Laboratório na Prática Clínica

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Aspectos clínicos laboratoriais das crises tônico-clonicas: Fenitoína

Maria Elizabete Mendes

Paschoalina Romano

Pérsio de Almeida Rezende Ebner

Lecio Figueira Pinto

Hélio Rodrigues Gomes

Nairo Massakazu Sumita

CONCEITOS

A Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) e o Bureau Internacional de Epilepsia (IBE) chegaram à definição consensual para os termos convulsão epiléptica e epilepsia.

Uma convulsão epiléptica é uma ocorrência transitória de sinais e / ou sintomas devido à atividade neuronal excessiva ou síncrona no cérebro.

Fenitoína é utilizada em pacientes com epilepsia de difícil tratamento beneficiam-se de terapia combinada com duas ou mais drogas antiepilépticas (DAE). Além disso, praticamente todos os pacientes com epilepsia recebem, em algum momento de suas vidas, outros medicamentos para o gerenciamento de condições associadas. Nessas situações, interações medicamentosas clinicamente importantes podem ocorrer. Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital e Primidona induzem o citocromo P450 (CYP) e glucuronil transferases (GT), podendo reduzir drasticamente a concentração sérica de medicamentos associados que também são metabolizados por essas enzimas ¹,²,³,⁴.

A epilepsia é uma desordem do cérebro caracterizada por uma predisposição duradoura para gerar convulsões epilépticas e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais desta condição ⁵.

Um número considerável de síndromes epilépticos são descritas desde a infância até a idade adulta ⁶.

A epilepsia é uma das disfunções mais comuns do sistema nervoso, com uma prevalência de dois milhões de indivíduos afetados nos EUA ⁷.

Estima-se que a prevalência de epilepsia no Brasil seja de 1,4% da população em geral, porém somente 10% a 40% desta população recebem algum tratamento medicamentoso ou tratamento cirúrgico, esta falta de auxilio é explicada pela inexistência de preparo profissional. Foram registrados 32.655 óbitos decorrentes de epilepsia no Brasil, no período de 1980 a 2003⁸.

Questionamento

Por que monitorar as concentrações séricas de fenitoína?

A maioria das drogas antiepilépticas (DAE) recentemente desenvolvidas são menos propensas a induzir ou inibir a atividade do CYP ou enzimas GT. No entanto, elas podem sofrer alterações em suas concentrações com o uso associado de drogas mediadas metabolicamente pela mesma via.

As interações medicamentosas ocorrem devido a várias causas, como estas drogas são administradas por um período prolongado, muitas vezes durante toda a vida, aumentando a probabilidade de coprescrição de drogas associadas a outras comorbidades; a maioria das DAE tem uma janela terapêutica estreita, por isso, até mesmo pequena alterações na sua farmacocinética podem resultar em perda de resposta ou efeitos tóxicos; as DAE mais amplamente utilizadas (Carbamazepina, Ácido Valpróico, Fenitoína e Fenobarbital) têm efeitos proeminentes sobre a atividade de enzimas que metabolizam a maioria dos medicamentos existentes, É importante para uma abordagem mais racional da terapia combinada, em particular, para os efeitos neurotóxicos por drogas que compartilham o mesmo mecanismo primário de ação ³,⁴.

FISIOPATOLOGIA

A atividade elétrica aberrante que está subjacente à epilepsia é o resultado de processos bioquímicos no nível celular, promovendo hiperexcitabilidade neuronal e hipersincronia neuronal. Várias estruturas corticais e subcorticais estão envolvidas na geração de uma convulsão ⁹,¹⁰.

Tais mutações podem resultar em estruturação arquitetônica defeituosa de conexões sinápticas, montagem molecular de sinapses e ou sinaptogênese funcional. O principal exemplo é a síndrome de X frágil (SXF), a principal causa hereditária de deficiência intelectual e distúrbios do espectro autista. O SXF resulta da perda de FMRP (proteína frágil do retardo mental de X), Os modelos genéticos de SXF exibem um desequilíbrio excitatório e inibidor da sinapse inibitória, associado a comportamentos de interação cognitiva e social prejudicados.

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O esforço atual é definir a cascata de eventos que ligam a transcrição, tradução e o papel de proteínas sinápticas específicas na manutenção de sinapses excitatórias versus inibitórias durante a formação do circuito neural. O uso de novos e poderosos modelos genéticos começou a esclarecer as bases mecanicistas do desequilíbrio de excitação / inibição para uma série de estados de doença do desenvolvimento neurológico ⁹,¹⁰.

A epileptogênese refere-se a um processo no qual um gatilho inicial prejudicial ao cérebro desencadeia uma cascata de mudanças moleculares e celulares que eventualmente levam à ocorrência de convulsões espontâneas. As alterações celulares incluem neurodegeneração, neurogênese, germinação axonal, lesão axonal, remodelação dendrítica, gliose, invasão de células inflamatórias, angiogênese, alterações na matriz extracelular e canolopatias adquiridas.

A análise da base celular para a atividade de convulsões focais e generalizadas requer atenção específica aos canais iônicos, excitabilidade neuronal e hipocampo, uma das áreas mais propensas às crises do cérebro ⁹,¹⁰.

Qual é o mecanismos de ação desta droga?

Canais dependentes de sódio

A Fenitoína possui efeito anticonvulsivante por bloqueio dos canais dependentes de sódio nos neurônios, efeito similar ao dos anestésicos e é dependente da voltagem e frequência da ação neuronal. Os canais de Na+ dependentes de voltagem são um dos principais responsáveis pela rápida despolarização da membrana neuronal, e está presente amplamente e de forma desordenada nos processos epilépticos.

Os efeitos tóxicos da Fenitoína são variáveis de acordo com a via de administração, tempo de exposição à droga e à dose. A via de administração intravenosa é a que possui maior risco de causar efeitos tóxicos (problemas cardiovasculares como bradicardia e hipotensão). Após conjugação ao ácido glucurônico é eliminado na urina. As concentrações aumentam com a função renal alterada.

Indução enzimática

Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital e Primidona estimulam a atividade de uma variedade de enzimas do citocromo P450 (CYP), incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e também as glucuronil transferases e a epóxido hidrolase. Como essas enzimas estão envolvidas na biotransformação da maioria dos agentes terapêuticos, os pacientes que recebem drogas que induzem as DAE, metabolizam a uma taxa mais rápida, uma ampla gama de medicamentos associados, cujos requisitos de dose podem ser consequentemente aumentados.

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Nos últimos anos, no entanto, foram fornecidas evidências de que os medicamentos que induzem ou inibem o CYP, podem modular a expressão de transportadores, incluindo p-glicoproteína (P-gp) e múltiplas proteínas de resistência a drogas 2 e 3 (MRP2 e MRP3), no trato gastrointestinal, no rim e em outros tecidos. Assim a inibição da reabsorção intestinal e aumento na excreção renal podem alterar a absorção de antiepilépticos como a Fenitoína.

A utilização destes fármacos é associada a várias reações adversas, tornando necessário o controle terapêutico. A escolha de método de análise é de suma importância para monitorização destas drogas. A determinação da concentração (plasma ou soro) de fármacos e a medida das variáveis fisiológicas e bioquímicas decorrentes de sua ação são ferramentas importantes para a monitorização terapêutica ¹¹-¹⁴.

