Medicina - UFRJ

RESUMÃO DO GOODMAN – PROVA 1

COLABORADORES: Ana Lopes, Eduardo Prezzi, Elaine, Fernanda Martins, Aluan, José Perrota, Lucas,
Luiza, Marcelão, Nathália Pestana, Rafael Duarte, Renata, Téo, Tiago Grisa, Vinícius

Absorção dos medicamentos

Para ser eficaz uma droga precisa abandonar os espaços intravasculares e penetrar nos
intercelulares, ou intracelulares, ou em ambos. A velocidade com que essa droga alcança o seu local
de ação depende de 2 fatores: Absorção e Distribuição. A absorção refere-se a passagem da droga do
seu local de administração para o sangue, enquanto que a distribuição é o suprimento da droga ao
tecido.

Propriedades das membranas biológicas q influenciam a passagem das drogas:

Para alcançar o seu local de ação, uma droga deve ultrapassar diversas barreiras biológicas e
membranas, predominantemente lipídicas. A maioria das substancias (lipofílicas) atravessam essas
membranas por meio de um processo de difusão, porém, existe um pequeno numero de substancias
(hidrofílicas de baixo peso molecular) que podem atravessá-las através de poros formados por
complexos protéicos.

Propriedades físico-químicas das drogas e influencia do pH:

A capacidade de uma droga sofrer difusão através das membranas é freqüentemente expressa
em termos de seu coeficiente de partição lipídio-água, o qual e definido pela relação de concentração
da droga em 2 fases: um solvente orgânico (que representa a membrana) e um tampão aquoso com
pH de 7,4 (que representa o plasma). O aumento da polaridade da droga diminui seu coeficiente de
partição lipídio-água, assim como a redução da polaridade faz com que esse coeficiente aumente, ou
seja, o grau de ionização (representa a polaridade) definirá se a substancia terá um coeficiente de
partição lipídio-água alto ou baixo.
Assim, como, em sua maioria, essas drogas se apresentam como ácidos ou bases fracas, seu
grau de ionização ira influenciar o coeficiente de partição lipídio-água, e, portanto, sua passagem
através das membranas.
A proporção da concentração total de uma droga que se encontra na forma ionizada ou não
ionizada é determinada pela constante de dissociação ou ionização da droga e do pH do meio em que a
droga esta dissolvida; sendo assim temos:
pH = pKa + log[R‾] / [RH]

pH = pKa + log[B] / [BH+]

As comparações entre as drogas tornam-se simples ao utilizarmos apenas os valores de pKa, ou

seja, uma droga acida é mais forte quanto menor for o seu valor de pKa e uma droga básica é mais
forte quanto maior for o valor de seu pKa. Portanto, ao conhecer o pH do meio em que a substancia
esta inserida e o seu pKa e possível estabelecer as proporções da droga ionizadas e não ionizadas.

Mecanismos de transportes de solutos através das membranas

Difusão passiva
A maioria das drogas atravessa a membrana por meio desse processo, cuja velocidade depende
principalmente do coeficiente de partição lipídio-água do que da lipossolubilidade. A substância se
acumula na membrana até que as concentrações na membrana e no meio extracelular da mesma se
igualem ao coeficiente de partição; estabelece-se ai um gradiente de concentração entre a membrana
e o espaço intracelular, que é a forca propulsora para o processo de difusão. Assim, quanto maior o
coeficiente de partição de uma droga, maior será o gradiente formado pela membrana para passagem

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dessa substancia ao meio intracelular, e, dessa forma, maior será a velocidade com que essa
substancia se difundira através da membrana.

Filtração
A taxa de filtração depende tanto da existência do gradiente favorável ao processo quanto do
tamanho do poro através do qual a substancia deve ser filtrada. O diâmetro hipotético desses poros é
de 7 Å, o q limita a passagem d compostos com peso molecular de no max. 100 (ex: uréia).

Fluxo de massa
As substancias, em sua maioria,atravessam a parede dos capilares mais rapidamente do que
passam pelas outras membranas corporais. Assim o suprimento das drogas aos diversos tecidos é
limitado pelo fluxo sangüíneo mais do que pela parede celular. Esse fluxo de massa ocorre através dos
poros intercelulares e constitui o principal mecanismo de passagem de drogas pelas membranas
endoteliais dos capilares, a exceção do SNC.

Transporte ativo
Em geral, as drogas não são transportadas dessa maneira, a não ser q se assemelhem às
substancias endógenas (como açúcares e AAs), as quais constituem os substratos normais do sistema
transportador especifico. Esse tipo de transporte pode ser feito por proteínas carreadoras ou através
de canais protéicos presentes na membrana; quando esses transportadores encontram-se saturados,
diz-se q o transporte atingiu o tempo Maximo (Tm). Alem disso, como o transporte ativo depende de
ATP, compostos que inibem a produção dessas moléculas (cianeto) podem prejudicar a eficácia desse
tipo de transporte. São exemplos de substancias transportadas ativamente: Levodopa (parkinsonismo)
e α-metildopa (hipertensão).

Difusão Facilitada
Esse tipo de transporte se assemelha ao transporte ativo, no entanto, não exige ATP para o seu
funcionamento normal, o movimento de moléculas segue a favor do gradiente de concentração.
Contudo, embora o gradiente de concentração seja responsável “dite” o rítimo do transporte, o
aumento da concentração alem da saturação dos transportadores não aumentará a velocidade do
transporte já que este já atingiu o Tm.

Transporte de pares de íons

Alguns compostos altamente ionizados são absorvidos através do trato gastrintestinal mesmo a
despeito dos seus baixo coeficientes de partição. Acredita-se que isso ocorra devido ao fato de que
proteínas, como a mucina, são capazes de se ligar a essas substancias formando complexos neutros
de pares de íons, que são capazes de penetrar na membrana lipídica por difusão passiva.

Endocitose
Esse processo pode ser dividido em 2 categorias: 1) Captação adsortiva ou fagocítica,
envolvendo partículas ligadas a superfície das membranas; 2) Captação liquida ou pinocítica, em que a
partícula penetra na célula como parte da fase liquida.

Absorção de drogas a partir do trato alimentar

Cavidade oral e absorção sublingual

As drogas absorvidas na cavidade oral caem diretamente na circulação sanguínea, e, embora a
superfície de contato seja pequena, se houver um alto coeficiente de partição, a substancia pode ser
absorvida rapidamente. O pKa é um importante fator contribuinte para essa absorção, visto que
quanto menos ionizada estiver a substancia mais rápida será sua difusão pelas membranas da
cavidade oral. A extensa rede de capilares e o revestimento epitelial muito fino da cavidade oral
contribuem significativamente para que esse processo de absorção se dê de maneira rápida e
eficiente, contudo, a taxa de dissolução lenta da maioria dos medicamentos fazem com que o uso
dessa técnica seja restrito a medicamentos que se dissolvam rapidamente (para melhor desempenho o
medicamento deve ser colocado embaixo da língua ou entre a bochecha e a gengiva).

Absorção pelo estômago

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 Seu rico suprimento sangüíneo e o contato intimo com as substancias em seu interior fazem do
estomago um local em potencial para a absorção de medicamentos, contudo, a variação do tempo de
esvaziamento gástrico podem prejudicar esse processo. Alem disso, devido ao fato do pH do suco
gástrico ser extremamente baixo, substancias como as bases fracas encontram-se bastante ionizadas
nessa cavidade, o que reduz bastante a sua absorção. Contudo substancias acidas encontram-se
principalmente na forma não ionizada, o que torna a sua absorção bastante rápida nesse órgão. Vale
lembrar também que devido a esse baixo pH, as drogas básicas podem ficar retidas no estomago,
mesmo sendo administradas na forma intravenosa; isso ocorre porque, em equilíbrio, a fração
lipossolúvel não-ionizada da droga será igual dos 2 lados das membranas gástricas, mas a fração
ionizada presente na cavidade estomacal faz com que a fração da droga básica total seja maior no
interior do estomago, esse acumulo é chamado de retenção de íons.

Absorção pelo intestino delgado

Por apresentar uma superfície de contato extremamente grande e possuir uma elevada
perfusão sangüínea, o intestino delgado apresenta uma maior capacidade absortiva em relação aos
demais órgãos (no jejuno proximal, primeiros 2m). Embora os outros tipos de processos absortivos
também possam ocorrer, a maioria das drogas é absorvida por difusão no intestino delgado, portanto
o pKa da droga e o pH do liquido intestinal irão influenciar acentuadamente a absorção intestinal. No
entanto, mesmo os ácidos fracos terão uma maior absorção no intestino delgado, pois a superfície de
contato com a droga é bastante extensa.

Absorção pelo intestino grosso

Ainda pode ocorrer absorção nesse local, porém a natureza relativamente sólida do conteúdo
intestinal pode impedir a difusão da droga para mucosa. A porção mais distal do reto pode ser utilizada
como via direta de administração de drogas em casos de irritação gástrica, vômitos prolongados,
cirurgias gastrintestinais e crianças. A intensa perfusão da mucosa retal favorece a absorção nesse
local, além disso, as drogas absorvidas nesse local escapam da biotransformação a que estão sujeitas
as drogas administradas por via oral, visto que o sangue que perfunde o reto não se dirige para o
fígado, fazendo com que as drogas escapem do metabolismo hepático de primeira passagem.

Fatores que afetam a velocidade de absorção gastrintestinal

Tempo de esvaziamento gástrico

Em geral, os fatores que aceleram o esvaziamento gástrico aceleram a taxa de absorção, pois
permitem que a droga atinja mais rapidamente a grande área absortiva intestinal.

Motilidade intestinal
Da mesma forma que o aumento da motilidade intestinal pode ajudar na absorção, misturando
o conteúdo do liquido intestinal por completo e aumentando seu contato com a superfície, pode haver
o inverso, ou seja, o aumento da motilidade pode reduzir o tempo de permanência da droga no
intestino, reduzindo assim a sua absorção. Por outro lado, a redução da motilidade pode aumentar o
tempo de permanência, aumentando também a absorção. Portanto o fator motilidade esta
intimamente relacionado com o tipo de droga no processo de absorção intestinal. Vale ressaltar que
doenças intestinais graves associadas a descamação intestinal reduzem drasticamente a absorção de
drogas por esse órgão.

Alimento
A absorção pelo trato gastrintestinal fica reduzida pela presença de alimentos, porem o
aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico, durante a ingestão alimentar, pode contribuir para absorção
das drogas. (PS: achei esses dados meio paradoxais, mas enfim...ta escrito, ta escrito... hahahaha)

Metabolismo e transportadores de efluxo

As drogas podem ser inativadas antes da sua absorção no trato gastrintestinal, pois algumas
enzimas do citocromo p450 nos enterócitos que revestem o intestino delgado realizam a
metabolização pré-sistêmica de diversas drogas no intestino, reduzindo drasticamente a dose dessas
substancias que atinge a corrente sangüínea (ex: ciclosporina, menos de 20% atinge o sangue). Alem
disso, há também a presença de “bombas” de efluxo, que bombeiam as drogas para fora da célula, na
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luz intestinal (glicoproteína P = Pgp). Em muitas células onde há a presença do mecanismo do p450,
também há expressão de Pgp.

Absorção a partir dos pulmões

Importante local de absorção de drogas, tanto sistêmicas como as de efeito local, a qual podem
ser inaladas na forma de gases (anestésicos voláteis) ou aerossóis. Possuem grande área de absorção
(50 a 100 m²) e de fácil difusão, pois apresentam espessura delgada das membranas.

Absorção pela pele

Também atua como área de absorção de cremes ou pomadas, porem, por ser formada por um
arranjo celular extremamente compacto, apresenta uma barreira pela qual, ate as drogas altamente
lipossolúveis são mais lentamente absorvidas. Por outro lado, levando-se em consideração que a
derme é irrigada por capilares sanguíneos e linfáticos, podemos considerá-la permeável tanto a
substancias hidro quanto lipossolúveis.

Administração Parenteral

Intramuscular e subcutânea
São as formas mais comuns de administração parenteral. Devido ao elevado fluxo sanguíneo e
a capacidade de difusão lateral, a via intramuscular possui uma velocidade mais alta de absorção do
que a subcutânea, contudo esse processo depende da composição do tecido conjuntivo, densidade dos
capilares e da taxa de perfusão local.
Vantagens: aumento da confiabilidade e precisão com os quais os níveis sanguineos das drogas são
finalmente alcançados, absorção e o inicio da ação são razoavelmente rápidos.
Desvantagens: Dor, hipersensibilidade, necrose tecidual local, contaminação microbiana e lesão
nervosa.

Intravenosa
Assegura uma resposta farmacológica imediata, alem de assegurar que drogas com a absorção
precária (ou rápida metabolização) sejam levadas ate o seu órgão alvo. O risco de uma superdose
pode ser considerado como uma seria desvantagem do uso dessa via de administração, outras
desvantagens seriam: embolia, em caso de drogas insolúveis, contaminação por bactérias, qndo o
acesso é mantido por tempo prolongado, fonte possível de contagio de doenças infecciosas como a
AIDS. Alem disso, os fármacos administrados por qualquer via no organismo, exceto pela intra-
arterial, estão sujeitos a uma eliminação de primeira passagem no pulmão, antes da distribuição para
o resto do corpo.

Intra-arterial e Intratecal
A via intra-arterial é ocasionalmente utilizada para efeito localizado em um tecido ou órgão
alvo, como no caso de tumores hepáticos e de cabeça e pescoço. Essa via requer um cuidado extremo,
pois não há efeito de primeira passagem nem retenção pulmonar da droga.
A via intratecal é utilizada no caso de drogas que tem como alvo o SNC, porem não conseguem
ultrapassar a barreira hematencefáica, onde, nesse caso, os fármacos são injetados diretamente no
espaço subaracnóides, como nos casos de anestésicos e drogas para tratamento de tumores
encefálicos.

Administração Oral X Parenteral

A administração oral é o método mais seguro e o mais utilizado, no entanto, alguns
medicamentos q irritam a mucosa gastrintestinal e outros q sofrem intensa metabolização por enzimas
presentes nessa mucosa têm sua absorção extremamente comprometida se administrado por via oral.
Contudo, nesse caso, recomenda-se o uso da via parenteral, que apresenta uma maior precisão ao
atingir a dose eficaz, alem da disponibilidade ser, geralmente mais ampla, rápida e previsível. Todavia
esse tipo de administração pode ser porta de entrada para bactérias no organismo, alem de ter um
risco extremamente alto em termos de superdose.

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 Distribuição e Eliminação de Medicamentos

Após a absorção ou administração na circulação sistêmica, o fármaco se distribui nos líquidos

intersticial e intracelular. O débito cardíaco, o fluxo sanguíneo e o volume tecidual determinam a taxa
de liberação e a quantidade de fármaco distribuída aos tecidos. Órgãos com maior perfusão(fígado,
rins, cérebro) recebem a maior parte do fármaco com uma maior rapidez. A distribuição para vísceras,
pele, gordura e músculos é mais lenta e é chamada de segunda fase de distribuição, que pode levar
minutos ou horas para alcançar o equilíbrio com o sangue. Como a massa corporal dos órgãos da
segunda fase é maior do que a da primeira fase, eles correspondem a maior parte de fármaco
extracelular. A lipossolubilidade é um importante determinante dessa recaptação, assim como o
gradiente de pH entre os líquidos intra e extracelulares. Porém, esse último fator é limitado pela
pequena diferença de pH entre o sangue e o interstício. O determinante mais importante são as
ligações dos fármacos com proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais.
Os fármacos ácidos se ligam reversivelmente à albumina sérica, enquanto as bases se unem,
também reversivelmente, à α1- glicoproteína ácida . A ligação às outras proteínas é insignificante.
Apenas a droga não-ligada pode sofrer difusão através da parede capilar, produzir seus efeitos
sistêmicos, ser metabolizada e excretada (biodisponibilidade). A fração ligada do total de fármaco no
plasma é determinada por sua concentração, sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de
locais de ligação. Em baixas concentrações (menores que a constante de dissociação), a parte ligada é
proporcional à concentração nos locais de ligação e à constante de dissociação. Em altas
concentrações (maiores que a constante de dissociação), a parte ligada é proporcional ao número de
locais de ligação e à concentração do fármaco. No entanto, a faixa terapêutica dos fármacos é
limitada, de modo que a extensão das partes ligadas e livres é relativamente constante.
A extensão da ligação plasmática pode ser alterada por fatores relacionados com doenças. Por
exemplo, a hipoalbuminemia secundária a doença hepática grave ou a síndrome nefrótica levam à
diminuição da ligação e ao aumento da fração livre.Ou as respostas de fase aguda que geram altos
níveis de α1- glicoproteína ácida e aumento da ligação de fármacos básicos. A extensa ligação de uma
droga às proteínas plasmáticas pode prolongar a sua disponibilidade e duração de ação.
Como a ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é não seletiva, substâncias endógenas e
os próprios fármacos podem competir pelo sítio de ligação. Por exemplo, as sulfonamidas deslocam a
bilirrubina não-conjugada das albuminas, gerando, em recém-nascidos, o quadro de encefalopatia por
bilirrubina.Como as respostas ao fármaco, normais ou tóxicas, ocorrem em função das concentrações
livres, em estado de equilíbrio, as concentrações livres só serão alteradas quando a administração
(freqüência das doses) ou a depuração for alterada. A maioria dos testes não diferencia o fármaco livre
do ligado.
A filtração glomerular não influencia a ligação às proteínas plasmáticas, pois o fármaco livre é
filtrado junto com água, não alterando a concentração plasmática. Porém, a excreção tubular altera a
concentração de fármaco, levando a uma dissociação do complexo fármaco-proteína.
A única forma de manter a concentração plasmática constante é através da infusão. A
concentração platô é atingida após 4 meias-vida (tempo necessário para as concentrações plasmáticas
serem reduzidas em 50%). Para se conseguir um efeito mais rápido diminui-se o intervalo inicial de
administração, voltando a posologia normal para conseguir o mesmo platô. Para se ter um efeito
eficaz, deve-se manter a concentração acima da mínima eficaz. O intervalo entre a mínima eficaz e a
mínima tóxica é o que conhecemos por janela terapêutica.
Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em concentrações mais elevadas que aquelas dos
líquidos extracelulares e do sangue.A ligação tecidual geralmente ocorre por componentes celulares
como proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares, sendo geralmente reversível. Por exemplo, até
70% do barbitúrico tiopental podem estar presentes na gordura corporal 3 h após administração. As
tetraciclinas podem se acumular nos cristais ósseos por adsorção ou no arcabouço do cristal por
incorporação. Como são órgão com fluxo sangüíneo relativamente baixo, possuem efeito de
reservatório.
O término do fármaco costuma ocorrer por metabolismo ou excreção, mas também pode
resultar da redistribuição. Como exemplo temos o uso intravenoso do anestésico tiopental, fármaco
altamente lipossolúvel. Como o fluxo sangüíneo cerebral é muito alto, o fármaco alcança sua
concentração máxima no cérebro em 1 min. À medida que o fármaco se difunde para outros tecidos, a

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concentração no cérebro cai seguindo a do plasma, já que há poucas ligaçôes do fármaco aos
componentes cerebrais, levando a um término rápido da anestesia.
A membrana capilar entre o plasma e as células cerebrais é muito menos permeável a drogas
hidrossolúveis que a membrana entre o plasma e outros tecidos. Para ter acesso ao cérebro a partir da
circulação capilar, as drogas devem atravessar as células propriamente ditas, e não o espaço ente
elas. Apenas as substâncias muito lipossolúveis, não-ionizadas, não ligadas, é que conseguem
penetrar nas células, que possuem junções de oclusão contínuas. No plexo coróide, há uma barreira
hematoliquórica semelhante. Evidências indicam que os fármacos podem penetrar no SNC através de
transportadores específicos de recaptação, normalmente envolvidos no transporte de nutrientes e
compostos endógenos. Outro fator funcional são os carreadores de efluxo presentes nas células
endoteliais cerebrais. A glicoproteína P (também presente nos testículos, realizando a mesma função)
é o mais importante e atua permitindo que não ocorra translocação do fármaco através das células
endoteliais, e exportando qualquer fármaco que penetre na barreira por outros meios. Dessa forma,
são necessárias concentrações muito elevadas de fármaco, mesmo com níveis séricos adequados. Os
transportadores de efluxo que secretam ativamente do LCR para o sangue também estão presentes no
plexo coróide, além da saída de fármaco ao longo do fluxo de LCR através das vilosidades aracnóides.
A inflamação meníngea e encefálica aumentam a permeabilidade local.
A transferência potencial de fármacos através da placenta é importante, pois as drogas podem
causar anormalidades congênitas. Os fatores que regulam a passagem de drogas através de qualquer
membrana também se aplicam aqui (lipossolubilidade, ligação a proteínas, etc.). O plasma do feto é
ligeiramente mais ácido que o da mãe, ocorrendo seqüestro iônico das substâncias básicas. Como no
cérebro, a glicoproteína P está presente (além de outra proteína de efluxo chamada BCRP), limitando a
exposição fetal a substâncias potencialmente tóxicas. Uma visão apropriada é a de que até certo ponto
o feto é menos exposto a fundamentalmente todos os fármacos tomados pela mãe.
Os fármacos são eliminados do corpo inalterados pelo processo de excreção ou convertidos em
metabólicos. Os órgãos excretores, com exceção do pulmão, eliminam os compostos polares com
melhor eficiência que os lipossolúveis. Desse modo, os compostos lipossolúveis só são eliminados após
serem metabolizados em compostos mais polares.
O rim é o órgão mais importante para a excreção de fármacos e seus metabólitos. As
substâncias excretadas nas fezes são, principalmente, fármacos não-absorvidos, ou metabólitos
excretados na bile ou secretados diretamente no trato digestivo e, subseqüentemente não
reabsorvidos. A excreção pulmonar é importante, principalmente, para a excreção de gases
anestésicos e vapores. A excreção no leite materno só tem importância pelos possíveis efeitos no
lactente, pois ocorre em pequena quantidade.
A excreção renal envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e
reabsorção tubular passiva. A função renal decai com o avançar da idade, afetando os três processos.
A quantidade de fármaco que entra na luz tubular depende da filtração glomerular e da extensão de
ligação plasmática, pois somente fármacos livres são filtrados. No túbulo proximal ocorre secreção
tubular ativa mediada por carreadores como a glicoproteína P e a proteína tipo 2 associada a
multirresistência (MRP2), localizados na membrana apical, e responsáveis, respectivamente, pela
secreção de ânions anfipáticos e metabólitos conjugados. Sistemas semelhantes são responsáveis pela
secreção de bases orgânicas. Os transportadores de membrana, principalmente localizados no túbulo
renal distal, também são responsáveis pela reabsorção ativa de drogas de volta a circulação.
No entanto a maior parte dessa reabsorção ocorre por difusão não-ionizada. Nos túbulos
proximal e distal, o gradiente de difusão retrógrada é criado pela reabsorção de água com sódio e
outros íons inorgânicos. Como a difusão é mais fácil às formas ionizadas, a reabsorção passiva é
dependente do pH. Quando a urina está mais alcalina, os ácidos fracos são excretados mais
rapidamente e em maior proporção, pois estão mais ionizados e a reabsorção está diminuída. Quando
a urina está mais ácida, o mesmo ocorre com as bases fracas. No tratamento da intoxicação
farmacológica, a excreção de alguns fármacos pode ser apressada por uma alcalinização ou
acidificação adequada da urina. Uma alteração significativa depende da amplitude e da persistência da
alteração do pH, bem como da contribuição da reabsorção passiva para a eliminação total do fármaco.
Sistemas semelhantes estão presentes nos hepatócitos, proporcionando a excreção dos
fármacos e metabólitos na bile. Os transportadores glicoproteína P e MRP2 atuam da mesma forma.
Por fim, os compostos presentes na bile, são liberados no trato intestinal durante o processo digestivo.
Com existem glicoproteínas P também nos enterócitos, metabólitos e fármacos podem ser
liberados diretamente na luz intestinal. Esses compostos podem ser reabsorvidos novamente para o
corpo ou excretados.
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 A excreção de fármacos através de suor, saliva e lágrimas é quantitativamente sem
importância.
A excreção renal exerce um papel modesto na excreção total, devido à reabsorção tubular,
facilitada pelo caráter lipofílico dessas substâncias. Logo, o metabolismo de fármacos e outros
xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é fundamental para sua eliminação. Em alguns casos,
são gerados metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas.
As reações de biotransformação dos fármacos são classificadas em reações funcionais de fase I
ou reações biossintéticas (conjugação) de fase II. As reações de fase I introduzem ou expõem um
grupo funcional no fármaco parenteral, levando, geralmente, à perda da atividade farmacológica. Os
pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade de
espécie ativa que alcança o local de ação. Eles sofrem hidrólise de uma ligação éster ou amida,
tornando-se biologicamente ativos.
Quando não excretados, os produtos das reações de fase I podem reagir com compostos
endógenos (acetatos, sulfato, ácido glicurônico, glutationa, aminoácidos) formando um conjugado
altamente hidrossolúvel e facilmente excretáveis na urina ou nas fezes.
Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos estão localizados no
fígado, embora todos os tecidos tenham alguma atividade metabólica, como o trato digestivo, os rins e
os pulmões. Após administração não-parenteral de um fármaco, uma parte significativa da dose pode
ser metabolicamente inativada no epitélio intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação
sistêmica. Esse metabolismo de primeira passagem limita de modo importante a disponibilidade oral
de fármacos altamente metabolizados.
No interior de determinada célula, a maior parte da atividade do metabolismo dos fármacos se
encontra no retículo endoplasmático (enzimas microssômicas) – principalmente enzimas de fase I - e
no citosol – principalmente enzimas de fase II - , embora também possam ocorrer nas mitocôndrias,
no invólucro nuclear e na membrana plasmática. As principais reações envolvidas no metabolismo dos
fármacos são as oxidativas, de hidrólise e de conjugação.
As diferenças na extensão do metabolismo e, conseqüentemente, na taxa de eliminação do
fármaco, são as principais razões pelas quais os pacientes diferem em suas respostas a uma dose
padronizada e devem ser consideradas ao se estabelecer uma posologia ideal para um determinado
paciente. Uma associação de fatores genéticos, ambientais e mórbidos altera o metabolismo dos
fármacos, com a contribuição relativa de cada um dependendo do fármaco em questão.
Em um número crescente de enzimas que catalisam as reações metabólicas aos fármacos
foram identificadas variações alélicas com atividades catalíticas diferentes da forma selvagem. As
diferenças acarretam perda completa da atividade, redução da capacidade catalítica ou, no caso de
duplicação de genes, aumento da atividade. Além disso, como tem caráter recessivo autossômico
mendeliano, podem gerar subpopulações com diferentes capacidades de metabolização de fármacos
(polimorfismo genético).
A atividade da maioria das enzimas que metabolizam os fármacos pode ser modulada pela
exposição a certos compostos exógenos. Em alguns casos, pode ser um segundo fármaco que leva à
interação quando ingerido concomitantemente. Além disso, micronutrientes da dieta e outros fatores
podem modular positiva ou negativamente as enzimas, induzindo ou inibindo as mesmas. Uma
conseqüência da inibição das enzimas que metabolizam os fármacos é o aumento da concentração
plasmática da droga e a redução de sua excreção, acarretando efeitos farmacológicos exagerados e
prolongados, além do aumento da probabilidade da toxicidade, sendo mais crítica nos fármacos
extensamente metabolizados ou com baixo índice terapêutico. A modulação positiva das mesmas
enzimas, geralmente ocorre pelo aumento da transcrição genética após exposição prolongada a um
agente indutor. Como conseqüência, ocorre aumento na taxa de metabolismo, aumento do
metabolismo oral de primeira passagem e redução da biodisponibilidade, bem como diminuição
correspondente da concentração plasmática do fármaco. Em contrate, no caso de fármacos
metabolizados em metabólicos ativos ou reativos, a indução pode estar associada ao aumento dos
efeitos ou da toxicidade do fármaco, respectivamente. Em alguns casos, uma droga pode induzir o seu
próprio metabolismo (auto-indução). Um exemplo é o anticonvulsivante carbamazepina. Muitas vezes
a dose administrada deve ser aumentada quando usa-se um indutor ao mesmo tempo, porém deve-se
ter o cuidado de reduzir a dose ao se retirar o medicamento, a fim de evitar potencial efeitos adversos.
Como o fígado é o principal local de enzimas metabolizadoras de fármacos, a disfunção desse
órgão nos pacientes com hepatite, doença hepática por álcool, cirrose biliar, esteatose hepática e
hepatocarcinoma, pode levar a um comprometimento na excreção do fármaco. Em geral, a gravidade
da lesão hepática determina a extensão da redução do metabolismo. A insuficiência cardíaca grave e o
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choque podem levar tanto à diminuição da perfusão hepática como ao comprometimento metabólico.
Como resultado, a dose de ataque e a de manutenção são diferentes nos pacientes acometidos por
essas disfunções.

FARMACODINÂMICA

Definição : Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas , assim como seus
mecanismos de ação . Elaboração das bases para o uso terapêutico racional e design de agentes
terapêuticos novos e superiores .

MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS

O efeito da maioria das drogas resulta da interação dessas com macromoléculas que
compõem o organismo , iniciando mudanças bioquímicas e fisiológicas . O receptor é o componente
do organismo com o qual a droga interage . Com essa interação , a droga é capaz de modular funções
fisiológicas intrínsecas (ou seja , elas não criam efeito , e sim alteram o ritmo das funções corporais já
existentes ) .

