Patologia Generale-Giordano Perin

APPUNTI DI
PATOLOGIA GENERALE
Giordano Perin
aa 2009/2010
Giordano Perin; patologia generale 1: introduzione
INTRODUZIONE
La patologia generale ANALIZZA LE CARATTERISTICHE DEI MECCANISMI
FISIOLOGICI, BIOCHIMICI, CELLULARI E ISTOLOGICI IN CONDIZIONI ESASPERATE
O ALTERATE.
Lo studio avviene a tre livelli differenti:.
➢ descrizione dei fenomeni patologici comuni a molte malattie come trombosi,
infiammazioni ma anche tumori. Tali eventi si possono associare a diversi eventi
patologici. La trombosi soprattutto si associa a una enorme varietà di eventi
patologici.
➢ approfondimento patogenetico a livello BIOCHIMICO; per esempio a livello cellulare
rispetto ai mediatori di fenomeni infiammatori.
➢ individuazione di processi fondamentali validi in modo ancor più vasto dei
precedenti, facenti riferimento ai meccanismi molecolari propri delle principali
funzioni cellulari; per esempio proliferazione, attivazione di geni ecc...
L'ASPIRINA inibisce le COX che trasforma l'acido arachidonico che ciclizza formando
prostaglandine che, in associazione a diversi enzimi cellulari, danno vita a
TROMBOSSANI, PROSTAGLANDINE, PROSTACICLINE.
 Le prostaglandine stimolano anche la produzione di INTERLEUCHINE che
INCREMENTANO LA TEMPERATURA CORPOREA.
 Le prostaglandine hanno anche la funzione di regolare la produzione di muco
protettivo a livello gastrico, di conseguenza l'aspirina rende la mucosa gastrica
meno protetta generando anche GASTRITI EMORRAGICHE che possono divenire
mortali. Il medesimo effetto si riscontra per tutti gli antiinfiammatori non steroidei.
 a livello dolorifico l'inibizione della COX porta alla diminuzione delle prostaglandine
legate alla insorgenza del dolore.
 la attivazione delle piastrine richiede la produzione di TROMBOSSANI, le COX
producono tali molecole; a questo si deve la azione fluidificante della aspirina.
ALCUNE DEFINIZIONI:
OMEOSTASI (cannon 1929):
attività tendenti a mantenere le variabili vitali essenziali entro limiti normali.
SISTEMA VIVENTE:
stato di disequilibrio controllato.
STATO DI SALUTE:
condizione in cui l'omeostasi biologica può essere mantenuta dall'intervento di meccanismi
di controllo.
MALATTIA:
deviazione rivelabile della condizione di omeostasi del sistema vivente che l'intervento di
meccanismi di controllo non è capace di annullare.
avviene per:
 perturbazioni di eccessiva ampiezza.
 inadeguatezza o mancato funzionamento dei sistemi di controllo.
FATTORI PATOGENI O CAUSE DI MALATTIA:
stimoli capaci di alterare la condizione omeostatica.
EZIOLOGIA:
si tratta dello studio della causa di una malattia, in particolare possiamo distinguere:
 fattori eziologici esogeni che possono essere:
1
 chimici.
 Fisici.
 Biologici.
 Nutrizionali.
Tutto quanto arriva dall'esterno dell'organismo fondamentalmente.
 fattori eziologici endogeni :
 malattie ereditarie.
1
 malattie congenite; si tratta di malattie che l'individuo presenta alla nascita .
 predisposizione alle malattie.
i fattori eziologici possono inoltre essere classificati in modo molto diverso:
 primari o secondari ecc...
 determinanti, coadiuvanti, predisponenti.
 sufficienti o insufficienti.
 potenziali (o fattori di rischio), attuali.
 ambientali.
non c'è un rapporto diretto tra un fattore determinante e la malattia, la malattia AVVIENE O
NON AVVIENE PER IL CONCORSO DI TUTTA UNA SERIE DI FATTORI 2. Significativa a
livello statistico è anche la PATOLOGIA IATROGENA: si tratta di una infezione derivata dal
medico o dal paramedico stesso.
a livello patogenetico individuiamo:
 MECCANISMI PATOGENETICI ELEMENTARI: si tratta di alterazioni molecolari
dirette.
 MECCANISMI PATOGENETICI COMPLESSI: prevedono l'intervento di meccanismi
diversi con fenomeni di amplificazione o attenuazione.
normalmente un individuo presenta meccanismi patogenetici complessi, raramente si
tratta di meccanismi patogenetici elementari; al medico spetta individuare quale sia la
causa principale della situazione del paziente e risolverla.
PATOGENESI:
meccanismo di azione di fattori patogeni.
SEQUENZA PATOGENICA3:
si tratta della sequenza di eventi che partecipano alla definizione della malattia.
ALCUNI ESEMPI:
• Nella anemia falciforme una mutazione genetica puntiforme genera un forma aberrante di
emoglobina la cui precipitazione genera una forma alterata dei GLOBULI ROSSI, a
conseguenza di questo assistiamo all'instaurarsi di una ANEMIA vera e propria.
• Alla base di iniziazione e promozione tumorale c'è sempre una mutazione genetica che non
si estrinseca fintanto che non arriva uno stimolo di natura PROLIFERATIVA, anche se la
mutazione è precisa e pericolosa sono necessari degli stimoli aggiuntivi.
• L'influenza interessa molto spesso le vie aeree portando ad un incremento della probabilità
di infezioni batteriche come la BRONCOPOLMONITE che, soprattutto nelle persone
anziane, può divenire mortale.
• La TROMBOSI, generata solitamente da un incremento del TROMBOSSANO:
◦ incremento della presenza di piastrine.
1
per esempio la rosolia è fortemente teratogena e le deformazioni causate sono fattori di natura congenita. La
profilassi di CREDET: si utilizza la streptomicina nella congiuntiva del bambino per controllare la presenza della
gonorrea, infezione gonococcica, che se contratta alla nascita porta alla infiammazioen dela congiuntiva e della
sclera che genera cecità.
2
una patologia ripetuta coma una influenza molte volte presuppone, generalmente, un fattore predisponente.
3
Questo concetto è spesso legato ad infezioni ospedaliere, è necessario quindi scegliere molto bene la terapia da
seguire e soprattutto valutare se sia meglio ospedalizzare il paziente.
2
◦ Stimolazione della contrazione vasale.

Che porta alla formazione di un fenomeno ischemico che spesso diviene DOLOROSO e
può portare a INFATUAZIONE DEL TESSUTO.
FENOMENI DI COMPENSO:
sono fenomeni che si verificano per la presenza di fattori patologici e ad essi strettamente
associati.
Un esempio come può essere legato alla ipovolemia da emorragia il cui effetto sul SUL RENE e
sulla sua funzionalità si estrinseca in uno SPASMO CHE BLOCCA LA SUA FUNZIONALITÀ che si
traduce in anuria:
 in un primo momento la anuria è molto utile in quanto blocca la emorragia.
 in un secondo momento, passata l'emergenza, NEL CASO IN CUI TALE SITUAZIONE DI
SPASMO SIA PERDURATA PER QUALCHE ORA SI VA INCONTRO AD INSUFFICIENZA
RENALE GRAVE NON REVERSIBILE che porta alla perdita di funzionalità del rene,
soprattutto rispetto alla componente EPITELIALE.
È possibile dializzare il paziente per fargli recuperare parte della sua capacità di clearance.
FENOMENI REATTIVI:
sono tipici dei processi patogenetici: sono quei fenomeni, molto spesso infiammatori, ma
non solo, che si verificano con l'evento patogenico e che sono ad esso associati.
A seguito di una MONONUCLEOSI può insorgere una malattia autoimmune legata alle alterazioni
associate alla malattia trascorsa.
SINTOMATOLOGIA:
Nella descrizione di una patologia possiamo distinguere:
• SEGNI dal valore chiaramente oggettivo.
• SINTOMI a valenza soggettiva generalmente.
• BIOCHIMICI misurabili in modo oggettivo.
Sono tutti segni possibili di un evento patogenico.
LA TERAPIA PREVENTIVA o CAUSALE:
Si tratta di un intervento diretto alla interruzione di una sequenza patogenica.
Un esempio di una particolare patologia è sicuramente la SINDROME DI REYNAULD:
si tratta di uno spasmo arteriolare alla circolazione della mano; tale spasmo determina:
 impallidimento iniziale della mano.
 dolore significativo che va aumentando nel tempo.
 infine formazione di ulcere che portano al danneggiamento tissutale.
le CAUSE possono essere molto complesse e diverse, la patogenesi spesso non è chiara.
In ogni caso se si tratta di una SPASMO VASALE si possono utilizzare dei
VASODILATATORI.
CASO CLINICO:
Una ragazza di 17 anni colpita da tale sindrome in modo molto forte, tanto da essere
impossibilitata a numerose attività normali: le cure con vasodilatatori non sortiscono effetto, si
passa ad ipotizzare un problema di infiammazione e alla somministrazione di CORTISONE, un
antinfiammatorio, che risolve il problema.
PREDISPOSIZIONE GENETICA E AMBIENTALE ALLA MALATTIA:
L'ambiente influenza in modo molto forte la possibilità di contrarre una malattia
incrementando o diminuendo le probabilità di entrare in contatto con un agente patogeno.
ALCUNI ESEMPI per esempio possono essere:
 il miglioramento delle condizioni igieniche e l'aumento della disponibilità di farmaci che,
come sappiamo, porta a:
 calo delle infezioni.
 calo delle infestazioni.
 calo dei deficit di natura alimentare.
3
 allo stesso tempo le comodità della vita moderna e l'incremento della vita media porta ad
un generale incremento:
 delle malattie degenerative.
 delle malattie cardiovascolari.
 delle malattie reumatiche.
 delle malattie endocrine.
 delle malattie respiratorie.
 la nocività degli ambienti di lavoro, soprattutto relativamente all'uso di sostanze chimiche,
porta ad un incremento delle MALATTIE NEOPLASTICHE4.
Ogni individuo reagisce in modo diverso agli agenti patogeni presenti nell'ambiente; tale
diversità è legata soprattutto al fatto che:
 ogni individuo possiede un GENOTIPO.
 ogni individuo vive in un AMBIENTE.
 la relazione tra AMBIENTE e GENOTIPO genera il FENOTIPO.
 l'individuo AFFRONTA L'AGENTE PATOGENO CON IL PROPRIO FENOTIPO.
L'esposizione a fattori ambientali influisce in modo molto forte sul GENOTIPO in
particolare rispetto a:
➢ ESPRESSIONE GENICA, cioè rispetto alla trascrizione del DNA.
➢ ENZIMI ALLOSTERICI e loro funzionalità, che sono gli enzimi più importanti del
nostro corpo.
Alcuni esempi possono essere:
 l'iper o ipo plasia di un tessuto rispetto agli stimoli che riceve dall'esterno.
 la metaplasia: si tratta di una mutazione FENOTIPICA NON PATOLOGICA della
CELLULA: questo avviene soprattutto in tessuti di natura epiteliale 5.
 iper o ipo trofia: si tratta di una variazione di dimensione delle cellule di una
popolazione cellulare6.
 differenziazione: molto attiva ovviamente nella embriogenesi; è molto importante
sottolineare che tutte le modificazioni tissutali iperplasiche o ipertrofiche portano ad
un differenziazione cellulare 7.
Alcuni esempi pratici interessanti possono essere:
 L'IPERGLOBULINEMIA associata allo stimolo IPOSSICO.
 IPERPLASIA della cute, che si estrinseca come un callo, ed è data dalla proliferazione
delle cellule degli strati lucido e corneo.
 IPERPLASIA DEL SISTEMA MICROSOMIALE EPATICO in particolare nell'alcolismo: il
sistema microsomiale epatico è costituito di numerosi enzimi, una iperplasia istologica
porta generalmente ad un incremento della dimensione del sistema di vescicole associato
a tale complesso enzimatico e quindi l'incremento numerico degli enzimi in esse contenuti.
Il sistema enzimatico più significativo a livello epatico è sicuramente quello del
CITOCROMO p450:
 tale sistema enzimatico incrementa in attività in relazione all'alcol assunto con la dieta e
di farmaci; grazie ad esso incrementa la capacità del corpo di smaltire tali sostanze. A
4
Oggi sappiamo che la benzina verde è cancerogena per esempio: man mano che è stata introdotta in una nazione,
sono aumentate le leucemie circa del 10%. Per limitare l'effetto cancerogeno della combusione di tale sostanza viene
utilizzata la marmitta catalitica. Incrementano i rischi di produzione di agenti cancerogeni soprattutto se la macchina
è ferma o se il motore è freddo.
5
l'eitelio cilindrico ciliato delle vie respiratorie può, tramite metaplasia, divenire cubico, piatto o piatto
pluristratificato.
6
I due processi di ipertrofia ed iperplasia procedono di pari passo, spesso un atleta presenta sia una struttura
muscolare con un numero di cellule incrementato sia con cellula di dimensione maggiore.
7
un tipico esempio è lo sviluppo delle cellule del sangue dai loro precursori nel midollo osseo: avviene tipicamente
nell'atleta e nell'adattamento all'alta montagna.
4
dimostrazione di tale fatto ricordiamo che se ad un alcolista viene somministrato un

farmaco, questo viene smaltito ad una velocità molto superiore al normale creando a
volte seri problemi di posologia. Allo stesso modo gli anticoagulanti sono smaltiti nel
fegato dalla citocromo p450. Nel caso di utilizzo contemporaneo di alcool e di sostanze
farmaceutiche si viene a creare un fenomeno di competizione tra l'alcol assunto e il
farmaco che devono essere smaltiti; è necessario quindi gestire LA POSOLOGIA
DELL'ALCOL che deve essere il più possibile regolare.
La attivazione dei PRECANCEROGENI in CANCEROGENI: la maggior parte delle
sostanze non sono cancerogene di per se stesse, ma lo diventano a seguito della
METABOLIZZAZIONE DA PARTE DEL NOSTRO ORGANISMO. Alcuni fumatori incalliti
anziani non muoiono o non hanno problemi di natura respiratoria in quanto hanno un
sistema microsomiale p450 funzionante in maniera inferiore rispetto alla norma e per
questo le sostanze precancerogeone non vengono elaborate e sono semplicemente
smaltite dai reni o da altri sistemi. La predisposizione alla attività di tale complesso
enzimatico è chiaramente associata a fattori di natura GENETICA, ma risulta molto spesso
stimolabile: un fumatore bevitore da un lato assume sostanze di natura precancerogena,
dall'altro assume composti che stimolano la attività della citocromo p450 incrementando
quindi notevolmente le probabilità di contrarre una patologia neoplastica. le Xantine, come
la caffeina e la teofillina, presentano azione inibitoria rispetto alla attività della citocromo
p450.
LE BASI GENETICHE DELLA VARIABILITÀ INDIVIDUALE si fondano su alcuni concetti
fondamentali:
 il POLIMORFISMO GENETICO determinato dai loci polimorficici è alla base delle
diversità individuali, in particolare tale fattore è garantito della VARIETÀ DI ALLELI
PRESENTI NEL POOL GENETICO DI UNA POPOLAZIONE PER UNO STESSO
CARATTERE. Per dare un'idea di quale sia l'importanza di questa variabilità
possiamo ricordare che il 16% degli alleli presentano fenomeni di ETEROZIGOTI e
si comportano come CODOMINANTI.
Un tipico esempio è l'MHC: IL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITÀ
che ci distingue come individui da tutti gli altri e ci consente di rigettare quanto
differente da noi8.
 L'EREDITÀ POLIGENICA prevede che un dato carattere sia determinato da TANTI
GENI e quindi da diversi loci.
 LA PENETRANZA: la penetranza di un gene per un dato carattere è data dall'effetto
fenotipico dello stesso, corrisponde cioè alla frequenza di un carattere tra gli
individui che presentino un dato genotipo e dipende strettamente da quanto altri
geni influiscono sulla espressione di quel carattere e con quale peso 9.
 L'ESPRESSIVITÀ di un gene è la forza con cui si manifesta il carattere; questo vale
soprattutto per le patologie genetiche dove il carattere della mutazione può
generare una grande varietà di fenotipi:
 LA SINDROME DI DOWN.
 LA FIBROSI CISTICA.
Tutti questi fattori influiscono in modo molto forte su agenti eziologici SOMATICI E
BIOCHIMICI in particolare rispetto alla PREDISPOSIZIONE A CONTRARRE DATI TIPI DI
MALATTIE.
LA PATOGENESI MULTIFATTORIALE:
8
unicamente i gemelli monozigoti presentano il medesimo MHC.
9
il gene della crescita ha una penetranza molto eleveta, ma è fortemente influenzato da diversi fattori. L'aspetto del
volto, il colore dei capelli, sono tutti caratteri che dipendono da numerosi e diversi geni.
5
si tratta di quella teoria secondo cui la patogenesi dipende dalla interazione tra fattori
genetici e fattori ambientali.
[tipici esempi sono:
 l'incremento della pressione arteriosa che non dipende solo dall'ambiente o solo
dalla predisposizione genetica.
 l'aterosclerosi.
 il diabete.
 i tumori.
per queste malattie è difficile determinare se la causa principale sia ambientale o sia
genetica.
L'EREDITABILITÀ:
si tratta del rischio di ricorrenza di un dato carattere nei cosanguinei 10. Tale concetto vale
per CARATTERI AD EREDITÀ MULTIFATTORIALE 11 e non per caratteri chiaramente
linked o mendeliani per cui si utilizza invece un modello di tipo matematico. Se una
malattia ha una ereditabilità del 100% e ha una incidenza di 1/2000, un figlio nato su 20
sarà affetto da quella malattia (2000/100).
Naturalmente come si accennava in precedenza esistono malattie che presentano modelli
di trasmissione differenti:
MALATTIE A TRASMISSIONE RECESSIVA SEMPLICE come:
 la fibrosi cistica.
 il retinoblastoma.
 l'emofilia.
 l'albinismo.
MALATTIE A TRASMISSIONE DOMINANTE SEMPLICE:
 anemie con cellule a bersaglio (talassemie).
LA PREDISPOSIZIONE ALLA MALATTIA:
si tratta di un concetto che si riferisce ad UN DATO SOGGETTO rispetto ad una DATA
MALATTIA e che tiene conto di entrambe le componenti AMBIENTALE E GENETICA:
 LA COMPONENTE GENETICA che si esprime in senso fenotipico.
 LA COMPONENTE AMBIENTALE si esprime attraverso diversi fattori tra cui i più
significativi sono:
 condizioni di nutrizione.
 frequentazione di ambienti chiusi.
 igiene.
 profilassi.
soprattutto in associazione ad INFEZIONI.
un caso particolare, quasi estremo, è sicuramente la FAMILIARITÀ: oltre ai fattori genetici
in comune, sono infatti presenti fattori ambientali estremamente simili come:
 abitudini alimentari.
 abitudini igieniche.
 ambiente climatico.
Tale fattore è così importante che nella cartella clinica è presente una sezione dedicata
alla ANAMNESI FAMILIARE.
10
si tratta di un fattore valutato sulla base della incidenza tra fratelli con quella nella popolazione generale in
percentuale.
11
esempi tipici sono:
 epilessia = 50%.
 labbro leporino = 70%.
 schizofrenia e sclerosi multipla = 100%.
6
LA CONCORDANZA TRA GEMELLI OMOZIGOTI ED ETEROZIGOTI:

si tratta di un metodo molto utilizzato per valutare quanto influiscano fattori genetici ed
ambientali nella ereditarietà di un carattere.
ALCUNI ESEMPI:
65,00
60,00
55,00
50,00
45,00
40,00
35,00
30,00
25,00
20,00
15,00
%
10,00
5,00
0,00
psicosi ipertension TBC cancr infezione
maniaco e arteriosa
 psicosi maniaco depressiva: patologia caratterizzata da periodi oscillanti di depressione e

ossessione e di forme maniacali aggressive. Dal grafico emerge il fatto che È MOLTO
FORTE IL FATTORE EREDITARIO BIOCHIMICO12, ma che permane un fattore
AMBIENTALE che contribuisce circa per il 55%; in ogni caso si tratta prevalentemente,
almeno per questa patologia, di fattori educativi.
 ipertensione arteriosa: anche in questo caso abbiamo una notevole componente ereditaria
che contribuisce circa per il 38%, ma molto più consistente è la componente AMBIENTALE.
 Anche la tubercolosi presenta una forte componente ereditaria.
 Anche le probabilità di contrarre una patologia neoplastica sono fortemente influenzate a
livello ereditario, ma in maniera decisamente inferiore a quanto non lo sia al
TUBERCOLOSI.
 morte per infezione acuta, si tratta in questo caso di un campione di controllo, non presenta
sostanzialmente fattori di natura ereditaria.
FATTORI DETERMINANTI LA PREDISPOSIZIONE ALLA TUBERCOLOSI:
Per questo tipo di patologia possiamo considerare:
 fattori genetici relativi al sistema immunitario.
 fattori ambientali legati alla immigrazione della tubercolosi da paesi dove questa
malattia è ancora pandemica.
 la vaccinazione.
 cure specifiche.
 condizioni di nutrizione che possono determinare l'insorgenza o meno della
malattia.
 infezioni virali: si tratta di infezioni magari di poco conto che però predispongono
l'individuo a IPERINFEZIONI: le virosi in particolare determinano una diminuzione
di GRANULOCITI NEUTROFILI che ci difendono da patogeni di tipo BATTERICO 13.
Tra queste malattie ricordiamo sicuramente
 malattie dell'infanzia.
 mononucleosi.
 AIDS.
 antiblastici: sono farmaci che distruggono le cellule in attiva proliferazione e di
12
negli anni 70 questi pazienti erano molto pericolosi e tenuti nei manicomi, ora si utilizzano gli psicofarmaci.
13
Si faceveno un tempo controlli anamnestici relativi a malattie virali che predispongono a infezioni di natura
batterica.
7
conseguenza INCREMENTANO IL RISCHIO DI INFEZIONE: il corpo infatti

reagisce alle infezioni stimolando la proliferazione dei globuli bianchi, azione resa
impossibile proprio dagli antiblastici. Questo è tanto vero che:
 il 90% dei pazienti affetti da tumore muore per BRONCOPOLMONITE in quanto
l'incremento del dosaggio di antiblastici porta ad un netto calo della risposta
immunitaria14.
 gli antiblastici possono essere utilizzati come farmaci immunosoppressori nei
TRAPIANTI.
 nelle malattie autoimmuni si possono utilizzare per limitare la risposta
autoimmune.
un tipico antiblastico che colpisce i LINFOCITI È IL CORTISONE, ma agisce come
antiblastico unicamente ad alte dosi e per questo viene utilizzato nella terapia di
date forme di leucemia associate a LINFOCITI.
14
il dosaggio dei farmaci antiplastici viene fatto generalmente valutando il livello di LEUCOCITI NEL SANGUE.
8
Giordano Perin; patologia generale 2: neuromediatori del sistema nervoso centrale e loro
disfunzioni
MEDIATORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E

LORO DISFUNZIONI
Come accennato in precedenza alla base di fenomeni come PSICOSI e NEVROSI sono
presenti fenomeni di FAMILIARITÀ piuttosto rilevanti legati a disfunzioni biochimiche molto
significative; ad oggi esistono anche numerosi farmaci MOLECOLARI che sono in grado di
MIGLIORARE LA SITUAZIONE DEL PAZIENTE. Attualmente definiamo NEVROSI e
PSICOSI come un unico gruppo di patologie strettamente legate dal punto di vista
molecolare e distinguibili unicamente per quanto riguarda la GRAVITÀ di tali alterazioni e
la loro espressione fenotipica.
LA NEUROTRASMISSIONE:
I principali NEUROMEDIATORI tipicamente presenti a livello del nostro sistema nervoso
sono classificabili in due grandi categorie:
 A BASSO PESO MOLECOLARE, sono molto
immagine tratta da wikipedia
importanti e appartengono a classi molecolari
differenti:
 acetilcolina.
 amminoacidi come:
■ GLUTAMMATO e ASPARTATO a potere acetilcolina
stimolante.
■ GABA e GLICINA a potere inibente il GABA è molto presente nel sistema
nervoso centrale mentre LA GLICINA si trova soprattutto a livello del sistema
nervoso periferico.
 Catecolamine come ADRENALINA, NORADRENALINA e DOPAMINA.
 AD ALTO PESO MOLECOLARE: si tratta di un complesso di più di 100 peptidi

composti da 3 a 30 amminoacidi; ricordiamo in particolare:
 encefaline.
 peptide p.
 neuropeptide y.
Tali mediatori vengono chiaramente rilasciati al termine dell'assone neuronale delle
SINAPSI CHIMICHE.
Oggi si utilizza molto spesso il termine NEUROMEDIATORE in quanto una stessa
molecola, a seconda del recettore che intercetta, può comportarsi come:
 NEUROMODULATORE: cioè un composto che legandosi ad un recettore va ad
attivare una PATHWAY che attraverso un secondo messaggero apre un canale
1
disfunzioni
ionico, e si parla in questo caso di recettori METABOTROPICI.

 NEUROTRASMETTITORE: cioè un composto la cui azione molecolare è diretta,
non appena avviene il legame si apre il canale ionico e gli IONI fluiscono attraverso
di esso; si parla di recettori IONOTROPICI.
LA PROPAGAZIONE DELL'IMPULSO NERVOSO LUNGO L'ASSONE avviene per la
propagazione di UN'ONDA DI DEPOLARIZZAZIONE scatenata dall'arrivo di un impulso da
un dendrite, in linea generale:
 a riposo abbiamo un potenziale di membrana di -70mV.
 all'arrivo dello stimolo si aprono dei canali sodio che portano il potenziale di
membrana oltre lo zero, anche a +50mV in taluni casi.
 parte un'onda di depolarizzazione.
 si aprono dei canali al potassio e la fuoriuscita di cariche positive porta ad una
IPERPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA.
 il potenziale torna al suo livello normale e IL NEURONE DIVIENE NUOVAMENTE
ECCITABILE.
L'IMPULSO arriva al bottone presinaptico e DETERMINA L'APERTURA DI CANALI AL
CALCIO VOLTAGGIO DIPENDENTI; si instaura quindi un fenomeno di questo tipo:
 entra il calcio nella sinapsi.
 il calcio si associa alle vescicole di neurotrasmettitori.
 si mobilizzano le vescicole.
 le vescicole vengono ESOCITATE a livello dello spazio intersinaptico.
si tratta di un processo di CODIFICAZIONE che trasforma uno stimolo elettrico in uno
stimolo chimico che viene TRASMESSO al neurone successivo che può riceverlo con un
recettore di natura IONOTROPICA o un recettore di natura METABOTROPICA.
IL NEUROTRASMETTITORE deve essere comunque ELIMINATO onde limitare la sua
azione stimolatoria; questo può quindi:
1. essere degradato da enzimi appositi.
2. essere ricaptato a livello della membrana presinaptica.
3. diffondere dalla fessura intersinaptica ed essere ricaptato dalle cellule della glia.
4. possono associarsi A RECETTORI PRESENTI SUL NEURONE SECERNENTE: si
tratta di AUTORECETTORI che possono essere:
1. IONOTROPICI che stimolano un ulteriore rilascio di trasmettitori.
2. METABOTROPICI che inibiscono il rilascio di ulteriore neuromediatore.
su questi meccanismi di RICAPTAZIONE si gioca spesso l'azione di farmaci molto
importanti.
I RECETTORI POSTSINAPTICI e IL POTENZIALE POSTSINAPTICO:
Come visto in precedenza i recettori postsinaptici possono essere di natura iono o metabo
tropica dove:
• i recettori METABOTROPICI possono essere associati a diverse tipologie di
proteine G.
• i recettori IONOTROPICI possono essere, una volta attivati, permeabili a diversi tipi
di ioni.
IL POTENZIALE POST SINAPTICO altro non è se non la ritraduzione dell'impulso chimico
in uno stimolo di natura elettrica. A seconda delle cariche che mobilita questo impulso può
essere:
 STIMOLATORIO se porta ad:
 ingresso di ioni positivi.
2
disfunzioni
 uscita di ioni negativi.

Presentando quindi azione DEPOLARIZZANTE la membrana del neurone.
 INIBITORIO se porta ad:
 uscita di ioni positivi.
 ingresso di ioni negativi.
Presentando azione IPERPOLARIZZANTE sulla membrana del neurone.
a livello della MEMBRANA POSTSINAPTICA SI ASSISTE AD UNA SOMMAZIONE SIA
TEMPORALE CHE SPAZIALE degli IMPULSI: se tale sommazione genera un incremento
del potenziale che arrivi a -30mV, si propaga il potenziale di azione.
A diversi tipi di neuromediatori corrispondono, come visto in precedenza, diversi tipi di
recettori e quindi DIFFERENTI FUNZIONI.
LA ACETILCOLINA:
si tratta di un composto che si comporta, a seconda del recettore che trova, sia da
NEUROMEDIATORE sia da NEUROMODULATORE; a livello molecolare ricordiamo che:
 IL RILASCIO DEL NEUROMEDIATORE avviene normalmente a seguito dell'arrivo
dello stimolo elettrico assonico che porta ad ingresso di calcio nella sinapsi.
 LA RICEZIONE DELLO STIMOLO può avvenire in modo differente a seconda che il
recettore sia:
 METABOTROPICO MUSCARINICO.
 IONOTROPICO NICOTINICO.
 LA ACETILCOLINA può quindi essere ricaptata IN FORMA DI COLINA per la
azione della ACETILCOLINESTERASI.
PATOLOGIE ASSOCIATE:
MIASTENIA GRAVIS:
si tratta di un patologia autoimmune per cui viene prodotto un anticorpo contro le sinapsi
neuromuscolari in particolare contro RECETTORI NICOTINICI della membrana
postsinaptica. Complessivamente si assiste ad un quadro patologico di questo tipo:
 debolezza muscolare.
 calo del reclutamento muscolare.
FARMACO UTILE contro questo tipo di patologia è la PIRIDOSTIGMINA, generalmente
utilizzata in forma di mestinon, CHE INIBISCE LA ACETILCOLINESTERASI e determina
un prolungamento del tempo di permanenza della acetilcolina nello spazio intersinaptico
supplendo almeno parzialmente alla assenza di recettori.
ALZHEIMER:
I recettori MUSCARINICI per la ACETILCOLINA si trovano soprattutto a livello del sistema
nervoso centrale1. In linea generale delle 5 forme esistenti in natura:
• le forma a numero dispari, quindi M1 M3 e M5 presentano azione ECCITATORIA.
• Le forme a numero pari, M2 e M4, presentano azione INIBITORIA.
Nell'alzheimer si assiste alla morte dei neuroni a secrezione colinergica, in particolare:
• nella BANDERELLA DI BROCA.
• Nei NUCLEI SETTALI.
• Nel NUCLEO DI MEYNART.
Una tipica terapia coinvolge INIBITORI DELLA ACETILCOLINESTERASI, in particolare
distinguiamo:
• inibitori IRREVERSIBIILI della acetilcolinesterasi utilizzati soprattutto nei gas nevini.
1 Fa eccezione il recettore M2 che si trova a livello cardiaco.
3
disfunzioni
• Inibitori REVERSIBILI della acetilcolinesterasi utilizzati a livello clinico per il

trattamento di patologie quali:
◦ miastenia gravis.
◦ Alzheimer.
◦ Demenza con corpi di Lewi: si tratta di una forma di demenza senile molto
comune, seconda solo all'Alzheimer. Si caratterizza per la presenza di aggregati
di sinucleina e ubiquitina a livello del soma neuronale.
Alcuni farmaci utilizzati sono DONEPEZIL e GALANTAMINE.
TOSSINE BOTULINICA E TETANICA:
Il meccanismo di azione di queste due tossine è analogo: si tratta di proteasi che vanno a
degradare proteine essenziali per la secrezione vescicolare a livello della membrana
presinaptica.
 LA TOSSINA BOTULINICA: agisce direttamente sulla placca neuromuscolare, in
particolare fa si che LE VESCICOLE CHE SI COLLOCANO SULLA MEMBRANA
PRESINAPTICA NON SIANO ESCRETE, CAUSANDO PARALISI FLACCIDA della
muscolatura. Il clostridium botulinum è un batterio anaerobio che produce questa
tossina e vive soprattutto nei CIBI AVARIATI:
 il miele è particolarmente fertile per questi batteri in quanto la elevata quantità di
ZUCCHERI favorisce la glicolisi.
 nelle carni o in generale IN AMBIENTI NON ACIDI dove la conservazione non
sia stata fatta in modo corretto.
 LA TOSSINA TETANICA inibisce il rilascio della GLICINA e del GABA, tale tossina
viene prodotta dal CLOSTRIDIUM TETANI, batterio anaerobio, direttamente in
CIRCOLO. La tossina tetanica agisce in modo da generare una PARALISI
SPASTICA non flaccida della muscolatura:
 in condizioni normali i neuroni INIBITORI GLICINERGICI esercitano la loro
azione su MOTONEURONI di muscoli ANTAGONISTI di modo da regolare la
funzionalità del movimento.
 la TOSSINA TETANICA blocca le sinapsi GLICINERGICHE e porta ad una
IPERATTIVITÀ MUSCOLARE per cui muscoli antagonisti risultano attivi
simultaneamente rendendo IMPOSSIBILE il movimento.
A seguito di una infezione da tetano, la posa del malato sarà differente sulla base
della STIMOLAZIONE e della FORZA DEL MUSCOLO che si contrae.
IL GABA:
il GABA è un neurotrasmettitore essenziale per il controllo del sistema LIMBICO e il
controllo dell'ansia. alcuni centri particolarmente coinvolti in tali fenomeni sono:
 SISTEMA LIMBICO che come sappiamo è strettamente associato al sistema di
controllo delle emozioni in particolare grazie ad una intensa interrelazione con la
corteccia cerebrale.
 FORMAZIONE RETICOLARE: in tale, soprattutto a livello del LOCUS CERULEUS,
si colloca la principale fonte noradrenergica del sistema nervoso centrale.
La fonte principale di NORADRENALINA encefalica è, come accennato, il LOCUS
CERULEUS che proietta a differenti aree coinvolte nella modulazione della sfera
emozionale e processi affettivi IL GABA SVOLGE UNA AZIONE FONDAMENTALE NEL
CONTROLLO DELLA NEUROTRASMISSIONE NORADRENERGICA DI TALE NUCLEO.
Questo è tanto vero che:
 nelle persone ansiose abbiamo un iperattività di neuroni NORADRENERGICI DEL
4
disfunzioni
LOCUS CERULEUS.
 lo stress acuto stimola la produzione di NORADRENALINA.
 agonisti GABAERGICI potenziano le sinapsi GABAERGICHE che sono INIBITORIE
RISPETTO ALLA PRODUZIONE E RILASCIO DI NORADRENALINA.
IL TRATTAMENTO DELL'ANSIA E I RECETTORI GABAERGICI:
LA TRASMISSIONE GABAERGICA estrinseca la sua azione su due tipi di recettori
differenti, in particolare:
 GABA-A:
 postinatpico.
 inibitorio: rende la membrana postsinaptica maggiormente permeabile al
CLORO.
Si utilizzano nella pratica clinica numerosi farmaci potenzianti questo tipo di sinapsi:
 BENZODIAZEPINE che potenziano l'effetto del GABA: tali farmaci agiscono sul
recettore inibitorio incrementando incrementandone la affinità per il GABA;
complessivamente questi composti svolgono una funzione di MODULAZIONE
ALLOSTERICA per cui il sito di legame DIVIENE PIÙ EVIDENTE. Sono in
assoluto i farmaci più utilizzati contro l'ansia, infatti:
■ Si tratta di farmaci abbastanza malleabili rispetto a quelle che possono
essere altre terapie in corso.
■ non richiedono un controllo posologico strettissimo.
■ Si possono assumere anche a dosi fino a 10 volte superiori.
Si utilizzano soprattutto nella TERAPIA DELL'ANSIA A BREVE TERMINE, sono
farmaci che danno assuefazione e di conseguenza a distanza di qualche mese
è necessario incrementarne le dosi.
si tratta di farmaci utilizzati in generale per:
■ ANTIANSIA in quanto stimolano la secrezione GABAERGICA e quindi fanno
calare la attività noradrenergica complessiva.
■ SEDAZIONE, IPNOINDUZIONE in particolare stimolano date zone della
corteccia.
■ PREANESTESIA in particolare prima della anestesia generale.
■ COADIUVANTI AD ANTIEPILETTICI per esempio in quanto la loro azione
inibitoria è molto utile.
forme farmaceutiche molto utilizzate sono:
■ ALPRAZOLAM: caratterizzato da smaltimento rapido e utilizzato soprattutto
per problemi legati ad ANSIA e AGORAFOBIA.
■ DIAZEPAM: ha una azione maggiormente prolungata, porta a
miorilassamento generale e abbassa le convulsioni, si utilizza nella
preanestesia2.
il FLUMAZINL È UN antagonista competitivo delle benzodiazepine, in particolare
si utilizza:
■ nella OVERDOSE DA BENZODIAZEPINE.
■ nel trattamento delle intossicazioni da alchool con poco successo.
■ Come antagonista dell'effetto ipnotico sedativo delle BENZODIAZEPINE.
 BARBITURICI, ANTIEPILETTICI E NEUROSTEROIDI SONO AGONISTI
DIRETTI DEL GABA; i BARBITURICI in particolare sono molecole MOLTO PIÙ
2 Questo tipo di farmaco viene utilizzato soprattutto dai CECCHINI per migliorare le prestazioni di tiro: abbassa la
frequenza cardiaca e consente una netta diminuzione delle contrazioni muscolari.
5
disfunzioni
POTENTI DELLE BENZODIAZEPINE: aprono i canali al cloro ANCHE IN