METABOLIZAÇÃO DA FENITOÍNA

A Fenitoína (5,5-difenil-hidantoína) é um fármaco anticonvulsivante utilizado no tratamento de crises de epilepsia, exceto crises de ausência, e não causam depressão geral no sistema nervoso central. Sua eliminação na urina e nas fezes é menor que 5% do fármaco. O metabolismo da Fenitoína ocorre principalmente no retículo endoplasmático de células hepáticas, por enzimas do CYP 450. O metabólito 5-(4’- hidroxifenil)-5-fenil-hidantoína (4’-HFFH), inativo, é majoritário em humanos e a Fenitoína é metabolizada primeiramente em 4’-HFFH e 5-(3’-dihidroxifenil)-5-fenil-hidantoína) (3’-HFFH). Esses dois compostos geram um catecol, 5-(3’,4’-dihidroxifenil-5-fenil-hidantoína) (3’,4’-HFFH), e logo após uma semi-quinona, a qual é convertida em uma quinona. A Fenitoína está associada com diversos casos de hipersensibilidade, como rash cutâneo, febre, hepatite, nefrite, e necrose epidérmica tóxica. Esses efeitos adversos ocorrem em 5 a 10% dos pacientes tratados, e estão associados com a formação dos metabólitos, os quais se ligam covalentemente às proteínas celulares formando compostos imunogênicos, iniciando uma resposta autoimune e inflamatória. Os possíveis responsáveis por essa reação são os metabólitos quinona e semi-quinona formados na última etapa da biotransformação ¹⁵,¹⁶.

CASO CLÍNICO

Identificação: Paciente de 32 anos, sexo masculino, branco, natural de Teresina-PI, casado, administrador de empresas.

Queixa e duração:

História de crises iniciadas aos 17 anos, caracterizadas por sensação de mal estar epigástrico ascendente, seguida de medo e evoluindo com perda do contato com meio, automatismos mastigatórios, duração dois minutos, confusão e dificuldade para nomear objetos após a crise. Em algumas das crises apresentava evolução para crise tônico-clônica bilateral com mordedura de língua, sialorréia, cianose labial. Estava em tratamento com Carbamazepina 200 mg três vezes ao dia.

Paciente foi trazido ao pronto socorro pelos familiares com história de crises tônico-clônicas há 1 hora, relatava três crises até o momento do atendimento, sem recuperação da consciência entre elas. O quadro teve inicio enquanto utilizava a internet na preparação de um relatório. Houve controle da crise, contudo o paciente bronco aspirou.

ISDA:

Cabeça e pescoço: refere cefaleias esporadicamente. Usa óculos desde os 10 anos de idade para miopia.

Demais aparelhos: nada digno de nota

Antecedentes pessoais: Teve meningite aos 17 anos de idade, após o que surgiram as crises.

Hábitos pessoais: nega tabagismo, etilista social (1garrafa de cerveja/nos finais de semana), não usa drogas de abuso.

Uso de medicações: Carbamazepina 200 mg via oral três vezes ao dia há 2 anos.

Antecedentes familiares: nega doenças entre familiares diretos (pais e irmão), esposa, tem epilepsia e faz tratamento. Não tem filhos.

Exames Físicos:

Paciente corado, afebril, anictérico, acianótico, torporoso.

PA 140x80 mmHg, Pulso=FC 115, Freq. Respiratória: 22 inspirações por minuto. Temperatura: 36,6⁰C

Glicemia capilar: 105 mg/dL, Saturação de O2 : 94% em ar ambiente

Exame neurológico: Paciente estava torporoso, abria olhos com estímulos vigorosos, isocórico, sem déficits motores (localiza bilateralmente com estímulos álgicos), emitia sons incompreensíveis, sem rigidez de nuca,

Aparelho Respiratório: Murmúrio vesicular presente sem ruídos adventícios.

Aparelho Cardio vascular: Bulhas rítmicas normofoneticas, sem sopros. Pulsos presentes e simétricos.

Abdome: flácido, indolor à palpação, sem visceromegalias, com ruídos hidroaéreos presentes.

Durante a avaliação houve uma nova crise tônico-clônica bilateral, administrado diazepam 10 mg endovenoso duas vezes sem resposta, iniciada Fenitoína 20 mg/kg endovenoso a 50 mg/minuto.

Hipóteses diagnosticas:

Epilepsia

Broncopneumonia aspirativa

Intoxicação medicamentosa

Evolução:

Em virtude da broncoaspiração o paciente necessitou ser entubado.

Evoluiu com pneumonia aspirativa durante a internação, com identificação do agente que foi isolado como P.aeruginosa sensível ao ciprofloxacino. Recebendo tratamento com ciprofloxacina.

Transferido para unidade de terapia intensiva, no segundo dia apresentou escape com nova crise, realizada análise da concentração de Fenitoína, concentração sérica de 7µg/mL, realizado novo ataque endovenoso com a droga.

Optou-se por monitorar a concentração sérica, observando-se dificuldade em manter nível terapêutico durante o tratamento concomitante com antibiótico, sendo necessários novos ataques e aumento da dose de Fenitoína para manutenção.

Após melhora foi extubado, sem novas crises, contudo apresentou queixa de tonturas e sonolência, ao exame apresentava nistagmo. Analisada novamente a concentração de Fenitoína, estava em 27µg/mL, foi reduzida a dose, com melhora dos sintomas.

Exames Complementares:

O paciente em questão apresenta crises sugestivas de envolvimento do lobo temporal, com imagem e EEG confirmando esclerose de hipocampo esquerdo.

Internado com crises reentrantes, configurando estado de mal epiléptico. Recebeu Fenitoína, com controle das crises, contudo foi necessário monitorização terapêutica das concentrações séricas, devido à interação com outras medicações, em especial antibióticos, com dificuldade para manter concentração adequada (Tabela 1.1).

Foi observada toxicidade quando houve redução na interação, sendo útil a análise das concentrações, para confirmar e orientar redução de dose de Fenitoína administrada.

Este caso ilustra a dificuldade em manter concentrações de Fenitoína, dentro da janela terapêutica, devido às propriedades farmacocinéticas e interações medicamentosas.

Estudos de imagem

Os seguintes estudos de imagem devem ser realizados após uma convulsão:

Avaliação de neuroimagem (por exemplo, ressonância nuclear magnética, tomografia computadorizada)

Eletroencefalograma (EEG)

O diagnóstico clínico pode ser confirmado por anormalidades no EEG interictal, mas essas anormalidades podem estar presentes em indivíduos saudáveis e sua ausência não exclui o diagnóstico de epilepsia (Figura 1.1).

O monitoramento de video-EEG é o teste padrão para classificar o tipo de convulsão ou síndrome para diagnosticar pseudoconvulsões (ou seja, estabelecer um diagnóstico definitivo de convulsões com comprometimento da consciência). Esta técnica também é usada para caracterizar o tipo de convulsão e síndrome epiléptica para aperfeiçoar o tratamento farmacológico e para o tratamento pré-cirúrgico

Figura 1.1. Eletroencefalograma obtido em vigília, montagem bipolar longitudinal, evidenciando atividade epileptiforme focal frequente na região temporal esquerda.

