04/04/20

Module OS3.1
Differential Diagnosis

SISTEMA NERVOSO
AUTONOMO
Neuro-Fisiologia
Fisiopatologia
Dolore

A cura di: Liria Papa DO BSc Ost

DD SNA OS3.1

NEUROFISIOLOGIA
Il Sistema Nervoso Autonomo regola
l'OMEOSTASI e l'ALLOSTASI

Ø OMEOSTASI: mantenimento entro limitati range di specifici parametri fisiologici,

basato sul controllo di diverse variabili
(equilibrio dinamico – salute)
Ø ALLOSTASI: capacità di controllare le variabili fisiologiche rispetto alle condizioni
ambientali interne ed esterne
(risparmio energetico - salute)

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DD SNA OS3.1

Omeostasi
Ø CHI: Recettore Ø DOVE: Tessuto
• capsulato- • ubiquitario
terminazione libera ü regolazione:
ü capacità recettoriali • intrinseca
autonome: • neurologica
INTEROCEZIONE • umorale

Ø PERCHE’: Salute fisica

Ø COSA: Variabile
• funzione fisiologica à RANGE
L’equilibrio dinamico della
variabile entro il proprio range
ü oscillazione controllata
garantisce la funzione e lo stato
di salute

DD SNA OS3.1

Interocezione
Insieme della capacità recettoriali
(informazioni trasdotte) delle FNE
• FNE ubiquitarie: organi, visceri, albero vasale,
connettivo muscolo-scheletrico
Informa il SNC a più livelli:
Ø Midollo Spinale (MS)
• mappatura somatotopica dal basso verso
l’alto (piede-volto)
Ø Tronco Encefalo (TE)
• mappatura somatotopica del NTS dal basso
verso l’alto (addome-collo)
Ø Talamo
• mappatura somatotopica da posteriore a
anteriore (piede-volto) *la corteccia insulare o corteccia interocettiva elabora
Ø Corteccia Insulare (IC) lo stato omeostatico globale integrando l’interocezione
(ambiente interno) con i sistemi sensoriali (ambiente
• mappatura somatotopica da posteriore a
esterno
anteriore

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DD SNA OS3.1

Regolazione Omeostasi
ü Variabile monitorata
Ø Recettore
ü trasduzione informazioni (interocezione)
ü Infiammazione Neurogena

ü Meccanismi di controllo
Ø Intrinseci:
ü chimico-elettrici
Ø Neurologici
*Feed Back: il sistema torna in quiete ü locali (infiammazione neurogena)
quando il recettore trasduce la variabile ü riflessi (midollari-troncoencefalici)
in condizione omeostatica (entro il suo ü integrati (cortico-limbici)
range ottimale) Ø Umorali
ü paracrini
ü sistemici

DD SNA OS3.1

ü Centri di controllo:
• midollo
• tronco-encenfalo
• ipotalamo-ipofisi
• sistema limbico
• corteccia

Ø Modulazione: risposte elaborate

veloci alla modifica della variabile
ü Effettori: (network internuciale)
Ø SN Parasimpatico Ø Integrazione: risposte articolate
Ø SN Ortosimpatico
nel lungo tempo su base
comportamentale
Ø SN Somatico
(memoria)
Ø SN Enterico
Ø Ormoni

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DD SNA OS3.1

INDOVINA L’EFFETTORE

Effettore - SNS

1 FUNZIONE - Quale?
Respirazione
2 Variabili - Chi?
P O2 - P CO2

DD SNA OS3.1

INDOVINA L’EFFETTORE

Effettori
SNP SNO

1 FUNZIONE - Quale?
Minzione
1 Variabile - Chi?
Volume vescicale

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DD SNA OS3.1

INDOVINA L’EFFETTORE
Effettori

P SNE SN
SN O

1 FUNZIONE - Quale?
Irrorazione
1 Variabile - Chi?
PA

DD SNA OS3.1

Modulazione
capacità di processare risposte attraverso un sistema dicotomico eccitatorio-inibitorio
(Network internuciale)
Genera nel SNC risposte efferenti riflesse, che possono essere semplici (arco-riflesso) o
molto articolate (riflessi cardio-respiratori). In generale si riconosco:
i. Riflesso viscero-viscerale
ii. Riflesso somato-viscerale
iii. Riflesso viscero-somatico

La componente autonoma ha la peculiarità di avere una modulazione periferica:

iv. Riflesso gangliare: risposta ecc./inib. dei motoneuroni
v. Infiammazione neurogena (riflesso assonale infiammatorio): risposta direttamente
proporzionale allo stimolo
*nei gangli paravertebrali del SNO sono presenti
interneuroni eccitatori e inibitori, in grado di modulare
l’efferenza nell’ambito del Principio di Divergenza degli Stimoli

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DD SNA OS3.1

Le risposte riflesse autonome non sono mai semplici:

Ø interocezione
informazioni diversificate nello spazio e nel tempo

Ø network internuciale
il sistema midollare e quello tronco-encefalico
sono un unico insieme funzionale di neuroni
eccitatori e inibitori in grado di comunicare in
modo diversificato nello spazio e nel tempo

Ø catene gangliari e plessi

le efferenze pregangliari si distribuiscono
spazialmente e distribuisco il segnale a diversi
tessuti

