A.11. Ciclo de Krebs e Cadeia Respiratoria

OXIDAÇÃO DO PIRUVATO,
CICLO DE KREBS
E
CADEIA RESPIRATORIA
FORMAÇÃO DE ACETIL-COA A PARTIR DO
PIRUVATO
 Em condições aeróbicas o piruvato formado na
glicólise entra na mitocôndria onde é oxidado e
descarboxilado numa reacção que é irreversível
catalisada pelo complexo Piruvato desidrogenase
Acetil-CoA é oxidado no ciclo de Krebs

PIRUVATO
Complexo piruvato desidrogenase é composto por três
enzimas
E1 - Piruvato desidrogenase
TPP como coenzima.
E2 - Dihidrolipoil transacetilase
Ácido lipóico como coenzima.
E3- Dihidrolipoil desidrogenase
FAD como coenzima.
 Outros cofactores: Coenzima A e NAD+.

PIRUVATO
 A molécula de acetil-CoA formada é principalmente

encaminhada ao ciclo de Krebs
CICLO DE KREBS
 É a via metabólica final comum para a oxidação dos
principais nutrientes combustíveis.
 O catabolismo destes nutrientes gera Acetil-CoA e/ou
intermediários do ciclo de Krebs
 É a segunda etapa do processo de respiração celular
5
CICLO DE KREBS
Funções e importância biológica:
 Metabolismo energético
 Fornecer intermediários para as vias anabólicas
 Importância clínica - Perturbações na via por

deficiência de enzimas ou vitaminas, acção de toxinas
resultam na redução da produção de ATP 
Manifestações principalmente nervosas.
CICLO DE KREBS
Características:
 Ciclo dos ácidos tricarboxílicos ou do ácido cítrico
 Ocorre na matriz mitocondrial na presença de O2
 É cíclica
 Possui oito reacções
 Três reacções são irreversíveis
 Substrato principal é acetil-CoA. Outros: NAD+, FAD,
GDP, Pi,
7
CICLO DE KREBS
8
CICLO DE KREBS
 É a via metabólica final comum para a oxidação dos
principais nutrientes energéticos.
 É a segunda etapa do processo de respiração celular
 Etapas da respiração celular:
 1o – Produção de Acetil-CoA
 2o – Oxidação de Acetil-CoA
 3o – Transferência de electrões e Fosforilação Oxidativa
(cadeia respiratoria).
CICLO DE KREBS
 1ª Reacção: Condensação – catalizada pela citrato
sintase. É irreversível.
CICLO DE KREBS
 2ªReacção: Isomerização – catalisada pela aconitase.

É reversível.
CICLO DE KREBS
 3ªReacção: Descarboxilação oxidativa – É catalizada
pela enzima isocitrato desidrogenase que necessita de
NAD+. É irreversível.
CICLO DE KREBS
 4ªReacção: Descarboxilação oxidativa. É irreversível e

catalizada pelo complexo alfa-cetoglutarato (α-KG)
desidrogenase.
TPP,
lipoato,
FAD
CICLO DE KREBS
 5ªReacção: Fosforilação à nível do substrato – É

reversível, catalizada pela succinil-CoA sintetase.
CICLO DE KREBS
 6ª Reacção: Desidrogenação – É reversível,

catalizada pela succinato desidrogenase. Cofactor:
FAD
* Proteína integral da MMI

CICLO DE KREBS
 7ªReacção: Hidratação – É reversível e catalizada

pela fumarase.
CICLO DE KREBS
 8ªReacção: Desidrogenação – É reacção reversível e

catalizada pela malato desidrogenase. Cofactor:NAD+
Regeneração do oxalacetato.
CICLO DE KREBS
Principais produtos do ciclo de Krebs:
1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2 e 2 CO2
18
CICLO DE KREBS
 Equação geral do ciclo de Krebs
Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O
2CO2 + 3NADH + 2H+ + FADH2 + GTP + CoA
19
CICLO DE KREBS
 Ciclo de Krebs é via anfibólica
20
CICLO DE KREBS
 Reacções anapleróticas ou de reenchimento
Permitem a reposição dos intermediários do ciclo que
foram retirados para as vias anabólicas.
21
CICLO DE KREBS
22
REGULAÇÃO DA OXIDAÇÃO DO PIRUVATO
Regulação do complexo piruvato desidrogenase
 Regulação alostérica:
acetil-CoA, NADH, ATP e ác. gordos de cadeia longa
AMP, CoA e NAD+.
23
REGULAÇÃO DA OXIDAÇÃO DO PIRUVATO
Regulação do complexo piruvato desidrogenase
 Modificação covalente:
24
CICLO DE KREBS - Regulação
 Envolve as enzimas das três reacções irreversíveis por
mecanismo alostérico.
25
INIBIDORES DO CICLO DE KREBS
(Inibidor suicida)
(Inibidor competitivo)
(Inibidor irreversível)
26
CADEIA TRANSPORTADORA DE
ELECTRÕES
e
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
Cadeia Transportadora de Electrões
• Conjunto de complexos enzimáticos e elementos
solúveis que transferem energia dos combustíveis
orgânicos para a formação do ATP por meios de
reacções redóx.
• Localiza-se na membrana mitocondrial interna

