
Tiopental
Figura 204
7.2.3 Mecanismo de ação
O mecanismo de ação dos barbitúricos, como depressores do sistema nervoso central, é paralelo ao
sistema de receptor dos benzodiazepínicos, porém em sítios distintos.
Os barbitúricos intensificam a interação do mediador endógeno depressor GABA, por atuarem como
antagonistas de mediadores endógenos estimulantes, que mantêm o equilíbrio com o GABA, principal
mediador depressor. Tal receptor, localizado na membrana do neurônio, está contido na macromolécula
que contém o canal ionóforo de cloreto, que, com a interação com o barbitúrico, mantém-se aberto,
permitindo a entrada de cloreto dentro da membrana, interferindo na condução elétrica e, com isso,
desencadeia mecanismos favoráveis à interação do GABA com o seu receptor, causando a depressão.
Portanto, o barbitúrico apenas intensifica a atividade do GABA.
155
Unidade III
Sítio barbitúricos Sítio GABA

Barbitúricos
Etomidato
Sítio anestésicos gerais Sítio benzodiazepínico
Propalol Benzodiazepínicos
Halotano Não benzodiazepínicos
Etanol
Figura 205
7.2.4 Propriedades físico-químicas
Os barbitúricos apresentam-se como sólidos cristalinos e incolores cuja faixa de fusão encontra‑se
entre 96-205 °C. Têm caráter ácido que é explicado por possuirem um sistema ciclíco conjugado e
na forma enólica, grupo metilênico ativo entre as duas carbonilas, além da presença de um grupo
di‑himinocarbonílico tautomérico. Sendo ácidos, são levemente solúveis em água e muito solúveis em
solventes orgânicos. Por isto, podem ser convertidos em sais sódicos e na presença de ácidos precipitam
na forma de barbitúrico livre. Para evitar que isso ocorra, no uso injetável, pode-se adicionar uma
solução tampão de carbonato de potássio.
7.2.5 Metabolismo
O metabolismo desta classe depende da sua lipofilicidade, em geral, levam a maiores etapas
metabólicas. Para que a excreção renal ocorra, os barbitúricos passarão por reaçãoes de fase I (oxidação
em sua maioria) que promoverão a converção em álcoois ou fenóis e posteriormente serão convertidos em
substâncias hifrossolúveis na fase II com a glicuronidação.
As reações de metabolização estão representadas a seguir:
156
O-conj.
O-conj.
O O
O O
Tiopental HN NH + HN NH
Dessulfurização O
oxidativa O
Fase II O-conj.
OH OH
O O
OH
O O O O O O O O O O
Fase I Fase I Fase II
HN NH HN NH + HN NH HN NH HN NH
Oxidação Oxidação
O O O O O
Pentobarbital OH O-conj.
Conj. - glucoronídeo ou sulfato

O O O O O O
Hidroxilação Fase II
HN NH aromática HN NH HN NH
Fase I
O O O
Fenobarbital
Figura 206
Apesar de ser o primeiro fármaco sintético para alívio da insônia e controlar os sintomas da
ansiedade, os barbitúricos possuem um grave efeito adverso, que é a dependência e podem levar à
morte por sobredosagem (overdose), como ocorreu com os cientistas Fischer (que introduziu a série
de sínteses de barbitúricos), Von Mering e a atriz Marilyn Monroe (consta em seu atestado de óbito
envenamento agudo por barbitúricos). Em 1945, a American Pharmaceutical Association promoveu
uma conferência para regulamentar o uso e a distribuição dos barbitúricos. Síndrome de abstinência
também ocorre em pacientes que fizeram uso prolongado de tais fármacos, e em 1952 e 1956 a
Organização Mundial da Saúde (OMS) recomendou que essas substâncias só fossem prescritas com
receita médica. Com o auge do uso de barbitúricos, houve um aumento acentuado no número de
mortes por seu uso. Somente entre 1905 e 1960 cerca de 650 casos ocorreram, contra cerca de 250 eventos
acidentais, como mostra o gráfico da sequência.
157
Unidade III
650
600
550 Suícidios
500
Acidental
450
Número de mortes
400
350
300
250
200
150
100
50
0
1905 1910 1915 1920 1925 1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960
Ano
Figura 207
7.3 Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos, caracterizados pela estrutura 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona, constituem

classe de fármacos introduzidos na terapêutica pelo acaso. O primeiro elemento da série, o clordiazepóxido,
foi produto inesperado de síntese planejada por Sternbach, o qual estudava uma série de compostos
com núcleo benzo-heptoxdiazinas a partir das heptoxdiazinas, isso em meados de 1930.
CH3 CI
W
N N
O O
N N
Benzo-heptoxdiazina Heptoxdiazina
H3C R1
Figura 208
Esse projeto foi engavetado quando Sternbach teve que mudar de país e ir para um novo
laboratório com pesquisas de novos antimicrobianos. Vinte anos depois, impulsionado pela introdução
da clorpromazina, primeiro antipsicótico para os sintomas positivos da esquizofrenia, que tem como
efeito adverso sonolência. Ao rever seus estudos, sintetizou 40 compostos da série de heptoxdiazinas,
porém ao elucidar estruturalmente a heptoxdiazina notou a presença, não deste anel, mas de um anel
quinazolínico. Passou então a utilizar como reagente majoritário o 4,5-benzo-hepto (1,2,6-oxdiazina),
o qual gerou o intermediário 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-3-óxido e ao fazê-lo reagir
com N,N-dimetilamina, mais uma vez ocorreu uma surpresa: o produto obtido não era o 6-cloro-2-
(N-metilaminometil)-4-fenilquinazolina-3-óxido esperado, mas o derivado 7-cloro-2-(N-metilamina)-
5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-óxido, levando a uma expansão do anel. Só então que ele percebeu
158
que não havia utilizado o reagente amínico original, mas metilamina, uma amina primária, levando a
reação a assumir uma forma diferente das propostas com aminas secundárias. Diante de tal resultado,
resolveu iniciar seu trabalho, cujo rendimento de síntese foi de cerca de 80%. Apesar de não ser o
produto esperado decidiu fazer os ensaios biológicos e em 1957 ele obteve os efeitos tranquilizantes e
sedativos. Sternbach patenteou sua descoberta em 1958 e em dois anos e meio após essa descoberta
o FDA aprovou em tempo recorde o composto denominado clordiazepóxido, comercialmente chamado
de Librium®, medicamento que marcou a era dos ansiolíticos e hipnóticos-sedativos não barbitúricos.
As etapas de síntese propostas por Sternbach estão representadas a seguir:
N R1
N
N
R2
CI O
NHR1R2
N CH2CI
N 6-cloro-2-(N,N-dimetilaminoetil)-
CI O 4-fenilquinazolina-3-óxido
CH3NH2 NHCH3
N
6-cloro-2-clorometil-
4-fenilquinazolina-3-óxido N
CI
O
7-cloro-2-(N-etilamino)-5-fenil-
3H-1,4-benzodiazepine-4-óxido
(clordiazepóxido)
Figura 209
Mais de 3 mil derivados benzodiazepínicos foram sintetizados e, destes, 35 estão na terapêutica.

Alguns deles são mostrados na sequência e os comercializados no Brasil estão arrolados no quadro
após as figuras, e nele não se incluem as associações. Porém, diversas especialidades farmacêuticas
que os contêm em associações com outros fármacos são comercializadas. Em princípio, elas são
consideradas irracionais.
159
Unidade III
O N O
H H
N N N
-
N
-
O +
N O +
N N N
N
CI
O O CI
CI
Nitrazepam Clonazepam
Triazolam
N O O
N H H O
N N N
N N OH
CI N Br CI
N
Alprazolam Bromazepam Clorazepato
H O O O
H
N N N
OH OH
CI N N CI N
CI
O
CI
Lorazepam Oxazepam Clobazam
H O N
N N
N N N
+
N CI N N
CI - CI
O
Clordiazepóxido Diazepam Estazolam
H3C
H3C O N N
O CH3
N N
N
N N
O2N N CI
F F
F CI
Flunitrazepam Flurazepam Midazolam
Figura 210 – Estruturas de diversos benzodiazepínicos usados na terapêutica
160
Quadro 10 – Benzodiazepínicos comercializados no Brasil, excluindo-se as associações
Nome genérico Nome comercial R1 R2 R3 R7 R2’