Ø principio di divergenza
gli stimoli pregangliari sono amplificati alla
The Integrative action of Autonomic Nervous System - Cambridge giunzione con i motoneuroni postgangliari

DD SNA OS3.1

RIFLESSO VISCERO-VISCERALE

Circuito neuronale che modula le afferenze viscerali dando luogo a

risposte viscerali

ü funzione fisiologica *I circuiti del TE sono complessi e

Ø motilità coordinano:
• SNP craniale (pe: NTS NDV/NA)
Ø secrezioni • SNO attraverso la via reticolo-
Ø controllo vasale spinale
• SNP sacrale via reticolo spinale
ü funzione di protezione
* I circuiti del MS sono più semplici a
Ø spasmo livello metamerico ma articolati lungo
Ø ipersecrezione tutto l’asse spinale e coordinano:
• SNO
Ø vasodilatazione • SNO sacrale

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DD SNA OS3.1

Ø CHI: neuroni a.
The Integrative action of
a. afferenti b. interneurons
Autonomic Nervous
System - Cambridge
b. interneuroni c.
c. motoneuroni pregangliari

Ø DOVE: SNC
• midollo
• tronco-encefalo

Ø CHE COSA: Modulazione (b.

interneuroni ecc./inib.)

Ø PERCHE’: gestire l’oscillazione

delle variabili nei ranges, a
seconda della richiesta in senso
fisiologico o parafisiologico

DD SNA OS3.1

RIFLESSO SOMATO-VISCERALE

Circuito neuronale che modula le afferenze somatiche dando luogo a

risposte viscerali

ü funzione fisiologica * I circuiti di questo riflesso sono

Ø vasomotilità spinali e coordinano:
• SNO
ü funzione di protezione • SNP sacrale
Ø vasodilatazione
Una regolazione somato-
Ø infiammazione viscerale coinvolge il Vnc e il SNP
craniale (VII-Xnc) a livello del TE
• Midollo (SNO - SNP sacrale à genitali)

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DD SNA OS3.1

Ø CHI: neuroni
a. afferenti
b. interneuroni
c. motoneuroni pregangliari a. primary afferent
neurons

Ø DOVE: SNC
c. preganglionic b. interneurons
• midollo neurons

Ø CHE COSA: Modulazione (b.

interneuroni ecc./inib.) The Integrative action of
Autonomic Nervous
System - Cambridge

Ø PERCHE’: gestire l’oscillazione delle

variabili viscerali del sistema
somatico nei ranges, a supporto
della richiesta in senso fisiologico o
parafisiologico

DD SNA OS3.1

RIFLESSO VISCERO-SOMATICO

Circuito neuronale che modula le afferenze viscerali dando luogo a

risposte somatiche

ü funzione di protezione
Ø spasmo muscolo striato

Risponde alla trasduzione di segnali nocicettivi dalle FNE viscerali al corno posteriore del
MS tra T1-L2 (SNO) e S1-S4 (SNP)
*la modulazione è complessa e coinvolge il TE in cui si trovano nuclei effettori
direttamente coinvolti (come quelli cardio-respiratori), le vie inibenti il dolore
(PAG) e la regolazione cardio-vascolare

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DD SNA OS3.1

Ø CHI: neuroni
a. afferenti
b. interneuroni
c. motoneuroni ! e "

Ø DOVE: SNC
• midollo + troco-encefalo

Ø CHE COSA: Modulazione (b.

interneuroni ecc./inib.)

Ø PERCHE’: coadiuvare attraverso lo

spasmo muscolare, le necessità di
spazio e movimento dei visceri in stato
infiammatorio acuto rispetto
all’equilibrio del corpo

DD SNA OS3.1

RIFLESSO GANGLIARE

Circuito neuronale che modula le afferenze enteriche dando luogo a

risposte autonome ortosimpatiche

ü funzione fisiologica
Ø motilità GE *la modulazione avviene su 2 livelli:
Ø secrezioni GE a) SNE: network internuciale enterico à
intestinofugo
ü funzione di protezione
b) Ganglio preaortico (SNO):
Ø ipomotilità intestinofugo à motoneuroni
Ø infiammazione eccitatori e inibitori postgangliari

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DD SNA OS3.1

Ø CHI: neuroni
a. intestino fugo
b. motoneuroni postgangliari
b.
Ø DOVE: Ganglio preaortico
• afferenza tratto distale tubo GE
• efferenza tratto prossimale tubo GE

Ø CHE COSA: Modulazione

• informazione afferente modulata da a.
interneuroni SNE
• informazione efferente modulata da
interazione con motoneuroni
ecc./inib. The Integrative action of Autonomic Nervous System -
Cambridge

Ø PERCHE’: l’attività enterica

indipendente necessita di coordinarsi
con il sistema autonomo che attua le
funzioni opposte

DD SNA OS3.1

L’informazione modulata dello stato di parete del tubo

gastroenterico distale viene trasmessa al ganglio per The Enteric Nervous System - Blackwell Publishing

coordinare l’efferenza al tratto immediatamente

prossimale:
üfunzione fisiologica
Ø attività inibitoria enterica:
ü vasomotilità (bilancio SNO)
ü ↑ peristalsi (inib. SNO)
ü ↑ secrezioni (inib. SNO)

