Transtornos Emocionais: bases neuroquímicas e farmacoterápicas

Elimar Jacob Salzer Rodrigues

Transtornos Emocionais:

bases neuroquímicas e farmacoterápicas

Juiz de Fora

1ª edição - Eletrônica 2019

Para Alice, Antenor, Maria e Elias. 

À minha casa, a Universidade Federal de Juiz de Fora. 

Parafraseando Clarisse Lispector:                 

Que ninguém se

iluda, só se consegue a

simplificação através

de muito trabalho.

Trecho adaptado do livro A Hora de Estrela, Rocco, 1998.

Sumário

Apresentação

Lista de Siglas

Capítulo 1

Fundamentos de Farmacologia Geral

Capítulo 2

A Emoção e o Transtorno: visão neuroquímica

Capítulo 3

Transtornos de Ansiedade: classificação e farmacoterapia

Capítulo 4

Transtornos do Sono: fisiopatologia e hipnoindutores

Capítulo 5

Transtornos Mentais Associados à Epilepsia Anticonvulsivantes

Capítulo 6

Transtornos do Humor: bases diagnósticas, neuroquímicas e farmacoterápicas

Capítulo 7

Transtornos Psicóticos: neuroquímica e antipsicóticos

Capítulo 8

Dependência Química

Capítulo 9

Emergência no Transtorno Comportamental Agudo

Capítulo 10

Medicamentos e Doenças Sistêmicas Associados a Sintomas Emocionais

Bibliografia

Índice Remissivo Simplificado

Apêndice

Alterações do DSM-IV para a versão DSM-5

Apresentação

Este trabalho foi concebido com objetivo didático. Não é acabado e nem tem essa pretensão. Ouso apenas considerá-lo uma abordagem inicial do tema para alguns e um estímulo para os interessados ao aprofundamento posterior.

O incentivo para esta produção nasceu de convites recebidos para a condução de cursos de extensão com o tema Psicofarmacologia. Além dos graduandos da Universidade Federal de Juiz de Fora, esses cursos acolhem alunos e profissionais de diversas áreas de saúde, com alicerces heterogêneos de conhecimento. Por isso, fazendo uso da minha experiência profissional, procurei reunir conceitos classicamente aceitos, na esperança de facilitar o diálogo dos alunos e dos profissionais de saúde não psiquiatras com os seus próprios pacientes e com outros profissionais, já que a área de saúde é, cada vez mais, um espaço de interlocução entre os diferentes campos do saber.

Tentei sintetizar os fundamentos da Psicofarmacologia acrescentando as necessárias noções de Farmacologia Geral, da Fisiologia e da Fisiopatologia Neuroquímica das Emoções e a classificação dos seus Transtornos, tendo em mente o tempo e o ritmo de nossas vidas, remetendo sempre o leitor a referências bibliográficas mais completas.

Estudos contemporâneos teóricos e práticos na área de saúde têm destacado a inter-relação entre alterações emocionais e desordens sistêmicas. Portanto, é de particular importância que os profissionais de saúde estejam familiarizados com as manifestações emocionais que podem resultar de problemas clínicos sistêmicos ou do abuso de substâncias, já que estas condições podem simular transtornos emocionais ditos funcionais, ou o inverso: transtornos neuropsiquiátricos dificultando, e até inviabilizando, o controle das doenças sistêmicas. Esse reconhecimento é de crucial importância, já que uma pode estar na base da outra ou ser mesmo a sua causa.

Trabalhamos com as palavras. Ouvimos as palavras que nos diz o nosso paciente: seus significados e seus simbolismos. Esforçamo-nos por servir a ele com atenção, compreensão e empenho. Nossos cuidados deverão ser os mais acurados, amplos e abertos a toda e qualquer possibilidade terapêutica que lhe possa restaurar o bem-estar.

Como estamos no caminho, caminharemos juntos.

Elimar Jacob Salzer Rodrigues

Lista de Siglas

ACh                Acetilcolina

ACTH             Hormônio adrenocorticotrófico

AD               Antidepressivo

Adr                Adrenalina

ADTs                Antidepressivos tricíclicos

AIDS             Síndrome da imunodeficiência adquirida

AMPc          Monofosfato de adenosina cíclico

AOD              Álcool e outras drogas

APA                American Psychiatric Association

AVC                Acidente vascular cerebral

BDNF            Fator neurotrófico derivado do cérebro

BZD              Benzodiazepínico

CANMAT        Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment

CID-10          Classificação Internacional de Doenças – versão 10

CG                Crise generalizada (epilepsia)

CO2                Gás carbônico

CP                Crise parcial

CPC                Crise parcial complexa

CPS                Crise parcial simples

CPSG            Crise parcial secundariamente generalizada

CR                Centro respiratório

CRF                Fator liberador de corticotrofina

DA ou D        Dopamina

D1 a D4        Receptores de dopamina 

DE-50      Dose-efeito 50%

DL-50            Dose-letal 50%

DHEA          Dehidroepiandrosterona

DII                Doença inflamatória intestinal

DMT             Dimetiltriptamina

DOB              Dimetiloxibromoanfetamina

DOM            2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina

DPOC          Doença pulmonar obstrutiva crônica

DRGE          Doença do refluxo gastroesofágico

DSM-IV        Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – versão IV 

ECG                Eletrocardiograma

ECT                Eletroconvulsoterapia

EEG                Eletroencefalograma

ELT                Epilepsia do lobo temporal

EV                Endovenosa

FDA              Food and Drug Administration (U.S.)