RECEPTORES
As proteínas formam a principal classe de receptores (receptores para hormônios , fatores de
crescimento , neurotransmissores , Na+ K+ ATPase , etc) . Outros constituintes celulares também
podem ser bons receptores (como ácidos nuclêicos , importantes para agentes quimioterápicos ) .
Dentro dessa classe , são muito importantes as proteínas que servem como receptor para
ligantes endógenos regulatórios (hormônios , neurotransmissores) . Muitas drogas agem nesses
receptores fisiológicos , e são muito seletivas , pois esses receptores são especializados em
reconhecer e responder a moléculas individuais com grande seletividade . Drogas que se ligam a
receptores fisiológicos e imitam o efeito regulatório de compostos sinalizadores endógenos são
chamados agonistas . Outras drogas se ligam a receptores sem efeito regulatório , apenas bloqueando
a ligação de agonista endógeno . Esses compostos são chamados antagonistas . Agentes que são
apenas parcialmente tão efetivos quanto os agonistas são chamados agonistas parciais . Agentes que
estabilizam o receptor na conformação inativa , são chamados agonistas inversos.
A ligação droga-receptor pode ser do tipo : iônica , ponte de hidrogênio , hidrofóbica , van
der Waals , ou covalente . Drogas que agem através de interações covalentes , ou não-covalente de
alta afinidade , possuem ação prolongada no receptor

RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE

As propriedades farmacológicas e a afinidade da droga pelo seu receptor dependem de sua
estrutura química . Modificações na configuração molecular de uma droga pode alterar algumas ações
e efeitos , e manter outros . Com isso , é possível sintetizar agentes terapêuticos novos com efeitos
tóxicos menos deletérios , maior seletividade entre diferente células e tecidos , etc . Ou então , pode-
se criar antagonistas úteis de hormônios e neurotransmissores , pôr exemplo , a partir de modificações
na estrutura química dos próprio agonistas .
Através de estudos , é possível identificar as propriedade químicas que uma droga deve
apresentar para ação ótima no receptor (tamanho , forma , posição e orientação dos grupos
hidrofílicos , etc) . Com isso , tem sido possível sintetizar drogas que podem se ligar ao receptor com
maior afinidade , seletividade ou efeitos regulatórios .

REGIÕES CELULARES DE AÇÃO DAS DROGAS

Se uma droga age num receptor que executa funções comuns à maioria das células , os
efeitos da droga serão sistêmicos . Se essa função comum é vital , a droga pode ser de uso perigoso .
Pôr exemplo , os digitálicos , usados na falência cardíaca , são importantes inibidores de transporte
iônico , que é vital à maioria das células . Seu uso , portanto , pode causar toxicidade sistêmica .
Outros exemplos podem ser citados , como as drogas quimioterápicas .
Pôr outro lado , se uma droga age em receptores que são únicos , para apenas alguns tipos de
células diferenciadas , seus efeitos serão mais específicos . Efeitos colaterais são mínimos , porém a
toxicidade pode continuar sendo alta , se o efeito envolve uma função vital . Um exemplo é a toxina
botulínica , que é muito específica quanto ao receptor , mas mesmo assim possui efeitos fisiológicos
sistêmicos .
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 RECEPTORES PARA MOLÉCULAS REGULATÓRIAS FISIOLÓGICAS
Estes receptores se ligam ao ligante apropriado e propagam sinal regulatório na célula alvo .
Possuem portanto 2 funções : ligação ao ligante (domínio de ligação) e propagação da mensagem
(domínio efetor) . Se dois receptores diferentes possuem domínios de ligação diferentes , porém o
mesmo domínio efetor , podem se ligar a ligantes diferentes e agir através dos mesmo mecanismos
bioquímicos . Pôr outro lado , se dois receptores possuem domínios de ligação iguais e domínios
efetores diferentes , podem se ligar ao mesmo ligante e agir através de mecanismos diferentes .
Os receptores podem agir diretamente no alvo celular (proteína efetora) ou agir através de
moléculas sinalizadoras (transdutores) . O receptor , os transdutores e o alvo são chamados ,
conjuntamente , de “via de transdução de sinal”. Podem existir segundos mensageiros auxiliando na
transdução do sinal .
Os receptores fisiológicos agem de forma catalítica , ou seja , amplificando o sinal bioquímico .
Pôr exemplo : se um agonista se liga a um receptor que é um canal iônico , não apenas um mas
vários íons irão passar pelo canal . Ou outro exemplo , se um únicos hormônio esteróide ativa
transcrição protêica , não uma mas várias proteínas serão transcritas .

ATIVIDADE DOS AGONISTAS

Se duas drogas se ligam no mesmo sítio do mesmo receptor , qual é o agonista e qual é o
antagonista?
Primeiramente , um receptor existe , pelo menos , em dois estados conformacionais : ativo e
inativo . Essas conformações correspondem ao estado aberto e fechado de um canal iônico , o estado
ativo e inativo de uma tirosina quinase , etc .
Se esses estados estão em equilíbrio , e o estado inativo predomina na ausência da droga ,
então o sinal basal é baixo . A afinidade relativa da droga pelo estado ativo ou inativo do receptor irá
determinar se o receptor estará na conformação ativa ou inativa , respectivamente . Se uma droga
possui afinidade maior pela conformação ativa do que pela inativa , o equilíbrio será deslocado para o
estado ativo , e o receptor será ativado . Essa droga é um agonista . Um agonista total é seletivo o
suficiente para a conformação ativa quando , numa concentração de saturação da droga , o receptor
está totalmente deslocado ao seu estado ativo. Porém , se numa concentração de saturação da droga ,
o composto se liga preferencialmente ao estado ativo , porém não possui seletividade pelo estado
ativo (se liga também ao estado inativo) , o efeito será menor . A droga que apresenta esse efeito
intermediário é um agonista parcial . Uma droga que se liga igualmente tanto ao estado ativo quanto
ao estado inativo , não altera o equilíbrio, e portanto age como um antagonista competitivo . Pôr fim ,
uma droga que possui afinidade preferencial pelo estado inativo , produzirá um efeito oposto ao
agonista . Este é o agonista inverso (FIGURA 2-1) .

RECEPTORES FISIOLÓGICOS : Famílias estruturais e funcionais

Receptores para moléculas fisiológicas regulatórias podem ser agrupados em algumas famílas
funcionais cujos membros possuem mecanismos de ação comuns, assim como estruturas moleculares
similares . Como a ligação de agonistas influencia a atividade regulatória do receptor ? O pequeno
número de mecanismos bioquímicos e formatos estruturais usados para sinalização celular é essencial
para as formas na qual as células alvo integram sinais de múltiplos receptores para produzir respostas
aditivas , sinérgicas , ou inibitórias .

RECEPTORES COMO ENZIMAS : Receptor proteína kinases

Produzem efeito regulatório através de fosforilação de diversas proteínas na camada interna
da membrana plasmática . Exemplo : tirosina quinase (receptor de insulina , citocinas , etc) .
Estrutura: domínio de ligação ao agonista na face extracelular da membrana , elemento atravessando
a membrana , e o domínio proteína quinase na face interna da membrana . Pode haver oligomerização
e adição de outras proteínas coadjuvantes . Pode não possuir o domínio proteína quinase na face
interna , porém pode ativas outras proteína quinases no interior da célula (ex : receptor antigênico dos
linfócitos) .

RECEPTORES COM OUTRA ATIVIDADE ENZIMÁTICA

Exemplo : Receptores para Fator Natriurético Atrial , que possui um domínio interno que não
é uma tirosina quinase , mas sim uma guanilil ciclase , produzindo o segundo mensageiro GMP cíclico .

9
 CANAIS IÔNICOS

No caso dos receptores para vários neurotransmissores , são canais iônicos dependentes de
ligante , que alteram o potencial de membrana da célula , ou a composição iônica . Como exemplo , o
receptor colinérgico nicotínico . São proteínas com multisubunidades , que se associam e formam a
parede do canal , e cooperativamente controlam a abertura e fechamento do canal .

RECEPTORES LIGADOS A PROTEÍNA G

Inclui enzimas como adenilil ciclase , fosfolipace C , canais iônicos na membrana plasmática .
O agonista se liga , e ocorre ligação do GTP à proteína G . A proteína G fica ativa até ocorrer a
hidrólise do GTP para GDP.
Receptores para múltiplos ligantes podem integrar o sinal através de ativação de uma única
proteína G . Um só receptor , pôr outro lado , pode gerar múltiplos sinais através de ativação de
diversas proteínas G .

FATORES DE TRANSCRIÇÃO
Receptores para hormônios esteróides , T3 , Vit. D , etc . Possuem 3 domínios independentes
: Um para ligação ao hormônio , outro para ligação ao DNA (ativa ou inibe transcrição do gene mais
próximo) e outro para regulação do receptor .

SEGUNDOS MENSAGEIROS CITOPLASMÁTICOS

São poucos os segundos mensageiros , porém a síntese , liberação ou degradação destes
reflete a atividade de diversas vias . Alguns conhecidos: AMP e GMP cíclico , Ca2+ , IP3 , DAG, NO .
Estes se relacionam direta ou indiretamente .

REGULAÇÃO DOS RECEPTORES

Os receptores estão sujeitos a vários controles regulatórios e homeostáticos . Exemplo :
regulação da síntese e degradação do receptor pôr múltiplos mecanismos , modificações covalentes ,
realocação na célula , etc . Proteínas efetoras e transdutoras também são reguladas , muitas vezes pôr
feedback de seus próprias sinalizadores .
Estimulação contínua das células pôr agonistas geralmente resultam no estado de
dessensibilização (refração ou down-regulation) . Ou seja , exposição contínua ou subsequente à
mesma concentração de agonista leva a efeito diminuído . Exemplo : uso repetido de agonista beta
adrenérgicos no tratamento de asma leva a resposta atenuada . Se a droga é removida pôr um breve
período , o estado de dessensibilização é mantido . Se a droga é removida pôr período prolongado , a
célula é capaz de recuperar sua capacidade de responder ao estímulo .
Dessensibilização homóloga : Ocorre quando a inibição pôr feedback da sinalização limita-se
apenas ao receptor que originou a sinalização . O feedback é direcionado à molécula do receptor
(fosforilação , proteólise , diminuição na síntese , etc)
Dessensibilização heteróloga : Ocorre quando a atenuação se extende à ação de outros
receptores que possuem vias de sinalização comum . Envolve inibição ou perda de um ou mais
proteínas sinalizadoras que participam na sinalização de outros receptores .
FIGURA 2-3

DOENÇAS RESULTANTES DE DISFUNÇÃO DO RECEPTOR

Além da variabilidade entre indivíduos perante a resposta a drogas , várias doenças surgem
de desordens em receptores ou sistemas efetores . Perda de receptores em vias de sinalização muito
específicas causam desordem fenotípica limitada (exemplo : deficiência de receptor androgênico causa
síndrome da femininação testicular) . Pôr outro lado , deficiência em sistemas sinalizadores mais
amplos possuem espectro de efeito maior , como na miastenia grave . Se houver uma lesão em um
componente de uma via de sinalização utilizada pôr diversos receptores , pode ocorrer uma
endocrinopatia generalizada . Exemplo : Deficiência heterozigota de proteína G estimulatória , que
ativa adenilil ciclase , causa múltiplas doenças endócrinas (se fosse homozigota , seria letal) .
A expressão de receptores ectópicos , aberrantes , pode gerar hipersensibilidade ou
hiposensibilidade , assim como outras respostas maléficas . Exemplo : oncogenes geram aparecimento
de receptores aberrantes , que levam à malignização da célula .
Mutações nos receptores podem alterar a resposta à terapia com certa droga . Pode acelerar o
processo de dessensibilização , pôr exemplo .
10
 CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES E EFEITO DAS DROGAS
Tradicionalmente , os receptores são identificados e classificados com base no efeito e
potência de agonistas e antagonistas seletivos . Exemplo : Receptor Muscarínico (efeito da Ach , que
pode ser mimetizado pelo alcalóide muscarínico) , Receptor Nicotínico (efeito do Ach , que pode ser
mimetizado pela nicotina ) . Apesar de não dizer muito sobre o mecanismo de ação da droga , essa
categorização auxilia no sumário dos efeitos da droga .
Conforme a diversidade e seletividade das drogas crescem , as classes de receptores são
divididos em subtipos . Os subtipos de uma mesma classe podem apresentar diferentes mecanismos
de sinalização . Exemplo : Os receptores muscarínicos são dividos de M1 a M4 . M1 e M3 ativam Gq
para iniciar sinalização pelo Ca2+ , enquanto M2 e M4 ativam Gi .
A distinção entre classes e subtipos pode ser arbitrária ou história . Pôr exemplo , Os
receptores alfa e beta adrenérgicos são considerados classes de receptores , enquanto alfa 1 e alfa 2
são considerados subtipos .
Se os ligantes dos subtipos ainda não são conhecidos , os receptores são considerados
isoformas . A descoberta dos ligantes desses receptores é fundamental para a elaboração de novas
drogas .

AÇÃO DE DROGAS NÃO MEDIADAS PÔR RECEPTORES

Drogas que se ligam a pequenas moléculas ou a íons que são normalmente ou anormalmente
encontrados no organismo .
Exemplo : Antiácido utilizado na neutralização terapêutica do ácido gástrico . Outro exemplo
:Manitol pode ser administrado para se aumentar a osmolaridade de vários fluidos corporais , e causar
modificações na distribuição de água .

QUANTIFICAÇÃO DA INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR

Como o efeito das drogas em cada sistema biológico é diferente, as interpretações podem ser
confusas . Pôr isso é necessário um sistema padrão de escala da atividade da droga . Isso é alcançado
através da curva dose-resposta : efeito observado da droga em função da sua concentração no
compartimento receptor (FIGURA 2-4)
EC 50 = concentração efetiva para 50% de resposta (concentração da droga que produz 50%
da resposta máxima)
A maioria das curvas são plotadas com o logaritmo da concentração no eixo X. As curvas de
dose-resposta possuem 3 propriedades básicas: limiar , declive e assíntota máxima . Esses parâmetros
caracterizam e quantificam a atividade da droga .
Afinidade : Capacidade que a droga tem de se ligar ao receptor , governada pôr forças
químicas .
Eficácia: Capacidade que a droga tem de modificar o comportamento do receptor perante o
sistema celular . Quantifica a extensão da mudança funcional quando a droga se liga ao receptor .
Estímulo: efeito inicial da droga no receptor .
A afinidade é medida pela constante de dissociação do complexo droga-receptor Kd . A
eficácia intrínseca é uma constante de proporcionalidade (E) que define o poder com que uma droga
induz resposta .
Se uma droga A se liga ao receptor R , forma o complexo AR . A ocupação do receptor é dada
pelo seguinte cálculo : [A] / ([A] + Kd) . A amplitude do sinal de cada receptor ligado é determinado
pela eficácia E , que é multiplicada pela concentração de receptores para se chegar ao Estímulo
mediado pôr receptor . Uma cascata de eventos bioquímicos na célula processa o Estímulo para
produzir a resposta . Essa cascata de eventos amplifica o Estímulo , que é o efeito inicial da droga no
receptor , levando a uma resposta aumentada . Portanto , podemos ver na FIGURA 2-5 que a curva
dose-resposta é desviada para a esquerda da curva de ocupação dos receptores , porque os eventos
bioquímicos amplificaram o Estímulo .

TRANSMISSÃO DO ESTÍMULO PÔR UM TECIDO ALVO

A ativação de um receptor pôr uma droga pode ser encarada como um sinal inicial que é ,
então , amplificado pela célula . A capacidade de amplificação é chamada capacidade estímulo-
resposta . Levando em consideração 3 drogas hipotéticas agindo em 3 tipos diferentes de célula
(FIGURA 2-6) , vêmos que :

11
 Uma droga que seria considerada um antagonista num tipo celular (não produz resposta , mas
ocupa o receptor) , pode passar a produzir resposta num outro tipo celular que possui um sistema de
sinalização mais amplificador e , pôr isso , passar a ser considerado um agonista parcial , pôr exemplo
. Pôr outro lado , uma droga considerada um agonista parcial em um tecido pode passar a ser
considerada um agonista total em outro . As propriedades das drogas não mudaram , apenas a
eficiência do sistema de sinalização que mudou , portanto a amplificação do Estímulo aumentou. Isto
mostra que uma droga não pode ser classificada pela magnitude do seu efeito fisiológico , já que uma
droga testada em um tipo celular pode acabar sendo usada em outro tipo .
A alternativa é classificar a droga de acordo com a magnitude de 2 propriedades moleculares :
afinidade pelo receptor e eficácia após ligação . A quantificação dessas propriedades permite prever a
atividade da droga em todos os sistemas a partir do momento que a identidade do receptor é
conhecida .

QUANTIFICANDO AGONISMO :
Duas propriedades das drogas são observáveis : potência e magnitude do efeito .
Potência : É quanto da droga é necessário para surtir um efeito X % . Ex: 0,1 mg de morfina
e 500 mg de aspirina acabam com a cefaléia . Portanto , a morfina é mais potente do que a aspirina ,
visto que uma dose menor de morfina surtiu o mesmo efeito do que uma dose maior de aspirina . A
potência depende de 4 fatores: densidade dos receptores , eficiência dos mecanismos de estímulo-
resposta do tecido , afinidade e eficácia .
Se a potência de dois agonistas é medida no mesmo sistema biológico (ou seja , com a
mesma densidade de receptores e a mesma eficiência dos mecanismos de estímulo-resposta) ,
podemos observar a diferença de afinidade e eficácia entre os dois agonistas . A medida das taxas de
potência do agonista é um método de medir a capacidade de diferentes agonistas induzirem uma
resposta num sistema e prever atividade comparável em outro sistema .
Outro método de estimar a atividade do agonista é comparar as assíntotas máximas em
sistemas nos quais os agonistas não produzem resposta máxima . Assim , é possível comparar apenas
o componente eficácia , enquanto medindo a potência podemos apenas comparar uma função mista de
ambas afinidade e eficácia . As curvas ficam conforme mostradas na FIGURA 2-7
Sinergismo : quando 2 drogas atuam competindo ou não , provocando o mesmo efeito .

QUANTIFICANDO ANTAGONISMO :
FIGURA 2-8
Antagonismo Competitivo: Uma droga que não possui eficácia intrínseca , porém tem
afinidade , compete com o agonista pela ligação ao sítio . Padrão na curva dose-resposta do agonista :
desvio para a direita dependente da concentração do antagonista e sua afinidade pelo receptor ,
porém sem mudança na resposta assíntota máxima (se aumentar muito a concentração do agonista ,
este vai alcançar a mesma resposta assíntota máxima) . Portanto , a afinidade de um antagonista
competitivo pelo seu receptor pode ser determinada pela habilidade de desviar uma curva dose-
resposta do agonista para a direita . O desvio para a direita significa um aumento do EC50 do agonista
linear com a concentração de antagonista . É interessante notar que um agonista parcial também
compete com um agonista total pelo sítio de ligação . Portanto , agonistas parciais podem ser
utilizados terapeuticamente para diminuir a resposta pela inibição de estímulo indesejado , porém sem
abolir totalmente o estímulo do receptor .
Antagonismo não-Competitivo : Ocorre quando o antagonista não se dissocia do receptor ou
se dissocia muito lentamente , fazendo com que a resposta máxima do agonista seja diminuída ,
dependendo da concentração de antagonista . Na curva dose-resposta , ocorre desvio para a direita
além de diminuição da resposta máxima (mesmo que aumente a concentração do agonista , este não
alcança a resposta máxima , já que existem receptores irreversivelmente ocupados) .
Antagonismo alostérico : pode produzir antagonismo não competitivo . A droga antagonista se
liga a um sítio distinto do sítio ocupado pelo agonista , porém promove modificações que modificam a
afinidade do agonista pelo receptor . A afinidade do agonista pelo receptor é diminuída . Ocorre o
mesmo padrão que o antagonismo não-competitivo . Esse efeito é saturável : a inibição alcança um
valor limite , quando o sítio alostérico está totalmente ocupado . Pode ocorrer também efeitos
alostéricos que potencializam os efeitos dos agonistas . Nesse caso , ocorre um desvio da curva dose-
resposta para a esquerda , com aumento da resposta máxima .
AGONISTAS INVERSOS

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 Em casos em que um tecido se comporta como se tivesse um agonista presente , porém
apresenta a conformação ativa independente de agonista , ocorrerá uma sinalização constitutiva .
Então são utilizados os agonistas inversos , que se ligam seletivamente à forma inativa do receptor e
desvia o equilíbrio conformacional para o estado inativo .

CONSIDERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
FIGURA 3-2
As curvas concentração-efeito possuem 4 variáveis :potência , declive , eficácia máxima e
variação individual (formando o sigmóide )
Potência : Expressa pela localização da curva no eixo X . Drogas mais potentes não sai
superiores , já que uma droga menos potente pode ser dada na dose conveniente (até o ponto em que
não há toxicidade) .
Eficácia máxima: É determinada pelas propriedades da droga e se reflete no platô da curva
concentração-efeito . É uma característica muito mais importante do que a potência . É importante
notar que , nesse ponto , nem todos os receptores da droga estão ocupados . Aqueles que estão livres
são chamados de receptores de reserva . Porém , mesmo que haja ocupação dos receptores de
reserva , não haverá aumento do efeito .
Declive: Reflete o mecanismo de ação da droga (formato da curva descreve a ligação da droga
ao seu receptor) . Possui uso apenas teórico , não prático .
Variabilidade Biológica : Indivíduos diferentes variam na magnitude da resposta à mesma
concentração de uma droga . Uma curva concentração-efeito se aplica apenas a um indíviduo em um
dado momento .

CURVA DE DISTRIBUIÇÃO DE FREQUÊNCIA

Um experimento foi feito com 100 pessoas , e a concentração efetiva no plasma que produziu
a resposta desejada foi determinada para cada indivíduo .
Obtém-se o número de pessoas que obtiveram resultado desejado em determinada
concentração do fármaco .
FIGURA 3-3
Com isso , é possível estabelecer a concentração (dose) eficaz para a maior parcela da
população .
A curva mais ascendente é cumulativa , mostra que 50% dos indivíduos responderam à droga
quando esta foi administrada numa dose de até 10 mg/L (mediana da curva de Gauss) . No entanto ,
considerando os indivíduos que responderam APENAS com a dose de 10 mg/L , esses são apenas 20%
dos pacientes .
Os extremos das curvas correpondem a indivíduos hiporreativos e hiperreativos .
Pode ser feito também um gráfico com a concentração crescente do fármaco X porcentagem
de pessoas respondendo ao medicamento .
ED50 é a dose necessária para produzir efeito em 50% da população , e LD50 é a dose letal
média . Assim , pode-se determinar o índice terapêutico (LD50/ED50) , que é a faixa entre a menor
dose eficaz e a maior dose não-tóxica .
Tendo em vista as variações individuais a respostas do tratamento , é de grande utilidade
poder saber o quanto se pode aumentar ou diminuir na dose de um fármaco .
Para um indivíduo hiporreativo , a dose necessária para ele pode ser letal para indivíduos
hiperreativos . Quanto maior o índice terapêutico , mais seguro é o tratamento , pois maior será a
faixa entre as doses letal e eficaz média .

INTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA DROGA-DROGA

Drogas podem interagir em qualquer ponto durante a sua absorção , distribuição ,
metabolismo ou excreção , podendo resultar em aumento ou diminuição da concentração da droga no
sítio de ação .
Pode haver sinergismo farmacocinético , como no caso do dicumarol e fenilbutazona . A
fenilbutazona se liga às proteínas que dicumarol se ligaria , aumentando portanto a fração livre de
dicumarol , que é um antigoagulante , podendo causar hemorragia .
Outro caso de interação farmacocinética é entre a tetraciclina e antiácidos . Os antiácidos
quelam tetraciclina , que precipita , impedindo sua absorção .

INTERAÇÃO FARMACODINÂMICA DROGA-DROGA

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 Pode haver interação entre agonistas e antagonistas nos receptores .
A adrenalina age se ligando as receptores beta adrenérgicos que aumentam adenilil ciclase ,
aumentando AMPc . O cortisol , pôr sua vez , aumenta síntese de AMPc ao entrar no núcleo , havendo
sinergismo farmacodinâmico . Também ocorre sinergismo farmacodinâmico entre fenilefrina e
angiotensina II , pois ambos são vasoconstrictores (fenilefrina age no receptor alfa e ang II atua no
receptor de angII)
Pode haver porém antagonismo entre drogas , como ocorre com a morfina e a nalorfina .
Morfina é um agonista total , e a nalorfina é um agonista parcial . Então , se usar os 2 juntos , diminui
o efeito , pois nalorfina funciona como antagonista .

NEUROTRANSMISSÃO e TRANSMISSÃO ADRENERGICA

-Sistema Nervoso Motor Somático

-Sistema Nervoso Autônomo: -Simpático
-Parassimpático

O SNA é também denominado SN visceral, vegetativo ou involuntário; regula as funções autônomas

que ocorrem sem controle consciente. Ele inerva o coração, vasos sanguíneos, glândulas, outras
vísceras e a musculatura lisa em diversos tecidos.

PARASSIMPÁTICO SIMPÁTICO

Neurônio
Pré-
ganglionar

ACh ACh
Receptor Receptor
Nicotínico Nicotínico

Neurônio
Pós-
ganglionar
ACh NA
Receptor Receptor ACh
Muscarínico Adrenérgico Receptor
Nicotínico

Tecido
Tecidos Adrenal

ADRENALINA

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 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

As fibras pré-ganglionanes são curtas e se localizam principalmente nas colunas

intermédiolaterais da medula espinhal e se estendem do primeiro segmento torácico ao segundo ou
terceiro segmento lombar. Elas liberam acetil-colina e fazem sinapse com neurônios localizados nos
gânglios simpáticos fora do eixo cerebroespinhal. Os gânglios simpáticos são encontrados em 3
localizações: paravertebral, pré-vertebral e terminal. Eles liberam Nor-Adrenalina (NA) na fenda
sináptica de diversos tecidos.
As células cromafins da medula adrenal são inervadas por fibras simpáticas pré-ganglionanes
típicas que liberam acetil-colina tendo receptores nicotínicos, contudo esta glândula secreta na
corrente sanguínea o neuro-hormônio ADRENALINA.
OBS: A Nor-adrenalina por ser um neuro-transmissor tem um efeito mais rápido que a
adrenalina que é um neuro-hormônio.

SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO

É composto por fibras pré-ganglionanes longas que tem origem nos núcleos do 7º, 8º, 9º, 10º
pares de nervos cranianos e na região medular sacral (S2, S3 e S4). Eles também liberam acetil-colina
na fenda sináptica que fazem com os neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pós-ganglionares são
curtos, possuem receptores nicotínicos e se localizam em gânglios perto dos órgãos que inervam. Tais
órgãos possuem receptores nicotínicos.

SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO

O sistema nervoso entérico não tem conexão exclusiva com o SNC. Embora sob a influência dos
nervos parassimpáticos pré-ganglionanes, a liberação de transmissores é de modo geral dominada por
controle local.

TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

Os neuro-transmissores envolvidos na transmissão adrenérgica são a NOR-ADRENALINA (fibras

simpáticas pós-ganglionares) e a DOPAMINA (presente em algumas regiões do SNC). A transmissão
adrenérgica também inclui o neuro-hormônio ADRENALINA.

SÍNTESE e ARMAZENAMENTO
O precursor colinérgico é a TIROSINA um aminoácido que é captado ativamente pelos
neurônios e é transportado até as terminações nervosas. Então esse aminoácido sofre, no citoplasma,
a ação da enzima TIROSINA HIDROXILASE que converte TIROSINA em DOPA. Essa é considerada a
etapa limitante da síntese de catecolaminas. A estimulação nervosa dos nervos adrenérgicos promove
a ativação de tal enzima e compostos catecólicos podem por feedback negativo inibi-la.
Ainda no citoplasma DOPA é convertido a DOPAMINA. Cerca da metade da DOPAMINA é então
transportada ativamente para vesículas. Dentro dessas a enzima DOPAMINA HIDROXILASE (DBH) faz
a conversão de DOPAMINA em NOR-EPINEFRINA.
Fármacos que inibem a síntese:
Metiltirosina : Bloqueia a síntese pela inibição da Tirosina Hidroxilase
Metildopa: inibe a conversão de Dopa em Dopamina. Esse composto sofre ação da Dopa
descarboxilase formando um composto inativo.
Tetrodotirosina: bloqueia os canais de Na+ impedindo a entrada de Tirosina

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 TIROSINA

TIROSINA HIDROXILASE
citoplasma
Etapa limitante
DOPA
DOPA DESCARBOXILASE

DOPAMINA Transportada ativamente para as vesículas

DBH- dopamina hidroxilase

vesículas
NORADRENALINA

FENMT-fenilalanina metil
transferase
Etapa que só ocorre na adrenal
ADRENALINA

LIBERAÇÃO:
O Estímulo nervoso chega ao terminal promovendo o influxo de Ca 2+, que permitirá a mobilização e
fusão das vesículas culminando com a liberação de seu conteúdo.
Fármacos que atuam sobre a liberação:
Bretílio, guanadrel e guanetidina (antiadrenérgicos): evitam a liberação da NA pelo impulso
nervoso. No entanto, podem estimular transitoriamente a liberação de NA pela sua capacidade de
deslocar aminas de seus locais de armazenamento.
Tiramina, efedrina, anfetamina (simpáticomiméticos): liberação rápida de NA, promovem a
neuroexocitose ou o deslocamento do transmissor do terminal nervoso e também inibem a MAO
impedindo a degradação da NA liberada.
Reserpina (antiadrenérgico): bloqueia a captação vesicular das aminas, pois compete com a
Dopamina pelo transportador vesicular, produzindo uma depleção lenta e prolongada dos
transmissores adrenérgicos (NA, Dopamina e Serotonina). Os transmissores são então liberados e
degradados pela MAO.
Verapamil (antiadrenérgico): inibe os canais de Ca2+ impedindo a liberação de NA

RECAPTAÇÃO:
O mecanismo mais importante de interrupção do estímulo adrenérgico é a CAPTAÇÃO 1, que consiste
no transporte por carreadores da nor-epinefrina pelo terminal axônico e o armazenamento desta,
também por carreadores, nas vesículas. A CAPTAÇÃO 2 é a captura da NA pelos terminais pós-
sinapticos, porém esse mecanismo pouco contribui para a interrupção do estímulo.
Fármacos que atuam sobre a recaptação:
Cocaína e Imipramina (simpáticosmiméticos): são antidepressivos tricíclicos. Inibem a recaptação
das aminas pela membrana axoplasmática. Inibem a CAPTAÇÃO 1, disponibilizando por maior tempo
as aminas na fenda sináptica.

METABOLIZAÇÃO:
Duas enzimas são importantes nesse processo a monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-
metiltransferase (CONT). Ambas as enzimas estão amplamente distribuídas pelo corpo, concentrações
elevadas dessas estão presentes principalmente nos rins e no fígado. A CONT quase não está presente
nos terminais axônicos ficando a metabolização a cargo da MAO. A MAO está associada à membrana
externa da mitocôndria enquanto que a CONT encontra-se no citoplasma. A célula efetora não tem
Mão somente CONT. Sobre a ação da CONT a NA é convertida a Normetanefrina e a Adrenalina a
Metanefrina. A adrenalina e a NA também tem como metabólitos intermediários o VMA e o MOPEG e

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como metabólito final o MOPGAL. Esses metabólitos têm especial importância na investigação de
feocromocitomas. Nesta condição esses estarão aumentados na urina
Inibidores da recaptação: têm pouco efeito sobre as respostas simpáticas.
Pargilina, Nialamina, Tranilcipromina: são inibidores da MAO e seu principal efeito é potencializar
a ação da Tiramina.