Figura 1.2. Ressonância magnética de crânio, sequencia T2, cortes coronais finos perpendiculares ao eixo do hipocampo, mostrando atrofia e aumento de sinal do hipocampo esquerdo, compatíveis com esclerose mesial temporal.

Fez investigação com ressonância magnética de crânio (Figura 1.2).

O diagnóstico de convulsões epilépticas é feito através da análise da história clínica detalhada do paciente e da realização de testes auxiliares para confirmação (Tabela 1.1). O exame físico ajuda no diagnóstico de síndromes epilépticas específicas que causam achados anormais, como anormalidades dermatológicas (cicatrizes por traumas durante as convulsões).

Tabela 1.1. Resultados de exames logo após a internação

Tratamento

O objetivo do tratamento é alcançar um estado sem convulsões e sem efeitos adversos. A monoterapia é importante, porque diminui a probabilidade de efeitos adversos e evita interações medicamentosas.

O padrão de cuidados para uma única convulsão não provocada é a prevenção de precipitantes típicos da síndrome (por exemplo, álcool e privação de sono). Não são recomendados anticonvulsivantes a menos que o paciente tenha fatores de risco para recorrência. As situações especiais que requerem tratamento incluem:

Convulsões recorrentes não provocadas: o principal da terapia é um anticonvulsivante; Se um paciente tiver tido mais de 1 convulsão, recomenda-se a administração de um anticonvulsivante;

Ter um EEG anormal com privação de sono que inclui anormalidades epileptiformes e desaceleração focal, desaceleração de fundo difusa e desaceleração intermitente difusa entremesta.

A indicação da terapêutica será facilitada quanto mais preciso for o diagnostico da síndrome epiléptica.

Embora alguns anticonvulsivantes (p. ex., Lamotrigina, Topiramato, Ácido Valpróico, Zonisamida) tenham múltiplos mecanismos de ação, e outros (por ex., Fenitoína, Carbamazepina, Etosuximida) tenham apenas um mecanismo de ação conhecido, os agentes anticonvulsivantes podem ser divididos em grandes grupos com base em seus mecanismos:

Bloqueadores de ativação repetitiva do canal de sódio: Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbazepina, Lamotrigina, Topiramato.

Aumento da inativação lenta do canal de sódio: Lacosamida, Rufinamida.

Intensificadores de receptores do Ácido Gamma Aminobutírico (GABA): Fenobarbital, Benzodiazepinas, Clobazam.

Bloqueadores dos receptores NMDA: Felbamato.

Bloqueadores de receptores AMPA: Perampanel, Topiramato.

Bloqueadores de canais T-cálcio: Ethosuximide, Valproato.

Bloqueadores dos canais de N e L-cálcio: Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato.

Moduladores de corrente H: Gabapentina, Lamotrigina.

Bloqueadores de locais de ligação únicos: Gabapentina, Levetiracetam.

Inibidores de anidrase carbônica: Topiramato, Zonisamida.

Abertura do Canal de potássio neuronal (KCNQ [Kv7]): Ezogabin.

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Há dois métodos não farmacológicos no manejo de pacientes com convulsões: uma dieta cetogênica e a estimulação do nervo vago.

Os dois principais tipos de cirurgia cerebral para epilepsia são paliativos e potencialmente curativos. O uso de um estimulador de nervo vago (VNS) para terapia paliativa em pacientes com convulsões atônicas intratáveis reduziu a necessidade de calosotomia anterior. Lobectomia e lesionectomia estão entre várias possíveis cirurgias curativas.

ASPECTOS LABORATORIAIS DA MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA DA FENITOÍNA

Monitorização Terapêutica de Drogas (TDM)

A monitorização terapêutica de drogas é a medida da concentração de fármacos específicos, em intervalos, para alcançar o efeito clínico desejado, para promover ajustes orientativos de dosagem em pacientes com probabilidade de maior variabilidade farmacocinética, verificação de compliance na aplicação e evitar efeitos tóxicos ¹⁷.

Quando é indicada a TDM?

Quando existe uma relação estabelecida entre a concentração de drogas sanguíneas e a resposta terapêutica e / ou toxicidade.

Se existem indicações clínicas claras para o teste tais como: nenhuma resposta ao tratamento, a suspeita de falta de conformidade no uso pelo paciente (não aderência ao tratamento) ou sinais de toxicidade.

Usando a TDM com eficácia:

Para obter resultados significativos ao realizar o monitoramento de medicamentos terapêuticos, o seguinte deve ocorrer:

Todos os detalhes do tempo de coleta e dosagem devem ser incluídos no pedido médico: tempo da coleta, dose administrada, regime de dosagem (dose, duração, forma de dosagem), demografia do paciente (idade / sexo), uso de outros medicamentos, outras co-morbidades relevantes (por exemplo, doença renal / hepática) e indicações para o teste solicitado (por exemplo, toxicidade, não aderência ao tratamento).

O estado de equilíbrio ocorre quando a taxa de administração de drogas e a eliminação de drogas são iguais, para a maioria dos medicamentos, isso é alcançado após 4 a 5 meias-vidas. Se uma dose inicial maior foi administrada, o estado estacionário pode ser alcançado antes. Quando um medicamento é administrado, ele passa pelos estágios de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação. As concentrações de fármaco são geralmente medidas na fase de eliminação (correlaciona-se com o vale), pois isso proporciona um guia mais previsível e confiável para a dosagem de drogas (Tabela 1.2)¹⁸.

Além de monitorar as concentrações terapêuticas da Fenitoína, quando esse monitoramento é de valor clínico, existem outros parâmetros que devem ser considerados para todos os pacientes em terapia com Fenitoína. O monitoramento do hemograma e dos testes de função hepática (AST, ALT, GGT, Fosfatase alcalina), assim como para qualquer tentativa de suicídio (pensamentos suicidas, depressão, mudanças comportamentais), também devem ser realizados rotineiramente ¹⁹.

Tabela 1.2. Resumo das características de Carbamazepina e Fenitoina.

Que tipo de amostra é recomendável para o exame laboratorial de fenitoina?

As amostras recomendadas para a análise da Fenitoína podem ser soro não hemolisado ou plasma heparinizado não hemolisado. Evite citrato e oxalato em amostras obtidas para análise de Fenitoína e Ácido Valpróico ²⁰.

Os frascos de coleta de amostras devem ser bem vedados, só devendo ser abertos antes da análise, de forma a evitar alterações no pH ²¹.

Quais métodos laboratoriais estão disponíveis?

Vários métodos têm sido propostos para quantificação de anticonvulsivantes em matrizes biológicas, dentre eles os métodos cromatográficos, sendo um dos mais utilizados a cromatografia líquida de alta eficiência com detector de arranjo de diodos (HPLC/PDA do inglês High Performance Liquid Chromatography – Diode Array Detection) ou HPLC com detector UV.

As vantagens do HPLC incluem a eficiência na separação de uma mistura de compostos na mesma amostra, rapidez e simplicidade, além da quantificação de diferentes fármacos em uma única análise. Diversas fases estacionárias e fases móveis podem ser utilizadas e diferentes técnicas de detecção como: espectrofotometria UV, fluorimetria, eletroquímica, espectrometria de massas. O objetivo da cromatografia é separar individualmente os diversos constituintes de uma mistura de substâncias seja para identificação, quantificação ou obtenção da substância pura para os mais diversos fins. Tal separação se dá através da migração da amostra através de uma fase estacionária (coluna) por intermédio de um solvente que é a fase móvel (FM).