GABA            Ácido gama-aminobutírico 

GABA A/B      Receptores A/B do GABA 

GC                Glicocorticoide

GH                Hormônio do crescimento

H                Histamina

HAS                Hipertensão arterial sistêmica

HHSR            Sistema hipotálamo-hipófise-suprarrenal

IAM                Infarto agudo do miocárdio

IL-1                Interleucina 1

IM                Intramuscular

IMAO            Inibidor da monoamioxidase

IT                Índice terapêutico

IRNS            Inibidor da recaptação de noradrenalina e de serotonina

ISRS               Inibidor seletivo da recaptação de serotonina

LE                Limiar epileptogênico

LEC                Líquido extracelular

LIC                Líquido intracelular

LES              Lúpus eritomatoso sistêmico 

LSD-25          Dietilamida do ácido lisérgico 

LTP           Potencial de longa duração

MA                Metanfetamina

MAO A/B        Monoaminoxidase A/B 

MDA                Metilenodioxianfetamina

MDMA          Metilenodioximetanfetamina 

NK                Natural killers (células)

NOR                Noradrenalina

NT                Neurotransmissor

O2                Oxigênio

OMS               Organização Mundial de Saúde

PA                Pressão arterial

PCP                Fenilciclidina

pH                Potencial hidrogeniônico

REM                Movimento rápido dos olhos (sono)

SAHOS          Síndrome da apneia e hipopneia obstrutiva do sono 

SII                Síndrome do intestino irritável

SGOT            Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica

SGOP            Transaminase glutâmico-pirúvica sérica

SNA                Sistema nervoso autônomo

SNC                Sistema nervoso central

SNS                Sistema nervoso simpático

SOE                Sem outra especificação

SR                Suprarrenal

STEP-BD      Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder

SUS                Sistema Único de Saúde

T ½                Meia-vida (fármaco)

TAG                Transtorno de ansiedade generalizada

TCE                Traumatismo cranioencefálico 

TDPM           Transtorno disfórico pré-menstrual

TEPT             Transtorno de estresse pós-traumático 

THB                Transtorno do humor bipolar

TNF                Fator de necrose tumoral

TOC                Transtorno obsessivo-compulsivo

TP                Transtorno de pânico

TGE                Trato gastroentérico

UFJF              Universidade Federal de Juiz de Fora

UTI                Unidade de tratamento intensivo

VO                Via oral

5-HT              5-hidroxitriptamina

5-HT1A         Receptor da 5-HT

5-HT 2            Receptor da 5-HT

5-HT 3            Receptor da 5-HT

Capítulo 1

Fundamentos de Farmacologia Geral

A psicofarmacologia moderna é, em grande parte, a história da neurotransmissão química.

Para compreender o impacto das doenças sobre o sistema nervoso central e para interpretar as consequências comportamentais dos psicofármacos e das drogas psicoativas, os princípios da neurotransmissão química não podem ser subestimados.

Serão abordados de forma simplificada os fundamentos de: Farmacocinética, Interações medicamentosas e Fatores que alteram os efeitos dos fármacos.

O presente capítulo formará a base de entendimento para os textos que se seguirão.

Farmacologia Geral

A introdução de um Fármaco no organismo visa à obtenção de Efeitos controlados. Para isso ele tem que inicialmente exercer uma Ação. Do ponto de vista farmacológico, esses dois termos são assim definidos: Ação do fármaco é a sua ligação aos seus receptores específicos, modificando-os. Efeitos do fármaco resultam desta ação. Ambos, ação e efeitos, podem ser alterados por diversas influências. Entre elas a Farmacocinética, as Interações medicamentosas e os demais Fatores que alteram os efeitos dos fármacos (Brunton et al., 2010), que veremos a seguir.

Farmacocinética

É a movimentação do fármaco dentro do organismo. Realiza-se em uma cadeia de eventos sincronizados com as seguintes etapas básicas:

1. Absorção; 2. Distribuição; 3. Armazenamento; 4. Biotransformação;

5. Eliminação.

1. Absorção

Significa a passagem da substância do local da aplicação para a corrente sanguínea. A substância administrada pode ter dois tipos de atuação:

Tópica, no local da aplicação - Pele, mucosas, conjuntiva, orofaringe: dispensa a absorção.