üfunzione di protezione
Ø attività eccitatoria enterica:
1. vasodilatazione (ecc. SNO)
2. ↓ peristalsi (ecc. SNO)
3. diversa secrezione (ecc. SNO) SN ENTERICO

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DD SNA OS3.1

INFIAMMAZIONE NEUROGENA
Riflesso assonale infiammatorio
Risposta antidromica della fibra afferente che porta a rilascio di sostanze da parte
del recettore a terminazione libera

ü funzione fisiologica
Ø vasomotilità *la modulazione avviene tra tessuto e recettore
ü funzione di protezione ed è:
Ø infiammazione Ø in fisiologia direttamente proporzionale allo
stimolo richiesto dal tessuto
Øin non fisiologia: trasduzione per sommatoria di
stimoli chimico-fisici che porta ad un incremento
progressivo ed esponenziale del rilascio
antidromico

DD SNA OS3.1

Ø CHI: FNE

Ø DOVE: Tessuto
• ubiquitario

Ø CHE COSA:
Stimolo antidromico
• informazione afferente trasmessa ai dendriti collaterali
genera:

Rilascio citochine proinfiammatorie

• SP - GCRP - VIP

→ tessuto PGE + immunità IST-IL-InF

Ø PERCHE’: il tessuto richiede un continuo bilancio vascolare,
regolato dalle citochine proinfiammatorie a livello locale

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DD SNA OS3.1

üfunzione fisiologica
Ø vasodilatazione
dell’endotelio capillare
ü ↑ perfusione → scambi tissutali

üfunzione di protezione
Ø 2.vasodilatazione massiva (permeabilità e
adesione endoteliale)
Ø 1.attivazione cellule immunitarie
residenziali
Ø 3.attivazione cellule presentanti antigene

DD SNA OS3.1

La modulazione riflessa è sotto il controllo delle vie

discendenti:

➔il controllo avviene per integrazione dei segnali da

parte dei centri superiori con elaborazione di risposte
discendenti eccitatorie e inibitorie

PAG
bilancia l’attività riflessa cardio-respiratoria e digestiva
(inibitorio SNO)
modula verso l’inibizione la trasmissione della nocicezione
Ipotalamo
bilancia l’attività riflessa rispetto al sistema cardio-vascolare
(eccitatorio SNO), al sistema digerente (eccitatorio SNP)
Amigdala
bilancia l’attività riflessa rispetto al sistema cardio-
respiratorio (SNO/SNP/SNS), digerente (eccitatorio SNP)
integra la nocicezione con influenza eccitatoria su SNO
The Integrative action of Autonomic Nervous System - Cambridge

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Allostasi
Capacità di controllare le variabili fisiologiche rispetto alle
condizioni ambientali interne ed esterne grazie
a processi di integrazione su base memonica del SNC

risparmio energetico - salute

DD SNA OS3.1

Regole Allostasi
Disponibilità
Distribuzione E
E 1. L’organismo è strutturato per
l’efficienza
ü collaborazione sinergica e
supporto tra i sistemi
2. L’efficienza richiede scambi
reciproci tra i tessuti
ü condivisione delle risorse e
indipendenza energetica dei
sistemi
Riserve
E

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DD SNA OS3.1

Regole Allostasi
3. L’efficienza richiede una 6. La regolazione predittiva dipende
previsione di quanto necessario dal comportamento di ciascun
ü memoria comportamentale (SNC)
circuito neuronale centrale
ü adattamento
4. La predizione richiede che ogni
sensore si adatti ai ranges previsti
per le variabili 4. 3.

ü interocezione
5. La predizione richiede che ogni
effettore rispetti le richieste dei
sistemi
ü modulazione e integrazione

5.

DD SNA OS3.1

La regolazione dell'Allostasi nei

centri superiori coinvolge molteplici
vie.

Risponde a:
l stimoli sensoriali,

l cicli circadiani,

l cicli stagionali,

l stimoli emotivi consci e inconsci

*Comunicazione e processi di
apprendimento avvengono attraverso
i sistemi modulatori diffusi

The Integrative action of Autonomic Nervous System - Cambridge

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DD SNA OS3.1

Predittività e Errore Predittivo

Un allostasi efficiente prevede l’efficienza del
sistema metabolico e la sua regolazione
ottimale (bilancio energetico)
IC
per mezzo dell’interocezione registra ogni Barrett LF et al. Phil.
momento fisiologico nel corso della vita Trans. R. Soc. B 371:
20160011
Ippocampo
conserva la memoria adattativa fisiologica
esperienziale e cognitiva integrate tra di loro Limbic cortices initiate allostatic
predictions to the hypothalamus and
Ø segnale predittivo sensitivo brainstem nuclei (e.g. periaqueductal
grey, parabrachial nucleus, nucleus of
the solitary tract) to regulate the
autonomic, neuroendocrine and
immune systems (solid lines). The
incoming sensory inputs from the
Corteccia cingolata anteriore (ACC) internal milieu of the body are carried
along the vagus nerve and small
integrando le informazioni da tutte le cortecce diameter C and Ad fibres to limbic
regions (dotted lines). Comparisons
del giro, mette a paragone diverse possibilità di between prediction signals and
ascending sensory input results in
risposta secondo il loro vantaggio prediction error that is available to
update the brain’s internal model. In
Ø errore predittivo this way, prediction errors are
learning signals and can adjust
subsequent predictions.