MÉTODOS IMUNOENZIMÁTICOS.

Imunofluorescência Polarizada (FPIA) é a mais utilizada: A droga marcada com fluoresceína compete com drogas não marcadas pelo anticorpo monoclonal específico para Fenitoína. A amostra é excitada com luz linearmente polarizada, ou plana polarizada em 490nm, fluoresceína emite luz polarizada no plano (520 nm). Partículas pequenas, livres, que não formam o complexo de Fenitoína-fluoresceína, rodam mais rapidamente levando a menos emissão. Partículas maiores, que formam o complexo, anticorpo-Fenitoína-fluoresceína, giram mais devagar, produzindo mais emissões de fluorescência. Quanto mais Fenitoína na amostra, menos fármaco marcado com fluoresceína ligado ao anticorpo, portanto menor emissão de luz plana polarizada. Maiores concentrações de drogas resultam em menores valores de emissão de luz. Este método está disponível para uma variedade de drogas. Vantagens: Tempo de resposta rápido, sensibilidade e facilidade de operação.

Desvantagens: Interferência de fundo na amostra biológica (requer medição em branco) e reação cruzada com metabólitos de Fenitoína.

A Fluorescência Polarizada (FPIA) não apresenta a mesma sensibilidade e especificidade analítica do HPLC ²¹.

O método que tem sido sugerido como padrão-ouro atualmente é a espectrometria de massas acoplada à cromatografia líquida de alta resolução (LC-MS/MS) por ser mais específica e diferenciar melhor os metabólitos de drogas, pois utiliza as relações massa/carga de cada droga e seus metabólitos, para diferenciação dos mesmos. Fórmula da Fenitoína: C15H12N2O2, e possui peso molecular de 252,3.

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Há interações medicamentosas e Interferentes?

Muitas interações medicamentosas foram identificadas entre vários medicamentos antiepilépticos e medicamentos de outras classes.

Salicilato, Fenilbutazona e Sulfonilureias podem aumentar a fração livre de Fenitoína.Fenitoína aumenta a conversão de Primidona em Fenobarbital ²².

A Fenitoína interage com diversos medicamentos, algumas interações e seus mecanismos de ação são citados a seguir:

Quando co-administrado com a Fenitoína, o Ciprofloxacino pode levar a uma diminuição dos níveis plasmáticos da Fenitoína. Induz o metabolismo do CYP-450. Quando o Ciprofloxacino é retirado, a concentração de Fenitoína é restabelecida.

A toxicidade pode ocorrer por aumento da concentração terapêutica plasmática total com uso concomitante de Ácido Valpróico. O mecanismo de ação é devido ao aumento da fração livre de Fenitoína pela interação com o que pode inibir o seu metabolismo. A Fenitoína por sua vez aumenta o metabolismo do Ácido Valpróico.

A Fenitoína pode aumentar a liberação de Midazolam e Oxazepam, por alterações do metabolismo da Fenitoína e Benzodiazepínicos.

A Fenitoína interage com a Carbamazepina diminuindo as concentrações da Carbamazepina, por sua vez, a Carbamazepina pode diminuir a biodisponibilidade da Fenitoína.

O Clonazepam provoca a perda da eficácia da Fenitoína. Os efeitos da Fenitoína ligado ao Clonazepam são atribuídos à indução do metabolismo hepático da Fenitoína.

A interação da Fenitoína e Fenobarbital pode aumentar a concentração de Fenobarbital. Os efeitos da Fenitoína com Fenobarbital são imprevisíveis, e deve-se a alterações no metabolismo.

As concentrações de Fenitoína podem ser aumentadas se introduzidos com Omeprazol, resultando no aumento dos efeitos farmacológicos e toxicológicos. O Omeprazol inibe o metabolismo oxidativo hepático da Fenitoína.

Contraceptivos orais: Apesar do fato de que a prescrição de contraceptivos orais em mulheres com epilepsia é relativamente comum, o conhecimento das interações entre esses agentes e antiepilépticos (DAE) é insatisfatória. As DAE demonstraram induzir o metabolismo dos componentes do estrogênio e / ou progestagênico de contraceptivos orais. Dose de Etinilestradiol deve ser aumentada de 20 µg a 35 µg para 50 µg, para obtenção do efeito contraceptivo desejado. Se ocorrer sangramento, alguns autores recomendam aumentar a dose de Etinilestradiol até 75 ou 100 µg.

Nas reações imunoenzimáticas os maiores interferentes são os metabólitos inativos da Fenitoína, como 5-(4’- hidroxifenil)-5-fenil-hidantoína (4’-HFFH), 5-(3’-dihidroxifenil)-5-fenil-hidantoína) (3’-HFFH), que são reconhecidos pelo anticorpo monoclonal presente nos conjuntos reagentes, levando a um aumento das concentrações quando comparadas aos resultados obtidos pelo método HPLC.

Nestes casos, é importante relatar o método utilizado no laudo. O acompanhamento do paciente deve ser realizado sempre com a mesma metodologia, para evitar erros de interpretação.

Há uma inibição da absorção gastrointestinal de Fenitoína quando administrada simultaneamente com algumas medicações nasogástricas. A diminuição nas concentrações séricas de Fenitoína causadas por Cisplatina e alguns outros medicamentos antineoplásicos também foram observadas.

Consequências adversas potencialmente graves podem ser minimizadas por observação clínica cuidadosa e monitoramento da concentração sérica da Fenitoína ²³,²⁴.

Interpretação dos Resultados no Pico e no Vale

A meia-vida plasmática em humanos após administração oral de Fenitoína é em média 18 horas. Os níveis terapêuticos no estado de equilíbrio são alcançados em 7 a 14 dias após o início do tratamento com doses recomendadas de 300mg/dia.

Os níveis de menor concentração (vale) fornecem informações sobre a variação das concentrações plasmáticas / séricas clinicamente eficazes e confirmam a aderência do paciente ao tratamento e são obtidos 30 minutos antes da administração da próxima dose ao paciente.

As concentrações máximas de pico ocorrem de 4 a 5 horas após a dose (período este que pode ser estendido até 8 horas se administrado com drogas que aumentam o pH gástrico).

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Fenitoína ajustada

O valor de Fenitoína ajustada é calculado usando a equação adaptada de Sheiner-Tozer por Winter-Tozer (veja abaixo) usado para levar em consideração o efeito da ligação da proteína.

Albumina………………. g/dL (3,5-5,0)

Fenitoína ………………. µg/mL (5-20)

Fenitoína ajustada …. µg/mL (5-20)

A Fenitoína ajustada à albumina é um guia melhor para a Fenitoína biologicamente ativa do que os níveis totais, principalmente quando a concentração de albumina está reduzida. Devem-se interpretar os resultados com precaução se a albumina(Alb) for inferior a 2,0 g/dL ou na presença de outros fatores que possam influenciar a ligação à Fenitoína (por exemplo, outros medicamentos altamente dependentes de proteínas, uremia, insuficiência hepática e gravidez) ²⁰.