Sistêmica, em órgãos ou tecidos distantes. Caindo na corrente circulatória, a substância será distribuída por todo o organismo.

A absorção sofre interferência da Via de administração, da Característica química da substância, e da Formulação farmacêutica (Cordás e Moreno, 2008).

• Vias de administração

Endovenosa (EV): Dispensa a absorção, já que o fármaco é aplicado diretamente na corrente circulatória. É uma via especial, reservada para situações em que a necessidade do início de ação do fármaco é urgente, ou quando outras vias estão impedidas. Apresenta maior risco de efeitos adversos: cardiorrespiratórios, tóxicos, contaminação, lesão do endotélio vascular e sobredose relativa.

Intramuscular (IM): Pode ser utilizada em casos de urgência relativa. É usada para a administração de: volumes moderados de soluções; veículos oleosos, contraindicados pela via endovenosa pelo risco de embolia lipídica; soluções irritantes para as vias subcutânea e EV. Apresenta possibilidade de efeitos adversos como: abcessos, quando o fármaco se cristaliza no local; contaminação e a possibilidade de algumas substâncias, como o diazepam, apresentarem absorção lenta e errática.

Via oral (VO): É a mais segura e a mais amplamente utilizada. A absorção não é tão rápida, mas processa-se em toda a extensão do trato gastroentérico (TGE).

• Característica química da substância

Para a absorção mais rápida e confiável de uma substância não irritante que se absorva no estômago ou nas primeiras porções do intestino, é recomendável sua administração em jejum ou com pouco alimento. O oposto ocorre para substâncias irritantes da mucosa gástrica ou duodenal, ou quando seja mais conveniente uma absorção mais lenta. Nesse caso, recomenda-se ingeri-las após refeições.

• Formulação farmacêutica

Exerce grande influência na velocidade de absorção pela VO, sendo das soluções para as cápsulas e drágeas, respectivamente, as de maior e menor velocidade de absorção.

Outras vias de administração: subcutânea, intradérmica, transdérmica (adesivo) sublingual, endorretal, endovaginal, broncopulmonar (inalação, aspiração nasal). Os princípios acima se aplicam a todas as vias.

Biodisponibilidade: É a fração da substância administrada que teve acesso à corrente circulatória. É essa fração que poderá atingir o órgão de resposta. A biodisponibilidade pode ser baixa se o fármaco foi inativado na parede do TGE ou no fígado antes de atingir a circulação sistêmica [metabolismo de primeira passagem] ou se a absorção for incompleta por fatores físico-químicos do fármaco e/ou do meio orgânico.

2. Distribuição

Através da corrente circulatória o fármaco administrado será distribuído para os diversos tecidos: os órgãos ou tecidos-alvo, os locais de armazenamento, de biotransformação e de eliminação. Em geral, essa distribuição se dá simultaneamente em todos esses pontos.

A velocidade de distribuição depende da maior ou menor perfusão sanguínea dos órgãos e, em grande parte, do compartimento corpóreo que ela tem que penetrar para exercer sua ação. Para isso importam as características de hidro ou lipossolubilidade do fármaco e, portanto, de sua maior ou menor capacidade de atravessar barreiras celulares.

A água corpórea corresponde a 60% do peso corporal e está dividida em dois compartimentos funcionais principais: o líquido intracelular (LIC) - 40% e o líquido extracelular (LEC) - 20% - (intersticial -15% + intravascular5%).

As substâncias atravessam membranas celulares por difusão  aquosa

ou por difusão lipídica.

Difusão aquosa é a passagem das moléculas do fármaco através dos poros das membranas, dependendo ainda do seu peso molecular (PM);

Difusão lipídica é a passagem da substância administrada pela camada lipídica da membrana celular. Não depende do PM. É o processo predominante. Os fármacos que exercem ação nas membranas e, portanto, só precisam estar no LEC, têm início de ação mais rápido do que aqueles que devem penetrar na célula para atuar.

O percentual de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, especialmente à albumina, é um importante fator que modifica a distribuição, a velocidade e a duração da ação. As proteínas são moléculas volumosas e quando a substância se liga a elas, forma-se um complexo químico inativo, por ser grande demais para sair do vaso.

• Essa ligação não é estável, nem pode ser. Existe sempre uma fração do fármaco livre [ativa] e uma fração ligada [inativa].

• Estas frações permanecem em equilíbrio, dependendo do meio e das propriedades do produto químico. À medida que a fração livre vai passando para os sítios de ação, para os locais de biotransformação ou de excreção, outras moléculas vão se desligando das proteínas plasmáticas para manter o equilíbrio entre estas duas fases.

