Heranças Monogênicas

HERANAS
MONOGNICAS
(EXCEES)
Reviso:
Quais so os fatores que determinam os
padres de herana monognica?
Quais so os padres possveis
para herana monognica?
Quais so os padres de herana monognica
observados em humanos?
Heranas monognicas
Geralmente variantes
descontnuas
Explicadas pela interao entre
alelos de um nico loco gnico
Padres de
Heranas monognicas
A proporo em que as
variantes aparecem nas
geraes futuras caracteriza o
padro de herana.
(Repetibilidade/constncia
de uma gerao para outra)
Que fatores determinam os

padres de herana
monognicas
Apenas dois:
1.Posio do gene
Autossmica
Ligada ao sexo
Citoplasmtica
2. Interao allica
Dominante / Recessiva
Codominante
MTODOS DE ESTUDO
ANLISE DE HEREDOGRAMAS
NICA FORMA DE DETERMINAR O TIPO DE HERANA
PRINCIPAL PROBLEMA
da gentica humana:
LOCALIZAR FAMLIAS INFORMATIVAS
FAMLIAS INFORMATIVAS
Quais so ....
Como obter as informaes ....
OS LIMITES IMPOSTOS PELA

ANLISE DE
HEREDOGRAMAS
ALGUNS
FENTIPOS
REDUZEM O
VALOR
ADAPTATIVO
DOS INDIVDUOS
(EX. SNDROME
DE PROTEUS)
VALOR ADAPTATIVO:
NMERO DE FILHOS QUE
ATINGEM A IDADE
REPRODUTIVA
(VARIVEL SEGUNDO A POPULAO ...)
O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.

Valor adaptativo = 1 (sem reduo) Ex.: Doena de Huntington
Valor adaptativo = 0 (sem chance de reproduo)

Ex.: Sndrome de
Hutchinson Gilford
O Valor Adaptativo
pode variar de
1
.................a ..................
zero
um
FATORES QUE
INTERFEREM NA
IDENTIFICAO
DOS PADRES DE
HERANAS MONOGNICAS
AUTOSSMICO
OU
LIGADO AO X
DOMINANTE
OU
RECESSIVO
Qual o padro de
herana?
Qual o padro de herana?
NANISMO ACONDROPLSICO
(HAD)
Mutantes
novos
~ 80% descende
de pais normais
Obs.: letal em homozigose
EFEITO DE DOSE
Qual a probabilidade de um cruzamento

entre Hh x Hh originar um Hh?
(E sete?)
(1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) = (1/2)7
Nanismo acondroplsico
uma das vrias
osteocondrodisplasias humanas
NANISMO ACONDROPLSICO
Mutao no gene para o Receptor do fator
de crescimento de fibroblasto-3 (FGFR3)
(Fibroblast Growth Factor Receptor-3 gene)

(loco em 4p16.3)
The osteochondrodysplasias are a

heterogeneous group of disorders
characterized by abnormal growth and remodeling
of cartilage and bone, affecting from
2 to 4.7 per 10,000 individuals.
Most osteochondrodysplasias are heritable and
many have elaborate patterns of genetic
transmission.
Volume 20(5)
September/October 2000
pp 594-605
The Genetic Basis of the Osteochondrodysplasias
Baitner, Avi C. M.D.; Maurer, Stephen G. M.D.;

Gruen, Melissa Beth B.S., J.D.*; Di Cesare, Paul E. M.D.
Sndrome de Apert
Sndrome de Crouzon
SNDROME DE PFEIFFER
OBJETIVO: Apresentar
relato de um caso de
sndrome de Pfeiffer tipo 2,
discutindo as caractersticas
diagnsticas que o
diferenciam dos outros tipos
e os diagnsticos
diferenciais
.
DESCRIO: Os autores descrevem recm-nascido com
crnio em trevo, grave exorbitismo bilateral, .....
SNDROME DE PFEIFFER
COMENTRIOS:
A sndrome de Pfeiffer faz parte
das cranioestenoses,
constituindo anomalia bastante
rara, com herana autossmica
dominante.
???
Sndrome de Pfeiffer
DISCUSSION
Our patient had the clinical findings of Pffeifer Syndrome
type 2 and despite this child's bad outcome, a favorable
prognosis can be achieved in some cases, especially with
aggressive medical and surgical intervention. (...)
Outro caso de Sndrome de Pfeiffer
Antes da correo
Depois da correo
Recent molecular genetic research has done

much to advance our understanding of the
molecular basis for some craniosynostosis
syndromes. Pfeiffer Syndrome, either in
familial or sporadic cases, has been
associated with fibroblast growth factor
receptor 1 and 2 (FGFR1 locus 8p11.2-p11.1,
OMIM 136350; and FGFR2 locus 10q26,
OMIM 176943) gene mutations.
(...) Sporadic cases have been related to

