Utente:Radio89/Sandbox3

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Con il termine di oppioidi si fa riferimento ad una classe di composti analgesici con proprietà farmacologiche simili a quelle della morfina e il cui effetto sia antagonizzato da antagonisti dei recettori oppioidi come il naloxone.

Il termine oppiacei, invece, si fa riferimento ad un sottogruppo degli oppioidi costituito dai principi attivi contenuti nell'oppio, il lattice del Papaver somniferum e dai composti ad essi strutturalmente correlati; tale dizione, in precedenza ampiamente adottata, è stata superata negli anni Settanta dalla scoperta di peptidi endogeni agonisti dei recettori oppioidi.

Un altro nome storicamente attribuito a questa classe di farmaci è analgesici narcotici a causa della capacità di questi composti di indurre narcosi, la loro utilità come farmaci deriva però dalla possibilità di indurre analgesia senza narcosi, pertanto tale dicitura risulta parzialmente impropria.

Classificazione

Appartengono a questa classe di farmaci composti di diversa origine:

• Alcaloidi naturali (ad esempio morfina, codeina, tebaina, papaverina ecc.)
• Prodotti di sintesi o emisintesi (ad esempio meperidina, levorfanolo, fenazocina ecc.)
• Peptidi oppioidi endogeni (tra cui encefaline, dinorfine ed endorfine)

Tutte queste sostanze sono accomunate dall'agire su specifici recettori, detti recettori oppioidi (μ mu o OP₃, κ kappa o OP₂, δ delta o OP₁ e OP₄ o ORL₁), che svolgono un ruolo importante nella trasmissione nocicettiva.

Alcaloidi naturali

Nell'oppio sono stati identificati almeno 20 alcaloidi naturali di cui i principali sono:

• Morfina: 4-21% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)
• Codeina: 1-25% dell’oppio ha azione analgesica e tossicomanigena (potenziale medio). Viene spesso utilizzata in molte preparazioni farmaceutiche come antitussivo.
• Tebaina: 0,2-2% dell’oppio non ha analgesica né tossicomanigena.
• Papaverina: 0,5-2,5% dell’oppio, viene utilizzata come miorilassante della muscolatura liscia.

Prodotti di sintesi e semisintesi

Tra gli oppioidi di semisintesi ricordiamo:

• Derivati della codeina: destrometorfano e tramadolo.
• Derivati della tebaina: buprenorfina e ossicodone.

Tra gli oppioidi di sintesi ricordiamo:

• Derivati delle fenilpiperidine: petidina (meperidina utilizzata negli USA) e congeneri come

difenossilato e loperamide; fentanil e congeneri come sufentanil.

• Derivati delle difenilpropilamine: metadone (utilizzato nella terapia farmacologica sostitutiva nel trattamento delle dipendenze) e destropropossifene.
• Derivati dei benzomorfani: pentazocina.

Oppioidi endogeni

Sono neuropeptidi prodotti per idrolisi enzimatica da precursori inattivi o per splicing alternativo di alcuni geni. Gli effettori principali sono:

• β-endorfina: deriva dalla POMC
• Leu-encefalina e Met-encefalina: derivano dalla pre-proencefalina hanno struttura comune differendo solo per un amminoacido (rispettivamente: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu e Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
• Dinorfina: deriva dalla pre-prodinorfina
• Endomorfina: origine sconosciuta
• Nocicettina: peptide legato alla dinorfina per caratteristiche strutturali, non è antagonizzato dal naloxone così come i suoi effetti farmacologici

Caratteristiche farmacologiche

Come già accennato, gli oppioidi agiscono su una famiglia di recettori del sistema nervoso centrale e periferico, che comprende quattro sottotipi: i recettori classicamente denominati μ, δ e κ (recentemente rinominati come Opioid-Like Receptors oppure ORL-1, 2 e 3) ed un recettore di scoperta più recente, l'ORL-4. Tutti questi recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G. L'attivazione di questi recettori porta a:

• Inibizione dell'adenilato ciclasi, quindi ridotta sintesi di cAMP
• Inibizione dell'apertura dei canali Ca²⁺ con conseguente riduzione della liberazione di neurotrasmettitore
• Apertura dei canali K⁺ rettificanti con conseguente iperpolarizzazione della membrana e riduzione dell'attività nervosa.
• Attivazione di PLC e PKC

Le proteine G coinvolte nella trasduzione del segnale sono G_i, G_o e G_z. Questi effetti cellulari si riflettono poi nella grande varietà di sintomi fisici quali in prima istanza l'analgesia, nonché sedazione, induzione del sonno, depressione respiratoria (causata dall'azione degli oppioidi a livello del centro respiratorio bulbare sensibile alla pCO₂ arteriosa), depressione nervosa centrale, inibizione della motilità gastrointestinale ed inibizione del riflesso della tosse.