DD SNA OS3.1

CARICO ALLOSTATICO

insieme delle energie adattative di un organismo

SOVRACCARICO ALLOSTATICO

aumento della spesa e delle richieste energetiche

di un organismo a discapito dell'efficienza

è condizioni parafisiologiche richiedono un maggior dispendio energetico

*perturbazioni di eccessiva intensità e/o durevoli nel tempo possono instaurare

meccanismi di richiesta energetica fino a modificare gli schemi predittivi encefalici

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DD SNA OS3.1

*Feed Back: il sistema torna

in quiete quando il recettore
CARICO
trasduce la variabile in
ALLOSTATICO condizione omeostatica
(entro il suo range ottimale)

SOVRACCARICO
ALLOSTATICO

*Feed Foward: l’alterazione della variabile trasdotta dal

recettore porta a risposte che alterno l’ambiente
mantenendo la variabile al fuori del range omeostatico.

DD SNA OS3.1

STRESS
interazione tra ambiente esterno e interno
che genera una risposta adattativa dell'organismo con sintomi funzionali autonomi e
neuro-endocrini

DISTRESS
coscientizzazione dello stato di stress che genera schemi comportamentali alterati dando
luogo a sintomi e segni sistemici

l non si conosce con precisione il meccanismo di insorgenza dello stato di stress: se ne conoscono le
alterazioni fisiologiche legate alle risposte*

*le risposte sono individuo-dipendenti per cui l'individuazione dei meccanismi eziopatologici non è
di facile riscontro

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DD SNA OS3.1

Teoria di Selye (1960)

Risposta aspecifica a fattori stressogeni che genera una
Sindrome Generale di Adattamento

la sindrome si sviluppa in 3 fasi:

1. FASE DI ALLARME
Ø si manifesta con sintomi neuro-vegetativi (SNO)

2. FASE DI RESISTENZA
Ø si manifesta con sintomi neuro-endocrini e alterazioni borderline dei parametri fisiologici
(PA-GLU-IMMUNITA')

3. FASE DI ESAURIMENTO
Ø si manifesta con l'instaurarsi di stati conclamati patologici, anche infausti

DD SNA OS3.1

FATTORE
STRESSOGENO
TEORIA DI Asse dello STRESS (HPA)

SELEY Ipotalamo → SNO → Surrene Midollare (A)

(comunicazione neurologica)
→ Ipofisi → Surrene Corticale (GC)
Risposta Aspecifica (comunicazione umorale)
*l’attivazione del HPA è
espressione del comportamento
1. Fase di Allarme
innato difensivo (Fight/Flight)
S. Neuro-
SNO
Endocrino

2. Fase di Resistenza Catecolamine Glucocorticoidi

Ø IPERTERMIA
Ø IPERTENSIONE
Ø IPERGLICEMIA *la depressione (funzionale) del sistema
Ø INFIAMMAZIONE GASTRO-ENTERICA immunitario da eccesiva esposizione nel
tempo ai GC favorisce l’insorgenza di
3. Fase di Esaurimento* Ø DEPRESSIONE SISTEMA IMMUNITARIO infezioni e neoplasie

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DD SNA OS3.1

Teoria Omeostatica (2000)

Lo stato di stress prevede che le risposte specifiche dei tessuti coinvolti dal fattore non siano
coerenti con gli schemi adattativi, dando luogo a:
Ø risposta generale di adattamento (tessuto)
Ø modifica schemi memoria comportamentale (SNC)

gli schemi di risposta dipendono da:

Ø Tessuto - fattore stressogeno

ü caratteristiche, intensità e tempo di contatto diversi generano risposte diverse
Ø Sovraccarico Allostatico
ü modifica del consumo globale energetico
Ø Memoria Adattativa
ü modifica della capacità predittiva energetica e del comportamento fisiologico

DD SNA OS3.1

Tessuto & Fattore Stressogeno

Risposta Specifica:
Il fattore stressogeno entra in contatto con il tessuto, influenzando le variabili monitorate
(parametri omeostatici)

Ø Recettore
à SNC
à Risposta assonale antidromica
• Infiammazione Neurogena
(SP/CGRP/VIP)
à Infiammazione Umorale
(IST/SER/complemento/immunità)

Ø SNC modulazione:
à Riflessi
• risposte veloci di compenso alle
modifiche delle variabili tissutali e di
supporto all’infiammazione

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DD SNA OS3.1

Ruolo SNO nell’infiammazione

Il SNO è legato alle strategie di sopravvivenza

dell’organismo, in quanto sostiene il suo
primo meccanismo di difesa il processo
infiammatorio (ubiquitario) Janig W. Auton Neurosci. 2014 May;182:4-14.