OBS 1: Na membrana pré-sinaptica existem receptores 2-adrenérgicos que inibem a liberação de

NA, portanto antagonistas seletivos para estes promovem a liberação de NA e os agonistas seletivos
promovem a inibição dessa liberação.

OBS 2: A dopamina é um importante neurotransmissor do sistema extrapiramidal. O desequilíbrio

entre a dopamina e a Acetil-colina com predomínio colinérgico é responsável pelo mal de Parkinson.

OBS 3: A interrupção do estímulo colinérgico se dá pela Acetil-colina pela Acetilcolinesteráse, já o

estímulo adrenérgico ocorre pela difusão simples e pela CAPTAÇÃO 1 e 2.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS
A ativação dos receptores adrenérgicos tem efeitos mediados pela proteína G e seus segundos
mensageiros e canais iônicos associados.
Receptores -Adrenérgicos:

2- ativam, através da proteína G canais de K+ hiperpolarizando a membrana e diminuem a

condutância de canais de Ca2+.
AGONISTAS: Epi NE Iso, Clonidina
ANTAGONISTA: Ioimbina
Ilhotas Pancreáticas (céls ) – redução da secreção de insulina
Plaquetas - Agregação
Pré-sinapse – redução da liberação de NE
Músculo Liso Vascular - Contração

1- através da Ptn G a PLC é ativada promovendo a mobilização de Ca 2+ de reservas

citoplasmáticas
AGONISTAS: Epi NE Iso, Fenilefrina.
ANTAGONISTA: Prazosina
Músculo Liso Vascular – Contração
Músculo Liso Genito-urinário – Contração
Fígado – Glicogenólise e Gliconeogênese
Músculo Liso intestinal – Hiperpolarização e relaxamento
Coração – Aumento da força contrátil, arritmia.

Receptores -adrenérgicos:
Todos os receptores -adrenérgicos ativam a Ptn Gs
1-
AGONISTA: Iso Epi = NE, Dobutamina
ANTAGONISTA: Metoprolol
Coração – Aumento da força e freqüência de contração e da velocidade de condução no nodo AV
Células Justaglomerulares – secreção de Renina

2-
AGONISTA: Iso Epi (a NE não tem efeito sobre esse receptor), Terbutalina.
Músculo Liso (vascular, brônquico, gastrintestinal e geniturinário) – Relaxamento.
Músculo Esquelético – Glicogenólise e captação de K+
Fígado – Glicogenólise e Gliconeogênese

3-
17
 AGONISTA: Iso = NE Epi
Tecido adiposo - Lipólise

Agonistas adrenérgicos

- o protótipo destas drogas é a adrenalina (adr)

- catecolaminas e simpaticomiméticos são classificadas em de ação direta, indireta e mista.
- de ação direta age direto em um tipo ou mais receptores adrenérgicos, seletivos e não
seletivos
- de ação indireta atua aumentando a disponibilidade de adr ou noradrenalina (nor-adr) para
atuar nos receptores adrenérgicos. Pode ser por:
- liberando ou deslocando nor-adr dos terminais nervosos adrenérgicos
- bloqueando o transporte de nor-adr para dentro do neurônio simpático
- bloqueando enzimas metabólicas como a MAO ou a catecol-O-metiltransferase (COMT)
- de ação mista são drogas que indiretamente liberam nor-adr e também estimulam
diretamente os receptores adrenérgicos (eg efedrina, dopamina).

Agonistas adrenérgicos
Ação Ação
Ação direta mista indireta
Seletivo Não seletivo LNA IAR IAE
α2 α1α2
fenilefrina oxymetazolina adr anfetamina cocaína pargilina
α2
clonidina β1β2 isoproterenol tiramina entacapone
β1
dobutamina α1α1β1β2 adr
β2
terbutalina α1α2β1 nor-adr

Inibem a reabsorção (IAR)

Inibem a enzima (IAE)
Liberam nor-adr (LNA)

- tratamento com guanitidina e reserpina causa depleção de nor-adr dos terminais nervosos
adrenérgicos.
- a ação dos agonistas de ação direta não é prejudicada pelo uso prévio de guanitidina e reserpina. Ao
contrário, pode até exacerbar os efeitos destas drogas, pois a depleção de nor-adr causa mudanças
compensatórias como upregulation dos receptores ou amplificar o transdução do sinal.
- a ação dos agonistas indiretos vai estar abolida com o uso prévio de guanitidina e reserpina, pois a
ação dos mesmos se baseia na liberação dos neurotransmissores, os quais estão depletados pelo uso
dessas substâncias.
- a ação dos agonistas mistos vai estar prejudicada com o uso prévio de guanitidina e reserpina, pois
estes retêm alguma ação direta.

- um importante fator para a resposta aos simpaticomiméticos é a densidade e a proporção dos

receptores α e β no orgão alvo.
- o resultado final da resposta do orgão alvo não depende também só da ação direta das aminas, mas
também dos reflexos para manter a homeostasia orgânica, como exemplo o estímulo dos
barorreceptores carotídeo-aórtico gerando um reflexo vagal.

18
 Catecolaminas endógenas

Adrenalina
- atua em receptores α1,α2,β1,β2

-pressão arterial (PA):

- injeção rápida IV da dose terapêutica causara um aumento da pressão sistólica(PS) um
aumento da pressão de média (PM) e aumento da resistência vascular periférica ( RVP ). O mecanismo
pelo qual ocorre o aumento da PS é devido ao aumento do inotropismo, cronotropismo e RVP. Devido
ao aumento da PM ocorre ativação do reflexo barorreceptor com descarga vagal, diminuindo assim a
freqüência cardíaca (FC).
-Doses pequenas levarão a queda da PA. Este efeito se deve ao maior sensibilidade β2 a adr.
- Infusão de adrenalina causara aumento discreto da PS devido ao aumento do inotropismo e
do debito cardíaco (DC). RVP diminui por ação dominante em β2, com isso a pressão diastólica (PD)
diminui. Como a PM não se modifica não ha ativação do reflexo barorreceptor. FC, DC, volume sistólico
estão aumentados.
-Ver figura 10-3

- efeitos vasculares:
- O efeito principal ocorre em arteríola e esfíncter pré-capilares, mas também ocorre em
grandes artérias e veias.
- Injeção de adr diminui o fluxo cutâneo por ação em receptores α .
- Fluxo sangüíneo para os músculos aumenta em doses terapêuticas de adr devido a ação maior
em β2 .
- A secreção de renina aumenta por ação direta da adr em β1 no aparelho justaglomerular renal
.
- Fluxo coronariano aumenta.

- Efeitos cardíacos:
-Adr é um potente estimulante cardíaco atuando principalmente em β1 mas também em β2e β3
.
- Os efeitos diretos são inotropismo positivo aumenta a FC, diminui o tempo de relaxamento,
aumenta a excitabilidade e induz a automatização de regiões especificas, aumenta a DC.
- Adr aumenta a FC acelerando a despolarização lenta das células do nodo sinoatrial (NSA)
- Doses excessivas podem levar a arritmias e contrações prematuras ventriculares.
- A adr também causa fibrilação ventricular e contrações ventriculares prematuras

- efeitos no músculo liso:

- O efeito da adr nos diferentes órgãos e tecidos varia em função do receptor presente nestes
(ver tabela 6-1)
- Os efeitos vasculares são mais importantes o que os gastrointestinais, os quais neste são
em geral relaxados pela adr devido a ação tanto em como em β. Tônus intestinal e
freqüência e amplitude dos movimentos de contração espontânea são reduzidos.
- A resposta do músculo liso uterino varia em função da espécie, fase do ciclo sexual, estagio
da gestação e da dose aplicada. In vivo a adr causa diminuição do tônus e contração do
músculo liso uterino durante o ultimo mês de gestação e no parto. In vitro, a adr causa
contração do músculo liso. Β2 seletivos são usados para adiar o momento do parto.
- A adr relaxa o músculo detrusor da bexiga como resultado da ação em receptores β e
contrai os músculos do trigono vesical por uma ação em . Isto leva a uma situação de
retenção urinaria. A contração do musculo liso prostático também leva a retenção urinaria.

- efeitos respiratórios:
- relaxa músculo bronquial, promovendo broncodilataçao
- uso de adr na asma causa além da broncodilataçao, efeitos em inibir a liberação de
mediadores inflamatórios pelo mastócitos por uma ação mediada por β2 e outra ação
diminuindo a congestão e secreção da mucosa bronquial, mediado por receptores .

- efeitos no SNC:
19
 - Devido ao caráter polar, a adr não possui em doses terapêuticas a ação importante no SNC,
embora com o seu uso cause irriquietaçao, apreensão, cefaléia, tremores (esses tremores
podem ser secundários aos efeitos cardiovasculares, musculares esqueléticos e no
metabolismo intermediário da adr)

- efeitos no metabolismo:
- adr eleva as concentrações de glicose e lactato no sangue
- inibe a secreção de insulina por ação em 2 e aumenta por ação em β2, mas o efeito
predominante é o de inibição.
- Liberação de glucagon é aumentada por ação nos receptores β
- Diminui a entrada de glicose nos tecidos periféricos tanto pela sua ação na insulina como
também por uma ação direta no músculo esquelético.
- Estimula glicogenólise por ação nos receptores β
- Aumenta a concentração plasmática de triglicerídeos por ação em β, ativando a triglicerídeo
lípase nos adipócitos.
- Aumenta o metabolismo

- absorção, metabolismo e excreção:

- a administração oral de adr não é eficaz pois é rapidamente conjugada e oxidada na mucosa
do trato gastrointestinal e fígado.
- Absorção subcutânea é lenta devido a vasoconstrição local causada pela adr
- Administração IM e IV são mais eficientes
- A adr é rapidamente metabolizada no organismo, principalmente pelo fígado.
- Inalação de adr possui poucos efeitos sistêmicos mas podem surgir taquicardia e fibrilação.

- toxicidade, efeitos adversos e contra indicações:

- A adr pode causar irriquietaçao, tremores, cefaléia e palpitações. Esses efeitos geralmente
somem após repouso.
- Reações mais graves incluem hemorragia cerebral e arritmias
- Angina pode ser induzida pelo uso de adr em pacientes com doença coronariana
- Seu uso é contra indicado em pacientes fazendo uso de bloqueadores β não seletivos, uma
vez que estes se contrapõe aos efeitos vasculares podendo resultar em hipertensão e
hemorragias cerebrais.

- uso terapêutico:
- O uso clinico está baseado na sua ação nos vasos, coração e músculo liso bronquial.
- Já foi usado para aliviar broncoespasmo mas agora agonista β2 seletivos são usados
- Usado para promover alivio rápido a reações de hipersensibilidade como anafilaxia a drogas
e alérgenos
- Usado para prolongar a ação dos anestésicos locais
- Usado para pacientes com parada cardíaca
- Como agente tópico hemostático em superfícies ou em ulceras pépticas sangrantes durante
endoscopia.

Noradrenalina
- neurotransmissor liberado pelos neurônios pós-ganglionares simpáticos
- potente ação em β1, como a adr, mas pouca ação em β2. Ambos são potentes estimulantes dos
receptores mas a adr é mais potente.
- a comparação da adr com a nor-adr ver tabela 10-2

- efeitos cardiovasculares:
- os efeitos da infusão de nor-adr é visto na figura 10-3
- PD, pressão de pulso e pressão sistólica são aumentados.
- DC inalterado ou diminuído, RVP aumentado.
- Reflexo vagal ativado pelo aumento da PM levam a diminuição da FC e o volume sistólico
aumenta
- Fluxo coronário geralmente aumenta provavelmente devido a ação indireta assim como a
adr induz dilatação das artérias coronarianas e a alta pressão.
20
 - Como se o efeito é predominantemente em o uso de antagonista não causa hipotensão ,
pois a nor- adr não age em β2

-Outros efeitos:
- Outras respostas a nor-adr não são proeminentes em humanos
- Pode causar hiperglicemia e outros efeitos metabólicos similares a adr, mas estes são
observados apenas quando altas doses são administradas.

- Absorção, metabolismo e excreção.

- Assim como adr é rapidamente metabolizada e é ineficaz por via oral

- Toxidade efeitos adversos e precauções

- Esses efeitos são similares aos da adr embora elevação da PA seja maior
- Doses excessivas podem causar hipertensão
- Deve-se prevenir a necrose da área de administração devendo ser administrado nas regiões
mais proximais dos membros.Este efeito adverso pode ser minimizado utilizando um
antagonista ·
- A PA deve ser constantemente monitorizada e a redução do fluxo sangüíneo para os rins e
intestinos é um risco constante.

OBS: para ver diferenças entre adr e nor-adr ver tabela 10-2

Dopamina
- Precursor da adr e nor-adr , é um importante neurotransmissor central
- Na periferia é sintetizado nas células epiteliais do túbulo proximal onde exerce efeitos locais
diuréticos e natriuréticos.
- Efeitos cardiovasculares:
- Baixas concentrações ativam o receptor vascular D1 renal, mesentérico e coronariano
causando vasodilatação.
- Efeito inotrópico positivo atuando em β1 cardíaco. Também causa a liberação de nor-adr
dos terminais nervosos, contribuindo aos efeitos cardíacos.
- Taquicardia é menos proeminente daquela provocada por isoproterenol
- Aumenta pressão sistólica e pressão de pulso e pouco ou nenhum efeito na PD
- RVP está normalmente inalterada devido à ação dilatadora em alguns leitos vasculares
como renal, mesentérico e coronariano e vasoconstrição em outros
- Em altas doses ativa receptores causando vasoconstrição

- outros efeitos:
- Não apresenta efeitos no SNC, pois não atravessa a barreira hemato-encefálica.

- precauções, reações adversas e contra-indicações:

- Náusea, vômitos, taquicardia, angina, arritmias, cefaléia, hipertensão e vasoconstrição
periférica.

- uso terapêutico:
- Usado no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva severa, principalmente em oligúria
e com normal ou baixa RVP, devido à capacidade deste em aumentar a pressão hidrostática
nos capilares peritubulares e diminuir a pressão oncótica, diminuindo assim a reabsorção de
Na pelo túbulo proximal.
- Melhora os parâmetros do choque séptico e cardiogênico

Catecolaminas Endógenas

As respostas fisiológicas e metabólicas que ocorrem após estimulação dos nervos simpáticos
em mamíferos são habitualmente mediadas pelo neurotransmissor norepinefrina, embora determina-
dos co-transmissores, como peptídios, possam contribuir potencialmente para os efeitos simpáticos.
21
Como parte da resposta ao estresse, a medula supra-renal também é estimulada, com conseqüente
aumento das concentrações de epinefrina na circulação. A epinefrina funciona como hormônio,
atuando em locais distantes na circulação. As ações dessas 2 catecolaminas são muito semelhantes
em alguns locais, porém diferem significativamente em outros.
A maioria das ações das catecolaminas e dos agentes simpaticomiméticos pode ser classificada em 7
grandes tipos:
(1) ação excitatória periférica sobre determinados tipos de músculo liso, como os dos vasos
sanguíneos que irrigam a pele, os rins e as mucosas, e sobre células glandulares, como aquelas das
glândulas salivares e sudoríparas;
(2) ação inibitória periférica sobre outros tipos de músculo liso, como os da parede intestinal, da
árvore brônquica e dos vasos sanguíneos que suprem a musculatura esquelética;
(3) ação excitatória cardíaca, responsável pelo aumento da freqüência cardíaca e da força de
contração;
(4) ações metabólicas, como aumento da taxa de glicogenólise no fígado e no músculo e liberação de
ácidos graxos livres do tecido adiposo;
(5) ações endócrinas, como modulação (aumento ou diminuição) da secreção de insulina, renina e
hormônios hipofisários;
(6) ações sobre o SNC, como estimulação respiratória e, no caso de alguns fármacos, aumento do
estado de vigília e atividade psicomotora e redução do apetite;
(7) ações pré-sinápticas, que resultam em inibição ou facilitação da liberação de neurotransmissores,
como norepinefrina e acetilcolina;
Do ponto de vista fisiológico, a ação inibidora é mais importante que a ação excitatória.

Base fisiológica da função dos receptores adrenérgicos: A densidade e a proporção de

receptores e -adrenérgicos constituem importantes fatores na resposta de qualquer resposta às
aminas simpaticomiméticos. Além disso a resposta final de um órgão-alvo é determinada não apenas
pelos efeitos diretos dos fármacos, mas também pelos ajustes homeostáticos reflexos do organismo.
(p.ex.: reflexo vagal compensatório)
Conceito de falso transmissor: Aminas de ação indireta são captadas pelas terminações nervosas
adrenérgicas e por vesículas de armazenamento, substituindo a NE no complexo de armazenamento.
Quando o nervo é estimulado, o conteúdo das vesículas poderá conter feniletilaminas (menos potentes
que a NE), diminuindo a ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos.

EPINEFRINA
É um potente estimulador dos receptores e -adrenérgicos. Porém os receptores são mais
sensíveis à epinefrina que os receptores
Pressão arterial: a alteração da epinefrina sobre a PA depende da forma de administração
adotada (ação bifásica devido a maior afinidade pelos receptores vasodilatadores do que os
vasoconstritores, porém a densidade dos receptores é maior que dos )
- Intravenosa rápida: a PA sofre rápida elevação até atingir um pico proporcional à dose. A
pressão sistólica tem aumento maior (devido ao inotropismo positivo) que o da pressão
diastólica (devido ao aumento da RVP por 1), aumentando a pressão de pulso e a pressão
média.
- Intravenosa lenta ou por via subcutânea: há elevação moderada da pressão sistólica
(inotropismo positivo e aumento do DC), porém a pressão diastólica cai devido a uma ação
dominante sobre os receptores vasodilatadores (reduzindo a RVP). Assim a pressão média
deverá oscilar pouco, podendo até ter leve depressão.
A elevação da PA tem mecanismo triplo: inotropismo positivo, cronotropismo positivo (que pode ser
desacelerado por reflexo vagal compensatório) e vasoconstrição periférica.
Efeitos vasculares: vários leitos vasculares reagem diferentemente a epinefrina, resultando numa
redistribuição significativa do fluxo sanguíneo.
- fluxo sanguíneo cerebral( ): +
- fluxo sanguíneo p/ músculos esqueléticos( ): +++
- fluxo sanguíneo cutâneo ( ): - -
- fluxo sanguíneo renal( ): - (estimulando o SRAA, principalmente por estimulação direta dos
receptores do aparelho justaglomerular)

22
 - fluxo sanguíneo coronariano ( ): + (principalmente devido ao aumento do tempo relativo
de diástole, aumento da pressão sanguínea aórtica e vasodilatação mediada pela adenosina
liberada pelos miócitos quando aumentam o consumo de oxigênio)
Efeitos cardíacos: a epinefrina atua diretamente sobre os receptores predominantes do miocárdio,
das células do marca-passo e do tecido condutor, provocando os seguintes efeitos: inotropismo
positivo, dromotropismo positivo, cronotropismo positivo, aumento do débito cardíaco, diminuição da
eficiência cardíaca (trabalho/consumo de O2), aumento da excitabilidade, aceleração da freqüência de
batimentos espontâneos, aumento da taxa de relaxamento, reduz o período refratário do NAV.
O aumento da freqüência cardíaca reduz preferencialmente a sístole, normalmente mantendo a
duração da diástole.
Em casos de sensibilização prévia por anestésicos ou infarto do miocárdio a epinefrina pode precipitar
extra-sístoles ventriculares, taquicardia ventricular multifocal e fibrilação ventricular.
Efeitos sobre os músculos lisos: (ver quadro 6.1 – pág.92)
- intestinal ) : relaxamento (redução do tônus e da peristalse)
- estômago ( ) : geralmente provoca relaxamento pilórico, mas se o tônus estiver baixo
provocará contração
- bexiga : retenção urinária [relaxamento do músc. detrusor da bexiga( ), contração
esfinctérica( )]
Efeitos respiratórios: broncodilatação (relaxamento da musculatura brônquica - )
Efeitos sobre o SNC: por ser bastante polar, a epinefrina não atravessa a barreira hemato-liquórica.
Efeitos metabólicos: glicogenólise, gliconeogênese, lipólise, inibição da secreção de insulina,
estimulação da liberação de glucagon, ação calorinogênica (degradação do tec. adiposo marrom)
Outros efeitos:
- reduz o vol plasmático circulante;
- sudorese e atividade pilomotora;
- midríase, redução da produção de humor aquoso, reduzindo a pressão intraocular (não ocorre
c/ aplicação tópica)
- facilita a transmissão neuromuscular; aumenta o tremor fisiológico

Absorção: a epinefrina é degradada na mucosa gastrintestinal, portanto não deve ser administrada
por via oral. A absorção subcutânea é dificultada pela vasoconstrição local. Tem eficaz absorção por
via intramuscular e inalação.

Excreção: há rápida inativação da E no organismo através do fígado (rico em COMT e MAO).

Efeitos adversos: cefaléia, palpitação, tremor, evoluindo para hipertensão, arritmias ventriculares,
angina (em coronariopatas), hemorragia cerebral (devido à elevação aguda da pressão arterial).
Uso terapêutico: anafilaxias, prolongar a açõa de AL (por redução do fluxo sanguíneo local) angústia
respiratória por broncospasmo, parada cardíaca, hemostasia.

NOREPINEFRINA

Efeitos cardiovasculares: aumento da pressão sistólica, diastólica (aumento da RVP), média e de

pulso; DC cai ou permanece inalterado; aumento do fluxo coronariano pelos mesmos motivos da
epinefrina
Outros efeitos: a NE não é eficaz como hormônio

Absorção e excreção: semelhante à E

Efeitos adversos: hipertensão grave, palpitação, arritmias ventriculares, angina (em coronariopatas),
hemorragia cerebral (devido à elevação aguda da pressão arterial), necrose no local da injeção
(evitada por infiltração local de fentolamina)

DOPAMINA

É um precursor metabólico da NE e E, é um substrato da MAO e da COMT (via oral é ineficaz). É um

neurotransmissor central importante na regulação do movimento.
Efeitos cardiovasculares:
23
 - baixas doses: aumenta a taxa de filtração glomerular, fluxo sanguíneo renal e excreção de
sódio
- doses intermediárias: inotropismo positivo (aumento de Ps), estimulação de secreção de NE
- altas doses: aumento de RVP
Reações adversas: taquicardia, arritmias, angina, hipertensão, cefaléia
Uso terapêutico: ICC grave (oligúria e baixa RVP), choque cardiogênico

Agonistas β adrenérgicos

- o uso principal destes fármacos é no tratamento da broncoconstrição na asma e na DPOC.

- outros usos incluem o manejo de partos prematuros, tratamento do completo bloqueio cardíaco no
choque e no tratamento a curto prazo da descompressão cardíaca após cirurgia ou em pacientes com
insuficicência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio.
- agonistas β são usados para aumentar FC e a força de contração

Isoproterenol
- agonista não seletivo dos receptores β, com afinidade muito baixa aos receptores
- para a ação comparada deste com a adr e a nor-adr ver figura 10-3
-efeitos farmacológicos:
- Infusão causa redução da RVP e PD. A pressão sistólica pode se manter ou aumentar, mas a
PM normalmente cai.
- O DC aumenta devido ao inotropismo e cronotropismo positivo da droga e da redução da
RVP
- Os efeitos cardíacos podem levar a palpitações, taquicardia sinusal e arritmias mais sérias.
- Relaxa praticamente todos os músculos lisos quando o tônus está elevado, mas pronunciado
nos brônquios e trato GI, prevenindo assim a broncoconstrição.

- absorção, metabolismo e excreção:

- Absorvido rapidamente por via parenteral e inalado.
- Metabolização hepática pela COMT, sendo muito pouco pela MAO
- Sua ½ vida é maior do que a da adr e nor-adr, mas mesmo assim é fugaz.

- toxicidade e efeitos adversos:

- Palpitações, taquicardia, cefaléia e flushing são comuns.
- Isquemia cardíaca e arritmias podem ocorrer, principalmente em paciente coronariopatas.

- uso terapêutico;
- Em emergência para estimular a FC em pacientes bradicárdicos ou com bloqueios de
condução, principalmente naqueles em que irão colocar marca passo e com arritmias
ventriculares.
- Asma e choque

Dobutamina
- seu efeito é devido ação nos receptores β e
- seu efeito não resulta na liberação de nor-adr dos terminais adrenérgicos ou pela ação nos
receptores dopaminérgicos
- possui ação em β1 principalmente mas também exerce efeito agonista a antagonista em 1 (devido a
presença de isômeros com ações antagônicas)
-efeitos cardiovasculares:
- Tem maior efeito ino e cronotrópico em relação ao isoproterenol. Isto se deve em parte a
RVP se manter quase inalterada
- Em doses inotrópicas equivalentes, o isoproterenol aumenta mais o automatismo do NSA,
embora a condução atrioventricular e intraventricular esteja igualmente aumentada em
ambas.
- em doses terapêuticas, a dobutamina aumenta a contratilidade cardíaca e o DC. RVP não se
altera, provavelmente isto está relacionada pela ação oposta dos receptores 1 aos β2

24
- efeitos adversos:
- pode levar a hipertensão e taquicardia
- Assim como todo inotrópico pode levar ao aumento da extensão da área infartada por levar
ao aumento do consumo de O2.
- pode levar a tolerância

- uso terapêutico
- tratamento a curto prazo de pacientes após cirurgia de descompressão cardíaca, com
insuficiência cardíaca congestiva ou com infarto agudo do miocárdio. Nos últimos, a droga
aumenta o DC e o volume sistólico sem aumentar a FC
- ½ vida de 2 minutos

Agonistas adrenérgicos β2 seletivos

- o uso destes agonistas pode levar a um efeito em β1 em altas doses

-seu uso principal é na asma
- modificações nos fármacos possibilitou a diminuição do seu metabolismo e a habilidade de ser
administrado por via oral, aumentou sua potência e afinidade aos β2 e poder ser administrado por
inalação faz com que seus efeitos adversos como ação em β1 cardíaco ou ação em β2 sistêmico sejam
minimizados
- o uso destas substancias na asma provoca broncodilataçao, diminui a liberação de histamina e
leucotrienos pelos mastócitos, aumenta a atividade mucociliar, diminui a congestão da mucosa do
trato respiratório por diminuir a permeabilidade microvascular.

Metaproterenol
- resistente a metilação por COMT
- bem absorvido oralmente
- menos seletivo que a terbutalina e o albuterol
- usado para tratamento a longo prazo de DPOC e asma

Terbutalina
- resistente a metilação por COMT
- para tratamento a longo prazo de DPOC, broncoespasmo agudo e estado asmático

Albuterol
- inalatório ou oral
- pode levar ao adiamento do trabalho de parto
- para tratamento a longo prazo de DPOC, broncoespasmo agudo e estado asmático

Ritodrine
- usado como relaxamento uterino

Efeitos adversos:
- os efeitos mais graves são aqueles que possuem cardiopatia, mas que pode ser contornado pelo uso
da administração por via inalatória.
- tremores, ansiedade, apreensão.
- taquicardia e em cardiopata arritmias e isquemia cardíaca.

Agonistas adrenérgicos α1 seletivos

- seu efeito se baseia em aumentar RVP e aumentar ou manter a PA

- de utilidade clínica restrita, é usado em pacientes com hipotensão, incluindo a ortoestática e choque
- fenilefrina metoxamina são de ação direta, mefentermina e metaraminol de ação direta e indireta e
midodrina é um pró-fármaco que após administração oral deverá ser convertida na droga

Fenilefrina
- ativa receptores β apenas em altas concentrações
- causa vasoconstrição importante
25
- também usado como descongestionante nasal e como midriático

Agonistas adrenérgicos α2 seletivos

- usado primariamente para o tratamento da hipertensão sistêmica

- clonidina é o protótipo desta família e age ativando os receptores α2 do centro de controle
cardiovascular no SNC, assim inibindo a atividade simpática
- reduzem a pressão intraocular por diminuírem a produção do humor aquoso

Clonidina
- causa hipotensão, bradicardia e sedação
- quando injetada na veia causa um pico de hipertensão devido a ativação dos α2 pós sinápticos. Esta
reação normalmente não é vista quando administrada oralmente, mas que após este pico se segue um
quadro de hipotensão
- clonidina diminui a descarga simpática nas fibras pré-ganglionares no nervo esplânico e nas fibras
pós-ganglionares dos nervos cardíacos. Também aumenta a descarga parassimpática, auxiliando a
reduzir a FC
- clonidina diminui a liberação de nor-adr e aumenta sua excreção renal
- alguns efeitos antihipertenivos podem ser também mediados pela ativação dos α2 pré-sinápticos
- efeitos adversos incluem boca seca, sedação, disfunção sexual, bradicardia importante
- uso principal no tratamento da hipertensão
Apraclonidina
- usado topicamente para reduzir pressão intraocular

Outros agonistas simpaticomiméticos

Anfetamina
- potente estimulante do SNC e efeitos indiretos em α e β periféricos
- efetivo por via oral e de duração de horas
- aumenta PS e PD. FC é diminuído por reflexo vagal. DC não aumenta em doses terapêuticas, assim
como o fluxo cerebral. Podem surgir arritmias
- efeito de potente constritor do esfíncter urinário sendo usado nas incontinências urinárias
- estimula o centro respiratório, causa, agitação, diminuição da fatiga e sono, depressão do apetite
- efeitos adversos incluem tremores, reflexos hipereativos, tensão, irritabilidade, insônia, euforia,
febre, cefaléia, palidez ou flushing, palpitações, hipertensão ou hipotensão e sudorese.
- pode induzir a dependência

Efedrina
- agonista de ação mista atuando em α e β
- aumenta FC, DC e a pressão arterial
- potente estimulante do SNC
- usada no tratamento da incontinência urinária, na asma e na hipotensão
- efeitos adversos semelhantes aos da anfetamina

Uso terapêutico das drogas simpaticomiméticas

-choque: em termos gerais o tratamento consiste em usar um agonista β para promover inotropismo
cronotropismo, agonista α para aumentar RVP e dopamina para promover dilatação dos leitos renais e
esplânicos, aumentar a contractilidade, aumentando menos a FC do que o isoproterenol. Dobutamina
pode ser usada uma vez que aumenta contractilidade, mas com aumento da FC, o menor aumento de
todos, e do consumo de O2.
- hipotensão: normalmente usado agonistas α
- hipertensão: atuando em receptores α2, como a clonidina
- arritmias: adr é o principal agente utilizado, mas também se utiliza agonistas α, ambos na tentativa
de aumentar PD e com isso o fluxo coronariano. As arteríolas cerebrais são pouco sensíveis as
catecolaminas, por isso o fluxo sangüíneo cerebral é mantido.