ASSENZA DELLO STIMOLO. In caso di sovradosaggio di questo tipo di farmaci
il paziente va in arresto respiratorio. Ricordiamo in particolare:
■ FENOBARBITALE O FENOBARBITAL: si tratta di un farmaco poco utilizzato
e soprattutto rispetto alla EPILESSIA. Ad alte dosi può dare problemi di
blocco respiratorio.
■ SECOBARBITAL.
■ AMOBARBITAL.
 anche L'ETANOLO AGISCE SU QUESTE SINAPSI:
■ a BASSE DOSI inibisce l'apertura del canale e quindi blocca la sua azione
inibitoria sul sistema limbico.
■ ad ALTE DOSI ha un effetto deprimente e stimola l'apertura del canale al
cloro inibendo il sistema limbico.
la combinazione di BENZODIAZEPINE e ALCOOL AD ALTE DOSI può divenire
LETALE in quanto si traduce in una ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL
SISTEMA GABA ERGICO e quindi IN UN ARRESTO RESPIRATORIO.
Il recettore GABA-A è sicuramente il più rappresentato a livello del sistema nervoso.
 GABA-B: si distinguono due tipi di recettori GABA-B:
■ IONOTROPICO POSTINAPTICO inibitorio ad azione IPERPOLARIZZANTE,
apre i canali al potassio.
■ METABOTROPICO PRESINAPTICO: attiva una via ACCOPPIATA A G
PROTEIN che ATTIVA UN CANALE AL CALCIO che agisce come secondo
messaggero ad azione INIBITORIA rispetto al neurone presinaptico.
LE CATECOLAMINE:
la produzione di queste molecola parte dalla fenilalanina e passa per TIROSINA E DOPA
fino ad arrivare a:
 dopamina.
 noradrenalina.
 Adrenalina.
DOVE IL TRASMETTITORE TIPICO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE È LA
NORADRENALINA.
SCHEMA GENERALE DELLA FORMAZIONE RETICOLARE E COLLOCAZIONE DEL
LOCUS CERULEUS:
6
disfunzioni
I neuroni che producono noradrenalina si collocano, come accennato in precedenza, NEL

LOCUS CERULEUS e presentano una serie di proiezioni diffuse verso:
 corteccia.
 ippocampo.
 cervelletto.
si parla di aerosol neuronale per intendere la estrema diffusione che questo tipo di
neurotrasmettitore presenta in tutto il sistema nervoso.
Le principali funzioni di questo tipo di molecola sono relative a:
1. stato di allerta.
2. umore.
3. pressione del sangue3.
Complessivamente a livello funzionale possiamo ricordare che:
• UN ECCESSO DI NORADRENALINA è strettamente associato all'ANSIA e alla
iperstimolazione del sistema LIMBICO.
• UN DIFETTO DI NORADRENALINA è strettamente associato a DEPRESSIONE ed
INIBIZIONE DEL SISTEMA LIMBICO.
A livello del sistema nervoso in generale la noradrenalina svolge funzioni fondamentali, ma
agisce sempre in associazione ad altri fattori con cui è in equilibrio come per esempio IL
GABA.
LA SINDROME MANIACO DEPRESSIVA:
3 Soprattutto IN CASO DI CRISI IPOTENSIVA si utilizzano farmaci a base di noradrenalina; in sala operatoria,
durante la anestesia, si può utilizzare la noradrenalina per mantenere i parametri vitali del paziente a livelli normali.
Questi farmaci, chiaramente, non si possono utilizzare contro l'ipotensione vista la diffusa azione della noradrenalina
e i problemi di assuefazione che verrebbero a crearsi.
7
disfunzioni
nella depressione, così come nell'ansia, abbiamo una alterazione dei fenomeni di
trasmissione neuronale. fondamentalmente tale patologia si giostra su due vie di
neurotrasmissione:
 VIE NORADRENERGICHE associate al LOCUS CERULEUS che stimolano la
agitazione.
 VIE SEROTONINAERGICHE associate a diversi fattori.
NEL RAPPORTO TRA QUESTE DUE VIE si GIOCA IL CONTROLLO DI DATI STIMOLI;
nella DEPRESSIONE CLASSICA:
 si riconosce un deficit dei due sistemi noradrenergico e serotoninergico.
 si stimolano entrambi i sistemi tramite farmaci.
Tra i farmaci molto utilizzati ricordiamo:
 SSRI: inibitori selettivi del reuptake della serotonina.
 SNRI: inibitori di entrambi i reuptake serotoninergico e noradrenergico che
potenziano quindi entrambi i sistemi.
La cura di questi pazienti con tali fattori ha UNA FUNZIONE TROFICA:
• la presenza di una certa quantità di neurotrasmettitori incrementa anche la
CAPACITÀ DEL SISTEMA RICETTIVO tramite RECETTORI POSTSINAPTICI.
• La presenza di ATTIVITÀ NEURONALE stimola inoltre IL TROFISMO E LA
ATTIVITÀ DEL NEURONE PRESINAPTICO tramite appositi neurorecettori.
GLI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI O TCA possono essere utilizzati rispetto al trattamento
della depressione, ma:
 hanno un effetto molto significativo sul sistema nervoso.
 hanno effetti collaterali fastidiosi rispetto a:
 ritenzione idrica.
 secchezza delle mucose soprattutto del cavo orale.
si tende a non somministrarlo in caso di pazienti cardiopatici con cardiomiopatia
dilatativa.
La loro azione è ANTIMUSCARINICA.
I NaSSA (noradrenergic and specific serotoninergic antidepressants): sono farmaci che
possono interagire direttamente con il recettore POSTSINAPTICO DEI SISTEMI
NORADRENERGICO E SEROTONINERGICO, in particolare:
 inibisce IL RECETTORE ALFA 2 ADRENERGICO che si colloca sul neurone
presinaptico e aumenta la secrezione di noradrenalina.
 Inibisce l'azione anche dei recettori serotoninergici di tipo 2 e 3.
MAO INIBITORI: inibitori delle monoamino ossidasi, questi farmaci agiscono direttamente
sul sistema di smaltimento delle catecolamine incrementandone la disponibilità.
LA DOPAMINA:
Difetti di questo tipo di neurotrasmissione sono spesso associati a SCHIZOFRENIA, la
dopamina presenta una struttura simile a quella della noradrenalina e un sistema di
trasmissione identico, possiamo individuare cinque tipi di recettori classificabili in:
 D1 SIMILI che sono associati ad una trasmissione legata a Gproteins di tipo S.
 D2 SIMILI che sono associati ad una trasmissione legata a Gproteins di tipo I.
neuroni a trasmissione DOPAMINERGICA sono coinvolti principalmente in tre vie di
trasmissione:
1. NIGRO/STRIATALE coinvolta nel controllo motorio e alterata nel PARKINSON.
2. MESOLIMBICO/MESOCORTICALE coinvolta nella sfera emotiva e
nell'appagamento; iperstimolata in CASO DI ABUSO DI COCAINA E ALTRE
8
disfunzioni
SOSTANZE.
3. TUBERO/INFUNDIBOLARE regola la attività e produzione di fattori di crescita.
LA VIA MESOLIMBICO/MESOCORTICALE E LA SCHIZOFRNIA:
Nell'individuo sano questa via è associata a FENOMENI DI APPAGAMENTO legati ad
assunzione di cibo, attività sessuale e molto altro; risulta stimolata anche da numerose
sostanze stupefacenti. Nell'individuo malato tale via è COINVOLTA MOLTO SPESSO IN
FENOMENI DI SCHIZOFRENIA.
A livello di trattamento in particolare si utilizzano spesso antagonisti DOPAMINERGICI anti
D2 soprattutto, come antipsicotici:sperimentalmente si è visto che con la somministrazione
di farmaci di questo tipo il paziente migliorava nettamente le sue condizioni anche rispetto
ad una eventuale DEPRESSIONE associata. A livello farmacologico si parla di:
 fenotiazine.
 butirrofenoni.
Questi farmaci si legano soprattutto, come accennato, a recettori D2 della dopamina.
Ricordiamo la CLOROPROIMAZINA che è un antagonista diretto della dopamina e
compete con essa per il recettore. Tuttavia questo tipo di trattamenti presenta DELLE
GROSSE CONTROINDICAZIONI: con il tempo migliora la SCHIZOFRENIA vista la forte
inibizione della via MESOLIMBICO STRIATALE, ma D'ALTRO CANTO SI È MOLTO PIÙ
PREDISPOSTI AL PARKINSON in particolare rispetto alla inibizione DELLA VIA
NIGRO/STRIATALE. Nel maschio inoltre un effetto collaterale può essere la
GINECOMASTIA associata alla iperattività dei fattori di crescita.
LA VIA NIGRO/STRIATALE E IL PARKINSON:
Il morbo di parkinson è strettamente associato alla via di trasmissione nigrostriatale che,
come sappiamo, è strettamente legata al controllo del MOTO; in particolare il paziente:
 inizialmente ha problemi di coordinazione e presenta forti tremori, soprattutto a
riposo.
 con il tempo la patologia degenera a demenza.
Non sappiamo quale sia la causa prima di questo tipo di problema, ma certamente, come
si accennava in precedenza, la causa iatrogena legata alla somministrazione di farmaci
antidepressivi può essere molto significativa 4.
In una situazione normale la DOPAMINA viene secreta dalla substanzia nigra compacta:
4 L'MPTP viene utilizzata soprattutto in laboratorio per trasformare i topi in topi PARKINSONIANI
9
disfunzioni
•a seguito di una stimolazione da parte dello STRIATO che riceve una stimolazione
diretta dalla corteccia cerebrale.
• Va ad INIBIRE lo striato stesso INIBENDO:
◦ la secrezione di GABA da parte dello striato rispetto a
◦ GLOBUS PALLIDUS INTERNO e SUBSTANZIA NIGRA RETICOLATA che
presenta azione inibitoria rispetto al TALAMO e al MOVIMENTO.
LA DOPAMINA ha QUINDI il compito di inibire l'eccitazione talamica, IN CASO DI
PARKINSON chiaramente questo tipo di controllo viene perso.
CORTECCIA
SEGMENTO ESTERNO DEL NUCLEO STRIATO

GLOBUS PALLIDUS GABA/sP = inibitore
GABA = inibitore
PARS COMPACTA SUBSTANZIA NIGRA

dopamina = inibitore
PARS
GLOBUS
RETICOLATA
NUCLEO SUBTALAMICO PALLIDUS
SUBSTAZIA
glutammato = stimolatore INTERNO
NIGRA
GABA = Inibitore
GABA = inibitore
TALAMO
A livello terapetutico si utilizza la L-DOPA: si tratta di un mediatore intermedio della sintesi

della dopamina, ha la capacità di OLTREPASSARE LA MEMBRANA EMATO-
ENCEFALICA e:
• viene percepito dai neuroni presenti e in particolare stimola recettori D2 a livello
postinaptico.
• viene percepito dai neuroni presinaptici in particolare tramite il recettore D1 dove ne stimola
la sopravvivenza.
10
Giordano Perin; patologia generale 3: percezione del dolore
LA NOCICEZIONE:
Il sistema della NOCICEZIONE è un sistema che interessa in modo sostanzialmente
ubiquitario tutto il nostro corpo nelle sue parti più esterne; in particolare risulta composto
di:
 recettori.
 vie di conduzione centrali.
 centri di integrazione ed interpretazione.
a questo sistema si aggiunge una SERIE DI MECCANISMI CHE COMPRENDE VIE
EFFERENTI ENDOGENE CAPACI DI CONTROLLARE IL DOLORE.
LA TERAPIA ANTALGICA:
A livello terapeutico distinguiamo:
 ANESTETICI LOCALI come la lidocaina.
 FANS come aspirina, novalgina e toradol.
1
 OPPIACEI e CANNABINOIDI che agiscono su recettori CB2.
 LA ASSOCIAZIONE TRA DIVERSE TIPOLOGIE DI FARMACI, soprattutto per
quanto riguarda il DOLORE CRONICO, deve essere amministrata in maniera
ADEGUATA.
 APPROCCIO PSICOLOGICO: fondamentale soprattutto in certi tipi di meccanismi
in quanto rende possibile attenuare il dolore SENZA L'UTILIZZO DI FARMACI.
IL PARACETAMOLO o PARA ACETO AMMINO FENOLO:
si tratta di un farmaco particolare rispetto alla azione che ha sull'organismo umano,
ricordiamo infatti che:
 non fa parte della categoria dei FANS.
 inibisce la COX-3, si tratta di una CICLOSSIGENASI:
 presente UNICAMENTE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE.
 prodotta per SPLICING ALTERNATIVO dall'RNA codificante anche per la COX-
1.
produce composti a potere PIRETICO.
 stimola la via SEROTONINERGICA che parte dal sistema nervoso centrale e si
porta al midollo dove controlla le afferenze dolorifiche.
questo farmaco è molto utile rispetto a pazienti:
• che presentando problemi di coagulazione e che non possono, quindi, utilizzare
FANS vista la loro azione sulle piastrine.
• Non inibendo le COX 1 e2 PUÒ ESSERE UTILIZZATO ANCHE IN PAZIENTI CHE
HANNO PROBLEMI DI IPERSENSIBILITÀ GASTRICA.
Viene commercializzato con il nome di TACHIPIRINA o EFFERALGAN.
Paracetamolo o para aceto ammino

fenolo.
1
Solo recentemente associati a questa funzione.
1
IL DOLORE LOCALIZZATO E GLI ANESTETICI LOCALI:

il dolore a livello locale è mediato da numerosi fattori prodotti per la maggior parte dalle
MASTCELLULE, in particolare:
 BRADICHININA.
 SEROTONINA.
 PROSTAGLANDINE.
 POTASSIO.
Tali molecole sono alla base in realtà di tutti i fenomeni associati ad un trauma, quindi non
solo al dolore.
LE MASTCELLULE, responsabili principali della reazione in questione, possono essere
stimolate in due modi:
1. dalla stimolazione esterna che si porta direttamente dopo l'impatto alla mastcellula.
2. dalla stimolazione interna efferente al sistema nervoso centrale, questo avviene:
1. in associazione alla percezione del dolore.
2. In associazione a fattori emotivi ed emozionali.
Per quanto riguarda la trasmissione nervosa si parla di PEPTIDI INFIAMMATORI.
I mediatori rilasciati in sede della lesione SONO PERCEPITI DA UN RECETTORE la cui
attivazione stimola la percezione del dolore.
 I FANS agiscono a questo livello bloccando la produzione da parte delle
MASTCELLULE e di altre cellule coinvolte DI PROSTAGLANDINE diminuendo il
dolore.
 Anche il cortisone ha un effetto antinfiammatorio rispetto a processi infiammatori
soprattutto locali.
 la LIDOCAINA, tipico antidolorifico locale, AGISCE SUI MECCANISMI DI
TRASMISSIONE DELL'IMPULSO NERVOSO dalla terminazione nervosa verso il
midollo: BLOCCA I CANALI SODIO la cui apertura è essenziale per garantire il
fenomeno di depolarizzazione neuronale 2.
al encefaline immagine tratta da wikipedia

-
SNC neurotrasmettitori del

+
dolore
-
+
SHT sostanza P
Adr dal
N-adr SNC BRADICHININA
SEROTONINA
PROSTAGLANDINE
immagine tratta e modificata da wikipedia
POTASSIO
sostanza P
2
anche la COCAINA presenta a livello locale IL MEDESIMO EFFETTO, soprattutto i cocainomani presentano
fenomeni di perdita della sensibilità della mucosa nasale.
2
I RECETTORI PERIFERICI DEL DOLORE:

si tratta di recettori periferici associati a fibre di tipo:
 MIELINICO in particolare distinguiamo FIBRE A delta CHE PERCEPISCONO IL
DOLORE PRIMARIO:
 descrivibile come dolore acuto e pungente.
 partecipano al riflesso di FUGA.
 utilizzano come MEDIATORE l'ACIDO GLUTAMICO e a volte acido aspartico.
 La trasmissione sfrutta recettori IONOTROPICI, quindi piuttosto rapidi.
Fondamentalmente la VELOCITÀ della trasmissione nervosa del dolore consente di
generare meccanismi protettivi essenziali.
 AMIELINICHE mediano il trasporto del DOLORE SECONDARIO:
 descrivibile come un dolore TARDIVO e di LUNGA DURATA.
 utilizzano come MEDIATORE LA SOSTANZA P.
 presentano recettori METABOTROPICI quindi a trasmissione più lenta.
IL CONTROLLO DEL DOLORE E LA SUA INIBIZIONE:
la inibizione ENDOGENA DEL DOLORE trova la sua origine a livello DELLA CORTECCIA
ENCEFALICA e GRAN PARTE DEI SUOI CENTRI A LIVELLO DEL TRONCO
ENCEFALICO; i centri coinvolti in questi fenomeni infatti:
 sono sicuramente presenti a livello del PONTE nel tronco cerebrale.
 presentano terminazioni che si portano fino al livello del neurone ricettivo coinvolto
nel fenomeno di percezione.
Una delle possibili terapie per il dolore cronico PREVEDE LA STIMOLAZIONE DI
QUESTA VIA DISCENDENTE TRAMITE MICROELETTRODI in particolare A LIVELLO
DEL PAG, grigio periacqueduttale che si colloca in prossimità della formazione reticolare,
nel tronco encefalico.
I fenomeni associati al DOLORE si possono identificare a livello del CORNO
POSTERIORE DEL MIDOLLO SPINALE dove possiamo trovare diversi tipi di neuroni:
1. un neurone in arrivo dalla periferia che VEICOLA LO STIMOLO DOLORIFICO
verso IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE.
2. un neurone in partenza verso L'ENCEFALO che VEICOLA IL DOLORE VERSO I
CENTRI SUPERIORI.
3. un interneurone INIBITORIO.
L'INTERNEURONE INIBITORIO ha la funzione di INIBIRE LA NORMALE SECREZIONE
DA PARTE DEL NEURONE PRESINAPTICO, glutammaterigico o sostanza P ergico, e
quindi l'azione stimolatoria rispetto al neurone postsinaptico. La sinapsi che coinvolge
l'interneurone è sensibile a:
 encefaline.
 oppiacei come la MORFINA la cui inoculazione porta ad un incremento della attività
di questa via inibente.
 cannabinoidi.
Si tratta di una forma fondamentale di controllo centrale del dolore. L'INTERNEURONE È
STIMOLATO DA MEDIATORI QUALI:
1. serotonina.
2. adrenalnia.
3. noradrenalina.
questi neurotrasmettitori sono coinvolti soprattutto nelle reazioni di RABBIA o DI FUGA O
COMBATTIMENTO per cui in tali situazioni abbiamo una NETTA INIBIZIONE DEL
DOLORE.
3
IL PARACETAMOLO agisce in particolare rispetto alla PAG dove stimola LA VIA

SEROTONINERGICA DISCENDETE inibitoria il dolore, non incrementa l'attività
adrenergica e noradrenergica.
TRASMISSIONE CATECOLAMINERGICA:
Le catecolamine stimolano l'interneurone inibitorio che si porta a livello del midollo spinale,
I FARMACI CHE ATTIVANO LA TRASMISSIONE NORADRENERGICA, come gli
antidepressivi triciclici3, POTENZIANO L'EFFETTO ANTIDOLORIFICO DEGLI OPPIACEI;
tali farmaci possono avere quindi impiego bivalente: antidepressivo e antidolorifico.
I RECETTORI DEGLI OPPIOIDI
i recettori di questo tipo di molecole fondamentali sono tre mi, kappa e delta:
 SI COLLOCANO TUTTI SUL NEURONE PRESINAPTICO dove la attivazione di
questo tipo di recettori riduce considerevolmente il RILASCIO DI
NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI COME GLUTAMMATO E SOSTANZA P. Si
ha quindi:
 calo del cAMP nel neurone postsinaptico.
 calo dell'ingresso di calcio nella sinapsi del neurone del ganglio spinale che,
come sappiamo, ha funzione attivatoria rispetto alla secrezione di
neurotrasmettitori.
con conseguente calo della attività secretiva.
 IL RECETTORE MI SI COLLOCA ANCHE NEL NEURONE POSTSINAPTICO dove
porta ad un incremento della CONDUTTANZA AL POTASSIO determinando
potenziali INIBITORI con conseguente diminuzione della scarica verso il SNC. A
seguito di una stimolazione oppioide che interessi un neurone presinaptico a livello
del recettore MI avremo:
 calo del cAMP a livello del soma neuronale.
 incremento dell'uscita di potassio con azione, chiaramente, iperpolarizzante.
con conseguente calo della trasmissione verso il sistema nervoso centrale.
MI:
Calo cAMP.
Ingresso di
Stimolo in arrivo dalla periferia: potassio.
Dolorifico.
Glutamina o sostanza P.
PRESINAPTICO
Interneurone inibitorio:
Encefaline.
Oppiacei.
cannabinioidi.
Stimolazione POSTSINAPTICO
dall'encefalo in
particolare dalla PAG: MI, KAPPA E DELTA:
Serotonina. Calo cAMP.
Noradrenalina. Calo ing calcio.
adrenalina.
Percezione del dolore A LIVELLO
CENTRALE.
3
si tratta di farmaci che inibiscono il REUPTAKE del neurotrasmettitore E INCREMENTANO L'ATTIVITÀ DELLA
SINAPSI.
4
I RECETTORI MI DEGLI OPPIACEI PRESENTANO DIVERSE ISOFORME:

 mi1 si colloca a livello SOVRASPINALE e presenta azione:
 UTILE NELLA ANALGESIA.
 legata alla miosi.
 da sensazione di BENESSERE ed anche EUFORIA.
 mi2 si collocano a livello SPINALE e del BULBO dove causano spesso
DEPRESSIONE RESPIRATORIA4.
5
 mi2 situati nel plesso MIOENTERICO presentano una azione strettamente legata
alla motilità intestinale quindi. La stimolazione di questo tipo di recettori PORTA A
PARALISI DELLA MUSCOLATURA INTESTINALE.
L'ASPIRINA E L'INIBIZIONE CENTRALE DEL DOLORE:
la aspirina potrebbe inibire anche la COX 3; anche nel caso dei FANS si potrebbero avere
questi effetti, ma non ci sono prove o verifiche di questo, è solo una ipotesi.
4
A pazienti con difficoltà respiratoria è meglio quindi non somministrare morfina, si può infatti provocare un arresto
respiratorio.
5
In caso di interventi chirurgici a livello addominale è necessario evitare l'utilizzo di oppiacei in quanto bloccano la
motilità intestinale. la LOPERAMIDE tipico farmaco per la colite cronica, è un ANTI DIARROICO a base di
morfina, MA NON OLTREPASSA LA BARRIERA EMATOENCEFALICA e di conseguenza non agisce sul
sistema nervoso; risulta quindi estremamente malleabile.
5
Giordano Perin; patologia generale 4: sindrome metabolica
LA SINDROME METABOLICA:
Con il termine sindrome si indica generalmente un complesso di sintomi e segni che
concorrono alla caratterizzazione di un quadro clinico dalla eziologia e patogenesi non
completamente chiara.
la sindrome metabolica è ad oggi considerata una MALATTIA VERA E PROPRIA e viene
spesso definita, sulla base del sintomo più significativo e ricorrente, sindrome da insulino
resistenza o sindrome X: dal punto di vista clinico tale sindrome è associata ad una serie
di fattori di rischio per MALATTIE CARDIOVASCOLARI a loro volta associati spesso ad
INCREMENTO DEL PESO CORPOREO.
Questa malattia incrementa nel tempo in gravità soprattutto per quanto riguarda:
 fattori di natura CARDIOVASCOLARE come la CARDIOPATIA ISCHEMICA.
 DIABETE DI TIPO II che va progredendo nel tempo.
Mentre l'eziologia è relativamente controversa, il quadro sintomatologico permane
caratterizzato da:
• eccesso di peso corporeo.
• Insulino resistenza.
FATTORI DI PREDISPOSIZIONE E FATTORI AMBIENTALI:
Possiamo tuttavia individuare altri sintomi che COMPLESSIVAMENTE caratterizzano
questo tipo di patologia:
 ipertrigliceridemia.
 coloesterolo HDL basso.
 apolipoproteina B molto elevata.
 piccole HDL e LDL: si tratta di lipoprotine a basso peso molecolare la cui presenza
è legata ad una MAGGIORE INSTABILITÀ DELLE PLACCHE
ATEROSCLETORICHE.
 infiammazione CRONICA legata all'adipe addominale soprattutto.
 resistenza alla insulina: la produzione di insulina non è, almeno inizialmente, inibita,
ma si ha un decremento della sensibilità dei recettori per questo ormone.
 iperinsulinemia: essendo diminuita la sensibilità dei recettori per la insulina,
chiaramente l'effetto della stessa non sarà adeguato e non si osserverà un normale
calo della glicemia; per supplire a questa mancanza il pancreas produce una
MAGGIORE QUANTITÀ DI INSULINA che RIPORTA LA GLICEMIA A LIVELLI
NORMALI. In ogni caso il paziente presenta una iperinsulinemia.
 intolleranza al glucosio: come appena visto l'organismo è in grado di rispondere alla
mancata sensibilità recettoriale alla insulina con una iperinsulinemia, tuttavia IL
CALO DELLA GLICEMIA rispetto ad un individuo normale, È PIÙ LENTO E SI
TRADUCE SPESSO IN UNA ALTERAZIONE DEI LIVELLI DI GLICEMIA POST
PRANDIALI. In ogni caso difficilmente si osserveranno livelli di glicemia alterati se
non appena dopo un pasto.
 difficoltà nella fibrinolisi.
 disfunzione endoteliale.
A livello sintomatologico è importante sottolineare come la SINDROME METABOLICA SIA
UN FATTORE DI RISCHIO ESTREMAMENTE CONSISTENTE per PATOLOGIE DI
NATURA CARDIOVASCOLARE:
• FATTORI DI RISCHIO CLASSICI per la patologia cardiovascolare:
◦ incremento della LDL.
1
◦ Incremento della PRESSIONE ARTERIOSA.

◦ FUMO.
• FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI A SINDROME METABOLICA per la patologia
cardiovascolare:
◦ calo della HDL.
◦ Incremento di INSULINEMIA e GLICEMIA.
◦ Incremento della TRIGLICERIDEMIA.
◦ Incremento della della URICEMIA.
◦ Incremento di fattori citochinici quali TNF alfa e IL6.
◦ OBESITÀ ADDOMINALE.
◦ DIABETE DI TIPO SECONDO che è spesso una conseguenza di quanto sopra
descritto (in relazione soprattutto ad incremento della insulinemia e della
glicemia).
Quindi sindrome metabolica e patologia cardiovascolare sono strettamente correlati tra
loro.
CRITERI CLINICI PER LA SINDROME METABOLICA
esistono dei criteri specifici oggi per determinare se un individuo sia o meno affetto da
sindrome metabolica, tali fattori sono ovviamente sfumati in relazione si singoli quadri
patologici:
• OBESITÀ ADDOMINALE in particolare per individui europei:
◦ girovita maggiore di 97cm per i maschi.
◦ Girovita maggiore di 80cm per le femmine.
Ogni singolo gruppo etnico ha valori propri naturalmente.
• Alla obesità addominale si devono abbinare almeno due o più dei seguenti fattori:
◦ IPERTRIGLICERIDEMIA in particolare maggiore ai 150mg/dl o trattamenti
specifici per questo tipo di problema.
◦ CALO DELLE HDL in particolare:
▪ meno di 50mg/dl nelle femmine.
▪ Meno di 40mg/dl negli uomini.
O trattamenti specifici per questo tipo di dislipidemia.
◦ INCREMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA sopra i 130 di sistolica e
sopra gli 85 di diastolica o trattamenti in corso per una ipertensione
precedentemente diagnosticata.
◦ INCREMENTO DELLA GLICEMIA A DIGIUNO sopra i 100mg/dl o trattamento in
corso per diabete di tipo II già diagnosticato.
Nella tabella alcuni dei criteri clinici maggiormente utilizzati.
2
WHO (1998) ATP III (2002) IDF (2005)

insulino resistenza + 2 criteri 3 criteri obesità addominale + 2 criteri
parametro range parametro range parametro range
INSULINO RESISTENZA IGF o IFG o T2DM OBESITÀ ADDOMINALE >102cmM e >88cmF OBESITÀ ADDOMINALE >94cmM e >80cmF
OBESITÀ V/F >90cmM e >85cmF IPERTENSIONE 130/85mmHg IPERTENSIONE >130/85mmHg

BMI>30
IPERTRIGLICEDEMIA >150mg/dl IPERTRIGLICERIDEMIA >150mg/dl
IPERTENSIONE >140/90mmHg
CALO HDL <40mg/dl M e <50mg/dl F CALO HDL <40mg/dl M e <50mg/dl F
IPERTRIGLICERIDEMIA >150mg/dl
GLICEMIA >110mg/dl e DM GLICEMIA >110mg/dl e DM
CALO HDL <35mg/dlM e <39mg/dlF
MICROALBUMINURIA
LA SINDROME METABOLICA riguarda sia uomini che donne e tende ad incrementare in

frequenza con l'età.
questa sindrome è tipicamente associata sia a fattori di natura EREDITARIA che a fattori
di natura AMBIENTALE; ricordiamo infatti che:
 fattori SIA GENETICI SIA AMBIENTALI STIMOLANO L'ACCUMULO DI GRASSO
ADDOMINALE.
 GLI ADIPOCITI associati a questo tipo di grasso, GENERANO ADIPOKINE: si tratta
di molecole a potere stimolante la infiammazione.
 I MONOCITI MACROFAGI attirati in loco e stimolati dalle adipokine, provocano una
INFIAMMAZIONE.
QUESTO STATO INFIAMMATORIO si estrinseca sul fegato e in generale provoca TUTTI I
SINTOMI DELLA SINDROME METABOLICA.
INSULINO RESISTENZA:
si tratta di una condizione clinico metabolica, caratterizzata da una ridotta sensibilità da
parte dei tessuti alla azione biologica della insulina che viene compensata da
un'aumentata secrezione pancreatica.
LA SINTESI E SECREZIONE DELLA INSULINA:
A livello delle cellule beta del pancreas la insulina viene prodotta e secreta; in particolare:
 la sintesi parte dalla PREPROINSULINA che diviene PROINSULINA per distacco di
un PEPTIDE SEGNALE: il peptide segnale è essenziale al passaggio della
molecola verso il sistema vescicolare di esocitosi a partire dall'apparato di golgi.
 dalla PROINSULINA si passa quindi alla INSULINA per distacco del PEPTIDE C, il
peptide C VIENE SEPARATO DALL'ORMONE AL MOMENTO DELLA
SECREZIONE e viaggia in circolo con esso anche se, chiaramente, non viene
utilizzato.
IL PEPTIDE C è L'UNICO INDICATORE AFFIDABILE DEI LIVELLI DI INSULINEMIA: non
essendo utilizzato nel passaggio attraverso il circolo portale, arriva a livello venoso alle
stesse concentrazioni di secrezione al contrario della insulina.
I PRINCIPALI EFFETTI DELLA INSULINA SONO:
 a livello ADIPOSO.
 a livello MUSCOLARE.
 a livello EPATICO.
in tutti questi compartimenti la insulina determina un assorbimento di glucosio che subirà
destini differenti a seconda del tessuto preso in considerazione.
3
IL MECCANISMO DI SECREZIONE DELLA INSULINA:

complessivamente possiamo dire che a seguito di un pasto normale in una cellula del
pancreas:
 il glucosio entra nella cellula pancreatica grazie ad un recettore detto GLUT2.
 viene prodotto ATP.
1
 l'incremento dell'ATP blocca UN CANALE AL POTASSIO .
 INCREMENTANO le cariche positive all'interno della cellula.
 SI APRE UN CANALE AL CALCIO e il calcio ENTRA NELLA CELLULA.
 l'incremento intracellulare del calcio STIMOLA LA FUORIUSCITA DI INSULINA.
glucosio
glut2
K+
glucosio
glucosio6P
+
ATP +
+
+
Ca++
insulina
Insulina libera
L'AZIONE DELLA INSULINA SULLA CELLULA BERSAGLIO:
1
La sulfumilurea è in farmaco che agisce porprio su questo punto.
4
l'insulina agisce su recettore ad ATTIVITÀ TIROSIN CHINASICA che attiva principalmente

due vie di trasmissione:
 PI3K.
 MAPK.
associata al recettore per la insulina troviamo una proteina detta IRS in particolare
distinguiamo, IRS1 e IRS2; dove IRS1 attiva la via del PI3K mentre IRS2 la via della MAP
chinasi.
 la via del PI3K si attiva soprattutto, ma non esclusivamente, in relazione a
MUSCOLO E TESSUTO ADIPOSO: una cellula stimolata in questo modo ESPONE
UN RECETTORE PER IL GLUCOSIO, il GLUT4, che incrementa l'assorbimento di
glucosio dal sangue.
 la via della MAPK porta invece alla attivazione di FATTORI DI CRESCITA E
PROLIFERAZIONE soprattutto in relazione alla ATTIVITÀ DEL PANCREAS.
GLUCO insulina
SIO
GL
UT
4
PIP
2
Ras Raf1
P P
PIP P P SH2
GTP
3 PKB IRS IRS P S GDP
Pi3K P
S
1 2 P HGrb2H
MEK
SOS P
2 3
MEK
Glicogeno Glicogeno
P
sintasi sintasi
chinasi chinasi
eterotrimero P Erk1
inattiva
Erk1
P SRF
SRF
P
P Elk1
Glicogeno Elk1 Erk1
sintasi
Sintesi di Attivazione
glicogeno trascrizione
5
DALLA INSULINO RESISTENZA AL DIABETE DI TIPO II:

Si tratta di un processo di degenerazione che procede per stadi; in particolare:
• fattori di natura GENETICA e fattori di natura AMBIENTALE stimolano l'instaurarsi
di una INSULINO RESISTENZA.
• IPERTROFIA COMPENSATORIA DELLE CELLULE BETA: le cellule beta del
pancreas IPERTROFIZZANO incrementando la produzione di insulina, si
osservano quindi:
◦ NORMOGLICEMIA.
◦ IPERINSULINEMIA.
• FALLIMENTO INIZIALE DELLE CELLULE BETA: la produzione di insulina
CONTINUA ma DIVIENE INSUFFICIENTE RISPETTO ALLE RICHIESTE
DELL'ORGANISMO. Si assiste a quella che viene definita IMPARED GLUCOSE
TOLERANCE.
• FALLIMENTO AVANZATO DELLE CELLULE BETA si assiste ad una distruzione
fisica delle cellule beta del pancreas e il paziente va incontro ad un DIABETE DI
TIPO II INSULINO DIPENDENTE.
PREDISPOSIZIONE FATTORI
GENETICA AMBIENTALI
INSULINO
RESISTENZA
In questa fase le cellule beta

NORMOGLICEMIA del pancreas ipertrofizzano e
Crescita compensatoria incrementano la loro attività
IPERINSULINEMIA
Delle cellule beta
In questa fase le cellule beta
permangono attive, ma la loro
IMPARED GLUCOSE iperattività diviene insufficiente
Fallimento iniziale delle
TOLERANCE rispetto alle necessità di
Cellule beta insulina del corpo.
In questa fase si assiste alla
distruzione delle cellule beta
Fallimento avanzato delle DIABETE del pancreas e alla perdita
Cellule beta quasi totale della produzione di
insulina.
GENETICA DELLA RESISTENZA INSULINICA:

oggi sappiamo che in questo tipo di fenomeni è coinvolta una proteina detta PED
(phospoprotein enriched in diabetes) si tratta di una proteina sovraespressa nel diabete
che interagisce INDUCENDO PROTEIN CHINASI C ATIPICHE cioè aPKC che
normalmente non sono presenti e giocano un ruolo chiave nella patogenesi del diabete.
L'OBESITÀ VISCERALE:
si tratta di grasso che si accumula al livello del tronco e della cavità addominale soprattutto
NEL MESENTERE E INTORNO AI VISCERI:
 Si tratta del tessuto adiposo PIÙ METABOLICAMENTE ATTIVO rispetto all'adipe
sottocutaneo per esempio.
6
 la valutazione dell'INCREMENTO DELL'ADIPE ADDOMINALE SI ESEGUE TRA