NA / NY / ATP e cotrasmettitori
Ø sostengono e modulano il supporto vasale
al tessuto (vasodilatazione)
• influenzano rispetto le necessità (RP) PA e FC
Ø sostengono e modulano l’attivazione
immunitaria
• profilo infiammatorio immunità innata
• shift Th immunità specifica (risposta
citotossica/umorale - memoria)
• leucopoiesi e differenziazione (organi
linfopoietici)

DD SNA OS3.1

Ruolo SNP nell’infiammazione

Il SNP ha un’azione prevalentemente anti-

infiammatoria mediata dal Xnc nei sistemi
toraco-addominali
Ach e cotrasmettitori
Ø riducono la produzione di citochine
infiammatorie da parte delle cellule
immunitarie
• cuore
• fegato Pavlov AV et al. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(12): 743–754

• MALT/BALT/GALT

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DD SNA OS3.1

Tessuto & Fattore Stressogeno

Adattamento:
il perdurare del fattore stressogeno e/o della risposta infiammatoria
richiedono l’adattamento delle capacità recettoriali

a. Sensibilizzazione Recettoriale
à aumentata capacità di recepire e
trasdurre lo stimolo
• modifica membrana recettoriale

b. Sensibilizzazione Midollare
à ridotta capacità del gate midollare di
interrompere lo stimolo nocicettivo
• attività internuciale eccitatoria Pavone et
Lusinetto Toxins
(Basel). 2010;
2(12):2890-913.

DD SNA OS3.1
Sensibilizzazione Recettoriale o Periferica
(4gg-6ss)
Ø CHI: Neurone afferente
Ø DOVE: Spinal Disorders -
Springer
1. membrana recettoriale (FNE)
2. corpo cellulare (DGR/NG)

Ø CHE COSA:
1. apertura siti recettoriali silenti
2. produzione e distribuzione di nuovi
siti recettoriali
Ø ↓ soglia di scarica neuronale
• trasduzione segnale per stimoli
di minore intensità

Ø PERCHE’: il continuo lavoro delle variabili in parafisiologia richiede un

maggior dettaglio delle informazioni al SNC

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DD SNA OS3.1

Sensibilizzazione Midollare o Centrale

Ø CHI: Interneuroni ecc./inib.
Ø DOVE: gate midollare

Fase Acuta (6ss-3mm)

Ø CHE COSA:
ü Int. eccitatorio à produzione PGE
• attivazione 2° neurone
Spinal Disorders -
Springer afferente controlaterale
• stimolo terminazione afferente
ü Int. inibitorio à riduzione attività
inibitoria
Ø memoria neuronale (stimolo NMDA):
Ø PERCHE’: il continuo lavoro delle variabili in modifica della funzione
parafisiologia richiede un maggior dettaglio
delle informazioni al SNC

DD SNA OS3.1

Sensibilizzazione Midollare o Centrale

Ø CHI: Interneuroni ecc./inib.

Ø DOVE: gate midollare

Fase Cronica (5-10aa)

Ø CHE COSA:
ü Int. inibitorio → perdita neuronale
• accumulo di GABA (PGE
competitori recettoriali)
Spinal Disorders -
Springer
Ø perdita progressiva dell’attività
inibitoria (dolore cronico centrale)

Ø PERCHE’: il continuo lavoro delle variabili in parafisiologia

richiede un adattamento sul lungo termine (neuroplasticità)

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DD SNA OS3.1

Sovraccarico Allostatico
Risposta Aspecifica:
Le risposte incongrue richiedono il sostegno globale della fisiologia
attraverso l’attività Neuro-Endocrina (fight/flight)

Ø Midollare Surrene (A)

ü PA - vascolarizzazione
ü respirazione - O2
ü mobilizzazione E

Ø Corticale Surrene (GC)

ü disponibilità E
ü immunità
ü riparazione

Ø Altri Assi ipofisari

ü tiroide - metab. basale
ü paratiroide - metab. calcio
ü ormoni ipotalamici - PA/immunità

DD SNA OS3.1

Catecolamine (NA/A)
Ø CHI: Ipotalamo
à SNO (NA tissutale)
à SNO à Cromaffini (Ach pregangliare)
(A umorale)
Ø CHE COSA:
Ø Reazione Allarme (sintomi neuro-vegetativi):
ü Ipersudorazione
ü Tachipnea
ü Tachicardia
Ø Alterazioni parafisiologiche sul lungo termine:
ü Ipertensione
ü Iperglicemia
ü Sindrome del colon irritabile (IBS)
ü Infiammazione cronica

Ø PERCHE’: il pericolo e le risposte incongrue

richiedono un aumento della spesa E sul lungo
termine

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DD SNA OS3.1
Glucorticoidi (GC)
Ø CHI: Ipotalamo (CRH) à Ipofisi (ACTH)
à Corticale surrene
Ø CHE COSA:
Ø Regolazione
ü ↑ Glicemia
ü ↓ Immunità
ü ↑ Riparazione
ü Memoria
Ø Alterazioni parafisiologiche:
ü Iperglicemia à Diabete II
ü Esofago-gastro-duodeniti (Gastrina)
ü Riduzione difese immunitarie
ü Disordini dell’Umore (CRH - sist.
dopaminerico/serotoninergico)
Ø PERCHE’: il pericolo e le risposte incongrue
richiedono un aumento della spesa E e
l’apprendimento di nuove regolazioni sul lungo
termine