advanced paternal age,
and there has been speculation that older men are
more susceptible to a variety of germline mutations.
The more severe types of Pfeiffer Syndrome are due
only to de novo mutations,
but it is not possible to rule out
the presence of mosaicism in one of the parents.
Familial recurrence risk may be considered within the
scope of genetic counseling.
FATORES QUE
INTERFEREM NA
IDENTIFICAO
DOS PADRES DE
HERANAS MONOGNICAS
no
s
te lia
n
e m
s
e
r
a
f
p
a
os l o d o
d
To mp ism co?
n
e
i
ex
na pls tifique
m
co ndroo? Jus
o
acm ou N
Acaso
(Fatores estocsticos ou randmicos)
Mutaes Novas
Efeito de dose
Gentipos letais
Si
Heterogeneidade gentica
Como identificar a presena desses fatores?
Anlise de vrias famlias!!!!

Quanto mais comum o fentipo
Quanto mais raro o fentipo

Fentipos com maior freqncia
populacional
Maior nmero de indivduos
(maior nmero de famlias com o
fentipo)
Possibilidade de identificar variaes:
entre os indivduos de famlias diferentes,
entre membros da mesma famlia.
para o distrbio
Fentipos semelhantes (ou idnticos!) com padres
de herana diferentes
(ex.: em algumas famlias autossmico, em outras ligadas ao X)
podem ser explicados por .....
HETEROGENEIDADE DE LOCO
para o distrbio
Fentipos semelhantes (no idnticos!)
Mesmo padro de herana (?) ...
(ex.: em algumas famlias mais grave , em outras menos)
podem ser explicados por .....
HETEROGENEIDADE ALLICA
pode ser
Heterogeneidade de loco
Heterogeneidade allica
Ex.:
Distrofia muscular Duchene
e Distrofia muscular tipo Becker
(defeitos do loco da distrofina)
http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html
Mi
op a
Co
t
n g i as
n
i ta
s
http://www.hprd.org
Qual o padro de herana?
New gene for autosomal recessive nonsyndromic hearing loss maps to either
chromosome 3q or 19p
Volume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)
Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most

common form of prelingual inherited hearing impairment. A small
consanguineous family with this disorder was ascertained through the
Institute of Basic Medical Sciences in Madras, India. Conditions such as
rubella, prematurity, drug use during pregnancy, perinatal trauma, and
meningitis were eliminated by history. Audiometry was performed to
confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons.
After excluding linkage to known DFNB genes, two genomic DNA pools,
one from the affected persons and the other from their non-affected
siblings and the parents, were used to screen 165 polymorphic markers
evenly spaced across the autosomal human genome. Two regions
showing homozygosity-by-descent in the affected siblings were
identified on chromosomes 3q21.3-q25.2 and 19p13.3-p13.1, identifying
one (or possibly both) as the site of a novel ARNSHL gene. Am. J. Med.
Genet. 71:467-471, 1997. 1997 Wiley-Liss, Inc.
New gene for autosomal recessive nonsyndromic hearing loss maps to either
chromosome 3q or 19p
Volume 71, Issue 4, Pages 375-494 (5 September 1997)
Autosomal recessive non-syndromic

hearing loss (ARNSHL) is the most
common form of prelingual inherited
hearing impairment.
A small consanguineous family with
this disorder was ascertained through the
Institute of Basic Medical Sciences in
Madras, India.
Conditions such as rubella,

prematurity, drug use during
pregnancy, perinatal trauma, and
meningitis were eliminated by history.
Audiometry was performed to confirm
severe-to-profound hearing
impairment in affected persons.
After excluding linkage to known

DFNB genes, two genomic DNA
pools, one from the affected persons
and the other from their non-affected
siblings and the parents, were used to
screen 165 polymorphic markers
evenly spaced across the autosomal
human genome.
Two regions showing homozygosity-bydescent in the affected siblings were

identified on chromosomes
3q21.3-q25.2 and 19p13.3-p13.1,

identifying one (or possibly both) as the
site of a novel ARNSHL gene.
aaBB
AAbb
100% AaBb
Qual a importncia da
identificao da
heterogeneidade gentica
para um fentipo?
HERANAS RECESSIVAS
E
CONSANGINIDADE
A maioria dos alelos recessivos de uma
populao est nos portadores ou heterozigotos
Variabilidade escondida
Carga gentica = proporo de genes
recessivos deletrios em heterozigose
Para humanos: ~ 8 a 10 locos
HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA

CRUZAMENTOS POSSVEIS
X
CRUZAMENTOS PROVVEIS
HH x HH
HH x hh
HH x Hh
Hh x hh
Hh x Hh
hh x hh
GRAUS DE PARENTESCO
% DE GENES COMPARTILHADOS
PARENTES EM 10 GRAU 50% (1/2) DE GENES
COMPARTILHADOS
PAIS-FILHOS, IRMOS
PARENTES EM 20 GRAU 25% () DE GENES