L'ULTIMA COSTA E LA SPINA ILIACA ANTEROSUPERIORE: con una misurazione
di questo tipo si valuta chiaramente anche il livello di adipe sottocutaneo ma LA
MAGGIOR PARTE DELL'ACCUMULO MISURATO È RELATIVO ALLA BORSA
OMENTALE.
L'ASSE ADIPOPANCREATICO O ADIPE-INSULINA:
Si tratta dell'asse di collegamento sulla base del quale viene a generarsi una INSULINO
RESISTENZA; in particolare svolgono un ruolo fondamentale GLI ACIDI GRASSI LIBERI
(NEFA o FFA).
ACIDI GRASSI LIBERI:
la presenza nel plasma di questo tipo di composti porta in generale ad una alterazione del
circuito normale di attivazione della insulina a livello di FEGATO ADIPE E MUSCOLO. Gli
acidi grassi:
 penetrano nella cellula.
 incrementano l'espressione di una PKC atipica.
 la presenza di questa PKC atipica stimola:
 la non produzione di IRS1 E IRS2 normali ad attività tirosin chinasica, come
visto in precedenza.
 la produzione di IRS1 E IRS2 ad attività SERIN TREONIN CHINASICA, quindi
differenti.
queste chinasi semplicemente NON ATTIVANO LA FOSFOLIPASI C E QUINDI LA
VIA DAG-IP3 dipendente.
 NON VIENE PIÙ ESPOSTO IL RECETTORE GLUT PER IL GLUCOSIO.
Questa azione è diretta dipendenza della presenza degli ACIDI GRASSI: questo
fenomeno avviene anche in situazioni normali probabilmente, ma viene ad interferire con
la attività della insulina unicamente ad ELEVATE QUANTITÀ DI NEFA come avviene nei
pazienti affetti da questa sindrome.
insulina
glucosio
NEFA
P P aPKC
P P SH2
MANCATA IRS IRS
ESPOSIZIONE DI
GLUT-4 e quindi Via 1 2 Via
mancato uptake di Pi3K ANOMALI: MAPK
glucosio dal sangue. Attività
Serin treonin
chinasica
7
IL PASSAGGIO DA UNA INSULINO RESISTENZA AD UN DIABETE DI TIPO 2:

il diabete di tipo due origina di fatto dalla presenza ANCORA DI ACIDI GRASSI LIBERI
(FFA) che determinano nel PANCREAS la ESPRESSIONE DI UNA PROTEINA
DISACCOPPIANTE: si tratta di una proteina che disaccoppia i processi mitocondriali di
PRODUZIONE DI ATP e di OSSIDAZIONE DI SUBSTRATI, chiaramente la attivazione di
una proteina di questo tipo, provocando un calo netto della produzione di ATP genera:
 un CALO DEL RILASCIO DI INSULINA in quanto non si attiva il meccanismo di
RILASCIO precedentemente descritto.
 In aggiunta viene meno l'attività di fattore di crescita della insulina che si attiva
tramite recettore IRS-2: il calo di FATTORI DI CRESCITA viene spesso interpretato
come UNO STIMOLO APOPTOTICO che porta un depauperamento della
popolazione pancreatica2.
glucosio
glut2
K+
glucosio
glucosio6P
+
ATP +
+
+
BLOCCATO
Ca++
NEFA UCP
insulina Insulina libera
RUOLO DELLE ADIPOCHINE NELLA INSULINO RESISTENZA:

Il tessuto adiposo produce anche CITOCHINE INFIAMMATORIE: queste adipochine sono;
 leptina.
 IL-6.
 TNF-alfa.
 RESISTINA.
 RBP4.
I MEDIATORI DELL'INSULINO RESISTENZA PRODOTTI DAGLI ADIPOCITI:
si tratta di fattori infiammatori che alterano la sensibilità dei tessuti per l'insulina; in
particolare ricordiamo:
 INTERLEUCHINA 6: prodotta dagli adipociti, presenta azione autocrina che
INCREMENTA LA SECREZIONE DI ACIDI GRASSI LIBERI.
 LEPTINA: la leptina è un ormone normalmente prodotto dagli adipociti; tale fattore
proteico:
 a dosi normali incrementa la sensibilità alla insulina e riduce lo stimolo della
fame.
2
Il medesimo meccanismo si instaura per esempio FISIOLOGICAMENTE per l'ormone mammotropo: al termine
dell'allattamento il calo di ormone mammotropo stimola l'ipotrofia della ghiandola mammaria.
8
 a dosi ELEVATE PER LUNGHI PERIODI provoca fenomeni di

DESENSIBILIZZAZIONE che generano UN INCREMENTO DELLA INSULINO
RESISTENZA.
 ALTRI FATTORI come:
 ACIDI GRASSI LIBERI che agiscono come visto in precedenza.
 RESISTINA.
 RBP4.
 TNFalfa: questo fattore da solo provoca IL BLOCCO DEI MECCANISMI DI
TRASDUZIONE DEL SEGNALE impedendo la interazione tra IL RECETTORE e
IRS-1. QUESTO FATTORE VIENE PRODOTTO A SEGUITO SOPRATTUTTO
DI INFEZIONI durante le quali si possono avere sensibili incrementi della
glicemia anche di centinaia di mg/dl.
questi fattori inducono una INSULINO RESISTENZA soprattutto su tessuti quali
fegato e muscolo.
 CALO DELLA ADIPONECTINA: questo fattore proteico avrebbe azione
STIMOLANTE LA SENSIBILITÀ ALLA INSULINA, ma calando la sua produzione,
cala anche la sensibilità cellulare alla insulina stessa 3.
RUOLO DEL PPARgamma PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED PROTEIN:
PPAR sono dei recettori a livello NUCLEARE coinvolti in pathway la cui funzione
nell'adipocita è:
 incrementare la produzione di LEPTINA che agisce a livello encefalico.
 incrementare la produzione di ADIPONECTINA che agisce diffusamente su tutto il
corpo aumentando la sensibilità all'insulina.
 INIBISCRE la produzione di e il rilascio di.
 ACIDI GRASSI LIBERI.
 RESISTINA.
UN FARMACO DETTO TZD ha azione di STIMOLANTE RISPETTO AL PPAR gamma e di
conseguenza incrementa la sensibilità all'insulina.
IPERTRIGLICERIDEMIA E INSULINO-RESISTENZA:
si tratta del meccanismo che porta alla formazione di LIPOPROTEINE A BASSA DENSITÀ
che DETERMINANO anche LA INSTABILITÀ DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA,
fenomeno tipico di questo tipo di malati.
Fondamentalmente il legame tra dislipidemie e insulino resistenza di estrinseca in questo
modo:
 LA INSULINO RESISTENZA incrementa la PRODUZIONE DI ACIDI GRASSI
LIBERI è TRIGLICERIDI da parte degli adipociti: questo è legato al fatto che
l'adipocita non riceve quantità sufficienti di glucosio e interpreta questo calo come
una necessità di energia e libera quindi lipidi utili per la perossidazione.
 LA INSULINO RESISTENZA INCREMENTA IL POOL DI ACIDI GRASSI A LIVELLO
EPATICO provocando steatosi epatica.
 I TRIGLICERIDI vengono SMALTITI A LIVELLO EPATICO IN FORMA DI VLDL: si
tratta di lipoproteine particolarmente ricche in trigliceridi.
MODIFICAZIONI DI HDL E LDL:
ESISTE UNA FORMA DI INTERSCAMBIO DI TRIGLICERIDI E COLESTEROLO tra le
varie lipoproteine prodotte nel fegato.
RUOLO DELLA CEPT (colsesteryl ester transfer protein):
3
Anche l'adiponectina viene prodotta dagli ADIPOCITI ma la sua quantità circolante è inversa rispetto alla quantità
di adipe presente in corpo.
9
questo tipo di scambio viene effettuato da una proteina detta CETP o colesteryl ester
transfer protein; tale enzima trasferisce:
 trigliceridi dalla VLDL alle LDL IN GRANDE QUANTITÀ.
 esteri del colesterolo dalle LDL alle VLDL in QUANTITÀ BASSA.
IN CONSEGUENZA A QUESTO, LE LDL SI ARRICCHISCONO IN TRIGLICERIDI.
RUOLO DELLA HL (hepatic lipase):
le LDL modificate giungono tramite il circolo sanguifero di nuovo al fegato dove si colloca
la LIPOPROTEIN LIPASI EPATICA (HL) che DETERMINA UN RECUPERO DA PARTE
DEL FEGATO DEI TRIGLICERIDI CONDENSATI A LIVELLO DELLE PROTEINE
CIRCOLATI. A seguito della azione di tale enzima, la LDL, essendo ricche in trigliceridi per
la azione della CEPT, SI IMPOVERISCONO E DIVENGONO PICCOLE E DENSE.
Lo stesso fenomeno si estrinseca per le HDL: le VLDL vengono alleggerite di trigliceridi
che passano alle HDL, essendo esse tanto ricchi di trigliceridi, vanno a stimolare la lipasi
epatica a formare HDL PICCOLE E DENSE. Inoltre la lipasi epatica è capace di distaccare
dalle HDL una proteina detta Apo A-1 che viene poi smaltita a livello renale.
HDL o LDL
HDL o LDL
HDL o LDL Piccole
HL dense
CH
TG
CEPT
TG
Apo A-1
VLDL
IN LINEA GENERALE SI ASSISTE A:

 UN INCREMENTO DELLE LDL che ha attività PROATEROGENA.
 UN CALO DELLE HDL che avrebbero attività ANTIATEROTEGNA.
GENERANDO UNA PLACCA ATEROSCLEROTICA INSTABILE.
Alla base di questo fenomeno sta, in ogni caso, la INSULINO RESISTENZA e
L'INCREMENTO DI VLDL che ne CONSEGUE.
INSULINO RESISTENZA E IPERTENSIONE:
gli individui che presentano una insulino resistenza, sono molto più sensibili a fenomeni di
TROMBOSI e IPERTENSIONE, questo quadro patologico risulta generato in particolare:
 a livello ENDOTELIALE dove si assiste a:
 RIDOTTA PRODUZIONE ENDOTELIALE DI OSSIDO NITRICO, essenziale
vasodilatatore arteriolare.
 INCREMENTO DELLA PRODUZIONE DI ENDOTELINA ET-1 vasocostrittrice
arteriolare importantissima.
 si assiste ad un INCREMENTO DELLA POPOLAZIONE CELLULARE
MUSCOLARE LISCIA ARTERIOLARE che genera un incremento della
vasocostrizione e quindi della pressione arteriosa.
 IN CASO DI IPERINSULINEMIA si assiste inoltre alla ATTIVAZIONE DEL SISTEMA
SIMPATICO che genera:
 un diretto incremento della pressione sanguigna.
10
 Un diretto incremento del numero di battiti cardiaci.

 Un incremento della attivazione del SISTEMA RAAAS che favorisce l'aumento
della pressione sanguifera e la ritenzione idrica.
 aumenta inoltre la sensibilità alla ANGIOTENSINA II delle CELLULE MUSCOLARI
LISCE.
 aumenta la produzione epatica di FIBRINOGENO in risposta alla lieve
infiammazione cronica GENERATA DALLE ADIPOCHINE.
 aumenta la produzione di PAI-1 inibitore dell'attivatore del plasminogeno CHE
INIBISCE COMPLESSIVAMENTE LA FIBRINOLISI: tale fattore risulta
IPERPRODOTTO DALLE CELLULE ENDOTELIALI IN CONDIZIONI DI INSULINO
RESISTENZA.
 INCREMENTO GENERALE DEL RISCHIO DI TROMBOSI.
L'ATEROSCLEROSI colpisce diversi distretti dell'organismo, ma in particolare:
 le arterie CAROTIDI incrementando il rischio di NECROSI CEREBRALE
soprattutto.
 LE CORONARIE generando un incremento del rischio di INFARTO DEL
MIOCARDIO.
A seguito di queste disfunzioni si assiste spesso a:
 calcoli biliari.
 osteorartrite soprattutto legata all'eccessivo peso della persona.
 SINDROME DI PICKWICK: sindrome che coinvolge a partire dall'incremento del
peso corporeo il sistema respiratorio: l'incremento del peso corporeo porta ad un
impedimento contrazionale del diaframma che genera chiaramente difficoltà
respiratorie.
11
Analisi del sangue:
TG:
Maggiore 150mg/dl.
HDL:
<40mg/dl uomo.
<50mg/dl donna. Steatosi epatica da accumulo
GLICEMIA a digiuno: Di trigliceridi
>100mg/dl.
Inoltre:
Iperinsulinemia iniziale.
Incremento NEFA.
Incremento delle HDL.
Incremento dell'adipe
Asse adipo-pancreatico
Addominale (intraomentale)
Problemi di natura
cardiovascolare
IPERTENSIONE ARTERIOSA:
DIASTOLICA > 130.
SISTOLICA > 85.
INSTABILITÀ DELLE PLACCHE
ATEROSCLEROTICHE data da:
Incremento delle LDL.
Calo delle HDL.
Rischio di infarto del miocardio elevato.
12
Giordano Perin; patologia generale 5: la trombosi
LA TROMBOSI
LA COAGULAZIONE o emostasi, è un sistema essenziale per il blocco della perdita di
sangue a seguito di lesioni, il sistema della coagulazione si basa fondamentalmente su tre
fattori:
 PIASTRINE.
 SISTEMA DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE.
 SPASMO DELLA PARETE VASALE: in particolare la muscolatura VASALE
CIRCOLARE ha funzione SFINTERICA nel vaso sano, ma nel momento in cui si
abbia una lesione tale muscolatura assume una importanza fondamentale nella
emostasi:
 un taglio PERPENDICOLARE del vaso sanguigno viene normalmente bloccato
da una contrazione muscolare.
 un taglio OBLIQUO della struttura del vaso risulta al contrario difficilmente
arginabile. Si parla di taglio a becco di clarino 1.
LA TROMBOSI è LA FORMAZIONE DI UN COAGULO ALL'INTERNO DI UN VASO
SANGUIGNO; individuiamo come cause possibili DELLA FORMAZIONE DI TALI
COAGULI ALL'INTERNO DEI VASI:
➢ alterazioni a livello della PARETE soprattutto a livello della parete delle arterie dove
la presenza di un flusso ematico molto rapido influisce in modo molto significativo
sulla capacità adesiva delle piastrine. In ogni caso non è indispensabile una lesione
endoteliale per dare inizio a processi di coagulazione.
➢ alterazioni dei FLUSSI EMATICI fino alla STASI del flusso che contribuisce in modo
molto significativo alla formazione di trombi:
1. promuove la attivazione endoteliale e la adesione delle cellule all'endotelio.
2. Altera il flusso laminare e porta le piastrine in contatto con la parete del vaso.
3. Previene la diluizione dei fattori della coagulazione e il lavaggio della zona
interessata al fenomeno.
Questi fenomeni si innescano tipicamente negli ANEURISMI ma anche a seguito di
EPISODI INFARTUALI che portano alla immobilizzazione di parte della struttura
cardiaca.
➢ alterazioni di fattori PLASMATICI che controllano questo fenomeno di coagulazione.
Questi tre fattori furono individuati già nel 1800 da Wirchow e assumono il nome di triade
di Virchow.
Nel momento in cui la formazione di un coagulo non si presenti fisiologica ma
PATOLOGICA si parla non di EMOSTASI ma di TROMBOSI.
TROMBOSI VENOSE E ARTERIOSE:
si individuano notevoli differenze dal punto di vista sia eziologico sia sintomatologico tra
trombosi venose e trombosi arteriose:
 TROMBOSI ARTERIOSA: si parla di trombi bianchi.
 per la formazione di questo tipo di trombi è essenziale l'instaurarsi di UN MOTO
TURBOLENTO.
 Si parla di TROMBI BIANCHI in quanto a livello ARTERIOSO la velocità del
flusso tende a ELIMINARE I GLOBULI ROSSI DAL TROMBO che assume un
colore tipicamente biancastro.
1
questo principio si sfrutta nella struttruazione die byupass: si creano due tagli a becco di clarino di modo che la
contrazione muscolare non porti a blocco del funzoinamento del bypass.
1
 TROMBOSI VENOSA: si parla di trombi rossi.

 per la formazione di questo tipo di trombi è essenziale un rallentamento del
FLUSSO sanguifero.
 A partire dal distretto immediatamente postcapillare fino al livello ATRIALE
l'emodinamica è sostanzialmente venosa e si possono quindi formare dei
TROMBI di questo genere anche a livello dell'atrio.
 Si parla di TROMBI ROSSI in quanto nella maglia proteica restano intrappolati
GLOBULI ROSSI.
LA TROMBOSI ARTERIOSA:
Alla base della trombosi arteriosa si collocano fondamentalmente DANNI ALLE
STRUTTURE ENDOTELIALI: l'endotelio ha una potente funzione antitrombotica, a seguito
del danneggiamento dell'endotelio si ha quindi un innesco della coagulazione. Lesioni
endoteliali sono alla base di:
 fenomeni microtrombotici che si ritrovano nella patogenesi della ATEROSCLEROSI:
la formazione di una piccola lesione a livello endoteliale è alla base della
formazione dell'ateroma.
 trombosi arteriose CLINICAMENTE RILEVANTI che possono divenire anche
mortali.
I DANNI MICROSCOPICI LEGATI A FENOMENI MICROTROMBOTICI:
si tratta di danni che possono, come accennato, dare vita a fenomeni DI
ATEROSCLEROSI; nell'ateroma, formazione che si sviluppa sul vaso sanguifero,
identifichiamo fondamentalmente:
 un centro POLTACEO costituito di COLESTEROLO.
 una componente FIBROSA che copre e delimita il centro poltaceo rispetto al lume
dell'arteria; si tratta di un rivestimento molto fine
la LESIONE è confinata generalmente alla TONACA INTIMA DELLA ARTERIA, al limite
dell'ateroma si sviluppa quindi la tonaca MEDIA.
IL PROCESSO PATOGENETICO:
la patogenesi della aterosclerosi prevede fondamentalmente sette fasi:
1. DANNO ENDOTELIALE che scatena processi trombotici, di adesione leucocitaria e
di incremento della permeabilità.
2. ACCUMULO DI LIPOPROTEINE a livello DELLA PARETE DEL VASO.
3. MIGRAZIONE DI MONOCITI A LIVELLO DELLA LESIONE che divengono
macrofagi: le cellule in questione sono richiamate dalla attivazione infiammatoria
mediata dalla presenza di lipidi e dalla lesione dell'endotelio.
4. ADESIONE PIASTRINICA legata a fenomeni microemorragici.
5. PROLIFERAZIONE DELLA TONACA MEDIA accompagnata dalla trasformazione
delle cellule muscolari lisce in fibroblasti: questa trasformazione è stimolata da
fattori rilasciati da piastrine, macrofagi e cellule della parete del vaso.
6. ATTIVAZIONE DEI FIBROBLASTI e produzione di MATRICE EXTRACELLULARE.
7. ACCUMULO DI LIPIDI nelle diverse regioni dell'ateroma.
Depositi di colesterolo nella tonaca intima sono presenti già nei lattanti e sono reversibili,
ciò che determina la irreversibilità della lesione, è la FORMAZIONE DELLA CAPSULA
FIBROSA: tale formazione è legata alla proliferazione di CELLULE DELLA TONACA
MEDIA. LA PROLIFERAZIONE DI TALI CELLULE avviene in questo modo:
 è stimolata dalle PIASTRINE: questi corpuscoli presenti nel sangue presentano
nelle loro vescicole IL PLATLET DERIVED GROWTH FACTOR che è un fattore di
migrazione chemiotattico e di proliferazione DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE
2
DELLA TONACA MEDIA.

 Le cellule muscolari lisce PENETRANO QUINDI NELLA TONACA INTIMA stimolate
da questo fattore di crescita. Possiamo identificare due fenotipi di cellule muscolari
lisce:
 IL FENOTIPO CONTRATTILE che si sviluppa nel momento in cui la cellula sia
attorniata da altre cellule muscolari lisce.
 IL FENOTIPO SECRETORIO che si sviluppa nel momento in cui la miocellula
sia ISOLATA. Fondamentalmente LA CELLULA DIVIENE FIBROBLASTO-
SIMILE, diviene cioè capace di sintetizzare matrice extracellulare.
si forma quindi la CAPSULA FIBROSA tipica dell'ateroma.
Aterosclerosi di una delle

arterie carotidi (immagine a
sinistra) e aterosclerosi,
osservata al microscopio a
piccolo ingrandimento, di una
delle coronarie (immagine a
destra).
Centro Capsula
poltaceo fibrosa
Il fatto che il centro poltaceo sia contornato da una capsula fibrosa generata dalla
migrazione di cellule muscolari lisce non rappresenta un fattore anomalo:
• cellule muscolari lisce presentano la stessa origine embrionale dei fibroblasti, cioè il
mesoderma.
• Le cellule muscolari lisce trasformate mantengono il loro pool citoplasmatico di
actina e miosina che permane inutilizzato.
• Anche i pochissimi fibroblasti presententi vengono mobilitati dalla attivazione
piastrinica.
LA ATTIVAZIONE DELLE PIASTRINE è legata fondamentalmente alla attività
dell'endotelio.
Il danno endoteliale è alla base del processo di formazione dell'ateroma, di fatto possiamo
dire che:
 DANNI DI NATURA MECCANICA possono essere associati a:
 irregolarità della superficie della tonaca intima nelle biforcazioni; in particolare le
ramificazioni arteriose hanno una struttura che geometricamente è costituita per
mantenere, nonostante la irregolarità strutturale, il moto laminare del flusso:
■ un unico vaso in arrivo.
■ uno spigolo a livello della biforcazione molto affilato.
■ pareti regolari e lisce.
in situazioni normali LA CORRENTE SI MANTIENE REGOLARE.
È possibile che vengano a crearsi delle deformazioni a livello della struttura
geometrica della biforcazione tali per cui si possono formare DEI MOTI
VORTICOSI: molto spesso i depositi di natura aterosclerotica si formano proprio
a livello della biforcazione. generalmente l'effetto si estrinseca:
■ QUALCHE MILLIMETRO A VALLE DELLO SPERONE che divide le due
branche.
3
■ SUL LATO OPPOSTO RISPETTO ALLO SPERONE che divide le due

branche.
 rigidità della struttura del vaso: arterie che si collocano a livello di organi solidi e
duri come le ossa, non possono rispondere elasticamente agli stimoli pressori
interni e saranno più soggette a danni endoteliali.
 ipertensione arteriosa: si tratta di un fattore DI RISCHIO notevole per la malattia
atereosclerotica, rende infatti molto più facile l'instaurarsi di moti turbolenti e
dannosi per la struttura endoteliale.
 DANNI DI NATURA METABOLICO TOSSICO INFIAMMATORIA, in particolare sono
associati alla patogenesi della aterosclerosi:
 fumo.
 Ipercolesterolemia, l'importanza di questo fattore è dimostrata dal fatto che:
■ i lipidi principalmente presenti nella placca sono derivati del colesterolo,
generalmente esteri.
■ Difetti genetici del metabolismo del colesterolo, come la ipercolesterolemia
familiare, sono strettamente associati ad un incremento del rischio di
aterosclerosi.
■ Altre patologie che provocano di fatto una dislipidemia, provocano un netto
incremento del rischio di aterosclerosi.
■ Analisi epidemiologiche dimostrano una associazione tra i livelli di LDL e la
aterosclerosi.
■ La diminuzione dei livelli di colesterolo sia tramite la dieta che tramite farmaci
diminuisce il rischio di aterosclerosi.
I meccanismi attraverso cui i lipidi influiscono sulla formazione dell'ateroma sono
due:
■ una iperlipidemia cronica altera la funzione delle cellule endoteliali:
 incrementando la produzione locale di ossidi.
 Determinando un incremento del decadimento dell'ossido nitrico.
■ L'accumulo di lipidi a livello della tonaca intima provoca:
 stimolazione alla attivazione di macrofagi che:
 fagocitano molecole lipidiche presenti fino a divenire cellule
schiumose.
 Producono radicali liberi dell'ossigeno.
 I radicali liberi prodotti inducono un incremento dei livelli di LDL ossidate
locali che:
 SONO TOSSICHE PER LE CELLULE ENDOTELIALI.
 INDUCONO UN ULTERIORE RISPOSTA INFIAMMATORIA da parte
die macrofagi.
 Iperglicemia che, come noto, si associa al diabete, patologia associata a
IPERLIPIDEMIA e DANNO VASCOLARE.
 iperomocisteinemia: si tratta di un fattore individuato negli ultimi 10 anni, sembra
presenti una importanza notevole. Il paziente che presenta elevati livelli di
OMOCISTEINA nel sangue, pur non presentando ipertensione,
ipercolesterolemia, iperglicemia e abitudine al fumo, PRESENTANO
ATEROSCLEROSI DIFFUSE.
2
■ Si tratta di un tratto ETEROZIGOTE Presente nel 5% della popolazione .
2
Si parla di OMOCISTINURIA quando l'enzima di smaltimento non funziona: si tratta di una malattia pediatrica che
porta a ritardi mentali non molto gravi.
4
■ Anche in questo caso il danno è di natura PEROSSIDATIVA in quanto la

omocisteina è coinvolta nel ciclo del GLUTATIONE PEROSSIDASI che è un
enzima ad alto potere antiossidante.
naturalmente i fattori sopra descritti sono non vincolati tra loro, ma normalmente si
accompagnano vicendevolmente.
DANNI DI NATURA TOSSICA sono associati a PEROSSIDI presenti nell'organismo
o assunti dall'esterno.
studio di Framingham:
Si tratta di uno studio condotto in un paese vicino a boston; tale paese venne scelto in particolare
per la presenza di una grande quantità di pazienti recanti danni ateroscerotici, complessivamente i
ricercatori decisero di SCHEDARE tutta la popolazione del paese e DI SEGUIRLA IN FOLLOW UP
DI 10 ANNI. A seguito di questo tipo di ricerca si identificarono i principali fattori di rischio per
questo tipo di patologia.
Altri fattori associati possono essere:
➢ STRESS.
➢ SINDROME METABOLICA che di fatto comprende i fattori di rischio associati alla
aterosclerosi stessa.
LA PLACCA ATEROSCLEROTICA E TROMBOSI INFARTUANTI:
L'ateroma formato per la lesione del vaso sanguifero può subire delle complicazioni legate
prevalentemente a lesioni dell'ateroma stesso che generano un fenomeno TROMBOTICO
che INGROSSA LA LESIONE FINO ALLA EVENTUALE OSTRUZIONE COMPLETA DEL
VASO. I fenomeni tipicamente coinvolti in questo tipo di patologia sono i seguenti:
 FISSURAZIONE DELL'ATEROMA che porta all'innesco di un fenomeno trombotico.
Posto che un paziente abbia una malattia coronarica, questo paziente presenta una
sintomatologia spesso DETTA:
 ANGINA PECTORIS STABILE che presenta una sintomatologia simile e
prolungata nel tempo rispetto allo sforzo fisico affrontato.
 ANGINA PECTORIS INSTABILE: situazione grave nella quale il paziente
peggiora in modo repentino e diviene incapace di affrontare sforzi fisici che
invece prima riusciva ad affrontare.
Fondamentalmente il paziente che giunge al suo limite fisico manifesta un
DOLORE TIPICAMENTE ISCHEMICO. L'ostruzione non è totale E TENDE A
MANIFESTARSI:
 quando il cuore viene sottoposto a stress: il sangue che passa attraverso la
stenosi diviene insufficiente a garantire il nutrimento del cuore.
 quando l'ostruzione supera il 50% del diametro del vaso.
molto probabilmente IL TIPO DI SFORZO affrontabile dal paziente è proporzionale
alla ostruzione e il dolore regredisce generalmente dopo una decina di minuti dalla
cessazione della attività. NEL MOMENTO IN CUI SI ABBIA UNA ANGINA
INSTABILE, generalmente SIGNIFICA CHE:
 L'ATEROMA SI È FESSURATO.
 SI STA FORMANDO UN TROMBO A LIVELLO DELL'ATEROMA PUÒ
PORTARE ALLA OSTRUZIONE COMPLETA DEL VASO.
la situazione EVOLVE NELL'ARCO DI 6-12 ORE e può divenire MORTALE IN
TEMPO BREVISSIMO.
la FESSURAZIONE avviene generalmente a livello della PERIFERIA DELLA
PLACCA: questo avviene tipicamente per il maggiore stress che caratterizza
l'impatto tra la crosta fibrosa e il sangue in arrivo.
5
 FENOMENO EMORRAGICO ALL'INTERNO DELLA PLACCA: si tratta di un

fenomeno che si verifica tipicamente nella placca aterosclerotica e che è stato
scoperto negli ultimi due anni; una rottura all'interno della placca stessa genera una
emorragia che porta al rigonfiamento rapido della placca stessa fino alla ostruzione
del vaso.
ALTRI FENOMENI ASSOCIATI ALL'ATEROMA ma non al suo diretto danneggiamento

sono:
 FORMAZIONE DI UN COAGULO A VALLE DELLA PLACCA:
È possibile anche che si formi un COAGULO a VALLE DELLA PLACCA
ATEROSCLEROTICA: tale formazione è legata ovviamente al moto turbolento che
la placca stessa genera. Non si tratta del fenomeno maggiormente temuto dal
punto di vista clinico in quanto la sua evoluzione è piuttosto lenta.
 GLI ANUEURISMI:
si tratta di dilatazioni arteriose legate alla DEBOLEZZA DELLA PARETE
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MUSCOLARE della arteria3.

• Traumatismi continui della tonaca media portano ad apoptosi delle cellule che li
si collocano portando alla formazione di un aneurisma.
• La formazione dell'aneurisma è legata alla legge di Laplace per cui:
LEGGE DI LAPLACE
La TENSIONE della
parete.
Fattore relativo allo
Fattore relativo al raggio
spessore della parete.
del contenitore.
Possiamo esprimere l'equazione rispetto alla tensione esercitata sulla parete del
vaso:
T = P*r/2h
quindi la tensione esercitata sulla parete del vaso è direttamente proporzionale alla
pressione interna moltiplicata per il raggio e inversamente proporzionale allo
spessore della parete. sarà quindi maggiormente probabile la formazione di
aneurismi in arterie di grosso calibro dove:
 la pressione è maggiore.
 il raggio è maggiore.
 il rapporto tra parete e raggio è inferiore rispetto a quanto non avviene per vasi
più periferici.
il netto cambiamento di diametro del vaso che SEGUE ALLA FORMAZIONE
DELL'ANEURISMA genera:
 un moto TURBOLENTO.
 un incremento della TENSIONE ESERCITATA SUL VASO.
 La formazione di trombi a BULBO DI CIPOLLA: si tratta di trombi che vengono a
formarsi in forma stratificata a livello dell'allargamento generato dall'aneurisma;
l'accumulo di tali trombi può rendere l'aneurisma meno evidente ad esami
radiologici.
 CALCIFICAZIONE DELLA PARETE : le placche confluiscono e tendono a formare
depositi calcifici che irrigidiscono ulteriormente la parete del vaso portando ad un
incremento della pressione differenziale.
LA INSTABILITÀ DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA:
Nella PLACCA ATEROSCLEROTICA sono presenti normalmente popolazioni cellulari
MACROFAGICHE; queste cellule:
• fagocitano colesterolo e lipidi presenti nel centro poltaceo.
• Elaborano tali composti lipoproteici.
• Degenerano liberando nuovamente quanto fagocitato.
Ad un esame istologico della placca, troveremo questo tipo di cellule NON AL CENTRO
3
pazienti affetti da sindome di marfan per esempio, malattia genetica a dominanza negativa, sono particolarmente
soggetti a questi fenomeni.
7
POLTACEO dove la degenerazione è avvenuta E LE CELLULE SONO MORTO, MA IN

PERIFERIA, SULLE SPALLE DELL'ATEROMA, qui si possono trovare anche dei linfociti. I
macrofagi qui presenti:
1. si attivano IN PRESENZA DI LIPOPROTEINE A BASSO PESO MOLECOLARE che
hanno potere INFIAMMATORIO.
2. il colesterolo OSSIDATO inoltre stimola tale fenomeno: una volta oltrepassata la
tonaca intima il colesterolo, per diversi motivi, subisce fenomeni di
PEROSSIDAZIONE.
Il fenomeno di per sé non è negativo, in quanto i macrofagi fagocitano la placca, ma è
pericoloso dal punto di vista infiammatorio: i macrofagi hanno la capacità di liberare enzimi
litici, in particolare TALI ENZIMI, che normalmente digeriscono la matrice extracellulare,
GENERANO UN INDEBOLIMENTO DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA A LIVELLO
DELLE SPALLE RENDENDOLA PIÙ INSTABILE 4.
LA CURA DI OSTRUZIONI CORONARICHE:
generalmente le ostruzioni coronariche vengono trattate tramite coronaroplastica: si infila
un piccolo catetere e si buca il trombo, tale catetere presenta un palloncino al suo apice il
cui rigonfiamento a diverse atmosfere incrementa il diametro della arteria. Si inserisce
quindi uno STENT, una rete metallica rigida, CHE TIENE APERTO IL VASO impedendo
l'instaurarsi di fenomeni di natura trombotica.
DANNO INFIAMMATORIO DA ARTERITE:
IL DANNO INFIAMMATORIO che caratterizza dati tipi di placche aterosclerotiche può
anche derivare da ARTERITI e ARTERIOLITI AUTOIMMUNI: si tratta di fenomeni che
colpiscono arterie di piccolo calibro. RICORDIAMO:
 arterite temporale o malattia di Horton: si tratta di infiammazioni che si possono
anche allargare a ARTERIE INTRACRANICHE:
 interessa soprattutto i macrofagi.
 si cura senza problemi con farmaci cortisonici.
 se trascurata diviene mortale.
 arteriolite di kawasaki: tale patologia viene scatenata da UNA INFIAMMAZIONE
che innesca una RISPOSTA AUTOIMMUNE rispetto all'endotelio arteriolare che
viene distrutto causando seri problemi, Si tratta di una reazione alla esposizione di
un SUPERANTIGENE da parte dell'endotelio stesso.
EMBOLIA:
si tratta di un fenomeno per cui un corpo estraneo viaggia a livello del circolo sanguifero,
in particolare si parla di EMBOLIE:
 SOLIDE derivate generalmente da trombi o altri oggetti solidi.
 GASSOSE derivate dalla formazione di bolle di gas nel sangue.
 GRASSOSE legate alla liberazione di masse grasse derivate spesso da fratture
ossee: generalmente si inietta etanolo per disciogliere l'embolo e il problema
sparisce.
 LIQUIDE da liquido olesoso soprattutto: le sostanze oleose formano spesso delle
grosse gocce che vanno ad intasare i vasi sanguiferi. Per questo motivo le iniezioni
intramusolari o sottocutanee non devono essere eseguite in vena in quanto il
prodotto iniettato avrebbe come effetto collaterale una embolia liquida.
ENDOCARDITE BATTERICA COME CAUSA DI EMBOLIA SOLIDA:
4
La presenza di tali fenomeni ci spinge a considerare una terapia di tipi ANTINFIAMMATORIO per la patologia
aterosclerotica onde evitare l'indebolimento delle placche stesse; d'altro canto una terapia antiossidante potrebbe
andare a rallentare la formazione delle placche aterosclerotiche stesse.
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Un notevole rischio è rappresentato dalla EMBOLIZZAZIONE DI MATERIALE SETTICO,

quindi infetto, CHE INTERESSA LE VALVOLE CARDIACHE: questo si verifica soprattutto
in caso di ENDOCARDITE cioè di INFEZIONE DELL'ENDOCARDIO, epitelio che riveste
le cavità cardiache, nel momento in cui l'infiammazione riguardi le valvole cardiache. A
seguito di questo tipo di patologia si possono avere SFRANGIAMENTI DELLA VALVOLA
che possono portare a diversi quadri patologici. La endocardite spesso passa come
misconosciuta in quanto viene scoperta troppo tardi; si manifesta molto spesso come:
 UNA FEBBRE ALTALENANTE di due o tre episodi ad eziologia non chiara.
 una ALTERAZIONE SEMPRE PIÙ CONSISTENTE DELLA CONFORMAZIONE
VALVOLARE.
a livello clinico si distingue da infezioni di natura VIRALE per le diverse popolazioni
leucocitarie presenti in circolo.
SI TRATTA DI UNA INFIAMMAZIONE BATTERICA CHE GENERA UN FENOMENO DI
QUESTO TIPO:
• si formano PICCOLI COAGULI A LIVELLO DELLE VALVOLE CARDIACHE.
• Si sviluppano CITOCHINE INFIAMMATORIE che generano una trasformazione
dell'endotelio che diviene PROTROMBOTICO:
◦ non si formano trombi di grosse dimensioni in quanto la forza contrattile tende a
romperli.
◦ seguono spesso una via preferenziale che li può portare tramite l'aorta nelle
zone cerebrali dove divengono molto pericolosi.
TROMBI AURICOLARI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE:
LA FIBRILLAZIONE ATRIALE è una fibrillazione legata a fenomeni associati alla
formazione di FOCOLAI ECTOPICI di FIBRILLAZIONE: alcune cellule muscolari
miocardiche a seguito della alterazione del loro potenziale di membrana, ACQUISISCONO
CAPACITÀ AUTOCONTRATTILE e COSTITUISCONO UN FOCOLAIO ECTOPICO. Da
questo focolaio possono trarre origine EXTRASISTOLI cioè sistoli aggiuntive.
Generalmente alla base di questo tipo di fenomeno si collocano:
 una stimolazione fisiologica legata a stress o assunzione eccessiva di caffina.
 una stimolazione patologica legata ad una ISCHEMIA di una specifica parte del
miocardio che rende le miocellule lisce maggiormente suscettibili a tale fenomeno.
CONSEGUENZE della FORMAZIONE DI QUESTO TIPO DI FOCOLAI sono legate alla
AUTOCONTRAZIONE che può:
 INNESCARE LA STIMOLAZIONE DI ALTRE CELLULE che possono aver terminato
il loro periodo refrattario.
 innescare uno stimolo ANTICIPATO, molto anticipato rispetto alla normalità: una
cellula alterata in questo senso arriva a contrarsi anche 200-300 volte al minuto.
 Le alterazioni si propagano a catena e POSSONO INNESCARE NUMEROSI ALTRI
FOCOALI DI FIBRILLAZIONE.
SI GENERA UN FENOMENO PER CUI OGNI CELLULA FINISCE PER CONTRARSI IN
MODO DISORDINATO: l'atrio non si contrae più nonostante le numerosissime micro
contrazioni che si generano.
Tale patologia risulta facilmente individuabile IN QUANTO SI MANIFESTA IN UN POLSO
IRREGOLARE legato al fatto che IMPULSI ATRIALI GENERATI CASUALMENTE
POSSONO:
• raggiungere il nodo atrioventricolare.
• Portarsi al fascio di Hiss.
• Portare ad una contrazione aggiuntiva dei ventricoli.
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GENERANDO DELLE CONTRAZIONI VENTRICOLARI ANORMALI.