O uso da equação de Winter-Tozer revisada, para pacientes com função renal normal e para aqueles com doença renal em estágio final sugere a fórmula:

Para pacientes sem doença renal em estágio final:

Fenitoína ajustada = Fenitoína/ Alb x 0,25 + 0,1

Utilizada também para pacientes idosos ou com traumatismo craniano grave.

Equação estudada para pacientes com intensivos cuidados neurológicos:

Fenitoína ajustada = Fenitoína/ Alb x 0,29 + 0,1

Em pacientes com doença renal em estágio final ou uremia:

Fenitoína ajustada = Fenitoína/ Alb(albumina) x 0,2 + 0,1

Para se ajustar a uma concentração de albumina de 4,0 g/dL, por exemplo, empregando-se a equação de Sheiner-Tozer, fórmula original desenvolvida em pacientes com epilepsia assumindo uma albumina normal de 4,4 g/dL e uma fração livre da droga de 10%. Quando a albumina for 4,0 g/dL / 4,4 que é considerada como normal o fator será 0,9.

Fenitoína ajustada = Fenitoina medida/ Albumina * 0,9+ 0,1 .

Concentrações de Intoxicação: Concentrações acima de 25 µg/mL

Sinais de intoxicação:

Sistema nervoso central: nistagmo, ataxia, dificuldade na fala, alterações na coordenação e confusão mental, vertigem, insônia, nervosismo transitório, contração motora e cefaleia, raros casos de discinesia introduzida por Fenitoína, incluindo coreia, distonia, tremor, polineuropatia periférica predominantemente sensorial foi observada nos pacientes sob tratamento por longo prazo com Fenitoína.

Concentrações abaixo de 10 µg/mL não possuem eficácia clínica comprovada.

A Janelas terapêutica da fenitoína sugerida para eficácia e segurança é de 10 – 20 µg/mL (Patsalos et al., 2008) ²⁶.

Concentrações de fenitoína acima de 25 µg/mL devem ser relatadas ao corpo clínico imediatamente.

LAUDOS COMENTADOS

Embora os intervalos terapêuticos não devam servir como absolutos, eles são um guia importante.

Para os laudos de Fenitoína, um comentário potencialmente útil para acrescentar seria: devido à meia-vida variável e ao tempo de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de Fenitoína devem sempre ser interpretadas com o conhecimento de há quanto tempo o paciente está tomando a dose atual.

Outros comentários que podem ser úteis são aqueles que referem-se a potenciais interações medicamentosas, se o laboratório tiver essa informação sobre o paciente, ao tipo de amostra, correto tratamento da amostra e o método ²⁷-29.

É importante ter informações disponíveis sobre interações medicamentosas, para responder perguntas do corpo clínico ²⁰.

A maioria das drogas pode exibir variabilidade em sua farmacocinética, que causam algum grau de dificuldade na dosagem precisa. Este problema é mais proeminente (e na maioria das vezes clinicamente significativo) para fármacos com uma janela terapêutica estreita e farmacocinética não linear como o caso da Fenitoína.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003;2:347-56.

2. Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003;2:473-81.

3. Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. New antiepileptic drugs: review on drug interactions. Ther Drug Monit. 2002;24:91-103.

4. Majkowski J, Bourgeois B, Patsalos PN, Mattson RH, eds. Antiepileptic Drugs: Combination Therapy and Interactions. Cambridge: Cambridge University Press; 2005.

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Aspectos clínicos laboratoriais das crises epilépticas focais: Carbamazepina

Maria Elizabete Mendes

Hélio Rodrigues Gomes

Lécio Figueira Pinto

Nairo Massakazu Sumita

Saiba mais

A epilepsia é um dos distúrbios neurológicos mais comuns, com uma prevalência estimada de 50 milhões de pessoas no mundo.

A epilepsia é o quarto distúrbio neurológico mais comum e afeta pessoas de todas as idades.

Vinte e cinco por cento da população com epilepsia é representada em crianças menores de 15 anos. Para a maioria dos pacientes com epilepsia, a ausência de convulsões e a capacidade de viver uma vida normal dependem da administração do tratamento apropriado com drogas antiepilépticas.

A carbamazepina (CBZ) é um anticonvulsivante estruturalmente relacionado aos antidepressivos tricíclicos. É uma droga antiepiléptica eficaz para o tratamento da epilepsia generalizada focal e convulsiva em adultos e crianças⁴. Também é indicada para o tratamento de transtornos psiquiátricos, como mania e extrema agressividade, depressão e no tratamento da dor na polineuropatia ⁵.

Como em outras drogas antiepilépticas, há uma correlação fraca entre as concentrações plasmáticas de CBZ e sua dose, especialmente em crianças, atribuída à maior variabilidade farmacocinética observada em crianças, em relação aos adultos. Assim, o monitoramento terapêutico de drogas (TDM) é recomendado, enquanto se controla a toxicidade ou se buscam as causas da falta de eficácia, mantendo-se a exposição à droga⁶.

CONCEITOS

Epilepsia é uma doença neurológica, definida por uma das condições seguintes:

pelo menos duas crises não-provocadas (ou reflexas) ocorrendo em intervalo superior a 24 horas,

e/ou uma crise não-provocada (ou reflexa) e uma probabilidade de crises subsequentes semelhante ao risco geral de recorrência (pelo menos de 60%) após duas crises não provocadas, ocorrendo nos próximos 10 anos,

e/ou diagnóstico de uma síndrome epiléptica.

Portanto, epilepsia é um transtorno do encéfalo caracterizado por predisposição persistente de gerar crises epilépticas, e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição. A definição de epilepsia requer a ocorrência de pelo menos uma crise epiléptica.

As síndromes de epilepsia são definidas por um conjunto de características. Esses recursos podem incluir: tipo ou tipos de convulsões, idade em que as crises começam, causas das convulsões, a parte do cérebro envolvida, fatores que provocam as convulsões, gravidade e frequência das convulsões, um padrão de convulsões por hora do dia, certos padrões no EEG (eletroencefalograma), durante e entre convulsões, achados de imagem cerebral, por exemplo, ressonância magnética (ressonância magnética) ou tomografia computadorizada (tomografia computadorizada), informação genética, outros transtornos além de convulsões, perspectivas de recuperação ou agravamento.

Nem toda síndrome será definida por todos esses recursos, mas a maioria das síndromes será definida por vários deles. Classificar a epilepsia de uma pessoa como pertencente a uma determinada síndrome, geralmente fornece informações sobre quais medicamentos ou outros tratamentos serão mais úteis. Também pode ajudar o médico a prever se as convulsões entrarão em remissão (diminuir ou desaparecer).

Questionamento:

Quais são os principais tipos de síndromes epilépticas?

Epilepsia Noturna Frontal Noturna Dominante Autossômica (ADNFLE); Ausência na infância Epilepsia; Epilepsia na infância com espinhos centrotemporais, também conhecida como epilepsia benigna rolânica; Síndrome de Doose; Síndrome de Dravet; Encefalopatia Mioclônica Precoce (EME); Epilepsia na infância com crises focais migratórias; Epilepsia com mioclonia palpebral (síndrome de Jeavons); Epilepsia com crises tônico-clônicas generalizadas sozinhas; Epilepsia com ausências mioclônicas; Encefalopatia epiléptica com pico e onda contínuos durante o sono (CSWS); FIRES: Síndrome da Epilepsia Relacionada à Doença Febril; Epilepsia do lobo frontal; Espasmos infantis (Síndrome de West); Epilepsia de ausência juvenil; Epilepsia Mioclônica Juvenil; Síndrome de Landau-Kleffner; Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS); Síndrome de Ohtahara; Síndrome de Panayiotopoulos; Epilepsias mioclônicas progressivas; Epilepsias reflexas; Epilepsia do Lobo Temporal.