26
- ICC: agonistas β é um importante mecanismo compensatório na ICC. O tratamento agudo com
agonistas β possui bom resultado em aumentar DC mas o uso contínuo como agente inotrópico não é
eficaz.
- efeitos vasculares locais dos agonistas α: adr usada em cirurgias para promover hemostasia e
diminuir a mucosa e melhorar a visão. Aumentar a ½ vida dos anestésicos locais e injeções de
agonistas α no pênis podem reverter o priapismo.
- descongestão nasal: agonistas α atuam reduzindo o volume da mucosa e melhorando a passagem do
ar por causar venoconstrição por α1 e vasoconstrição arterial por α2. o uso por via oral pode levar a
efeitos sistêmicos.
-asma: uso de agonistas β2
- reações alérgicas: adr é a droga de escolha para reverter uma reação de hipersensibilidade aguda.
Além dos efeitos cardíacos e vasculares, a adr exerce um efeito nos mastócitos inibindo a liberação de
histamina.
- narcolepsia: uso de agonistas adrenérgicos que causem excitação no SNC
- Redução de peso: uso de anorexígenos como a anfetamina promovem o emagrecimento mas
possuem vários efeitos colaterais, já mencionados, mas como principal a indução a dependência.
- transtorno de déficit de aprendizagem e atenção: uso de estimulantes como a anfetamina e
metilfenidato promovem o emagrecimento mas possuem vários efeitos colaterais, já mencionados,
mas como principal a indução a dependência.

Catecolaminas
endógenas adrenalina
noradrenalina
dopamina
Agonistas β isoproterenol
dobutamina
Agonistas β2
seletivos metaproterenol
terbutalina
albuterol
ritodrine
Agonistas α1
seletivos fenilefrina
mefentermina
metamirol
Agonistas α2
seletivos clonidina
apraclonidina
brimonidina
Outros agonistas anfetamina
metanfetamina
metilfenidato
efedrina

Antagonistas dos receptores α - adrenérgicos

obs: Os efeitos mais importantes dos antagonistas α- adrenérgicos são observados no sistema
cardiovascular.

Antagonistas α1 - adrenérgicos

Inibem vasoconstricção induzida pelas catecolaminas endógenas causando diminuição da

resistência periférica total e consequentemente queda de PA. Para a maioria dos antagonistas α1 –
adrenérgicos a redução da PA é contrabalanceada por reflexos baroceptores que aumentam a
27
freqüência e o débito cardíaco. Essa resposta ocorre de forma exagerada quando o antagonista
também bloqueia os receptores α2 nas terminações nervosas simpáticas, causando aumento da
liberação de norepinefrina e estimulação de β1 no coração e nas células justaglomerulares. As
respostas pressoras a fenilefrina são totalmente suprimidas, as respostas à NE são parcialmente
bloqueadas pela ação em β1 cardíaco e as respostas à epinefrina podem ser transformadas em efeito
vasopressor pela ação em β2 vascular.
A contração do m. trígono e esfíncter da base da bexiga e na próstata também podem ser
inibidos por antagonistas α1, resultando em diminuição da resistência ao fluxo urinário.

Antagonistas α2 adrenérgicos

O bloqueio dos receptores α2 pode aumentar o fluxo simpático e potencializar a liberação de

norepinefrina das terminações nervosas, resultando em ativação dos receptores α1 e β1 no coração e
na vasculatura periférica com conseqüente elevação da PA.

Fenoxibenzamina e haloaluilaminas relacionadas

Bloqueia irreversivelmente receptores α1 e α2 ( faz ligação covalente).

Propriedades farmacológicas: bloqueio dos receptores α no músculo liso provocando redução da
RVP e aumento do DC (pela estimulação simpática reflexa). A taquicardia pode ocorrer pela maior
liberação de NE, devido ao bloqueio de α2. a duração do seu efeito depende da velocidade de síntese
de novos receptores.
Uso terapêutico: no tratamento do feocromocitoma (tumores da medula da supra renal) controlando
a hipertensão grave. Também útil na terapia da hiperplasia prostática benigna.
Efeitos adversos: hipotensão postural, taquicardia, aspermia

Fentolamina e tolazolina

São antagonistas α – adrenérgicos competitivos (α1 e α2)

Propriedades farmacológicas: efeitos cardiovasculares semelhantes aos da fenoxibenzamina,
porem mais potente. Estimulam m. gastrintestinal e aumentam a secreção gástrica.
Uso terapêutico: controle de hipertensão em pacientes com feocromocitoma, alivia também pseudo -
obstrução intestinal nesses pacientes. Previne necrose dérmica após extravasamento inadequado de
agonistas α. Pode ser usado no tratamento para disfunção sexual (injeção intracavernosa). A tolazolina
pode ser usada em neonatos com hipertensão pulmonar.
Efeitos adversos: hipotensão, taquicardia, infarto dor abdominal, náuseas.

Prazosina e fármacos correlatos ( terazosina, doxazosina, afluzosina, tansulosina)

São antagonistas α1 – adrenérgicos potentes e seletivos.

Propriedades farmacológicas: queda de RVP e do retorno venoso. Não há aumento da FC e do DC,
pela ausência de efeito sobre os receptores α2. Também existe ação no SNC suprimindo a descarga
simpática. A função baroceptora é deprimida em pacientes hipertensos. Ocorre queda dos níveis de
LDL e aumento de HDL.
Uso terapêutico: hipertensão arterial sistêmica primaria, ICC e hiperplasia prostática benigna
Efeitos adversos: hipotensão postural e sincope após dose inicial, cefaléia, tontura , astenia.

Alcalóides do esporão do centeio

Atuam em graus variáveis como agonistas parciais ou antagonistas dos receptores α – adrenérgicos,
S-HT e de dopamina.
Propriedades farmacológicas: ações sobre o SNC e estimulação direta do músculo liso em diversos
órgãos. Ocorre aumento expressivo da PA em conseqüência da vasoconstricção periférica (mais nos
vasos pós que pré capilares).
A ergotamina e ergonovina podem causar vasoconstricção coronariana.
Pode ocorrer bradicardia pela atividade vagal e redução do tônus simpático.
Uso terapêutico: ergonovina e metilergonovina são úteis na prevenção e tratamento da hemorragia
uterina pós – parto, por estimular a contração do útero. Os alcalóides também são usados para
diagnostico, estimulando a contração coronária e para hipotensão ortostática.
28
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, insuficiência vascular, isquemia miocardica gangrena dos
membros.

Indoramina
Antagonista α1 seletivo, reduz a PA com taquicardia mínima. Pode causar sedação, boca seca e falha
de ejaculação.

Ioibina
Antagonista α2 seletivo, penetra facilmente no SNC aumentando a PA e FC, além de intensificar a
atividade motora. Pode causar tremores. Também é antagonista da S-HT.

Outros: labetalol, cetaserina, urapidil, bunazosina, agentes neurolépticos.

Bloqueadores β – Adrenérgicos

Os antagonistas β adrenérgicos são caracterizados por antagonizar competitivamente as

catecolaminas de ação simpática e seus agonistas. Sua função é realizada através da ocupação do sítio
dos receptores adrenérgicos β1 e β2, impedindo sua ativação por agonistas. Sua relevância clínica está
no tratamento de hipertensão, doenças isquêmicas do coração ( ICC, Obstrução Coronariana) e de
certas arritmias.
Dentre os tipos mais comuns de antagonistas podemos citar:
Propanolol (antagonista β não-seletivo);
Metoprolol e o Atenolol (antagonistas com maior afinidade β1) – com o aumento da
concentração desses fármacos o seu mecanismo de ação deixa de ser seletivo e, eles passam a
atuar também em receptores α;
Pindolol e Acebutolol (agonistas parciais β) – Seu mecanismo como antagonista só é
notado quando existe alta atividade simpática. Quando o tônus simpático está diminuído, estas
substâncias atuam como agonistas;
Labetolol e Carvedilol ( Bloqueio α1 e β adrenérgico)

A escolha do tipo de β bloqueador no tratamento de uma doença deve se basear nas

características farmacocinéticas, farmacodinâmicas e custo do fármaco. Deve-se também levar em
conta o emprego em desordens secundárias, minimização de efeitos colaterais, adesão ao tratamento
e tolerância do paciente.
Os efeitos farmacológicos dos bloqueadores β adrenérgicos variam de acordo com a distribuição
e função dos receptores nos tecidos, sendo divididos em efeitos cardiovasculares, pulmonares,
metabólicos, oculares, anestésicos (este, não significativo) e no SNC.

CARDIOVASCULARES
Os efeitos cardiovasculares estão geralmente presentes quando o tônus simpático está
aumentado (exercício, stress), não sendo notados normalmente. Eles podem ser divididos em efeitos à
curto e à longo prazo.
A administração à curto prazo de bloqueadores β adrenérgicos reduz o débito cardíaco,
aumenta a resistência vascular periférica (bloqueio β2 e aumento do tônus α), reduz o cronotropismo
(freqüência) e a automaticidade cardíaca (ação anti - β1 e β2), reduz o dromotropismo (condução) A-
V, reduz o inotropismo e aumenta o período refratário funcional do nodo AV.
A administração à longo prazo desses antagonistas mantém a redução do dromotropismo,
cronotropismo e inotropismo vista na instilação à curto prazo, contudo algumas diferenças são
notadas: o Débito Cardíaco volta ao normal, com regularização do ritmo e aumento da fração de
ejeção; a Resistência Vascular Periférica diminui devido a um mecanismo ainda incerto. É provável que
a RVP volte ao normal devido à ação dos Bloqueadores no SNC, bloqueio do Sistema de Renina
Angiotensina e vasodilatação à longo prazo, reduzindo a pressão arterial.
O efeito terapêutico dos β Bloqueadores no tratamento de doenças cardíacas depende de um
balanço no volume ejetado e na necessidade de oxigênio para trabalho do coração. Quanto maior o
volume ejetado do coração, maior será a demanda do coração por oxigênio e sangue, pois maior será
o trabalho do órgão. Assim, se o coração ejetar muito sangue para a periferia (inclusive para ele
29
mesmo) às custas de um aumento excessivo de sua demanda, ocorre um desbalanço. Um exemplo
desse fenômeno é a resposta adrenérgica à queda de pressão, que aumenta o cronotropismo,
dromotropismo e inotropismo do coração, aumentando a demanda por O2. Normalmente o coração
consegue suportar esse fenômeno, porém quando as coronárias estão obstruídas o órgão não
consegue suprir sua própria demanda. Por isso, o uso de β Bloqueadores tende a equilibrar essa
relação, ao diminuir a demanda por O2.
No tratamento da ICC, seu efeito só pode ser visto à longo prazo e em certos pacientes
restritos, em que deve haver o retorno do débito cardíaco e da resistência vascular periférica ao
normal. Lembre-se que os efeitos a curto prazo são diminuição do débito cardíaco e aumento da RVP,
por isso o uso desses β bloqueadores pode ser letal para pacientes com ICC.
No tratamento da hipertensão seus efeitos são incertos, pois o Bloqueio β2 contribui com o
aumento da RVP inicialmente. Seus efeitos anti-hipertensivos só são vistos à longo prazo, como
descrito anteriormente.

PULMONAR
Os β Bloqueadores tem como efeito principal o bloqueio β2 no trato respiratório, causando
intensa broncoconstrição. Este efeito pode causar reações adversas em pacientes asmáticos ou com
DPOC. Antagonistas β1 seletivos não tem eficácia segura nesses pacientes.

METABÓLICOS
A glicogenólise mediada pela noradrenalina durante as situações de stress é consideravelmente
diminuída com o uso de β bloqueadores. Pacientes com diabetes insulino-dependente lábel (surtos de
hipoglicemia) devem tomar cuidado com os antagonistas β, pois sua capacidade de mobilizar glicose
estará reduzida. Os β Bloqueadores impedem que a taquicardia da hipoglicemia ocorra e não
influenciam na liberação de insulina. Os Bloqueadores β também diminuem a lipólise como suporte
energético, em situações ativas do sistema simpático. Após o uso crônico de β-Bloqueadores, ocorre
também aumento dos níveis séricos de VLDL e diminuição dos níveis de HDL - mecanismo
desconhecido.
Os β bloqueadores podem ser usados no tratamento de hipertireoidismo, onde ocorre aumento
do tônus simpático no coração em resposta ao aumento de hormônios tireoidianos.

OCULARES
β bloqueadores tendem a reduzir a pressão intra-ocular por redução na síntese de humor
aquoso, sendo indicados no tratamento do glaucoma de ângulo aberto (aumento da secreção ou
diminuição da drenagem de humor aquoso – não ocorre obstrução do ângulo de drenagem do H.
AQUOSO).

SNC
Alguns bloqueadores β podem ser usados em desordens centrais, como no tratamento do
tremor essencial e da enxaqueca. O mecanismo de ação desses fármacos ainda está sendo
investigado.

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

PROPANOLOL
O propanolol é um antagonista β não seletivo, com atividade igual para os dois receptores,
ausência de efeitos simpaticomiméticos intrínsecos (agonismo parcial) e ausência de antagonismo α.
Ele é muito bem absorvível oralmente, atingindo concentrações pico após 3 horas da ingestão. Possui
extensa metabolização hepática, ocorrendo por isso, grande variação nas concentrações plasmáticas
entre indivíduos diferentes. O propanolol possui uma meia vida de 4 horas e por isso, uma forma de
liberação prolongada foi desenvolvida.
O uso de propanolol é recomendado para o tratamento de angina (40-80mg/dia), hipertensão,
arritmia e anestesia (estes dois últimos feitos com uma injeção endovenosa).

NADOLOL
Bloqueador β1 e β2 com longa meia vida.

TIMOLOL
30
 Bloqueador β1 e β2 indicado para o tratamento de glaucoma.

PINDOLOL
Bloqueador β1 e β2 com atividade simpaticomimética e por isso utilizado em indivíduos que
tendem a possuir bradicardia; também reduz a formação de VLDL no sangue; possui atividade anti-
depressiva por interagir com o SNC.

LABETALOL
Antagonista α1 e β adrenérgico. Usado no controle da hipertensão; mais eficaz que os
bloqueadores β simples pois ocorre vasodilatação e queda da pressão, também por antagonismo α1.

METOPROLOL
Antagonista β1 que não apresenta atividade simpaticomimética. Usado no tratamento da
hipertensão, angina estável e infarto agudo em pacientes com ritmo cardíaco maior que 45bpm.

ATENOLOL
Antagonista β1, sem atividade simpaticomimética, mais hidrofílico e com uma meia vida maior
que o METOPROLOL. Recomendado no tratamento da hipertensão.
ESMOLOL
β1 Bloqueador de curta duração (meia vida de 8 minutos), com quase nenhuma atividade
simpaticomimética, sem atividade anestesiante. Usado em pacientes cujos efeitos colaterais de
bradicardia e hipotensão podem causar problemas, já que sua meia vida é muito curta.

ACEBUTOLOL
Antagonista β1 com atividade simpaticomimética; Pode ser usado no tratamento de hipertensão
e de arritmia ventricular.

EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos dos bloqueadores β adrenérgicos são vistos na exacerbação dos efeitos em
seus locais natural de ação. Portanto, podem ser divididos em cardiovasculares, pulmonares,
metabólicos e no SNC.
O bloqueio β adrenérgico pode causar ou aumentar a insuficiência cardíaca em pacientes que já
estejam compensados, em pacientes com cardiomegalia ou infarto agudo do miocárdio. Alguns
pacientes ao contrário, podem obter melhora com o uso dos β bloqueadores, como descrito
anteriormente. Estes fármacos podem causar bradiarritmias em pacientes com defeirtos de condução
no coração. A retirada abrupta desses fármacos em pacientes com angina, pode ocasionar piora ou
morte súbita.
Os efeitos adversos Pulmonares são o aumento da resistência ao fluxo por bloqueio β2. Tanto
antagonistas não seletivos, quanto β1 devem ser evitados em pacientes com asma, já que a
seletividade é restrita à concentração do fármaco.
Os efeitos metabólicos são vistos em pacientes com diabetes, como descrito anteriormente. Os
efeitos no SNC podem ser depressão, sonolência e sedação. Outros efeitos não específicos podem ser
constipação, diarréia e indigestão, mas são relativamente incomuns.

Sistema nervoso autônomo parassimpático

A divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo é também chamada de craniossacral,

dadas as suas origens no sistema nervoso central. Todas as fibras pré-ganglionares são do tipo
colinérgico, bem como todas as pós ganglionares desta divisão do SNA.
Os gânglios terminais do sistema parassimpático estão muito próximos dos órgãos inervados,
ou em seu interior.

31
 O SNA parassimpático está organizado principalmente para produzir descargas pontuais e
localizadas. Sua função é primariamente referente à conservação de energia e à manutenção da
função orgânica em períodos de atividade mínima, mas sua eliminação não é compatível com a vida.
Há muitas respostas parassimpáticas de natureza rápida e reflexa.

Neurotransmissão

As sinapses envolvidas são do tipo químico, ou seja, que requerem a liberação de um

neurotransmissor na fenda sináptica. Entretanto, descobriu-se que os neurônios podem possuir mais
de uma substância transmissora. Foram descobertos, em algumas terminações, peptídeos como
encefalina, substância P, neuropeptídeo Y, PIV e somatostatina; ATP ou adenosina; óxido nítrico. Tais
substâncias podem despolarizar ou hiperpolarizar as terminações nervosas ou as células pós-
sinápticas.

Etapas da neurotransmissão:
Condução: passagem de um impulso ao longo de um axônio ou fibra muscular.
Transmissão: passagem de um impulso através de uma sinapse ou junção neuroefetora.
Axônio de mamífero em repouso tem o interior 70 mV negativo em relação ao exterior. Esse
potencial de repouso é um potencial de difusão, baseado na concentração 40 vezes maior de K+ no
axoplasma em relação ao meio extracelular. Este gradiente iônico, no qual Na+ e Cl- estão presentes
em concentrações maiores fora da célula são mantidos pela Na/K ATPase.
Em reposta à despolarização até o nível limiar, é iniciado um potencial de ação em duas fases:
1 – abertura de canais de Na+ sensíveis à voltagem, aumentando rapidamente a condutância da
membrana a este cátion, o que provoca despolarização rápida a partir do potencial de repouso, que
continua até um disparo positivo. 2- Rápida inativação dos canais de Na+ e abertura tardia do canal de
K+, que permite a saída deste cátion para cessar a despolarização. Esse potencial de ação é
propagado sem decréscimo ao longo da fibra, uma vez que canais em repouso adjacentes são abertos
e ativados. A região que sofreu despolarização permanece em período refratário, momentaneamente.
Nas fibras mielinizadas, dada a concentração dos canais de Na+ nos nós de Ranvier, só aí ocorrem
essas alterações de permeabilidade, o que permite o padrão saltatório da condução, mais rápido.
Transmissão juncional
1) Armazenamento e liberação do neurotransmissor
Os não peptídeos são sintetizados em grande parte nas terminações axônicas e armazenados aí
em vesículas sinápticas. Os de natureza peptídica (ou peptídeos precursores) se encontram nas
vesículas de grandes núcleos densos transportadas ao longo do axônio a partir do seu lugar de
síntese no corpo celular. Em repouso, há uma lenta liberação contínua de quanta isolados do
transmissor, o que resulta em respostas elétricas da membrana pós-juncional (potenciais
miniatura da placa terminal ou pmpt). O potencial de ação provoca a liberação simultânea de
várias centenas de quanta do neurotransmissor. A despolarização da terminação axônica
provoca o influxo local de Ca2+, o que promoverá a fusão entre a membrana axoplasmática e
as vesículas adjacentes, o que permite a exocitose do conteúdo das vesículas.
As vesículas sinápticas se agrupam em áreas descontinuas subjacentes à membrana sináptica,
denominadas zonas ativas; freqüentemente estão alinhadas nas proximidades das pregas pós-
sinápticas. Há proteínas auxiliares, de tráfego ou transportadoras.
Proteínas de tráfego: sinaptobrevina (VAMP), reunindo SNAP-25 e sintaxina 1 da membrana
plasmática para formar um complexo nuclear que inicia ou dirige o processo de fusão da
vesícula com a membrana plasmática. As sinaptotagminas são mediadoras do
desencadeamento da exocitose Ca2+ dependente.
Proteínas da família Rab-3 regulam o processo de fusão e mobilização da vesícula.
2) Associação do neurotransmissor com os receptores pós-juncionais e produção do
potencial pós-juncional: quando ocorre associação entre o neurotransmissor e o receptor,
aumenta a condutância da membrana de modo localizado, o que pode ocorrer de três
formas: 1-aumento generalizado na permeabilidade aos cátions (especialmente ao Na+,
mas ocasionalmente ao Ca2+), levando a uma despolarização localizada e um potencial
pós-sináptico excitatório (PPSE); 2-aumento seletivo da permeabilidade aos ânions,
geralmente Cl-, hiperpolarizando a membrana e gerando um potencial pós-sináptico
inibitório (PPSI); ou 3-aumento da permeabilidade ao K+, gerando também um PPSI.

32
 3) Início de atividade pós-juncional: se um PPSE ultrapassar o valor de determinado limiar,
ele desencadeia a propagação de um potencial de ação no neurônio pós-sináptico. O PPSI,
encontrado na musculatura lisa e em neurônios, mas não na musculatura esquelética,
tenderá a se contrapor aos potenciais excitatórios. O somatório final de todos os potenciais
irá determinar se o resultado será um impulso propagado ou uma resposta
4) Destruição e inativação do neurotransmissor: nas sinapses colinérgicas, há a enzima
acetilcolinesterase, em grandes concentrações para inativar a grande quantidade de
neurotransmissor liberada. Com a inibição dessa enzima, a remoção do neurotransmissor é
feita basicamente por difusão, prolongando e potencializando os efeitos da acetilcolina
liberada. Nas sinapses adrenérgicas, há associação de difusão simples e captação pelas
terminações axônicas da maior parte da norepinefrina liberada. A interrupção da ação dos
aminoácidos liberados resulta de seu transporte ativo para os neurônios e células gliais
adjacentes. Os neurotransmissores peptídicos são hidrolisados por diversas peptidases e
eliminados por difusão.
5) Funções não-eletrogênicas: A liberação contínua dos quanta em quantidade insuficiente
para produzir resposta pós-juncional é provavelmente importante para o controle
transjuncional da ação do neurotransmissor. A atividade e a renovação das enzimas
envolvidas na síntese e inativação dos neurotransmissores, a densidade de receptores pré e
pós-sinápticos e outras características são controladas pelas ações tróficas dos
neurotransmissores ou por outros fatores tróficos.

Transmissão colinérgica
I) Síntese de acetilcolina
Colina acetiltransferase. Catalisa a etapa final da síntese da acetilcolina (ACh) – acetilação da
colina com acetil coenzima A. Essa enzima é sintetizada no pericário, sendo transportada a te as
terminações sinápticas, onde há uma grande concentração de mitocôndrias, origem de Acetil Co A. A
colina é retirada do líquido extracelular para o axoplasma por transporte ativo.
Transporte de colina. Há sistemas de alta e baixa afinidade. O de alta é exclusivo dos neurônios
colinérgicos, dependendo de Na+ extracelular e sendo inibido por hemicolínio. Grande parte da colina
formada por hidrólise da Ach catalisada pela AChE é reciclada de volta para a terminação neural.
Com a acetilação da colina, a ACh é transportada e acumulada na vesícula sináptica. O
transportador vesicular conta com o gradiente de prótons para dirigir a captação das aminas. O
vesamicol bloqueia o transporte vesicular em concentrações micromolares
II) Degradação da acetilcolina
Acetilcolinesterase. A inativação deve ocorrer dentro de certos limites temporais impostos pelas
características de resposta da sinapse. A remoção deve ser imediata na junção neuromuscular, para
evitar a difusão lateral.
A butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase está presente em baixas quantidades nas células
gliais ou satélites, praticamente inexistente em elementos neuronais sendo sintetizada e encontrada
no fígado e no plasma.
III) Liberação de ACh.
A liberação de ACh e de outros neurotransmissores por exocitose através da membrana pré-
juncional é inibida pelas toxinas botulínica e tetânica do Clostridium. Elas se ligam a um receptor ainda
não identificado na membrana da terminação nervosa colinérgica. Por endocitose, vão para o citosol,
onde fazem a hidrólise de componentes relativos à junção das vesículas com a membrana; é o que faz
a toxina botulínica. A toxina tetânica tem uma ação mais central, pois é transportada de modo
retrógrado ao longo do neurônio motor até o seu corpo na medula espinhal. Daí, vai até os neurônios
inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor, bloqueando a exocitose do neurotransmissor
inibitório, originando paralisia espástica ou tétano.

Características da transmissão colinérgica em diversos locais.

- Músculo esquelético. A associação da ACh com os receptores nicotínicos na superfície externa
da membrana pós-juncional induz aumento acentuado e imediato da permeabilidade aos cátions. Isso
é a base do PPSE despolarizante na placa terminal, desencadeador do potencial de ação do músculo.
- Efetores autônomos. Ocorre por ativação de receptores muscarínicos da acetilcolina. Trata-se
de um receptor acoplado a uma proteína G.

33
 O músculo liso e o cardíaco, bem como o sistema de condução cardíaco, normalmente
apresentam atividade intrínseca, tanto elétrica como mecânica, modulada, mas não deflagrada por
impulsos nervosos.
A aplicação de ACh no músculo liso digestivo torna o potencial de repouso menos negativo,
aumentando a freqüência das espículas dos potenciais de ação espontâneos e maior tensão do tecido.
No sistema de condução cardíaca, a ação da ACh causa inibição associada à hiperpolarização da
membrana e uma diminuição da freqüência de despolarização; é, em parte, devido ao aumento da
condutância ao K+.
- Gânglios autônomos. Semelhante ao da junção neuromuscular, por receptores nicotínicos,
mas com atuação de moduladores ou transmissores secundários que aumentam ou diminuem a
sensibilidade de célula pós-ganglionar à ACh.
- Ações pré-juncionais da ACh. Receptores muscarínicos pré-juncionais parecem estar presentes
nos nervos vasoconstritores simpáticos. Sua ativação inibe liberação da ACh por mediação neural.
- Dilatação vascular em resposta à administração de ésteres de colina: envolve diversos locais
de ação, incluindo sinapses inibitórias pré-juncionais das fibras simpáticas e receptores inibitórios
colinérgicos dos vasos sem inervação, o que requer um endotélio íntegro, que em resposta à ACh
ligada aos receptores muscarínicos libera óxido nítrico, que atinge a musculatura lisa adjacente,
levando-a a se relaxar.

Receptores colinérgicos e transdução de sinal.

A acetilcolina pode ter dois tipos de ação: muscarínica ou nicotínica, dependendo do receptor
com o qual interaja.

Os receptores nicotínicos são canais iônicos controlados por ligantes e sua ativação sempre
causa um rápido (milissegundo) aumento da permeabilidade celular ao Na+ e ao K+, despolarização e
excitação. Ocorre influxo inicial de sódio para promover estes efeitos, mas posteriormente o K+ sai da
célula, repolarizando-a.
Os receptores nicotínicos são pentâmeros com 1-4 subunidades diferentes com seqüências
homólogas. A ACh se liga na subunidade alfa, sendo necessárias duas moléculas do neurotransmissor,
uma para cada subunidade alfa.
Subtipos de receptores nicotínicos:
- Tipo NM: neuromuscular. É o da placa neuromotora do músculo estriado esquelético (são os
únicos canais presentes na placa neuromotora, onde não há os sensíveis à voltagem).
- NN: nos gânglios do sistema nervosos autônomo, soma do neurônio pós-sináptico.

Os receptores muscarínicos, por sua vez, são receptores acoplados à proteína G (GPCR), sendo
as respostas aos seus agonistas mais lentas, excitatórias ou inibitórias, e não estão necessariamente
relacionadas a alterações de permeabilidade a íons. Seus subtipos. Todos estão presentes no SNC
(GOODMAN & GILMAN):
- M1: em nervos, gânglios e em algumas glândulas secretoras;
- M2: no miocárdio e no músculo liso;
- M3: presentes em glândulas secretoras, músculo liso, endotélio vascular;
- M4: SNC, músculo liso e glândulas secretoras;
- M5: SNC.
Transdução de sinal:
- Em M1, M3 e M5: via da proteína Gq, a qual, quando ativada, ativa fosfolipase C (PLC), que
cliva polifosfatos de fosfatidilinositol, formando inositol 1, 4,5-trifosfato (IP3), que provoca a liberação
do cálcio intracelular das reservas do retículos endoplasmático, e o diacilglicerol (DAG), que ativa a
proteína cinase C (junto com o Ca2+), que fosforilará proteínas diversas, enzimas ou não, envolvidas
em modulação de função e nas fases tardias da resposta funcional.
- Em M2 e M4: acorre ativação de proteínas G inibitórias, ocasionando a inibição da adenilil
ciclase, ativação dos canais de K+ operados por receptores (p.ex. no coração) e supressão da
atividade dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem, o que causa hiperpolarização da célula.
Ver quadro 6.2 do capítulo 6 do GOODMAN & GILMAN. Na décima edição, localiza-se na página
100.

34
 AGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Introdução
A acetilcolina (Ach) é o neurotransmissor endógeno das sinapses neuroefetoras colinérgicas dos
sistemas nervosos central e periférico. Atua sobre os receptores muscarínicos e os nicotínicos
provocando sinais transduzidos por diferentes vias dependendo do tipo e do subtipo de receptor. Os
receptores muscarínicos presentes no sistema nervoso periférico são encontrados nas células
efetoras autônomas inervadas pelos nervos parassimpáticos pós-ganglionares. Estes
receptores estão ainda, nos gânglios, nas células endoteliais dos vasos sangüíneos (recebem
pouca ou nenhuma inervação colinérgica), em algumas regiões do cérebro (hipocampo, córtex,
tálamo).
É importante lembrar que a Ach e outros agonistas colinérgicos apresentam pouca seletividade
para os diversos subtipos de receptores muscarínicos.