LE AURICOLE E LA FORMAZIONE DI TROMBI:
LA MANCATA CONTRAZIONE ATRIALE porta ad UN ACCUMULO DI SANGUE A
LIVELLO DELLE AURICOLE, regioni periferiche dell'atrio stesso, e si formano le
CONDIZIONI PER UNA TROMBOSI ANCHE MOLTO GRAVE per cui si formano dei grossi
coaguli che permangono nelle auricole.
Posizione delle due auricole: essendo le due zone

più periferiche e nascoste potremmo dire dei due
atri sono le più soggette a ristagno del sangue che
stimola fenomeni di natura trombotica:
Per questi pazienti si operano generalmente degli interventi di CARDIOVERSIONE che

regolarizzano la situazione elettrica atriale e consentono una corretta contrazione; a
seguito di una operazione di questo tipo il battito si regolarizza, ma la situazione può
divenire pericolosa, infatti:
 l'atrio si contare.
 il trombo si porta nel ventricolo.
 il ventricolo si contrae.
 il trombo accumulato nel tempo viene spinto verso l'esterno del cuore.
 il trombo, penetrato in circolo, può portarsi a livello di arterie vitali.
il passaggio da una auricola PASSIVA ad una auricola ATTIVA genera questo fenomeno
embolico e per questo motivo i pazienti con fibrillazione atriale vengono curati con
ANTICOAGULANTI.
LE PIASTRINE E LA TROMBOSI ARTERIOSA:
le piastrine sono fattori fondamentali per il controllo della coagulazione e contengono dei
granuli detti:
 GRANULI ALFA.
 CORPI DENSI.
una piastrina attivata è capace di produrre UNA ENORME SERIE DI ESTROFLESSIONI
che le consentono DI ADERIRE ALLA SUPERFICIE DEL VASO E DI OPERARE LA SUA
AZIONE EMOSTATICA.
IL COAGULO:
si tratta di una massa di piastrine addensate in una maglia proteica che consente
fondamentalmente l'emostasi. La formazione di questo tipo di massa è legato alla rottura
dell'endotelio.
10
IL PROCESSO MOLECOLARE alla base della coagulazione è piuttosto complesso e si

basa fondamentalmente sulla presenza di:
 PIASTRINE.
 FATTORE DI VON WILLEBRAND in complesso con IL FATTORE VIII della
coagulazione: si tratta di fattori proteici circolanti.
Nel momento in cui l'endotelio viene leso:
 IL FATTORE DI VON WILLEBRAND SI STACCA DAL FATTORE VIII DELLA
COAGULAZIONE.
 si attiva.
 si ASSOCIA AD UNA MOLECOLA DETTA GP1b/IX espressa dalle piastrine.
MODIFICANDO IL FENOTIPO DELLA PIASTRINA E ATTIVANDO LA FORMAZIONE DEL
COAGULO.
Tutto quanto descritto finora relativamente a questo fenomeno avviene in modo PASSIVO:
si tratta infatti di trasformazioni steriche delle molecole coinvolte, in particolare il fattore di
von willebrand, che consentono la INTERAZIONE PASSIVA TRA QUESTE STESSE
MOLECOLE. Questo è tanto vero che il plasma che bagna la parete del vaso che ha
subito modificazioni, interagisce con il collagene esposto in modo diretto, la interazione
non necessita di fenomeni di attivazione specifici, CHE RICHIEDEREBBERO UN TEMPO
DI ATTIVAZIONE.
fondamentalmente quindi il fenomeno finora descritto avviene:
 PASSIVAMENTE.
 RAPIDAMENTE.
LA ATTIVAZIONE PIASTRINICA:
a seguito della loro attivazione, tali molecole subiscono delle modificazioni notevoli.
Fondamentalmente tutto il processo di attivazione si giostra su tre fasi:
➢ ADESIONE: si tratta di un fenomeno di aggregazione molto più consistente rispetto
alla iniziale relazione piastrina-collagene.
➢ RELEASE REACTION: si tratta di una reazione di rilascio consistente tramite cui la
piastrina comincia a secernere una serie di fattori; in particolare distinguiamo:
1. degranulazione che si estrinseca nella esocitosi di quanto contenuto nei granuli
della piastrina.
2. sintesi di derivati delle prostaglandine, non è un processo di degranulazione
vero e proprio, ma un semplice rilascio di fattori che attraversano la membrana
vista soprattutto la loro struttura lipidica.
3. espressione del PF3: pleatlet factor 3 che consente la attivazione della cascata
coagulativa.
➢ AGGREGAZIONE delle piastrine che si associano tra loro tramite appositi ponti
molecolari
il processo di attivazione si svolge fondamentalmente in questo modo:
 IL FATTORE DI VON WILLEBRAND, liberato, si lega ad un fattore piastrinico di
membrana GLICOPROTEICO detto GPIb/IX; tale fattore è molto diffuso, si contano
15000 molecole per ciascuna piastrina.
 il fattore si attiva e innesca una pathway intracellulare che incrementa le
concentrazioni citoplasmatiche di calcio:
 attivando i depositi intracellulari, cioè il reticolo endoplasmico.
 attiva la apertura di canali ionici esterni incrementando l'ingresso di calcio nella
cellula.
 l'ingresso di calcio attiva:
11
 la FOSFOLIPASI A2 che ATTIVA LA VIA DI PRODUZIONE E RILASCIO DI

TROMBOSSANI.
 la PROTEIN CHINASI C; questa molecola a sua volta attiva tre processi
fondamentali:
■ il platlet factor 3: si tratta di una molecola fondamentale nei processi di
coagulazione.
■ il rilascio del contenuto dei granuli piastrinici; questi granuli contengono
fondamentalmente:
 istamina.
 serotonina.
 ADP.
 adrenalina e noradrenalina.
■ fosforila la GLICOPROTEINA eterodimerica IIb/IIIa, si tratta anche in questo
caso di un fattore molto presente, anche in numero di 8000 unità per
piastrina: è una molecola di ADESIONE molto importante, è responsabile
infatti dei processi di adesione della piastrina alla parete del vaso sanguifero.
LA GLICOPROTEINA IIB/IIIA:
Si tratta di una PROTEINA FONDAMENTALE e svolge diverse funzioni.
FUNZIONE ADESIVA:
Tale proteina ATTIVATA diviene capace di LEGARSI AD UN TRIPEPTIDE composto in
particolare di:
 arginina.
 glicina.
 aspartato.
IL COMPLESSO sulla base delle sigle amminoacidiche viene definito RSD: tale tripletta È
PRESENTE SULLA GRAN PARTE DELLE MOLECOLE DELLA MATRICE
EXTRACELLULARE e la sua presenza consente alla piastrina di ancorarsi alla matrice
stessa.
FUNZIONE RECETTORIALE:
questa proteina funge anche da MECCANISMO RECETTORIALE: una volta attivata si
associa infatti a filamenti actinici intracellulari e consente una adesione molto stretta della
piastrina alla matrice e alla parete del vaso; inoltre tramite processi contrattili, la piastrina
diviene capace di interagire fisicamente con la regione lesa.
FUNZIONE AGGREGANTE:
questa molecola svolge, sulla base delle caratteristiche sopra descritte, anche un ruolo di
PONTE ADESIVO tra le diverse piastrine, infatti:
 DA UN LATO LA MOLECOLA È LEGATA ALLE PROTEINE DELLA MATRICE
tramite la sequenza RSD.
 DALL'ALTRO LA GLICOPROTEINA È ASSOCIATA A MOLECOLE
CITOSCHELETRICHE.
quindi STIMOLA LA AGGREGAZIONE DI PIÙ PIASTRINE AD UNA SEQUENZA
PROTEICA ancorandole tra loro.
FUNZIONE STIMOLANTE LA CONTRAZIONE:
Tale molecola attiva una TIROSIN CHINASI che stimola la CONTRAZIONE DELLE FIBRE
ACTOMIOSINICHE INTRACELLULARI e quindi LA RETRAZIONE DEL COAGULO.
IL RUOLO DELLE CELLULE ENDOTELIALI:
Come noto le cellule endoteliali integre producono molecole anticoagulanti molto
importanti, in particolare ricordiamo:
12
 PROSTACICLINA o PGI25: tale molecola viene prodotta in modo COSTITUTIVO

dalle cellule endoteliali, si tratta di un lipide che:
 passa attraverso la membrana delle piastrine.
 incrementa le concentrazioni di cAMP intrapiastrinico.
L'AMP CICLICO BLOCCA L'INGRESSO DI CALCIO ESSENZIALE ALLA
ATTIVAZIONE DEL PROCESSO DI COAGULAZIONE: dove sia presente
prostaciclina quindi la attivazione piastrinica non avviene.
 OSSIDO NITRICO o NO° : tale molecola è fondamentale nella inattivazione della
mobilitazione del calcio intracellulare a livello delle piastrine, agisce infatti
bloccando l'ingresso di calcio dall'esterno della cellula.
LE MOLECOLE DI ADESIONE DELLE PIASTRINE:
tali molecole sono fondamentalmente due:
 GPIb/IX il cui ligando è il fattore di WON WILLEBRAND ATTIVO. La deficienza
genetica di questa proteina porta ad una patologia rara, la SINDROME DI
BERNARD SOULIER.
 GPIIB/IIIA il cui ligando, come visto in precedenza, è molto vario. La mancanza
genetica di questo tipo di molecola causa la TROMBOSTENIA DI
GLANZMANN, una sindrome che da debolezza patologica del trombo.
antagonisi della GPIIB/IIIA sono spesso utilizzati come efficaci antitrombotici, si utilizzano
soprattutto durante interventi di angioplastica delle coronarie. Si tratta in ogni caso di una
misura di urgenza, non possono essere utilizzate in forma di terapia.
LA CONTRAZIONE PIASTRINICA:
fondamentalmente il processo di contrazione piastrinica si basa sul rilascio di trombossani;
in particolare possiamo individuare una via di sintesi di questo tipo:
 L'ACIDO ARACHIDONICO, distaccato dalla parete grazie alla azione della
fosfolipasi A2, viene liberato nella cellula.
 SI ATTIVA LA COX1: si tratta di una cicloossigenasi costitutiva presente nella
piastrina6.
 VENGONO SINTETIZZATI ENDOPEROSSIDI CICLICI intermedi.
 tali endoperossidi divengono substrato della TROMBOSSANO SINTETASI che
sintetizza, appunto, trombossani.
fondamentalmente il trombossano:
 SUPERATTIVA LA PIASTRINA.
 rende possibile LA ADESIONE DELLA STESSA ALLA SUPERFICIE DEL VASO.
 INCREMENTA LA ATTIVAZIONE DI ALTRE PIASTRINE.
 VIENE ESPRESSA UNA GRANDE QUANTITÀ DI PF3 CHE STIMOLA LA
COAGULAZIONE.
5
è possibile utilizzare tale molecola a livello terapeutico nonostante le difficoltà di somministrazione legate alla sua
natura lipidica.
6
chiaramente non sarebbe possibile per la piastina, non possedendo nucleo, utilizzare una COX inducibile.
13
fattore di won TROMBOSSANI

illdebrandt/GPIb/IX
superattiva la piastina.
rende possibile la adesione alla
SINDROME DI superficie del vaso.
BERNARD SOULIER PLA2 incrementa la attivazinoe di
altre piastinre.
Ca++ Ca++ PF3

aumenta la
coagulazione
PKC
DEGRANULAZIONE
TROMBOSTENIA DI
GPIIa/IIb GRAZMANN
ALL'ESTERNO DELLA CELLULA si associa ad un complesso

tripeptidico detto RSD composto di:
arginina.
glicina.
aspartato.
tale sequenza è presente nella gran parte delle cellule
endoteliali.
ALL'INTERNO DELLA CELLULA:
si associa a fibre di ACTINA CITOSCHELETRICA
attiva una TIROSIN CHINASI che stimola la CONTRAZIONE
DEL CITOSCHELETRO.
TERAPIE ANTICOAGULANTI:
IL TROMBOSSANO:
i trombossani, come sappiamo, vengono rilasciati direttamente per filtrazione attraverso la
membrana: sulla sua produzione si basa la attività della aspirina come anticoagulanti;
questo è tanto significativo che il 60% dei pazienti post infarto vengono trattati con
aspirina, costa poco ed è estremamente efficace. Fattori che agiscono su tale sistema
sono:
 l'acido acetilsalicidico blocca TUTTE LE COX in maniera non reversibile.
 acidi grassi omega tre: si tratta di molecole che portano alla produzione di acido
arachidonico alterato, non funzionante, dal punto di vista della attivazione. Individui
che seguano una dieta ricca in questo tipo di acidi grassi, presentano una
bassissima tendenza alla trombosi e alla aterosclerosi.
LA PROSTACICLINA:
Come sottolineato in precedenza, la PGI2 viene secreta dalle cellule endoteliali: si tratta di
un fattore di derivazione prostaglandinica, tuttavia è importante sottolineare il fatto che a
differenza delle piastrine, le cellule endoteliali presentano la capacità di produrre:
 COX1 costituitva.
14
 COX2 inducibile.
di conseguenza oltre a produrre sempre prostaciclina, possono anche indurre un
incremento della sua produzione. La prostaciclina agisce:
 incrementando le concentrazioni di cAMP nella piastrina.
 bloccando la PKC e quindi inibendo fenomeni di reazione.
Qualche anno fa vennero prodotti FARMACI ANTI COX2 specifici: si tratta di farmaci
capaci nello specifico di bloccare la COX2, enzima inducibile, tali farmaci si pensava
fossero utili nell'evitare i problemi legati agli effetti collaterali dei FANS, in particolare in
relazione alla inibizione della produzione di muco gastrico, processo COX1 dipendente.
Questi farmaci quindi avrebbero potuto:
 TRATTARE LE VARIE SINTOMATOLOGIE INFIAMMATORIE che si basano sulla
induzione leucocitaria strettamente legata alla COX2.
 EVITARE I SINTOMI SGRADEVOLI DEI FANS come la inibizione della COX1 sulla
produzione di muco gastrico.
questi farmaci PRESENTARONO TUTTAVIA DEGLI EFFETTI COLLATERALI MOLTO
PERICOLOSI: la COX2 È INFATTI FONDAMENTALE NELL'EFFETTO
ANTICOAGULANTE DELLE CELLULE ENDOTELIALI, a seguito di tale inibizione veniva
meno tale azione e i pazienti andavano incontro ad un notevole incremento del rischio di
infarto.
LA TERAPIA CON ASPIRINA
in particolare si utilizza la cardioaspirina, si tratta di un aspirina con quantità di principio
attivo 5 volte inferiori; in ogni caso la terapia con aspirina condivide i limiti e le
controindicazione di tutti i FANS che, come sappiamo, inibiscono entrambe le
cicloossigenasi. Per quanto riguarda la terapia anticoagulante con aspirina possiamo
distinguere due effetti:
 A DOSI ALTE: si ha chiaramente una inibizione della attività piastrinica, ma anche
una elevata inibizione della produzione di prostacicline da parte delle cellule
endoteliali.
 A DOSI BASSE tale farmaco assume una funzione differente:
 a seguito della ingestione viene portato a livello intestinale e assorbito.
 penetra nel circolo portale dove passa una enorme quantità di piastrine che
SUBISCE L'EFFETTO DELL'ACIDO ACETILSALICIDICO e BLOCCA in modo
irreversibile LA PRODUZIONE DI TROMBOSSANO.
 il sangue PASSA attraverso il circolo epatico e l''acido acetilsalicidico si
DISPERDE NEL GRANDE CIRCOLO DILUENDOSI IN MODO
CONSIDEREVOLE.
La aspirina quindi dal punto di vista quantitativo risulta fortemente diluita e NON ALTERA
QUINDI LA RISPOSTA ENDOTELIALE quantomeno non a livelli significativi.
L'ASPIRINA è efficace nella TROMBOSI ARTERIOSA, non sulla trombosi venosa: si tratta
di un dato clinico, non ne conosciamo il motivo vero e propri; tuttavia, noto questo tipo di
fenomeno, possiamo intuire che:
 l'attivazione piastrinica è fondamentale nei fenomeni di trombosi arteriosa.
 il sistema della coagulazione è fondamentale per la trombosi venosa.
INIBIZIONE DELLA FOSFODIESTERASI:
come sappiamo una lunga serie di MEDIATORI può INFLUIRE IN MODO
CONSIDEREVOLE SU QUESTE PATHWAY; le interazioni possono essere associate a:
 G PROTEINS ATTIVATORIE che attivano vie di incremento delle concentrazioni di
calcio nella cellula e quindi attivano i processi di coagulazione.
15
 G PROTEINS INIBITORIE che stimolano l'AMP ciclico che a sua volta blocca la
attivazione piastrinica; composti che possono portare a questo tipo di fenomeni
sono:
 LA PROSTACICLINA secreta, come noto, direttamente dalle cellule endoteliali.
 IL DIPIRIDAMOLO, noto a livello commerciale come PERSANTIN: si tratta di un
farmaco che porta di fatto al BLOCCO DELLA FOSFODIESTERASI che
IDROLIZZA L'AMP ciclico, di fatto PROLUNGA L'EFFETTO di tale mediatore
inibente. Si tratta di una alternativa alla aspirina in pazienti che non la possono
assumere.
 AZIONE DIRETTA DI UNA G protein INIBENTE.
L'ADP:
tra gli attivatori delle piastrine ricordiamo l'ADP stesso, contenuto nei granuli delle
piastrine: alcuni farmaci sono capaci di agire sul modello dell'ADP stesso, RICORDIAMO:
 ticlopidrina noto a livello commerciale come ticlid.
 clopidogrel.
OSSIDO NITRICO o NO°:
fondamentalmente tale composto presenta due recettori e agisce in due modi distinti:
 da un lato ATTIVA L'ADENIL CICLASI e presenta quindi una azione tipicamente
INIBENTE.
 dall'altro ha AZIONE INIBENTE DIRETTA tramite la attivazione di G proteins.
I GRANULI PIASTRINICI:
i granuli delle piastrine sappiamo sono essenziali per la superattivazione piastrinica e non
solo:
 ALFA GRANULI in particolare contengono:
 RGD FIBRINOGENO: il fibrinogeno, oltre che nella sua forma circolante, si trova
anche nei granuli delle piastrine; a differenza della forma circolante, questo tipo
di fibrinogeno contiene numerose sequenze RGD compatibili con la proteina
GPIIIB/IIA; fondamentalmente tali molecole, come accennato in precedenza,
creano dei ponti interpiastrinici in associazione a molecole complesse della
matrice.
 PDGF pleatlet derived growth factor: si tratta di un fattore il cui rilascio stimola la
migrazione e la trasformazione delle cellule muscolari lisce nella formazione
dell'ATEROMA.
 PF4: pleatlet factor 4, si tratta di una CHEMOCHINA che fondamentalmente:
■ ATTIRA I GLOBULI BIANCHI che MIGRANO NEL FOCOLAIO
TROMBOTICO, questo è fondamentale per IL RIMANEGGIAMENTO DEL
TROMBO e la sua MODIFICAZIONE VERSO LA GUARIGIONE, si tratta di
un meccanismo che consente di ripulire di fatto il coagulo.
■ Si associa alla EPARINA.
■ Può associarsi alla membrana della piastrina in situazioni patologiche.
 CORPI DENSI: tali granuli sono ricchi di:
 CALCIO.
 SEROTONINA.
 NORADRENALINA.
 ISTAMINA.
 ADP.
Tutti questi fattori hanno FUNZIONE ATTIVANTE rispetto a:
 PIASTRINE.
16
FIBROCELLULE MUSCOLARI LISCE DEL VASO SANGUIFERO.


LO SPASMO VASALE si spiega quindi sulla base della ATTIVITÀ PIASTRINICA e in
1-superattiva le
PGI2 NO° DIPIRIDA
piastrine. Fosfo
MOLO
2-fa aderire la Ca++
diest.
piastrina al vaso.
adcicl RE
3-stimola la FANS
produzione di PF3 ω3 cAMP
PLA1 Ca++ GPIb/IX vW
ALFA GRANULI PKC

-RSD fibrinogeno
-PDGF TROMBOSSANI
-PF4 → GB+eparina
PGP
RELEASE IIb
CORPI DENSI REACTION PF3
IIIa
-calcio
-serotonina
-noradrenalina Triclopidrina
-istamina clopidogrel
-ADP
È possibile determinare quanto di fatto sia significativo LO SPASMO VASALE rispetto alla
funzionalità del circolo coronarico; in particolare possiamo valutare il rapporto tra FLUSSO e
DIAMETRO nelle ARTERIE CORONARIE in condizioni differenti:
 si inserisce un palloncino per angioplastica nelle coronarie di un cane, in particolare nella
parte iniziale della coronaria stessa.
 si misura il flusso A VALLE DEL PALLONCINO in relazione alla diversa riduzione del
diametro.
Possiamo a questo punto costruire un GRAFICO FLUSSO-DIAMETRO:
 IN ASSENZA DI VASODILATATORI si parte da un certo flusso che:
 si mantiene a livelli pressoché costanti per un certo periodo, anche per occlusioni del
75%.
 cala all'improvviso con la occlusione del vaso.
 IN PRESENZA DI ADENOSINA, potente vasodilatatore, il calo del FLUSSO in proporzione
alla occlusione È DECISAMENTE PIÙ CONSISTENTE; ricordiamo che:
 si parte da un flusso di base decisamente più elevato vista la azione della adenosina.
 Già ad una riduzione del 25% del diametro del vaso si assiste ad un netto calo del
flusso a valle della ostruzione.
Questo comportamento è legato fondamentalmente alla COMPLIANZA DEL MICROCIRCOLO
CORONARICO, in particolare:
• in una situazione normale man mano che si restringe il lume del vaso, incrementa la
complianza del MICROCIRCOLO che si dilata MANTENENDO IL FLUSSO A LIVELLI
COSTANTI.
• Nel momento in cui siano presenti forti fattori di vasodilatazione, ovviamente LA
DILATAZIONE DEL MICROCIRCOLO NON PUÒ AUMENTARE ULTERIORMENTE.
Il medesimo esperimento è stato poi condotto in presenza di anticorpi anti GBIIB/IIIA, inibitori
completi della adesione piastrinica, in presenza di tale fattore, NON SONO POSSIBILI FENOMENI
DI DEGRANULAZIONE, quindi:
 NETTA INIBIZIONE DELLA ADESIONE DELLE PIASTRINE.
 SI HA UN CALO DELLA COMPLIANCE DEL MICROCIRCOLO A VALLE CHE NON SI
CONTRAE PIÙ.
17
A dimostrazione della importanza fondamentale di fattori piastrinici nel vasospasmo da lesione.

La sintomatologia della OSTRUZIONE CORONARICA quindi È LEGATA A DUE FATTORI
fondamentalmente:
 IL LIVELLO DELLA OCCLUSIONE ATEROSCLEROTICA.
 IL LIVELLO DI COMPLIANCE DEL MICROCIRCOLO A VALLE.
Appare quindi evidente che
• a parità di danno, la sintomatologia può essere molto differente.
• La stenosi viene operata generalmente se la ostruzione supera il 50-60% in quanto
la COMPLIANCE è generalmente sufficiente a garantire una adeguata
vascolarizzazione del tessuto cardiaco.
• Anche nella ANGINA STABILE si possono riscontrare delle variazioni
sintomatologiche CHE SONO LEGATE PRINCIPALMENTE ALLA COMPLIANCE
DEL MICROCIRCOLO.
• LA ANGINA DI PRINZMENTAL o SINDROME X: si tratta di una patologia anginosa
nella quale ANCHE IN ASSENZA O SCARSEZZA DI PLACCHE, SI HA UNA
SINTOMATOLOGIA ANGINOSA GRAVISSIMA che può potare anche a PERDITA
DI TESSUTO MIOCARDICO. Tale patologia presenta unicamente una BASE
FUNZIONALE IN QUANTO È LEGATA AD UN IPERSPASMO DELLE STRUTTURE
VASCOLARI DEL MICROCIRCOLO. Si tratta di una patologia:
◦ relativamente frequente.
◦ Che viene curata spesso con ANTISPASTICI.
RUOLO DELLE PIASTRINE NELLA PATOGENESI DELL'ATEROSCLEROSI:
Sappiamo oggi che le PIASTRINE presentano meccanismi di attivazione
fondamentalmente LEGATI A FATTORI DI NATURA INFIAMMATORIA, in particolare
ricordiamo che fattori quali:
➢ fumo.
➢ iperinsulinemia.
➢ diabete II.
➢ iperomocisteinemia.
Sono PEROSSIDANTI e ATTIVANTI LE PIASTRINE. Dal punto di vista del sistema delle
molecole attive dal punto di vista IMMUNITARIO le piastrine esprimono due molecole
fondamentali:
 CD40L in forma solubile.
 IL-1.
questo rilascio determina sulle CELLULE ENDOTELIALI una ATTIVAZIONE tale per cui
vengono rilasciati RADICALI DELL'OSSIGENO CHE ATTIVANO I MACROFAGI NELLO
SPAZIO EXTRAVASALE, che incrementano il rischio di DANNI DI NATURA
INFIAMMATORIA e quindi di natura ATEROSCLEROTICA.
CONTROVERSIE NEL TRATTAMENTO DELLE PLACCHE ATEROSCLEROTICHE:
come appena accennato è possibile prevenire la formazione di placche di natura
aterosclerotica tramite l'utilizzo di farmaci ad attività antipiastrinica e antitrombotica,
tuttavia è significativo ricordare il fatto che una forte percentuale delle PLACCHE
ATEROSCLEROTICHE DIVIENE EMORRAGICA e proprio il suo gonfiarsi può divenire
causa di ostruzione vasale. Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a terapie
antitrombotiche e anticoagulanti:
 il 60% beneficia di questo tipo di terapia.
 il 40% dei pazienti muore, forse proprio perché L'UTILIZZO DI TALI FARMACI PUÒ
INCREMENTARE IL RISCHIO DI COMPLICAZIONI EMORRAGICHE DELLA
18
PLACCA STRESSA.
LE TROMBOSI VENOSE E LA COAGULAZIONE:
Come abbiamo accennato in precedenza, la trombosi venosa è strettamente associata
alla ATTIVITÀ DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE piuttosto che alle piastrine; in ogni
caso tale sistema necessita di una ATTIVAZIONE.
La complicazione più tipica della TROMBOSI VENOSA è in ogni caso la EMBOLIA
POLMONARE: generalmente il trombo formatosi a livello VENOSO si rompe e si porta
all'atrio destro dal quale si porta al polmone dove può ostruire parte del circolo polmonare
generando un efflusso di liquidi a livello delle strutture alveolari.
IL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE:
possiamo dire che fondamentalmente il sistema della coagulazione può essere attivato in
due modi distinti:
 VIA INTRINSECA che utilizza solo fattori presenti nel sangue.
 VIA ESTRINSECA che necessita di fattori presenti anche nella parete vasale.
nella via ESTRINSECA gioca un ruolo fondamentale il TISSUE FACTOR: si tratta di una
TROMBOPLASTINA TISSUTALE, differente da quella plasmatica vista in precedenza.
Fondamentalmente possiamo distinguere:
VIA INTRINSECA:
si tratta della via che origina a seguito e per la attivazione unicamente di fattori di natura
plasmatica in questo modo:
 FATTORE XII o di Hageman; VIENE DETTO ANCHE FATTORE CONTATTO:
riconosce come superfici estranee tutto quanto non sia presente nel sangue e a
seguito di contatto con superfici non riconosciute, MUTA LA SUA
CONFORMAZIONE. In vitro questo fenomeno avviene per semplice contatto con la
superficie della provetta, in vivo fattori di attivazione possono essere per esempio:
 collagene.
 piastrine attivate.
 Il fattore XI.
 fattore IX.
 Fattore X, si innesca a questo punto la via finale comune.
Si attiva a questo punto la VIA FINALE COMUNE.
VIA ESTRINSECA:
 IL FATTORE TISSUTALE porta alla attivazione del fattore VII.
 in presenza di calcio IL FATTORE VII attiva il FATTORE X.
Analogamente alla via intrinseca, a questo punto si innesca la VIA FINALE COMUNE.
LA TROMBOPLASMINA PLASMATICA:
si tratta di un fattore composito essenziale a garantire la attivazione del fattore X della
coagulazione e garantire la attivazione della via finale comune. Il platlet factor 3 è IL
COLLEGAMENTO FONDAMENTALE TRA LA ATTIVAZIONE PIASTRINICA E LA
CASCATA COAGULATIVA VERA E PROPRIA; fondamentalmente possiamo dire che il
sistema della coagulazione si attiva in questo modo:
 si attiva il PF3.
 Al PF3 si associa il fattore VIII della coagulazione.
 il fattore VIII, attivato, diviene a sua volta capace di legare e attivare un complesso
di due fattori:
 fattore IX che in presenza di CALCIO attiva il
 fattore X.
Il complesso dei fattori PF3-VIII-IX-X viene definito TROMBOPLASMINA PLASMATICA o
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ACCELLERINA: la sua funzione è infatti quella di accelerare il processo di ATTIVAZIONE

DEL FATTORE X DA PARTE DEL FATTORE IX.
• TALE ACCELERAZIONE È INDISPENSABILE IN VIVO e questo è dimostrato dal
fatto che la deficienza genetica del fattore VIII della coagulazione definisce la
EMOFILIA DI TIPO A: si tratta di una malattia della coagulazione molto grave,
pazienti con emofilia di tipo A possono morire di emorragie che normalmente non
darebbero problemi considerevoli. LA TROMBOPLASTINA PLASMATICA è
essenziale per garantire una attivazione SPECIFICA in un dato luogo e in un dato
momento DEL PROCESSO DI COAGULAZIONE.
• In vitro la coagulazione funziona anche senza il fattore VIII: questo è dovuto al fatto
che l'incontro tra il fattori IX e X risulta in vitro possibile vista la assenza di
scorrimento del sangue.
INOLTRE IN VIVO I FATTORI VIII e DI VON WILLEBRAND sono strettamente associati
tra loro:
• IL FATTORE VIII protegge il fattore di von willebrand dalla inattivazione.
• IL FATTORE DI VON WILLEBRAND protegge il fattore VIII dalla inattivazione.
Di conseguenza in mancanza di uno dei due fattori descritti, si ha una INATTIVAZIONE
GENERALIZZATA DI ENTRAMBI e di conseguenza LA ATTIVAZIONE DELLA VIA
COAGULATIVA DIVIENE PRATICAMENTE IMPOSSIBILE.
EMOFILIA DI TIPO A e ARTROSI DELL'ANCA:
normalmente un paziente emofiliaco grave, a 20 anni è impossibilitato all'uso delle gambe, questo
è legato al fatto che durante gli stress fisici le grandi articolazioni subiscono numerosi stress lesivi
rispetto ai capillari che le irrorano.
• In un paziente normale il PROCESSO COAGULATIVO è RAPIDO.
• In un paziente EMOFILIACO il processo È LENTO e genera quello che viene definito
EMARTRO o versamento di sangue nella articolazione. tale emartro viene risolto grazie
all'intervento di cellule bianche, soprattutto macrofagiche, che ripuliscono l'ambiente
articolare, ma questo sistema è efficiente in persone sane, dove i casi di EMARTRO SONO
RELATIVAMENTE RARI. Nei pazienti emofiliaci:
◦ I TRAUMI E I DANNI ARTICOLARI SONO CONTINUI.
◦ SI FORMANO DELLE CICATRICI INFIAMMATORIE.
All'incirca a 20 anni la entità dei danni è tale da generare problemi tali da forzare il paziente
alla sedia a rotelle.
TERAPIA DELLA EMOFILIA DI TIPO A:
fondamentalmente oggi è possibile produrre in laboratorio qualsiasi tipo di proteina, sarebbe quindi
possibile, sulla carta, produrre anche il fattore VIII della coagulazione, in questo caso:
 se l'individuo presenta un problema legato alla produzione del fattore VIII della
coagulazione, allora sarà sufficiente la sua somministrazione.
 se l'individuo invece non produce il fattore VIII, questo viene riconosciuto come NON SELF,
di conseguenza:
 alla prima somministrazione si ottiene un effetto.
 Alla seconda somministrazione si ottiene una risposta immunitaria tale da eliminare
completamente la proteina in questione.
Per risolvere tale problema è possibile indurre nei pazienti una tolleranza immunitaria: si
somministrano piccole dosi di antigene via via crescenti; un tempo si utilizzava del plasma
prelevato da pazienti sani, con ovvi problemi legati al dosaggio e alla somministrazione, oggi si
utilizza l'antigene puro. In alternativa è possibile utilizzare anche TERAPIE DI NATURA GENICA:
• si prepara un virus che veicoli la proteina in questione.
• Lo si fa entrare in contatto con la cellula epatica.
• La cellula epatica lo integra nel suo genoma.
20
• La cellula comincia ad esprimere tale proteina.

Chiaramente si avranno dei problemi di natura immunitaria, ma questi possono essere bypassati
tramite apposite tecniche.
VIA FINALE COMUNE:
 interviene anche in questo caso una ACCELERINA formata in questo caso da
CALCIO E FATTORE V che, in presenza di calcio, CONSENTE LA ATTIVAZIONE
DELLA PROTROMBINA in TROMBINA da parte del FATTORE X; tale attivazione
provoca la liberazione dei frammenti TF 1 e 2 dalla trombina stessa.
 LA TROMBINA attiva il FIBRINOGENO a FIBRINA; tale attivazione provoca la
liberazione dei frammenti FP A e B dal fibrinogeno.
 la FIBRINA attiva il FATTORE XIII che agendo sulla FIBRINA STESSA GENERA
UNA FIBRINA INSOLUBILE.
La complessità di questa via si fonda fondamentalmente su tre fattori:

 più una via è complessa più è finemente regolabile.
 Si tratta di una via COMPLETAMENTE ENZIMATICA che si fonda quindi su un
MECCANISMO DI MOLTIPLICAZIONE E AMPLIFICAZIONE per il quale ogni
singolo fattore attiva i fattori successivi.
La possibilità che, alla mancanza di uno dei fattori, sia possibile comunque un
fenomeno coagulativo, anche se non efficiente al 100%.
LA FORMAZIONE DEL COAGULO:
la formazione del coagulo generalmente avviene in questo modo:
• la trombina agisce sul monomero di fibrinogeno eliminandone alcune parti
fondamentali in situazioni di inattivazione a NASCONDERE LE CARICHE
POSITIVE POSTE SULLA SUPERFICIE DELLA MOLECOLA.
• LE CARICHE POSITIVE, esposte, portano alla polarizzazione della molecola
21
chiaramente:
◦ la parte centrale della molecola diviene positiva.
◦ La parte periferica diviene negativa.
• le molecole di FIBRINA ATTIVATE si associano sulla base della DISPOSIZIONE
DELLE CARICHE:
◦ il centro della molecola, essendo positivo, attira le parti periferiche, negative, di
altre molecole.
◦ le estremità attraggono con la loro carica negativa il centro, positivo, di altre
molecole.
In questo modo le diverse molecole di fibrina si impilano fino a formare una RETE.
• INTERVIENE A QUESTO PUNTO IL FATTORE TREDICESIMO DELLA
COAGULAZIONE CHE RENDE POSSIBILE LA ADESIONE COVALENTE TRA LE
Il fibrinogeno, attivato a fibrina

AB AB dalla trombina con la liberazione
PROTROMBINA dei fattori FP A e B, espone le
TF 1e2 sue cariche positive centrali e
negative periferiche. A seguito
TROMBINA FP AeB della esposizione delle cariche,
le singole molecole
polimerizzano tra loro fino a
formare una rete provvisoria. Il
fattore XIII della coagulazione
- + - - + -
stimola la formazione di legami
covalenti.
- + - - + -
FATTORE XIII
- + - - + -
- + - - + -
IL CALCIO NELLA COAGULAZIONE:
si tratta di un composto essenziale nei fenomeni di coagulazione, in particolare ricordiamo
che:
• A LIVELLO CLINICO nel momento in cui sia necessario non far coagulare il sangue
si utilizza una miscela detta ACD: ACIDO CITRICO e DESTROSIO; l'acido citrico, in
virtù delle sue due cariche negative, chela il calcio e ne impedisce la azione.
• FATTORI QUALI TROMBINA, fattore VII, fattore IX e fattore X sono fattori
VITAMINA K DIPENDENTI cioè FATTORI CHELANTI IL CALCIO; ricordiamo infatti
che:
◦ la vitamina K è quel fattore che consente la GAMMA CARBOSSILAZIONE DEL
GLUTAMMATO.
◦ Il glutammato GAMMA CARBOSSILATO acquisisce, per la sua particolare
conformazione sterica, la capacità di CHELARE IL CALCIO.
In mancanza di questi fattori la coagulazione è chiaramente impossibile come del
22
resto in caso di avitaminosi da vitamina K.