Reações gerais de reoxidação das coenzimas
• NADH + H+ + 1/2O2 → NAD+ + H2O ∆Gº’ = - 220 Kj/mol

• FADH2 + 1/2O2 → FAD + H2O ∆Gº’ = - 167,4 Kj/mol
 Parte da energia é usada na síntese de ATP
• ADP + Pi → ATP ∆Gº’ = + 30 Kj/mol
A formação de várias moléculas de ATP ocorre por meio

de várias reacções sequenciais na Cadeia
transportadora de electrões
 Os transportadores de electrões podem reagir com as
coenzimas reduzidas, recebendo electrões da
coenzima e libertando protões de hidrogénio para o
meio aquoso
 FADH2 + 2Fe3+ → FAD + 2Fe2+ + 2H+
 No fim da cadeia o O2 (aceitador final) recebe o

electrões e protões para formar H2O
 2Fe2+ + 1/2O2 + 2H+ → 2Fe3+ + H2O

Potencial padrão de redução ou potencial redóx
 É a tendência que um par redóx tem de doar ou
aceitar electrões.
 Este é característico para cada par redóx.
Cadeia transportadora de electrões
 A transferência de electrões é feita do par redóx com
menor potencial redóx para o par com maior potencial
redóx
• Componentes da cadeia respiratória
Livres:
• NADH , Ubiquinona, Citocromo c, O2
Fixos:
• Flavoproteínas, proteínas ferro-enxofre, citocromos a, a3
b, c1 e os iões de cobre.
 Flavoproteínas
 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna.
 Transportam hidrogénio.
 Os grupos prostéticos FMN e FAD recebem dois

protões e dois electrões passando a ficar reduzidos
(FMNH2 e FADH2).
 Proteínas ferro-enxofre (Fe-S)
 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna.
 Transportam electrões.
 O ferro que participa na transferência de electrões

muda de estado de oxidação entre a forma férrica
(Fe3+) e a ferrosa(Fe2+).
 Citocromos
 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna,

excepto o citocromo c que é proteína periférica
situada na superfície externa da membrana
mitocondrial interna.
 Transportam electrões.
 Contêm grupos heme cujo ferro sofre mudança de

valência entre a forma férrica e a ferrosa.
 Ubiquinona ou coenzima Q
 Transporta hidrogénio
 Não se associa a nenhuma apoproteína de forma

permanente.
 É um composto hidrofóbico devido a presença de uma

cauda poliisoprénica e se situa no interior da bicamada
lipídica da membrana mitocondrial interna onde flui
livremente.
 Cobre
 Ligado a proteínas participa na última reacção da

cadeia respiratória.
 Transporta electrões e os transfere para O2, o

aceitador final.
 Muda de valência entre Cu+ para Cu2+.

TRANSFERÊNCIA DE ELECTRÕES
Complexo NADH-Q oxidoreductase ou
NADH desidrogenase.
• Transfere electrões do NADH para a ubiquinona.
• Contém FMN e vários centros ferro-enxofre.
• Os electrões fluem no sentido: NADH → FMN → Fe-

S→Q
NADH desidrogenase
Complexo succinato desidrogenase
 Transfere electrões do substrato para a ubiquinona.

 Contem um grupo heme, FAD, e 3 centros ferro-
enxofre.
 Oselectrões fluem no sentido: Succinato → FAD →
Fe-S → Ubiquinona
As flavoproteínas mitocondriais (Succinato desidrogenase,

glicerol 3-fosfato desidrogenase, acil-CoA desidrogenase) transferem
os electrões directamente para a ubiquinona
saltando portanto o primeiro complexo.
Complexo succinato desidrogenase
Complexo ubiquinona-citocromo c oxidoreductase ou
citocromo c oxidoreductase
 Transfere electrões da ubiquinona para o citocromo c.
 Contém o citocromo b, uma proteína Fe-S e citocromo

c1.
 Os electrões fluem no sentido: QH2 → citocromo b →

Fe-S → citocromo c1 → citocromo c.
citocromo c oxidoreductase
Complexo citocromo oxidase
• Transfere electrões do citocromo c para o oxigénio
molecular.
• Contém 13 polipéptidos diferentes, dois grupos heme a

e dois iões de cobre.
• Os grupos heme a e heme a3 encontram-se nos

respectivos citocromos.
• O fluxo de electrões é feito no sentido: citocromo c →

citocromo a → citocromo a3 → Cu2+ → O2.
Complexo citocromo oxidase
 Durante a transferência de electrões nos complexos I,
III e IV ocorre bombeamento de protões da matriz
mitocondrial para o espaço intermembranoso
 Surge um gradiente de protões útil para síntese de ATP.