Apraz ®
alprazolam Frontal® anel triazólico -H -Cl -H -

Tranquinal®
Bromazepam®
Brozepax®
Lexotan®
bromazepam Nervium® -H =O -H -Br -N
Neurilan ®
Novazepam®
Somalium®
Frisium®
clobazam -CH3 =O -H -Cl -H
Urbanil®
clonazepam Rivotril® -H =O -H -NO2 -Cl
clorazepato Tranxilene® -H =O -COOH -Cl -H
clordiazepóxido Psicosedin® -H -NHCH3 -H -Cl -H
Ansilive ®
Calmociteno®
Compaz®
Diazepam®
Dienpax®
diazepam Kiatrium® -CH3 =O -H -Cl -H
Letansil ®
Noan®
Somaplus®
Valium®
Valix®
flunitrazepam Rohypnol® -CH3 =O -H -NO2 -F
flurazepam Dalmadorm ®
-CH2CH2N(C2H5)2 =O -H -Cl -F
Calmogenol ®
Lorax®
lorazepam -H =O -OH -Cl -Cl
Max-Pax®
Mesmerim®
midazolam Dormonid® anel imidazólico -H -Cl -F
Nitrapan ®
Nitrazepam®
nitrazepam -H =O -H -NO2 -H
Nitrazepol®
Sonebon®
Adaptado de: Korolkovas (1988).
161
Unidade III
O estudo da relação estrutura-atividade teve início por volta dos anos de 1970, pelo próprio
Sternbach. A partir daí, numerosas pesquisas foram efetuadas na área. A figura a seguir ilustra os
aspectos estruturais importantes para a atividade ansiolítica a partir do grupo farmacofórico.
R
O
9
N 2
8 1
3
7 A B
x N
6 5 4
6’
2’
C
4’
Figura 211 – Grupo farmacofórico dos benzodiazepínicos
A presença do anel A (anel benzênico) conjugado ao anel heterocíclico B (que possui dois grupos N, daí
o diazo no nome) caracteriza o nome benzodiazepínico e a presença do anel C (um grupo arila) aumenta
a potência desses compostos.
A substituição no anel A deve ser feita na posição 7 por grupos elétron-aceptores, como, por exemplo,
os halogênios cloro e bromo, por metilas substituídas como o trifluormetil, ou ainda por grupos como o
nitro e o ciano; essas substituições elevam a atividade dos benzodiazepínicos, por outro lado, qualquer
alteração nas posições 6, 8 e 9 levam à redução ou perda de atividade.
A substituição nas posições N1 e 2 do anel B podem variar desde grupos alquílicos menores em 1,
carbonila na posição 2, até anéis como os imidazóis e triazóis fundidos a ele. É permitida a substituição na
posição 3 por hidroxila. Permite-se a troca no N1 por metila e no carbono 3 por hidroxila. A insaturação
entre 4 e 5 deve ser mantida pois faz parte do grupo farmacofórico, a redução dela pode acarretar
diminuição da atividade.
No anel C podem ser adicionados grupos elétron-aceptores nas posições 2’ e 6’ (orto e diorto), o
que contribui para o aumento da ação farmacológica, e qualquer substituição em outras posições do
anel levam à perda de atividade. Este anel não é essencial à atividade, porém tem papel essencial na
interação com o receptor benzodiazepínico, principalmente quando se analisa o fator estereoquímico
envolvido; além disso, ele aumenta a lipofilicidade da molécula.
Ao se fazer a substituição da fenila na posição 5 do anel B por carbonila, na posição 4 por grupo
metila e no anel imidazólico substituído com um éster etílico conjugado, obteve-se um composto com
atividade intrínseca zero, ou seja, sem ação farmacológica, porém de suma importância na terapêutica
por sua ação antagonista, trata-se do composto flumazenil, cujo uso é fundamental no tratamento de
sobredoses (overdose) por benzodiazepínicos, bem como no tratamento da abstinência de tais fármacos.
162
Por serem altamente eficazes e com relativa segurança, os benzodiazepínicos continuam sendo
considerados fármacos de escolha no tratamento inicial da ansiedade, na indução do sono, como
miorrelaxante, anticonvulsivante e anestésico geral.
Assim como os barbitúricos, os benzodiazepínicos são moduladores de função dos receptores GABAA,
causando hiperpolarização neuronal e ação depressora do SNC. O local de ligação dos benzodiazepínicos
é bem-estabelecido e, ao se ligar alostericamente, pode produzir os efeitos agonista, agonista parcial,
agonista inverso e antagonista. Eles podem aumentar a condutância de íons de Cl por ação inibitória
no GABA e, diferentemente dos barbitúricos, que elevam o tempo de abertura dos canais de cloro, os
benzodiazepínicos sobem a frequência da abertura de tais canais.
Podemos resumir o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos como:
• Receptor benzodiazepínico ligado ao complexo receptor GABAA -canal de Cl.
• Facilitador da transmissão inibitória GABAérgica no SNC.
• Abertura dos canais de cloro como resposta à ativação do GABA.
• Seus efeitos são sedativo, hipnótico, anticonvulsivante e relaxante muscular.
7.3.3 Propriedades físico-químicas dos benzodiazepínicos
As propriedades físico-químicas e farmacocinéticas dos diversos benzodiazepínicos disponíveis

variam muito. Dependendo da característica dos substituintes, em geral dos eletronegativos, a
lipofilicidade pode variar enormemente, o que afetará a absorção, distribuição e o metabolismo desses
fármacos. Quando o benzodiazepínico é administrado por via oral, por conta da alta lipofilicidade ele
prontamente é distribuído para o cérebro e perfundido a outros órgãos, com exceção do clorazepato,
que tem o caráter mais hidrofílico devido à presença da hidroxila na posição 3 do anel B; por causa dessa
substituição ele é descarboxilado rapidamente e então rapidamente absorvido.
Sinteticamente o produto obtido apresenta-se com pós cristalinos insolúveis em água (exceção para
o clorazepato e o clordiazepóxido), por conta da sua lipofilicidade, e a maioria é comercializada na forma
de sais para que a via oral seja alcançada.
A figura a seguir mostra a rota sintética do diazepam na qual o reagente 2-amino-5-clorobenzofenona

(1) é colocado em meio de éter etílico de glicina (2) e piridina. Assim, o produto 7-cloro-1,3-diidro-5-
feni-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (3) sofre processo de metilação utilizando sulfato de metila em meio
de etóxido de sódio, obtendo-se o diazepam.
163
Unidade III
NH2
O
CI NH2
O
O (2)
(1)
Piridina
O O
H
N (CH3)2SO4 N
N C3H5ONa
CI CI N
(3) Diazepam
Figura 212 – Síntese do diazepam
7.3.4 Metabolismo
A biotransformação dos principais benzodiazepínicos ocorre principalmente no sistema hepático

através das enzimas microssomais (CYP450). Alguns deles, ao serem biotransformados, geram metabólitos
ativos, exemplo clássico é o flurazepam, cuja meia-vida plasmática é de 2-3 horas e, ao ser biotransformado,
origina o metabólito N-desalquilflurazepam, cuja meia-vida é de aproximadamente 50 horas.
Clordiazepóxido Diazepam Prazepam Clorazepato (inativo)
Desmetilclordiazepóxido*
Desmetildiazepam*
Demoxepam* Alprazolam
Triazolam
Oxazepam*
Hidroxietil- Alfa-hidroxi metabólitos*
flurazepam
Flurazepam Conjugação
Lorazepam
Desalquil-
flurazepam
Fármacos disponíveis para uso clínico Excreção

*Metabólito ativo urinária
Figura 213 – Vias de biotransformação dos principais benzodiazepínicos
164
Antagonista benzodiazepínico
Como já dito anteriormente, a busca de novos benzodiazepínicos levou à descoberta de um composto

de alta afinidade pelo receptor benzodiazepínico, o flumazenil. Ele tem como usos principais: tratamento
de dependência, intoxicação e como reversor de anestésicos gerais benzodiazepínicos.
Quando se compara a estrutura química do flumazenil com os demais benzodiazepínicos vemos que
os anéis A e B estão presentes e possuem alta semelhança. Diferem pela presença de um grupo carbonila
em C5 no flumazenil, o que altera levemente a conformação do anel B em relação ao diazepam. Ambos se
superpõem quase que perfeitamente na porção 1,4-benzodiazepínica, havendo apenas diferença na porção
imidazólica em N1 e C2 do flumazenil e a fenila em C5 do diazepam. A falta desta última, presente em todos
os benzodiazepínicos ansiolíticos, pode explicar a atividade antagonista. Embora o anel esteja relacionado
ao reconhecimento e à atividade intrínseca do ligante pelo receptor, sua ausência não afeta a afinidade
pelo receptor. A estrutura etilimidazol-3-carboxilato presente no flumazenil é importante para a afinidade
com o receptor. Derivados que não a contêm são praticamente inativos, mesmo mantendo-se a função
carbonila na posição 2. Existe ampla faixa de tolerância quanto ao tamanho deste grupo alquílico, mas a
eficácia de antagonistas e agonistas inversos é sensível à hidrofobicidade. Outra observação importante
diz respeito à distância entre o anel A do diazepam e a carbonila em C2 e a correspondente entre o anel A
do flumazenil e o grupo carbonílico presente na substituição em C2. Essa distância parece definir o caráter
agonista ou antagonista: nos agonistas é de 4,91 A, enquanto nos antagonistas é de 7,30 A.
R
O O
N 9
N 2
8 1
O 3
7 A B Flumazenil
N
x N estrutura geral do
6 5 4
benzodiazepínicos
F N 6’
2’
C
O 4’
Figura 214 – Requisitos estruturais para a atividade antagonista do flumazenil
Saiba mais
Sugerimos o artigo a seguir para a obtenção de uma visão mais ampla

das classes de fármaco:
BERNIK, M. A.; SOARES, M. B. M.; SOARES, C. N. Benzodiazepínicos:

padrões de uso, tolerância e dependência. Arquivos de Neuropsiquiatria,
São Paulo, v. 48, n. 1, 1990. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/anp/
v48n1/20.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
165
Unidade III
Embora os fármacos aqui apresentados no capítulo estejam há muito tempo na terapêutica, é

imperativo que continuemos buscando estruturas químicas com potência, eficácia e com baixos efeitos
adversos. Um fármaco depressor do SNC ideal deveria ter as características apresentadas a seguir.
Lipofilicidade Duração de Sono normal

efeito
Ação em Efeito rápido Eficácia em
receptores todas as idades
específicos
Depressores do SNC
Sem causar:
Alteração na Efeito
Tolerância memória residual
Depressão Dependência
respiratória física
Figura 215
7.4 Estimulantes do sistema nervoso central: anfetaminas e metilxantinas
A primeira pergunta que fazemos é: por que estudamos estimulantes do SNC uma vez que seu
potencial efeito é a alucinação? Neste capítulo veremos que tal classe de fármacos pode produzir os efeitos
farmacológicos esperados em diversas patologias, servir de base para melhor compreensão das doenças
mentais, além de fornecer a compreensão geral dos mecanismos neuroquímicos e neurotransmissores
envolvidos em tais patologias.
Os estimulantes do sistema nervoso central têm sua atividade através da excitação não seletiva do
SNC: alguns podem produzir ação intensa enquanto outros exercem uma fraca ação. Dois mecanismos
gerais são responsáveis pelo estímulo do SNC: bloqueio da inibição pré-sináptica e bloqueio da inibição
pós-sináptica; outros, contudo, têm sua ação devido ao estímulo neuronal direto.
Com relação ao uso, temos diversas finalidades como, por exemplo: estados depressivos; recuperação
da consciência, respiração ou pressão arterial; e restauração de reflexos normais.
Existem três classes de estimulantes do SNC. Vejamos quais são:
• Analépticos: fármacos que aumentam a ventilação pulmonar, intensificam a resposta ao estímulo

sensorial e aceleram a volta dos reflexos normais; seu uso terapêutico é limitado, são utilizados
como fármacos adjuvantes na depressão respiratória. No Brasil são comercializados dois fármacos,
a almitrina, usada no tratamento da insuficiência respiratória com hipoxemia ligada à bronquite
obstrutiva crônica e a niquetamida, que atua diretamente nos centros respiratórios medulares;
aqui é comercializada apenas em associação. É considerada substância de dopping em atletas.
166
• Psicoestimulantes: têm como sinônimo os estimulantes cerebrais, pois atuam estimulando o

córtex cerebral e os centros medulares, bem como outras partes do SNC. Fazem parte deste grupo:
aminofilina, cafeína, teofilina, metilfenidato e anfetaminas.
• Nootrópicos: fármacos desta classe alteram seletivamente as funções cerebrais superiores,

acentuando o domínio do córtex sobre os sistemas subcorticais e estimulam os níveis de
atenção e memória. Em geral são fármacos indicados ao tratamento de distúrbios cognitivos.
São exemplos destes fármacos: citicolina, codergocrina, donepezila, galantamina, piracetam,
rivastigmina e vimpocetina.
Neste capítulo daremos atenção aos psicoestimulantes, em especial, às xantinas e às anfetaminas.
7.4.1 Derivados xantínicos
Trata-se de fármacos estimulantes cerebrais como a cafeína, a teofilina e a teobromina. Em doses

mínimas, são consumidas na forma de chá, café, refrigerantes à base de cola, erva-mate, guaraná e
cacau; sua ingestão em tais preparações leva ao aumento da vivacidade mental e vigília. Assim, cuidados
com seu uso excessivo devem ser tomados, pois existe o risco de causar insônia e ansiedade.
A seguir estão representadas as estruturas químicas dos derivados xantínicos.