IL DICUMAROLO è un farmaco ANTICOAGULANTE che agisce come una ANTI
VITAMINA K e impedisce la carbossilazione dei fattori della coagulazione e quindi la loro
disponibilità.
IL TISSUE FACTOR:
si tratta di un fattore che viene espresso:
• sulla membrana cellulare di CELLULE ENDOTELIALI ATTIVATE per esempio da
mediatori di natura INFIAMMATORIA.
• Si cellule in generale di NATURA EXTRAVASALE.
Qualsiasi MEDIATORE INFIAMMATORIO è capace quindi di attivare IL SISTEMA DELLA
COAGULAZIONE.
Una broncopolmonite genera per esempio una serie di fattori predisponenti a fenomeni di
trombosi:
 produzione di fattori infiammatori che ATTIVANO L'ENDOTELIO.
 la posizione del paziente che è fermo a letto.
SI HA QUINDI UN ELEVATO RISCHIO DI EMBOLIZZAZIONE.
EMORRAGIE SOTTOCUTANEE:
a seconda della entità del danno le emorragie sottocutanee possono essere distinte in:
• PICCOLE EMORRAGIE SOTTOCUTANEE DI 1-2MM DI DIAMETRO sono definite
PETECCHIE e sono associate principalmente a:
◦ incremento locale della pressione all'interno del vaso.
◦ Piastrinopenia o difetti funzionali delle piastrine.
• EMORRAGIE SOTTOCUTANEE DI DIMENSIONI SUPERIORI AI 3MM DI
DIAMETRO, sono dette PORPORE, possono essere associate a:
◦ incremento locale della pressione all'interno del vaso.
◦ Piastrinopenia o difetti delle piastrine.
◦ Vasculiti.
◦ Incremento della fragilità vascolare come avviene nella amiloidosi.
• EMORRAGIE SOTTOCUTANEE DI DIMENSIONI SUPERIORI A 1-2cm DI
DIAMETRO sono dette ECCHIMOSI, in queste lesioni caratteristicamente la
emoglobina:
◦ inizialmente da una colorazione rosso bluastra.
◦ Viene convertita in bilirubina di colore blu verdastro.
◦ Da vita a depositi di emosiderina di colore dorato marrone.
FIBRINOLISI E CONTROLLO DELLA ATTIVITÀ DI COAGULAZIONE DEL
SANGUE:
sono numerosi i fattori di controllo utilizzabili dal punto di vista pratico per il controllo della
coagulazione del sangue, sia fisiologicamente presenti nel nostro corpo, sia
somministrabili dall'esterno in forma di farmaci.
LA VALUTAZIONE DELLA ATTIVITÀ DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE:
sono numerosi i farmaci utilizzabili nel controllo della coagulazione:
LA VALUTAZIONE DEL TEMPO DI COAGULAZIONE:
I fattori della coagulazione sono infatti TUTTI PRODOTTI DAL FEGATO tranne il fattore di
Von Willebrand7. UN ESAME FONDAMENTALE PER MISURARE LA CAPACITÀ
7
Un paziente che vada incontro a insufficienza epatica, andrà incontro ovviamente anche a problemi di coagulazione
che in particolare si estrinsecano in PETECCHIE EMORRAGICHE SOTTOCUTE. La funzionalità del fegato può
quindi essere commisurata tramite il tempo di coagulazione.
23
COAGULATIVA DI UN INDIVIDUO È IL TEMPO DI QUICK O DI PROTROMBINA O TP: si

tratta di una tecnica relativamente innovativa e fondamentale oggi a livello clinico. In
particolare ricordiamo l'esistenza di due metodi 8:
• IL TEST QUICK: tale test basa la sua funzionalità nella valutazione della via
estrinseca della coagulazione:
◦ si preleva il sangue e lo si tratta con citrato, lo si rende cioè non coagulante.
◦ si aggiunge TROMBOPLASMINA TISSUTALE o tissue factor in QUANTITÀ
ENORMI.
◦ si aggiunge quindi una quantità MOLTO ELEVATA DI CALCIO di modo da
annullare l'effetto del CITRATO.
◦ si fa partire il cronometro.
in circa 10 secondi il sangue subisce un processo di coagulazione; per pazienti
sotto anticoagulanti, il quick test da un tempo di attesa di circa 20-30 secondi.
NELLA INTERPRETAZIONE DEL TEST si deve sempre utilizzare un CONTROLLO:
questo viene eseguito generalmente su una ventina di persone prendendo in
considerazione quindi la media dei risultati; il controllo viene CONFRONTATO con il
CAMPIONE e il risultato viene espresso, generalmente, in PERCENTUALE. Il
risultato necessita sempre di un confronto per diversi motivi:
◦ sia per controllare la bontà della strumentazione.
◦ sia per valutare che l'ambiente di lavoro sia ottimale.
◦ sia per evitare problemi legati ad errori operativi.
questo test indica che tutti i fattori A VALLE DELLA TROMBOPLASTINA
TISSUTALE FUNZIONANO CORRETTAMENTE, non ci aiuta quindi a valutare la
attività della via intrinseca.
• APTT o TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE INATTIVATO: si tratta del
medesimo meccanismo operativo, ma applicato alla via intrinseca, in particolare si
utilizzano al posto delle componenti sopra descritte; si utilizzano:
◦ un FATTORE CONTATTO come:
▪ caolino.
▪ cefaline.
◦ Dei FOSFOLIPIDI che fanno da supporto ai fattori coinvolti nella formazione
delle ACCELERINE NECESSARIE. fondamentalmente svolgono un ruolo
analogo alle membrana piastriniche.
Il test consente di valutare tutti i fattori associati alla via intrinseca quindi.
FATTORI UTILI AL CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE:
i farmaci utili per il controllo della coagulazione sono molto diversi e numerosi:
EPARINA:
si tratta di un composto che:
 ATTIVA UNA MOLECOLA CHE SI CHIAMA ANTITROMBINA III, tale molecola
inibisce l'attività del fattore X attivato: l'eparina non fa altro che incrementare
l'azione della antitrombina III.
 Lega inoltre direttamente la trombina e ne impedisce la adesione con il fibrinogeno
bloccando l'attivazione di quest'ultimo.
8
UN TEMPO si utilizzava un metodo di questo tipo: si metteva il campione in un vetrino o lo si strisciava con un
ago: alla comparsa del primo filo di fibrina, si valutava il tempo di coagulazione:il tempo MEDIO DI
COAGULAZIONE era 5-6minuti e il tempo di coagulazione di un paziente eparinato era di circa 30 minuti. Tale
metodo chiaramente è lento e difficile da utilizzare e valutare.
24
L'EPARINA OLTRE A LEGARE I SUOI BERSAGLI FISIOLOGICI lega anche ALTRE

COSE: molecole circolanti, cellule e altri composti, a seconda di questa associazione SI
HA POI UNA DIVERSA AZIONE DELLA EPARINA.
Oggi l'eparina non si utilizza molto e si prediligono EPARINE A BASSO PESO
MOLECOLARE, in particolare la CALCEPARINA, prototipo di questo tipo di farmaci. Dal
punto di vista molecolare si tratta di porzioni di molecole di eparina di dimensioni ridotte, in
virtù di tali modifiche possiamo dire che:
 viene persa l'affinità della eparina per altri composti cellulari e molecolari.
 Le preparazioni disponibili sono numerose e diverse.
 La posologia è molto semplificata.
 La somministrazione è più semplice: questi farmaci si INIETTANO in sede
SOTTOCUTANEA. Sono stati elaborati anche dei preparati somministrabili per OS.
FARMACI CUMARINICI:
tramite l'utilizzo di farmaci appositi, derivati generalmente del DICUMAROLO, è possibile
ALLUNGARE IL TEMPO DI COAGULAZIONE DALLE DUE
ALLE TRE VOLTE: attraverso tale meccanismo si ottiene, in
ogni caso, una protezione nei confronti delle trombosi sia
venose che arteriose. Il concetto fondamentale è che i
cumarinici sono in grado di rallentare il processo senza
alterarne la funzionalità consentendo quindi di ottenere un
risultato TERAPEUTICO FONDAMENTALE:
 prevenire la formazione di trombi.
 Impedire l'ampliamento di trombi già presenti.
A causa della loro sensibilità a fattori proteici della digestione, questi farmaci possono
essere somministrati solo per via endovenosa.
HYRUDINA:
si tratta di un fattore prodotto dalle sanguisughe ed essenziale per l'animale a non far
coagulare il sangue durante il prelievo, tale composto agisce sulla TROMBINA ATTIVATA
BLOCCANDONE LA AZIONE.
TROMBOMODULINA:
tale fattore risulta normalmente esposto sulle cellule endoteliali, nel momento in cui venga
a formarsi della TROMBINA, la TROMBOMODULINA SI LEGA AD ESSA e ne MUTA LA
ATTIVITÀ ENZIMATICA tramite modificazioni steriche: l'enzima modificato diviene capace
di trasformare la proteina C in proteina C ATTIVATA o PCa; La PCA è una proteina della
coagulazione:
➢ tale proteina si complessa con UN COFATTORE non indispensabile dal punto di
vista funzionale ma adiuvante detto PROTEINA S.
➢ i due fattori associati degradano:
1. IL FATTORE VIII attivato.
2. IL FATTORE V attivato.
Il farmaco agisce quindi sulla formazione delle due ACCELERINE.
PRINCIPALI CAUSE DI IPERCOAGULABILITÀ:
le principali cause capaci di indurre uno stato di IPERCOAGULABILITÀ sono
fondamentalmente:
• FATTORE V LEIDEN: patologia genetica per cui il fattore V risulta non compatibile
con la proteina C che non è quindi in grado di DEGRADARLO, la accelerina
continua quindi ad attivare la cascata coagulativa. Tale alterazione determina una
DIATESI TROMBOFILICA cioè una tendenza alle trombosi.
25
◦ Questo particolare fattore V, detto fattore V Leiden, È PRESENTE NEL 5%

DELLA POPOLAZIONE (dal 2 al 15% della popolazione caucasica) E
SAPPIAMO CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE TROMBOSI AVVIENE IN
PAZIENTI CON FATTORE V LEIDEN. La ricerca di tale fattore è fondamentale
nei pazienti che devono essere operati in quanto incrementa molto il rischio di
trombosi postoperatoria.
◦ Molto spesso tale fattore è associato ad embolie legate ai viaggi in aereo, è
importante ricordare quindi che:
▪ la causa prima non è la variazione di pressione.
▪ Si tratta di un fattore legato alla posizione statica e seduta del paziente.
L'utilizzo della aspirina non è consigliato: tale farmaco infatti inibisce la
formazione di coaguli di natura arteriosa, non di natura venosa.
L'incremento del rischio di trombosi venosa risulta:
◦ di 5 volte negli ETEROZIGOTI.
◦ Di 50 volte negli OMOZIGOTI.
• MUTAZIONE DI UN SINGOLO NUCLEOTIDE DEL GENE PER LA PROTROMBINA
è una causa abbastanza comune di ipercoagulabilità, interessa l'1-2% della
popolazione.
• IPEROMOCISTEINEMIA presente in una buona fetta della popolazione caucasica,
questa patologia può essere associata a:
◦ deficienza innata della cistationina β sintasi.
◦ Variante dell'enzima metilentetraidrofolato reduttasi, essenziale per il
metabolismo della omocisteina.
Metilen
tetraidrofolato
reduttasi
Di fatto il problema origina per la carenza di produzione o di attività del

MECCANISMO ANTIOSSIDANTE DEL GLUTATIONE: deficienza della cistationina
β sintasi, in senso eterozigote, provoca un calo della sintesi del tripeptide.
• ALTERAZIONI PRIMITIVE DI FATTORI ANTICOAGULATI FISIOLOGICAMENTE
PRESENTI.
LA FIBRINOLISI:
la plasmina è un fattore di controllo della coagulazione presente fisiologicamente nel
nostro organismo, agisce sulla formazione del fibrinogeno: come sappiamo il fattore
26
tredicesimo della coagulazione forma i polimeri di fibrina attivata, una volta formatosi la
rete covalente, INTERVIENE LA PLASMINA o FIBRINOLISINA che TAGLIA LA
MOLECOLA POLIMERIZZATA tra la parte positiva e la parte negativa di ciascun
monomero e la degrada. La plasmina può aggredire:
• la rete in formazione di fibrinogeno formando D-MONOMERI, frammenti di una
singola molecola di fibrinogeno.
• la rete covalentemente associata di fibrinogeno formando D-DIMERI, frammenti di
due molecole di fibrina associate covalentemente.
La funzione di questa molecola, quindi, consente sia la regolazione della formazione del
La plasmina ha la capacità di
- + - - + -
agire sia sul fibrinogeno in fase
di polimerizzazione impedendo
la formazione della rete, sia sul
- + - - + - fibrinogeno polimerizzato
formando i cosiddetti D-DIMERI.
D-DIMERO
PLASMINA
- + - - + -
- + - - + -
Dal punto di vista clinico la PLASMINA risulta molto utile in quanto:
• CONSENTE LO SCIOGLIMENTO DEL TROMBO in maniera ATTIVA.
• Consente di diagnosticare fenomeni di TROMBOSI soprattutto di natura venosa: a
seguito della azione di tale molecola, infatti, si forma UNA PICCOLA PORZIONE DI
FIBRINOGENO COSTITUITA DI DUE ESTREMITÀ DI FIBRINA ATTIVATA LEGATE
COVALENTEMENTE TRA LORO dette DIMERO D; l'incremento delle
concentrazioni di dimero D è la prova ematochimica migliore per determinare che è
avvenuta una fibrinolisi fisiologica.
L'azione di questo composto si estrinseca però unicamente IN FASE DI FORMAZIONE
DEL TROMBO e non ha potere su trombi precedentemente formati e stabilizzati, rientra
infatti nei meccanismi fisiologici di rimaneggiamento del coagulo. Dal punto di vista
ematochimico è importante ricordare che il dimero D NON È UN BUON INDICE DI
EMBOLIZZAZIONE POLMONARE: il dimero D può anche non risultare aumentato, se
viene dosato troppo tardi, infatti, ridiscende a livelli normali in quanto il trombo si stabilizza.
Si possono utilizzare altri metodi per dosare la attività di coagulazione, per esempio:
 la attivazione della trombina produce due frammenti, TF 1 e 2, che vengono liberati
e possono essere dosati.
 LA ATTIVAZIONE DEL FIBRINOGENO produce due frammenti, FP A e B, che
liberati possono essere anch'essi dosati.
LA ATTIVAZIONE DELLA PLASMINA E IL SUO CONTROLLO:
LA PLASMINA viene attivata A PARTIRE DAL PLASMINOGENO grazie alla azione di PA,
si tratta di un fattore detto plasminogen activator che risulta:
27
• essenziale per la attivazione del plasminogeno a plasmina e quindi per la fibirnolisi.

• circola normalmente in forma INATTIVATA detta PROATTIVATORE DEL
PLASMINOGENO: il plasminogeno viene attivato dal fattore XII attivato, il primo
fattore della via intrinseca della coagulazione o fattore contatto di Hagelman.
Quindi possiamo dire che:
 si attiva la via di produzione del trombo.
 si attiva la via di attivazione del fattore di CONTROLLO SULLA FORMAZIONE DEL
TROMBO STESSO.
Si tratta di un meccanismo di feedback fondamentale.
I fattori capaci di attivare il plasminogeno sono diversi:
 TPA cioè tissue plasminogen activator prodotto come fattore ricombinante e molto
utilizzato in clinica. A livello fisiologico si trova in moltissimi tessuti e su moltissime
cellule.
 UPA cioè urokines like plasminogen activator: altro tipo di attivatore del
plasminogeno rinvenuto pochi anni fa nelle urine; oggi viene prodotto grazie a
tecnologie ricombinanti e utilizzato come farmaco.
 STREPTOCHINASI: enzima prodotto dagli streptococchi, è capace di attivare
direttamente il plasminogeno. anche questo tipo di molecola è utilizzabile in forma
farmaceutica ma in caso di precedente esposizione al fattore in questione si
possono generare degli shock anafilattici.
La terapia basata su attivatori del plasminogeno ha senso unicamente se somministrata
nei primissimi momenti successivi alla formazione del trombo: se il trombo si stabilizza, la
terapia non avrà su di esso alcun effetto, per questo motivo a prescindere da tutto si
PREFERISCE IN CASO DI TROMBOSI CORONARICA UNA CORONAROPLASTICA. In
caso di coronaropatie ostruttive è importante ricordare infatti che:
 il problema che ha generato la trombosi è ANCORA PRESENTE e un intervento di
tipo chirurgico risolve il problema a lungo termine.
 Farmaci che agiscano sul plasminogeno sono efficaci unicamente nel momento in
cui IL TROMBO NON SIA TROPPO CONSISTENTE, infatti:
 se il trombo è di piccole dimensioni, l'enzima è efficace.
 se il trombo è invece di dimensioni consistenti, l'intervento tramite TPA:
■ risulta troppo lento per essere efficace.
■ Non presenta una azione sufficientemente prolungata nel tempo.
MECCANISMI FISIOLOGICI DELLA INIBIZIONE DEL PLASMINOGEN ACTIVATOR:
responsabili nella inibizione fisiologica della attività del plasminogen activator sono due:
• IL PAI o plasminogen activator inhibitor; tale fattore risulta prodotto e stimolato:
◦ da piastrine attivate dai meccanismi di coagulazione.
◦ da cellule endoteliali attivate da fattori INFIAMMATORI.
TALE FATTORE BLOCCA LA ATTIVAZIONE DEL PA e quindi LA INIBIZIONE
DELLA COAGULAZIONE.
• IL TAFI o trombin activating fibinolysis inhibitor è importante sottolineare il fatto che
la PLASMINA PER POTER FUNZIONARE CORRETTAMENTE, DEVE LEGARSI
AD UNA MOLECOLA DI LISINA, il TAFI agisce in questo modo:
◦ la TROMBINA attiva il TAFI.
◦ IL TAFI attivato STACCA LA LISINA DAL POLIMERO DI FIBRINA.
◦ LA PLASMINA NON ADERISCE SULLA FIBRINA E LA FIBRINA RESTA
INTATTA.
La presenza di trombina quindi può agire anche in questo modo sulla formazione del
28
coagulo: anche presenza di PLASMINA se la trombina è molto presente, non si avranno

fenomeni di coagulazione.
GLI ESTROPROGESTINICI E LA COAGULAZIONE:
GLI ESTROPROGESTINICI hanno attività STIMOLANTE LA FORMAZIONE DI TROMBI IN
QUANTO STIMOLANO LA ATTIVAZIONE DEL TAFI, nel corso della terapia con estroprogestinici
dovrebbe essere eseguito in senso periodico un controllo dei livelli ematici di TAFI.
LA TROMBOSI VENOSA PROFONDA:
FATTORI DI RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA:
i fattori di rischio relativi alla formazione di trombi a livello venoso sono molto significativi:
 IMMOBILIZZAZIONE:
si tratta di una causa molto importante, il flusso venoso è uno dei fattori più
importanti nella patogenesi della trombosi venosa profonda, anche se quasi mai si
tratta di una causa sufficiente. Oggi, soprattutto in ambito postoperatorio, si cerca di
far muovere il più possibile il paziente e si somministrano molto spesso
anticoagulanti9.
 CAUSE INFIAMMATORIE:
 INFEZIONI DI ORGANI, in particolare in relazione alla PRODUZIONE DI LPS o
endotossina capace di provocare UNA COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE
DISSEMINATA.
 TRAUMI.
 INTERVENTI CHIRURGICI.
 FRATTURE in particolare in relazione alla reazione infiammatoria alla lesione.
 NEOPLASIE DISSEMINATE: il 30% delle cellule di una neoplasia maligna sono
di fatto MACROFAGI, questi rilasciano FATTORI INFIAMMATORI capaci di
stimolare in modo significativo FENOMENI TROMBOTICI. Ricordiamo che:
■ La maggior parte dei pazienti affetti da neoplasie maligne, presenta spesso
delle trombosi venose significative
■ In caso di metastasi EPATICA il problema è opposto: la deficienza epatica
provoca un calo della attività di produzione di fattori della coagulazione.
 POST PARTUM: specialmente i parti DISTOCICI con travagli molto lunghi
possono divenire molto pericolosi in quanto la placenta è particolarmente ricca
di fattori TISSUTALI che, messi in circolo, possono innescare la via estrinseca
della coagulazione.
 CAUSE LOCALI DI INFIAMMAZIONE/INFEZIONE: in particolare sappiamo che
il fattore tissutale viene esposto dalle cellule endoteliali ANCHE IN CASO DI
STIMOLAZIONE INFIAMMATORIA10.
 REBOUND: si tratta di un problema importantissimo, UN PAZIENTE VIENE
TRATTATO, a seguito di incremento del rischio di trombosi venosa, con
CALCEPARINA, ma la somministrazione di questo farmaco può risultare molto
pericolosa, infatti:
 L'EPARINA DEVE ESSERE SOMMINISTRATA ANCHE A SEGUITO DELLA
DIMISSIONE DEL PAZIENTE.
 LA EPARINA DEVE ESSERE DISMESSA IN MODO GRADUALE in caso
contrario si ha quello che viene definito effetto REBOUND: l'interruzione della
9
Un tempo a seguito di interventi chirurgici per ERNIE INGUINALI, legate alla lassità di tessuti che sostengono le
strutture intestinali, venivano prescritti 10 giorni di immobilità totale a seguito dei quali il 10% dei pazienti andava
incontro a embolia polmonare.
10
Una patologia di gravità molto bassa, come un'influenza, se accompagnata da una terapia con allettamento
prolungato può portare ad un netto incremento della probabilità di formazione di trombi.
29
terapia incrementa in modo molto considerevole l'attività COAGULATIVA DEL

PAZIENTE.
 DEFICIT GENETICI quali:
 DEFICIT DI ANTITROMBINA III che può essere assente o malfunzionante.
 DEFICIT DI PROTEINA C ATTIVA che degrada il fattore VIII.
 DEFICIT DI PROTEINA S cofattore della proteina C, non indispensabile ma
adiuvante, la cui mancanza risulta essere un notevole fattore predisponente a
fenomeni trombotici.
 SINDROME NEFROSICA: si tratta di una patologia di natura renale che si sviluppa
in questo modo:
 l'endotelio renale, infiammato a livello del glomerulo, lascia filtrare proteine
plasmatiche a livello del tubulo in quantità tali da portare a proteinuria evidente.
 In un tempo piuttosto breve dopo la risoluzione della sindrome nefrosica, si
assiste alla formazione di tessuto cicatriziale parenchimatoso non funzionale
che porta ad una insufficienza renale.
Le nefriti possono presentare natura molto differente anche se sono quasi tutte di
eziologia AUTOIMMUNE, fanno eccezione glomerulonefriti di natura batterica.
Molto spesso a seguito di patologie di questo tipo incrementa il rischio di trombosi:
 aumentano i fattori infiammatori presenti a livello tissutale.
 Si perdono fattori proteici spesso utili a contrastare i fenomeni coagulativi.
 PATOLOGIE DEI FATTORI DI COAGULAZIONE:
 FATTORE V LEIDEN.
 PATOLOGIE CHE DIANO RESISTENZA alla AZIONE DELLA PROTEINA C
attiva.
 POLIMORFISMI DELLA TROMBINA che generano una insensibilità della stessa
per l'antitrombina III.
 OMOCISTINURIA, si tratta di una patologia peculiare, generalmente si caratterizza
per la presenza di:
 molta omocisteina nel sangue, si manifesta infatti nel momento in cui le
concentrazioni siano estremamente elevate.
 È dovuta generalmente ad una mutazione chiaramente biallelica nel momento in
cui si manifesti in tal modo.
 Emerge in età pediatrica e provoca spesso cataratta e coagulazione
intravascolare disseminata.
 TERAPIE CON ESTROPRGESTINICI che agiscono inibendo la attività del TAFI.
 ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI in relazione soprattutto a malattie autoimmuni
associate a LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:
 gli anticorpi anifosfolipidi attaccano le membrane.
 Le membrane non vengono solitamente rotte, ma alterate in senso
infiammatorio.
 L'azione di questi anticorpi, soprattutto a livello endoteliale, genera un
incremento della probabilità di esposizione di tissue factor.
È questo il motivo cui molto spesso si diagnosticano TROMBOSI sia nel lupus che
nelle sindromi lupus like. A volte la trombosi per le patologie di tipo LUPUS LIKE
può risultare l'unico sintomo visibile.
 SOMMINISTRAZIONE DI EPARINA a basso peso molecolare: si tratta di casi
relativamente rari per cui A SEGUITO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI EPARINA
SI FORMANO ANTICORPI ANTI COMPLESSO EPARINA-PF4 presente sulla
30
membrana delle piastrine, IL LEGAME DI TALI ANTICORPI CON I FATTORI

ASSOCIATI ALLA PIASTRINA, STIMOLA LA ATTIVAZIONE DELLE PIASTRINE
STESSE CHE RILASCIANO GRANDI QUANTITÀ DI TISSUE FACTOR. Di fatto
questa particolare reazione autoimmune può portare a:
 TROMBOCITOPENIA a causa ovviamente della enorme attivazione piastrinica.
 INNESCO DELLA COAGULAZIONE E DELLA CID coagulazione intravascolare
disseminata a causa della disseminata attivazione piastrinica.
Generalmente la terapia di questo tipo di patologia prevede la somministrazione di
Hyrudina e la cessazione immediata, chiaramente, della somministrazione di
eparina.
TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E PROFONDE:
dal punto di vista sia della loro localizzazione che della loro gravità, le trombosi venose
possono essere classificate in trombosi venose superficiali e profonde.
TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI:
la presenza di un trombo a livello delle strutture superficiali venose della gamba risulta
facilmente individuabile dal punto di vista clinico, si manifesta come:
 flogosi, quindi:
 ARROSSAMENTO.
 AUMENTO DELLA TEMPERATURA LOCALE.
 RIGONFIAMENTO.
 DOLORE.
In prossimità della vena colpita.
 ingrossamento legato al trombo presente all'interno della vena.
tale situazione si definisce TROMBOFLEBITE O FLEBITE E GENERALMENTE genera
una REAZIONE INFIAMMATORIA DELLA PARETE che determina una FISSITÀ DEL
TROMBO: per questo motivo non si teme generalmente una embolizzazione di questo tipo
di trombi.
TROMBOSI VENOSE PROFONDE:
Quando una trombosi riguarda invece una vena profonda molto
spesso NON SONO PRESENTI SEGNI CLINICI CHIARI. A livello
clinico quindi, una trombosi venosa profonda presenta una
pericolosità molto più elevata oltre alla carenza di sintomi:
 una FLEBITE PROFONDA GENERA FENOMENI
INFIAMMATORI MINIMI A LIVELLO DELLA PARETE e il
TROMBO RISULTA MENO ANCORATO ALLA STESSA
INCREMENTANDO IL RISCHIO DI EMBOLIZZAZIONE.
 nel momento in cui vi sia una ostruzione di tipo superficiale,
il sangue può trovare altre vie di passaggio, se l'ostruzione
avviene invece nelle regioni profonde della gamba, questo
non è possibile.
 In profondità l'azione muscolare si presenta molto più
consistente e può stimolare la mobilizzazione del trombo.
in linea di massima, quindi, la trombosi venosa profonda è
Trombosi venosa
ASINTOMATICA, a volte si possono riscontrare:
profonda avanzata, si
• delle sensazioni infiammatorie molto blande che vengono notano il rigonfiamento e
attribuite generalmente dal paziente a strutture muscolari. il rossore che negli stadi
• nel caso in cui vi siano coinvolgimenti di grossi vasi si precedenti sono spesso
non visibili.
possono avere fenomeni edematosi a livello delle immagine tratta da wikipedia
31
CAVIGLIE.
Dal punto di vista diagnostico sono quindi fondamentali:
 esami di natura EMATOLOGICA come la ricerca del D-DIMERO o il dosaggio di
altre componenti.
 Esami ecografici che consentono di vedere il trombo direttamente all'interno della
struttura venosa.
In molti casi tale patologia passa per misconosciuta e la lesione embolizza aggravandosi.
LA CID:
la coagulazione intravascolare disseminata trova la sua origine a livello di una INFEZIONE
di natura BATTERICA, la situazione clinica è piuttosto grave: si tratta generalmente di
UNA GRAVE SETTICEMIA11 causata da batteri di tipo gram negativo. Nel momento in cui
invece sia presente una grande quantità di batteri in circolo, la loro moltiplicazione può
provocare seri danni:
 monociti e granulociti circolanti tendono a fagocitare le strutture cellulari batteriche.
 la attivazione comporta il rilascio di citochine infiammatorie come la IL1.
 Si attiva il sistema del complemento.
 I FATTORI INFIAMMATORI STIMOLANO L'ENDOTELIO AD ESPRIMERE:
 IL TISSUE FACTOR.
 IL PAF pleatlet activation factor.
A seguito di questa attivazione INFIAMMATORIA MEDIATA DALLA LPS o
LIPOPOLISACCARIDE tipico dei batteri gram negativi.
 A SEGUITO DI TALE ATTIVAZIONE:
 SI ATTIVA IL SISTEMA FIRBINOLITICO.
 LE PIASTRINE E I FATTORI DI COAGULAZIONE TENDONO A CONSUMARSI.
Il netto calo della attività della coagulazione è associato quindi al CONSUMO DELLE
COMPONENTI UTILI ALLA FORMAZIONE DEI COAGULI, ne segue quindi la formazione
di una serie di MICROEMORRAGIE PERIFERICHE MOLTO PERICOLOSE.
Dal punto di vista terapeutico la situazione è molto difficile de gestire ovviamente.
DIATESI EMORRAGICHE:
con il termine DIATESI si indica una predisposizione genetica ad un dato fenomeno, nello
specifico si parla di DIATESI EMORRAGICA come di una predisposizione genetica alla
produzione di emorragie diffuse. Le diatesi emorragiche possono essere dovute
fondamentalmente a:
 DIFETTI PIASTRINICI.
 DIFETTI DELLA COAGULAZIONE.
DIFETTI PIASTRINICI:
Possono essere relativi a trombocitopenie o a difetti di natura funzionale.
TROMBOCITOPENIA:
le cause di trombocitopenia possono essere:
 riduzione della produzione delle piastrine legata a:
 aplasia midollare causata per esempio da leucemie.
 antiblastici che di fatto vanno ad inibire soprattutto la attività delle cellule che si
riproducono di più, quindi le linee eritroide e piastrinica. In caso trattamento con
farmaci antiblastici si eseguono dei prelievi per determinare quale sia il livello di
11
Dal punto di vista terminologico distinguiamo:
 BATTERIEMIA: presenza di batteri in circolo che non danno sintomatologia clinica, ma sono presenti e
vengono normalmente eliminati a livello splenico.
 SETTICEMIA: presenza di batteri in circolo che da una sintomatologia clinica.
32
attività dei MEGACARIOCITI soprattutto tramite la conta delle piastrine.

 malattie autoimmuni.
 ipersensibilità indotta da farmaci: non è per nulla raro che vi siano fenomeni di
questo tipo; qualsiasi tipo di antinfiammatorio, utilizzato in maniera ripetuta se
non cronica, può generare reazioni di questo tipo. Nello specifico possiamo dire
che si forma un ANTICORPO CONTRO IL COMPLESSO FARMACO-
STRUTTURA SELF, questo induce una risposta immunitaria considerevole
contro il trombocito che persiste anche a posteriori della sospensione del
farmaco.
 RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA IN CIRCOLO.
 SEQUESTRO DELLE COMPONENTI DELLA COAGULAZIONE come avviene per
esempio nella CID.
DIFETTI FUNZIONALI DELLE PIASTRINE
sulla funzione delle piastrine possono agire fattori molto diversi:
 FANS E ANTI RECETTORI PER ADP utilizzati a fine terapeutico possono ridurre la
attività piastrinica.
 TROMBOASTENIA DI GLANZMANN legata alla mancanza di Iib/IIIa, si tratta di una
patologia piuttosto rara.
 SINDROME DI BERNARD SOULIEUR legata alla mancanza del fattore IB9, si
tratta anche in questo caso di una patologia rara.
 ANTICORPO ANTI COMPLESSO EPARINA-PF4 raro, ma maggiormente
riscontrabile delle due patologie precedentemente citate.
DIFETTI DEI FATTORI DI COAGULAZIONE:
che possono essere sia di natura congenita che acquisiti.
DEFICIT ACQUISITI:
 carenze di vitamina K che impediscono la gamma carbossilazione del glutammato,
si cura con dicumarinici generalmente.
 Epatoepatie: danni a livello epatico generano seri problemi legati alla mancata
produzione di fattori della coagulazione.
DEFICIT CONGENITI:
 EMOFILIA A, difetto del fattore VIII.
 EMOFILIA B difetto del fattore IX.
 MALATTIA DI VON WILLEBRAND.
 DEFICIENZE DI OGNI FATTORE DELLA COAGULAZIONE genera PROBLEMI DI
QUESTO TIPO, ma si tratta di patologie meno frequenti rispetto a quelle sopra
citate.
33
Giordano Perin; patologia generale 6: l'influenza
L'INFLUENZA
L'influenza è una patologia causata da ortomyxovirus, si tratta di una patologia molto
comune che fondamentalmente comincia con una rinite con
muco molto fluido cui segue generalmente una secrezione più
densa accompagnata a dei problemi legati alla regione faringea,
l'espettorato infine assume un colore più scuro, simile a quello di
una infezione batterica. La maggior parte della attività del virus
influenzale si manifesta a livello dell'epitelio delle prime vie
aeree.
EFFETTO DEL VIRUS SULL'EPITELIO DELLE PRIME VIE
AEREE:
si tratta di un epitelio pseudostratificato ciliato, a livello di tale
epitelio riconosciamo la presenza di:
 cellule epiteliali normali.
 cellule mucipare.
 cellule dello strato basale.
normalmente il muco prodotto dalle cellule mucipare, viene convogliato dalle ciglia vibratili
verso la FARINGE e quindi VERSO LE PARTI PIÙ ALTE DELL'APPARATO
RESPIRATORIO.
L'AZIONE CITOPATICA DEL VIRUS:
Nello specifico il virus influenzale:
 presenta attività CITOCITICA, uccide cioè le cellule di questo epitelio.
 una volta giunto alle vie aeree superiori, uccide soprattutto cellule:
 mucipare.
 ciliate.
NON UCCIDE TUTTAVIA LE CELLULE DELLO STRATO BASALE: il virus non
presenta tropismo per esse.
 CON LA MORTE DELLE CELLULE MUCIPARE E DELLE CELLULE CILIATE LA
FUNZIONALITÀ DELL'EPITELIO VIENE MENO.
L'EVOLUZIONE DELLA SECREZIONE NEL TEMPO:
La secrezione A SEGUITO DELLE LESIONI PROVOCATE DAL VIRUS È DI TIPO
SIEROSO: l'epitelio ha PERSO LA SUA IMPERMEABILITÀ e per questo l'espettorato è,
almeno nella prima fase, LIQUIDO in quanto deriva dalle regioni sottostanti la struttura
epiteliale.
Con il tempo LE CELLULE BASALI RICOMINCIANO A PROLIFERARE, si rigenerano in
primis le cellule MUCIPARE, non quelle ciliate, DI CONSEGUENZA IL MUCO
PRODOTTO NON VIENE RIMOSSO DALLA SEDE DI PRODUZIONE E:
• si accumula.
• da spesso fenomeni di irritazione che provocano:
◦ tosse.
◦ Rinite.
• si addensa e da vita ad un espettorato MUCOSO DENSO caratteristica dell'ultima
fase della malattia.
Con la rigenerazione delle strutture cellulari ciliate la situazione ritorna alla normalità.
LA TERAPIA:
La patologia non presenta una gravità tale da richiedere generalmente un ricovero,
1
fondamentalmente si consiglia di:

 STARE AL CALDO.
 BERE MOLTI LIQUIDI.
Il virus infatti ha una temperatura ideale di moltiplicazione di circa 33-35°C:
 L'ambiente ideale di riproduzione del virus sono quindi le prime vie aeree, le parti
più profonde delle strutture polmonari sono generalmente meno sensibili proprio in
quanto la temperatura incrementa.
 l'incremento della temperatura corporea legato alla febbre ha un effetto diretto sulla
capacità di riproduzione del virus.
Per questo motivo l'utilizzo dell'aspirina è fortemente sconsigliato: l'aspirina abbassa la
temperatura corporea e favorisce la moltiplicazione virale.
per quanto riguarda l'idratazione la SECREZIONE e L'ESPETTORATO sono utili nella
eliminazione delle componenti cellulari infette da virus e i liquidi sono essenziali per la loro
produzione.
LA DURATA DELLA PATOLOGIA:
normalmente possiamo dire che la patologia si evolve in questo modo:
 3 giorni di incubazione.
 2 giorni sono necessari per la emersione della patologia conclamata.
 in 8-12 giorni l'infezione si risolve completamente.
La risposta immunitaria è di natura naturalmente CITOTOSSICA e provoca notevoli
incrementi delle concentrazioni di INERFERON GAMMA.
POSSIBILI COMPLICAZIONI:
La perdita delle strutture epiteliali alterate dal virus genera un incremento della
SUSCETTIBILITÀ DELL'EPITELIO RESPIRATORIO AD INFEZIONI DI NATURA
BATTERICA che spesso si sovrappongono, soprattutto in soggetti anziani, dando
broncopolmoniti gravi.
Generalmente le complicazioni di tale patologia sono associate ad un mancato rispetto
delle misure consigliate, nello specifico ricordiamo che:
• il freddo abbassa la temperatura bronchiale, bronchiolare e alveolare provocando:
2
◦ un incremento della compatibilità del virus per le regioni più basse dell'apparato
respiratorio.
◦ Un decremento della perfusione legato alla vasocostrizione generata dal calo
della temperatura.
◦ il virus di porta verso le regioni più profonde dell'apparato e raggiunge i
bronchioli.
◦ L'effetto CITOPATICO e PROINFIAMMATORIO del virus a livello ALVEOLARE
stimola la produzione di liquidi ed eventualmente PORTA AD EDEMA
POLMONARE1.
Il dolore articolare caratteristico di questo tipo di patologia è legato alla attivazione
delle CTL, tali cellule producono soprattutto INTERFERON GAMMA che risulta:
◦ fondamentale nella eliminazione delle cellule infette da virus grazie a diversi
meccanismi di azione quali:
▪ attivazione delle cellule macrofagiche, utile soprattutto in risposta a patogeni
intracellulari.
▪ Stimola la risposta citotossica stimolando la proliferazione della linea Th1.
▪ Stimola il class switch verso le IgG, maggiormente adatte a combattere
praticamente qualsiasi tipo di infezione.
▪ Stimola l'esposizione di MHC di tipo I e II, stimola quindi la presentazione del
virus alle cellule citotossiche stesse.
◦ Ha un elevato potere proinfiammatorio: genera una infiammazione lieve
articolare che provoca i dolori tipici di questo tipo di patologia.
• Anche l'attività respiratorio concitata può avere effetti deleteri rispetto alla prognosi:
stimola il passaggio in profondità della infezione.
DIFESE CONTRO IL VIRUS DELL'INFLUENZA:
Le componenti rilevanti dal punto di vista immunitario sono fondamentalmente:
 IgA SECRETE
 ANTICORPI SISTEMICI
 IMMUNITÀ CELLULO MEDIATA
questi fattori possono essere utili nella:
 PREVENZIONE DELLA MALATTIA:
 IgA che si trovano a livello delle MUCOSE, sono ESSENZIALI PER LA DIFESA
CONTRO TALE MICROORGANISMO, se sono presenti, infatti, il patogeno non
aggredisce il paziente in quanto non riesce ad aderire alla mucosa. In ogni caso
è importante ricordare che:
■ l'individuo deve essere immunizzato per produrre IgA.
■ Queste molecole hanno una emivita relativamente breve.
■ Il virus, presentando capacità mutazionali notevoli, può eludere questo tipo di
difesa.
 ANTICORPI SISTEMICI: tali anticorpi sono assolutamente inutili dal punto di
vista preventivo, gli anticorpi sistemici indotti con la VACCINAZIONE:
■ non sono protettivi rispetto alle vie aeree superiori.
■ sono essenziali nelle difese dalle AGGRESSIONI POLMONARI,
l'immunizzazione vaccinale protegge infatti dalle complicazioni:
1 Questo è tanto vero che generalmente l'esposizione di un topo al virus influenzale ha conseguenze molto più gravi se
il topo viene esposto a temperature inferiori: un topo tenuto al caldo tollera concentrazioni virali 2000 volte
superiori rispetto a topi esposti a temperature maggiormente rigide.
3
 attaccano ed impediscono la propagazione del virus tra cellule differenti.