• Quando se emprega simultaneamente mais de um fármaco, um pode deslocar subitamente maior quantidade do outro fármaco de suas ligações plasmáticas, tornando-o ativo em maior quantidade do que a esperada, provocando um efeito explosivo, geralmente tóxico, potencialmente letal.

3. Armazenamento

É realizado em diversos locais do organismo que têm a propriedade de reter o fármaco e liberá-lo à medida que se reduz a sua concentração plasmática.

Principais sítios orgânicos de armazenamento:

• Proteínas plasmáticas - A ligação dos fármacos com as proteínas plasmáticas pode representar uma forma de armazenamento.

• Tecido adiposo - Com cerca de 20% do peso corpóreo nos homens e 25% nas mulheres, é outro importante local de armazenamento. Uma molécula com alto coeficiente de partição óleo/água tende a acumular-se no tecido adiposo, especialmente se esse é mais abundante, não exercendo seu efeito ou fazendo-o em tempo diferente do planejado, em razão da sua redistribuição, que irá ocorrendo posteriormente.

4. Biotransformação ou metabolismo

Constitui um conjunto de alterações químicas a que o fármaco está sujeito no organismo. Visa especialmente a torná-lo bioquimicamente inativo e compatível para a eliminação:

• Modifica fármacos lipossolúveis em formas mais polares - hidrossolúveis, que são incapazes de atravessar de volta a camada lipídica das células dos órgãos de excreção, sendo, portanto, mais passíveis de eliminação.

• Muitos fármacos têm alto coeficiente de partição óleo/água, ou seja, são muito lipossolúveis, o que facilita a sua reabsorção a partir dos órgãos de eliminação para o sangue. Esse processo aumenta o tempo de ação da substância no organismo, favorecendo o seu acúmulo em concentrações não determinadas, podendo chegar à sobredose.

• A biotransformação pode transformar fármacos ativos em metabólitos inativos, menos ativos, ou mais ativos do que o composto original.

• O fígado é o principal órgão de biotransformação, pelas enzimas que possui, embora esse estágio possa se passar em qualquer outro órgão. Por exemplo: a enzima mitocondrial MAO (Mono-Amina-Oxidase), responsável pela biotransformação oxidativa dos neurotransmissores (NT): dopamina (DA), noradrenalina (NOR), 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT), tiramina (TA), está presente no fígado, cérebro, rins, coração e plaquetas.

• As propriedades enzimáticas são geneticamente determinadas.

Um processo importante na intensidade  e  na  duração  da  ação  das substâncias é que elas podem alterar a função das suas enzimas metabolizadoras, produzindo: indução ou inibição enzimática.

Indução enzimática - Aumenta a atividade ou a síntese das enzimas metabolizadoras.

A indução enzimática acelera a biotransformação de muitos fármacos, reduzindo sua concentração plasmática, diminuindo, portanto, a intensidade e a duração de suas ações.

Como muitas enzimas são inespecíficas, o emprego de um fármaco indutor enzimático pode produzir a aceleração do metabolismo de outros fármacos administrados concomitantemente.

Inibição enzimática - É o fenômeno oposto. Resulta no acúmulo do fármaco que deveria ser inativado pela enzima cuja ação ficou inibida. Pode ocasionar intoxicações perigosas, às vezes letais.

5. Eliminação

É uma das principais formas de que o organismo dispõe para fazer cessar os efeitos dos fármacos administrados. As principais vias de eliminação são: salivar, renal, biliar e fecal. Muitos fármacos podem ser excretados no leite materno. Procura-se evitar sua prescrição para a lactante ou fazê-lo de forma muito cuidadosa.

Todas as etapas acima relacionadas envolvem a passagem da substância por barreiras representadas por membranas celulares que têm características seletivas próprias.

Interações Medicamentosas

É a influência recíproca que uma substância pode exercer sobre outra de uso simultâneo produzindo, muitas vezes, efeitos inesperados, temíveis. Por isso, a monoterapia farmacológica é sempre a mais segura. No entanto, sintomas múltiplos por vezes não respondem a uma só medicação (Stahl, 2010).

Em todo paciente, uma atenção especial deverá ser prestada à interação, positiva ou negativa, dos fármacos administrados simultaneamente, pois eles podem simular sintomas de doenças emocionais ou não,

além de representarem risco para o paciente quando não devidamente percebidos. Neste item serão destacados: 1. Principais mecanismos de interação entre fármacos; 2. Fenômenos adaptativos dos receptores; 3. Neurotransmissores; 4. Receptores; 5. Locais de ação das substâncias psicoativas na sinapse nervosa.

1. Principais mecanismos de interação entre fármacos

• Interação de ação - Quando os fármacos atuam nos mesmos receptores.

• Interação de efeito - Quando os fármacos atuam em receptores diferentes, mas seus efeitos são relacionados: complementares ou