Fosforilação oxidativa
 Processode formação de ATP a partir do ADP e do
Pi usando a energia libertada na reoxidação das
coezimas
 Acoplada a cadeia transportadora de electrões de tal
modo que uma não ocorre sem a outra.
Teoria quimio-osmótica de Mitchel postula que:

A transferência de electrões na cadeia transportadora
de electrões ocorre acoplada ao bombeamento de
protões para o espaço intermembranoso gerando um
gradiente electroquímico que é usado para a síntese de
ATP a partir de ADP e Pi por acção da ATP sintase
Metabolismo oxidativo
Cadeia respiratória e F.O.
Regulação da F.O.
 Depende das necessidades energéticas da célula
 Disponibilidade de NADH, O2, ADP e Pi
 Relação [ATP]/[ADP][Pi]
 Numa célula em repouso, a disponibilidade de ADP é

o factor limitante do controle respiratório.
Regulação
• Inibidores
Inibidor Mecanismo
Inibidores do fluxo de electrões
Rotenona, amital Inibe NADH desidrogenase
Antimicina A Inibe QH2-citocromo c reductase
Cianeto, CO Inibem citocromo oxidase
Desacopladores
2,4-dinitrofenol, Transportam H+ através da
pentaclorofenol MMInterna
Valinomicina Transporta K+ através da
MMInterna
Termogenina
Permite passagem dos H+ para a
matriz mitocondrial
• Inibidores do fluxo de electrões
inibidores
Sistema de translocases na M.M.I.
MMI é impermeável a
muitas substâncias.
Translocases permitem
passagem de algumas.
Outras requerem sistemas

de lançadeiras
Lançadeira de glicerol fosfato
Lançadeira de malato
Radicais livres
 Produzidas durante metabolismo oxidativo
O2 + e - → O 2 -
FADH2 + O2 → FAD + H2O2
 São agentes oxidantes potentes dai ser necessário a
sua rápida eliminação.
Eu torno-me
oxidado e em
cadeia promovo a
oxidação de lípidos
e proteínas de
membrana
PUFA – Polyunsaturated fatty acid
Enzimas que participam na eliminação de radicias
livres formados nas células:
• Superóxido desmutase
2O2- + 2H+ → H2O2 + O2
• Catalase
2H2O2 → 2H2O + O2
• Glutationa peroxidase
2Glutationa –SH + H2O2 → Glutationa-S-S-anoitatulG + 2H2O

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Acetil-CoA é oxidado no ciclo de Krebs

 Outros cofactores: Coenzima A e NAD+.

 A molécula de acetil-CoA formada é principalmente

 Fornecer intermediários para as vias anabólicas

 Importância clínica - Perturbações na via por

 2ªReacção: Isomerização – catalisada pela aconitase.

 4ªReacção: Descarboxilação oxidativa. É irreversível e

 5ªReacção: Fosforilação à nível do substrato – É

 6ª Reacção: Desidrogenação – É reversível,

* Proteína integral da MMI

 7ªReacção: Hidratação – É reversível e catalizada

 8ªReacção: Desidrogenação – É reacção reversível e

Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O

2CO2 + 3NADH + 2H+ + FADH2 + GTP + CoA

AMP, CoA e NAD+.

• Localiza-se na membrana mitocondrial interna

• NADH + H+ + 1/2O2 → NAD+ + H2O ∆Gº’ = - 220 Kj/mol

 Parte da energia é usada na síntese de ATP

• ADP + Pi → ATP ∆Gº’ = + 30 Kj/mol

A formação de várias moléculas de ATP ocorre por meio

 FADH2 + 2Fe3+ → FAD + 2Fe2+ + 2H+

 No fim da cadeia o O2 (aceitador final) recebe o

 2Fe2+ + 1/2O2 + 2H+ → 2Fe3+ + H2O

 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna.

 Os grupos prostéticos FMN e FAD recebem dois

 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna.

 O ferro que participa na transferência de electrões

 Proteínas integrais da membrana mitocondrial interna,

 Contêm grupos heme cujo ferro sofre mudança de

 Não se associa a nenhuma apoproteína de forma

 É um composto hidrofóbico devido a presença de uma

 Ligado a proteínas participa na última reacção da

 Transporta electrões e os transfere para O2, o

 Muda de valência entre Cu+ para Cu2+.

• Transfere electrões do NADH para a ubiquinona.

• Contém FMN e vários centros ferro-enxofre.

• Os electrões fluem no sentido: NADH → FMN → Fe-

 Transfere electrões do substrato para a ubiquinona.

As flavoproteínas mitocondriais (Succinato desidrogenase,

 Transfere electrões da ubiquinona para o citocromo c.

 Contém o citocromo b, uma proteína Fe-S e citocromo

 Os electrões fluem no sentido: QH2 → citocromo b →

• Contém 13 polipéptidos diferentes, dois grupos heme a

• Os grupos heme a e heme a3 encontram-se nos

• O fluxo de electrões é feito no sentido: citocromo c →

 Surge um gradiente de protões útil para síntese de ATP.

Teoria quimio-osmótica de Mitchel postula que:

 Numa célula em repouso, a disponibilidade de ADP é

Outras requerem sistemas

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