 Escreti con l'espettorato limitano la aggressività del virus: ricordiamo che
le IgG possono oltrepassare senza problemi le barriere endoteliali.
 RISPOSTA CELLULO MEDIATA che chiaramente non interviene a livello
preventivo in questo tipo di malattia, né a livello delle vie aeree né a livello
polmonare.
 GUARIGIONE DALLA MALATTIA:
 IgA SECRETE possono probabilmente contribuire alla guarigione, ma non sono
in ogni caso fondamentali.
 ANTICORPI SISTEMICI che possono essere utili, ma non essenziali o
sufficienti.
 IMMUNITÀ CELLULO MEDIATA che è ESSENZIALE PER LA GUARIGIONE
DALLA MALATTIA IN QUANTO CONSENTE LA ELIMINAZIONE DELLA
MAGGIORE FONTE DI REPLICAZIONE VIRALE cioè le cellule infette.
IL VACCINO:
Il vaccino, come accennato in precedenza ha COME UNICA FUNZIONE QUELLA DI
PROTEGGERE DALLE COMPLICAZIONI DELLA INFEZIONE VIRALE e viene prodotto a
partire dal virus morto in associazione ad adiuvanti generalmente lipidici.
Lo squalene, utilizzato come adiuvante, può generare patologie di natura AUTOIMMUNE
COME LA SINDROME di GUILLAIN BARRÈ: si tratta di una polineurite periferica che si
manifesta molto raramente (1-2 casi su 100.000 persone in un anno è la prevalenza di tale
patologia nel mondo) e che provoca una paralisi periferica a partire dagli arti inferiori verso
gli arti superiori. Tale patologia è in ogni caso raramente associata al vaccino e si
manifesta per altre cause quali infezioni da Campylobacter Jejuni o da virus di Epsteinn
Barr.
4
Giordano Perin; patologia generale 7: la cardiomiopatia dilatativa e il remodeling cardiaco
LA INSUFFICIENZA CARDIACA E IL REMODELING

CARDIACO
LA REGOLAZIONE DELL'OSMOLARITÀ DEI LIQUIDI EXTRACELLULARI:

L'osmolarità dei liquidi extracellulari è fondamentalmente sotto il controllo dagli ioni
SODIO, gli ioni più idratati in assoluto, con l'aumento della concentrazione di ioni sodio nel
liquido extracellulare, legato generalmente ad una perdita di liquidi, entrano in gioco
diversi fattori ormonali essenziali quali:
 ADH o ormone antidiuretico capace di stimolare il riassorbimento del filtrato
glomerulare e di incrementare il VCE.
 L'ALDOSTERONE che gioca a livello tempistico un ruolo di minore importanza in
quanto entra in azione solo in un secondo momento, quando l'ADH ha già svolto
gran parte delle operazioni necessarie.
LA REGOLAZIONE DELLA ATTIVITÀ DEL MICROCIRCOLO:
Le pressioni in gioco a livello delle strutture capillari del microcircolo sono, come noto,
quattro:
 pressione idrostatica, di derivazione della pompa cardiaca, che:
 inizialmente si presenta di 25mmHg.
 si porta a 10mmHg al termine della struttura capillare.
 pressione idrostatica interstiziale che si mantiene costante nel corso della struttura
del microcircolo: si tratta di una pressione esercitata dalle strutture capillari
linfatiche che assorbono attivamente liquido dall'interstizio 1. Questo tipo di
pressione rispetto al vaso presenta una entità di 6,3mmHg.
 pressione oncotica plasmatica, legata alle concentrazioni di albumina
principalmente, presenta una entità di -28mmHg.
 pressione oncotica interstiziale che si mantiene costante nel corso del capillare e
che è legata alla attività produttiva proteica delle cellule interstiziali stesse: le
proteine prodotte a questo livello, non oltrepassando la barriera endoteliale,
permangono in sede.
L'IPERALDOSTERONISMO:
si tratta di una patologia di derivazione generalmente tumorale della ghiandola surrenale
per cui viene prodotta una grande quantità di aldosterone, la iperproduzione di aldosterone
incrementa le concentrazioni di sodio ematiche in virtù di meccanismi di riassorbimento
tubulari2, incrementa quindi in parallelo la produzione di ADH. Certamente la volemia
incrementa notevolmente a seguito della attivazione di aldosterone e ADH, portando ad un
incremento della pressione arteriosa, tuttavia in caso di IPERALDOSTERONISMO non si
assiste alla formazione di EDEMI:
• l'incremento del volume circolante effettivo provoca un incremento della pressione.
• L'incremento della pressione porta ad un incremento della costrizione dello sfintere
arteriolare precapillare.
• Il flusso a livello del microcircolo NON AUMENTA in entità.
• La pressione capillare risulterà solo lievemente alterata.
1 Il capillare linfatico presenta una organizzazione peculiare: in virtù della presenza di microfilamenti di ancoraggio
della parte terminale del vaso alle strutture connettivali circostanti, il vaso linfatico esercita una vera e propria
azione aspirante dilatandosi e restringendosi continuamente.
2 Nello specifico incrementa la attività di riassorbimento di sodio secernendo potassio a livello del tubulo prossimale.
1
La contrattura delle strutture arteriolari di fatto METTE AL RIPARO I CAPILLARI

DALL'AUMENTO DELLA PRESSIONE.
L'EDEMA:
si tratta fondamentalmente DI UN ACCUMULO DI LIQUIDO NELLO SPAZIO
INTERSTIZIALE. Dal punto di vista eziologico le cause possono essere quattro:
1. EDEMA IDROSTATICO legato quindi ad un ostacolo rispetto al procedere del flusso
venoso, può essere causato da:
1. scompenso cardiaco che si ripercuote a livello SISTEMICO e quindi in fenomeni
edematosi diffusi.
2. trombi venosi.
3. insufficienza venosa che si ripercuote generalmente a livello locale soprattutto a
livello della gamba per insufficienza delle strutture valvolari venose.
L'insufficienza venosa di una singola gamba, per la legge di Laplace, tende ad
incrementare in gravità in quanto la parete dilatata offre minor resistenza: nel caso
in cui a questa insufficienza venosa, legata ad insufficienze valvolari locali, si
aggiunga una insufficienza cardiaca, il GONFIORE AUMENTERÀ IN MODO
CONSIDEREVOLE e sarà evidente IN UNA DELLE DUE GAMBE, meno nella
seconda. L'analisi attenta della distribuzione dell'edema può fornire quindi
indicazioni terapeutiche molto utili.
si tratta di un EDEMA MOLLE: esercitando una pressione su di esso, l'edema si
deforma formando una FOVEA.
➢ EDEMA IPOPROTEICO per riduzione della pressione oncotica plasmatica, può
essere associato per esempio a:
1. nefrosi.
2. ipoalimentazione.
3. ustioni gravi che generano perdita di albumina nelle regioni ustionate.
4. insufficienza epatica.
➢ EDEMA TOSSICO/INFIAMMATORIO legato ad incrementata permeabilità delle
strutture endoteliali alle proteine, nella eziologia di questo tipo di edema giocano un
ruolo importantissimo:
1. tossine batteriche.
2. mediatori infiammatori.
➢ EDEMA LINFATICO: si tratta dell'UNICO EDEMA DURO, non molle come i
precedenti, di conseguenza A SEGUITO DI PRESSIONE non si assiste alla
formazione della FOVEA. La particolare rigidità di questo rigonfiamento è legata al
fatto che il blocco linfatico porta ad un blocco completo del deflusso proteico,
l'accumulo di componenti proteiche, che non possono essere smaltite a livello delle
strutture capillari chiaramente, provoca:
1. un processo infiammatorio.
2. Un incremento della probabilità di coagulazione.
3. Il complessarsi delle strutture proteiche con l'acqua formando un liquido
particolarmente denso.
Una disfunzione della pressione arteriosa non provoca mai direttamente fenomeni di
natura edemica in quanto, come accennato in precedenza, viene arginata dalla attività
2
degli sfinteri precapillari.

LA REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA:
la pressione arteriosa è regolata fondamentalmente da tre parametri importantissimi:
 gittata cardiaca.
 resistenza periferica.
 volemia.
I meccanismi di regolazione di questo importantissimo parametro possono essere
classificati in tre grandi categorie:
 IMMEDIATI di natura nervosa, simpatici e parasimpatici.
 VELOCI, si tratta di meccanismi:
 ormonali renali come il sistema RENINA-ANGIOTENSINA.
 locali come:
■ il sistema endotelina-calcio a forte potere COSTRITTIVO.
■ ossido nitrico e prostaciclina A FORTE POTERE DILATATIVO.
Fondamentali per la regolazione della pressione a livello locale.
 PROLUNGATI come.
 il sistema RAAAS che comprende anche aldosterone e ADH e che presenta una
azione prolungata nel tempo.
 il sistema di autoregolazione della filtrazione renale
CONTROLLO CLINICO DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE IMMEDIATI:
come noto IL SISTEMA SIMPATICO, principale attore della regolazione a breve termine, di
fatto agisce su:
 vasi sanguiferi.
 cuore.
 Ghiandola surrenale.
FARMACI UTILI per impedire l'azione di questo tipo di sistema sono:
 BETA BLOCCANTI: bloccano i recettori beta 1 della adrenalina impedendo la
azione della adrenalina sul cuore. Agisce in modo significativo sulla gittata cardiaca.
 CALCIO ANTAGONISTI ad EFFETTO CARDIACO DIRETTO come il Verapamil o
Isoptin. Agiscono direttamente sul cuore decrementando la sua attività.
 ALFA BLOCCANTI agiscono direttamente a livello arteriolare, sono farmaci meno
utilizzati per la loro difficile regolazione.
CONTROLLO CLINICO DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE VELOCI:
farmaci che si possono utilizzare rispetto a questo tipo di meccanismi sono farmaci che
ALTERANO I MECCANISMI DI INGRESSO DI CALCIO a livello PERIFERICO:
 il solo calcio è capace di innescare la vasocostrizione.
 il calcio è utile alla sintesi della endotelina, potente vasocostrittore locale.
 il calcio è utile per la attività della angiotensina.
CONTROLLO CLINICO DEI MECCANISMI DI REGOLAZIONE PROLUNGATI:
fondamentalmente possiamo dire che:
 Con l'abbassamento del flusso renale il rene decrementa i propri processi di
filtrazione.
 con l'abbassamento del flusso renale, si attiva il sistema di produzione della
ANGIOTENSINA, questa agisce:
 vasocostringendo le strutture arteriolari.
 stimolando la produzione di aldosterone.
 stimolando la produzione di ADH.
nel complesso quindi aumentano LA PRESSIONE e la VOLEMIA.
3
Farmaci utilizzabili rispetto a questo tipo di controllo sono sicuramente:

 ACE INIBITORI che bloccano la formazione di angiotensina, si tratta di farmaci
caratterizzati dal suffisso “-pril”
 SARTANI che vanno a competere con la angiotensina per il suo recettore,
presentano generalmente il suffisso “-sartan”.
 GLI ANTIALDOSTERONICI come L'ALDACTONE, possono essere utili, ma sono
generalmente poco utilizzati in clinica.
 DIURETICI ad azione prevalentemente renale possono incrementare la
diminuzione del VCE attivamente.
Ricordiamo inoltre che IL SODIO di per se stesso inibisce la produzione di renina.
LE CAUSE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA:
in linea generale distinguiamo due tipi di ipertensione:
• IPERTENSIONE DI TIPO PRIMO caratterizzata da un aumento delle
concentrazioni ematiche di RENINA, il meccanismo di incremento della pressione è
fondamentalmente la VASOCOSTRIZIONE. A livello terapeutico si utilizzano i
farmaci AB:
1. ACE INIBITORI.
2. BETA BLOCCANTI.
3. Eventualmente dei calcio antagonisti.
• IPERTENSIONE DI SECONDO TIPO caratterizzata da UN AUMENTO DELLE
CONCENTRAZIONI DI SODIO E DEL VOLUME CIRCOLANTE EFFETTIVO, si
tratta di un meccanismo quindi SODIO DIPENDENTE, essendo presenti elevate
quantità di sodio, la produzione di RENINA sarà ridotta. Dal punto di vista
diagnostico lo scompenso si registra come il calo della renina circolante
accompagnato da un incremento della pressione arteriosa. I farmaci utilizzati in
questo caso sono farmaci di tipo CD:
1. CALCIO ANTAGONISTI
2. DIURETICI.
3. Viene consigliata in questo caso una dieta iposodica.
È importante distinguere tra questi due tipi di ipertensione anche nella impostazione della
TERAPIA.
EZIOLOGIA DELLA IPERTEZIONE ARTERIOSA:
distinguiamo dal punto di vista eziologico diversi tipi di ipertensione:
 IPERTENSIONE ESSENZIALE che conta per il 90% dei casi di ipertensione
complessivi, si tratta di una ipertensione di cui non si conosce la causa. Oggi si
tende a pensare che la causa prima di questo tipo di patologia sia un deficit di
eliminazione del sodio a livello renale che fino ad una certa età viene compensato
grazie alla attività di altri sistemi, ma emerge già a 25-30 anni. Dal punto di vista
eziologico diciamo che:
 la causa è fondamentalmente genetica e legata a mancato smaltimento del
sodio presente nel sangue.
 Con l'età il deterioramento delle strutture renali e la loro iperattivazione può
portare ad un aggravarsi della situazione.
 IPERALDOSTERONISMO, visto in precedenza, si distingue in due tipi:
 PRIMARIO legato alla attività di un TUMORE BENIGNO ricordiamo provoca:
■ INCREMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA legato all'incremento del
riassorbimento di sodio in cambio di potassio a livello del tubulo renale.
■ INCREMENTO DELLA ACIDITÀ METABOLICA legato all'incremento delle
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concentrazioni di ioni potassio a livello del tubulo e quindi all'incremento

della sua positività che impedisce lo smaltimento di protoni presenti nel
sangue.
 SECONDARIO legato invece alla attivazione del sistema RAAAS che può
provocare:
■ incremento del VCE e quindi un incremento della pressione arteriosa.
■ INCREMENTO DELLA ALCALOSI METABOLICA: in questo caso, infatti,
l'aldosterone espelle nel tubulo non sodio, ma protoni, portando ad un netto
incremento della concentrazione di bicarbonati in circolo liberi dal protone
che normalmente li tamponerebbe.
Spesso un IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO si associa a
INSUFFICIENZA CARDIACA come vedremo.
 NEUROGENA da stress prolungato, si tratta di una ipertensione di tipo I legata alla
iperattivazione del sistema RAAAS fondamentalmente.
 RIDUZIONE DEL TESSUTO E DELLA MASSA RENALE, si tratta di una
ipertensione di tipo II in quanto il rene non è più in grado di regolare la secrezione di
sodio con le urine.
 DA STENOSI DI ARTERIA RENALE, si tratta di una ipertensione di tipo I.
 DA TOSSICOSI GRAVIDICA, di tipo I e legata all'ispessimento dei capillari
glomerulari.
LA REGOLAZIONE DELLA ATTIVITÀ CARDIACA:
LA PORTATA CARDIACA normalmente è di circa 5,5l/min (inferiore del 20% nelle donne),
ed è, in situazioni normali, sotto il controllo di due meccanismi fondamentali:
 LA LEGGE DI FRANK STARLING per cui il cuore sano espelle sempre il volume
ematico intero che arriva dalle strutture venose, questo è reso possibile dal fatto
che l'incremento della tensione della parate cardiaca provoca un incremento diretto
della forza contrattile.
 IL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO : la noradrenalina agisce prevalentemente
stimolando la attività contrattile cardiaca. Anche la attivazione simpatica dipende dal
volume in arrivo, nello specifico:
 dall'incremento di tensione sulla parete dell'atrio destro percepita dai recettori
cardiaci.
 dalla attività dei recettori pressori aortici e carotidei.
Che agiscono direttamente a livello delle strutture del centro vasomotore
incrementando la attività simpatica
LA GITTATA CARDIACA DIPENDE QUINDI FONDAMENTALMENTE DAL RITORNO
VENOSO e IL RITORNO VENOSO È SOTTO IL CONTROLLO FONDAMENTALMENTE
DELLA ATTIVITÀ PERIFERICA e dalla sua COMPLIANCE; se incrementa lo sforzo fisico:
 si dilatano le strutture vasali periferiche.
 l'incremento del volume di sangue in arrivo dalla periferia porta ad un incremento
del ritorno venoso.
 l'incremento del ritorno venoso provoca un incremento della attività cardiaca tramite
i meccanismi sopra descritti.
LA REGOLAZIONE PERIFERICA DELLA ATTIVITÀ CARDIACA e SUE ALTERAZIONI:
la dilatazione periferica è fondamentalmente METABOLISMO DIPENDENTE e legata
soprattutto al CALO DEL pH DOVUTO ALL'INCREMENTO DELLA ATTIVITÀ
METABOLICA; fattori che possono influire oltre al pH sulla dilatazione vasale periferica
sono:
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➢ lo sforzo fisico stesso che provoca un incremento del consumo di ossigeno e quindi
della sua necessità.
➢ ipertiroidismo: la presenza di ormoni di natura tiroidea stimola la attività metabolica
disaccoppiando ossidazione e fosforilazione, l'attivazione di questo tipo di sistema
incrementa il consumo di metaboliti ma provoca un calo della produzione di ATP.
L'effetto è il medesimo di un calo del flusso di ossigeno, aumenta quindi il flusso di
sangue alla periferia e la frequenza cardiaca.
➢ anemia: provoca un calo del flusso di ossigeno alla periferia stimolando la
vasodilatazione e la frequenza cardiaca.
➢ beriberi: avitaminosi da B1; la vitamina B1 o tiamina migliora l'utilizzo di nutrienti
digeriti e di conseguenza è molto utile a questo proposito.
➢ fistola ATERO-VENOSA: si tratta di una comunicazione patologica tra strutture
venose e arteriose per cui si ha un NETTO INCREMENTO DEL RITORNO DI
SANGUE AL CUORE in virtù del passaggio di sangue arterioso direttamente al
sistema venoso. Pazienti soggetti a questo tipo di patologia presentano un
SOVRACCARICO DEL RITORNO DI SANGUE AL CUORE. Fisiologicamente nel
feto e patologicamente nell'adulto, il dotto di botallo genera una comunicazione tra il
sangue arterioso della aorta e quello della arteria polmonare; la sua riapertura
quindi:
1. incrementa il flusso di sangue al circolo polmonare che viene generalmente
smaltito senza problemi.
2. incrementa il flusso di sangue a livello del cuore sinistro.
3. il cuore sinistro incrementa la sua gittata.
L'INSUFFICIENZA CARDIACA:
dal punto di vista clinico possiamo distinguere:
 SCOMPENSO CARDIACO: si definisce scompenso una situazione in cui il cuore
non riesce a far fronte alle necessità dell'organismo, in una situazione del genere il
cuore non riesce ad espellere tutto il sangue che gli arriva.
 INSUFFICIENZA CARDIACA: con cui si indicano tutte le deficienze della struttura
del cuore, tutte le patologie ad esso legate; l'insufficienza cardiaca risulta a sua
volta definibile in:
 compensata nel momento in cui il paziente non presenti uno scompenso
cardiaco.
 scompensata che di fatto è sinonimica al termine scompenso cardiaco.
LA RISERVA CARDIACA:
la differenza fondamentale rispetto alla prestazione di un cuore è legata a quella che viene
definita RISERVA CARDIACA: un individuo che presenta una patologia cardiaca presenta
generalmente una riserva cardiaca maggiormente ridotta. Un cuore infartuato presenta
chiaramente una diminuita riserva cardiaca. Da questo punto di vista possiamo ricordare
che:
 riduzioni rispetto alla norma della RISERVA CARDIACA sono in generale DETTE
INSUFFICIENZE CARDIACHE.
 la incapacità del cuore in un dato momento di rispondere alle necessità
dell'organismo sono dette invece SCOMPENSI CARDIACI e sono generalmente
conseguenti alla insufficienza cardiaca.
EDEMI DA SCOMPENSO CARDIACO:
l'insufficienza cardiaca provoca generalmente un incremento della pressione venosa a
monte del cuore: tale incremento di pressione genera spesso degli edemi che si
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manifestano, per motivi legati prevalentemente alla forza di gravità, a livello degli arti
inferiori.
POSSIBILI CAUSE DI UNA INSUFFICIENZA CARDIACA:
possiamo dire fondamentalmente che le cause di una insufficienza cardiaca POSSONO
ESSERE:
 ALTERAZIONI DEL MUSCOLO CARDIACO a loro volta classificabili in:
 PRIMITIVE che possono essere associate a:
■ miocarditi: infiammazioni o infezioni del miocardio; oltre alle eventuali
infezioni di natura batterica è importante ricordare il ruolo che virus di tipo
Coxsaeckie B, virus della famiglia dei picornavirus, possono avere sul
muscolo cardiaco indebolendolo e portando a cardmiopatie dilatative anche
in età piuttosto giovane.
■ miocardiopatie come per esempio la miocardiopatia tossica alcolica,
relativamente frequenti.
■ aritmie: lo scompenso cardiaco può provocare l'insorgenza di aritmie, ma LE
ARITMIE STESSE POSSONO ESSERE ALLA BASE DELLO SCOMPENSO
CARDIACO, nello specifico tachicardie parossistiche spesso instabili,
possono generare questo tipo di problemi in quanto riducono
significativamente la funzionalità del cuore.
 SECONDARIE quali:
■ insufficienza coronarica che riduce la prestazione cardiaca.
■ infarto che riduce la funzionalità cardiaca.
 DIFETTI DEL RIEMPIMENTO DEL CUORE:
 patologie VALVOLARI come una stenosi mitralica: la stenosi mitralica, che può
essere causata da infiammazione della valvola per cause batteriche 3 o di altra
natura, porta alla formazione di lesioni cicatriziali a livello della valvola cardiaca
stessa, l'irrigidirsi delle lesioni valvolari stesse provoca una diminuzione del
passaggio di sangue attraverso la valvola stessa.
 calo del volume ematico come nel caso di emorragie.
 tamponamento cardiaco: il cuore, costretto, non si dilata adeguatamente; due
casi possono essere:
■ Un foro di proiettile per esempio può provocare una patologia di questo tipo:
 si genera una comunicazione tra le cavità cardiache e il pericardio.
 il pericardio si riempie di sangue.
 il pericardio, rigonfio, resiste alla attività cardiaca e provoca una mancata
dilatazione delle camere stesse.
■ una pericardite può generare una patologia di questo tipo:
 l'infezione o infiammazione provoca un incremento della produzione di
fluidi a livello pericardico che comprime il cuore.
 La cicatrizzazione del tessuto può portare eventualmente alla sua
CALCIFICAZIONE e si parla di cuore a corazza, l'unica alternativa
terapeutica a questo punto è rompere chirurgicamente il pericardio
calcificato.
 SOVRACCARICO DEL CUORE che può essere di tipo:
 PRESSORIO O SISTOLICO per cui li cuore deve incrementare la attività di
3 Generalmente su valvola nativa i principali responsabili sono lo streptococcus pyogenes e lo staffilococcus auerus,
possono provocare tale patologia anche enterococchi e streptococchi viridanti, lo pseudomonoas aeruginosa. Su
valvola nativa una delle principali cause di infezioni valvolari è sicuralmente lo streptococcus epidermidis.
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sistole e la pressione in uscita; un sovraccarico di questo tipo può essere

causato da:
■ incremento della pressione arteriosa media: il livello pressorio generato dal
ventricolo sinistro deve aumentare in modo direttamente proporzionale
all'incremento della pressione arteriosa media.
■ incremento della pressione polmonare, soprattutto in relazione a patologie di
natura infiammatoria o infettiva del polmone che provocano ipertensione
polmonare.
■ stenosi della valvola aortica: la stenosi della valvola aortica incrementa la
attività pressoria del cuore nel tentativo di vincere la resistenza esercitata
dalla valvola.
 VOLUMETRICO O DIASTOLICO: incremento quindi del sangue in arrivo al
cuore. Dal punto di vista patologico le cause possono essere:
■ insufficienze valvolari:
 mitralica: il ventricolo sinistro con la sua contrazione provoca il riversarsi
del sangue direttamente a livello dell'atrio, non solo a livello aortico. Il
sangue atriale in arrivo, quindi, si assomma a quello in arrivo dai polmoni
provocando un iperriempiemento atriale.
 aortica: lo stesso concetto sia applica alla valvola aortica, il cuore invia il
sangue alla aorta, ma con l'attivazione dell'effetto windkessel il sangue
ritorna nel ventricolo stesso riempiendolo.
■ fistole ed altre comunicazioni aterovenose patologiche che portano ad un
incremento del carico cardiaco, la fistolazione avviene soprattutto a livello
FEMORALE. In questa categorie rientrano anomalie congenite più o meno
frequenti.
 AUMENTO DELLA RICHIESTA si tratta di un sovraccarico diastolico legato per
esempio a:
■ sforzo fisico.
■ Febbre; la febbre agisce in modo significativo sul sistema cardiovascolare:
 il nostro metabolismo è temperatura dipendente.
 la febbre provoca per OGNI GRADO DI TEMPERATURA UN
INCREMENTO DI 7 BATTITI AL MINUTO, questo dipende soprattutto
dalla attività del centro termoregolatore ipotalamico influenzato dalla
presenza di IL1; l'innesco dei meccanismi di produzione del calore
provoca un aumento della attività simpatica cui consegue:
 una costrizione vasale periferica significativa capace di decrementare
la dispersione del calore tramite un meccanismo simpatico.
 Un incremento della frequenza cardiaca.
LA LEGGE DI LAPLACE E L'INSUFFICIENZA CARDIACA:
possiamo dire fondamentalmente che la forza che distende le pareti cardiache è:
 proporzionale al raggio della camera cardiaca r.
 inversamente proporzionale allo spessore della parete della camera cardiaca h.
Il sovraccarico cardiaco, sia esso sistolico o diastolico, è legato ad un incremento della
tensione della parete quantificabile tramite la legge di LaPlace.
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LEGGE DI LAPLACE
La TENSIONE della
parete.
Fattore relativo allo
Fattore relativo al raggio
spessore della parete.
del contenitore.
EFFETTO DEL SOVRACCARICO PRESSORIO o SISTOLICO o POST CARICO:

si tratta di una insufficienza caratterizzata, come accennato, da un incremento della
pressione aortica, il cuore risponde in questo modo:
 riduce il RAGGIO del ventricolo.
 incrementa LO SPESSORE DELLA PARETE.
lo spessore della parete incrementa verso l'interno della struttura della camera cardiaca,
ne consegue che il cuore si ipertrofizza e la attività aumenta: in virtù di questi meccanismi
di gestione, il carico sistolico è abbastanza gestibile dal cuore stesso.
EFFETTO DEL SOVRACCARICO VOLUMETRICO o DIASTOLICO o PRECARICO:

in caso di sovraccarico di tipo volumetrico, il cuore reagisce in modo differente:
 incrementa il raggio, incrementando il volume in arrivo.
 incrementa in piccola parte:
 la distensione delle pareti in risposta all'aumento di volume in arrivo.
 lo spessore della parete: la parete non diviene certo paragonabile in spessore a
quella caratteristica di una ipertrofia concentrica, si parla infatti di IPERTROFIA
ECCENTRICA di piccola entità. Prelude generalmente ad uno scompenso
cardiaco significativo.
LA TENSIONE:
In caso di insufficienza cardiaca la TENSIONE gioca un ruolo fondamentale, dalla
tensione infatti dipendono:
 la forza di contrazione.
 l'ipertrofia cioè l'incremento di spessore della parete cardiaca che si realizza con il
seguente meccanismo:
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 l'incremento del tono simpatico attiva la produzione di adrenalina.

 l'adrenalina stimola la produzione di AMP ciclico.
 L'AMP ciclico attiva la protein chinasi A che STIMOLA LA TRASCRIZIONE DI
PROTEINE STRUTTURALI e quindi L'IPERTROFIZZAZIONE DELLA PARETE
CARDIACA.
 il consumo di ossigeno: l'incremento della tensione porta ad un incremento del
consumo di ossigeno e di metaboliti, ancor più grave se accompagnata da un
incremento della frequenza.
SCOMPENSO ANTEROGRADO E RETROGRADO:
dal punto di vista dell'effetto della deficienza della attività cardiaca possiamo distinguere:
 LO SCOMPENSO ANTEROGRADO per cui il cuore invia meno sangue alla
periferia e che risulta legato prevalentemente ad un calo della gittata.
 LO SCOMPENSO RETROGRADO per cui il ristagno di sangue a monte della
struttura cardiaca provoca un incremento della pressione venosa.
si tratta in ogni caso di DEFINIZIONI UNICAMENTE TEORICHE in quanto ENTRAMBE
LE FORME, sia anterograda che retrograda, SI PRESENTANO
CONTEMPORANEAMENTE.
DIFFERENZE NEI DUE TIPI DI CUORE:
i due tipi di cuore sono generalmente separati uno dall'altro da questo punto di vista:
• UNO SCOMPENSO SINISTRO provoca:
1. congestione polmonare.
2. eventualmente EDEMA POLMONARE che porta alla morte del paziente.
3. Possibile mancata perfusione periferica con ischemia tissutale.
In quanto l'accumulo a monte di sangue non smaltito si riversa a livello alveolare.
• UNO SCOMPENSO DESTRO provoca:
1. congestione sistemica che si ripercuote soprattutto su:
1. FEGATO che assume una particolare struttura in virtù della congestione da
sangue venoso e diviene particolarmente grande.
2. IL CIRCOLO PORTALE IN GENERALE a livello del quale incrementa la
pressione, tale incremento di pressione porta spesso a SPELNOMEGALIA.
3. L'accumulo di liquidi può generare anche un interessamento di cavità
naturali quali:
1. pleura.
2. Pericardio.
3. Spazio peritoneale.
E portare ad interessamento diffuso dell'intero organismo con la formazione
di ASCITI o simili.
2. eventualmente EDEMI PERIFERICI.
L'INSUFFICIENZA CARDIACA COMPENSATA:
la patologia cardiaca può essere compensata in modo ottimale sia dalla terapia sia da
fattori di tipo comportamentale. DUE SEGNI consentono di IDENTIFICARE UNA
INSUFFICIENZA CARDIACA COMPENSATA:
 A RIPOSO L'INCREMENTO DELLA PRESSIONE ATRIALE: anche se il ristagno di
sangue non si riflette sulle strutture periferiche, l'atrio si dilata e incrementa la sua
pressione interna a causa della ridotta capacità del cuore.
 SOTTO SFORZO IL CALO DELLA RISERVA CARDIACA: che emerge chiaramente
in caso di sforzo fisico in forma di:
 TACHICARDIA di dipendenza simpatica.
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 PALLORE E SUDORAZIONE di dipendenza simpatica.