As convulsões envolvem súbitas, temporárias, explosões de atividade elétrica no cérebro que alteram ou perturbam a maneira como as mensagens são enviadas entre as células cerebrais. Essas explosões elétricas podem causar alterações involuntárias no movimento ou função do corpo, sensação, comportamento ou consciência. Uma pessoa com epilepsia tem um limiar de convulsão mais baixo. É importante notar a distinção entre convulsões e epilepsia. A convulsão é um evento e pode ser um sintoma de outros problemas médicos.

CASO CLÍNICO

Paciente de 27 anos, sexo masculino, natural de Santo André/SP, casado, comerciário.

Paciente com história de traumatismo de crânio por acidente de trânsito 02 anos antes, apresentando contusão no lobo temporal esquerdo, tratamento conservador. Ele evoluiu após esse período com dois tipos de crises:

1. em vigília, iniciam com perda do contato com meio, evoluindo com hipertonia e abalos bilaterais

2. em sono, descritas como grito, hipertonia e na sequencia abalos bilaterais, com cianose e sialorréia.

Foi investigado, com a realização de eletroencefalograma (Figura 2.1) que apresentava alentecimento e atividade epileptiforme no lobo temporal esquerdo (região em que ocorreu a contusão).

Foi iniciado tratamento com carbamazepina 200 mg três vezes ao dia (600 mg/dia), inicialmente apresentou sonolência, que melhorou após três semanas. Teve alguns escapes de crises, foi solicitada a dosagem de nível sérico, que estava com 3 mcg/ml. Foi aumentada a dose para 1000 mg/dia, evoluindo com controle completo das crises, repetida nova dosagem do nível sérico, 8 mcg/ml.

Após dois anos de tratamento apresentou várias crises em um mesmo dia, foi levado ao pronto socorro sonolento. Não foi relatada nenhuma alteração nova, os exames laboratoriais estavam normais. Foi realizada uma nova tomografia de crânio que não apresentava novas lesões. Foi realizada a dosagem de carbamazepina, que apontava uma concentração de 1,0 mcg/ml. Foi reiniciada a medicação e após o paciente recobrar a consciência, ele inicialmente afirmava estar tomando a medicação, mas após ser informado sobre os resultados da dosagem ele confirmou não estar utilizando a medicação regularmente porque se sentia bem e não tinha crises fazia muito tempo, por isto acreditou não necessitar mais da medicação.

Figura 2.1. Eletroencefalograma obtido em vigília, montagem referencial AVG, evidenciando atividade epileptiforme focal e alentecimento na região temporal esquerda.

O paciente em questão apresenta crises focais, devido à lesão no lobo temporal, ocasionada pelo trauma de crânio, fato confirmado pelo eletroencefalograma. As crises apresentadas são de início focal, mesmo as descritas como tônico-clônicas em sono.

A carbamazepina é um derivado tricíclico do iminostilbeno, composto químico com a estrutura de uma amina secundária tricíclica, e possui um grupo carbamoil no anel central, essencial para a sua ação antiepilética. É a droga padrão para crises focais, após três a quatro semanas do início do tratamento ocorreu auto-indução enzimática pela carbamazepina, reduzindo o nível sérico e com risco de redução controle das crises, necessitando ajuste de dose.

https://www.epilepsy.com/learn/diagnosis/seizure

QUESTIONAMENTO:

Quando se considera a epilepsia como resolvida?

A epilepsia é considerada resolvida para indivíduos que tiveram uma síndrome epiléptica idade-dependente, mas já passaram desta faixa etária ou aqueles que permaneceram livres de crises por pelo menos 10 anos, sem medicações antiepilépticas pelos últimos cinco anos.

CLASSIFICAÇÃO OPERACIONAL DAS CRISES EPILÉPTICAS

A International League Against Epilepsy (ILAE) apresentou em 2017 uma classificação operacional revisada dos tipos de crises epilépticas (Figura 2.2). O objetivo de tal revisão foi reconhecer que alguns tipos de crises epilépticas podem apresentar início tanto focal quanto generalizado, permitir a classificação mesmo quando o início não foi observado, incluir alguns tipos de crises epilépticas não contempladas na classificação anterior e adotar termos mais claros.

A Classificação dos tipos de crises epilépticas é importante por várias razões. Primeiro, a classificação torna-se um instrumento prático de comunicação mundial entre médicos que cuidam de pacientes com epilepsia. Também porque a classificação permite agrupar pacientes para tratamento.

As crises de início focal são definidas como "originadas em circuitos limitados a um hemisfério". Podem ser bem localizadas ou mais difusamente distribuídas. Crises focais podem se originar em estruturas subcorticais. A distinção entre início focal e generalizado é prática, e pode mudar com avanços na habilidade de caracterizar o início das crises. Uma crise é focal, por exemplo, quando começa com sensação de déjà vu e então progride com comprometimento da percepção e responsividade, estalar de lábios e fricção de mãos por um minuto. Não há nada intrinsecamente focal na descrição, mas registros de vídeo-EEG de incontáveis crises semelhantes mostraram previamente início focal.

Se o tipo de epilepsia é conhecido, então o início pode ser presumido, ainda que não seja testemunhado. Para crises focais, a especificação do nível de percepção é opcional. Percepção mantida significa que a pessoa está ciente de si e do meio ambiente durante a crise, mesmo se estiver imóvel. Uma crise focal perceptiva corresponde ao termo anterior crise parcial simples. Uma crise focal disperceptiva ou com comprometimento da percepção corresponde ao termo anterior crise parcial complexa, e o comprometimento da percepção em qualquer parte da crise obriga a utilização da denominação crise focal disperceptiva.

Figura 2.2. Classificação das crises epilépticas segundo a International League Against Epilepsy (ILAE), 2017.

ABORDAGEM TERAPÊUTICA

Em princípio, o tratamento da epilepsia é medicamentoso. A escolha da terapêutica deve ser feita de acordo com o tipo de crise, a eficácia e efeitos adversos dos fármacos disponíveis, tendo como objetivo controlar as convulsões sem causar efeitos secundários.

Os fármacos clássicos têm uma grande variabilidade farmacocinética, janelas terapêuticas estreitas, efeitos adversos e interações medicamentosas frequentes. Devido às características intrínsecas destes fármacos, notadamente no que concerne às interações com outros fármacos e as janelas terapêuticas estreitas, surge a necessidade de se realizar o seu monitoramento terapêutico.

Monitoramento terapêutico

A justificativa para o monitoramento dos níveis séricos dos fármacos antiepilépticos em tecidos e/ou fluídos corporais surge a partir de sua estreita faixa terapêutica e o seu alto potencial de toxicidade. Sendo assim, estes fármacos devem ter administração e acompanhamento criteriosos, necessitando avaliação tanto da eficácia, quanto da tolerância e toxicidade.