O O O O
H H
N N N N
HN N N HN
N N N N
O N O N O N O N
H
Xantina Cafeína Teofilina Teobromina

1,3,7-trimetilxantina 1,3-dimetilxantina 3,7-dimetilxantina
H
N N
NH2
H2N
N N
O
2
Aminofilina
Figura 216
167
Unidade III
7.4.2 Relação estrutura-atividade dos derivados xantínicos (REA/SAR)
Entre os derivados xantínicos, a cafeína é aquela que apresenta maior potência estimulante, seguida
por teofilina, e a teobromina quase não possui tal ação. Contudo, quando se fala em ação diurética, a
teofilina possui maior ação, seguida pela teobromina e, por último, pela cafeína.
O
H
N
HN 1 7
8
3
N N
O
H
Xantina
Figura 217
• N1 e N7: sem substituição, perde atividade.
• N1 e N3: substituintes grandes, não polares, aumentam a atividade.
• C8 aromático: aumenta a afinidade por receptores da adenosina.
• C8 cicloexil, ciclopentil: diminuição da inibição da nucleotídeo fosfodiesterase cíclica.
7.4.3 Mecanismo de ação das metilxantinas
As xantinas têm dois mecanismos de ação distintos. Inibem os receptores da adenosina e a enzima
fosfodiesterase, aumentando os mediadores intracelulares. No músculo liso brônquico, o aumento do
cAMP (adenosina monofosfato cíclica) leva ao relaxamento. Como efeitos imediatos, temos: efeito
central, estimulante suave e estímulo do córtex cerebral e dos centros medulares, além de outras porções
do SNC. Em resumo, há:
• Antagonismo competitivo nos receptores da adenosina.
3’,5’- AMPc X→ 5’-AMP

metilxantinas
• AMPc promove a glicogenólise, aumentando a disponibilidade de glicose para o cérebro.
168
7.4.4 Efeitos adversos das metilxantinas
Constituem seus efeitos adversos:
Quadro 11
Altas doses Nervosismo, ansiedade, tremores, hiperestesia (1 g)

Estado de pânico em pessoas sensíveis (8 mg/mL)
Superdosagem Convulsões (teofilina > cafeína)

Arritmias cardíacas
Dose letal em adultos 5 a 10 g
Retirada Sensação de fadiga e sedação (doses baixas)

Dor de cabeça, náusea e raramente vômito (doses altas)
7.5 Anfetaminas (Fenilisopropilaminas)
A mais simples das fenilisopropilaminas é a anfetamina (1-fenil-2-aminopropano), ela serve de base

tanto para fármacos estimulantes quanto para drogas alucinógenas.
As anfetaminas foram sintetizadas pela primeira vez em 1887 por Edeleano, e em 1933 foi introduzido
o fármaco benzedrina, indicado como descongestionante nasal e de ação analéptica.
A ação das anfetaminas não é restrita a estimulante, também se dá como anorexígena,

cardiovascular e hipotérmica.
Elas atravessam facilmente a barreira hematoencefálica (BHE), causando efeito central; estimulam
o eixo cerebroespinhal, incluindo sistema reticular ascendente e estriato; seus efeitos anorexígenos
estimulam núcleos laterais ou o centro da alimentação; diminuem o grau de depressão central causado
por outros fármacos e estimulam os centros respiratórios medulares
Constam na sequência exemplos de anfetaminas:
NH2 NHCH3 NH2
Anfetamina Metanfetamina Fentermina

(1-fenil-2-aminopropano)
N
O
N N
HO
Mazindol
Anfepramona
Figura 218
169
Unidade III
7.5.1 Relação estrutura-atividade das anfetaminas (REA/SAR)
β-CH3 ↓ potência
β-OH ↓ potência
β = O retém atividade D
e potência
A N-metil > NH >
R1 R3 2
NHR > NR2
3
N
R4 S(+) > (±) > R(-)
R B
R2
Não substituído E α-CH3 importante

preferido C H ou homólogos ↓ potência
Figura 219
Substituição na amina
A substituição da amina tem relação direta com a potência de tais fármacos; as aminas primárias são
mais potentes que as secundárias, que por sua vez são mais potentes que as terciárias. Assim, podemos
resumir tudo da seguinte forma:
Potência: amina 1ária > 2ária > 3ária
Em relação às aminas secundárias, quando o comprimento do substituinte amina aumenta, a

atividade diminui; as N-monoetil e N-mono-n-propil aminas retêm o caráter estimulante, mas são
menos potentes do que a própria anfetamina. Já para substituintes maiores, neste tipo de amina,
geralmente resultam em compostos com pouco ou nenhum caráter psicoestimulante.
Centro quirálico
A presença de carbono assimétrico (quiral) faz com que ela se apresente como um par de enantiômeros
e tenha papel importante na potência de alguns derivados de anfetamina, como é demonstrado no
exemplo a seguir:
* NH2 NH2 NH2
(a) (b)
Figura 220
• (a) 2S(-)-dextranfetamina é várias vezes mais potente como estimulante central;
• (b) 2R(+)-levanfetamina é menos potente como estimulante central.

170
Não é válido para outras ações, por exemplo, ação cardiovascular (periférica).
α-Substituição
α NH2
CH3
Figura 221
A anfetamina apresenta um grupamento α-metílico; a desmetilação, que formará feniletilamina ou

2-fenil-1-aminoetano, produz agente com menor lipofilicidade e maior probabilidade de rápida metabolização.
Substituintes como o α-etil ou α-n-propil resultam em diminuição ou perda da ação estimulante central.
β-Substituição
β
NH2
Figura 222
Ainda não se tem uma investigação mais detalhada sobre a substituição em beta. Os compostos efedrina
e norefedrina são os mais estudados, elas são derivados de fenilpropanolaminas e vistos como análogos
estruturais da β-hidroxianfetamina e metanfetamina. Tal hidroxilação nas anfetaminas revela um novo
centro quiral, tendo, portanto, não mais dois isômeros possíveis, mas oito, como demonstrado a seguir:
CH3 CH3 CH3 CH3
S R S R
H NHCH3 H3CHN H H NHCH3 H3CHN H
H OH HO H HO H H OH
R S S R
(-) (+) (+) (-)

Efedrina Pseudoefedrina
CH3 CH3 CH3 CH3
S R S R
H NH2 H2N H H NH2 H2N H
H OH HO H HO H H OH
R S S R
(-) (+) (+) (-)

Norefedrina Norpseudoefedrina
Figura 223
171
Unidade III
Das substituições feitas temos a hidroxilação, que reduz a lipofilicidade, como responsável pela
diminuição da atividade estimulante e a ausência do átomo de oxigênio ou ele na posição β. Porém, a
substituição aumenta a atividade periférica.
Substituição no núcleo aromático
As substituições no anel podem levar à ausência de atividade estimulante e ao aumento da ação.

O grupo hidroxila presente no composto 4-hidroxiaminoetamina impede a passagem pela barreira
hematoencefálica por sua característica polar. Mascarando o grupo hidroxila com grupos éteres, temos
a p-metoxi-anfetamina (PMA), que possui apenas 10% da potência da anfetamina.
Alguns exemplos de compostos com substituintes no anel e suas respectivas ações encontram-se
na sequência:
NH2 NH2
S(+) anfetamina
(potente estimulante) p-TAB (fraco estimulante)
H3C H3C CH3
NH2
PCA (p-cloroanfetamina) NH2
perda da ação estimulante; Fenfluramina perda da ação
antidepressivo potencial CH3 estimulante; supressor de apetite
CI CH3
CF3
Figura 224
Na busca de substâncias estimulantes muitos outros foram sintetizados, alguns com ação estimulante
e outros anorexígenas, como é o caso do aminorex e da anfepramona. Vejamos alguns exemplos:
O O
NH2 N(C2H5)2
CH3 CH3
Catinona Anfepramona
NH2
NH2
O O
O N
N
NH
O
Aminorex Pemolina
CH3
Fenmetrazina
Figura 225
172
7.5.2 Ações comparativas das fenilisopropilaminas
A seguir veremos as ações comparativas das fenilisopropilaminas:
Quadro 12
Ação estimulante Ação alucinógena (tipo