 DISPNEA per insufficiente irrorazione cerebrale.
Questo anche se non si va incontro ad un effettivo scompenso cardiaco.
IPERVOLEMIA E SCOMPENSO CARDIACO:
il cuore durante una insufficienza cardiaca invia meno sangue alle strutture periferiche, di
conseguenza si assiste a:
 calo della gittata ventricolare.
 attivazione del sistema simpatico che provoca vasocostrizione.
Queste due fondamentali reazioni si ripercuotono sulle strutture renali dove:
 si riduce la filtrazione in virtù del calo della pressione.
 Si attiva il sistema RAAAS e quindi la produzione di:
 ANGIOTENSINA
 ADH.
 ALDOSTERONE.
nel complesso quindi si ha UN INCREMENTO DEL VCE.
CONSEGUENZE DELLA IPERVOLEMIA:
l'ipervolemia, causata dall'incremento della attività di riassorbimento renale, può
presentare effetti molto diversi sull'organismo del paziente:
 IPERVOLEMIA MODERATA: il ritorno venoso aumenta e per la legge di Frank
Starling incrementano ANCHE LA GITTATA E LA ATTIVITÀ CARDIACA, di
conseguenza la situazione non è affatto negativa.
 IPERVOLEMIA GRAVE presenta effetti molto negativi; l'incremento del volume
circolante effettivo provoca un ulteriore peggioramento della situazione e si assiste
a:
 dilatazione cardiaca.
 in caso di SCOMPENSO diastolico SINISTRO la congestione polmonare può
provocare:
■ deossigenazione del sangue.
■ edema polmonare.
 in caso di scompenso diastolico DESTRO si possono avere edemi periferici
soprattutto perimalleolari.
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LA TERAPIA DELLO SCOMPENSO:

prevede generalmente l'utilizzo di:
 DIURETICI che riducendo la volemia:
 riducono il PRE CARICO.
 Provocano un calo del consumo di ossigeno.
DIURETICO FAMIGLIA LUOGO DI AZIONE EFFETTO EFF COLLATERALE
ACETAZOLAMIDE derivati di sulfonamide tubulo prossimale blocca anidrasi carbonica acidosi

CLORAZIDE derivati di sulfonamide tubulo prossimale blocca il simporto sodio cloro attivazione RAAAS
FUROSEMIDE derivati di sulfonamide D1 blocca la pompa cloro attivazione RAAAS
SPIRONOLATTONE antialdosteronico tubulo prossimale blocca l'aldosterone acidosi
AMILORIDE Derivati di pirazinoilguanidina blocca il riassorbimento di sodio acidosi
 ANTI IPERTENSIVI come gli ACE INIBITORI che:

 portano ad un calo della pressione arteriosa.
 riducono il POST CARICO.
 Provocano un calo del consumo di ossigeno.
 FARMACI DIGITALICI come il LANOXIN che:
 aiutano la captazione di calcio nel miocardio bloccando parzialmente la pompa
sodio-potassio ad ATP: l'incremento del sodio intracellulare provoca l'inversione
dell'antiporto sodio-calcio incrementando quindi L'APPORTO
INTRACELLULARE DI CALCIO E LA CONTRATTILITÀ CARDIACA.
 incrementano la frazione di eiezione, permane una quantità minore di sangue
nelle camere cardiache e conseguentemente CALA IL CARICO DIASTOLICO, il
sangue infatti in arrivo trova la camera atriale vuota.
 riducono la TENSIONE e il CONSUMO DI OSSIGENO.
 NITROGLICERINA E DERIVATI: si tratta di un vasodilatatori, farmaci utili a questo
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proposito sono il Carvasin sublinguale o la Trininina, spesso utilizzati contro l'angina

pectoris. L'attività di questo farmaco è quella di:
 ridurre la contrazione del circolo arterioso portando ad un CALO DEL POST
CARICO.
 ridurre la contrazione delle vene cave portando ad un CALO DEL PRE CARICO,
arriva meno sangue al cuore.
il cuore quindi risulta meno impegnato e calano la tensione e il consumo di
ossigeno. Dal punto di vista farmacologico si possono utilizzare dei cerotti che
inviano nel sangue quantità costanti di farmaco nelle 24 ore.
I BETA BLOCCANTI NON DEVONO MAI ESSERE UTILIZZATI NELLA GESTIONE
DELLO SCOMPENSO CARDIACO: i beta bloccanti sono inibitori della attività simpatica,
avrebbero l'effetto quindi di RIDURRE L'INOTROPISMO e quindi di INCREMENTARE LA
TENSIONE E IL CONSUMO DI OSSIGENO.
IL REMODELING CARDIACO:
Anche se la giustificazione per una tendenza allo scompenso cardiaco legata ad una
insufficienza cardiaca compensata permane, come gravità, costante nel tempo, il paziente
va incontro ad un DETERIORAMENTO DELLA POPOLAZIONE CELLULARE CARDIACA
per cui anche una IPERTROFIA CONCENTRICA, con il tempo e con il deterioramento,
DIVIENE UNA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA. La perdita delle cellule del miocardio
provoca:
 un calo della attività contrattile.
 un calo dello spessore della parete.
MALATTIA DEL CUORE CRONICA E REMODELING CARDIACO:
una patologia cronica del cuore provoca generalmente quello che viene definito HEART
REMODELING, processo che provoca:
 ipertrofia patologica delle cellule del miocardio.
 incremento della attività apoptotica.
che alla lunga provoca UNO SCOMPENSO CARDIACO.
L'IPERTROFIA PATOLOGICA:
a seguito dello stimolo da parte di fattori di crescita, una cellula del miocardio può
prendere strade differenti:
 andare incontro ad apoptosi.
 disorganizzare le strutture sarcomeriche divenendo meno efficace.
 andare incontro ad IPERTROFIA, una ipertrofia FISIOLOGICA È UNA IPERTROFIA
DA ATLETA, che si sviluppa in modo equilibrato, una IPERTROFIA PATOLOGICA
INVECE può presentarsi, come accennato in precedenza, in due modi:
 IPERTROFIA CONCENTRICA per cui le fibre:
■ si accorciano e sono tozze.
■ tendono a disporsi in parallelo.
 IPERTROFIA ECCENTRICA per cui le fibre presentano:
■ una morfologia molto allungata e modestamente spessa.
■ Una disposizione in serie, fondamentale per incrementare il raggio della
camera cardiaca.
L'IPERTROFIA PATOLOGICA QUINDI È PROFONDAMENTE DIFFERENTE DALLA
IPERTROFIA FISIOLOGICA da due punti di vista:
 dal punto di vista morfologico come detto in precedenza.
 dal punto di vista molecolare: le cellule ipertrofiche patologiche tendono ad
esprimere GENI EMBRIONALI tra cui:
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 una MIOSINA EMBRIONALE meno sensibile allo stimolo e che decrementa

quindi in modo ancor più significativo la resa.
 il PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE: la produzione di questo ormone in caso
di insufficienza cardiaca, non ha effetto in quanto I RECETTORI RENALI
PERDONO NOTEVOLMENTE IN SENSIBILITÀ CON L'INCREMENTO DELLO
STIMOLO4.
Dal punto di vista macroscopico inoltre il cuore PERDE LA SUA FORMA OVALARE e le
camere cardiache divengono CIRCOLARI: si assiste quindi ad un incremento del raggio
nelle regioni equatoriali dell'asse maggiore della camera cardiaca.
Dal punto di vista del peso ricordiamo che il cuore normale pesa circa 300 grammi, in casi
patologici si assiste anche a:
• incremento del peso di due-tre volte è normale in pazienti affetti da:
◦ ipertensione arteriosa.
◦ Danno ischemico al cuore.
◦ Patologia ischemica cardiaca.
◦ Stenosi aortica.
◦ Insufficienza della valvola mitrale.
◦ Cardiomiopatia dilatativa.
• Incremento del peso anche di tre-quattro volte si può apprezzare in pazienti affetti
da:
◦ insufficienza valvolare aortica.
◦ Cardiomiopatia ipertrofica.
VARIAZIONI CITOLOGICHE DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO:
la cellula che va incontro al rimodellamento assume dei caratteri peculiari, nello specifico:
• incremento del numero di sarcomeri che di possono disporre, come visto in
precedenza, in serie o in parallelo.
• Incremento del numero di MITOCONDRI.
• Incremento della dimensione del nucleo legato, sembra, ad un aumento della
ploidia: il materiale genetico si replica, ma LA CELLULA NON VA INCONTRO A
MITOSI.
LE CAUSE DEL REMODELING PATOLOGICO E LO STRESS BIOCHIMICO:
il remodeling patologico del cuore è legato non solo al fattore FISICO IDRODINAMICO
precedentemente descritto, ma anche ad un FATTORE BIOCHIMICO SIGNIFICATIVO. Le
cause sarebbero quindi due, PRESSORIA e BIOCHIMICA.
I FATTORI BIOCHIMICI5:
un fattore molto studiato appartiene alla FAMIGLIA DELLA INTERLEUCHINA 6 che
presenta uno specifico recettore a livello cardiaco, l'ingaggio di tale recettore provoca:
 STIMOLAZIONE DEI PROCESSI APOPTOTICI.
 RIORGANIZZAZIONE DEI SARCOMERI e quindi loro eventuale insufficienza.
 INCREMENTO DELLA ESPRESSIONE DI GENI EMBRIONALI.
si è quindi scoperto di recente che IL CARATTERE FONDANTE DEI PROCESSI DI
REMODELING CARDIACI È LEGATO ANCHE E SOPRATTUTTO AI FATTORI
BIOCHIMICI ASSOCIATI ALL'INCREMENTO DELLO STRESS PATOLOGICO. Fattori che
4 Il calo della sensibilità al peptide natriuretico atriale potrebbe essere utilizzato nella diagnosi di cardiomiopatie
dilatative compensate.
5 Osservazioni relative alla presenza di stress biochimici sono state eseguite sul campo: pazienti che facevano uso di
ACE inibitori e beta bloccanti, presentano una VITA MOLTO PIÙ LUNGA rispetto a pazienti che invece non ne
facevano uso, anche in assenza di pressione elevata vengono quindi somministrati tali farmaci.
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possono contribuire oltre alla interleuchina sei sono:

 ADRENALINA.
 NORADRENALINA.
 ENDOTELINA.
 ISTAMINA.
 ORMONE DELLA CRESCITA.
 MEDIATORI INFIAMMATORI quali:
 TNF.
 LPS.
 IL1.
TNF e IL1 in particolare VENGONO PRODOTTE DALLE CELLULE DEL
MIOCARDIO IN FASE DI TRASFORMAZIONE e AGISCONO IN SENSO
AUTOCRINO STIMOLANDO L'APOPTOSI.
ALTERAZIONE DELLA AZIONE DELLA NORADRENALINA:
la adrenalina in situazioni FISIOLOGICHE tramite recettori di tipo beta:
• incrementa la produzione di AMP ciclico.
• PROVOCA LA ATTIVAZIONE DELLA PKA.
• LA PKA AGISCE A LIVELLO NUCLEARE stimolando la produzione di
FOSFOLAMBANO.
Il FOSFOLAMBANO REGOLA L'APERTURA DEI CANALI AL CALCIO A LIVELLO DEL
RETICOLO SARCOPLASMATICO: l'incremento della sua concentrazione incrementa
quindi la attività contrattile cardiaca.
IN CONDIZIONI PATOLOGICHE, quindi nel cuore scompensato soprattutto in modo
cronico, viene stimolata la produzione di UNA BETA ADRENERGIC RECEPTOR KINASE
che DESENSIBILIZZA IL RECETTORE BETA ADRENERGICO che risponde in maniera
minore alla adrenalina.
TERAPIA DEL REMODELING CARDIACO:
la terapia del remodeling cardiaco può essere di tipo:
• FARMACOLOGICO e si basa prevalentemente:
◦ nelle fasi di scompenso cardiaco vero e proprio su DIURETICI.
◦ nella prevenzione della alterazione della struttura cardiaca su:
▪ ACE INIBITORI.
▪ BETA BLOCCANTI.
che riducono lo stress biochimico.
• CHIRURGICA: spesso si rimuove parte della struttura cardiaca onde decrementare
l'effetto della ipertrofia.
I BETA BLOCCANTI:
I BETA BLOCCANTI NELLA GESTIONE DELLO SCOMPENSO CARDIACO NON
DEVONO MAI ESSERE SOMMINISTRATI, possono essere utilizzati però:
 nei pazienti GIOVANI.
 nei pazienti COMPENSATI DA ALTRI TIPI DI TERAPIA.
per decrementare l'effetto remodeling, si utilizzano in ogni caso DEI BETA BLOCCANTI
PARTICOLARI che presentino un effetto prevalentemente orientato alla inibizione del
remodeling.
RISPOSTA E TERAPIA DELLA ISCHEMIA CARDIACA:
il trattamento della patologia ischemica cardiaca sfrutta farmaci che vengono di fatto
utilizzati, almeno in parte, anche nel trattamento della insufficienza cardiaca, nello
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specifico ricordiamo:
 DERIVATI DELLA NITROGLICERINA essenziali nel ridurre il pre e post carico,
tramite la riduzione dell'affaticamento cardiaco si impedisce la formazione di edemi
 BETA BLOCCANTI come il Lopresor, nel caso della ischemia cardiaca sono i
farmaci di PRIMA SCELTA, nel complesso l'effetto è il seguente:
 cala la tachicardia.
 cala la forza contrattile.
 cala la contrazione venosa.
 cala la pressione arteriosa.
L'EFFETTO DEFINITIVO È QUELLO DI RIDURRE IL CONSUMO DI OSSIGENO.
I beta bloccanti sono anche ANTIARITMICI, di conseguenza possono prevenire
fibrillazioni gravi spesso associate a fenomeni ischemici.
 TROMBOLITICI.
 ANGIOPLASTICA.
 BYPASS.
CELLULE STAMINALI E TERAPIA DELLA PATOLOGIA CARDIACA:
fino a qualche anno fa si pensava che il cuore fosse assolutamente INCAPACE DI
FENOMENI RIGENERATIVI: secondo la dicitura tradizionale il miocardio sarebbe infatti
UN TESSUTO PERENNE6 come il tessuto nervoso. Oggi sappiamo che NON È COSÌ:
negli ultimi 10 anni si sono fatte scoperte significative a questo proposito e sappiamo che
NEL TESSUTO MIOCARDICO SONO PRESENTI DEI CARDIOMIOCITI CHE VANNO
INCONTRO A FENOMENI MITOTICI, si tratta di una scoperta notevole soprattutto in
relazione al fatto che, normalmente, un qualsiasi tessuto muscolare si RIGENERA IN
SENSO CICATRIZIALE FORMANDO UNA CICATRICE. Nello specifico in OCCASIONE DI
INFARTO MIOCARDICO ACUTO nelle regioni poste AI LIMITI TRA LA REGIONE
INFARTUATA E QUELLA SANA SI POSSONO TROVARE DELLE CELLULE IN FASE DI
MITOSI.
OSSERVAZIONI A FAVORE DELLA PRESENZA DI CELLULE STAMINALI NEL
MIOCARDIO:
nel corso degli anni, anche prima della effettiva scoperta della presenza di cardiomiociti
mitotici nel tessuto cardiaco, molti avevano osservato come la presenza di una attività
mitotica fosse di fatto ipotizzabile rispetto ai fenomeni di rimodellamento cardiaco. Nello
specifico ricordiamo che sono state proposte diverse teorie
 ATTIVITÀ MITOTICA ED IPERTROFIA COMPENSATORIA: la ipertrofia cardiaca
veniva un tempo giustificata come una IPERTROFIA CELLULARE non come una
IPERPLASIA CELLULARE capace quindi di dare:
 un mantenimento del pool cellulare.
 un incremento della attività contrattile cellulare vera e propria.
Molti osservarono tuttavia che UNA IPERPLASIA NON POTESSE ESSERE
SUFFICIENTE A GIUSTIFICARE UN TALE INCREMENTO DEL PESO E DELLA
MASSA.
 ATTIVITÀ MITOTICA E APOPTOSI DEI CARDIOMIOCITI: a giustificare la presenza
6 distinto dai tessuti LABILI in continua trasformazione (emopoietico ed epiteliale) e STABILI capaci di innescare
potenzialmente fenomeni proliferativi capaci di rigenerare gran parte dell'organo in caso di perdita di tessuto (fegato
per esempio). Nel momento in cui si somministrano farmaci ANTIBLASTICI ci si deve preoccupare dei tessuti in
attiva proliferazione in particolare il midollo osseo dove si possono creare seri problemi legati a:
 piastrinopenia a breve termine.
 anemia: questo tipo di fattore in particolare a lungo termine vista l'emivita dei globuli rossi.
 leucocitopenia in particolare in relazione a neutrofili che incrementa il rischio infettivo.
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di fenomeni di rigenerazione si aggiunge il fatto che L'1% DELLE CELLULE

CARDIACHE È IN FASE DI APOPTOSI IN TUTTI I TESSUTI CARDIACI
ANALIZZATI DAL PUNTO DI VISTA ANATOMOPATOLOGICO. La continua perdita
cellulare che ne conseguirebbe, se non compensata tramite mitosi, porterebbe alla
perdita dell'intero tessuto in tempi rapidi.
Queste ipotesi vennero confermate con la osservazione a posteriori DI CELLULE IN
EFFETTIVA FASE DI MITOSI NEL TESSUTO CARDIACO.
CICATRIZZAZIONE E MITOSI:
l'esito di un infarto del miocardio risulta in definitiva essere una CICATRICE, non una
proliferazione del tessuto muscolare, la giustificazione al fatto CHE LA ATTIVITÀ
MITOTICA NON È EFFICACE È LA SEGUENTE: IL DEPOSITO DEL COLLAGENE
SULLA LESIONE, che avviene in tempi molto rapidi, HA LA CAPACITÀ DI INIBIRE
DIRETTAMENTE LA PROLIFERAZIONE DEI CARIOMIOCITI. Ad oggi sappiamo che IL
MEDESIMO FENOMENO SI ESTRINSECA A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO: nel
momento in cui cominciano i fenomeni di cicatrizzazione, la proliferazione della
terminazione neuronale recisa si BLOCCA 7.
LE CELLULE STAMINALI DEL MIOCARDIO:
Le cellule in attiva proliferazione osservate a livello del miocardio, dovrebbero essere,
logicamente, cellule STAMINALI; dal punto di vista molecolare tali cellule si caratterizzano
per la presenza di TRE MARKERS FONDAMENTALI individuati tramite anticorpi
monoclonali specifici.
LO STUDIO DEL CAMPIONE:
nel complesso il campione venne preparato e trattato con anticorpi:
➢ ANTI-MIOSINA per determinare la presenza di cardiomiociti e colorati in rosso.
➢ ANTI-NUCLEO e colorati IN BLU.
➢ ANTI MARKERS e colorati IN VERDE.
I MARKERS utili e specifici per individuare questo tipo di cellule sono fondamentalmente
tre:
 C-KIT che di fatto è una molecola Ig simile.
 MDR1 o MULTI-DRUG RESISTENCE 1.
 SCA-1.
Le cellule che presentano questi tre marcatori a livello di membrana si caratterizzano per
caratteri citotipici specifici quali:
 la MANCANZA DI MIOSINA: non si tratta infatti di CARDIOMIOCITI ma di
CELLULE IN FASE DI DIFFERENZIAZIONE.
 possono essere IN ATTIVA PROLIFERAZIONE.
 si presentano generalmente di dimensioni inferiori rispetto ai cardiomiociti.
Questi stessi markers si possono ritrovare IN DIVERSE CELLULE DEL NOSTRO
ORGANISMO e sono ASPECIFICI, MA SE COPRESENTI SULLA SUPERFICIE DI UNA
CELLULA IDENTIFICANO UNA CELLULA STAMINALE CARDIACA. Molto spesso i tre
markers utilizzati si trovano singolarmente su altre cellule staminali del nostro organismo.
PROVENIENZA DELLE CELLULE STAMINALI:
non è nota la provenienza delle cellule staminali in questione, ma si pensa che LA
MAGGIOR PARTE DI TALI CELLULE DERIVI, DI FATTO, DAL MIDOLLO OSSEO, si
tratterebbe quindi di cellule che:
 non sono differenziate e permangono, almeno inizialmente, nel midollo.
7 di fatto il blocco dei processi di cicatrizzazione SEMBRA ABBIA UN EFFETTO ESTREMAMENTE POSITIVO
NELLA RISOLUZIONE DI TRAUMI SPINALI ANCHE GRAVI.
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 Compongono l'1-2% delle cellule del sangue.

 Vengono attirate da STIMOLI DI NATURA INFIAMMATORIA presenti in sede.
lo stimolo di natura INFIAMMATORIA avrebbe quindi l'effetto di STIMOLARE LA
PROLIFERAZIONE TISSUTALE: la attività infiammatoria delle regioni periferiche della
lesione cardiaca stimola probabilmente la attivazione di questi tipi di cellule attirandole in
grande quantità nella sede da rigenerare.
TERAPIA CON CELLULE STAMINALI:
di recente si sono eseguiti esperimenti relativi al trattamento dell'infarto del miocardio con
cellule staminali midollari: tali cellule, iniettate direttamente nell'area della lesione si
moltiplicano e proliferano sostituendo il tessuto: ad oggi non è statisticamente registrato
quale sia il miglioramento effettivo della condizione del paziente. Sembra inoltre da test
svolti di recente che IL RISULTATO RISULTI ANCORA MIGLIORE SE LE CELLULE
STAMINALI UTILIZZATE NON VENGONO SELEZIONATE: la mancata eliminazione di
cellule di matrice leucocitaria avrebbe la capacità, probabilmente tramite la produzione di
CITOCHINE, di STIMOLARE LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE
CELLULARE, è noto infatti che lo sviluppo di una cellula staminale dipende in modo molto
stretto dall'ambiente in cui si colloca.
CELLULE STAMINALI NELL'ENCEFALO DEI MAMMIFERI:
nell'encefalo umano esistono delle cellule TOTIPOTENTI localizzate nello specifico:
 NEL BULBO OLFATTIVO, regione al di sotto delle zone ventricolari, tali cellule sono
in contatto diretto, sembra, con le strutture del liquor contenuto nel ventricolo.
 AL DI SOTTO DELL'IPPOCAMPO.
queste cellule staminali possono di fatto differenziarsi in QUALSIASI CELLULA
DELL'ENCEFALO o del TESSUTO NERVOSO. Tali cellule:
• si collocano anatomicamente nelle LEPTOMENINGI cioè pia madre e aracnoide,
quindi in TUTTO IL SISTEMA NERVOSO.
• Potrebbero essere fondamentali nel MANTENIMENTO DEL POOL NEURONALE A
LIVELLI FUNZIONALI nel corso della vita dell'uomo.
POSSIBILITÀ TERAPEUTICHE:
nel trattamento di lesioni dell'encefalo si potrebbero utilizzare:
 cellule staminali midollari trattate con fattori di crescita neuronali.
 cellule staminali provenienti dal CORDONE OMBELICALE: il cordone ombelicale così
come la placenta, sono RICCHISSIMI DI CELLULE STAMINALI, recuperare tali cellule alla
nascita e conservarle in azoto liquido consentirebbe di avere sempre una riserva cellulare
terapeutica.
 cellule staminali EMBRIONALI: la ricerca su questo tipo di cellule potrebbe di fatto essere
molto utile. Possiamo dire che ad oggi esistono alcuni impedimenti alla realizzazione di
terapie basate su questo tipo di cellule:
 QUESTIONE MORALE: l'utilizzo di un embrione per questo tipo di terapie può essere
molto coinvolgente dal punto di vista morale sia rispetto all'utilizzo del materiale sia
rispetto al suo reperimento.
 L'UTILIZZO DELLE CELLULE EMBRIONALI fatte differenziare, è molto complesso dal
punto di vista operativo e richiede una struttura di gestione di capacità considerevole
per:
■ la conservazione dei tessuti prodotti in vitro.
■ La valutazione dei livelli di antigenicità e molto altro.
che porterebbe di fatto alla costituzione di UN MERCATO fortemente riduttivo rispetto
alla possibilità di applicare tali terapie su larga scala.
 LE CELLULE STAMINALI EMBRIONALI non perdono certamente la loro
ANTIGENICITÀ: normalmente un paziente che subisce un trapianto di midollo viene
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trattato per tempi lunghissimi, l'intera vita, con farmaci immunosoppressivi, e il controllo
delle antigenicità delle cellule STAMINALI POTREBBE ESSERE MOLTO
COMPLESSO. Il problema è TANTO COMPLESSO soprattutto se si considera il fatto
che SEMBRA OGGI LA MAGGIOR PARTE DELLE NEOPLASIE SIA LEGATA ALLA
ATTIVITÀ ABERRANTE DI CELLULE STAMINALI. Questo sarebbe coprovato, del
resto, anche dai risultati di alcune terapie sperimentali su cellule staminali che hanno
provocato risvolti tumorali considerevoli.
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Giordano Perin; patologia generale 8: le steatosi epatiche
LE STEATOSI EPATICHE
Con il termine STEATOSI EPATICA si intende L'ACCUMULO INTRACELLULARE DI
TRIGLICERIDI A LIVELLO DEL FEGATO.
ASPETTO MACROSCOPICO:
il fegato affetto da steatosi assume un aspetto decisamente alterato:
 ingrossato e incrementato in peso, può arrivare dai normali 1500 grammi anche a
2000-2500 grammi.
 di colore biancastro giallo.
Si tratta di una lesione che risulta REVERSIBILE PER LUNGHISSIMO TEMPO, non
pericolosissima e che relativamente di frequente porta alla lesione CIRROTICA.
ASPETTO MICROSCOPICO:
si possono osservare delle gocce lipidiche biancastre, otticamente vuote a causa della
colorazione con ematossilina eosina per l'azione dell'alcol, che occupano gran parte della
superficie cellulare.
Campione istologico di fegato con
steatosi epatica non alcolica, si
riconoscono molto bene gli accumuli
lipidici (otticamente vuoti) e la
deformazione che essi provocano sulla
struttura degli epatociti. In verde si
possono notare segni di cirrosi.
POSSIBILI CAUSE DELL'ACCUMULO DI TRIGLICERIDI:

I lipidi che si accumulano nel fegato possono derivare fondamentalmente da due grandi
fonti:
 DIETA assorbiti come chilomicroni, e quindi associati a steroli, tramite la linfa,
giungono a livello del sangue e quindi del fegato.
 TRASPORTO EMATICO TRAMITE NEFA: acidi grassi non esterificati associati alla
ALBUMINA, trasportatore caratteristico di molecole non solubili.
UTILIZZO EPATICO DI TRIGLICERIDI:
gli acidi grassi in arrivo al fegato vengono convertiti in NEFA, acidi grassi non esterificati,
che il fegato stesso è in grado di PRODURRE PER SINTESI ENDOGENA.
I LIPIDI giunti attraverso diverse vie AL FEGATO vengono UTILIZZATI IN QUESTO
MODO:
 CONIUGATI CON COLESTEROLO E FOSFOLIPIDI possono FORMARE LIPIDI DI
MEMBRANA.
 una parte di questi acidi grassi può essere utilizzata per la SINTESI DI MOLECOLE
ENERGETICHE a livello MITOCONDRIALE, nello specifico si tratta di un processo
che interessa:
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 il complesso della carnitina acil transferasi capace di importare molecole

lipidiche nel mitocondrio.
 Processi di beta ossidazione.
 utilizzati per la sintesi di LIPOPROTEINE fondamentalmente in questo modo:
 a partire dai NEFA per condensazione con il GLICEROLO vengono ad essere
formati TRIGLICERIDI.
 I trigliceridi penetrano nel reticolo endoplasmico.
 a livello del reticolo troviamo:
■ le APOPROTEINE la cui sintesi richiede ENERGIA IN FORMA DI GTP
prodotto dall'ATP grazie alla attività mitocondriale.
■ i FOSFOLIPIDI lipidi in questo caso attivati dalla presenza di fosfato tramite il
consumo di ATP.
 I TRE ELEMENTI PRESENTI QUINDI VENGONO COMPLESSATI A
FORMARE LIPOPROTEINE E RIVERSATI NEL TORRENTE CIRCOLATORIO
tramite i meccanismi vescicolari di trasporto.
CHILOMICRONI NEFA
LIPIDI DI
Tramite il circolo Tramite il circolo
SANGUE MEMBRANA
linfatico sanguifero
+ fosfolipidi
+ steroli
PRODUZIONE
NEFA Beta DI ATP
autoprodotti Incremento ox
NEFA Carnitina acil
Transferasi
Condensazione apoproteine fosfolipidi

Con
glicerolo
trigliceridi
LIPO Apparato di RETICOLO

GOLGI
PROTEINE ENDOPLASMATICO
DIVERSI TIPI DI STEATOSI EPATICHE

l'accumulo di trigliceridi nel fegato avviene a livello di regioni specifiche del citoplasma,
delimitate da strutture proteiche apposite e dette LIPOSOMI, la cui presenza risulta
riscontrabile anche a livello CARDIACO e RENALE.
ANALISI DEL CONTENUTO DEL LIPOSOMA:
la visualizzazione del contenuto del liposoma risulta impossibile, come accennato in
precedenza, con le normali colorazioni in ematossilina-eosina, nello specifico possiamo
dire che giocano un ruolo fondamentale nella analisi istologica del tessuto coloranti quali:
 sudan III.
 sudan IV.
 sudan.
il cui utilizzo consente di determinare con certezza la presenza di TRIGLICERIDI.
STEATOSI NON DIPENDENTI DA TRIGLICERIDI:
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esistono steatosi epatiche non dipendenti dall'accumulo diretto di trigliceridi, si tratta di

patologie legate a disfunzioni del loro smaltimento dette STEATOSI PRIMARIA e che
generalmente sono associate a TESAURISMOSI.
POSSIBILI CAUSE DI STEATOSI EPATICA:
le cause legate alla formazione di una STEATOSI EPATICA possono essere molto
differenti tra loro, nello specifico riconosciamo la presenza di:
 CAUSE EXTRAEPATICHE legate:
 AD INCREMENTO DELL'APPORTO DI NEFA AL FEGATO, casi caratteristici
sono:
■ DIABETE che porta ad un incremento dell'accumulo di acidi grassi legato al
mancato utilizzo dei glucidi resi non disponibili dalla carenza di insulina.
■ TERAPIA CORTISONICA che determina un calo del rilascio di acidi grassi
dal fegato.
 MANCANZA DI COMPONENTI PROTEICHE: carenze proteiche non
consentono la produzione di apoproteine fondamentali, come visto, per la sintesi
delle lipoproteine. Casi tipici sono:
■ steatosi epatica da mancato apporto di proteine per malnutrizione, nello
specifico si tratta di KWASHIOKOR.
■ steatosi epatica da mancato apporto di proteine legata a scarsa assunzione
di cibo legate, per esempio, alla ANORESSIA.
■ colite ulcerosa, caratteristica patologia da malassorbimento a causa di stress
intestinale.
 CAUSE EPATICHE:
 ridotta fosforilazione ossidativa: il calo della produzione di ATP blocca tutti i
processi di sintesi proteica. Un caso tipico può essere un IPERTIROIDISMO,
soprattutto se molto consistente, che provoca un disaccoppiamento
considerevole.
 ridotta attività della BETA OSSIDAZIONE e perdita della capacità di produzione
di energia, questa può essere causata per esempio da un calo dell'apporto di
ossigeno e si parla di steatosi epatica IPOSSICA.
 ridotta sintesi di componenti utili alla formazione di lipoproteine come:
■ calo dei sintesi proteica.
■ calo della sintesi di fosfolipidi.
 alterazioni di componenti cellulari quali:
■ RETICOLO ENDOPLASMICO fondamentale per la sintesi proteica.
■ GOLGI fondamentale per le modificazioni post-traduzionali delle proteine.
Alterazioni possono interessare ovviamente tutti i meccanismi di esocitosi e
trasporto vescicolare.
 danno alle strutture degli EPATOCITI che possono essere legate per esempio a:
■ ALCOLISMO.
■ IPOSSIA.
POSSIBILI CAUSE DI STEATOSI DEL MIOCARDIO:
anche il miocardio, presentando accumuli lipidi all'interno della sua struttura cellulare, può andare
incontro a STEATOSI, tanto che si parla di cardiomiopatia steatosica associata generalmente a:
 ANEMIA soprattutto cronica che porta ad:
 IPOSSIA CARDIACA.
 il tessuto miocardico assume una aspetto TIGRATO a BANDE.
si associano tipicamente a patologie che alterno la conformazione dei globuli rossi come
anemie falciformi e simili.
3
 DIFTERITE causata dal CORYNEBACTERIUM DIFTERIAE: tale batterio produce una

esotossina che risulta, oltre che pantropa, anche MIOCARDIOTOSSICA dove inibisce la
attività dell'enzima CAT provocando steatosi cardiaca1.
STEATOSI DA IPOSSIA:
l'ipossia del tessuto epatico può essere legata fondamentalmente a:
 ANEMIA: l'evenienza risulta relativamente rara.
 STASI VENOSA: in caso si insufficienza cardiaca il sangue venoso, che incontra
una notevole resistenza nel raggiungimento del cuore, tende ad accumularsi a
livello EPATICO e a livello SPLENICO provocando epatosplenomegalia. Il sangue
scorre lentamente e deossigena in modo molto consistente fino a divenire
insufficiente rispetto a quelle che sono le necessità degli epatociti.
MECCANISMO:
L'ipossia porta ad un calo della produzione di ATP tramite fosforilazione ossidativa, il calo
del materiale energetico della cellula provoca:
 blocco della sintesi di FOSFOLIPIDI E PROTEINE con calo della produzione di
lipoproteine.
 blocco della BETA OSSIDAZIONE DI ACIDI GRASSI per cui GLI ACIDI GRASSI SI
ACCUMULANO E VENGONO ESTERIFICATI A TRIGLICERIDI.
ALTERAZIONI TISSUTALI.
Le alterazioni tissutali in questa evenienza sono molto evidenti:
• MACROSCOPICHE: si manifesta nel cosiddetto FEGATO A NOCE MOSCATA.
• MICROSCOPICHE: dal punto di vista microscopico si possono identificare delle
zone all'intorno della vena centrolobulare, cellule:
◦ morte.
◦ ripiene di molecole lipidiche.
all'intorno di tali focolai necrotici di danno IL FEGATO RISULTA SANO.
CAUSE DELLE ALTERAZIONI TISSUTALI:
la particolare localizzazione del danno si spiega con la organizzazione anatomica delle
strutture epatiche. A ciascun lobulo sono associate in periferia diverse strutture vasali
quali:
 un ramo della vena porta.
 Un ramo della arterie epatica.
 dei canali biliari.
al centro del lobulo troviamo invece LA VENA CENTROLOBULARE che comunica con la
SOTTOLOBULARE e, tramite essa, con le VENE SOVRAEPATICHE.
Il percorso del sangue ossigenato porta chiaramente dal distretto arterioso, dove presenta
una certa velocità, a quello della vena centrolobulare; in caso di STASI VENOSA quindi:
 il sangue, scorrendo lentamente, rilascia gran parte del suo ossigeno a monte del
lobulo epatico fino fondamentalmente a desaturare.
 arrivato al lobulo non presenta più ossigeno.
dal punto di vista citopatico quindi:
 in prossimità del vaso ipossico troviamo CELLULE MORTE che speso vanno
incontro a:
1 La difterite, oggi praticamente scomparsa nel nostro paese grazie alla terapia vaccinale, è causata da
CORYNEBACTERIUM DIFTERIAE: il corinebatterio inizia la sua aggressione dell'organismo ospite a livello delle
tonsille dove provoca la formazione di placche instabili di necrosi che spesso, distaccandosi, possono portare al
soffocamento soprattutto del bambino. Con lo sviluppo della malattia l'azione della tossina del corinebatterio,
fondamentalmente compatibile con tutti i tessuti del nostro corpo, porta ad una insufficienza di vari e diversi organi
fino eventualmente alla morte del paziente.
4
 necrosi.
 stravasi emorragici.
 cellule steatosiche si collocano in periferia rispetto alle cellule morte in fase di
necrosi: queste cellule non sono morte ma la perdita di ossigeno porta a disfunzioni
metaboliche cellulari gravi come sottolineato in precedenza.
 cellule sane ossigenate periferiche al lobulo mantenute in vita dalla
deossigenazione del sangue presente nelle strutture a monte del lobulo.
ALTERAZIONI
CELLULARI
SINUSOIDI A.
V. I
L I N DISPERS.
O N T OSSIGENO
B T E
U E R
L R L
A L O STEATOSI NECROSI
R O B
E B
VENE VENA SOTTOLOBULARE
CAVE Il fabbisogno delle regioni
ART periferiche è supplito
STASI EPATICA dall'ossigeno della vena
VENOSA VENA interlobulare
PORTA
STEATOSI ALCOLICA:
dal punto di vista biochimico la steatosi alcolica è determinata dalla attività biochimica di
smaltimento dell'etanolo, nello specifico ricordiamo:
Alcol Acetaldeide
deidrogenasi deidrogenasi
NAD+ NADH 2 NAD+ NADH2
ETANOLO ACETALDEIDE ACIDO ACETICO
il prodotto di questa reazione biochimica risulta quindi fondamentalmente composto di:

 NADH2.
 ACETIL COA derivato della condensazione dell'acido acetico con il coenzima A.
INCREMENTO DELLA SINTESI DI LIPIDI:
l'incremento della sintesi di lipidi è legato a due meccanismi differenti:
• L'incremento del rapporto NADH 2/NAD, legato ai processi ossidativi sopra
rappresentati, incrementa la necessità di smaltire gli equivalenti riducenti
accumulati: il diidrossiacetone fosfato viene ridotto a GLICEROLO TRE FOSFATO,
base fondamentale per la sintesi dei trigliceridi.
• L'incremento della produzione di ACETIL COA stimola la sua polimerizzazione ad
acido grasso che viene condensato con il glicerolo formando trigliceridi.
• L'OSSALACETATO PRODOTTO GRAZIE AL CICLO DI KREBS, ridotto a MALATO
e quindi a PIRUVATO, porta alla produzione di NADPH 2 che contribuisce alla sintesi
5
dei trigliceridi.
EFFETTO TOSSICO DELLA ACETALDEIDE:
L'ACETALDEIDE PRODOTTA DALLA ALCOL DEIDROTENASI è di per se stessa
EPATOSSICA e ha la capacità di innescare:
 un CALO DELLA SINTESI PROTEICA per cui cala la sintesi di VLDL e lo
smaltimento dei trigliceridi.
 Un CALO DELLA BETA OSSIDAZIONE e quindi un ulteriore accumulo degli acidi
grassi.
ALTRI MECCANISMI DI SMALTIMENTO DELL'ETANOLO:
oltre alla attività della alcol deidrogenasi, esistono altri due meccanismi di smaltimento
dell'etanolo, nello specifico:
 CATALASI capace di sfruttare l'etanolo come donatore di equivalenti riducenti utile
ad eliminare L'ACQUA OSSIGENATA in un processo di questo tipo:
CH3-CH2-OH + H2O2 → CH3-CHO + 2H2O
 MEOS microsomal etanol oxidating system: si tratta di un complesso enzimatico
costituito di circa 10 enzimi ad attività molto diversa e CAPACI DI ELIMINARE
NUMEROSI E DIVERSI COMPOSTI. Assume un ruolo molto significativo in quanto
risulta INDUCIBILE.
IL SISTEMA MEOS:
l'inducibilità del sistema MEOS è alla base della differenza di tolleranza rispetto all'etanolo dei
diversi soggetti: individui avvezzi all'alcol hanno una MEOS maggiormente attiva, di conseguenza
smaltiscono in modo rapido l'etanolo. Il medesimo sistema è essenziale per esempio nello
SMALTIMENTO DEI FARMACI: un paziente abituato a bere presenta una velocità di
catabolizzazione di farmaci molto differente rispetto ad altri pazienti. Due esempi caratteristici sono
i seguenti:
 la somministrazione di dicumarinici come anticoagulanti in pazienti alcolisti, essendo
incrementata la velocità di smaltimento, genera variazioni repentine e continue dei processi
coagulativi.
 la assunzione di farmaci smaltiti dal MEOS in contemporanea alla assunzione si alcol, può
innescare fenomeni di competizione che incrementano la emivita del farmaco nel sangue.
CANCEROGENI CHIMICI E MEOS:
i cancerogeni chimici molto spesso non presentano potere cancerogeno come tali MA PER AVERE
EFFETTO MUTAGENO DEVONO ESSERE ATTIVATI DALLA AZIONE EPATICA DAL MEOS:
soggetti con MEOS attivato VANNO INCONTRO AD UN RISCHIO NOTEVOLE A QUESTO
PROPOSITO e il contatto con il cancerogeno chimico diviene molto più pericoloso. Ricordiamo che
IL MEOS SI TROVA ANCHE SULLE CELLULE POLMONARI e molto spesso il cancro polmonare
risulta associato ad una iperattivazione del MEOS stesso. Ricordiamo che:
• chi geneticamente presenta una bassa attività di tale enzima, è naturalmente protetto dai
cancerogeni chimici.
• Anche il MEOS risulta, oltre che inducibile, anche INIBIBILE: la assunzione di CAFFEINA e
di XANTINE RIDUCE LA ATTIVITÀ DI TALE ENZIMA.
EVOLUZIONE DELLA STEATOSI A CIRROSI:
la cirrosi epatica è una cicatrizzazione del fegato, una sostituzione, cioè, del parenchima
epatico con MATERIALE CICATRIZIALE. La cirrosi è una naturale evoluzione della statosi
epatica; in linea di massima può seguire a:
 alcolismo: la cirrosi si spiega con lo stato infiammatorio indotto dalla esposizione di
antigeni stimolata dalla azione tossica della ACETALDEIDE.
 epatite virale.
 cirrosi biliare che è per estremamente rara e causata da una alterazione dello
scarico biliare stesso.
6
 sindrome metabolica, sempre più comune.