A determinação da concentração plasmática destes fármacos é necessária para o monitoramento dos níveis terapêuticos, seja para estudos de reações adversas, interações medicamentosas, estudos de toxicidade, farmacocinética ou farmacodinâmica adversas. A monitorização permite ainda constatar a aderência do paciente ao tratamento e identificar interações medicamentosas imprevisíveis. Assim, a quantificação da concentração do fármaco numa amostra biológica permite assegurar uma terapêutica individualizada, aumentando a sua eficácia e diminuindo os efeitos adversos.

USOS E VANTAGENS DA CARBAMAZEPINA

A carbamazepina tem sido empregada com sucesso em uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A monoterapia com carbamazepina é uma das terapias antiepilépticas mais frequentemente prescritas. É a droga de escolha ou medicamento de primeira linha para crises parciais e a maioria das convulsões grande mal.

Ele ainda mostra utilidade na epilepsia parcial refratária. Também foi tentado em apreensões de abstinência alcoólica. É especialmente preferida por não ser problemático em termos de ganho de peso e preocupações metabólicas adversas.

Além disso, é um antiepiléptico preferido para aqueles com deficiência intelectual, distúrbios do equilíbrio e disfunção cognitiva. Juntamente com a etossuximida, é utilizado para tratar padrões de crises mistas epilépticas. Também tem efeito estabilizador do humor e antimaníaco. A resposta antimaníaca está significativamente correlacionada com os níveis plasmáticos tanto da carbamazepina quanto do seu metabólito epóxido, o seu principal metabolito, que é equipotente e conhecido por contribuir para a atividade farmacológica da CBZ.

Estudos mostram que a carbamazepina pode ser um anticonvulsivante eficaz para convulsões neonatais.

Ela é um dos fármacos testados pelo tempo da Neuralgia do Trigêmeo.

Mecanismo de ação

O principal modo de ação da carbamazepina é através do bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem, estabilizando as membranas neuronais excitadas, inibindo as descargas neuronais repetitivas e restringindo a propagação sináptica dos impulsos excitatórios em neurônios despolarizados.

Atua também na atividade pré-sináptica bloqueando a libertação de neurotransmissores através do bloqueio dos canais de sódio pré-sinápticos e inibindo o potencial de ação, que por sua vez diminui a transmissão sináptica. Como a fenitoína, a CBZ lentifica a taxa de recuperação da voltagem da ativação dos canais de sódio através de inativação.

Sua atuação nas nevralgias é como redutor da transmissão sináptica no núcleo espinhal do trigêmeo.

Metabolismo e Biodisponibilidade

A CBZ é metabolizada principalmente no fígado pela CYP3A4 a carbamazepina-10,11-epóxido (CBZE), um metabólito ativo da CBZ.

Considera-se que o epóxido é equipotente à CBZ e contribui significativamente para os seus efeitos terapêuticos.

Se a carbamazepina estiver sendo introduzida pela primeira vez, o steady state só é alcançado após 3-7 dias de tratamento, devido à auto-indução. Para a maioria dos pacientes, a concentração de CBZE no estado de equilíbrio é de aproximadamente 15 a 20% da concentração total de CBZ. A proporção de metabólito de epóxido pode ser significativamente maior quando ocorre superdosagem de CBZ, insuficiência renal ou farmacocinética alterada de CBZ (PK).

Alguns pacientes exibindo níveis de CBZ dentro da faixa terapêutica recomendada apresentaram efeitos tóxicos, devido a uma concentração inapropriadamente alta de CBZE que não foi detectada pelo ensaio usado para monitoramento da CBZ isoladamente. Esta observação torna um ensaio capaz de monitorar os níveis plasmáticos de CBZ e CBZE desejável.

A carbamazepina, a eslicarbazepina, a gabapentina, a lacosamida, o levetiracetam, a pregabalina, a retigabina, a rufinamida, a tiagabina, o ácido valpróico e a vigabatrina exibem uma variação diurna significativa, o tempo de coleta em relação à dose é crítico por isto.

A eliminação é realizada via urinaria, com 1-2% na sua forma intacta.

Características da toxicidade

Há uma correlação entre os níveis de Carbamazepina livre de plasma e as manifestações de toxicidade. As causas mais frequentes de intoxicação aguda são: disfunção neurológica e cardiovascular. As manifestações neurológicas podem variar de ataxia leve ao coma profundo com insuficiência respiratória. Coma, sonolência, síndrome cerebelar e convulsões epilépticas são vistas em seus sobreviventes de overdose.

Os efeitos cardiovasculares aparecem principalmente como distúrbios do sistema de condução.

Os níveis sanguíneos de fosfatase alcalina foram significativamente maiores quando comparados aos controles.

As determinações do nível plasmático de carbamazepina podem, às vezes, explicar a toxicidade. Poucos antiepilépticos como a carbamazepina atendem aos critérios teóricos que justificam o monitoramento do nível de droga livre.

Em 2014, a Associação Americana dos Centros de Controle de Intoxicações reportou 3734 exposições tóxicas à carbamazepina. Destes, 1880 foram ingestões isoladas. Não houve mortes, e 62 pacientes apresentaram toxicidade importante, definida como risco de vida ou resultando em incapacidade significativa.

Na toxicidade da carbamazepina, o bloqueio dos canais de sódio podem se manifestar como toxicidade cardiovascular, particularmente com o prolongamento do intervalo QRS no eletrocardiograma. Esta anormalidade de condução predispõe os pacientes a arritmias ventriculares e hipotensão, estas manifestações são mais raras. Náuseas, vômitos, sonolência, síndrome cerebelar e crises epilépticas são os sintomas mais comuns de intoxicação por CBZ. Em cursos fatais também podem ser observadas convulsões epilépticas, coma, depressão respiratória e parada respiratória.

As dose superiores a 20 mg / kg resultam em níveis acima da faixa terapêutica normal (6 a 12 mg /L) e estão associadas a sinais e sintomas neurológicos incluindo ataxia, nistagmo, midríase, distúrbios do movimento e anticolinérgicos toxidrome. Espera-se que a neurotoxicidade mais severa na forma de depressão grave no sistema nervoso central (SNC) se desenvolva após a ingestão de doses> 50 mg / kg.

Nestas condições os níveis séricos de carbamazepina devem ser realizados a cada 4 horas até atingir o pico, porque são úteis para refinar a avaliação de risco e monitorar o curso clínico e a resposta às técnicas de eliminação aprimoradas (Tabela 2.1).

Tabela 2.1 – Métodos utilizados na monitorização terapêutica de carbamazepina.

ASPECTOS LABORATORIAIS DA DOSAGEM DE CARBAMAZEPINA

A carbamazepina é um medicamento antiepiléptico, quimicamente relacionado aos Antidepressivos Tricíclicos.

Na TDM para antiepilépticos devem ser considerados:

Tipo da droga Antiepilética

Tempo para coleta

Volume de amostra (mL)

Tempo para atingir o equilíbrio (dias)

Intervalo de Referencia

Fase pré analítica

O tempo de coleta da amostra é importante para a interpretação do resultado, pois a concentração do fármaco varia ao longo do intervalo terapêutico.

As amostras devem ser colhidas após ser atingido o estado de equilíbrio, ou seja, após cinco tempos de meia-vida de administração do fármaco, 50 a 100 horas no caso da carbamazepina, quando mais de 95% do fármaco está acumulado e, na prática, o estado de equilíbrio foi atingido.