Posição (tipo anfetamina) dimetoxianfetamina-DOM)
A: amina terminal N-metil > NH2 > NHR > NR2 NH2 > NHR > NR2
B: centro quirálico S(+) > ( ± ) > R(-) R(-) > ( ± ) S(+)
H e homólogos H e homólogos
C: α-metil
↓ potência ↓ potência
β - OH ↓ potência β - OH sem estudo
D: β-posição
β = O retém atividade e potência β = O sem estudo
E: aromático não substituído 2,3-CH3 = preferido
7.5.3 Mecanismo de ação das anfetaminas estimulantes
O principal sistema envolvido é o dopaminérgico, aumentando a liberação pré-sináptica de dopamina,

noradrenalina e 5-HT e, em menor extensão, inibindo a recaptura nas terminações pré-sinápticas.
Seu uso pr olongado leva à degeneração das terminações nervosas contendo aminas e morte celular.
Anfetamina
Metabólitos
Anfetamina
MAO
NA Vesícula de
armazenamento
Transportador
de intercâmbio
NA
Receptor pós-sináptico
Figura 226 – Mecanismo de ação das anfetaminas
173
Unidade III
7.5.4 Metabolização das anfetaminas
A anfetamina tem meia-vida de aproximadamente 7 horas, alguns produtos de biotransformação

são detalhados na figura a seguir. Uma parte significativa dos compostos são excretados em sua
forma livre, outra passa pelos processos de hidroxilação e oxidação (fase I) cujas enzimas responsáveis
são a citocromo P450 e a flavinamonoxidase. Após a metabolização da fase I, ocorre a fase II com a
glicuronidação e posterior excreção renal.
NHOH
CH3
N-hidroxianfetamina
HO
O
NH2 NH2
CH3 CH3
CH3 Fenilacetona
Anfetamina
Intermediário carbinolamina
O OH
NH2 O
OH
CH3 CH3
HO Ácido benzoico
Derivados hidroxicetona
p-hidroxianfetamina
Figura 227
7.5.5 Efeitos farmacológicos
Seus efeitos farmacológicos incluem: estimulação locomotora; euforia e excitação; comportamento

estereotipado e anorexia.
As anfetaminas apresentam ação simpatomimética periférica, produzindo elevação da pressão

arterial e inibição da motilidade GI. Os efeitos comportamentais da anfetamina se devem principalmente
à liberação de DA, e não de NA.
7.5.6 Tolerância de dependência
Quando a anfetamina é tomada repetidamente durante alguns dias pode desenvolver um estado de
“psicose por anfetamina”, o que gera nos usuários a busca por manter a euforia que a dose única produz.
A dependência da anfetamina parece ser consequência do efeito posterior desagradável que produz
e da insistente lembrança da euforia, o que leva ao desejo de repetir a dose.
174
7.5.7 Uso clínico e efeitos adversos
Seu principal uso é o transtorno do déficit da atenção com hiperatividade (TDAH), particularmente
em crianças (metilfenidato).
Os efeitos que causam incluem: hipertensão, insônia, anorexia, tremores, risco de exacerbar
esquizofrenia e de dependência.
Metilfenidato
Este fármaco é um derivado da benzilpiperidina e fenetilamina, comercialmente chamado de Ritalina®.

É utilizado para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), diminuindo a inquietação
motora, aumentando a concentração, atenção e memória. Em menor uso, é aplicado para narcolepsia,
na qual a estimulação do sistema nervoso central produz aumento da vigília, diminuição da sensação
de fadiga e elevação do estado de ânimo, entendido como alegria e ligeira euforia. Possui dois centros
quirais nas posições 2 e 2’, podendo existir nas quatro formas isoméricas: treo = 2R,2’R, treo = 2S,2’S,
eritro = 2R,2’S e eritro = 2S,2’R. Sua ação estimulante está relacionada exclusivamente ao par isomérico
treo, sendo as formas isoméricas eritro isentas de ação estimulante.
NH O O
H H HN
2’ 2’
2 OCH3 H3CO 2
H H
(2S, 2’R)-metilfenidato (2R, 2’S)-metilfenidato

(eritro) (eritro)
NH O O HN
H H
2’ 2’
2 OCH3 H3CO 2
H H
(2S, 2’R)-metilfenidato (2R, 2’S)-metilfenidato

(treo) (treo)
Figura 228
Seu mecanismo de ação não está completamente elucidado, porém uma hipótese de que ele
bloqueia fortemente a recaptura de norepinefrina e mais fracamente a recaptura de dopamina é a mais
provável e aceita.
175
Unidade III
Neurônio pré-sináptico
Dopamina ou
noradrenalina
Transportador
da dopamina ou
noradrenalina
Metilfenidato
Fenda sináptica
Neurônio
pós-sináptico
Figura 229 – Hipótese de mecanismo de ação do metilfenidato
Estudos de relação estrutura-atividade do metilfenidato ainda são feitos para tentar explicar seu
mecanismo de ação de maneira mais precisa.
8 MODIFICADORES SELETIVOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:

ANTIPSICÓTICOS E ANTIDEPRESSIVOS
8.1 Antipsicóticos
O termo psicose descreve distúrbios psiquiátricos graves, geralmente de origem desconhecida ou

idiopática, portanto funcionais, nos quais são encontrados, além dos distúrbios do comportamento,
incapacidade de pensar coerentemente e de compreender a realidade. A orientação e a memória
estão conservadas, apesar do comprometimento do pensamento, das emoções e do comportamento.
Entre as psicoses funcionais mais importantes, encontra-se a esquizofrenia, termo genérico para
um grupo de transtornos mentais que aparecem mais comumente entre os 15 e 35 anos, a qual é
caracterizada por alucinações auditivas, delírios, afeto embotado ou incongruente, desorganização e
incoerência do pensamento.
A esquizofrenia aparece em muitas variedades. Um dos tipos mais comuns é visto na pessoa que
ouve vozes e tem mania de grandeza, medo intenso, ou outros tipos de sensações que são irreais.
Muitos esquizofrênicos são altamente paranoides, com sensação de perseguição de fontes externas;
podem desenvolver fala incoerente, dissociação de ideias e sequências anormais de pensamento; são
frequentemente retraídos, às vezes com posturas anormais e até mesmo rigidez.
Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS, 2019) apontam que a esquizofrenia atinge 20 milhões
de pessoas ao redor do mundo. Em geral, a doença tem seu início no fim da adolescência e começo
da vida adulta, mas pode surgir mais tardiamente, em especial nas mulheres. Pode ser considerada um
grave problema de saúde pública, pois é doença altamente incapacitante e com um custo social muito
elevado, pois em geral os pacientes não conseguem entrar no mercado de trabalho e com frequência
seus familiares param de trabalhar para cuidar do parente afetado.
176
Os fármacos utilizados neste tipo de manifestação são denominados antipsicóticos ou neurolépticos,

os quais incluem fenotiazinas tricíclicas, tioxantenos e dibenzazepinas, assim como butirofenonas
e congêneres, diarilbutilpiperidínicos, benzisoxazóis e benzamidas. Quase todos eles bloqueiam os
receptores D2 dopaminérgicos e inativam a neurotransmissão dopamínica no prosencéfalo; alguns
também interagem com receptores dopaminérgicos D1, serotonérgicos 5-HT2 e a-adrenérgicos. A maioria
desses neurolépticos induz efeitos neurológicos severos, como: distonia, acatisia, bradicinesia e, em
alguns casos, a síndrome neuroléptica maligna, que pode ser fatal.
Infelizmente, os antipsicóticos não fazem mais do que aliviar a intensidade dos sintomas
esquizofrênicos, sendo incapazes de curar o paciente.
Do ponto de vista etiológico, é difícil estabelecer uma causa única. Entretanto, há consenso de que
são necessários fatores predisponentes (genéticos, constitucionais e bioquímicos) em concomitância
com fatores ambientais para o desencadeamento da doença.
Do ponto de vista bioquímico, a hipótese da hiperfunção dopaminérgica é a mais citada como

produtora dos sintomas da esquizofrenia. Acredita-se que, na esquizofrenia, um excesso de dopamina é
secretado por um grupo de neurônios secretores de dopamina cujos corpos celulares ficam no segmento
ventral do mesencéfalo, medial e superior à substância negra.
Vias de dopamina
Estriado
Córtex pré-frontal
Nucleus accumbens
Hipotálamo
Área tegmental ventral
Substância negra
Figura 230 – Representação esquemática das vias de dopamina no sistema nervoso central
O quadro a seguir apresenta algumas evidências que dão suporte à teoria da

hiperfunção dopaminérgica.
Quadro 13 – Evidências que sustentam a hipótese da hiperfunção

dopaminérgica para a esquizofrenia
1. A maioria dos fármacos antipsicóticos bloqueia fortemente os receptores D2 pós-sinápticos no sistema nervoso
central, especialmente no sistema mesolímbico central
2. Fármacos que aumentam a atividade dopaminérgica, como levodopa (precursor), anfetamina (liberadora de dopamina),
ou apomorfina (agonista direto do receptor), tanto agravam a esquizofrenia como a desencadeiam em alguns pacientes
177
Unidade III
3. A densidade dos receptores dopaminérgicos está aumentada ao exame post-mortem nos cérebros dos esquizofrênicos
não tratados com fármacos antipsicóticos
4. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostrou que a densidade dos receptores dopaminérgicos está aumentada
tanto nos esquizofrênicos tratados quanto naqueles não tratados, em comparação com as tomografias de indivíduos não
esquizofrênicos
5. Há relatos de que o tratamento bem-sucedido dos pacientes esquizofrênicos altera a quantidade de ácido
homovanílico (HVA), metabólito da dopamina, no líquido cefalorraquidiano, no plasma e na urina
Adaptado de: Lodge; Grace (2011).
Saiba mais
Leia o artigo indicado para entender melhor a hipótese dopaminérgica

dos antipsicóticos.
MOREIRA, F. A.; GUIMARÃES, F. S. Mecanismos de ação dos antipsicóticos:

hipóteses dopaminérgicas. Medicina, Ribeirão Preto, v. 40. n. 1, p. 63-71,
jan./mar. 2007. Disponível em: http://revista.fmrp.usp.br/2007/vol40n1/
rev_mecanismos_acao_antipsicoticos.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
8.1.1 Agentes antipsicóticos
Os agentes antipsicóticos não curam a esquizofrenia, apenas controlam as manifestações psicóticas,