Atividade muscarínica Atividade nicotínica

Acetilcolina +++ +++
Carbacol ++ +++
Metanecol +++ +
Betanecol +++ -
Muscarina +++ -
Pilocarpina ++ -
Oxotremorina ++ -

Agonistas dos receptores muscarínicos

Estes podem ser divididos em 2 grupos: acetilcolina e vários ésteres sintéticos da colina
(carbacol, metanecol, betanecol) e alcalóides colinomiméticos naturais (pilocarpina, muscarina,
areocolina e oxotremorina) e suas formas sintéticas. Estes são ditos agonistas muscarínicos de ação
direta. Já os anticolinesterásicos são chamados de agonistas muscarínicos de ação indireta.

I) Acetilcolina:
A acetilcolina não tem aplicação terapêutica devido a sua ação difusa e rápida hidrólise,
que é catalisada pela acetilcolinesterase (AchE) e butirilcolinesterase plasmática. Mas quando
aplicada de forma sistêmica age em todas as sinapses colinérgicas, se comparada com a forma
de composto quaternário (muscarina), que tem absorção limitada, principalmente pelo SNC (barreira
hemato-encefálica), devido a sua grande porção ionizada.

Mecanismos de ação
A ação da Ach endógena ocorre em quatro sítios principais: 1) nos efetores autônomos,
inervados por fibras parassimpáticas pós-ganglionares; 2) nos gânglios autônomos e na medula da
supra-renal, inervados por fibras pré-ganglionares; 3) nas placas motoras terminais dos músculos
esqueléticos, inervados por nervos motores somáticos; e 4) nas sinapses periféricas e do SNC,
podendo ser tanto pré quanto pós-ganglionares. Estas ações nos locais efetores autônomos são
chamadas muscarínicas e ocorrem de acordo com o subtipo de receptor (M1, M2, M3, M4 ou M5)
presente em cada sítio.
Lembrete: Os receptores muscarínicos presentes nos gânglios autônomos e na medula supra-renal
possuem ação moduladora da estimulação nicotínica.

Propriedades farmacológicas
Aparelho cardiovascular: Os efeitos da Ach nesse sistema são quatro: vasodilatação,
redução da freqüência cardíaca (cronotropismo negativo), diminuição da taxa de condução nos tecidos
especializados no NSA e NAV (dromotropismo negativo) e redução da força de contração cardíaca
(ionotropismo negativo).
A dilatação dos leitos vasculares pela Ach ocorre pela presença de receptores muscarínicos,
principalmente M3 nas células endoteliais, apesar da ausência de inervação colinégica nos vasos
sangüíneos. Quando esses receptores são estimulados, as células endoteliais liberam o óxido nítrico
(ou fator de relaxamento derivado do endotélio) que se difunde para as células musculares lisas
adjacentes, promovendo seu relaxamento. Essa vasodilatação, também, pode ocorrer

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secundariamente à ação da Ach nas terminações nervosas adrenérgicas, onde é inibida a liberação da
norepinefrina. Se o endotélio estiver lesado, a Ach pode estimular os receptores das células do
músculo liso vascular e provocar vasoconstrição.
Lembrete: A vasodilatação ocorrem em quase todos os leitos vasculares, inclusive os pulmonares e
coronarianos. Nas coronárias a vasodilatação é mediada pelo NO e pode ser produzida por reflexos
baro ou quimorreceptores ou estimulação elétrica direta do vago. No entanto, nem o tônus
vasocontritor adrenérgico nem o tônus vasodilatador colinérgico possuem papel tão importante na
regulação do fluxo sangüíneo coronariano quanto à tensão local de oxigênio e os fatores metabólicos
auto-reguladores como a adenosina.
No coração, a estimulação colinérgica atua diretamente na sua função e inibe os efeitos da
ativação adrenérgica (esta ultima ação depende do grau de ativação simpática e resulta em parte da
inibição da formação de AMPc e da redução da atividade dos canais de cálcio tipo L). As fibras
parassimpáticas colinérgicas estão distribuídas de forma ampla nas células dos nodos SA e AV e para o
músculo atrial, já no miocárdio ventricular a inervação colinérgica é esparsa e se restringem ao tecido
especializado, como as fibras de Purkinje.
Recordando: No NSA cada impulso cardíaco normal é iniciado pela despolarização espontânea das
células marca-passo. No limiar do potencial, essa despolarização desencadeia um potencial de ação.
Este é conduzido pelas fibras do músculo atrial até o NAV e a partir daí pelo sistema de Purkinje até o
músculo ventricular.
A Ach promove a redução da freqüência de despolarização diastólica espontânea (corrente de
marca-passo) e o aumento da corrente de repolarização no NSA. Com isso, a obtenção do limiar do
potencial e os efeitos subseqüentes do clico cardíaco são retardados, inclusive a freqüência cardíaca.
Importante: Excitabilidade X Condutibilidade → A excitabilidade é a capacidade de tirar o NSA e o
NAV do repouso, alcançar um potencial limiar e disparar o potencial de ação. A condutibilidade
depende da quantidade de canais de sódio que podem potencialmente abrir. Portanto, com o
aumento da corrente de hiperpolarização (= corrente de repolarização) a excitabilidade dos
nódulos SA e AV estão diminuídas, no entanto, neste estado há um maior numero de canais de
sódios fechados (podem potencialmente abrir), com isso temos que a condutibilidade cardíaca
pode estar aumentada ou inalterada.
No músculo atrial, a Ach reduz a força de contração. Este efeito ocorre pela ativação da
proteína Gi que culmina com a abertura de canais de potássio, mediada pelo receptor M2. É o aumento
da permeabilidade ao potássio que leva a hiperpolarização da fibra muscular cardíaca e supressão da
abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem, impedindo que ocorra contração, além disso,
há encurtamento da duração do potencial de ação e do período refratário efetivo, o que provoca o
aumento ou a manutenção da condução do impulso no átrio normal (lembre-se o aumento da
condutância se deve ao maior numero de canais de sódio fechados que podem se abrir). Portanto,
como a força de contração está reduzida e a condutibilidade aumentada pode haver exacerbação ou
perpetuação da fibrilação atrial que possa surgir num foco ectópico. Em contrapartida, a Ach retarda a
condução e aumenta o período refratário primariamente no NAV e, em menor grau, nas fibras de
Purkinje. A redução da condução no NAV pode ser observada pelo bloqueio cardíaco total, quando se
tem grande quantidade de agonistas colinérgicos sistemicamente. Já o aumento do período refratário
pode contribuir para a redução da freqüência de transmissão dos impulsos atriais anômalos para o
ventrículo, reduzindo a freqüência ventricular durante a fibrilação atrial.
No ventrículo, a Ach, também, produz efeito ionotrópico negativo, menor do que no átrio. No
entanto, a inibição direta só é aparente quando a contratilidade está aumentada devido à estimulação
adrenérgica. A automaticidade das fibras de Purkinje é suprimida e o limiar de fibrilação ventricular
aumenta. A inibição da estimulação adrenérgica no coração se deve a capacidade da Ach modular ou
deprimir a resposta miocárdica às catecolaminas, assim como sua capacidade de inibir a liberação da
norepinefrina pelas terminações nervosas simpáticas.
Trato gastrointestinal e urinário: No primeiro trato a acetilcolina aumenta o tônus, a
amplitude das contrações e a atividade secretora do estômago e dos intestinos. No segundo a
inervação parassimpática sacral promove contração do músculo detrusor da bexiga, aumentando a
pressão de esvaziamento e a peristalse ureteral.
Outros efeitos: A Ach e seus análogos estimulam a secreção de todas as glândulas que
possuem inervação parassimpática, inclusive as glândulas lacrimais, traqueobrôquicas, salivares,
digestivas e sudoríparas exócrinas. No aparelho respiratório, além de aumentar a secreção
traqueobrônquica, provocam broncoconstrição. Estimulam, também, os quimiorreceptores dos corpos
carotídeos e aórticos. Nos olhos provocam miose.
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II) Ésteres colinomiméticos da colina e alcalóides naturais:
Metacolina: Possui maior duração e seletividade de ação em relação a Ach. A primeira
característica é por ela ser lentamente hidrolisada pela AchE e pela sua total resistência a colinesterase
inespecífica, a butirilcolinesterase. A segunda característica é devido a sua seletividade levemente
nicotínica e predominantemente muscarínica, sendo esta ultima mais acentuada no aparelho
cardiovascular.
Carbacol e o betanecol: São resistentes à hidrólise pela AchE ou pelas colinesterases
inespecíficas. E por isso, possuem meia-vida longa o suficiente para se distribuírem em regiões de
baixo fluxo sangüíneo. O betanecol tem ações predominantemente muscarínicas, com certa
seletividade pelo trato gastrointestinal e pela motilidade da bexiga. O carbacol possui atividade
nicotínica importante, principalmente nos gânglios autonômicos.
Os três principais alcalóides são, pilocarpina, muscarina e areolina, e possuem os mesmos
locais de ação principais dos ésteres de colina. A muscarina age quase que exclusivamente nos
receptores muscarínicos. A areolina também age os receptores nicotínicos. A pilocarpina tem ação
predominantemente muscarínica, provoca respostas cardiovasculares anômalas, e as glândulas
sudoríparas, em particular, são sensíveis a este fármaco.

Propriedades farmacológicas
Trato gastrointestinal: Estimulam a musculatura lida do TGI, aumentando o tônus e a
motilidade, em grandes doses podem provocar espasmo e tenesmo. O carbacol, o betanecol e a
pilocarpina diferente da metacolina estimulam o TGI sem efeitos importantes no ACV.
Trato urinário: Ésteres de colina e pilocarpina contrem o músculo detrusor da bexiga,
elevando a pressão de esvaziamento, reduzindo a capacidade vesical e aumentando a peristalse
ureteral. Além disso, relaxam o trígono vesical e o esfíncter externo. A estimulação vesical relacionada
com atividade cardiovascular é evidente para o betanecol.
Glândulas exócrinas: A pilocarpina, em particular, provoca intensa diaforese (sudorese). A
salivação também aumenta acentuadamente. A muscarina e arecolina também são potentes
diaforéticos. Os efeitos colaterais podem incluir soluços, salivação, náuseas, vômitos, debilidade e
colapso. Esses alcalóides também estimulam as glândulas lacrimais, gástricas (nesta há aumento da
secreção gástrica, mas não da produção de muco causando irritação gástrica), pancreáticas e
intestinais.
Aparelho respiratório: Aumenta as secreções traqueobrônquicas, estimula a musculatura lisa
brônquica. Pacientes com asma respondem com broncoconstrição intensa e redução da capacidade
vital.
Aparelho cardiovascular: Infusão intravenosa contínua de metacolina causa hipotensão e
bradicardia. A muscarina, em pequenas doses, também leva a uma queda acentuada da pressão
arterial e a lentificação ou cessação dos batimentos cardíacos. O cabacol e o betanecol em geral
provocam apenas uma queda temporária da pressão arterial em doses que alteram os tratos
gastrointestinal e urinário. Da mesma forma a pilocarpina provoca queda rápida da pressão arterial.
Olhos: Estimulam o músculo constritor da pupila e ciliar quando aplicados tipicamente no olho,
provocando constrição da pupila (miose) e perda da acomodação (dificuldade de enxergar no escuro e
de longe).
SNC: Alcalóides gera resposta cortical semelhante a dos anticolinesterásicos. Ésteres
quaternários não atravessam a barreira hematoencefálica.

Atividade muscarínica
Cardiovascular Gastrointestinal Bexiga Olho (tópica)
Acetilcolina ++ ++ ++ +
Metacolina +++ ++ ++ +
Carbacol + +++ +++ ++
Betanecol ± +++ +++ ++
Muscarina ++ +++ +++ ++
Pilocarpina + +++ +++ ++

Usos terapêuticos

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 Importante saber que a escolha do colinomimético vai de acordo com a velocidade de
metabolização deste e da seletividade entre os receptores nicotínicos e muscarínicos e dentre os
subtipos. Por exemplo, o cloridrato de betanecol é utilizado como estimulante da musculatura lisa do
TGI e particularmente da bexiga, já o cloridrato de pilocarpina é mais usado no tratamento da
xerostomia, ou como solução oftálmica para tratamento de glaucoma. Por fim, o cloridrato de
metanecol é utilizado no diagnóstico de hiper-reatividade brônquica, da asma e do feocromocitoma
(atua nos receptores nicotínicos modulando a liberação de epinefrina), além de ser usado para
tratamento de arritmias atriais.
Distúrbios gastrointestinais: Em casos de distensão pós-operatória e na atonia ou paresia
gástrica, o betanecol é usado via oral. Quando a retenção gástrica é total (nada passa pro duodeno)
utiliza-se a via subcutânea, pois este fármaco não é quase absorvido no estômago. Pode ser usado
ainda em casos de megacólon congênito e ílio paralítico secundário a estados tóxicos.
Distúrbios vesicias: Betanecol combate a retenção urinária quando não existe obstrução
mecânica, como nos casos de atonia pós-operatória e pós-parto, bexiga hipotônica, miogênica ou
neurogênica crônica.
Xerostomia (“boca seca”): A pilocarpina é administrada por via orla no tratamento da
xerostomia que se segue à radioterapia de cabeça e pescoço ou na síndrome de Sjögren (distúrbios
auto-imunes que comprometem as secreções, particularmente salivares e lacrimais). Com isso há
aumento da hidratação oral e facilitação da deglutição. O efeito colateral mais típico é a sudorese.
Acredita-se que o betanecol cause menos diaforese.
Oftalmológicos: A pilocarpina é usada topicamente no tratamento inicial de glaucoma
(aumento da pressão intra-ocular) de ângulo aberto (aumento da secreção do humor aquoso). A ação
miótica da pilocarpina é útil para reverte um episódio de glaucoma de ângulo fechado (redução da
drenagem do humor aquoso) e a midríase provocada pela atropina (antagonista colinérgico).
SNC: Devido à seletividade funcional para os receptores M1 e M2 apresentada pelos agonistas
colinérgicos, acreditava-se que fossem úteis no tratamento do comprometimento intelectual causado
pela doença de Alzheimer. A vantagem potencial estaria na estimulação dos receptores M1 pós-
sinápticos no SNC sem estimulação dos receptores M2 pré-sinápticos, que inibem a liberação de Ach.
Mas ainda não há comprovação.

Precauções, efeitos tóxicos e contra-indicações

Avia de administração preferencial é a subcutânea, pela resposta imediata. A via orla é utilizada
para tratar as doenças crônicas. Entre as principais contra-indicações ao uso dos ésteres de colina são
asma (pela broncoconstrição), hipertireoidismo (tendência a fibrilação atrial), insuficiência coronariana
(a hipotensão arterial causada por esses fármacos pode reduzir muito o fluxo coronariano,
principalmente se ele já estiver comprometido) e a doença acidopéptica (esses fármacos provocam
aumento da secreção gástrica, mas não do muco protetor). Os efeitos indesejáveis mais encontrados
são rubor, sudorese, cólicas abdominais, eructações, sensação de constrição vesical, dificuldade de
acomodação visual, cefaléia (esta ocorre pela vasodilatação que os agentes colinérgicos causam nos
vasos) e salivação. Para tratar as reações tóxicas desses fármacos utiliza-se sulfato de atropina e
epinefrina.

Atropina, Escopolamina e Drogas Antimuscarínicas Relacionadas

São drogas que inibem a ação da acetilcolina (Ach) sobre efetores autonômicos inervados pelos
nervos colinégicos pós - ganglionares , receptores neuronais e muscarínicos e em céls musculares lisas
que carecem de inervação colinergica. Os fármacos desta classe apresentam ações semelhantes ao
seu membro mais conhecido , a atropina.
Os fármacos antimuscarínicos causam pouco bloqueio dos efeitos de Ach em sítios receptores
nicotínicos . Logo, em gânglios autonômicos que possem transmissão primariamente via receptor
nicotínico a atropina será capaz de produzir bloqueio apenas em doses relativamente altas. Na junção
neuromuscular onde temos principalmente ou exclusivamente receptores nicotínicos apenas
em doses extremamente altas de atropina e fármacos relacionados são necessárias para
causar qualquer grau de bloqueio. Exceção: análogos do amônio quaternário da atropina e
relacionados geralmente possuem maior grau de atividade bloqueadora nicotínica tendo
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assim maior probabilidade de interferir na transmissão ganglionar e ou neuromuscular em
doses capazes de causar o bloqueio muscarinico.
No SNC a transmissão na medula espinhal é predominantemente nicotínica e tanto nicotínica
como muscarinica a o nível de subcortex e córtex cerebral. Em doses terapêuticas os efeitos das
drogas atropínicas estão relacionadas a ação antimuscarinica. Em doses altas ou tóxicas os efeitos
centrais geralmente são excitatorios seguidos de depressão. Lembrar que compostos quaternários
ultrapassam muito pouco a barreira hematoencefalica e com isso essas drogas não possuem efeitos
consideráveis no SNC.
Na prática clínica vemos que as junções neuroefetoras parassimpaticas dos diferentes órgãos
têm sensibilidade diferenciada aos agentes antimuscarínicos, e estes possuem pouca variabilidade de
ação entre eles. Logo consideremos essa gradação de ação para todos os agentes antimuscarinicos.
Em doses pequenas, ocorre inibição da secreção salivar e brônquica e da sudorese. Elevando –se um
pouco a dose passamos a observar também midriase, inibição da acomodação do olho e aumento da
freqüência cardíaca (devido ao bloqueio dos efeitos vagais). Doses maiores inibem ainda a micção e
reduz o tonus e motilidade intestinal. As doses mais elevadas além de todos os efeitos já descritos são
capazes de inibir a motilidade e secreção gástricas. Esta hierarquização da sensibilidade
provavelmente está relacionada ao grau de função que é regulada pelo tônus parassimpático e o
comprometimento de neurônios e reflexos intramurais ( traduzindo: a relação da quantidade de
inervação parassimpatica e simpática que determinado órgão recebe é que irá determinar a
velocidade da ação do antimuscarinico - exemplo: glândula salivar ao ter sua pequena
quantidade de receptores muscarinicos bloqueada na inervação parassimpatica reduz
produção de saliva. Já o coração com maior inervação parassimpatica exige maior dose para
demonstrar o bloqueio muscarinico.) O importante é ressaltar que dificilmente essa
hierarquia esta ligada a diferença de afinidade pela atropina e afins nos receptores
muscarinicos distribuídos pelos vários órgãos do corpo. ( as afinidades são muito
semelhantes entre eles).
As ações e efeitos da maioria dos agentes antimuscarinicos diferem apenas quantitativamente
daqueles da atropina, porém evidencias recentes indicam que subclasses de receptores muscarinicos
estão presentes no SNC e em órgãos periféricos.
Atualmente temos fármacos como a pirenzepina, que é um antagonista com maior afinidade por
receptores muscarinicos em gânglios autonômicos e em gânglios periféricos, alem dos cardíacos e
musculares lisos. Assim, doses de pirenzepina que são capazes de reduzir a secreção gástrica
possuem pouco ou nenhum efeito sobre freqüência cardíaca e secreção salivar ( traduzindo:
Neste caso existe diferenças de afinidade por certos receptores muscarinicos, efeito que não
é observado na atropina e nos fármacos semelhantes a ela como já descrito). Até o momento
5 tipos de receptores muscarinicos foram descritos e esses variam não apenas nas suas propriedades
de ligação do ligante, mas também em sua capacidade de desencadear respostas funcionais
especificas.

Historia – Os fármacos antimuscarinicos naturais são os alcalóides da beladona, sendo os mais

importantes a atropina e escopolamina. Na Índia queimavam as folhas e raízes de beladona para inalar
sua fumaça no tratamento da asma. A atropina também bloqueia efeitos cardíacos na estimulação
vagal e impede secreção produzida pela estimulação do nervo da corda do tímpano.

Atropina, escopolamina e alcalóides de beladona relacionados

Fontes e membros- drogas derivadas da beladona amplamente distribuídas pela natureza

principalmente nas plantas da família Solanaceae . Atropa belladonna – dama da noite- atropina .
Hyoscinamus niger e Scopolia carniolico – escopolamina (ou hioscina).
Química – São ésteres orgânicos (acido orgânico + acido Tropico+ bases orgânicas complexas :
tropina ou escopina) . A homatropina é semi sintética . Os derivados do amônio quaternário são nitrato
de metil atropina , brometo de metaescopolamina e o metilbrometo de homatropina.
Relação estrutura – atividade.- O éster intacto da tropina é essencial para ação antimuscarinica
da atropina. Ao administrarmos por via parenteral os derivados do amônio quaternário da atropina e
da escopolamina estes são mais potentes que seus compostos de origem na atividade antimuscarinica
e no bloqueio ganglionar porem sem atividade no SNC. Já por via oral sua absorção se da de forma
pobre e irregular

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 Mecanismo de ação - A atropina e compostos relacionados são antagonistas competitivos das
ações da Ach e outros agonistas muscarínicos. Competem com este tipo de agonista por um sitio de
ligação comum em receptor muscarinico. Assim seu antagonismo pode ser suplantado com o aumento
suficiente da concentração de Ach nos sítios receptores do órgão efetor ( glândulas exócrinas e
músculo cardíaco e liso). Os receptores muscarinicos dos gânglios e neuronios intramurais também são
comprometidos. As drogas antimuscarinicas inibem as respostas à estimulação colinergica pos
ganglionar .
Subtipos de receptores muscarinicos- São 3 os subtipos já definidos.
M1 (ganglionar)– córtex cerebral e gânglios (pirenzepina se liga com afinidade elevada nestes
receptores; M2 (cel efetora) – músculo cardíaco e M3 – músculo liso e glândulas. Esses dados estão
relacionados aos efeitos da pirenzepina em bloquear respostas induzidas pelo agonista mediadas pelos
receptores muscarinicos nos gânglios simpáticos e mielinizados em concentrações consideravelmente
mais baixas do que as necessárias para bloquear as respostas resultantes da estimulação direta de
receptores em diversos órgãos efetores. Os antagonistas mais modernos discriminam ainda mais
podendo agir diferentemente em receptores muscarinicos na musculatura cardíaca e não naqueles da
musculatura lisa e em diversas glândulas. Exemplo: a metoctramina apresenta seletividade para
receptores muscarinicos cardíacos, enquanto o hexa idro siladifenidol é relativamente seletivo para
receptores glandulares e de musculatura lisa.
No interior das células os receptores muscarinicos regulam sistemas efetores diferentemente. O
estimulo de M1 e M3 causa hidrolise dos polifosfoinositidios e a mobilização do Cálcio intracelular.
(ativação da fosfolipase C mediada ptn G). Já receptores M2 regulam canais iônicos ( potencializa
condutância do potássio) e inibem a adenililciclase mediante interaçao com uma ptn G diferente de M1
e M3.

PROPRIEDADES FARMACOLOGICAS

A atropina e a escopolamina diferem quantitativamente em suas ações antimuscarinicas. A

atropina quase não tem efeito detectável sobre o SNC nas doses usadas clinicamente. Já a
escopolamina tem efeitos centrais acentuados em doses clinicas . Isso está ligado a capacidade de
passagem pela barreira hematoencefalica. Logo, na maioria das vezes usa se preferencialmente a
atropina exceto em casos onde deseje se ter efeito depressor central como numa medicação pré
anestésica, onde então usa se a escopolamina.
SNC- A atropina em doses terapêuticas ( 0,5 a 1,0 mg) causa discreta excitação vagal
devido ao estimulo bulbar e de centros cerebrais mais altos. Aumento do espaço morto fisiológico
devido a dilatação bronquiolar levando a aumento da freqüência e da amplitude respiratórias. Em
doses tóxicas a atropina pode levar a excitação central com inquietação, irritabilidade, desorientação
alucinações e delírios. Doses maiores levam a depressão, colapso circulatório ,insuficiência respiratória
após período de paralisia e coma. Na escopolamina doses terapêuticas levam a depressão do SNC com
sonolência, amnésia, fadiga, sono sem sonhos. Causa ainda euforia . Caso o paciente apresente dor,
estas mesmas doses são capazes de causar excitação, inquietação, alucinação e delírio ( ou em doses
um pouco mais elevadas que a terapêutica). Esses efeitos se assemelham aos efeitos tóxicos da
atropina.
Atividade antitremor-Alcaloides da beladona e relacionados são usados na doença de Parkinson
juntamente com levadopa. E também no tratamento de sintomas extrapiramidais que ocorrem como
efeito colateral dos antipsicoticos.
Função vestibular-A escopolamina é eficaz na profilaxia da cinetose por atuação ao nível cortical e
periférico no sistema vestibular ( Aqui esta a explicação do porquê tomar buscopan antes da bebedeira
garante uma maior capacidade de resistir ao porre )
Outros efeitos- A atropina altera os padrões do EEG para típicos da sonolência. E como as vias
colinergicas são importantes na função de memória, o uso de escopolamina leva a perda de memória
por bloquear essas vias.

Gânglios e nervos autonômicos – Parece que os receptores ganglionares M1 possuem função de

modulação fisiológica nas respostas dos órgãos efetores sob efeito da pirenzepina. A pirenzepina inibe
a secreção acida gástrica em doses que possuem pouco efeito sobre a salivação ou a freqüência
cardíaca. E parece que são os receptores M1 dos neurônios pos ganglionares intramurais que ao serem
bloqueados alteram a secreção acida gástrica.

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Existem receptores muscarinicos nas terminações nervosas pré sinapticas dos nervos autonômicos e
seu bloqueio aumenta a liberação de transmissor. Esses receptores pré sinapticos podem ser subtipo
M1 ou M2. Agentes bloqueadores muscarinicos não seletivos podem portanto aumentar a liberação de
Ach , contrapondo –se parcialmente aos efeitos do bloqueio do receptor pos sinaptico. Logo, enquanto
o bloqueio direto em sítios neuroefetores reverte de modo previsível os efeitos habituais sobre o
sistema nervoso parassimpático, a inibição de sítios ganglionares ou neuronais pode produzir efeito
paradoxal.
Olho- Os fármacos atropinicos bloqueiam as respostas do esfíncter muscular da íris e da musculatura
ciliar do cristalino a estimulação colinergica. Assim elas provocam dilatação da pupila (midriase) e
paralisam a acomodação (cicloplegia). Na dose sistêmica de 0,6 mg atropina causa poucos efeitos a o
nivel ocular enquanto a escopolamina já é capaz de causar midriase e perda da acomodação. Os
midriaticos atropinicos diferem dos agentes simpaticomimeticos pois os últimos causam midriase sem
perda da acomodação. A pilocarpina esteraes da colina fisiostigmina e isoflurofato em concentrações
suficientes revertem parcialmente os efeitos das drogas atropinicas. As drogas semelhantes a atropina
tem pouco efeito sobre a pressão intra ocular exceto nos pacientes com glaucoma de ângulo fechado
que pode apresentar aumentos perigosos da PIO ( íris ao ser rebatida interfere na drenagem do humor
aquoso).
SCV- coração O principal efeito da atropina sobre o coraçao é no sentido de alterar a frequencia
cardíaca . Apesar da resposta dominante ser taquicardia, a freqüência cai transitoriamente com doses
clinicas intermediarias ( 0,4 a 0,6 mg) . Esse decréscimo é mínimo e rápido ( decresce ate 6 – 8 bpm)
e nem é visto na injeção ev . Não existem alterações na pressao arterial ou no debito cardíaco.
Antes achava –se que o efeito paradoxal da atropina era devido a um estimulo vagal central,
mas essa desaceleração cardíaca tb é vista em drogas antimuscarinicas incapazes de penetrar no
cérebro. Parece que tal efeito relaciona –se ao bloqueio dos receptores M1 nos neurônios
parassimpáticos pos ganglionares , aliviando os efeitos inibitórios da Ach sinaptica sobre a liberação do
transmissor.
Doses maiores de atropina causam taquicardia progressivamente maior devido ao bloqueio dos efeitos
vagais sobre receptores M2 no marcapasso nodal SA. Há aumento de 35 a 40 bpm com injeção Im de
2 mg de atropina em indivíduos sadios jovens. Já em lactentes e idosos mesmo doses elevadas podem
não levar a um aumento da freqüência cardíaca. A Atropina muitas vezes produz arritmias cardíacas
sem sintomas cardiovasculares significativos ( arritmias atriais e dissociação atrioventricular)
Doses baixas de escopolamina (0,1 a 0,2 mg) causam bradicardia maior que a atropina. Logo, exceto
por um curto período inicial doses de escopolamina que produzem efeitos oculares não aceleram a
freqüência cardíaca . Já a atropina os efeitos oculares acompanham a taquicardia.
A atropina abole muitos tipos de lentificaçao cardíaca vagal reflexa ou assistolia, evita ou suprime a
bradicardia ou assistolia causada por ésteres de colina , agentes anti colinesterasicos ou outros
simpaticomimeticos .Como elimina a influencia do vago sobre o coração tb causa alterações de
condução. Ela pode melhorar o quadro clinico de pacientes com infarto do miocárdio em fase inicial,
uma bradicardia sinusalou nodal graves ou um bloqueio AV.
SCV- Circulação A atropina nas doses empregadas na clinica neutraliza completamente a
vasodilataçao e a acentuada queda de pressão arterial causada pelos ésteres de colina. Já isolada seus
efeitos são ínfimos o que é explicado pela carência de inervação colinergica significativa e as fibras
simpáticas vasodilatadoras colinergicas não parecem estar envolvidas no tônus regulador normal. O
rubor atropinico causado na região malar por doses terapêuticas ou altas tem etiologia desconhecida.
Talvez seja mecanismo compensatório para perda de calor já que a atropina inibe a sudorese.

Tubo gastrointestinal – O interesse nas ações das drogas antimuscarinicas sobre o estomago e
intestino levou seu emprego como antiespasmodico para distúrbios GI e no tratamento de ulcera
péptica. Ela impede parcialmente os efeitos dos impulsos vagais já que os neurônios intramurais
continuaram a sofrer estímulos de hormônios GI ou transmissores neurohumorais não colinergicos,
alterando assim a motilidade intestinal.
Secreção- A secreção salivar é inibida (boca seca e deglutição e conversação ficam
dificultadas). A secreçao gástrica se reduz, porem a dose necessária para isso levam a ressecamento
da boca , aumento da FC, distúrbios oculares e outros efeitos colaterais. O volume de secreção diminui
mas não necessariamente sua acidez pois tanto há bloqueio da secreção de bicarbonato como de
acido.
Motilidade- Os alcalóides de beladona tem efeitos marcantes sobre GI. Tanto em indivíduos
normais como nos doentes GIs doses terapêuticas plenas de atropina produzem efeitos inibidores
41
decisivos e prolongados sobre a atividade motora do estomago, duodeno, jejuno, íleo e colon.,
promovendo redução no tono e na amplitude e freqüência das contrações peristálticas. A atropina é
capaz de bloquear eficazmente a atividade motora GI induzida por drogas parassimpaticomimeticas e
por agentes anti Ach.