No caso da CBZ, tal como para a maioria dos fármacos, o momento ideal para a obtenção da amostra é o que corresponde à concentração mínima do estado de equilíbrio (vale), que é a que se correlaciona melhor com a concentração plasmática em equilíbrio, sendo que devem ter decorrido pelo menos 2-4 semanas desde o início do tratamento. Assim, a amostra deve ser obtida antes da primeira dose do dia administrada.

Alternativa ao plasma para detecção do nível de carbamazepina

A mancha de sangue seco (DBS) é uma excelente alternativa aos procedimentos clássicos de amostragem por plasma. Ele oferece uma série de vantagens, incluindo menos invasão, baixa exigência de volume de amostra de sangue, ausência de processamento pós-coleta, baixo risco biológico.

Também facilita a redução de custos, a facilidade de armazenamento de amostras e o transporte antes da análise. Uma grande vantagem prática adicional da amostragem DBS é a viabilidade de coleta de amostras pelos pacientes ou seus pais / responsáveis em casa, e seu envio para o laboratório pelo correio. Portanto, o DBS tem sido considerado uma técnica de coleta de amostras muito popular para estudos farmacocinéticos.

Vários estudos sugerem a possibilidade do uso de saliva como material biológico alternativo para a determinação das concentrações de Carbamazepina na aplicação terapêutica, bem como no envenenamento agudo e uma possível extrapolação dos resultados obtidos na saliva para as concentrações séricas de carbamazepina.

Embora tenha sido sugerido por vários autores que a medida de carbamazepina no cabelo pode fornecer um melhor índice de histórico de dosagem individual do que os testes de nível plasmático, os desvios observados no estudo liderado por Kintz et al. concluíram que as amostras de cabelo não são adequadas para avaliar a quantidade de droga consumida.

A concentração no leite materno variou de 0,34 a 0,86 mg / L.

Fase analítica

Para fins de TDM, a espectrometria de massas como a LC – MS / MS tem sido considerado tecnicamente superior em relação aos imunoensaios e métodos de HPLC / UV devido à sua melhor especificidade e sensibilidade, falta de interferência ou efeitos de matriz²⁷.

Um número relevante de métodos foi publicado para a quantificação de CBZ sozinha ou em combinação com seu metabólito em matrizes humanas, como DBS, plasma, soro, urina, homogeneizados cerebrais e microdialisados cerebrais²⁸,²⁹. Esses métodos implicam em: imunoensaios, eletroforese capilar (CE), cromatografia eletrocinética capilar micelar (MEKC), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Imunoensaios com fluorescência polarizada³⁰. Nenhum dos métodos aplicados até agora em humanos combinou as vantagens da LC-MS / MS com DBS.

Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com detector de arranjo de diodos, espectrometria de massa por cromatografia gasosa. A HPLC é um método simples, sensível, preciso, presenta relação custo-efetivo.

Fase pós- analítica

A consideração mais importante na interpretação dos resultados das concentrações plasmáticas é a adaptação do tratamento às necessidades fisiológicas do paciente. Fatores como a idade, estado patológico, etnia e outras características de variabilidade interindividual da farmacodinâmica e farmacocinética devem ser consideradas.

No caso da carbamazepina, que tem uma janela terapêutica entre 4 e 10 mg/L, a relação entre a dose e a concentração plasmática desta molécula pode ser imprevisível, devido a diferenças entre os indivíduos como fatores genéticos, idade, gênero, absorção, autoindução e estados patológicos.

A carbamazepina (CBZ) é um fármaco de primeira linha para o tratamento de diferentes formas de epilepsia e o primeiro medicamento de escolha para a nevralgia do trigêmeo.

Nível plasmático recomendado de carbamazepina

O intervalo terapêutico da carbamazepina no plasma é de 5 a 10 µg / ml; mais especificamente, 7,4 µg / ml para adultos e 8,2 µg / ml para crianças³⁵.

Em pacientes bipolares, os valores médios dos escores Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) foram melhores nas concentrações plasmáticas de carbamazepina de 7,0 µg / mL³⁶. A literatura mostra que durante a monitorização do nível plasmático deste fármaco, os níveis mínimos devem ser provisoriamente visados entre 6 a 8 µg / mL e, para evitar efeitos tóxicos, os níveis de pico não devem exceder 12 ou mesmo 10 µg / mL³⁷ .

A janela terapêutica para a Carbamazepina é de 4 – 12 µg/mL³⁸.

Níveis de Intoxicação : superior a 12 µg/mL.

CARBAMAZEPINA NA GESTAÇÃO

Considera-se que a teratogenicidade da carbamazepina é significativamente menor do que outros antiepilépticos clássicos³⁹. Portanto, durante a gravidez, é um dos anticonvulsivantes mais referidos. No entanto, a fisiologia corporal alterada durante a gravidez altera o seu metabolismo⁴⁰. A concentração total de Carbamazepina é ligeiramente menor durante o terceiro trimestre, em comparação com a linha de base, enquanto a concentração livre não é alterada⁴¹.

INTERAÇÃO COM OUTROS ANTI-EPILÉPTICOS

A concentração plasmática de carbamazepina é significativamente menor na politerapia do que na monoterapia⁴².

A vigabatrina diminui a concentração plasmática de carbamazepina, aumentando a sua depuração e não o catabolismo²⁶. O topiramato interfere no nível plasmático da carbamazepina⁴³.

A zonisamida pode aumentar seus níveis séricos de carbamazepina em alguns pacientes e não alterar o nível de carbamazepina ou Carbamazepina-10,11-epóxido em outros.

A depuração de topiramida foi 70% maior em pacientes co-tratados com carbamazepina e aumenta com a idade do paciente⁴⁴.

A carbamazepina e o estiripentol (um novo anticonvulsivante) interagem com os fármacos dinamicamente e os benefícios podem superar as desvantagens usuais da politerapia⁴⁵.

A carbamazepina (CBZ) e a lamotrigina (LMT) são drogas importantes na terapia de pacientes epilépticos, o que requer o monitoramento da concentração desses medicamentos no soro⁴⁶.

Segundo Grundmann et al ⁴⁷o ácido valpróico (VPA) diminui a Lamotrigina em 66% no duplo tratamento e em 35% e 31% no tratamento triplo com carbamazepina (CBZ) e fenitoína (PHT), respectivamente. CBZ e PHT aumentaram LTG em 52% e 96% nos respectivos tratamentos, mas em 88% em terapia tripla. Clonazepam, levetiracetam e topiramato não tiveram efeito. O intervalo terapêutico de LTG (TR) foi excedido em 1% dos casos em monoterapia e em 4% -5% dos casos em terapia combinada. Este grupo concluiu em seu estudo que um número significativamente maior de níveis supraterapêuticos foi encontrado em combinações com o VPA, apesar de doses menores de LTG. Os indutores de enzimas hepáticas, como CBZ e PHT, compensaram apenas parcialmente o efeito inibitório do VPA. A diminuição da frequência das crises e da incidência de eventos adversos com drogas após a implementação da monitorização de drogas terapêuticas, sugere que este recurso dá aos médicos a oportunidade de obter um tratamento ideal para o paciente.

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