DD SNA OS3.1
Altri Assi Ormonali
Ø CHI: Ipotalamo à GH/ADH/OX
à Ipofisi à Tiroide
à Paratiroide
à Gonadi
Ø CHE COSA:
Ø Regolazione
ü ↑ metabolismo cellulare (T3-T4 / Estrogeni)
ü ↑ disponibilità CA2+ (PT / Progesterone)
ü ↑ Riparazione
ü Attività immunitaria (Estrogeni / Androgeni)
Ø Alterazioni parafisiologiche:
ü Ipertensione (Ipotalamo)
ü Osteopenia
ü Predisposizione autoimmunità (Tiroide/Gonadi)
ü Infiammazione cronica + Rimodellamento tessuti
Ø PERCHE’: il pericolo e le risposte incongrue richiedono un
aumento della spesa E e il sostegno delle funzioni tissutali

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DD SNA OS3.1

Memoria Adattativa
Neuroplasticità:
Le risposte incongrue richiedono un adattamento sul lungo termine che
consenta la gestione del Bilancio Energetico sul lungo termine

Ø Cellulare*
ü sinaptogenesi *GC e CRH innescano
ü sinaptolisi processi di memoria
ü apoptosi neuronale in:
• Ippocampo
• Corteccia cingolata
• Amidgala
Ø Funzionale • Ipotalamo
ü connettività
• cortico-limbica
• limbico-ipofisaria
• limbico-troncoencefalica

DD SNA OS3.1

Adattamento
Dixon et Christoff. PLoS One. 2012;7(12):e51637. Ø CHI: Corteccia-Sistema Limbico à memoria
(cortecce del giro-ippocampo)

Ø CHE COSA:
Ø Allostasi
ü efficienza
ü coordinazione
ü cooperazione
ü predittività E
Ø Gestione parafisiologica:
ü Ipertensione
ü Dismetabolismi
ü Autoimmunità/depressione immunitaria
(Ipotalamo)
ü Infiammazione cronica
ü Disordini dell’Umore
Ø PERCHE’: mantenere uno stato parafisiologico è più dispendioso
che gestirlo come nuova fisiologia

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DD SNA OS3.1

STRESS e DITRESS hanno nel dolore uno dei loro sintomi principali:
“esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta
in termini di danno dalla persona”

i. la nocicezione è trasdotta dai recettori

capsulati (1°) e dalle FNE (2°), le quali sono
soggette a meccanismi di sensibilizzazione
(periferica-centrale)
ACC: vie discendenti
ii. la nocicezione e il dolore sono gestiti dai eccitatorie (SP) e
inibitorie (OP)
circuiti cortico-limbici che regolano la PAG: vie discendenti
inibitori (OP)
predittività dell’omeostasi (fight/flight - HPA)
iii. la nocicezione e il dolore richiedono un
adattamento predittivo motorio (acuto -
antalgico / cronico- equilibrio&comfort)
Bliss T. V. et al. Nat. Rev. Neurosc.
2016; 17(8):485

DD SNA OS3.1

Interocezione & Dolore

Ø FNE conducono il dolore secondario
• lento adattamento
Ø rispondono agli stimoli chimico-fisici
dell’infiammazione acuta
• spontaneo
*la soglia del dolore è influenzata
Partecipano alla cronicizzazione: dall’induzione alla sensibilità
nocicettiva (Priming Induction)
Ø sensibilizzazione periferica periferica e centrale
• iperalgesia evocata
Ø sensibilizzazione centrale
• iperalgesia spontanea/allodinia

Ferrari L. F. et al. J Neurosc.

2015; 35(2): 495

25
 04/04/20

DD SNA OS3.1

La cronicizzazione del dolore prevede

modifiche dei network interocettivi e predittivi
omeostatici (adattamento)

La percezione del dolore acuto si associa a:

Ø ↑ connettività tra IC → ACC → corteccie
sensitivo-motorie Brascher AK et al. J
Neurosci. 2016 May
4;36(18):5013-25.
La percezione del dolore cronico si associa a:
Ø ↑ connettività tra IC → ACC → PFC (emozione
negativa)

Ø la connettività tra IC→ ACC → PFC è considerata

predittiva rispetto alla cronicizzazione
• ↑ connettività vie ascendenti Talamo-corticali
• ↓ connettività vie discendenti anti nocicettive PFC →
Grigio Periacquedottale (PAG)

DD SNA OS3.1

Adattamento & Dolore

Acuto Borsook et al. Molec. Pain 2010; 6:27
Ø attivazione Gangli della Base (GdB)*
ü nuclei putamen-caudato → memoria
procedurale
ü nucleo accumbeo → regolazione
omeostatica tessuto MS
*connettività con Talamo-IC-ACC-Amy → M1 -
SMA - Cb
Dampney R.A. Am. J Physiol.
Ø attivazione verme e corteccia sensitivo- Regul. Integr. Compo. Physiol.
motoria Cervelletto (Cb) 2015; 309: R429

ü verme → gestione emotivo-

comportamentale (memoria)
ü corteccia → controllo motorio
*connettività con Talamo-GdB → M1 - SMA -
Cb
Coombes et al. Pain 2016;
= adattamento motorio al dolore acuto alla 157(1):117
ricerca di equilibrio&comfort (antalgico)
Cronico
Ø ↑ connettività ACC-GdB
Ø ↑ connettività Talamo-Cb-SMA
= adattamento motorio al dolore cronico alla
ricerca di equilibrio&comfort (rimodellamento
funzionale e tissutale)

