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神経回路形成

脳の成長過程にて生じる現象のひとつ

神経回路形成（しんけいかいろけいせい）とは、動物の発生期及び成長中に種固有の遺伝的プログラムや環境刺激に従って神経回路（英語版）を形成していく現象のこと。

神経細胞は、シナプスを介して複雑な神経回路を作っている。神経回路は、脳が働くための基盤であり、どのようにして神経回路ができるかを知ることは、神経発生学の最大問題である。現在のところ、この問題は全容が解っているわけではないが、いくつかのプロセスが解明されている。

神経回路ができるには、正しく分化した神経細胞が正しい場所に配置され（神経細胞移動）、そこから正しい経路を伸びた神経突起（軸索、樹状突起）が特定の標的と正しく結合する必要がある(軸索誘導、シナプス形成)。また神経回路発達の最終段階においては、正しくできあがった神経回路を残して、間違った神経回路を除くというステップがある（軸索側枝の除去、軸策剪定、シナプス廃止、細胞死）。このステップは、学習や記憶などに関わる脳の可塑性と密接に関係している。神経細胞移動が、遺伝子に支配されたプログラムで行われるのに対し、神経回路形成の最終段階では神経活動といった直接的に遺伝子の影響を受けない因子の影響が大きくなる。

  • 逆行性シグナルによる神経伝達物質形質の制御
  • 化学親和説
  • 神経栄養因子
  • 神経活動
  • 投射地図
  • 運動神経の経路選択
  • 正中線
  • 層特異的神経結合
  • ショウジョウバエ、線虫、ゼブラフィッシュなどのモデル生物

小膠細胞（ミクログリア）の役割

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2016年、小膠細胞（ミクログリア）が神経細胞に接触することでシナプスの新生を促し、大脳皮質の脳回路を形成していることが分かった[1]。弱ったシナプスをミクログリアが貪食し、神経新生の調節をすることで、発達期の神経回路形成を促進させている。遺伝子除去によるミクログリアの抑制は、その後のスパイン密度（興奮性シナプス）を減少させた。また、発達期におけるミクログリアの活性化をミノサイクリンで抑制させたところ、シナプス形成が減少したことから、ミクログリアの数だけでなく状態もシナプス形成に重要であることが明らかとなった。さらに「ミクログリアによるシナプス形成」が発達期における一過性の現象なのか、成熟後も脳回路の機能に影響を与えるのか調べたところ、成熟期においても大脳皮質の情報伝達機能の構築に関係していることが明らかとなった。これらから脳機能障害や発達障害は、ミクログリアなどの免疫系調節が関与していることが示唆された[2]。

  • ミクログリアが発達期の大脳皮質でシナプス形成に関与していた。
  • 遺伝子改変によるミクログリア除去マウスや、ミノサイクリンを用いて「ミクログリアによるシナプス形成」を抑制したところ、大脳皮質内の末梢感覚の情報を伝達する回路に異常が生じた。
  • 未熟期における「ミクログリアによるシナプス形成」を抑制させると、成熟後においても正常な大脳皮質の神経回路の機能に変化が生じた。
  • 発達期における脳内の免疫状態が、脳内回路の正常な発達に影響を与えている可能性が示唆された。

神経回路の維持

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シナプス刈り込みの不足
興奮性シナプスである代謝型グルタミン酸受容体1型 (mGluR1) [注 1]が成熟した神経回路の維持に必須であることが証明された[3]。mGluR1欠損マウスはシナプス刈り込みが不足し、神経回路が未熟な状態に退行した[3]。自閉症などの発達障害は神経回路が安定的に維持されないことが報告されている[3]。
シナプス刈り込みの過剰
統合失調症は、シナプス刈り込み機能が亢進していることが示されている[4]。ミノサイクリンによるシナプス刈り込みの阻害は有益となり得ると示唆されている[4]。

薬剤の影響

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大麻の主な有効成分

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シナプス刈り込みの異常
Δ9-THC（1, 10 mg/kg, ip）などの合成カンナビノイドがシナプス刈り込みに異常を来たし、神経回路を破綻させる。また、カンナビノイド受容体の機能を遺伝的に欠損させた場合、余計な投射の刈り込みがなくなり、無秩序な投射のまま残ってしまうことも分かった[5][6]。
→「大麻の作用（英語版）」、「大麻の長期的影響（英語版）」、「大麻と記憶（英語版）」、および「妊娠中の大麻使用（英語版）」も参照

テトラサイクリン系（抗生剤）

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脳細胞のアポトーシスと神経変性を促進
THC（5, 20mg/kg）によるミクログリアの活性化をミノサイクリン（40mg/kg）が阻止した[7]。これは、THCによるシナプス刈り込みの異常を阻止するものと考えられる。しかし、ミノサイクリン（40mg/kg）投与8時間後に脳細胞のアポトーシスや神経変性の促進が確認されている[8]。それは、長期間の統合失調症を誘発させるNMDA受容体アンタゴニストと同様であった[4]。また、ミノサイクリンの神経保護作用は、エンドカンナビノイドシステム (ECS) の関与が実証されている[9][10]。
神経前駆細胞が増加
ミノサイクリンとドキシサイクリンは胎児の大脳新皮質においてミクログリアを除去し、神経前駆細胞の数を増加させることが分かった。これは、胎児期におけるミクログリアの数と活性化状態を変化させる要因が神経発達に深く影響を与えることを示唆している[11]。
スパイン密度の減少
ミノサイクリンを腹腔内投与したマウスは、ミクログリアを選択的に除去したマウスと同様に、スパイン密度の有意な減少がみられた。幼若期にミクログリアが活性化していたことから、発達期のスパイン形成にミクログリアの活性化が重要と考えられた。ミクログリアが正常な機能を失うことで精神疾患を発症する報告もある[12]。