Il principale campo di applicazione degli oppioidi è l'uso come analgesici centrali, ma non solo: modificando chimicamente la morfina in modo da renderla incapace di attraversare la barriera emato-encefalica, è possibile sfruttare gli effetti periferici degli oppioidi senza alcuna manifestazione degli effetti centrali. I due esempi più eclatanti di questo genere di modificazioni sono il destrometorfano, comunemente usato in molti sciroppi per la tosse, e la loperamide, antidiarroico.

Tra i farmaci oppioidi ad azione centrale troviamo la morfina, la petidina, la buprenorfina, il butorfanolo, il fentanyl, il sufetanil, l'etorfina, l'ossicodone. Altri tipi di farmaci sono presenti in America, uno su tutti l'idromorfone, commercializzato come Dilaudid, che è la molecola più potente di questa classe di farmaci. Un discorso a parte è riservato alla diacetilmorfina, conosciuta come eroina, che è particolarmente potente e si lega in maniera molto marcata ai recettori oppiacei del cervello. Una volta attraversati i recettori l'eroina si trasforma in morfina, tuttavia vi è una sostanziale differenza con quest'ultima. Oltre al fatto di essere proporzionalmente più potente l'eroina, a differenza della morfina, se iniettata produce il fenomeno noto come flash, ovvero una sensazione di intensa gratificazione che perdura per alcuni secondi.

Sul mercato esistono vari tipi di farmaci oppiacei, che si differenziano per potenza, durata d'azione e modo di somministrazione. Le vie di somministrazione degli oppiacei in terapia del dolore (ovvero per utilizzo antalgico in medicina) sono principalmente:

• orale
• parenterale (sottocute, intramuscolo, endovenosa)
• transdermica

Astinenza da oppioidi

L'eroina produce assuefazione e provoca dipendenza fisica vera e propria dopo un uso continuativo della sostanza in maniera costante per qualche mese. A seconda di come reagisce il corpo questo periodo può variare anche molto, andando da un mese a sei o sette mesi. La dipendenza si instaura in maniera proporzionale alla quantità di sostanza usata quotidianamente. Una volta interrotta bruscamente la somministrazione della sostanza si avranno sintomi da astinenza, sintomi la cui intensità può variare da lievi disturbi come insonnia ed agitazione, a sintomi molto più marcati. Un tossicodipendente che utilizza eroina da molto tempo, una volta sospesa, andrà incontro all'astinenza in un lasso di tempo che varia dalle 8 alle 16 ore dall'ultima somministrazione. Nelle prime 24 ore si manifesterà attraverso un'irrequietezza estrema (la parola inglese craving indica questo stato, in cui il pensiero è fisso sul desiderio della sostanza) sudorazione, palpitazioni, naso che cola e pupille dilatate. Proseguendo oltre le 24 ore si manifesteranno nausea, vomito, scariche di diarrea, crampi, dolori muscolari, totale insonnia, sudorazione profusa e vampate di caldo e freddo, costringendo la persona in astinenza a scoprirsi completamente per poi vestirsi in maniera pesante. La sindrome da astinenza da eroina raggiunge il suo picco fra il terzo e il quinto giorno dall'ultima volta che è stato usato lo stupefacente, per poi ridursi gradualmente nell'arco di 8-10 giorni. Un'altra questione è l'aspetto psicologico della privazione, che dura molto più a lungo e che, se non è stata presa una decisione profonda, porta spesso a ricadute, per questo motivo il periodo di astinenza non dovrebbe mai essere affrontato da soli. Esistono farmaci sintomatici per ridurre, almeno in parte, questi sintomi, di solito vengono utilizzate benzodiazepine o neurolettici per l'agitazione e l'insonnia e farmaci antidolorifici e miorilassanti per il dolore ed i crampi.

Utilizzo terapeutico

• Dolore postoperatorio (solo se particolarmente intenso)
• Dolore associato a malattia terminale
• Terapia farmacologica sostitutiva per il trattamento della dipendenza da oppioidi

Bibliografia

• (EN) Laurence Brunton, et al., Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 28 settembre 2007, p. 642, DOI:10.1036/0071443436, ISBN 978-00-714-4343-2.
• William O. Foye, Thomas L. Lemke; David A. Williams, Principi di chimica farmaceutica, 5ª ed., Padova, Piccin, maggio 2011, p. 1498, ISBN 978-88-299-2034-1.
• Farmacologia molecolare e cellulare 3ª ed., Paoletti, Nicosia, Fumagalli, UTET

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• Wikibooks

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