26
 04/04/20

DD SNA OS3.1

Adattamento & Dolore

Acuto
Ø attivazione ACC- Amigdala (Amy) - PAG
ü ACC → Eccitazione vie nocicettive +
Fight or flight
Inibizione PAG-OP (sostiene dettaglio Dampney R.A. Am. J
nocicezione) Physiol. Regul.
Integr. Compo.
ü Amy → risposta fight/flight* → ipotalamo Physiol. 2015; 309:
R429
(HPA + SNO)
Meier ML et al
Pain Rep. 2017; ü PAG → Eccitazione vie motorie + nocicettive
2(3):e601
(sostiene dettaglio nocicezione)
= adattamento della
fisiologia al dolore
acuto su base *il dolore (acuto e cronico) può dare
catecolaminergica luogo a:
(SNO) Ø Reazione d’Allarme (SNO)
ü tachicardia
ü tachipnea
Cronico ü ipersudorazione
Ø ↑ connettività Ø Comportamenti difensivi (paura)
ACC- Amigdala Kozlowska. Handb. Exp.
ü riflesso di allontamento
(Amy) - PAG Pharmacol. 2015; 227:261 ü tremore
ü nausea - ipotensione (SNP)
= adattamento al dolore cronico di tutto l’organismo

DD SNA OS3.1

PAIN MATRIX

Zambreanu L. et al. Pain.

2005;1 114: 397

Aree Motorie Aree Emotive Aree

*il dolore cronico • PFC – ACC • PFC – ACC - Omeostatiche
instaura una diversa • M1 – SMA AIC • PFC – CC *il dolore cronico
connettività detta • GdB • Amy • Amy richiede attivazione del
Pain Matrix • Cb • BasG • Hyp/PitG HPA e si relaziona a
(DISTRESS) • Cb (STRESS):
• ipertensione
• iperglicemia
Equilibrio& Adattamento • infiammazione GE
Percezione
comfort fisiologico
*il dolore cronico si associa a alterazione
posturale e delle capacità motorie e *il dolore cronico ha come comorbidità i
Umore*
rimodellamento dei tessuti MS (STRESS) disturbi dell’umore (DISTRESS)

27
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DD SNA OS3.1

DOLORE VISCERALE
Gli stimoli nocicettivi di origine viscerale spesso non sono percepiti (no dolore)

l N°recettori (intero) < N°recettori sensoriali (estero-senso-proprio)

l Tipologia recettoriale (terminazioni libere – fibre amieliniche)
l < Mappatura midollare e talamica (cira 1/3)
l < Area corticale di riferimento

Howell et Willard.
Ohio Research and
Clinic Review. 2005

DD SNA OS3.1

DOLORE
Patologia viscerale acuta
Proiettato nelle aeree di riferimento (Quadranti toracici e addominali)

Colico: Urente / Lancinante:

→ distensione eccessiva pareti viscerali → fattori infiammazione acuta e/o necrosi
con spasmo riflesso (v-v) mm liscia tissutale
in presenza di spasmo riflesso mm liscia
in assenza di attività mm liscia

Associato a:
Cuore
• Febbre Bronchi
Polmoni

• Sintomi neurovegetativi vagali

• Reazione d’allarme (SNO) Polmoni
Pleure

*associato a sintomi & segni da alterazioni funzionali organo/viscere dipendenti

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 04/04/20

DD SNA OS3.1

→ V-S
→ V-V
✶ Attività riflessa Viscero-Somatica
Spasmo protettivo muscolatura striata relazionato
ad aree di innervazione midollare
Ønei sistemi fisiologici complessi (cuore – tratto
digerente) la modulazione è per interposizione dei
nuclei troncoencefalici

• Dolore Riferito
Può precedere e/o associarsi al dolore viscerale acuto
ü Dolore aspecifico riferito in precise aree somatiche

Alcune patologie acute (organi) possono

presentarsi solo attraverso il fenomeno del
dolore riferito
Luz LL et al. Pain. 2015; 156: 2042–2051

DD SNA OS3.1

DOLORE
Patologia viscerale cronica
Diffuso in più aree rispetto a proiezione toracica e addominale

Ricorrenza dolore Aspecifico: Proiettato al soma:

viscerale acuto: → lamentato spesso come → Dolore Riferito
→ variabilità intensità malessere → Ipersensibilità viscero-
e durata urente (infiammazione somatica:
cronica)
• Iperalgesia
• Iperalgesia palpatoria
Associato a:
• sintomi vegetativi vagali
• alterazioni funzionali
organo/viscere dipendenti
• segni alterazione autonoma
ortosimpatica

29
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DD SNA OS3.1

Dolore RIFERITO
Il dolore riferito è un errore di interpretazione (percettivo) dello stimolo
nocicettivo viscerale, che viene riportato al sistema muscolo-scheletrico

Intensità variabile, non migliora o peggiora con movimenti o posizioni, può rispondere alla
funzione viscerale

è Meccanismo non riconosciuto: diverse ipotesi

1) Passaggio di segnale tra le fibre afferenti

2) Errore di interpretazione dei gate midollare e talamico

3) Alterazione del segnale inibitorio discendente

4) Alterazione della mappatura corticale

DD SNA OS3.1
1) passaggio di segnale tra le fibre afferenti
(EFAPSI)

èTra fibre afferenti che viaggiano contigue la trasduzione può migrare da

un assone all'altro.