melhoram a capacidade do paciente para o ajustamento, aceleram a remissão dos sintomas psicóticos e
desvio de comportamento e diminuem o período de hospitalização.
Várias classes de fármacos são eficazes no tratamento sintomático dos distúrbios psiquiátricos,
que incluem, entre os mais empregados, os derivados fenotiazínicos (clorpromazina, tioridazina,
trifluoroperazina, flufenazina), os tioxantenos, análogos isostéricos das fenotiazinas (clorprotixeno e
tiotixeno), as butirofenonas (haloperidol, droperidol), as difenilbutilaminas (pimozida), os benzisoxazóis
(risperidona), os derivados benzamídicos (sulpirida), os derivados dibenzodiazepínicos (clozapina), além
de outros agentes antipsicóticos heterociclos diversos.
Os antipsicóticos que atuam pelo bloqueio pós-sináptico do sistema nigroestriatal causam sintomas
extrapiramidais, como: acatisia, discinesia tardia e disfunções neuroendócrinas. Agentes antipsicóticos
com alta atividade anticolinérgica, como a tioridazina, provocam poucos efeitos extrapiramidais.
Aqueles mais incisivos como haloperidol, trifluoperazina e flufenazinas produzem muito mais
efeitos extrapiramidais. Os antipsicóticos atípicos são um grupo heterogêneo de fármacos que causam
pouco ou nenhum efeito extrapiramidal, como clozapina e risperidona. Em compensação, flufenazina e
haloperidol sedam menos que os demais, em geral, por serem fracos bloqueadores adrenérgicos.
178
Além do uso como antipsicóticos, tais fármacos são utilizados nos seguintes casos: controle
de náuseas e vômitos; controle de ansiedade e inquietação graves; controle de comportamento
hiperexcitável; controle de hipercinese em crianças; auxílio no tratamento de tétano; tratamento de
porfiria intermitente aguda; e controle de soluço incoercível.
8.1.2 Antipsicóticos típicos (de primeira geração)
Fenotiazínicos e tioxantenos
A introdução dos fenotiazínicos na terapêutica aconteceu por volta dos anos 1952, pesquisadores
buscavam novos anti-histamínicos e, a partir de um deles, a prometazina, verificaram que ela causa
sedação muito maior do que os outros anteriormente estudados. Desde então diversos compostos foram
sintetizados e chegou-se à clorpromazina, com efeitos antipsicóticos extraordinários. Tal descoberta
mudou a história da psiquiatria e do tratamento em pacientes com esquizofrenia.
S S
N N CI
N N
Prometazina Clorpromazina
(anti-histamínico) (antipsicótico)
Figura 231
8.1.3 Relação estrutura-atividade dos fenotiazínicos e tioxantenos (REA/SAR)
A partir da descoberta da clorpromazina, mais de 25 fenotiazínicos e tioxantenos foram introduzidos

na terapêutica e iniciaram-se os estudos de REA.
S
2 Anel
fenotiazínico
N X
Cadeia R1
N
alquílica Amina
terciária
R2
Figura 232
179
Unidade III
A potência e a interação com o receptor podem ser explicadas através dos substituintes
apontados a seguir.
Isósteros
menos ativos
menos tóxicos
S
2 Grupos elétron-aceptores
SO2NR2 > CF3 > COCH3 > CI
N X aumentam eficácia
Substituição por C=C

Tioxantênicos Cadeia alquílica: atividade
antipsicótica máxima com 3 carbonos
R1
N
2 carbonos: anti-histamínica
R2
Amina terciária
alifática ou cíclica Fenotiazínicos
Figura 233
Modificações na cadeia lateral da função amina resultam em três subclasses de fenotiazínicos:
N N N N
R1
N N N N
N
R2
R
Derivados fenotiazínicos Derivados fenotiazínicos Derivados fenotiazínicos
alifáticos piperidínicos piperidínicos
Figura 234
A seguir temos os fenotiazínicos e tioxantenos encontrados no Brasil:
Quadro 14
Fármaco Nome comercial Estrutura química
Clorpromazina Amplictil® N CI
180

S
F
N
Flufenan® F
Flufenazina F
N
N
OH
OH
N
Neuleptil ®
Periciazinha
N
N
S
N
S N
Pipotiazina Piportil®
O O
N
N
S N
Tioridazina Melleril®
S
F
N
F
Trifluoperazina Stelazine ®
F
N
N
181
Unidade III

S
CI
zuclopentixol
Clopixol ®
N
N OH
Da relação estrutura-atividade foi possível determinar os quesitos estruturais responsáveis pela

potência e efeitos adversos, conforme veremos a seguir:
Quadro 15
Potência antipsicótica piperazínicos > piperidínicos > alifáticos

Frequência EPS piperazínicos > piperidínicos > alifáticos
Sedação e hipotensão alifáticos > piperidínicos > piperazínicos
A fim de uma melhor adesão ao tratamento dos pacientes portadores de esquizofrenia, que muitas
vezes abandonam o tratamento por conta dos efeitos adversos ou porque fazem uso de antipsicóticos
potentes e se sentem “curados”, ou, ainda, para manutenção de pacientes estabilizados, foram
produzidas formas latenciadas desses fármacos: decanoato de haloperidol (posologia 1x/21 dias por via
intramuscular) e enantato de flufenazina (posologia 1x/1-3 semanas, dependendo do paciente, por
via intramuscular ou subcutânea).
S S
N O
N CF3 CF3
OH
N N O
N N
Flufenazina Enantato de flufenazina
OH O (CH2)8CH3
N CI
O
N CI
F
O F
O
Haloperidol Decanoato de haloperidol
Figura 235
182
Observação
Um fármaco latenciado é aquele que passou pela modificação

molecular chamada de latenciação. Trata-se de uma estratégia de formação
de pró-fármacos.
Exemplo de aplicação
Embora a formação de pró-fármacos por latenciação seja uma estratégia incentivada pela OMS,
existem poucos fármacos latenciados na terapêutica. A que devemos atribuir tal fato? Pesquise e reflita
a respeito.
Butirofenonas
Na busca de novos hipnoanalgésicos derivados da meperidina foram sintetizados a propiofenona e a

butirofenona; ambos tiveram potência superior à meperidina, mas somente a butirofenona apresentou,
também, atividade antipsicótica.
O
COOO2H5
COOO2H6
H3C N
N
Meperidina
Análogo propiofenona
COOO2H6
N
O
Análogo butirofenoma
Figura 236
8.1.4 Relação estrutura-atividade das butirofenonas (SAR)
Através da REA foi possível suprimir a atividade analgésica dos análogos obtidos e manter a ação
antipsicótica. Os grupos essenciais para tal atividade estão representados a seguir:
183
Unidade III
Fenona
O R1
N
R2
Amina 3ª
3C = propil
X
é-aceptor
Figura 237
A amina terciária ligada ao grupo butírico é essencial para a atividade, podendo ser uma piperidina
ou piperazina; a substituição do oxigênio carbonílico por enxofre leva à redução da atividade; o
encurtamento ou ramificação diminui a ação antipsicótica; a presença de flúor na posição para do anel
aromático torna o fármaco mais potente; e variações na posição por elétron-aceptores aumentam a
ação antipsicótica.
Exemplos de fármacos dessa classe e o uso deles na terapêutica, além da ação antipsicótica, são
mostrados na sequência:
Quadro 16
Nome
Fármaco Uso Estrutura química
comercial
O H
N
O N
Profilaxia e alívio
droperidol Droperidol® de náusea e
vômito N
F
OH
F C CH2 CH2 CH2 N

Síndrome de
haloperidol Haldol® Tourette e alívio
de náusea e O
vômito
CI
Difenilbutilpiperidinas
Através da busca de análogos butirofenônicos foram sintetizados novos fármacos que deram origem
aos difenilbutilpiperidínicos, por meio da substituição da carbonila por um grupo arila e a introdução de
um anel piperidínico ligado diretamente à amina terciária.
184
Piperidínico R
Fenona Amina 3ª Diaril
1
O R1
N
N R2
ρ-fluor
R2
3C
X 3C
Diarilbutilpiperidina
Figura 238
Sua ação é semelhante àquela dos fenotiazínicos piperazínicos e, embora existam três representantes
dessa classe, temos o penfluridol, fluspirileno (não comercializado no Brasil e a pimozida).
Quadro 17

CI
F
F
F
F
penfluridol Semap ®
OH
F
O H
N
N
pimozida Orap®
N
8.1.5 Antipsicóticos atípicos (de segunda geração)
Os antipsicóticos atípicos surgiram no final dos anos de 1960, eles atuam sobre os sintomas negativos,
possuem menores efeitos neurológicos e são úteis em pacientes refratários aos antipsicóticos típicos.
Benzamidas
As benzamidas ou ortopramidas surgiram de modificações estruturais no antiemético metoclopramida,

e no Brasil são comercializadas: amissulprida, sulpirida e tiaprida.
185
Unidade III
OMe O OMe O
C C2H5
NH N
N C N
H2N
CI Metoclopramida SO2NH2
Sulpirida
Dogmatil
OMe O O
O
O
C2H5 S N
NH N
N H
H2N O Tiaprida
Tipridal®
Amissulprida SO2C2H5
Socian®
Figura 239
Benzisoxazóis (Pirimidonas)
Os fármacos desta classe são caracterizados pela presença de um anel homocíclico ou heterocíclico
de cinco ou seis membros sendo conjugado a um grupo pirimidona e à cadeia carbônica ligada a um
anel piperidínico, além de possuir um ou mais átomos de flúor.
Eles possuem eficácia melhorada contra os sintomas positivos (desilusões e alucinações) e negativos
(emoções diminuídas, baixa motivação) da esquizofrenia e reduzidos sintomas extrapiramidais (SEP).
N
N
F
O
O N Risperidona
Risperdal®
Figura 240
Dibenzazepínicos
Classe de neurolépticos que utiliza o anel tricíclico dibenzazepínico como característica básica de
sua estrutura. Eles são agrupados em classes químicas diferentes pela formação de bioisósteros (NH, O e
S), possuem a mesma ação antipsicótica dos feniltiazínicos, porém com menores efeitos extrapiramidais.
186
Introdução de anel piperazínico