有機リン系化合物（殺虫剤）

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スパイン密度の減少
マラチオン（40mg/kg）を14日間投与したマウスは、スパイン密度が有意に減少していた[13]。一日摂取許容量 (ADI) は、マラチオンが0.3mg/kg[14]、ドキシサイクリンが0.0053mg/kg[15]である。

脚注

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注釈

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  1. ^ mGluR1は、グルタミン酸由来の興奮性神経を伝達する樹状突起スパインに発現している神経細胞受容体の一種。スパインとは、興奮性シナプスの入力を受けている神経細胞の突起のこと。

出典

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  1. ^ 免疫細胞が発達期の脳回路を造る。―発達期の脳内免疫状態の重要性を提唱―（2016年8月25日） - 生理学研究所(NIPS)、山梨大学、日本医療研究開発機構(AMRD)
  2. ^ Miyamoto A, Wake H, Ishikawa AW, Eto K, Shibata K, Murakoshi H, Koizumi S, Moorhouse AJ, Yoshimura Y, Nabekura J. (2016-08-25). “Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex.”. en:Nature Communications. 7: 12540. doi:10.1038/ncomms12540. PMID 27558646. http://www.nature.com/articles/ncomms12540. 
  3. ^ a b c 成熟した神経回路を維持する仕組みを解明 ～自閉症の病態解明に期待～ （2016年8月19日） 東京女子医科大学/東京大学/科学技術振興機構(JST)
  4. ^ a b c Inta D, Lang UE, Borgwardt S, Meyer-Lindenberg A, Gass P. (2016-06-27). “Microglia Activation and Schizophrenia: Lessons From the Effects of Minocycline on Postnatal Neurogenesis, Neuronal Survival and Synaptic Pruning.”. en:Schizophrenia_Bulletin.. doi:10.1093/schbul/sbw088. PMID 27352782. https://schizophreniabulletin.oxfordjournals.org/content/early/2016/06/27/schbul.sbw088.long. 
  5. ^ Itami C, Huang JY, Yamasaki M, Watanabe M, Lu HC, Kimura F. (2016-06-29). “Developmental Switch in Spike Timing-Dependent Plasticity and Cannabinoid-Dependent Reorganization of the Thalamocortical Projection in the Barrel Cortex.”. en:The Journal of Neuroscience. 36 (26): 7039-54. doi:10.1523/JNEUROSCI.4280-15.2016. PMID 27358460. http://www.jneurosci.org/content/36/26/7039.long. 
  6. ^ 世界初！大麻が脳に悪影響を与えることを科学的に証明 大麻の主成分：カンナビノイドが神経回路を破綻（2016年6月30日） 大阪大学大学院医学系研究科 2016年10月20日閲覧
  7. ^ Cutando L, Busquets-Garcia A, Puighermanal E, Gomis-González M, Delgado-García JM, Gruart A, Maldonado R, Ozaita A. (2013-7). “Microglial activation underlies cerebellar deficits produced by repeated cannabis exposure.”. en:Journal of Clinical Investigation. 123 (7): 2816-31. doi:10.1172/JCI67569. PMC 3696568. PMID 23934130. https://www.jci.org/articles/view/67569. 
  8. ^ Inta I (2015-10-19). “Minocycline exacerbates apoptotic neurodegeneration induced by the NMDA receptor antagonist MK-801 in the early postnatal mouse brain.”. en:European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.: 1-5. doi:10.1007/s00406-015-0649-2. PMID 26482736. https://link.springer.com/article/10.1007/s00406-015-0649-2. 
  9. ^ Lopez-Rodriguez AB (2013-9). “CB1 and CB2 cannabinoid receptor antagonists prevent minocycline-induced neuroprotection following traumatic brain injury in mice.”. en:Neurology. 25 (1): 35-45. doi:10.1093/cercor/bht202. PMID 23960212. https://cercor.oxfordjournals.org/content/25/1/35.long. 
  10. ^ Tang J (2015-04-02). “Minocycline Attenuates Neonatal Germinal-Matrix-Hemorrhage-Induced Neuroinflammation and Brain Edema by Activating Cannabinoid Receptor 2.”. Mol Neurobiol.: 1-14. doi:10.1007/s12035-015-9154-x. PMID 25833102. 
  11. ^ Cunningham CL (2013-03-06). “Microglia regulate the number of neural precursor cells in the developing cerebral cortex.”. en:The Journal of Neuroscience. 33 (10): 4216-33. doi:10.1523/JNEUROSCI.3441-12.2013. PMC P3711552. PMID 23467340. http://www.jneurosci.org/content/33/10/4216.long. 
  12. ^ 生後発達期におけるミクログリアの神経回路再編に対する役割の解明（2012-2013） 総合研究大学院大学 （科学研究費助成事業）
  13. ^ Campaña AD (2008-4). “Dendritic morphology on neurons from prefrontal cortex, hippocampus, and nucleus accumbens is altered in adult male mice exposed to repeated low dose of malathion.”. en:Synapse. 62 (4): 283-90. doi:10.1002/syn.20494. PMID 18240323. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/syn.20494/abstract. 
  14. ^ “マラチオンの概要について” (pdf). 内閣府 食品安全委員会 (2013年). 2016年8月21日閲覧。
  15. ^ “動物用医薬品評価書 ドキシサイクリン” (pdf). www.mhlw.go.jp. 厚生労働省、内閣府 食品安全委員会 (2012年11月). 2016年8月21日閲覧。

関連項目

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外部リンク

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