Gli stimoli nocicettivi possono dare luogo a questo fenomeno

> numero di fibre afferenti dal soma

provenienza del segnale nocicettivo come somatico
= il dolore arriva al gate midollare come somatico Modiefied from:The Integrative action of
Autonomic Nervous System - Cambridge

Dolore viscerale riferito

dermatomerico

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 04/04/20

DD SNA OS3.1
2) errore dei gate midollare e talamico
(Sensibilizzazione centrale) Modiefied from:The Integrative action of
Autonomic Nervous System - Cambridge

èLa trasmissione neurochimica dello stimolo

nocicettivo modifica funzionalmente B

il network internuciale spino-talamico

> numero di lamine midollari (A) e talamiche (B) per il soma

(A) trasmissione 2 neurone sensitivo vie ascendenti laterali (soma)
(B) trasmissione 3 neurone sensitivo corteccia sensoriale

= il dolore supera il gate come somatico

Dolore viscerale
riferito
A

pluridermatomerico
(non continuità)

DD SNA OS3.1
3) alterazione segnale inibitorio discendente
SENSORIALE
4) alterazione mappatura corticale C IN
INSULAR GO
E LATA 4)

èMeccanismi non ben chiariti che

coinvolgono diversi fattori
genetici / origine embrionale
3
epigenetici /ambientali esterni )
infiammatori / immunitari/ormonali

(3) modifica dei meccanismi di controllo

vie discendenti reticolo-spinali (PAG)
(4) modifica della mappatura corticale
= alterazione della percezione

Dolore viscerale riferito VISCERA

non dermatomerico

Modiefied from:The Integrative action of

Autonomic Nervous System - Cambridge

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DD SNA OS3.1

IPERSENSIBILITA’ Viscero-Somatica
Iperalgesia diffusa al soma Iperalgesia palpatoria
• Colonna lombare arti inferiori (IBS) • Disfunzioni somatiche aree
• Triangolo superiore (IMA) innervazione
• Dolore Pelvico • Arti inferiori (IBS-disturbi ginecologici)
• Arti superiori (IMA)
Dolore cronico aspecifico con picchi intensi, dolore al tocco superficiale e/o profondo delle
strutture MS, associato a segni di alterazione funzionale SNO (idratazione, vascolarizzazione
venosa e linfatica), può coesistere con quadri infiammatorio/degenerativi MS

Spesso si presenta con caratteristiche assimilabili a:

Ø Fibromialgia (comorbidità IBS)
Ø Rest Leg Syndrome
Ø Chronic Fatigue Syndrome
Ø Complex Regional Pain Syndrome
Meccanismo conosciuto: sensibilizzazione e neuroplasticità nelle aree di convergenza SNC

DD SNA OS3.1

Aree di convergenza SNC

a) Midollo
convergenza livelli midollari (corno
posteriore)
Network internuciale (plurimetamerico)
→ Attività riflessa (segni vasomotori)
→ Sensibilizzazione centrale Derbyshire SWG
ScientificWorldJournal.
*è possibile correlare la Disfunzione Somatica delle 2003; 3:1065-80.

unità vertebrali?

b) Troncoencefalo
NTS, nuclei cardio-vascolari, SGP, nuclei
ipotalamici
Network internuciale, tratto reticolospinale
→ Attività di modulazione
→ Sensibilizzazione centrale
→ Dismetabolismi

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DD SNA OS3.1

c) Sistema Limbico/Corticale
convergenza corteccia insulare,
cingolata e sensitivo-motoria
Integrazione delle risposte a livello
limbico - memoria
→ Risposte integrate comportamentali
→ Neuroplasticità Derbyshire SWG ScientificWorldJournal. 2003; 3:1065-80.

→ Sist. VISCERALE
• assorbimento
• metabolismo
• funzione tessuti
→Sist. MS
• postura
• equilibrio

DD SNA OS3.1

Dolore Viscerale & Cross-organ sensitization

Esiste una comorbità tra le patologie di diversi sistemi
viscerali: uno dei meccanismi coinvolti è la
Cross-organ sensitisation
fenomeni di sensibilizzazione periferica e centrale in
corso di infiammazione innescano risposte in tessuti di
altri sistemi:

• esofagite - asma
Ø convergenza(2-3) MS - TE (infiammazione e risposte
riflesse)
• bronchite - artimie
Ø convergenza (2-3) MS -TE (dolore e risposte riflesse) Malykhina A.P
• colite - cistite - dismenorrea Neuroscience. 2007;
149: 660–672

Ø convergenza(1-2-3) assonale - MS - TE (infiammazione

neurogena, dolore e risposte riflesse)

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DD SNA OS3.1

MS - TE (toraco-addomino-pelvico)
Ø sensibilizzazione centrale corno posteriore
(priming induction)
• altre fibre afferenti → stimolo rilascio antidromico →
infiammazione
• lamine midollari → riflessi viscero-viscerali →
stimolazione SNO pro-infiammatoria
• nuclei TE → riflessi viscero-viscerali →
sbilanciamento SNO/SNP nel gestire la funzione Brumovsky et Gebhart.
Auton Neurosci. 2010
February 16; 153(1-2):
106

Fibra C (pelviche)
Ø sensibilizzazione periferica (priming induction)
• altri recettori in diversi tessuti → stimolo rilascio
antidromico → infiammazione

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