11 facilita formulação
10
N
8 2
Anel dibenzazepínico 5
X
Isóstero: tiofeno
X = NH: dibenzodiazepina
X = O: dibenzoxazepina
X = S: dibenzotiazepina
Figura 241
Os agentes antipsicóticos são depressores seletivos do sistema nervoso central. Seus sítios de
ação central estão localizados no hipotálamo, tronco encefálico e provavelmente em outras regiões
subcorticais do cérebro envolvidas na coordenação do comportamento emocional.
Algumas evidências sugerem que a potência clínica e eficácia antipsicótica, de ambos os antipsicóticos
típicos e atípicos, geralmente estão relacionadas às suas afinidades e à capacidade de bloquear os
receptores dopaminérgicos D2. Embora todos os fármacos antipsicóticos eficazes bloqueiem receptores
D2, o seu grau varia consideravelmente em relação a outras ações sobre receptores de diversos fármacos.
O haloperidol age principalmente sobre os receptores D2, embora possua também algum efeito sobre
os receptores serotonérgicos 5-HT2 e a1 adrenérgicos, mas praticamente possui efeitos insignificantes
sobre os receptores D1.
Neurônio
pré-sináptico
Dopamina
em vesículas
Bloqueio da
Recaptação recaptação
normal de de dopamina
dopamina
Antipsicótico
D1 D2 Bloqueio da
captação de
dopamina
Receptores de dopamina
neurônio pós-sináptico
Figura 242 – Mecanismo de ação dos antipsicóticos (neurolépticos) ao nível dos receptores dopaminérgicos D1 e D2
187
Unidade III
trp 160
ser 194 asp 114
N
O
OH 8.52Å H
O
2.55Å
3.04Å
Figura 243 – Prováveis interações com os aminoácidos

específicos do sítio de ligação do receptor D2
8.2 Antidepressivos
A depressão é uma patologia que acomete o sistema nervoso central e tem como sintomas mais
simples a falta de esperança e uma avassaladora sensação de desespero. É uma doença que não faz
distinção de gênero, classe social, nível de instrução escolar ou faixa etária. O indivíduo se sente
cansado em demasia, desacreditado, desesperançoso e com o sentimento de solidão. Afeta o humor, o
pensamento, o sono, causa dor e sofrimento não apenas para si, mas para todos que o rodeiam. Sem
tratamento adequado os sintomas podem durar semanas, meses ou anos, porém com o tratamento
correto o indivíduo fica livre dos sintomas em pouco tempo.
Embora seja uma doença das mais tratáveis, poucos procuram a ajuda apropriada. No Brasil a
depressão é a doença que mais causa afastamento do trabalho, e nos Estados Unidos o número de
jovens que cometem suicídio está associado a estágios depressivos.
São fatores desencadeantes e agravantes da depressão:
• vida urbana;
• desemprego;
• doença física;
• estresse emocional;
• adolescência;
• histórico familiar;
• medicamentos, drogas, álcool.
188
8.2.1 Causas bioquímicas dos distúrbios afetivos
O papel fundamental das aminas neurotransmissoras, tais como dopamina, norepinefrina

(noradrenalina) e serotonina é controlar determinados aspectos, os quais veremos na figura a seguir:
OH NH2
HO NH2
HO
HO
Ansiedade N
Noradrenalina Serotonina H
Irritabilidade
Energia Impulso
Interesse Emoção Obsessões
Humor
Função
cognitiva
Dopamina
Iniciativa HO NH2
Alerta
HO
Figura 244
8.2.2 Hipótese monoaminérgica da depressão
Embora os mecanismos que envolvem a depressão não estejam totalmente elucidados, temos a
hipótese de que as monoaminas: serotonina, norepinefrina (noradrenalina) e dopamina estejam
diretamente envolvidas com a patologia. Diversas pesquisas apontam que um desequilíbrio nelas ou em
seus receptores podem ser os desencadeantes da doença.
Normal Depressão Tratamento
Pré-sináptico Pré-sináptico Pré-sináptico
Pós-sináptico Pós-sináptico Pós-sináptico
Figura 245 – Hipótese monoaminérgica da depressão
Na figura anterior, a imagem à esquerda representa o cérebro de pessoas sem sintomas, serotonina
e noradrenalina, representadas em amarelo, que são liberadas e se ligam aos seus respectivos receptores
nos neurônios pós-sinápticos. Tais monoaminas podem ser recapturadas por transportadores específicos
(visualizados na cor rosa) em neurônios pré-sinápticos ou degradados pela enzima MAO. Na imagem do centro
temos indivíduos que apresentam sintomas da doença, os quais têm diminuição dos níveis de monoaminas.
Ao se bloquear os receptores das monoaminas, interromper sua captura ou ainda inibir a enzima MAO,
teremos um aumento na concentração de serotonina, noradrenalina e dopamina e, como efeito direto,
reestabelecimento do humor e alívio dos sintomas gerais da depressão, como mostrado na imagem à direita.
189
Unidade III
8.2.3 Classificação dos antidepressivos
Os antidepressivos são classificados em:
• sais de lítio;
• inibidores da MAO (IMAOs);
• antidepressivos tricíclicos e atípicos (ADTs);
• inibidores da recaptura de dopamina;
• inibidores da recaptura de norepinefrina;
• inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina;
• inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS).
Sais de lítio
A depressão maníaca, ou transtorno afetivo bipolar, está relacionada a mudanças bruscas de humor.
O uso de sais de lítio atuam eficazmente nas oscilações de humor, independentemente da etiologia.
A forma mais comum é o carbonato de lítio (Carbolitium®), porém podem ser comercializados nas
formas de citrato e sulfato.
Mecanismo de ação
A terapia com estabilizadores de humor não tem mecanismo de ação definido, entretanto sabe-se
que esses sais suprimem a sinalização de trifosfato inositol (IP3) intracelular e inibem a proteína C
quinase (glicogênio sintase quinase-3); em pacientes bipolares, há aumento da atividade da proteína.
O uso desses fármacos tem que ser realizado com rigoroaa atenção médica e farmacêutica, pois
existe a possibilidade de intoxicação por lítio.
Inibidores da monoaminoxidase (iMAOs)
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial que catalisa os processos oxidativos das
monoaminas endógenas, ela promove a retirada do grupo amina através da oxidação, resultando na
formação de aldeído e amônia de acordo com a seguinte reação:
R–CH2–NH2 + O2 → [R–CH=NH] → R–CHO + NH4
Os iMAOs podem ser classificados em derivados hidrazídicos e hidrazínicos. O primeiro iMAO foi
descoberto ao acaso quando foram observados os efeitos no humor causados pela iproniazida, um
tuberculostático de ação fraca. A busca por tuberculostáticos mais eficientes gerou a descoberta da
isoniazida, que também provocava melhora no humor dos pacientes, e isso chamou a atenção e levou
190
à busca do grupo químico responsável dos tuberculostáticos que teriam tal efeito. Então, descobriu-se
que a presença da hidrazida era a responsável pela mudança de humor. Assim novos compostos foram
sintetizados e introduzidos na terapêutica, entre eles: fenelzina, isocarboxazida e moclobemida.
CH3
H H
O N O N
N CH3 NH2 NH — NH2
H
N N
Fenelzina
Iproniazida Isoniazida
Figura 246 – Inter-relação dos tuberculostáticos com iMAO
CH3
O CH3
N
NH
NH2 HN CH3
HN O NH
O
NH Fenelzina
O
O N
N Iproniazida
Isocarboxazida NH
Moclobemida
Inibidor reversível da MAO-A
CI 3ª geração
Figura 247
Mecanismo de ação
Os derivados hidrazínicos são inibidores irreversíveis da MAOA e MAOB, enquanto os hidrazídicos são
inibidores reversíveis seletivos para a enzima MAOA.
A administração de iMAOs deve ser feita com a atenção farmacêutica orientando os pacientes de que não
devem fazer uso de certos alimentos, como, por exemplo, alguns tipos de queijo, fígado de galinha, vinho,
cerveja sem álcool etc., pois eles são ricos em triptofano (precursor da síntese de serotonina) e tiramina, e
tal associação causa crises hipertensivas por conta da potencialização da liberação de catecolaminas.
Exemplo de aplicação
Caro aluno, procure em livros de farmacologia as diferenças entre as monoaminoxidases do tipo A e do tipo
B. O que distingue ambas? Como isso pode influenciar na escolha do fármaco? Pesquise e reflita a respeito.
191
Unidade III
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
A primeira classificação para esses fármacos foi de timolépticos, pois acreditava-se que tais compostos
atuavam como depressores do timo, regulando as funções do humor. Mais tarde essa a classificação foi
descartada com a descoberta do mecanismo de ação dos fármacos.
Os ADTs são análogos dos antipsicóticos fenotiazínicos. O primeiro a ser estudado foi a imipramina,
composto sintetizado em 1957 e testado para diversas patologias (anti-histamínico, antiparkinsoniano,
entre outros). Em 1958, sua ação antidepressiva o fez ser introduzido na terapêutica.
São fármacos utilizados tanto na depressão endógena, quanto exógena, mas contraindicados para
pacientes com angina pectoris, insuficiência cardíaca congênita e taquicardia paroxísmica. Sua associação
com inibidores da MAO também deve ser evitada, pois causa reação atropínica tóxica, muitas vezes fatal.
COOC2H5
NO2 C2H5ONa
NO2
O2N
Sn/HCI
-NH3
N 270-280 ºC
H
NH2
H2N
NaNH2 CI(CH2)3N(CH3)2
N
Imipramina
Figura 248 – Síntese da imipramina
8.2.3.1 Relação estrutura-atividade dos ADTs (REA/SAR)
Os ADTs podem ser classificados quanto a sua seletividade aos neurotransmissores norepinefrina
(NE), dopamina (DO) e serotonina (5-HT ou SE).
192
Para que tenha ação antidepressiva, esses fármacos precisam possuir estruturalmente:
• Anel tricíclico composto de dois anéis benzênico e um anel de sete membros central, podendo ter
um átomo de N no carbono ligado à cadeia alquílica.
• Cadeia com três carbonos entre o anel de sete membros e a amina terminal, podendo ser
saturada ou insaturada.
• Amina terminal terciária, não seletiva quanto aos neurotransmissores (DO, NE, SE) ou amina
secundária que tem maior afinidade aos receptores NE.
N N
CI
CH3
Amitriptilina N Imipramina N Clomipramina N
(Tryptanol) (Tofranil) (Anafranil)
CH3
N
CH3
Nortriptilina N Protriptilina
(Pamelor) H Desipramina (Vivactil)
HN NH
(Norpramim)
CH3
Figura 249
Mecanismo de ação
Os ADTs bloqueiam o receptor de recaptura de neurotransmissor, como consequência ocorre aumento