COMPARTILHADOS
AVS-NETOS, TIOS-SOBRINHOS
PARENTES EM 30 GRAU
PRIMOS EM 10 GRAU
1/
8
DE GENES
COMPARTILHADOS
Clculo das freqncias gnicas

(Reviso)
Considerando que:
A probabilidade de algum herdar
um alelo dominante ou um alelo recessivo
depende apenas das freqncias
desses alelos na populao
todos os alelos dominantes podem ser
agrupados e a freqncia representada por p
todos os alelos recessivos podem ser
Agrupados e a freqncia representada por q
A probabilidade de algum ser:

2
Homozigoto Dominante = p
Probabilidade de herdar o alelo dominante
Por parte de pai = p
Probabilidade de herdar o alelo dominante

por parte de me = p
Na maioria das populaes,

a doena de Tay-Sachs tem freqncia de
1/360.000 nascimentos.
Para os Judeus Ashkenazi,
os franco-canadenses e
os Amish da Pensilvnia
A freqncia dessa HAR de 1/3.600
? Qual a probabilidade de algum que tem
sobrinho com a Doena de Tay-Sachs formar
casal com um Heterozigoto para essa HAR?

2
Homozigoto Dominante = p
Homozigoto Recessivo = q2
Probabilidade de herdar o alelo recessivo

Por parte de pai = q
Probabilidade de herdar o alelo recessivo

por parte de me = q

Homozigoto Dominante
p2
= q2
=2pq
Homozigoto Recessivo
Heterozigoto
Probabilidade de herdar
o alelo Dominante
o alelo Recessivo
Por parte de pai =
Por parte de pai =
o alelo recessivo
por parte de me =
o alelo Dominante
por parte de me =
2
p
+ 2pq +
2
q
= 1
(somatrio da freqncia de todos

os gentipos possveis)
(p2 + 2pq) = freqncia de indivduos

Com fentipo dominante
q2 =
freqncia de indivduos
Com fentipo recessivo
FREQNCIA POPULACIONAL DO
DISTRBIO RECESSIVO
Na maioria das populaes,

a doena de Tay-Sachs tem freqncia de
1/360.000 nascimentos.
Para os Judeus Ashkenazi,
os franco-canadenses e
os Amish da Pensilvnia
A freqncia dessa HAR de 1/3.600
? Qual a probabilidade de algum que tem
sobrinho com a Doena de Tay-Sachs formar
casal com um Heterozigoto para essa HAR?
Se o par no pertencer a uma das populaes

de risco:
1/360.000 = q2
Probabilidade de algum ser Hh:
q2 = q
1/360.000 = q
1- 1/360.000 = p
2pq = 2. (1- 1/360.000) . ( 1/360.000)
A probabilidade de dois indivduos

serem heterozigotos
para o mesmo loco
(forma allica recessiva rara)
maior caso possuam
um ancestral comum.
Origem dos alelos recessivos

Como saber quando ocorreu a mutao?
Populao ancestral (hipottica)
Poucos indivduos
Homozigoto para o alelo mais
Freqente
Heterozigoto (portador)
x
x
Supondo uma taxa de reproduo de 4 filhos por casal

1a gerao
2 gerao

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HERANAS

Que fatores determinam os

Como obter as informaes ....

OS LIMITES IMPOSTOS PELA

O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.

Valor adaptativo = 0 (sem chance de reproduo)

Qual o padro de herana?

Qual a probabilidade de um cruzamento

(Fibroblast Growth Factor Receptor-3 gene)

The osteochondrodysplasias are a

The Genetic Basis of the Osteochondrodysplasias

Baitner, Avi C. M.D.; Maurer, Stephen G. M.D.;

Recent molecular genetic research has done

(...) Sporadic cases have been related to

Como identificar a presena desses fatores?

Anlise de vrias famlias!!!!

podem ser explicados por .....

podem ser explicados por .....

Qual o padro de herana?

Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most

Autosomal recessive non-syndromic

Conditions such as rubella,

After excluding linkage to known

Two regions showing homozygosity-bydescent in the affected siblings were

3q21.3-q25.2 and 19p13.3-p13.1,

HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA

PARENTES EM 20 GRAU 25% () DE GENES

Clculo das freqncias gnicas

A probabilidade de algum ser:

Probabilidade de herdar o alelo dominante

Na maioria das populaes,

A probabilidade de algum ser:

Probabilidade de herdar o alelo recessivo

Probabilidade de herdar o alelo recessivo

A probabilidade de algum ser:

Por parte de pai =

Por parte de pai =

(somatrio da freqncia de todos

(p2 + 2pq) = freqncia de indivduos

Na maioria das populaes,

Se o par no pertencer a uma das populaes

A probabilidade de dois indivduos

Origem dos alelos recessivos

Supondo uma taxa de reproduo de 4 filhos por casal

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