Trato respiratório- Os alcalóides da beladona inibem secreção nasal, bucal, faríngea e

brônquica e assim ressecam as mucosas do trato respiratório. Por isso antigamente usava se
comumente atropina ou escopolamina na medicação pré anestésica.Porem isso leva a depressão da
secreção mucosa mais inivbiçao do clearance mucociliar são efeitos colaterais indesejáveis da atropina.
Já o ipratropio tem pouco efeito ou nenhum efeito sobre a função do epitélio ciliado brônquico.
Os antagonistas muscarinicos são especialmente eficazes contra a broncoconstricçao
produzida pelas drogas parassimpaticomimeticas como a metacolina e os agentes anti Ache. Porem
eles so fazem um antagonismo parcial da broncoconstricçao induzida pela histamina bradicinina ou
prostaglandina F2 alfa
Outros músculos lisos- Trato urinário 1,2 mg de atropina dilata bacinetes cálices ureteres e
bexiga. Elatb reduz tono normal e amplitude das contrações do ureter e bexiga .
Trato biliar ação antiespasmodica leve sobre vesícula e ductos
biliares ,e o esvaziamento da vesícula em resposta a refeição gordurosa fica retardado.
Útero atropina e escopolamina tem efeitos insignificantes sobre
útero humano.
Glândulas sudoríparas e temperatura- doses pequenas de atropina e escopolamina inibem
atividade das gls sudoríparas e pele fica seca e quente podendo acarretar no aumento de temperatura
corporal em dose mais altas. Em lactentes e crianças pode haver a febre atropinica caudsada pelos
alcalóides da beladona No envenenamento atropinico temperatura pode subir ate 43 graus ou mais.

Absorção destino e excreção

Os alcalóides de beladona são absorvidos pelo trato GI rapidamente, e atingem a circulação ao
serem aplicados em mucosas, tendo absorção limitada ao nível de pele. Os derivados do amônio
quaternário desses alcalóides tem pobre absorção oral . Alguns desses compostos localmente aplicados
no olho causam midriase e cicloplegia. A atropina tem meia vida de 4 horas e 50% sofre metabolismo
hepático e o restante é eliminado inalterada pela urina.
Envenenamento pelos alcalóides da beladona
Lactentes e crianças são especialmente suscetíveis aos efeitos tóxicos das drogas atropinicas.
Alguns casos de simples instilação ocular dessas podem acarretar em efeitos sistêmicos como delírio e
psicose sem efeitos periféricos em adultos após aplicação oftálmica. Algumas drogas como os
bloqueadores de receptores histaminicos H1 ,fenotiazinicos e antidepressivos triciclicos apresentam
efeitos antimuscarinicos capazes de desencadear síndromes que incluem aspectos da intoxicação
atropinica. Na superdosagem com triciclicos o tratamento consiste na administração de fisostigmina.
Casos fatais pelo uso de atropina e escopolamina são raros ocorrendo em crianças sob doses de 10mg
ou ate menos.Reaçoes idiossincrásicas são mais comuns com a escopolamina do que a atropina,
porem o metilbrometo de homatropina é bem tolerado em doses muito maiores do que as empregadas
para tratamentoe tem toxicidade 50 vezes menor que a da atropina. Nas intoxicações francas por
atropina pode ter duração de 48 horas ou mais. (ver quadro efeitos da atropina em relação a
dose) Podemos ainda ver convulsões , nas intoxicações graves depressao e colapso circulatório,
paralisia e coma ate seguir para falência respiratória e morte. O diagnostico de intoxicação por
atropina é sugerido pela paralisia generalizada dos órgãos inervados por nervos parassimpáticos A
injeção de fisostigmina IM 1 mg pode ser usada para confirmação pois caso não ocorram
salivação, sudorese e hiperatividade típicas a intoxicação por atropina e drogas
relacionadas é quase certa. Se a injestao foi por via oral medidas para reduzir tal absorção devem
ser adotadas.Para tratamento sintomático usa se fisostigmina em injeção EV lenta 1 a 4 mg (0,5 em
crianças). Assim abole se delírio e coma. Deve se repetir essasinjeçoes pois a fisostigmina tem
metabolismo mais rápido(1 a 2 horas). Se houver excitação ou convulsões usar diazepam evitando
doses elevadas já que pode haver agravamento da depressão central causada mais tardiamente pelo
envenenamento por atropina Nunca usar fenotiazinicos pois tem ação antimuscarinica podendo
agravar o quadro.
Apresentação posologia e vias de administração – tintura de beladona -> dose em adultos 0,6 a
1,0 mL. No extrato de beladona a dose é de 15 mg( equivale 0,2 mg de atropina). A atropina – sob
forma de sal em comprimidos ou solução injetável temos o sulfato de atropina, tb em colirios e
42
soluçao para nebulizaçao.Dose no adulto 0,5 mg . A escopolamina ( l-hioscina) é comercializada como
sal de bromidrato de escopolamina e para dose parenteral de adultos usa se 0,3 a 0,6 mg. Tb
comercializado como solução oftálmica e emplastos transdermicos.

Substitutos sintéticos e semi sintéticos dos alcalóides da beladona

As principais diferenças de propriedade farmacológica são observadas em compostos com estrutura de

amônio quaternário. Elas são mal absorvidas por via oral e tb tem penetração conjuntival ruim.
Geralmente sem efeitos centrais pois não atravessam a barreira hematoencefalica.. Esses compostos
tem ação um pouco mais prolongada que os alcaloides. A diferença farmacodinâmica mais importante
é a proporção entre bloqueio ganglionar e atividade antimuscarinica é maior em compostos de amonio
quaternário do que as aminas terciárias, devido a maior potencia nos receptores nicotínicos. Em doses
elevadas pode ocorrer bloqueio ganglionar com impotência e hipotensão postural . o envenenamento
com esses compostos pode levar a um bloqueio neuromuscular curariforme levando a paralisia
respiratória. Assim doses tóxicas levam as manifestações de envenenamento antimuscarinico
mais efeito do bloqueio ganglionar, algumas vezes efeito de bloqueio neuromuscular mas
sem efeitos ao nível de SNC.
Esses composto de amônio quaternário parecem ter efeitos maiores sobre o trato GI exigindo doses
menores que são mais bem toleradas que os outros compostos. Tal efeito é atribuído ao bloqueio
ganglionar. A propantelina por via oral pode reduzir de modo significativo a secreção acida estimulada
pelos alimentos seja em doses baixas (150mg) ou doses próximas a tóxica. Para mesmo efeito a dose
de atropina necessária causaria outros efeitos nos diferentes sistemas do organismo.

Compostos Antimuscarinicos do Amônio Quaternário

Metescopolamina – o brometo de metescopolamina não possui ação central, é menos potente
que a atropina e mal absorvido porem sua ação é mais prolongada (6 a 8 horas) na dose de 2,5 mg..
Limita se a uso nas doenças GI.
Homatropina – o metilbrometo de homatropina é menos potente que a atropina na atividade
antimuscarinica porem é 4 vezes mais potente no bloqueio ganglionar. Usado no alivio dos espasmos
abdominais.
Metantelina – o brometo de metantelina difere da atropina por ter atividade bloqueadora
ganglionar muito elevada quando comparada a atividade antimmuscarinica. Doses altas podem causar
impotência devido ao bloqueio ganglionar. Doses tóxicas podem causar bloqueio neuromuscular. Tem
efeitos Gi maiores que da atropina, com ação um pouco mais prolongada que da atropina (6 horas) na
dose terapêutica de 50 a 100mg.. Alguns pacientes apresentam manifestações centrais como
inquietação, fadiga ,euforia. Uma manifestação tóxica adicional é a dermatite esfoliativa.
Propantelina – o brometo de propantelina assemelha se a metantelina inclusive em suas
propriedades farmacológicas sendo 2 a 5 vezes mais potente que a metantelina. É muito usada e em
doses tóxicas causa bloqueio neuromuscular. Dose clinica 15mg com ação de 6 horas.
Ipratrópio – propriedades farmacológicas o brometo de ipratrópio tem efeitos semelhantes ao
da atropina por via parenteral levando a broncodilataçao, taquicardia e inibição da secreção salivar,
sendo um pouco mais potente que a atropina porem carece de efeitos no SNC e tem efeito inibidores
mais poderosos sobre transmissão ganglionar semelhante aos outros agentes antimuscarinicos com
amônio quaternário. Sua propriedade mais importante é a sua relativa falta de efeito sobre a função
do epitélio brônquico ciliado comparado com muma acentuada inibição do batimento ciliar e do
clearance mucociliar produzido pela atropna . Logo seu emprego em pacientes com doenças de
vias aereas evita o acumulo persistente de secreção nas vias aéreas inferiores e o
antagonismo da potencializaçao do clearance mucociliar induzido pelos agonista beta
adrenergicos encontrado com a atropina .
Se inaladas as ações do ipratropio ficam confinadas a boca e vias aéreas , mesmo empregando
doses bem acima que a recomendada ( não é visto alteração da FC, PA, função da bexiga, PIO ou
diâmetro pupilar) Isso porque existe absorção ineficiente a partir dos pulmões e trato GI. A
broncodilataçao é tida como reflexo do tono parassimpático suplementado pela ativação reflexa das
vias colinergicas desencadeada por diversos estímulos. Mesmo que o ipratropio reduza a acentuada
sensibilidade a meticolina em asmáticos ocorre apenas uma modesta inibição da resposta a histamina
bradicinina ou PGF 1 alfa e não propicia qualquer proteção contra a broncoconstricçao induzida por
leucotrienos e 5-hidroxitriptamina.

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 Absorção, destino e excreção menos de 1% de uma dose inalada é absorvida
sistemicamente.Esta parte absorvida tem meia vida plasmática de 3 horas. A inalação provoca picos
de resposta após 30 a 90 minutos e efeitosignificativo pode persistir por mais de 4 horas.
Apresentação e posologia sob forma de inalador com liberação de 18 miligramas por spray.
Com dose recomendada de 2 inalaçoes 4 vezes ao dia ate no Maximo 12 inalaçoes em 24 horas . Seu
principal uso clinico é na DPOC sendo menos eficaz em asmáticos.

Compostos Antimuscarinicos de amina terciária

Muito úteis na oftalmologia exemplo: hidrobrometo de atropina e cloridrato de ciclopentolato.
tem menor duração de ação por isso preferidos à atropina e escopolamina.
As aminas terciárias por serem capazes de atingir o SNC tem seu emprego no tratamento de Parkinson
e em síndromes extrapiramidais ocasionadas por drogas antipsicoticas. São usadas o mesilato de
bentropina e cloridrato de tri- hexfenidil
As aminas tb são usadas por propriedades antiespasmodicas são: cloridrato de diciclomina, clorifrato
de oxifenciclimina, cloridrato de flavoxato e o cloridrato de oxibutimina (os 2 ultimos mais indicados
para disturbios urológicos) Eles tem ação anticolinergica fraca mas exercem discreto efeito relaxante
no musculo liso, reduzindo espasmo no tratoGI, trato biliar, ureter e útero sem outros efeitos.

Compostos muscarinicos seletivos

Cloridrato de pirenzepina – seletividade para receptores M1 ( seletividade GI).
A droga é empregada no tratamento de ulcera péptica em dose terapêuticas de 100 a 150 mg ( sem
efeitos centrais e baixa incidência de ressecamento da boca e turvaçao visual)
A telenzepina é análogo a pirenzepina com potencia 4 a 10 vezes maior em termos de inibição da
secreçao gástrica .
O AF-DX 116 ( no livro novo talvez tenha mudado o nome) tb análogo a pirenzepina tem maior
afinidade por M2- empregado para bradicardia sinusal e no bloqueio AV de origem vagal.
Metroctamina e Himbacina – seletivo para M2
Hexa idrosiladifenicol seletividade por M3 em glândulas exócrinas

Empregos terapêuticos das drogas antimuscarinicas ( já mencionado)

Usadas para inibir efeitos parassimpáticos. Sua principal limitação é alcançar doses eficazes sem
efeitos colaterais, que apesar de não graves são desagradáveis

Trato GI – ulcera péptica os bloqueadores de H2 são os mais usados porem a associação com um
bloqueador muscarinico como pirenzepina tem efeito sinérgico reduuzindo a dose de ambos. A
pirenzepina é mais potente na inibição da secreção gástrica acida produzida por estímulos neurais
(bloqueia receptores M1 dos sítios ganglionares)
Alcaloides de beladona e sinteticos - Usados tambem em Tono aumentado ( espasticidade) ou
aumento da motilidade GI, síndrome do colon irritável, hipermotilidade intestinal devido ao uso de
agente antihipertensivo como a guanetidina, na redução de salivação excessiva associada a
envenenamento por metais pesados ou doença de Parkinson
Metantelina e propantelina reduz secreção de bicarbonato no pâncreas e usado na pancreatite aguda

Oftalmologia- exame de fundo de olho, tratamento da iridociclite e ceratite

Para obter cicloplegia completa e prolongada usa se atropina e escopolamina, nos caos onde é
necessário midriase e cicloplegia por tempo menor usa se homatropina, ciclopentolato e tropicamida.
o uso destes agentes em pacientes com glaucoma de ângulo fechado é contra indicado pois haverá
aumento da PIO acelerando o processo de glaucoma agudo com risco de cegueira.
A midriase provocada pelos agentes de ação curta pode ser revertida com o uso de pilocarpina 1 a 4 %
, já a atropina e escopolamina tem efeitos parcialmente combatidos por fisostigmina (0,25%) ou
isofluorato (0,025%)

Trato respiratório – atropina e outros reduzem secreção do trato respiratório superior e inferior
Alcalóides de beladona podem induzir dilatação brônquica – efeitos benéficos no enfisema e bronquite
crônica
Brometo de ipratropio – broncolilatador sem efeitos sobre o clearance mucociliar

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Sistema cardiovascular – as drogas antimuscarinicas tem aplicação clinica limitada geralmente usadas
nas unidades coronarianas para intervenções de curto prazo.
A atropina é antídoto especifico para colapso cardiovascular resultante do uso inadequado dos esteres
de colina ou inibidor da colinesterase. Tb antagoniza a lentificaçao cardíaca vagal reflexa.
Ela tb é valiosa no tratamento inicial de pacientes com infarto agudo do miocárdio onde tônus vagal
cause bradicardia sinusal ou nodal. – via EV- 0,6 a 1 mg CUIDADO dose baixas podem causar
bradicardia paradoxal e em excesso pode levar a taquicardia que aumente a demanda de oxigenio e
aumentar area de infarto.Nao se deve fazer doses repetidas pois há toxicidade no SNC e retenção
urinaria. Reverte bloqueio AV de segundo grau cousado por digitalicos

SNC- uso na doença de Parkinson associado a levodopa como por exemplo a benztropina – eficaz na
prevenção de distonias ou de sintomas parkinsonianos em paciente tratados com drogas
antipsicoticas.
Alcalóides da beladona usados na profilaxia da cinetose, sendo a escopolamina o agente profilático
mais eficaz nas exposições curtas ( 4 a 6 horas) a movimentos intensos e ate por alguns dias. A
administração deve ser preventiva
Sedação, amnésia e tranquilizaçao obtidas pelo uso de escopolamina são úteis em clinica como no
parto – nunca deve ser isoladamente administrada com risco de ocasionar descontrole do
comportamento.

Empregos na anestesia – alcalóides reduzem salivação e secreções respiratórias e tb causam

broncodilataçao .
Escopolamina ajuda na tranquilizaçao e causa amnésia
Atropina usada junto com a neostigmina para descurarizaçao e contrabalançar efeitos
parassimpaticomimeticos

Trato genitourinario- atropina mais opioide para cólica renal – relaxamento da musculatura lisa.
Alcalóide e outros usados para reduzir pressão intravesicular e aumentar capacidade e reduzir
freqüência das contrações da bexiga uso na enurese noturna , redução da freqüência urinaria na
paraplegia espastica e aumento da capacidade da bexiga em afecções onde irritação levou a
hipertoxicidade.
Para infecções instáveis de bexiga – oxibutinina- com menor atividade anticolinergica e maior
atividade antiespasmodica do que a atropina

Anticolinesterase e intoxicação por cogumelos – tratamento por intoxicação por organofosforados anti
– Achase – atropina em doses maiores; ela tb antagoniza agentes anti – Achase usados na miastenia
gravis; ela tb é o antídoto especifico para a rápida intoxicação por cogumelos causada pela muscarina
e ela não tem valor relevante no envenenamento retardado.

AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS

Resumo: São agentes que prolongam a existência da acetilcolina após sua liberação nas terminações
nervosas colinérgicas por inibição da acetilcolinesterase (AChE), a qual é responsável pela rápida
hidrólise da acetilcolina. A utilidade terapêutica inclui o tratamento de glaucoma e de outras condições
oftalmológicas. Tb atuam na motilidade intestinal e vesical; aumentam a força muscular esquelética na
miastenia gravis; e atuam na doença de Alzheimer (somente os que atravessam a barreira hemato-
encefálica (BHE). Alguns anticolinesterásicos (Anti-AChE) foram mt empregados como agesntes
tóxicos, na forma de inseticidas para agricultura e de “gases dos nervos” potenciais na guerra química.
Dependendo do composto, apresenta reação reversível ou irreversível.

Estrutura da AChE: São de dois tipos: (i) Oligômeros homoméricos simples de subunidades
catalíticas (monômeros, dímeros e tetrâmeros) presentes como formas solúveis no interior das células,
e (ii) associações heteroméricas de subunidades catalíticas (tetrâmeros), presentes nas sinapses
neuronais na superfície externa da membrana celular e lâmina basal de áreas juncionais do músculo

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esquelético. É uma hidrolase que leva à formação de acetato e colina. É uma enzima mt eficiente
comum tempo mínimo de renovação de sua atividade.

Mecanismo de ação dos inibidores da AChE:

a) Inibidores reversíveis não-covalentes: Ligam-se ao centro ativo da enzima. São eles o

Edrofônio, Ambemônio, Tacrina, Donepezil e Prodídio.
Edrofônio (agente quaternário) – Sua atividade se limita às sinapses do SNP, afinidade
moderada pela AchE, eliminação renal rápida = ação curta
Tacrina e Donepezil – Maior afinidade pela AchE, mais hidrofóbicos, atravessam a BHE
inibindo a AchE do SNC. Apresentam duração mais prolongada
b) Inibidores reversíveis de ligação covalente (Inibidores de carbamato): Ambos os tipos abaixo
atuam ligando-se covalentemente assim como a ACh, porém, diferem quanto a taxa
quantitaviva de desacilação da enzima AchE. São inibidores reversíveis chamados
carbamoilantes: Neostigmina, Fisostigmina, Piridostigmina e Rivastigmina. Os agentes
carbamoilantes inibem a enzima pela formação de um complexo enzima-substrato (enzima
carbamoilada) intermediário estável de duração prolongada (3-4 horas). Apresentam elevada
lipossolubilidade, atravessam a BHE.
Há tb inseticidas carbamatos como carbaril, propoxur e aldicarb usados em
jardinagem que atuam de forma idêntica aos carbamoilantes e efeitos de envenenamento
assemelham-se ao dos organofosforados.
c) Inibidores irreversíveis: Tb se ligam ao centro ativo mas induzem uma forma inativa fosforilada
estável (alquilfosforilação). A enzima não se regenera e deve ser novamente sintetizada. São os
organofosforados como o Diisopropil fluorofosfato (DFP), Tabun, SArin (GB), Soman,
Paraoxon, Malaoxon, Paration, Diazinon, Clorpirifos, Malation, TEPP e Ecotiofato.
DFP – Elevada lipossolubilidade, volatilidade e baixo PM permitem inalação, absorção
transdérmica e penetração no SNC.
Gases Tabun, Sarin e Soman – Potencialmente tóxicos (terrorismo)
Paration – Baixa volatilidade e apresenta estabilidade em solução aquosa, sendo mt
usado como inseticida em períodos anteriores mas sua alta toxicidade levou a sua
substituição no mercado.
Malation – Os mamíferos se desintoxicam (via fígado) mais rápido do que os insetos
para este composto. É utilizado no tratamento da pediculose.
Ecotiofato – Útil em administração oftálmica
Metrifonato – Sofre conversão espontânea a DDVP e atravessam a BHE facilmente.
Baixa toxicidade.

Ação nos órgãos efetores dos antiAChE: São resultado da prevenção da hidrólise de ACh pela AchE
nos locais de transmissão colinérgica. Logo, vai ocorrer acúmulo do transmissor, e potencialização de
sua ação. Alguns compostos anti-AchE como a Neostigmina podem atuar tb agindo direto como
estimulador colinérgico.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Os agentes anti-AchE têm a capacidade potencial de produzir todos os seguintes efeitos: (i)
Estimulação das respostas dos receptores muscarínicos nos órgãos efetores autônomos, (ii)
Estimulação, seguida de depressão ou paralisia de todos os gânglios autônomos e do músculo
esquelético (Ações nicotínicas), e (iii) Estimulação, com depressão subseqüente ocasional dos locais
receptores colinérgicos do SNC.
Os compostos quaternários (Ex. Edrofônio) não penetram facilmente nas membranas celulares,
são pc absorvidos pelo TGI ou pele ou BHE. Atuam preferencialmente nas junções neuromusculares do
músculo esquelético como anti-AchE e como agonistas diretos.
Os compostos mais lipossolúveis são bem absorvidos após administração oral, exercem efeitos
periféricos e centrais e podem ser seqüestrados em lipídios por longos períodos. São bem absorvidos
na pele.
As ações dos anti-AchE são bloqueadas pela atropina.
Os locais de ação dos agentes anti-AchE incluem o SNC, olho, intestino e junção neuromuscular
da musculatura esquelética.

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 Olho: Causam hiperemia conjuntival qdo aplicados localmente e constrição do músculo
esfíncter da pupila em torno da margem pupilar da íris (miose) e do músculo ciliar (bloqueio do reflexo
de acomodação, com conseqüente foco para visão de perto). A miose pode durar horas a dias. A
pressão intra-ocular, qdo elevada, em geral cai em conseqüência da facilitação do fluxo de saída do
humor aquoso.

TGI: Intensificam as contrações gástricas e aumentam a secreção de HCl. Aumentam o tônus e

o peristaltismo esofágico. Aumenta a atividade motora do IDelgado e Grosso.

Junção neuromuscular: Normalmente um único impulso nervoso num ramo axônio motor
terminal libera uma quantidade suficiente de ACh para causar despolarização localizada (potencial da
placa terminal) de magninude suficiente para iniciar um potencial de ação muscular propagado. A ACh
liberada é rapidamente hidrolisada pela AchE de modo que o tempo de vida da Ach livre na sinapse é
mais curto que o declínio do potencial de placa terminal. Após inibição da hidrolase, o tempo da Ach na
sinapse aumenta permitindo que o transmissor seja novamente ligado a múltiplos receptores. A ação
destrói a sincronia entre as despolarizações de placa terminal e o desenvolvimento de potenciais de
ação. Ocorre então uma excitação assincrônica e fibrilação das fibras musculares. Qdo há inibição
suficiente de AchE, predomina despolarização da placa terminal e bloqueio.

Ações em outros locais: Aumento das respostas secretoras em glândulas inervadas por fibras
colinérgicas pós-ganglionares (glds brônquicas, lacrimais, sudoríparas, salivares, gástricas, intestinais
e acinares pancreáticas). Em baixas doses, os anti-AchE aumentam as respostas secretoras à
estimulação nervosa, e doses maiores resultam em aumento na taxa de secreção em repouso.
Os anti-AchE tb aumentam a contração das fibras musculares lisas dos bronquíolos e dos
ureteres (peristalse).
Os anti-AchE aumentam as influências vagais sobre o coração, o que diminui o período
refratário efetivo das fibras atriais e aumenta o período refratário e o tempo de condução dos nodos
AS e AV. Logo, observa-se um aumento da FC no envenenamento grave por inibidores da
colinesterase.

Absorção, Destino e Excreção

Fisostigmina – Rapidamente absorvida pelo TGI, tecido subcutâneo e mucosas. Rapidamente
distruída (2h) por clivagem hidrolítica por esterases plasmáticas qdo administrada parenteralmente.
Neostigmina e Piridostigmina – Pc absorvidas oralmente. São tb destruídas por esterases
plasmáticas. Compostos quaternários são excretados na urina. Meia vida de 1-2h.
Organofosforados – Rapidamente absorvidos pela pele e mucosas após contato com umidade,
pelos pulmões após inalação e pelo TGI após ingestão. São em sua maioria excretados como produto
de hidrólise na urina. Esterases plasmáticas e hepáticas hidrolisam desintoxicando o organismo. Mas
as enzimas citocromo P450 convertem os compostos inativos em ativos.

TOXICOLOGIA

Os anti-AchE têm gde importância médica devido as intoxicações por inseticidas e suicídios.

Intoxicação aguda: Os efeitos da intoxicação aguda por anti-AchE manifestam-se por sinais e
sintomas muscarínicos e nicotínicos, e por sinais do SNC (no caso dos compostos com alta
lipossolubilidade). Os efeitos sistêmicos aparecem poucos minutos após inalação, ou são tardios após
absorção gastrintestinal e percutânea. A duração dos efeitos depende: da lipossolubilidade,
necessidade de ser ativado ou não, estabilidade da ligação organofosforado-AchE e “envelhecimento”
da enzima fosforilada (qto mais tempo fosforilada, mais difícil a reversão da inativação).
Efeitos (dependem da dose, da via, do agente e outros fatores):
a) Após inalação - efeitos oculares (miose acentuada, dor ocular, congestão conjuntival,
diminuição da visão, espasmo ciliar e dor no supercílio) e respiratórios (rinorréia,
hiperemia das VASuperiores, sensação de “aperto” no tórax, respiração sibilante por
broncoconstrição e aumento da secreção brônquica). A insuficiência respiratória é a
principal causa de morte.
b) Após ingestão – Efeitos gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, cólicas
abdominais e diarréia
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 c) Após absorção percutânea de líquido – Sudorese localizada e fasciculações
musculares na vizinhança imediata.
d) Intoxicação grave – Extrema salivação, defecação e micção involuntária, sudorese,
lacrimejamento, ereção peniana, bradicardia e hipotensão.
e) Junções neuromusculares – Ações nicotínicas com fadiga, e fraqueza generalizada,
contrações involuntárias, fasciculações dispersas, fraqueza intensa e paralisia. A
mais grave é a paralisia dos músculos respiratórios.
f) SNC – Confusão, ataxia, fala arrastada, perda dos reflexos, respiração Cheyne-
Stokes, convulsões generalizadas, coma e paralisia respiratória central. A
neurotoxicidade pode ser tardia.
g) Centro motores e cardiovasculares – Hipotensão

Diagnóstico e tratamento: O diagnóstico é pela anamnese, determinação das atividades da AchE

nos eritrócitos e no plasma. O tratamento é por atropina em doses suficientes, agindo em receptores
muscarínicos incluindo as secreções traqueobrônquicas e salivares aumentadas, broncoconstrição,
bradicardia, ... A atropina não tem efeito algum no sistema neuromuscular periférico. Esta última ação
pode ser revertida pela pralidoxina. Para mais detalhes ver resposta do seminário VI no final deste
texto.

Reativadores da colinesterase: Apesar do local esterásico fosforilado da AchE sofrer regeneração

hidrolítica numa velocidade lenta ou insignificante, agentes nucleofílicos como hidroxilamina, ácidos
hidroxâmicos e as oximas reativam a enzima mais rapidamente que a hidrólise espontânea.

USOS TERAPÊUTICOS

A ampla aceitação de anti-AchE foi estabelecida principalmente em quatro áreas: Atonia do

músculo liso do trato intestinal e bexiga, glaucoma, miastenia gravis e interrupção dos efeitos dos
agentes bloqueadores neuromusculares competitivos.
Os inibidores de colinesterase de ação longa e hidrofóbicos são os únicos inibidores eficazes no
tratamento dos sintomas da demência na doença de Alzheimer. Veja abaixo as aplicações mais
detalhadamente:

i) Íleo paralítico e atonia da bexiga – Neostigmina usada para aliviar a distensão abdominal e a
pseudo-obstrução colônica aguda secundárias a uma variedade de causas clínicas e cirúrgicas.

ii) Glaucoma primário (e alguns tipos secundários como após extração de catarata) e outras indicações
oftalmológicas como miastenia gravis restrita aos músculos extra-oculares e das pálpebras.

iii) Miastenia gravis – É uma doença neuromuscular caracterizada por fraqueza e acentuada
fatigabilidade do músculo esquelético. É um defeito na transmissão sináptica na junção NM, talvez por
resposta auto-imune contra receptor de Ach na placa terminal pós-juncional. Tratamento:
Piridostigmina, neostigimina e o ambenônio.

iv) Profilaxia no envenenamento por inibidores da colinesterase – Evitam o efeito do envelhecimento

da AchE fosforilada qdo os anti-AchE são administrados previamente.

v) Intoxicação por agentes anticolinérgicos – Uso de fisostigmina

vi) Doença de Alzheimer – Os pacientes com esta doença apresentam deficiência em neurônios
colinérgicos intactos. Usa-se tacrina, donepezil, rivastigmina

DETALHES RESUMIDOS DA AULA

Propriedades Farmacológicas:
- Miose, hiperemia conjuntival, e diminuição da pressão intraocular
- Aumento da motilidade intestinal, aumenta a secreção de HCl
- Aumento da secreção de glds.
- Bradicardia (leva à redução do DC e da PA)
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 - Depressão do SNC

Usos terapêuticos:
- Íleo paralítico
- Atonia da bixeiga
- Glaucoma
- Descurarização (Neostigmina + atropina para reduzir os efeitos colinérgicos)
- Miastenia gravis – Bridostigmina
- Intoxicação com drogas anticolinérgicas
- Doença de Alzheimer

Contra-indicações:
- Asma
- Insuficiência coronariana
- Úlcera péptica
- Hipertireoidismo (há aumento simpático, logo, não usa colinérgicos pois mascararia os efeitos e não
trabalha a causa).

Seminário VI:

1) Quadro Clínico da intoxicação por Organofosforados e Tratamento:

R: Os efeitos manifestam-se por sinais e sintomas de extrema estimulação
colinérgica, pois eles se ligam de forma irreversível à acetilcolinesterase, inibindo-ª
Logo a concentração de Ach disponível nas células efetoras é extremamente grande.