da concentração deles na fenda sináptica.
Histaminérgico (H1)
Receptor
α-adrenérgico Serotoninérgico
Noradrenérgico
Colinérgicos
(muscarínicos)
Figura 250 – Mecanismo de ação dos ADTs
193
Unidade III
Metabolismo
Os ADTs são metabolizados pela família citocromo P oxidase através de reações de fase I: hidroxilação
e desmetilação e glicuronidação na fase II, como mostrado na figura a seguir:
Iminodibenzil Imipramina Imipramina N-óxido
N N N
H CH3
CH2 CH2 CH2 N(CH3)2 CH2 CH2 CH2 N → C
CH3
Desmetilimipramina
CH2 CH2 CH2 NHCH3
2-hidroxi-iminodibenzil 2-hidroxi-imipramina 2-hidroxidesmetilimipramina
OH OH OH
N N N
H
CH2 CH2 CH2 N(CH3)2 CH2 CH2 CH2 NHCH3
Glicuronídeo Glicuronídeo
Figura 251
Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRSs)
Durante muito tempo os iMAOs e os ADTs foram os fármacos mais prescritos para depressão, porém
com seus efeitos adversos e potencial toxicidade, bem como as hipóteses de serotonina e norepinefrina
desempenharem papel fundamental nessa patologia, estudos por compostos mais seletivos e com
menores efeitos adversos passaram a ser feitos. Nesta busca foram incluídos:
• alta seletividade pelos receptores;
• retardamento ou inibição dos transportadores ligados aos neurotransmissores;
• compostos com baixa atividade pelos receptores conhecidos pelos efeitos adversos dos ADTs.
O primeiro caso de sucesso foi a síntese da zimelidina, em que o anel central do ADT amitriptilina
foi aberto, formando um análogo de difenilpropilidina. Estudos mostraram que tal composto inibia
194
seletivamente a recaptura de serotonina com mínima inibição da recaptura de noradrenalina, assim

como não exibia os efeitos adversos dos ADTs.
Novos derivados do protótipo zimelidina foram sintetizados e, entre eles, a paroxetina, que
apresentou melhores resultados. A partir dela foi lançado no final dos anos 1980 a fluoxetina, como o
nome comercial de Prozac®, e propagandas intensas fizeram com esse fármaco ficasse conhecido como
“a droga da felicidade”. Os ISRSs estão apresentados a seguir:
CF3 CF3
O
O O
O O 3
(s) (s) (s)
NH NH2 (R) NH
F 4
H CH3 H
S-fluoxetina S-norfluoxetina (-)3S,4R-paroxetina

CH3
H3C O H
N
CH3
(+)-talopram
CH3
O CH3 O
N H S
N H3C H
(s) (s) N
CH3 CH3 (s)
N≡C N≡C CH3
F S-desmetilcitalopram F S-talsupram
S-citalopram
O CF3
O
O
O
(s)
O
3 2
(s) O (s)
1 (s) NH
F (R)
4 NH O NH
H CH3
(-)3S,4R-paroxetina S, S-reboxetina
S-fluoxetina
O CH3
NHCH3
O
3 2
(R) 1
Sertralina 4 N CH3
(s)
CI 3R, 4S(+)-femoxetina
CI
Figura 252
195
Unidade III
Em 2017 foi aprovada pela Anvisa a introdução da vortioxetina, um ISRS, porém de ação multimodal,
ou seja, atua em diversos sub-receptores de serotonina (5-HT1, 5-HT3, 5-HT7). Seu mecanismo de ação
não está totalmente elucidado, mas estudos feitos mostram que além de inibir a recaptura de serotonina,
ele está envolvido como agonista dos sub-receptores. Sua estrutura química está a seguir.
S
N
N
H
Figura 253
Saiba mais
O filme a seguir traz um panorama geral de como os ISRSs fluoexetina

e sertralina foram introduzidos e promovidos pela indústria farmacêutica,
vale a pena assistir.
AMOR e outras drogas. Direção: Edward Zwick. Estados Unidos: 20th

Century Fox, 2010. 112 min.
Relação estrutura-atividade dos ISRSs
Embora se tenha um grupamento em comum dos ISRS, a exceção é a sertralina, o fenoxipropilamina;

assim, ao adicionar um grupo elétron-aceptor a atividade aumenta. Destaca-se que há poucos estudos
de REA dessa classe de antidepressivos.
Mecanismo de ação
A afinidade pelo receptor de recaptura de serotonina e a baixa afinidade pelos receptores de

norepinefrina são os responsáveis pelo aumento da monoamina na fenda sináptica.
196
(a) Antes do tratamento

(b) Tratamento agudo
Receptor
pós-sináptico
Baixo nível de Baixo nível de

sinalização sinalização
Autorreceptor ATC ou ISRS

pré-sináptico Transportador de 5HT
Figura 254 – Ação dos ISRSs evidenciando aumento da concentração de serotonina na fenda sináptica
Inibidores da recaptura de NE/DO
Nesta classe destaca-se a bupropiona (anfebutamona), introduzida na terapêutica em 1989. Na época

foi classificada como um antidepressivo atípico por não apresentar semelhança estrutural ou o mesmo
mecanismo de ação dos fármacos já empregados na prática terapêutica. Sua eficácia pode ser comparada
a todos os fármacos da classe, não interferindo na serotonina ou em seus receptores pós-sinápticos.
Observação
Além do uso como antidepressivo, a bupropiona é auxiliar no tratamento

de tabagistas que queiram parar de fumar.
CH3 CH3
CH3
CI N CH3
H
O
Figura 255 – Estrutura química da bupropiona
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação da bupropiona é mais complexo porque, além de ser um inibidor seletivo
de recaptura de dopamina, ele induz à liberação de dopamina e norepinefrina. Contudo, o mecanismo
exato ainda é incerto e, por ser o único representante da classe, mais estudos devem ser feitos.
Metabolismo
Este fármaco é metabolizado no sistema hepático via citocromo P oxidase, através de reações de
redução e hidroxilação, produzindo três metabólitos ativos: o eritro, o treo e a hidroxibupropiona, que
197
Unidade III
chegam ao pico da concentração plasmática cerca de 6 horas após a administração, sofrem metabolização
e são convertidos em compostos inativos para enfim serem excretados.
OH
HN HN HN
HO O HN
HO
CH3 CH3 CH3 O
CH3
Redução Hidroxilação
+
CI CI CI
CI
Treo-hidrobupropiona Eritro-hidrobupropiona Bupropiona
Figura 256 – Mecanismo de ação da bupropiona
Inibidores da recaptura de SE/NE
Desta classe de fármacos temos dois representantes: a venlafaxina, que é metabolizada, a

O-desmetilvenlafaxina, indicada como antidepressivo nos transtornos de ansiedade generalizada e
transtorno do pânico; seu mecanismo de ação está associado ao aumento da atividade da serotonina e da
norepinefrina. Outro representante é a duloxetina, introduzida na terapêutica em 2004; além de possuir
ação antidepressiva, é utilizada em tratamento das dores neuropática e musculoesquelética crônica.
OH
S
H
CH3 N
N CH3
H H
O
CH3
O
CH3
Venlafaxina Duloxetina
Figura 257
Inibidores da recaptura de NE
A reboxetina foi lançada na terapêutica em 2000 e seu mecanismo de ação está associado à sua
ligação ao receptor de norepinefrina, aumentando a sua concentração na fenda sináptica. Sua baixa
potência faz com que ele não seja fármaco de escolha, apenas em casos de depressão refratária (a que
não responde à terapia convencional).
Outro representante é a atomoxetina, que embora seja classificada como antidepressivo, possui uso
exclusivo para pacientes com TDAH.
198
O O
HN O O
CH3
NH
Reboxetina Atomoxetina
Figura 258
Resumo
Nesta unidade vimos que os fármacos depressores do sistema nervoso

central diminuem a atividade cerebral, fazendo com que o organismo
fique mais “lento”.
Estudamos que os dois grandes grupos de depressores foram os

barbitúricos, que embora hoje se reduzam às ações anticonvulsivantes
e anestésicas gerais, têm um papel muito importante na ansiedade
como hipnótico-sedativo, uma vez que foram os primeiros a serem
introduzidos na terapêutica.
Observamos que na busca de novos agentes ansiolíticos uma

descoberta ao acaso fez com que fossem achados os benzodiazepínicos,
que passaram a ser os fármacos de escolha. Estudos mostraram que além
da ansiedade, um ajuste de dose faz com que tal classe tenha outras ações
farmacológicas como, por exemplo: hipnótico-sedativa, anticonvulsivante,
miorrelaxante e até indutora de coma. Trata-se de fármacos mais seguros
do que seus antecessores.
Entendemos que tanto barbitúricos quanto os benzodiazepínicos

exibem o mesmo mecanismo de ação: são inibidores GABAérgicos, a
diferença entre os dois é que enquanto um aumenta o tempo de abertura
dos canais de cloro (barbitúricos), o outro eleva a frequência de abertura
nos canais (benzodiazepínicos), porque eles se ligam em pontos específicos
e diferentes no GABAA.
Os estimulantes agem de maneira oposta aos depressores, eles estimulam

a atividade cerebral. Assim, podemos citar as anfetaminas, que, sem uso
terapêutico efetivo, levaram à descoberta e síntese de anorexígenos, como:
anfepramona, sibutramina, femproporex. Além das anfetaminas, destaca-se
a ação dos estimulantes derivados das xantinas, substâncias encontradas
199
Unidade III
no café, chá, cacau etc., e três estimulantes derivados e de uso clínico são:
cafeína, teobromina e teofilina.
Na sequência vimos os moduladores do sistema central, com destaque

para os antipsicóticos e antidepressivos. Os antipsicóticos atuam em
pacientes portadores de esquizofrenia, uma doença que atinge um
grande número da população mundial. Eles podem ser classificados como
típicos ou atípicos e atuam para aliviar os sintomas positivos e negativos
dessa patologia crônica (não há cura para a doença, apenas alívio dos
sintomas apresentados).
Por fim, verificamos que a depressão é uma das patologias com maior
agravo no mundo, além de afetar uma vasta parcela da população, ser a
maior causadora de afastamento do trabalho, possui uma taxa de 5% nos
casos de suicídios. A farmacoterapia dessa doença tem um variado número
de fármacos, com mecanismos de ação distintos. O sucesso do tratamento
depende, entre outros fatores, da escolha criteriosa dos agentes que
podem ser classificados quanto ao seu mecanismo de ação como: IMAOs,
ADTs, inibidores seletivos de recaptura de neurotransmissor; sendo eles:
dopamina, norepinefrina (noradrenalina) e serotonina.
Exercícios
Questão 1. (UFSC 2019, adaptada) Com relação à transmissão química e à ação de fármacos no
sistema nervoso central, analise as afirmativas a seguir.
I – Muitos dos fármacos neuroativos atualmente disponíveis são relativamente inespecíficos, afetando
vários alvos diferentes, sendo os principais os receptores, os canais iônicos e os transportadores.
II – O GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro. Há dois tipos principais de receptores

GABA: GABAA e GABAB. Os tranquilizantes benzodiazepínicos interagem com os receptores GABAA.
III – Os fármacos psicotrópicos que atuam parcial ou principalmente na transmissão noradrenérgica

no sistema nervoso central incluem antidepressivos, cocaína e anfetamina.
IV – O fármaco fluoxetina, usado no tratamento da depressão, é inibidor seletivo da captura

de serotonina.
Assinale a alternativa correta:
A) Somente as afirmativas I, II e IV estão corretas.
B) Todas as afirmativas estão corretas.