Efeitos oculares: miose, dor ocular, congestão conjuntival, diminuição da visão,

espasmo ciliar e dor no supercílio.
Efeitos no trato respiratório: rinorréia, hiperemia das vias respiratórias superiores,
respiração sibilante (pela broncoconstriçao e aumento da secreção traqueobrônquica).
Sintomas gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, cólicas abdominais,
diarréia.
Efeitos musculares: fasciculaçoes musculares, fraqueza e, por fim, paralisia.
Efeitos no trato urinário: micção involuntária
Efeitos cardiovasculares: bradicardia , hipotensão.
Ainda pode ocorrer: sudorese intensa, lacrimejamento, ereção peniana.
Efeitos no SNC: confusão, ataxia, fala arrastada, perda dos reflexos, respiração
Cheyne-Stokes, confusão generelizada, coma e parada respiratória central.

O tratamento pode ser feito com o uso de atropina , que antagoniza

efetivamente as ações nos locais receptores muscarpinicos, porém, são necessárias
doses maiores para obter concentrações de atropina no SNC. Na intoxicação moderada e
grave, é indicado o uso de pralidoxina , que é um reativador da colinesterase.
Além disso, as medidas de suporte de suporte gerais são muito
importantes, como: interrupção da exposição ao agente ; lavagem da pele e mucosas
(em caso de ingestao, lavagem gástrica) ; manutenção das vias respiratórias
desobstruídas, incluindo aspiração endobronquica ; administração de oxigênio ; alívio de
convulsões persistentes (pode ser feito com o uso de diazepam) ; tratamento do choque.

ANESTÉSICOS LOCAIS

49
 Os anestésicos locais (AL) evitam ou aliviam a dor, ao interromper a condução nervosa. Esses
anestésicos se ligam a um sítio específico no interior dos canais de sódio, bloqueando o fluxo iônico
por meio desses canais. Em geral, sua ação se restringe ao local de aplicação e sofre reversão
rapidamente com a difusão do local de ação no nervo. Os AL podem ser administrados por várias vias,
incluindo a via tópica, infiltração, bloqueio de campo ou nervo, regional IV, espinhal ou epidural, de
acordo com as circunstâncias clínicas.

Introdução aos AL
Quando aplicados no local do tecido nervoso e em concentrações adequadas, os AL bloqueiam,
de forma reversível, os PA responsáveis pela condução nervosa. Assim, um AL em contato com um
tronco nervoso, pode paralisar a condução de PA em fibras sensoriais e motoras na área inervada. A
vantagem prática dos anestésicos locais é a reversibilidade de sua ação nas concentrações
clinicamente relevantes. Ocorre, em geral, o completo retorno das funções normais das fibras
nervosas.

Estrutura química dos AL

Segue um dos dois modelos a seguir: anel aromático – amida – amina (aminoamida)
anel aromatico – éster – amina (aminoéster)
As aminas do grupo hidrofílico podem ser terciárias (mais comum) e secundárias. A metade
hidrofóbica deve ser aromática. A natureza do grupo de ligação determina algumas propriedades
farmacológicas dos AL. Caso a ponte entre o anel aromático e a amina de um AL seja uma ligação do
tipo éster, isso determinará que esse AL sofra ação das enzimas esterases plasmáticas. Descobriu-se
que a hidrofobicidade aumenta a potência e a duração de ação dos AL, pois, a associação do fármaco
nos locais hidrofóbicos intensifica sua distribuição para os locais de ação e reduz a taxa de
metabolismo pelas esterases plasmáticas e enzimas hepáticas. Além disso, acredita-se que o sítio de
ação dos AL, nos canais de sódio, seja hidrofóbico, o que aumenta a afinidade desses sítios por AL
mais hidrofóbicos. Porém, a hidrofobicidade também aumenta a toxicidade, de forma que o índice
terapêutico é menor nos AL mais hidrofóbicos. Moléculas menores de AL dissociam-se mais
rapidamente dos canais de sódio.

Mecanismo de ação dos AL

Os AL impedem a gênese e condução do impulso nervoso. Seu principal local de ação é a
membrana celular. Os AL bloqueiam a condução dos PA, pois, diminuem ou impedem o grande
aumento transitório na permeabilidade das membranas exitáveis ao sódio que, normalmente, é
provocado por despolarização da membrana, a qual gera abertura dos canais de sódio voltagem-
dependentes. Os AL agem diretamente sobre esses canais. Sabe-se que, na ausência do AL, conforme
a membrana vai sendo despolarizada, aumenta a população de canais de sódio no estado aberto. À
medida que a ação anestésica vai se instalando no nervo, o limiar de excitabilidade vai aumentando
gradativamente, a velocidade de aumento do PA se reduz, a condução do impulso torna-se mais lenta
e o fator de segurança para a condução diminui.
Além dos canais de sódio, os AL podem se ligar a outras proteínas de membrana.
Particularmente, eles são capazes de bloquear os canais de potássio. Porém, como a interação dos AL
com os canais de potássio necessita de concentrações mais elevadas do fármaco, o bloqueio da
condução não é acompanhado por uma alteração grande ou estável no PA da membrana. Os AL para
exercerem suas ações precisam passar pela membrana plasmática e isso só é possível, se eles
estiverem na forma não ionizada ou não protonada.
Os AL mais hidrofóbicos, apresentam uma fração não ionizada maior do que a fração ionizada.
Portanto, não são AL potentes, já que a forma predominante de atuação do AL nos canais de sódio é a
forma ionizada.

Estrutura dos canais de sódio

Os canais de sódio possuem três subunidades: α, β1 e β2. A grande subunidade α possui quatro
domínios homólogos (I – IV). Acredita-se que o poro transmembrana seletivo ao sódio esteja presente
no centro de uma estrutura formada pelos quadro domínios homólogos citados. Após ser aberto, o
canal de sódio se torna inativo em poucos segundos, devido ao fechamento de um portão de
inativação.

50
 Tipos de bloqueio dos canais de sódio pelos AL
Tônico → Sem a ativação dos canais de sódio e sem estímulos elétricos. Compressão dos canais de
sódio, por interação entre os AL e a porção lipídica da membrana plasmática.
Fásico → Bloqueio freqüência-dependente.

Dependência de voltagem e freqüência de ação do AL

O bloqueio causado por certa concentração de AL depende de como o nervo foi estimulado e do
seu potencial de repouso da membrana. Logo, um nervo em repouso é muito menos sensível a ação
de um AL do que um nervo estimulado repetitivamente. As freqüências mais elevadas de estimulação
e os potenciais de membrana mais positivos causam maior bloqueio anestésico. Isso ocorre, pois, a
molécula do AL, na sua forma carregada, ganha acesso ao seu local de ligação somente quando o
canal de sódio está no estágio aberto e porque o AL se liga mais firmemente e estabiliza o estado
inativado do canal de sódio.
Os AL mostram suas propriedades em diferentes extensões, dependendo dos seus pKa,
solubilidade lipídica e tamanho molecular. Em geral, a dependência da freqüência de ação depende,
criticamente, da taxa de dissociação do local receptor no poro do canal de sódio. É necessária alta
freqüência de estimulação para os fármacos rapidamente dissociativos, de forma que a ligação do
fármaco durante o PA ultrapasse sua dissociação entre os PA. A dissociação de fármacos menores e
mais hidrofóbicos é mais rápida. Logo, é necessária uma freqüência mais elevada de estimulação para
produzir o bloqueio dependente de freqüência. Esse bloqueio dependente de freqüência é de extrema
importância para a ação dos antiarrítmicos.

Sensibilidade diferencial das fibras nervosas aos AL

Em geral, o uso de AL gera, inicialmente, o desaparecimento da dor, seguido pelo
desaparecimento das sensações térmicas, táteis, pressão profunda e, finalmente, a sensação motora.
Em geral, as fibras autônomas, as pequenas fibras C não mielinizadas (medeiam as sensações
dolorosas) e as pequenas fibras mielinizadas Aδ (medeiam as sensações dolorosas e térmicas) são
bloqueadas antes das fibras mielinizadas mais grossas Aγ, Aβ e Aα (medeiam a informação postural,
tátil, pressão e motora). As explicações para esse achado ainda não são bem conhecidas, mas,
acredita-se que alguns fatores como o diâmetro da fibra, o tamanho da fibra, dentre outros, interfiram
nesse processo. Fibras menores e mais delgadas são, em geral, mais sensíveis a ação dos AL do que
fibras maiores e mais espessas. Isso explica o fato de, ao anestesiarmos um membro, por exemplo,
inicialmente, bloqueia-se a sensação álgica, mas, não a função motora.

51
 Velocidade Função
Fibra Localização Mielina Diâmetro de Sensibilidade
anatômica (μm) condução ao bloqueio
(m
/seg)
Aα Aferente e +
eferente de Sim 6 – 22 10 – 85 Motora e
Aβ músculos e proprioceptiva ++
articulações
Aγ Eferente Tônus ++
para os Sim 3–6 15 – 35 muscular
fusos
musculares
Aδ Raízes Dor,
sensoriais e Sim 1- 4 5 – 25 temperatura, +++
nervos tato
periféricos
aferentes
Fibras B Simpática Vasomotora,
pré- Sim <3 3 – 15 visceromotora, ++++
ganlionar sudomotora e
pilomotora
Fibras C Simpática Vasomotora,
simpática pós- Não 0,3– 1,3 0,7 – 1,3 visceromotora, ++++
ganlionar sudomotora e
pilomotora
Fibras C Raízes Dor, ++++
da raiz sensoriais e Não 0,4 – 1,2 0,1 – 2,0 temperatura,
dorsal nervos tato
aferentes
periféricos

Condução do impulso nervoso em fibras mielínicas e amielínicas

No caso de fibras mielinizadas, a bainha de mielina possui diversas constricções ao longo do seu
trajeto, com elevada densidade de canais de sódio voltagem-dependente, chamadas de nodos ou nós
de Ranvier. Como a bainha de mielina é um isolante elétrico, a condução dos PA em fibras mielinizadas
é todo tipo saltatória, sendo assim, mais rápida do que em fibras não mielinizadas, onde os canais de
sódio voltagem-dependentes estão presentes ao longo de todo o trajeto da fibra nervosa e a condução
do impulso nervoso é feita ao longo de toda a fibra. Para se atingir o bloqueio anestésico de uma fibra
nervosa mielínica, é preciso bloquear, no mínimo, quatro nós de Ranvier.

Efeitos do pH
Os AL, em geral, tendem a ser discretamente solúveis como aminas não protonadas. Assim
sendo, são, em geral, comercializados como sais hidrossolúveis, na forma de cloridrato. Como os AL
são bases fracas (pKa varia de 8 a 9), seus sais de cloridrato são levemente ácidos, o que aumenta a
estabilidade dos ésteres de AL e qualquer substância vasoconstrictora acompanhante. Nas condições
habituais de administração, o pH da solução de AL se equilibra rapidamente com o pH dos líquidos
extracelulares. Embora a espécie não protonada dos AL seja necessária para a difusão através das
membranas celulares, a espécie ionizada catiônica é a que interage, preferencialmente, com os canais
de sódio. Vale ressaltar que as formas não protonadas do AL também exercem algum efeito
anestésico. Ao reduzirmos o pH de um determinado meio, aumentamos a disponibilidade da forma
protonada de uma determinada substância.

Prolongamento da ação dos vasoconstrictores

A duração de ação de ação de um AL é proporcional ao tempo em que ele se encontra em
contato com o nervo. Portanto, algumas manobras podem ser feitas para tentar prolongar esse

52
contato. Uma dessas manobras são as muitas ampolas vendidas no mercado que contém uma
associação de AL e vasoconstrictor, como a epinefrina ou adrenalina. O vasconstrictor realiza um
serviço duplo. Por reduzir a taxa de absorção do AL, não apenas situa o anestésico no local desejado
por mais tempo, como também permite que a velocidade em que o anestésico é destruído no
organismo se mantenha igual àquela em que ele é absorvido para a circulação, reduzindo sua
toxicidade sistêmica. Porém, a adrenalina, ao interagir com os β 2R gera vasodilatação dos músculos
esqueléticos e, portanto, tem a capacidade de aumentar o potencial de toxicidade sistêmica do
anestésico depositado no tecido muscular.
Certa parte do vasconstrictor pode ser absorvida por via sistêmica e, algumas vezes, em
quantidades suficientes para causar alguns efeitos indesejáveis no organismo. Também pode haver
demora na cicatrização da ferida, edema tecidual ou necrose após o uso de AL, efeitos que parecem
ocorrer em parte, pois, as aminas simpáticomiméticas aumentam o consumo de oxigênio do tecido, o
que, juntamente com a vasoconstricção, acarreta hipóxia e lesão tecidual local. O uso de
vasoconstrictores na formulação de AL para as regiões anatômicas com circulação colateral limitada
pode causar lesão hipóxica irreversível, necrose tecidual e gangrena, estando, portanto, contra-
indicado.

Efeitos indesejados dos AL

Além de bloquearem a condução nos axônios dos neurônios do SNP, os anestésicos locais
interferem na função de todos os órgãos onde ocorre a condução ou transmissão de impulsos. Logo, os
AL exercem importantes efeitos no SNC, nos gânglios autônomos, na junção neuromuscular e todas as
formas de músculos. As reações adversas são proporcionais a concentração de AL alcançada na
circulação. Eis alguns dos efeitos indesejados:

SNC → Após absorção, os AL podem causar estimulação do SNC (por depressão dos neurônios
inibitórios), causando inquietação e tremor, que podem evoluir para convulsões clônicas. Quanto mais
potente o anestésico, mais rapidamente podem ocorrer as convulsões. Após a estimulação do SNC
pode ocorre depressão e até a morte, por insuficiência respiratória. Os benzodiazepínicos ou os
barbitúricos de ação rápida, por via IV, são os fármacos de escolha para a prevenção e interrupção de
convulsões. Embora a sonolência seja uma das principais queixas de pacientes após o uso lidocaína,
pode haver euforia ou disforia, além de contrações musculares espasmódicas. A lidocaína e a procaína
podem acarretar perda da consciência precedida apenas por sintomas de sedação.

Aparelho cardiovascular → Após absorção sistêmica, os AL agem no sistema cardiovascular. O local

primário de ação é o miocárdio, onde ocorrem reduções na excitabilidade elétrica, na velocidade de
condução e na força de contração. Além disso, a maioria dos AL gera dilatação arteriolar. Os efeitos
cardiovasculares indesejados, geralmente, só são observados quando o AL atinge concentrações
sistêmicas elevadas e, após efeitos no SNC. Entretanto, em raras ocasiões, doses mais baixas de
certos AL podem causar colapso cardiovascular ou o início súbito de fibrilação ventricular. Esses efeitos
são observados também na administração intravascular inadvertida do AL, principalmente, quando
conjugado a adrenalina.

Músculo liso → Os AL deprimem as contrações no intestino intacto e em porções isoladas de

intestino. Também relaxam os músculos lisos vasculares e brônquicos, embora as concentrações
baixas possam causar, inicialmente, contração.
Junção neuromuscular e sinapse ganglionar → Os AL também podem interferir na transmissão
neuromuscular. A procaína, por exemplo, pode bloquear a resposta do músculo esquelético às
máximas descargas neuromotoras e à acetilcolina. Tais efeitos devem bloquear o canal iônico do
receptor de Ach por meio de concentrações elevadas de AL.

Hipersensibilidade aos AL
São raros os indivíduos hipersensíveis aos AL. A reação pode se manifestar por si só como uma
dermatite alérgica ou uma crise asmática típica. A hipersensibilidade parece ocorrer quase,
exclusivamente, com AL do tipo éster e com compostos semelhantes.

Metabolismo de AL
O destino metabólico dos AL é de grande importância prática, pois, os seus possíveis efeitos
tóxicos sistêmicos dependem de um equilíbrio entre a sua absorção e metabolização. A toxicidade está
53
ligada diretamente ao aumento da concentração de AL livre, ou seja, sem estar ligado a proteínas
plasmáticas. Quando um AL se liga a uma proteína plasmática, reduz-se as chances de ele gerar
efeitos tóxicos.
Os AL do tipo éster são, em geral, metabolizados por esterases circulantes, tais como
colinesterase plasmática. Os AL com ligação amida, em geral, são degradados pelos retículo
endoplasmático hepático.

OBS: É preciso muito cuidado no uso extenso de AL com ligação amida em pacientes hepatopatas
graves. Esses AL se ligam muito a proteínas plasmáticas, principalmente, à α 1-glicoproteína ácida.
Muitas hepatopatias aumentam ou reduzem a concentração dessa proteína, o que altera a quantidade
de AL que é entregue ao fígado para posterior metabolização, influenciando, assim, a toxicidade
sistêmica.

OBS: Neonatos, em geral, possuem menor concentração de proteínas plasmáticas que se ligam aos
AL. Portanto, são mais susceptíveis aos efeitos tôxicos sistêmicos de AL.

1. Cocaína
Os efeitos clinicamente desejados no uso de cocaína são a inibição da recaptação neuronal de
noradrenalina, gerando vasoconstricção local e bloqueio da condução de impulsos nervosos por suas
propriedades anestésicas locais. Suas propriedes euforizantes decorrem, principalmente, do bloqueio
da captação de catecolaminas, principalmente, da dopamina, nas sinapses do SNC. Atualmente, a
cocaína é utilizada apenas para anestesia tópica do trato respiratório superior, onde suas ações
vasoconstrictoras e anestésicas locais fornecem anestesia e encolhimento da mucosa com um único
agente. O cloridrato de cocaína é utilizado para aplicação tópica.

2. Lidocaína
É, atualmente, o AL mais amplamente utilizado. A lidocaína induz anestesia mais rápida, mais
intensa e de duração mais longa e de extensão maior do que a proporcionada por uma idêntica
concentração de procaína. A lidocaína consitui-se em uma escolha alternativa para os indivíduos
sensíveis aos AL do tipo éster.
A lidocaína é absorvida rapidamente após administração parenteral e a partir dos TGI e
respiratório. A lidocaína é desalquilada no fígado pelas oxidases de função mista. Os efeitos colaterais
da lidocaína vistos com a sobredose incluem sonolência, tinido, disgeusia, tontura e contrações
musculares espasmódicas. À medida que a dose aumenta há convulsão, depressão e parada
respiratória. A lidocaína é utilizada amplamente para procedimentos que necessitem de um anestésico
local de duração intermediária, além de ser utilizada como antiarrítmico.

3. Bupivacaína
É um anestésico local do tipo amida amplamente utilizado. É capaz de proporcionar anestesia
prolongada e bloqueia mais as fibras sensoriais do que as motoras. Por isso, é bem aceita no processo
de analgesia de parto.
A bupivacaína é mais tóxica do que a lidocaína. A lidocaína e a bupivacaína bloqueiam
rapidamente os canais de sódio durante a sístole cardíaca. Porém, a bupivacaína se dissocia mais
lentamente do que a lidocaína, o que torna o bloqueio de canais de sódio por bupivacaína, na diástole,
mais prolongado.

AL adequados para injeção

Cloroprocaína → É um AL do tipo éster, derivado clorado da procaína. Suas principais

vantagens são o rápido início e a curta duração de ação, além de sua reduzida toxicidade, em virtude
da sua rápida metabolização.

Etidocaína → É uma aminoamida de longa duração. Seu início de ação é mais rápido que o da
bupivacaína e é comparável ao da lidocaína, mas, seu tempo de ação é comparável a bupivacaína.
Comparada com a bupivacaína, a etidocaína promove um bloqueio motor preferencial. Sua toxicidade
cardíaca é semelhante à da bupivacaína.

54
 Mepivacaína → Suas propriedades farmacológicas são semelhantes à da lidocaína. A
mepivacaína, porém, é mais tóxica ao neonato e, portanto, não é utilizada em anestesia obstétrica.
Seu índice terapêutico em adultos é, ligeiramente maior, que o da lidocaína. Seu início de ação é
semelhante ao da lidocaína e sua duração discretamente mais longa.

Prilocaína → É uma aminoamida de ação intermediária, com perfil farmacológico

semelhante ao da lidocaína. Causa pouca vasodilatação, portanto, pode ser usada sem
vasoconstricção. É um agente único dentre os AL, devido a sua tendência de causar
metemoglobinemia.

Ropivacaína → A ropivacaína é um AL menos tóxico e de ação mais prolongada quando

comparado a bupivacaína. A ropivacaína é discretamente menos potente do que a bupivacaína, na
produção de anestesia. A ropivacaína poupa ainda mais a atividade motora do que a bupivacaína.

Procaína → Foi o primeiro anestésico local sintético e é um aminoéster. Seu uso atualmente
está restrito à anestesia infiltrativa e, ocasionalmente, para bloqueios nervosos diagnósticos. Isso se
deve a sua baixa potência, ao início lento e a curta duração de ação.

Tetracaína → É um aminoéster de longa ação, significativamente mais potente e com ação mais
prolongada do que a procaína. A tetracaína pode exibir elevada toxicidade sistêmica, pois, é
metabolizada mais lentamente do que outros AL do tipo éster comumente utilizados. Atualmente, tem
amplo emprego em anestesia espinhal, quando se necessita de um fármaco de ação mais prolongada.

AL usados, principalmente, para anestesiar mucosas e pele

Dibucaína → É um derivado da quinolina. É muito tóxico e, atualmente, está disponível como

creme e pomada para uso cutâneo.

Cloridrato de diclonina → Tem rápido início de ação e duração de efeito comparada a procaína.
É absorvido pela pele e mucosas.

Cloridrato de pramoxina → É um anestésico de superfície que não é um éster benzoato. A

pramoxina produz uma anestesia de superfície satisfatória e é razoavelmente bem tolerada na
superfície da pele e mucosas.

AL de baixa solubilidade
Alguns AL são muito pouco solúveis, o que dificulta a sua absorção para causarem toxicidade.
Podem ser aplicados diretamente nos ferimentos e superfícies ulceradas, onde ficam localizados por
longos períodos e exercem uma ação anestésica mantida. O membro mais importante desse grupo é a
benzocaína.

AL exclusivos para o uso oftalmológico

A anestesia da córnea e da conjuntiva pode ser obtida facilmente com a aplicação tópica de AL.
Os AL citados até agora são muito irritantes aos olhos. Atualmente, são muito utilizados para fins
anestésicos, em oftalmologia, a proparacaína e a tetracaína. A proparacaína tem a vantagem de ter
pouca semelhança antigênica com os outros AL do tipo benzoato. Logo, às vezes, pode ser usada em
indivíduos sensíveis aos AL do tipo aminoéster.

Tetrodotoxina (TTX) e Saxitoxina

São dois dos venenos mais potentes conhecidos. As duas toxinas bloqueiam o orifício externo
do poro dos canais de sódio , nas membranas das células excitáveis. Como resultado, temos o
bloqueio da gênese do PA. Ambas as toxinas causam morte por paralisia dos músculos respiratórios.

Usos clínicos dos AL

A anestesia local é a perda da sensibilidade em uma região localizada do organismo, sem perda
da consciência ou debilitação do controle central das funções vitais, tendo duas grandes vantagens:
(1) com a anestesia local, evita-se as perturbações fisiológicas causadas pela anestesia geral e (2) é a
55
capacidade de se modificarem, de forma benéfica, as respostas neurofisiológicas à dor e ao estresse.
Classifiquemos, agora, os tipos de anestesia.

Anestesia tópica
A anestesia das mucosas do nariz, da boca, da garganta, da árvore traqueobrônquica, do
esôfago e do TGU pode ser feita feita pela aplicação direta das soluções aquosas de sais de muitos AL
ou por meio da suspensão de AL pouco solúveis. A tetracaína (2%), lidocaína (2 – 10%) e a cocaína (1
– 4%) são os anestésicos mais comumente utilizados. A cocaína é utilizada apenas no nariz, na
nasofaringe, na boca, na garganta e no ouvido e tem a vantagem de causar vasoconstricção além da
anestesia, gerando retração de mucosas, o que reduz o sangramento operatório e melhora a
visualização cirúrgica. Para um adulto hígido, saudável, de 70 kg, as doses máximas permitidas são de
300 mg para a lidocaína, 150 mg para a cocaína e 50 mg para a tetracaína.
Os AL são absorvidos rapidamente para a circulação após a aplicação tópica nas mucosas ou
sobre a pele desnudada. Logo, deve-se ter sempre em mente que a anestesia tópica também pode
levar a efeitos indesejáveis sistêmicos. A absorção é extremamente veloz, no uso de AL na árvore
traqueobrônquica.

Anestesia infiltrativa
É a injeção de AL diretamente no tecido, sem levar em consideração o trajeto dos nervos
cutâneos. A anestesia infiltrativa pode ser tão superficial a ponto de só incluir a pele. A duração da
anestesia infiltrativa pode ser aumentada com o uso de adrenalina, um vasoconstrictor. Porém, as
soluções de AL e adrenalina não podem ser injetadas em regiões de vascularização terminal, com
artérias terminais, tais como dedos, orelhas, nariz, pênis, dentre outros, pois, poderia levar a isquemia
e necrose.
Os AL mais comumente utilizados para anestesia infiltrativa são a lidocaína (0,5 – 1%), a
procaína (0,5 – 1%) e a bupivacaína (0,125 – 0,25%). Quando usados sem adrenalina, podemos
chegar até 4,5 mg/kg de lidocaína, 7mg/kg de procaína e 2 mg/kg de bupivacaína. Ao se adicionar
adrenalina, essas quantidades podem ser aumentadas em cerca de 33%. Logo, seria,
aproximadamente, 6 mg/kg de lidocaína, 9,3 mg/kg de procaína e 2,6 mg/kg de bupivacaína.
A vantagem da anestesia infiltrativa é a de fornecer um nível anestésico satisfatório sem a
interrupção das funções corporais normais. A principal desvantagem da anestesia infiltrativa é o fato
de ter de se usar quantidades relativamente grandes do fármaco para anestesiar áreas relativamente
pequenas, o que é um problema em cirurgias de pequeno porte.

Anestesia por bloqueio de campo

É obtida pela injeção subcutânea, de tal forma que possa anestesiar a região distal à injeção.
Os fármacos usados, as concentrações e doses recomendadas são idênticas às utilizadas para
anestesia infiltrativa.

Anestesia por bloqueio nervoso

A injeção de uma solução de AL nos nervos periféricos ou plexos nervosos isolados ou ao redor
dos mesmos produz áreas ainda maiores de anestesia do que as técnicas descritas anteriormente.
Esse bloqueio, geralmente, é capaz de anestesiar os nervos motores somáticos, resultando em
relaxamento muscular esquelético, o qual é essencial para alguns procedimentos cirúrgicos. As áreas
de bloqueio sensorial e motor, em geral, se iniciam vários centímetros, distalmente, ao local de injeção
do anestésico. Como exemplos desse bloqueio, temos o bloqueio do plexo braquial, dos nervos
intercostais, do plexo cervical, do nervo ciático, dentre outros.
Há quatro determinantes principais no que diz respeito ao início da anestesia sensorial após a
injeção próxima a um nervo: (1) proximidade da injeção ao nervo, (2) concentração e volume do
fármaco, (3) grau de ionização do fármaco e (4) tempo. O AL nunca é injetado no nervo (pode
danificá-lo), mas, nos seus arredores, difundindo-se para o interior do nervo, seguindo um gradiente
de concentração. Portanto, os nervos da camada mais externa são os primeiros a sofrerem a ação do
AL. A velocidade dessa difusão depende da concentração do fármaco, do seu grau de ionização (AL
ionizados difundem-se mais lentamente), sua hidrofobicidade e as características físicas do tecido que
circunda o nervo. Vale lembrar que os AL mais hidrofóbicos são mais potentes e tóxicos. Portanto,
devem ser usados em baixos volumes.
A duração da anestesia por bloqueio nervoso depende das características físicas do AL
(solubilidade lipídica e ligação às proteínas) e da presença ou ausência de vasoconstrictores.
56
 Os tipos de fibras nervosas bloqueadas quando um AL é injetado ao redor de um nervo
periférico misto dependem da concentração do fármaco utilizado, do tamanho da fibra nervosa, da
distância internodal e da freqüência e do padrão de transmissão do impulso nervoso.
A escolha do AL, assim como a quantidade e concentração adminstrada, é determinada pelos e
os tipos de fibras a serem bloqueadas, pela duração necessária da anestesia e pelo tamanho do
paciente e seu estado de saúde. Para bloqueios de 2-4 horas, a lidocaína (1,0 - 1,5%) pode ser usada
nas doses recomendadas anteriormente. A mepivacaína (até 7 mg/kg de uma solução 1,0 – 2,0%)
produz anestesia com duração semelhante àquela de lidocaína citada anteriormente. A bupivacaína (2
– 3 mg/kg de uma solução 0,25 – 0,375%) pode ser usada quando se necessita de uma duração de
ação mais longa.

Anestesia regional IV (bloqueio de Bier)

Essa técnica baseia-se no uso da vasculatura para levar a solução de AL aos troncos nervosos e
terminações nervosas. É usada em cirurgias ortopédicas.

Anestesia espinhal ou raquianestesia

Ocorre pela injeção de AL dentro do líquor ou LCR, em topografia lombar. Essa técnica
proporciona anestesia de uma área considerável do organismo, por meio de uma dose de AL que
resulta em níveis plasmáticos desprezíveis. Na maioria dos adultos, a medula espinhal termina acima
de L2; entre esse ponto e a terminação do saco tecal no sacro, as raízes lombares e sacrais são
banhadas pelo líquor. Assim sendo, nessa região, há uma boa quantidade de líquor e, pode-se injetar
aí o AL a fim de ter uma boa anestesia com o mínimo de perigo de lesionar nervos. A raquianestesia
pode levar a uma grande perda de líquor, gerando cefaléia pós-raqui.

Efeitos fisiológicos da anestesia espinhal → A maioria dos efeitos colaterais fisiológicos da anestesia
espinhal são decorrentes do bloqueio de fibras simpáticas, nas raízes dos nervos espinhais, produzido
pelos AL. É necessária uma boa compreensão desses efeitos para realizar uma boa e segura anestesia
espinhal. Embora o AL seja injetado no saco dural, em topografia lombar, observa-se uma
disseminação cefálica, exceto em doses muito pequenas de AL. Essa disseminação cefálica tem grande
importância na prática da anestesia espinhal e está sob o controle de muitas variáveis como a posição
do paciente e a baricidade (densidade do fármaco em relação a densidade do líquor).
O grau de bloqueio simpático está relacionado com a altura da anestesia sensorial pois, em
geral, o grau de bloqueio simpático é de vários segmentos espinhais mais altos, uma vez que as fibras
simpáticas pré-ganglionares são mais sensíveis ao bloqueio pelas concentrações baixas de AL. Os
efeitos do bloqueio simpático envolvem as ações do SNA parassimpático e a resposta da parte não
bloqueada do SNA simpático. Clinicamente, os efeitos mais importantes do bloqueio simpático,
manifestam-se no aparelho cardiovascular. Com exceção dos níveis mais baixos de bloqueio espinhal,
haverá sempre um grau de vasodilatação, mais acentuado no lado venoso do que no arterial,
configurando um represamento de sangue nas veias. O RV pode ser elevado inclinando-se a cabeça do
paciente para baixo ou levantando seus membros inferiores. Em níveis elevados de bloqueio espinhal,
pode-se bloquear as fibras simpáticas aceleradoras da FC (saem de T1 – T4). Portanto, isso pode ser
nocivo para pacientes que dependam do tônus simpático para manter o seu DC.
Um efeito benéfico da anestesia espinhal, dependendo da topografia de sua injeção pode a
inibição das fibras simpáticas que induzem o peristaltismo intestinal. Sendo assim, o intestino fica
pequeno e contraído e isso, associado a flacidez abdominal, pode facilitar muito as condições de certas
cirurgias intestinais. Os efeitos da anestesia espinhal do trato respiratório são mediados, em sua
maioria, pelos seus efeitos na musculatura esquelética. A paralisia de musculatura intercostal reduz a
capacidade do paciente em tossir e expulsar secreções, o que pode ser nocivo aos bronquíticos e
enfisematosos, além de poder causar dispnéia.

Farmacologia da anestesia espinhal → Atualmente, nos EUA, os fármacos mais utilizados em

anestesia espinhal são a lidocaína, a tetracaína e a bupivacaína. A procaína é utilizada algumas vezes,
quando se deseja um bloqueio de curta duração. A escolha do AL depende do tempo de duração da
anestesia desejado. Recomenda-se o uso de lidocaína em procedimentos de curta duração,
bupivacaína em procedimentos de média a longa duração e tetracaína para procedimentos de longa
duração.

57
 Baricidade do fármaco e posição do paciente → A baricidade do AL injetado irá determinar a
direção da migração dentro do saco dural. As soluções hiperbáricas tendem a se depositar nas porções
inferiores do saco dural, enquanto as soluções hipobáricas tendem a migrar na direção oposta. As
soluções isobáricas tendem a permanecer nas proximidades de onde foram injetadas. A escolha da
posição do paciente antes e após a injeção do AL no saco dural e a escolha do AL com baricidade
adequada é crucial para a uma anestesia espinhal bem-sucedida, durante alguns procedimentos
cirúrgicos.

Complicações da anestesia espinhal → Déficits neurológicos persistentes após a anestesia espinhal

são muito raros. As seqüelas neurológicas podem ser imediatas ou tardias. Altas concentrações de
AL no líquor podem causar bloqueios irreversíveis. Por vezes, a anestesia espinhal é contra-
indicada em pacientes com doença prévia na medula espinhal. Uma seqüela mais comum é a
cefaléia postural com suas características clássicas. O seu tratamento é a base de repouso e
analgésicos.

Avaliação da anestesia espinhal → A anestesia espinhal tem o seu maior valor em cirurgias que
envolvem o abdome inferior, os membros inferiores e o períneo. É, geralmente, combinada à
injeção de medicamentos por via IV para fornecer sedação e amnésia.

Anestesia epidural ou peridural

É obtida por meio da injeção do AL no espaço peridural (delimitado posteriormente pelo
ligamento amarelo, lateralmente pelo periósteo espinhal e anteriormente pela dura máter. Esse tipo de
anestesia pode ser feita no hiato sacral (anestesia caudal) ou nas regiões lombar, torácica ou cervical
da medula. Atualmente, existem cateteres que permitem a infusão contínua no espaço epidural. Como
exemplo de sua atuação temos a analgesia de parto.

Diferenças entre a raquianestesia e a anestesia peridural

1. A dose de AL utilizada pode resultar em altas concentrações no sangue após a absorção a partir do
espaço peridural;
2. O risco de injeção intravascular inadvertida é mais elevado na anestesia peridural, pois, este
espaço possui um rico plexo venoso;
3. Não existe uma zona de bloqueio simpático diferencial com a anestesia peridural. Assim, o nível de
bloqueio simpático está próximo ao nível de bloqueio sensorial. Portanto, como não há um bloqueio
simpático diferencial na anestesia peridural, esperar-se-ia que os efeitos sobre o aparelho
cardiovascular sejam menos proeminentes. Mas, na prática, isso não ocorre. Essa vantagem da
anestesia peridural é compensada pelas respostas cardiovasculares à elevada concentração do AL
no sangue.
4. A agulha na anestesia peridural é mais calibrosa do que na raquianestesia.

Bloqueadores Neuromusculares

Diferença entre os nervos simpáticos, parassimpáticos e motores (Cap 6)

Revendo...
1. Simpático é distribuído para os efetores em todo o corpo, enquanto o parassimpático é +
limitado (pois os gânglios terminais estão muito próximos dos órgãos inervados, ou em seu interior)
2. Fibra simpática pré-ganglionar pode percorrer grande distância da cadeia simpática e passar
por vários gânglios antes de fazer sinapse com o nrn pós-ganglionar.
Por 1 e 2 verifica-se que a fibra pré é maior do que a pós-ganglionar no simpático, sendo que o
contrário ocorre para o parassimpático
3. Fibras simpáticas se ramificam +, assim, as terminações da fibra simpática fazem contato
com vários nrns pós-ganglionares, na proporção de 1:20 ou +, podendo ocorrer descarga difusa do
sist simpático

58
 4. A inervação simpática se superpõe = 1 cél ganglionar pode ser inervada por várias fibras
ganglionares. Já no parassimpático a proporção admitida entre fibras pré e pós-ganglionares é 1:1,
exceto no plexo mioentérico (1:8.000)
5. Sist motor É um sist voluntário, ou seja, o comando para sua ativação é dirigido por fibras
corticais, que se encontram com os corpos celulares dos nrns motores somáticos no corno post da
medula. O axônio destes nrns motores se divide em muitos ramos, sendo que cd ramo inerva uma
única fibra muscular. Assim, cada nrn motor origina uma unidade motora – esta sendo a fibra nervosa
somada às várias fibras musc inervadas por ela, de modo que +de 100 fibras musc podem ser
inervadas por 1 único nrn motor.
Em cada ponto de encontro entre um ramo do nrn motor e uma fibra muscular forma-se uma
placa motora, ou junção neuromuscular. A placa é uma região especializada da membrana musc, com
invaginações ligadas ao retículo sarcoplasmático (depósito de Ca2+), além de conter receptores
específicos e aglomerados neste sítio da membrana. Esta estrutura se desenvolve embriologicamente,
e é mantida na vida adulta, graças à interação com o nervo, que libera fatores tróficos a cada
despolarização. Os processos de formação da placa e manutenção trófica envolvem a ação da
neurorregulina e da agrina: 1) NRG (neurorregulina) promove a maturação do receptor de ACh
(AChR), que é determinada pela troca de uma subunidade, o que aumenta a eficiência do AChR; 2)
Agrina dirige e mantém a integridade dos outros processos de formação da placa, que são a formação
das vilosidades da Memb musc e a concentração do AChR neste sítio. Importante é entender que o
nervo é não só dirigente da maturação da placa motora, mas mantém a sua arquitetura – tanto que a
retirada do nervo provoca a reversão de todo o processo descrito.

Transmissão juncional

▪ Terminal pré-sináptico
É onde se localizam as vesículas de ACh, que contém não somente o neurotransmissor, mas
também grande quantidade de ATP. O ATP funciona como uma via de regulação da liberação de ACh:
há metabolização de ATP na fenda sináptica, liberando adenosina, que atua com receptores purínicos
na membrana pré-sináptica causando hiperpolarização e conseqüente diminuição ou inibição da
exocitose de vesículas, reduzindo a concentração de ACh na fenda.
Nas vesículas também estão presentes várias ptns de membrana, das quais são mais
importantes a citadas a seguir. A sinapsina faz a ancoragem das vesículas à actina, e quando ocorre a
despolarização do nervo, com entrada de Ca2+, a sinapsina é fosforilada e libera a vesícula. Depois de
liberada, segue trajeto até a porção final da fibra nervosa, sendo guiada pela sinaptotagmina. Este
processo é a mobilização das vesículas. A sinaptobrevina atua na exocitose das vesículas, promovendo
ancoragem à MP. A Rab-3 promove modulação da mobilização, ancoragem e fusão das vesículas.

▪ Interação ACh e receptores pós-juncionais

A interação ACh:AChR promove aumento da condutância iônica, respeitando os gradientes
eletroquímicos, havendo entrada maciça de Na, saída de K e entrada de Ca em menor escala,
passando todos estes íons pelo receptor de ACh-nicotínico. Isso leva a uma despolarização localizada
da membrana, chamada de potencial de placa.

▪ Atividade pós-juncional
Quando a despolarização atinge o limiar há propagação de corrente pela membrana. Para a
fibra musc o pot de repouso é de -90mV e o limiar é estabelecido em -70mV. Quando é disparado o
potencial de placa, a despolarização máxima possível é cerca de 3 vezes superior a esta variação de
+20 no pot de membrana (de -90 para -70/limiar). Dessa forma é gerada uma corrente,
despolarizando a vizinhança da placa motora.

▪ Acoplamento Excitação-contração
Dá-se pela interação mecânica entre o canal de Ca sensível a voltagem e o retículo
sarcoplasmático. Daí: despolarização da cel musc => abre canais Ca tipo L => mudança
conformacional do canal de Ca via interação mecânica com o retículo sarcoplasmático => liberação de
Ca para o meio intracelular => contração muscular.
Somente para ilustrar, abaixo está um esquema do acoplamento excitação-contração cardíaco. Não
atentem para estas várias setas...

59
 Agentes que atuam na junção neuromuscular

O AChR do tipo N está nas junções neuromusc e nos gânglios autonômicos periféricos,
mediando a ação da ACh nestes sítios. No SNC participa do controle da liberação de
neurotransmissores de locais pré-sinápticos (mecanismo influenciado pela nicotina).
Receptor de ACh nicotínico (N)

É um pentâmero com 4 subunidades distintas: 2α:1β:1δ:1γ, sendo que na forma madura do

receptor a subunidade γ é trocada pela ε. Os receptores N constituem um canal iônico
transmembrana, que ativado por agonistas se abre e promove movimento de Na, em princípio, e
secundariamente de Ca. O local de interação do receptor N com a ACh é específico, não sendo o
mesmo para os antagonistas, mas, como se espera, é o mesmo para os antagonistas competitivos. E,
enquanto são necessárias 2 moléculas de ACh para ativar o recep N, somente 1 molécula de
antagonista competitivo ligada já é suficiente para inativar o canal.

Bloqueadores Neuromusculares

▪ Classificação e propriedades químicas

Atualmente, o único agente bloqueador neuromuscular em uso clínico geral é a succinilcolina,
apesar de muitos estarem disponíveis. A escolha terapêutica deve basear-se na obtenção de um perfil
farmacocinético compatível com a duração do procedimento e o mínimo efeito cardiovascular ou outros
comprometimentos.
Existem 2 classificações para estes fármacos, que permitem diferenciar os efeitos colaterais e a
farmacocinética: 1) De acordo com a duração do fármaco – ação longa (d-tubocurarina, doxacúrio,
pancurônio e metocurina – que causavam um bloqueio persistente e dificuldade de reversão completa
após cirurgia), intermediária (vecurônio, rapacurônio, rocurônio e atracúrio) e curta (mivacúrio). A
succinilcolina possui ação ultracurta. Os agentes de ação prolongada são + potentes, tendo que ser
administrados em baixas concentrações, o que aumenta o tempo para o início da ação. 2) De acordo
com a natureza química: alcalóides naturais (d-tubocurarina), semi-sintéticos, esteróides de amônio,
benzilisoquinolonas e o éster de colina succinilcolina. Os agentes mais novos (os 3 últimos citados)
têm uma duração mais curta e menos efeitos colaterais.

▪ Propriedades farmacológicas
Ação na musculatura esquelética
Há 2 tipos de bloqueadores – os antagonistas competitivos e os agentes despolarizantes.
Os antagonistas competitivos impedem a ligação da ACh ao seu receptor. Esta ligação diminui a
amplitude do potencial atingido na placa, de modo progressivo com o aumento da concentração do
60
antagonista. Entretanto, somente quando a ocupação dos receptores N atinge o mínimo de 75% do
total é que é inibido o pot de placa, pois com esta pequena disponibilidade de receptores de ACh não é
possível atingir o limiar de excitabilidade. Entretanto, a administração de anticolinesterásicos (anti-
ChE) pode reverter este quadro, permitindo novamente a gênese de potenciais de placa. Isto acontece
pq os anti-ChE aumentarão a disponibilidade de ACh na fenda sináptica, deslocando os antagonistas
competitivos de alguns receptores e proporcionando sua abertura e posterior despolarização da placa
motora.
Os agentes despolarizantes (succinilcolina e decametônio) atuam por 2 mecanismos:
◘ Ação inicial: ocorre quando a succinilcolina está presente na placa, interagindo com o AChR e
promovendo sua abertura de modo idêntico à ACh, despolarizando a membrana. Mas, como o tempo
de interação deste agente com o canal é prolongado em relação ao da ACh, há uma despolarização
duradoura, o que acaba por dessensibilizar o receptor. Clinicamente pode-se observar fasciculações
musculares transitórias conseqüentes à despolarização prolongada, que gera uma excitação repetitiva
nos músculos.
◘ Fase de bloqueio: A succinilcolina se desligou do AChR, dirigindo-se ao plasma e lá sendo
metabolizada rapidamente (isto justifica a sua duração ultra-curta). Porém, o AChR continua
dessensibilizado, pois quando isso ocorre a recuperação do receptor leva de 1 a 3 min. Neste intervalo
de tempo a membrana continua despolarizada; a ACh se liga ao canal, mas este não se abre,
impedindo a geração do pot de placa mesmo sem a presença do agente antagonista. Ou seja, o agente
antagonista, ao dessensibilizar os AChR, gera uma resistência a uma despolarização adicional pela
ACh. Esta fase é que corresponde ao bloqueio neuromuscular promovido pelo agente e caracteriza-se
por paralisia flácida.
Em condições clínicas, com utilização de concentrações crescentes de succinilcolina e
administração contínua ocorre uma conversão do bloqueio despolarizante para um bloqueio não-
despolarizante, este possuindo fases I e II. A fase I compreende o bloqueio despolarizante descrito
acima, enquanto a fase II é uma repolarização gradual da membrana, chegando próxima ao pot de
membrana da placa motora. Esta segunda fase assemelha-se a um estado de dessensibilização do
receptor e é uma complicação da administração contínua do agente.
Obs: ver quadro 9.3 na pág152 (10ª edição) que mostra as respostas das fases I e II de bloqueio
neuromuscular. Tb ver a fig 9.3, que é um esquema da placa motora com os agentes que estimulam e
bloqueiam.
Seqüência e característica da paralisia. Quando se injeta uma quantidade apropriada de um
antagonista competitivo por via IV se obtém uma paralisia flácida total, que possui e seqüência de
relaxamento dos músculos de rápido movimento (oculares, mandíbula, laringe) para posteriormente os
dos membros e tronco, e só depois os mm. respiratórios. Já a seqüência de recuperação depois da
parada da administração do bloqueador é inversa, se recuperando antes os mm. respiratórios.
Ação no SNC – praticamente inexiste, pois os bloq neuromusc, que possuem um amônio
quaternário, não penetram na barreira hematencefálica. Assim, durante o procedimento de bloqueio
neuromusc a consciência é mantida se não houver outro fator de interferência.
Efeitos colaterais - bloqueadores competitivos: Suas ações colaterais são principalmente o
bloqueio ganglionar, incluindo respostas vagais, e liberação de histamina, além de ação em sitos
muscarínicos, quando a droga é menos seletiva, como no caso do curare. Nas doses de tubocarina
utilizadas na clínica é provável que ocorra bloqueio parcial dos gânglios autônomos e da medula
adrenal, resultando em queda da PA e taquicardia. Os outros agentes do grupo possuem maior
seletividade, determinando mínimas alterações como estas. A liberação de histamina por bloq
neuromusc é uma ação direta do relaxamento muscular sobre o mastócito. Quando induzida pelo uso
de tubocarina determina respostas como o broncoespasmo, hipotensão, secreção salivar e brônquica
excessiva. Os demais bloq liberam menos histamina. Os agentes despolarizantes bloqueiam
receptores M: como o pancurônio e em algumas vezes até mesmo a succinilcolina, que apresentam
efeitos cardiovasculares que provavelmente decorrem de estimulação dos gânglios vagais (bradicardia)
e simpáticos (hipertensão e taquicardia). Os bloqueadores despolarizantes praticamente não induzem
lib de histamina.
Ações potencialmente fatais – os agentes despolarizantes, mediante a despolarização
prolongada que geram, causam perda expressiva de K e ganho de Na, Cl e Ca pelas células
musculares. Como esta perda de K pode ser bastante rápida, pode induzir hiperpotassemia, o que em
pacientes com distúrbio eletrolítico pode induzir apnéia prolongada. Esta hiperpotassemia induzida por
fármacos com a succinilcolina pode ser fatal, induzindo colapso cardiovascular, diante de outros
distúrbios: ICC em uso de digitálicos ou diuréticos, politraumatizados, grandes queimados, portadores
61
de distrofias musculares e menores de 8 anos de idade. Pode haver toxicidade também
secundariamente à liberação de histamina induzida principalmente pelos bloqueadores competitivos.
Deve-se atentar tb diante de pacientes com insuficiência renal e hepática, já que estas são vias
importantes de metabolismo/eliminação de fármacos, podende levar a intoxicações medicamentosas.
Outra situação grave gerada pelo uso destes fármacos é a Hipertermia maligna, uma doença genética
em que há mutação no receptor de Ca tipo L das fibras musculares (Ryr-1), provocando intensa saída
de Ca do retículo sarcoplasmático. Quadro clínico: contratura, rigidez e produção de calor pelo músculo
esquelético, acidose metabólica, taquicardia e hipertermia grave.

Usos terapêuticos
- adjuvante na anestesia cirúrgica para obter relaxamento muscular, facilitando manipulações
do ato operatório. Vantagens: minimiza o risco de depressão respiratória e cardiovascular e encurta o
tempo de recuperação anestésica em relação aos anestésicos gerais.
- ajuda em procedimentos ortopédicos (correção de fraturas, luxações)
- facilitar a intubação oro-traqueal, a laringoscopia, a broncoscopia e a esofagoscopia associado
a um anestésico geral
- auxiliar durante a terapia eletroconvulsivante, como forma de evitar fraturas e outros
acidentes
- controle de espasmos musculares

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES (BNM)

Introdução
Os receptores nicotínicos da Ach (nAchR) são os que medeiam a transmissão nervosa na junção
neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos. Analisaremos aqui os agentes que atuam na
junção neuromuscular, principalmente. Os BNM distinguem-se pelo fato de causarem ou não
despolarização da placa motora terminal e, por esse motivo, podem ser classificados como agentes
competitivos (estabilizadores – ex: curare) ou despolarizantes (ex: succinilcolina).

O receptor nicotínico de Ach (nAchR)

É um pentâmero composto por quatro subunidades distintas (2α, 1β, 1δ e 1γ). As cinco
subunidades possuem porções intra e extracelulares e formam um canal. A subunidade γ está
presente nos receptores imaturos (fetais). Conforme o nervo vão sendo estimulados, eles vão
crescendo e se desenvolvendo, até que a subunidade γ é substituída pela subunidade ε, a qual se
concentra na parte do nervo que entra em contato com a placa motora. Esse terminal nervoso
estimulado libera duas substâncias principais:
Agrina → Promove: (1) a concentração (cluster) dos nAchR somente na região da placa terminal
que entra em contato mais próximo com o nervo e (2) formação de vilosidades na região da placa
motora que entra em contato mais próximo com o nervo.
Neuroregulina (NRG) → Contribui para a maturação do nAchR, pois, auxilia na promoção da
expressão da subunidade ε, a qual está presente no nAchR maturado.

Vale ressaltar o fato de que são necessárias duas moléculas de Ach para ativar um nAchR,
ligando-se, cada uma, em uma subunidade α. O nAchR é um canal iônico que permite a passagem de
três íons: sódio, potássio e cálcio, sendo a ordem de condutância: sódio = potássio > cálcio.

Alguns aspectos recentes da liberação de Ach

Sabe-se que, normalmente, ocorre uma liberação basal de Ach na fenda sináptica, a qual
produz potenciais miniaturas de placa motora (PMPM). Isso se dá pela liberação de quanta isolados de
Ach. Portanto, de acordo com a teoria quantal, a oscilação do PA é proporcional a liberação de Ach na
fenda sináptica e, conseqüentemente, na placa motora.
Foi descoberto, há pouco tempo que, no interior das vesículas pré-sinápticas de Ach, além da
Ach aparece grande quantidade de ATP, às vezes, na relação 1:1. Ao serem liberados na fenda
sináptica, a Ach e o ATP possuem ações importantes. A Ach pode ser metabolizada ou atuar em seus
receptores pós-sinápticos. Já o ATP é metabolizado em adenosina, a qual tem ação sobre receptores
62
purínicos pré-sinápticos, ativando-os. A ativação desses receptores purínicos pela adenosina, gera
hiperpolarização celular e redução ou parada da liberação de Ach.
A vesícula pré-sináptica de Ach e ATP possui, em sua membrana, algumas proteínas como a
sinaptofisina, sinapsina, RAB-3, sinaptotagmina e a sinaptobrevina. Havendo despolarização do
terminal pré-sináptico, ocorre influxo de cálcio, como já é de conhecimento público. O cálcio entra no
terminal e se liga a calmodulina (complexo cálcio-calmodulina). Esse complexo ativa a proteína
fosfocinase (PK). A PK ativada fosforila a proteína sinapsina, presente na membrana das vesículas pré-
sinápticas, como já foi dito. Assim sendo, a sinapsina se desliga da actina e libera a movimentação das
vesículas (etapa de mobilização). Sabe-se hoje que a estimulação persistente do temrinal pré-sináptico
acaba por inativar os canais de cálcio.
Iniciado a movimentação das vesículas rumo a membrana do terminal pré-sináptico, percebe-se
que a sinaptotagmina vai em direção aos canais de cálcio tipo L da membrana do terminal pré-
sináptico. Além disso, a sinaptobrevina vai em direção a sintaxina e a SNAP-25, duas proteínas que
também estão presentes na membrana do temrinal pré-sináptico. O complexo sinaptobrevina + SNAP-
25 + sintaxina forma o complexo SNARE. Aqui, cabe ressaltar que a toxina botulínica impede a
formação dos complexos SNARE. Formado o complexo SNARE e a ligação da sinaptotagmina aos
canais de cálcio tipo L, está concluída a etapa de ancoragem das vesículas pré-sinápticas.
Vale lembrar aqui que caso a Ach ative por muito tempo o nAchR, ele é dessensibilizado.
Porém, há algumas diferenças entre a inativação dos canais de sódio e a dessensibilização dos nAchR.
Veja a tabela abaixo:

Inativação dos canais de sódio Dessenbilização dos nAchR

Ocorre em 0,5 ms Demora 3 minutos para ocorrer
Depende da variação de voltagem da membrana Depende da ligação da Ach a ele e não da
variação de voltagem da membrana.

Despolarização da placa motora

A Ach promove uma despolarização da placa motora (em contato com o nervo terminal) da
ordem de 70 mV. Isso gera uma corrente elétrica que se dissipa um pouco na resistência do meio.
Portanto, a despolarização que atinge as regiões adjacentes da placa motora é da ordem de 60 mV,
devido a perda de parte da corrente pela resistência do meio.
Sabe-se que os PMPM são da ordem de – 90 mV e precisam atingir os – 70 mV para deflagrar
um PA e atingir o limiar de excitabilidade. Portanto, é necessária uma despolarização de 20 mV para
atingir o limiar mínimo necessário a deflagração de um PA.
Como a despolarização das regiões adjacentes da placa motora é da ordem de 60 mV, portanto,
três vezes mais que os 20 mV necessários normais para deflagrar um PA.

Túbulos T
Na região dos túbulos T há uma aproximação entre a placa motora e o retículo sarcoplasmático
presentes na fibra muscular. Na membrana das fibras musculares estão presentes receptores DHPR
tipo 1. No coração aparece receptores DHPR tipo 2. O DHPR tipo 1 interage com uma proteína RyR
(receptor de rianodina) presente na membrana do retículo sarcoplasmático. A ativação de DHPR tipo 1
gera a ativação de proteínas RyR, as quais são canais de cálcio e, quando ativadas liberam o cálcio do
retículo sarcoplasmático para o citoplasma das fibras musculares, o que ativa a contração muscular.

Agentes BNM
A seleção terapêutica deve basear-se na obtenção de um perfil farmacocinético compatível com
a duração do procedimento e a miniminização do comprometimento cardiovascular ou outros efeitos
colaterais. Como já foi dito os BNM se dividem em despolarizantes e competitivos. Os agentes
competitivos são moléculas geralmente volumosas e rígidas e os agentes despolarizantes são, em
geral, moléculas mias flexíveis.

BNM competitivos
Os BNM competitivos se ligam aos nAchR, na membrana pós-sináptica, e bloqueiam de modo
competitivo a ligação da Ach a esse receptor. Quando o fármaco é aplicado diretamente sobre a placa
terminal de uma fibra muscular isolada, a célula muscular torna-se insensível a impulsos nervosos

63
motores e ã aplicação direta de Ach. Porém, a região da placa terminal e o restante da membrana da
fibra muscular mantém a sua sensibilidade normal à despolarização do potássio e a fibra muscular
continua respondendo à estimulação elétrica direta. Ao se adicionar concentrações crescentes de BNM
competitivos como a tubocurarina, há uma diminuição progressiva da amplitude do potencial placa
motora. Para que isso ocorra, é preciso que os BNM competitivos se liguem a, no mínimo, 75% dos
nAchR. Ocupações abaixo desse valor ainda geram contração muscular. Portanto, podemos observar a
contração de fibras musculares ainda com um alto número de nAchR ocupados (ex: 70% de
ocupação).

BNM despolarizantes
Já os BNM despolarizantes, como a succinilcolina e o decametônio, atuam através de um
mecanismo diferente. Sua ação inicial consiste em despolarizar a membrana através da abertura dos
canais de modo idêntico à Ach. Porém, persistem com durações mais longas na junção neuromuscular,
pois, são resistentes a ação da acetilcolinesterase (AchE). Logo, a despolarização é de maior duração
do que a produzida pela Ach, resultando em um breve período de excitação repetitiva, podendo
desencadear fasciculações musculares transitórias.
A fase inicial é seguida de bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia flácida, surgindo
quando a Ach liberada liga-se a nAchR já despolarizados. Uma placa motora despolarizada por um
BNM despolarizante mostra-se resistente à despolarização adicional pela Ach. Em seres humanos
observa-se uma seqüência de excitações repetitivas (fasciculações) acompanhada de bloqueio da
transmissão e paralisia neuromuscular desencadeada por BNM despolarizantes. Porém, isso é alterado
por alguns fatores como o tipo de músculo, a taxa de administração do BNM e o uso de anestésico, se
houver.
Bloqueio de fase I → Provocada pela despolarização mantida da placa motora.
Bloqueio de fase II → Provocada pelo nAchR já dessensibilizado, por uso contínuo de BNM
despolarizante.

RESPOSTA FASE I FASE II

PMPM Despolarização para – 55 mV Repolarização para – 80 mV
Início Imediato Transição lenta
Dependência de dose Mais baixa Geralmente, mais alta ou após
infusão prolongada
Recuperação Rápida Mais prolongada
Seqüência de 4 e estimulação Nenhum desaparecimento Desaparecimento gradual
tetânica gradual
Inibição da AchE Aumentos Reversão ou antagonismo
Resposta muscular Fasciculações → paralisia Paralisia flácida
flácida

Observe a tabela abaixo, que compara a fisiologia de contração muscular e os fármacos que atuam em cada
etapa:

FISIOLOGIA FARAMACOLOGIA
PA do nervo Inibe → TTX, batracotoxina, anestésicos locais
Inibe → Hemicolínio, toxina botulínica,
Liberação vesicular de Ach procaína, magnésio, 4-aminopiridina, ausência
de cálcio
Estimula → Excesso de cálcio
Despolarização da placa motora Inibe → alcalóides do curare, α-toxinas ofídicas
Hidrólise de Ach pela AchE Estimula → anticolinesterásicos
PA muscular Inibe →Quinina, TTX
Estimula → Cálcio veratridina
Propagação da excitação no músculo ------------------------------------------------ x ------
----------------------------------------
Contração muscular Venenos metabólicos, ausência de cálcio,
procaína, dantroleno
64
Classificação dos BNM quanto ao mecanismo de ação

BNM EXEMPLOS
Despolarizantes Succinilcolina, decametônio
Competitivos ou não-despolarizantes d-tubocurarina, galamina, pancurônio, alloferina,
atracúrio, cis-atracúrio, vecurônio, doxacúrio

Classificação dos BNM quanto a duração dos efeitos clínicos

CLASSE DURAÇÃO (MINUTOS) EXEMPLOS

I Ultra-curta (5 – 8 min) Succinilcolina
II Curta (15 – 20 min) Mivacúrio
III Intermediária (20 – 30 min) Atracúrio, cis-atracúrio,
vecurônio
IV Longa (45 – 60 min) Doxacúrio, galamina,
pancurônio

Indicações clínicas dos BNM

Intubação traqueal;
Cirurgias com relaxamento muscular;
Tétano;
Eletroconvulsoterapia;
Assistência ventilatória;

Reações adversas provocadas pelos BNM

Apnéia prolongada;
Taquicardia ou bradicardia;
Hipotensão arterial
Alergias Devido a liberação de histamina
Broncoespasmo
Dores musculares → Succinilcolina
Hipertermia maligna → Succinilcolina
Hiperpotassemia → Succinilcolina
Recurarização

OBS: A succinilcolina é contra-indicada em politraumatizados e grandes queimados, pois, pode haver rápida
absorção.

OBS: A d-tubocurarina não pode ser injetada no ser humano consciente. Não atravessa a barreira hematoencefálica e
não atravessa os enterócitos.

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