200
C) Somente as afirmativas II e III estão corretas.
D) Somente as afirmativas I e IV estão corretas.
E) Somente as afirmativas I, II e III estão corretas.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa correta.
Justificativa: a relação entre o perfil farmacológico e o efeito terapêutico dos fármacos

neuroativos é, com frequência, obscura. Os tipos básicos de alvos dos fármacos (canais iônicos,
receptores, enzimas e proteínas transportadoras) se aplicam ao sistema nervoso central da mesma
forma que em outros lugares.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: é um neurotransmissor importante, atuando como inibidor neurossináptico, por

ligar-se a receptores específicos. Como neurotransmissor peculiar, o ácido gama aminobutírico induz
a inibição do sistema nervoso central (SNC), causando a sedação. Isso porque as células neuronais
possuem receptores específicos para o GABA.
III – Afirmativa correta.
Justificativa: os fármacos psicotrópicos podem ser divididos em quatro grupos principais:

alucinógenos, antipsicóticos, antidepressivos e estimulantes.
IV – Afirmativa correta.
Justificativa: a fluoxetina é um medicamento da classe dos antidepressivos, possui como mecanismo

de ação a inibição seletiva da recaptação de serotonina na fenda sináptica, fazendo com que aumente
a concentração desse neurotransmissor.
Questão 2. (FGV 2011) A respeito dos efeitos da anfetamina no sistema nervoso autônomo, analise
as afirmativas a seguir.
I – Substâncias que estimulam o sistema nervoso simpático, como uma anfetamina, dilatam uma
pupila (midríase).
II – A anfetamina não pode ser prescrita em função do risco de causar dependência química.
201
Unidade III
III – A anfetamina é uma amina simpaticomimética de ação dupla: estimula diretamente o receptor
adrenérgico e libera a noradrenalina para uma fenda sináptica do sistema nervoso simpático.
IV – O metabolismo da anfetamina pelo fígado resulta em metabólitos farmacológicos ativos.
Assinale:
A) Se somente a afirmativa I estiver correta.
B) Se somente as afirmativas II e IV estiverem corretas.
C) Se somente as afirmativas III e IV estiverem corretas.
D) Se somente as afirmativas I, II e III estiverem corretas.
E) Se todas as afirmativas estiverem corretas.
Resposta correta: alternativa B.
Análise das afirmativas
I – Afirmativa incorreta.
Justificativa: a anfetamina produz efeitos também fora do sistema nervoso. Nos olhos, ela provoca
dilatação da pupila. No coração, há taquicardia e ocorre aumento da pressão arterial.
II – Afirmativa correta.
Justificativa: a anfetamina é prescrita no tratamento de alguns distúrbios (TDAH e narcolepsia),

além da obesidade mórbida e nesses casos é comum o uso de femproporex, metilfenidato, mazindol,
metanfetamina e dietilpropiona.
III – Afirmativa incorreta.
Justificativa: as anfetaminas interferem na dopamina e noradrenalina, que são neurotransmissores

do sistema nervoso. Essas drogas agem aumentando a liberação e diminuindo a recaptação desses
transmissores. Com isso, aumenta a quantidade dessas substâncias e suas funções ficam exacerbadas
no organismo. No caso de uma dose excessiva, os efeitos se acentuam e a pessoa pode se tornar
muito agressiva e ter delírios. Ocorre também aumento da temperatura, que em alguns casos pode
levar a convulsões.
202
IV – Afirmativa correta.
Justificativa: o fígado é o responsável pela metabolização das anfetaminas. Ela é inativada e

posteriormente é eliminada pela urina. Uma pequena quantidade das drogas não é modificada pelo
fígado, sendo eliminada diretamente pela urina.
203
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pdf?_ga=2.205415443.2024112353.1595024685-996975154.1595024685. Acesso em: 11 ago. 2020.
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Unidade I – Questão 2: COMPERVE/UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE.
Concurso público: 2018. Farmacêutico. Questão 50. Disponível em: https://arquivos.
qconcursos.com/prova/arquivo_prova/59193/comperve-2018-ufrn-farmaceutico-prova.pdf?_
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Unidade II – Questão 1: IADES. Concurso público para provimento de vagas e formação de

cadastro: 2016. Farmacêutico. Questão 28. Disponível em: https://arquivos.qconcursos.com/prova/
arquivo_prova/53363/iades-2017-fundacao-hemocentro-de-brasilia-df-farmacia-prova.pdf?_
ga=2.40329377.2024112353.1595024685-996975154.1595024685. Acesso em: 11 ago. 2020.
Unidade II – Questão 2: FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Concurso público: 2010. Tecnologista em Saúde
Pública. Questão 60. Disponível em: https://arquivos.qconcursos.com/prova/arquivo_prova/20092/
fgv-2010-fiocruz-tecnologista-em-saude-assistencia-farmaceutica-hospitalar-prova.pdf?_
ga=2.202263698.2024112353.1595024685-996975154.1595024685. Acesso em: 11 ago. 2020.
Unidade III – Questão 1: UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA. Concurso público: 2018.
Farmacêutico. Questão 40. Disponível em: https://arquivos.qconcursos.com/prova/arquivo_
prova/60333/ufsc-2019-ufsc-farmaceutico-prova.pdf?_ga=2.13656500.2024112353.1595024685-
996975154.1595024685. Acesso em: 11 ago. 2020.
Unidade III – Questão 2: FUNDAÇÃO GETULIO VARGAS. Concurso público: 2011. Toxicologia.
Questão 38. Disponível em: https://arquivos.qconcursos.com/prova/arquivo_prova/27876/fgv-
2011-pc-rj-perito-legista-toxicologia-prova.pdf?_ga=2.48251045.2024112353.1595024685-
996975154.1595024685. Acesso em: 11 ago. 2020.
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Informações:
www.sepi.unip.br ou 0800 010 9000

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QUÍMICA FARMACÊUTICA

As disfunções mentais originam-se do desequílibrio das aminas biogênicas ou de mediadores endogênicos.

Podemos classificar tais fármacos por sua atuação:

• Fármacos depressores do sistema nervoso central: essa classe compreende as substâncias

7 DEPRESSORES E ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

7.1 Depressores do sistema nervoso central: barbitúricos e benzodiazepínicos

7.2.1 Síntese dos barbitúricos

7.2.2 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)

A relação estrutura-atividade (REA/SAR) apresenta como estrutura básica o anel barbitúrico e,

• Ação prolongada (anticonvulsivante) – lipofílicos

— X=O; R1 e R2 = H; R3 e R4 = cadeias alquílicas curtas, saturadas, não ramificadas, fenila.

• Ação intermediária (hipnóticos-sedativos)

— X= O; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 = cadeias alquílicas mais longas, ramificadas.

• Ação curta/ultracurta (anestésicos gerais ) + lipofílicos

— X= S; R1 e R2 = H ou –CH3 monossubstituído; R3 e R4 cadeias alquílicas longas, insaturadas,

Os empregos terapêuticos dos barbitúricos dependem do equilíbrio entre a lipofilicidade e hidrofilicidade

Substituindo-se o oxigênio da carbonila em 2 por enxofre, obtém-se derivados mais lipofílicos,

Utilizando-se as substituições, de maneira ordenada, pode-se obter gama imensa de derivados.

Barbitúrico Via de administração Utilização terapêutica

Na sequência constam suas estruturas químicas correspondentes.

7.2.3 Mecanismo de ação

Sítio barbitúricos Sítio GABA

7.2.4 Propriedades físico-químicas

As reações de metabolização estão representadas a seguir:

Conj. - glucoronídeo ou sulfato

Os benzodiazepínicos, caracterizados pela estrutura 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona, constituem

As etapas de síntese propostas por Sternbach estão representadas a seguir:

Mais de 3 mil derivados benzodiazepínicos foram sintetizados e, destes, 35 estão na terapêutica.

Alprazolam Bromazepam Clorazepato

Lorazepam Oxazepam Clobazam

Clordiazepóxido Diazepam Estazolam

Flunitrazepam Flurazepam Midazolam

Figura 210 – Estruturas de diversos benzodiazepínicos usados na terapêutica

Quadro 10 – Benzodiazepínicos comercializados no Brasil, excluindo-se as associações

Nome genérico Nome comercial R1 R2 R3 R7 R2’

alprazolam Frontal® anel triazólico -H -Cl -H -

Adaptado de: Korolkovas (1988).

7.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)

Figura 211 – Grupo farmacofórico dos benzodiazepínicos

7.3.2 Mecanismo de ação

Podemos resumir o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos como:

• Receptor benzodiazepínico ligado ao complexo receptor GABAA -canal de Cl.

• Facilitador da transmissão inibitória GABAérgica no SNC.

• Abertura dos canais de cloro como resposta à ativação do GABA.

• Seus efeitos são sedativo, hipnótico, anticonvulsivante e relaxante muscular.

7.3.3 Propriedades físico-químicas dos benzodiazepínicos

As propriedades físico-químicas e farmacocinéticas dos diversos benzodiazepínicos disponíveis

A figura a seguir mostra a rota sintética do diazepam na qual o reagente 2-amino-5-clorobenzofenona

Figura 212 – Síntese do diazepam

A biotransformação dos principais benzodiazepínicos ocorre principalmente no sistema hepático

Fármacos disponíveis para uso clínico Excreção

Figura 213 – Vias de biotransformação dos principais benzodiazepínicos

Como já dito anteriormente, a busca de novos benzodiazepínicos levou à descoberta de um composto

7.3.5 Relação estrutura-atividade (REA/SAR)

Figura 214 – Requisitos estruturais para a atividade antagonista do flumazenil

Sugerimos o artigo a seguir para a obtenção de uma visão mais ampla

BERNIK, M. A.; SOARES, M. B. M.; SOARES, C. N. Benzodiazepínicos:

Embora os fármacos aqui apresentados no capítulo estejam há muito tempo na terapêutica, é

Lipofilicidade Duração de Sono normal