in generale ogni disregolazione metabolica capace di generare steatosi è capace di
provocare fenomeni cirrotici.
LA CIRROSI EPATICA ALCOLICA:

• MICROSCOPICAMENTE quello che si evidenza nella cirrosi è:
◦ la formazione dei cosiddetti PSEUEDOLOBULI: si tratta di sepimenti POSTI IN
MANIERA IRREGOLARE PER CUI SI INDIVIDUANO DELLE STRUTTURE
LOBULO-SIMILI A DISPOSIZIONE CASUALE.
◦ Rigonfiamento e morte degli EPATOCITI.
◦ Formazione di CORPI DI MALLORY: si tratta di complessi proteici a colorazione
eosinofila posti nel citosol della cellula spesso ubiquitinati. Questi corpi si
possono ritrovare in altre patologie epatiche in ogni caso.
◦ Infiltrato neurofilo di provenienza ematica.
◦ Fibrosi soprattutto perivenulare e periarteriolare.
• MACROSCOPICAMENTE il fegato diviene molto diverso dal fegato in steatosi,
generalmente:
◦ diviene marrone e privo di lipidi.
◦ Perde notevolmente in peso fino ad arrivare al chilogrammo contro i 1500
grammi normali.
◦ Assume quello che viene definito un aspetto CHIODATO (hobnail).
Generalmente il fenomeno cirrotico inizia a livello del centro del lobulo per portarsi
alle regioni portali e gradualmente raggiunge tutto il fegato.
LA CIRROSI EPATICA INFETTIVA:
cause di cirrosi epatica possono essere diversi virus della epatite tra cui i più comuni sono
sicuramente:
• virus dell'epatite B.
• virus dell'epatite C.
generalmente a sviluppo piuttosto lento.
STEATOSI EPATICA DIABETICA da DIABETE MELLITO:
il diabete si caratterizza, dal punto di vista epatico almeno, per:
 calo della produzione di insulina.
 incremento della attività di ormoni iperglicemizzanti non contrastati quali soprattutto
IL GLUCAGONE.
7
In generale è possibile osservare per il calo dell'utilizzo di gluicosio:

 GLUCONEOGENESI a discapito della glicolisi chiaramente.
 LIPOLISI ADIPOCITICA ai fini di alimentare la CHETOGENESI che porta alla
formazione di corpi chetonici quali:
 acido beta idrossi butirrico.
 acido acetacetico.
 Acetone.
Aumentano molto tuttavia i NEFA LIBERI.
 attivazione di ADRENALINA E GLUCAGONE CHE:
 incrementano la attività LIPOLITICA.
 portano ALL'AUMENTO DELL'ACCUMULO DI LIPIDI NEL FEGATO.
Incrementando il rischio di steatosi.
STEATOSI DA IPONUTRIZIONE:
le condizioni di iponutrizione possono essere fondamentalmente legate, come accennato
in precedenza, a:
 condizioni di digiuno.
 colite ulcerosa.
 ridotto apporto proteico spesso associato a gastriti alcoliche: la gastrite è tipica
nell'alcolista e dal punto di vista sintomatologico si estrinseca come UNA NAUSEA
PER I CIBI CARNEI, il solo sentirne l'odore diviene, per l'alcolista, fastidioso.
Mentre da un lato il fabbisogno proteico è supplito dalla assunzione di alcol,
altamente energetico, dall'altro il fabbisogno proteico non viene soddisfatto.
LA BASE DELLA STEATOSI DA CARENZA PROTEICA È LEGATA
FONDAMENTALMENTE A:
1. CALO DELLA SINTESI PROTEICA.
2. RIDOTTO APPORTO DI METIONINA.
IL CICLO DEI METILI:
come accennato in precedenza la IPEROMOCISTEINEMIA è associata a fattori di
aterosclerosi significativi. Il ciclo dei metili comincia fondamentalmente in questo modo:
 LA METIONINA attivata SI TRASFORMA IN ADENOSIL METIONINA.
 LA ADENOSIL METIONINA ha la capacità di cedere METILI a diversi metaboliti del
nostro organismo che possono essere utilizzati per esempio per la trasformazione
della FOSFATIDIL ETANOLAMINA in FOSFATIDIL COLINA.
 l'adenosil METIONINA, perso L'ADP e IL METILE, DIVIENE OMOCISTEINA.
L'OMOCISTEINA È UN FATTORE OSSIDANTE SIGNIFICATIVO CHE:
 normalmente viene degradata attraverso due meccanismi distinti:
 attraverso la CISTATIONINA BETA SINTETASI che attiva una via metabolica
che porta alla formazione di:
■ cistationina.
■ cisteina.
■ glutatione: si tratta dell'ANTIOSSIDANTE PIÙ IMPORTANTE DELLA
CELLULA in quanto entra IMMEDIATAMENTE IN AZIONE ALL'ARRIVO DI
UN PEROSSIDANTE che viene neutralizzato.
 attraverso la METIL TETRAIDROFOLATO REDUTTASI che trasferisce un metile
dal metiltetraidrofolato alla omocisteina trasformandola in nuovamente in
METIONINA e sfruttando come coenzima la vitamina B12.
8
NADP+ NADPH 2 Attività

antiossidante
del
Forma ossidata GLUTATIONE.
Forma ridotta
 In casi PATOLOGICI possiamo avere:

 DEFICIENZE DELLA CISTATIONINA BETA SINTETASI, si tratta di una
patologia genetica per cui si distinguono due fenotipi ben distinti:
■ OMOZIGOSI che si caratterizza per LA MANCANZA COMPLETA dell'enzima
fin dalla nascita e che provoca OMOCISTINURIA. L'omocistinuria è una
malattia pediatrica gravissima caratterizzata da:
 ritardo mentale.
 alterazioni della formazione del collagene che portano spesso ad
alterazioni del cristallino.
■ ETEROZIGOSI che si caratterizza per LA MANCANZA PARZIALE
dell'enzima in questione e provoca IPEROMOCISTEINEMIA per cui la
riduzione della attività del GLUTATIONE provoca:
 incremento della attività dei radicali liberi.
 Incremento del danneggiamento delle strutture soprattutto vasali.
 Incremento del rischio di accidente cardiovascolare TROMBOTICO.
 DEFICIENZE DELLA METIL TETRAIDROFOLATO REDUTTASI che provocano
un quadro simile alla eterozigosi da deficienza della cistationina beta sintetasi.
METILAZIONE DEL DNA E DEFICIENZE DEL CICLO DEI METILI:
La METILAZIONE DEL DNA ha la funzione fondamentale di silenziare un frammento di genoma,
processo fondamentale nel momento in cui una cellula STAMINALE si SPECIALIZZA:
 LE FUNZIONI UTILI PERMANGONO ATTIVE.
 LE FUNZIONI CHE DEVONO ESSERE PERSE DIVENGONO INATTIVE PER
METILAZIONE.
la alterazione di processi di METILAZIONE FA SI CHE PARTE DEI GENI INATTIVATI RESTI
ATTIVA INCREMENTANDO IN MODO MOLTO SIGNIFICATIVO IL RISCHIO DI NEOPLASIE
MALIGNE.
9
Giordano Perin; patologia generale 9: sindromi febbrili periodiche
SINDROMI FEBBRILI PERIODICHE

Le sindromi febbrili periodiche possono essere causate da numerose e diverse eziologie,
si tratta di febbri generalmente caratterizzate da:
 durata di alcuni giorni.
 Un picco ben determinato.
 Un calo successivo al picco cui segue una situazione di normalità.
A seconda della gravità della alterazione che causa la febbre e delle sue caratteristiche, gli
attacchi febbrili compaiono periodicamente con frequenza molto differente nelle diverse
patologie e accompagnati da sintomi differenti, nello specifico ricordiamo:
 RASH CUTANEO.
 ORTICARIA.
 AMILOIDOSI.
Generalmente manifestazioni di tipo cutaneo non specifiche.
A prescindere dal quadro patologico è importante ricordare che generalmente con
l'avanzare dell'età l'episodio infiammatorio risulta meno significativo: mentre per i bambini,
soprattutto molto piccoli, l'episodio infiammatorio può risultare anche fatale, con l'età
adulta la sintomatologia si fa meno grave e meno frequente.
HIDS o HYPER IgD SYNDROME:
le IgD sono anticorpi che compaiono PRECOCEMENTE NELLA RISPOSTA AD UN
AGENTE ESOGENO e vengono prodotti, analogamente alle IgM, in senso
fondamentalmente aspecifico. Molto presenti sulle membrane dei linfociti, questi anticorpi
non hanno funzioni particolarmente significative nel plasma. Nello specifico la alterazione
metabolica alla base della febbre periodica è stata individuata nella VIA DI BIOSINTESI
DEL MEVALONATO E DEGLI ISOPRENOIDI.
LA VIA DEL MEVALONATO E BIOSINTESI DEGLI ISOPRENOIDI:
si tratta di una via metabolica molto importante
a partire dall'ISOPENTENIL 5 PIROFOSFATO che di fatto rappresenta l'unità

ISOPRENOIDE DI BASE possono scaturire due vie distinte:
1. SINTESI DI ISOPENTENIL ADENINA fondamentale per la sintesi del DNA.
2. PRODUZIONE DI DUE ISOPRENOIDI in successione:
1. geranil pirofosfato.
1
2. Farnesil pirofosfato.
Questi due composti sono alla base dei processi di ISOPRENILAZIONE DELLE
PROTEINE: gli isoprenili prodotti tramite questa via si complessano a strutture
proteiche per dare unità lipoproteiche funzionanti, questo processo È ESSENZIALE
PER ANCORARE LE PROTEINE PRODOTTE ALLA MEMBRANA e consentirne
L'INTERAZIONE CON STRUTTURE LIPIDICHE.
Da questa via vengono inoltre prodotti numerosissimi metaboliti tra cui
RICORDIAMO:
 IL CORTISOLO, ormone steroideo ad attività immunosoppressiva.
 IL DOLICOLO: si tratta di acidi grassi a lunga catena: sono fondamentali per i
processi di glicosilazione proteica, favoriscono il complessarsi di glucidi e
proteine.
 EME A fondamentale per la catena respiratoria.
 UBICHINONE.
 COLESTEROLO e altri steroidi.
Isopentenil adenina Geranil pirofosfato
Farnesil pirofosfato
DOLICOLO lipide a UBICHINONE e

Geranilazione e CORTISOLO EME A COLESTEROLO.
farnesilazione di lunga catene
proteine essenziale per
glicosilazione
proteica.
PATOLOGIE TUMORALI:
Un diverso rapporto tra GERANILATO E FARNESILATO sembra sia alla base di alcune patologie
tumorali molto diffuse: tali composti isoprenoidi si legano alla G PROTINE p21 RAS, p21 RAS è
una G protein alterata nella sua forma NEOPLASTICA e si riscontra come incrementata NEL 100%
DEI TUMORI DA AGENTI CHIMICI. La p21RAS perde la sua sensibilità per le GTP asi e di
conseguenza NON SI DEATTIVA stimolando in continuazione la cellula che non si spegne e
prolifera in maniera incontrollata. Ad oggi sembra che il problema non sia tanto nella G PROTEIN
2
ALTERATA, quanto nel FATTO CHE SIANO ALTERATI I RAPPORTI DI GERANILATO E

FARNESILATO SU DI ESSA: non sarebbero quindi i processi di sintesi, quanto piuttosto i processi
di isoprenizzazione a rendere la proteina alterata.
TERAPIA DELLA IPERCOLESTEROLEMIA E DELLA ATEROSCLEROSI:

per gli individui che presentano una IPERCOLESTEROLEMIA sappiamo che non esistono metodi
specifici utili a ridurre le concentrazioni di colesterolo: nello specifico possiamo dire che la
correzione dieta può portare, in condizioni ottimali, ad una riduzione del 10% del colesterolo
ematico, ma non riesce ad incidere significativamente sul problema. Negli utili anni si è scoperto
che la HMGCoA reduttasi PUÒ ESSERE BLOCCATA GRAZIE ALLA AZIONE DI FARMACI DETTI
STATINE, l'uso di questi farmaci è indicato:
 come approccio terapeutico fondamentale per i pazienti che presentano alterazioni dei
livelli di colesterolo.
 A dosi abbastanza alte hanno un effetto ANTINFIAMMATORIO.
sappiamo che il colesterolo è un fattore di rischio notevole per la patologia aterosclerotica e che
tale rischio incrementa in modo considerevole in caso di flogosi: il fatto che queste statine siano
anche antinfiammatorie ha un effetto duplice, quindi, sulla aterosclerosi. Le statine, quindi, sono un
ottimo farmaco nella cura della aterosclerosi vasale.
EZIOLOGIA DELLA HYPER IgD SYNDROME:

Nella sindrome in questione sembra che risultino alterati i livelli di GERANILATO E
FARNESILATO: analogamente a quanto avviene per la FUNZIONE DI ALTRE CELLULE,
anche nei LINFOCITI la alterazione dei livelli di questi lipidi, associata alla sintesi di G
proteins alterate simili a p21 RAS, provoca una stimolazione generalizzata. La cellula
linfocitaria risponde a tale stimolazione:
 proliferando.
 Producendo IgD aspecifiche o meglio a specificità dipendente dal clone che le ha
prodotte.
Di fatto questi pazienti presentano una MEVALONATO CHINASI CHE RISULTA
IPERSENSIBILE A STIMOLI ESTERNI e soprattutto a piccoli INCREMENTI DELLA
TEMPERATURA CORPOREA dovuti per esempio ad esercizio fisico o infezioni lievi.
L'ACIDO MEVALONICO:
l'acido MEVALONICO risulta, in queste situazioni, incrementato in concentrazione questo
probabilmente per:
• inibizione della attività della MEVALONATO CHINASI.
• iperattivazione della HMGCoA reduttasi.
IL PROCESSO INFIAMMATORIO:
In condizioni di calo delle riserve energetiche cellulari COME AVVIENE A SEGUITO DI
ESERCIZIO FISICO O INFEZIONI ANCHE LIEVI, LA ATTIVITÀ DELLA MEVALONATO
CHINASI CALA IN QUESTI PAZIENTI A LIVELLI CRITICI e di conseguenza CALA LA
PRODUZIONE DI METABOLITI ISOPRENOIDI, in questa situazione:
 cala la produzione di geranilato e farnesilato.
 non viene prodotto cortisolo.
 si accumula il mevalonato a monte.
Si innesca quindi un processo infiammatorio che INCREMENTA LA TEMPERATURA
CORPOREA.
LA RISOLUZIONE:
L'INCREMENTO DELLA TEMPERATURA dovuto a:
• risposta infiammatoria all'agente patogeno quando presente.
3
• Risposta infiammatoria dovuta alla mancanza di cortisolo.

PROVOCA UN INCREMENTO DELLA ATTIVITÀ DELLA HGC CoA REDUTTASI per cui:
• si formano enormi quantità di MEVALONATO.
• Le enormi quantità di mevalonato stimola la produzione e la attività della
MEVALONATO CHINASI.
• La via metabolica si sblocca.
• VENGONO PRODOTTE GRANDI QUANTITÀ DI:
◦ GERANILATO E FARNESILATO che riportano la situazione alla normalità.
◦ CORTISOLO E ALTRI PRODOTTI ANTINFIAMMATORI che spengono il
processo infiammatorio.
La attività di produzione lipidica, insomma, si normalizza.
Quindi nel complesso il processo interessa tre fasi:
1. INNESCO DEL PROCESSO DI INCREMENTO DELLA TEMPERATURA.
2. CALO DELLA PRODUZIONE DI ISOPRENOIDI PER DIMINUZIONE DELLA
ATTIVITÀ DELLA MK con conseguente INNESCO DEL PROCESSO
INFIAMMATORIO.
3. IPERATTIVAZIONE dovuta all'incremento della temperatura corporea indotto dalla
infiammazione DELLA HGCCoA REDUTTASI e STIMOLAZIONE DELLA ATTIVITÀ
DELLA MK.
Quindi L'INCREMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREA SAREBBE
RESPONSABILE SIA DELL'INNESCO DEL PROCESSO CHE DELLA SUA
RISOLUZIONE.
TRAPS o TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR ASSOCIATED
PERIODIC SYNDROME:
la mutazione nel caso specifico interessa il gene per il RECETTORE DEL TNF situato sul
braccio corto del cromosoma 12: LA MUTAZIONE DI TALE GENE PROVOCA UN
RIDOTTO CLIVAGGIO DEL RECETTORE.
IL SISTEMA RECETTORIALE DEL TNF:
il tumor necrosis factor, come tutte le citochine, presenta due recettori:
1. DI TIPO PRIMO recettore sensibile alla presenza di TNF.
2. DI TIPO SECONDO o RECETTORE TRAPPOLA: la citochina si lega a questo
recettore che non trasmette alcun segnale alla cellula, si tratta di un meccanismo di
controllo della attività citochinica.
IL CLIVAGGIO DEL RECETTORE:
la maggior parte delle citochine, oltre al recettore di tipo II o recettore trappola, presenta
UN SECONDO MECCANISMO DI CONTROLLO FONDAMENTALE:
• un enzima proteolitico scinde i recettori di tipo I e II.
• I due recettori si liberano nel plasma circostante la cellula.
• Il TNF in arrivo VIENE LEGATO A RECETTORI SOLUBILI e NON RAGGIUNGE LA
CELLULA.
In questo modo l'azione del TNF risulta fortemente limitata.
LA PATOLOGIA:
si tratta di una infiammazione febbrile ingiustificata: un qualsiasi stimolo esterno porta alla
sintesi di una piccola quantità di TNF, tale TNF in ogni caso, viene intercettato dai sistemi
di controllo e non ha alcun effetto, in questi pazienti, al contrario, l'effetto risulta
spropositato e molto significativo. Essendo assente una vera e propria stimolazione alla
proliferazione, il processo infiammatorio si spegne da solo, ma unicamente dopo un certo
4
periodo di tempo.
LA IL1:
rispetto alle altre citochine l'interleuchina 1, mediatore fondamentale della infiammazione, presenta
un meccanismo recettoriale lievemente più complesso:
 sulla membrana della cellula bersaglio ha due recettori:
 TIPO PRIMO normale recettore in grado di trasdurre il segnale.
 TIPO SECONDO recettore trappola.
Comuni a tutte le altre citochine.
 UNA PROTEINA ANCILLARE DI SUPPORTO AL RECETTORE DI TIPO PRIMO: si tratta di
un CORECETTORE e perché si avviino i processi di segnalazione, non basta che la IL1 si
leghi al suo recettore di tipo I, ma una volta legata ad esso il complesso IL1-RECETTORE
deve DIMERIZZARE CON LA PROTEINA IN QUESTIONE.
ULTERIORI MECCANISMI DI CONTROLLO:
• Anche la IL1 naturalmente, presenta un meccanismo di controllo legato al clivaggio del
recettore.
• IL1RA o ANTAGONISTA RECETTORIALE DELLA IL1, si tratta di un ulteriore meccanismo
di controllo, questa proteina:
◦ VIENE PRODOTTA DALLE STESSE CELLULE CHE PRODUCONO LA IL1.
◦ LEGA LO STESSO RECETTORE DELLA IL1 e IMPEDISCE L'ASSEMBLAGGIO DEL
COMPLESSO RECETTORE-PROTEINA ANCILLARE.
Blocca quindi sia il recettore sia la proteina ancillare.
DEFICIENZE DELLA IL1RA
in mancanza di questo fondamentale meccanismo di controllo della attività infiammatoria si assiste
all'innesco di una sindrome infiammatoria molto grave caratterizzata da:
 DERMATITE GRAVE.
 ARTRITE GRAVE.
 RAREFAZIONI OSSEE.
 FEBBRE.
 SINTOMI INFIAMMATORI FORTISSIMI.
La patologia si manifesta in questi termini unicamente in caso di DEFICIENZA OMOZIGOTE per
questo fattore.
Dal punto di vista clinico si cura semplicemente SOMMINISTRANDO UNA TERAPIA CRONICA
CON RECEPTOR ANTAGONIST DELLA IL1e la sintomatologia sparisce.
MEFR o FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE:
patologia autosomica recessiva infiammatoria che colpisce gruppi di popolazioni che
vivono vicine al mediterraneo, nello specifico ricordiamo che presenta un'elevata incidenza
in individui Armeni e alcune etnie di Ebrei.
EZIOLOGIA:
La patologia è legata alla mutazione di una proteina detta MARENOSTRINA coinvolta
nella down regulation dei MEDIATORI DELLA INFIAMMAZIONE, la proteina in questione
si colloca sul cromosoma 16.
FOF o ORTICARIA FAMILIARE A FRIGORE:
si tratta di una patologia AUTOSOMICA DOMINANTE caratterizzata da:
• rash cutaneo.
• Congiuntivite.
• Artralgia.
A seguito della ESPOSIZIONE A BASSE TEMPERATURE.
SMW o SINDROME DI MALLORY WEISS
si tratta di una patologia legata a disfunzioni della PROTEINA CIASI: si tratta di una
proteina a ruolo proinfiammatorio la cui disfunzione si estrinseca nella formazione di un
5
orticaria.
6
Giordano Perin; patologia generale 10: disfunzioni del metabolismo degli amminoacidi
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI:

Le alterazioni del metabolismo degli amminoacidi sono alla base di patologie metaboliche
relativamente rare e ben codificate.
LA FENILCHETONURIA:
si tratta di una patologia rara, presenta un'incidenza di 1:1000 nati. Dal punto di vista
eziologico la patologia in questione è caratterizzata dalla MANCANZA DELL'ENZIMA CHE
TRASFORMA LA FENILALANINA IN TIROSINA, situazione che provoca un accumulo a
monte della fenilalanina. Dal punto di vista metabolico la fenilalanina è fisiologicamente il
precursore della via di sintesi di:
 tiroxina.
 Catecolamine quindi adrenalina, noradrenalina e dopamina..
 melanine.
EZIOLOGIA:
tale patologia risulta causata nel 98% dei casi da una deficienza della FENILALANINA
IDROSSILASI, il restante 2% dei casi è causato da una deficienza di un cofattore
fondamentale, la tetraidrobiopterina o dell'enzima atto alla sua riduzione, la
diidroidrobiopterina reduttasi. A prescindere dalle eziologia il problema è legato alla
mancata trasformazione della fenilalanina in tirosina e la percentuale della attività
enzimatica effettiva è strettamente legata alla gravità della patologia:
 una totale mancanza di attività da quadri patologici gravissimi.
 Il 6% della attività enzimatica è sufficiente a garantire una produzione di tirosina tale
da generare un quadro molto meno grave.
 In assenza di danno neurologico si parla di IPERFENILALANINEMIA BENIGNA.
Non esiste un discrimine netto rispetto alla situazione patologica e non patologica dal
punto di vista ematochimico, ma ricordiamo che:
• i valori normali di fenilalaninemia sono 120µM.
• I valori di persone con fenilchetonuria arrivano anche a 600µM.
SINTOMATOLOGIA:
La sintomatologia è piuttosto grave:
1. AUMENTO DELLA FENILALANINEMIA.
2. AUMENTO DELLA FENILALANINA CELLULARE che provoca:
1. interferenza con l'assunzione di altri amminoacidi a livello intestinale e renale.
2. alterazioni neurologiche, crisi epilettiche e ritardo mentale.
3. ridotto assorbimento di TRIPTOFANO nelle cellule del sistema nervoso centrale:
questo aggrava ancora di più la situazione perché cala anche la produzione di
SEROTONINA.
4. Ipopigmentazione cutanea legata alla mancata produzione di melanine.
3. ATTIVAZIONE DI VIE METABOLICHE ALTERNATIVE per cui la fenilalanina diviene
substrato di altri enzimi formando:
1. acido fenilpiruvico.
2. Acido fenil lattico.
3. Acido fenilacetico.
In particolare l'ACIDO FENIL ACETICO si accumula nel sangue e viene eliminato
con le URINE che assumono un caratteristico odore ad urina di ratto. Questi
composti si riversano anche nel sudore dando al bambino un odore particolarmente
acre.
1
Generalmente il ritardo mentale si manifesta in modo evidente al sesto mese di vita e

meno del 4% dei bambini non trattati immediatamente raggiungono un QI superiore a 50-
60.
FENILCHETONURIA MATERNA:
la fenilalanina ha un elevato potere TERATOGENO: oltrepassa la placenta e porta alla formazione
di deficit neurologici molto gravi manifesti direttamente alla nascita, a prescindere dallo stato omo
o etero zigote della madre. È fondamentale a questo proposito un CONTROLLO
ACCURATISSIMO:
• della dieta della madre durante la gravidanza.
• Delle concentrazioni di FENILALANINA CIRCOLANTI durante la gravidanza.
L'ALCAPTONURIA
si tratta di una patologia causata dalla mancanza di OMOGENTISICO OSSIDASI enzima
fondamentale per trasformare L'ACIDO OMOGENTISICO in ACIDO MALEILACETICO, in
presenza di eccessive quantità di acido omogentisico si assiste a POLIMERIZZAZIONE di
questo composto, si tratta fondamentalmente di un PIGMENTO. Il pigmento in questione
si deposita:
• a livello ARTICOLARE.
• A livello TENDINEO.
• A livello di CARTILAGINI E SCLERE.
• Nelle urine: una volta espulso viene ossidato a contatto con l'aria e da alle urine un
colore nerastro.
Oltre alla imbibizione e colorazione delle strutture, L'ACIDO OMOGENTISICO STIMOLA
UNA RISPOSTA INFIAMMATORIA significativa.
ALTRE PATOLOGIE CHE POSSONO DARE URINE NERE:
diverse patologie possono provocare la modificazione delle urine che divengono NERE,
nello specifico ricordiamo:
 MELANOMA IN STADIO MOLTO AVANZATO: si possono avere DELLE URINE
NERE a causa la iperproduzione di pigmenti che si riversa nei tubuli renali.
 PORFIRIA può portare alla formazione di urine nere.
Si tratta di una patologia molto meno grave della FENILCHETONURUIA.
ALTERAZIONI DEL CICLO DI FORMAZIONE DELL'UREA:
il ciclo dell'urea ha la funzione fondamentale di RENDERE ELIMINABILE LO IONE
AMMONIO TRAMITE LE URINE, nello specifico possiamo dire il ciclo risulta piuttosto
complesso e si divide in due fasi fondamentali:
• UNA FASE CITOSOLICA.
• UNA FASE MITOCONDRIALE.
Tale ciclo è piuttosto complesso ma la reazione fondamentale di formazione dell'urea può
essere schematizzata in questo modo:
Numerosi sono i processi metabolici che possono risultare alterati nel corso di tale ciclo,
ma si tratta di patologie RARE e IDENTIFICATE IMMEDIATAMENTE ALLA NASCITA
generalmente; possiamo dire che, a prescindere dalla causa, DISFUNZIONI DEL CICLO
DELL'UREA PROVOCANO UN ACCUMULO DI IONE AMMONIO NEL SANGUE o
IPERAMMONIEMIA.
2
L'IPERAMMONIEMIA:
si tratta di una condizione patologica estremamente grave, nello specifico possiamo dire
che si distinguono due tipi di iperammoniemia:
 PRIMARIA caratteristica di disfunzioni alla nascita.
 SECONDARIA caratteristica invece di disfunzioni epatiche quali la cirrosi a
prescindere dalla causa di quest'ultima.
L'iperammoniemia provoca seri danni a livello del SISTEMA NERVOSO CENTRALE:
• nel sistema nervoso centrale, infatti, lo ione ammonio si complessa con
l'alfachetoglutarato per formare glutammato e quindi glutammina: l'incremento della
ammoniemia provoca un sequestro di ALFA CHETOGLUTARATO DAL CICLO DI
KREBS. Di conseguenza:
◦ si inattiva il ciclo di krebs, unica fonte di energia a livello encefalico.
◦ Calo del metabolismo cellulare.
◦ Eventuale morte cellulare.
• Il glutammato, decarbossilato, porta alla sintesi di GABA, neurotrasmettitore
fondamentale: in caso di mancanza di glutammato essenziale per eliminare
l'ammonio in eccesso, si ha un deficit di produzione di glutammato.
ammonio
glutamina
ammonio
Alfa chetoglutarato glutammato

CO2
GABA
LA SINTOMATOLOGIA:
La sintomatologia del paziente iperammoniemico si divide in due fasi:
 STUPOROSA, il paziente si stupisce in modo considerevole senza alcuna ragione
apparente.
 COMATOSA: il coma epatico di fatto è un coma iperammoniemico.
LO SHUNT PORTA-CAVA:
come sappiamo in situazioni fisiologiche IL SISTEMA DELLA VENA PORTA scarica,
attraverso il circolo epatico, NELLA VENA CAVA, questo tuttavia, nel fegato cirrotico non
avviene:
• per la alterazione delle strutture VASCOLARI.
• per la presenza di UN FATTORE INFIAMMATORIO SIGNIFICATIVO.
LE CELLULE STELLATE, normalmente sensibili a fattori metabolici e dotate della capacità
di organizzare il sistema vascolare epatico, IN CASO DI CIRROSI VANNO INCONTRO
AD UNA TRASFORMAZIONE CITOTIPICA divenendo FIBROBLASTI: in questa
situazione la CIRCOLAZIONE DIVIENE COMPLETAMENTE SOVVERTITA e il VASO
SANGUIFERO STESSO VIENE STROZZATO DAL FIBROBLASTO CHE LO CIRCONDA.
3
In una situazione di questo tipo IL SANGUE DEL CIRCOLO PORTALE TROVA UN

FORTISSIMO IMPEDIMENTO AD ATTRAVERSARE IL FEGATO, ne consegue:
 IPERTENSIONE PORTALE.
 RICERCA DI UNA VIA DI REFLUSSO ALTERNATIVA: il sangue refluo dai visceri
addominali cerca strade alternative di collegamento alla vena cava inferiore.
si attivano allora LE VENE ESOFAGEE: dalla vena gastrica sinistra il sangue si porta alle
vene esofagee, vene della sottomucosa esofagea, che a loro volta si riversano nelle
azygos e quindi nella vena cava superiore.
LE VARICI ESOFAGEE:
Le vene esofagee, fisiologicamente filiformi, con l'incremento della pressione:
 divengono sempre più evidenti.
 si gonfiano nel lume dell'esofago.
 formano delle VARICI ESOFAGEE.
in queste varici il sangue ha una certa pressione molto alta, inoltre tali varici:
 si riscontrano già a livello dello SFINTERE ESOFAGEO INFERIORE che
normalmente ISOLA ESOFAGO E STOMACO: la presenza di tale ostacolo può
dare vita ad un reflusso GASTROESOFAGEO.
 piccole quantità di ACIDO CLORIDRICO possono portarsi a livello DELLE
STRUTTURE VENOSE IN QUESTIONE e provocarne una ULCERAZIONE con
sanguinamento.
ne consegue una EMORRAGIA INTERNA1 molto significativa aggravata dal fatto che:
 IL PAZIENTE NON PRODUCE FATTORI DELLA COAGULAZIONE in quanto il
fegato risulta fondamentalmente inattivo.
 L'EMORRAGIA È VENOSA e quindi lenta nel tempo, di conseguenza l'organismo
spesso è capace di compensare e la sintomatologia non appare evidente al
paziente.
A prescindere dal compenso, in alcune ore il sanguinamento diviene tale da portare al
collasso del paziente, il sangue inoltre:
 generalmente non è visibile in quanto permane nello
stomaco e si porta all'intestino.
 Una volta digerito viene espulso con le feci: si manifesta
quindi come MELENA, feci nere nel caso specifico
dall'odore caratteristico per il sangue digerito.
 se l'emorragia è consistente e lo stomaco si gonfia fino al
rigurgito, il paziente può vomitare sangue DIGERITO si
parla di MELANEMESI O VOMITO CAFFEANO. Endoscopia di varici
ALTRI POSSIBILI SHUNT: esofagee gonfie e
oltre allo shunt che coinvolge le vene esofagee, altre vene sanguinanti.
possono essere coinvolte nei processi di deflusso del sangue immagine tratta da wikipedia
portale:
 vene emorroidarie il cui coinvolgimento porta alla formazione di EMORROIDI
SECONDARIE causate cioè da insufficienza epatica.
1 Le quattro cause principali di emorragia interna sono:

• rottura di varici esofagee.
• Ulcera gastroduodenale sanguinante.
• Rottura di un aneurisma dell'aorta.
• Gravidanza extrauterina con impianto peritoneale: nello specifico la donna si presenta con addome piatto e
rigido, pallida con una sintomatologia simile a quella di una peritonite.
4
 vena ombelicale che porta alla formazione del cosiddetto CAPUT MEDUSAE.
 Vene dello sappey: il circolo portale sfoga la propria portata sulle strutture venose
associate ai legamenti rotondo del fegato e falciforme generalmente.
 Circolo splenorenale: la capsula renale si rigonfia di strutture venose che
incrementano il flusso alla vena renale di sinistra, il sangue in questo caso proviene
dalla vena splenica o dalle vene mesenteriche direttamente.
 Sistema retzius retroperitoneale costituito dalla formazione di nuovi vasi sanguigni
che dalle vene dei visceri addominali raggiungono le vene retroperitoneali, sono
vasi difficilmente esplorabili.
 Vene gastriche brevi: tramite la vena gastroepiploica sinistra il sangue portale si
porta alle vene gastriche brevi provocando una inversione del flusso che porta alla
formazione di varici del fondo gastrico.
CONSEGUENZE DELLO SHUNT:
a prescindere da quale sia la via che il sangue segue per raggiungere la vena cava IL
FEGATO VIENE BYPASSATO, di conseguenza:
• il sangue non viene purificato dello ione ammonio.
• Il fegato non produce urea.
E l'organismo va in IPERAMMONIEMIA.
APPROCCIO TERAPEUTICO:
dal punto di vista terapeutico si cerca di LIMITARE L'UPTAKE INTESTINALE DI
AMMONIO e utilizzando il LEVULOSIO, un lassativo osmotico zuccherino che, essendo
inassorbibile, permane nell'intestino e favorisce la flora batterica saccarolitica rispetto a
quella proteolitica, quindi:
 favorisce l'uptake di glucosio.
 inibisce l'assorbimento di amminoacidi, principale fonte di ammonio.
A DOSAGGI ADEGUATI, più bassi rispetto a quelli lassativi, funziona egregiamente come
inibitore dei meccanismi di uptake di amminoacidi e ammonio.
SHUNT A IPERTENSIONE PORTALE AD ALTA PORTATA:
in alcuni individui che presentano una cirrosi epatica si verifica una sintomatologia di
accompagnamento di questo tipo:
 la circolazione risulta estremamente aumentata.
 forte IPERVOLEMIA.
 incremento del carico al cuore.
 incremento della gittata.
tale situazione può permanere tale più o meno a lungo nel tempo, generalmente per un
anno o poco più, per poi SVILUPPARSI IN UNA SITUAZIONE DI CIRROSI EPATICA
CANONICA. L'incremento del volume circolante in questa prima fase si spiega in questo
modo: nelle fasi di rigenerazione epatica, oltre ad un tentativo di rigenerazione del tessuto
da parte degli epatociti, si assiste ad una STIMOLAZIONE ALLA NEOPROLIFERAZIONE
VASALE MEDIATA SOPRATTUTTO DA:
 PDGF pleatlets derived growth factor.
 Fattori di vasodilatazione quali l'ossido nitrico NO°.
QUESTO PORTA ALLA FORMAZIONE DI MICROSHUNT tra il sangue PORTALE e quello
ARTERIOSO CHE DI FATTO HANNO COME RISULTATO QUELLO DI:
• incrementa la superficie del circolo.
• Incrementare il volume circolante.
Con l'incremento del VCE incrementa anche IL CARICO AL CUORE. La situazione
permane tale fintanto che la cirrosi non diviene tale da portare al blocco totale della
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circolazione epatica.
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Giordano Perin; patologia generale 11: la morte cellulare
LA MORTE CELLULARE, APOPTOSI E NECROSI

La morte cellulare può avvenire in due modi distinti: LA NECROSI e LA APOPTOSI:
 NECROSI si caratterizza per:
 rigonfiamento mitocondriale.
 autolisi della cellula che si disgrega per l'azione degli enzimi lisosomiali.
la necrosi, in ogni caso:
 riguarda MOLTE CELLULE in un tessuto, mai una cellula sola.
 INDUCE REGOLARMENTE UNA RISPOSTA INFIAMMATORIA: tipico esempio
è l'infarto del miocardio.
 APOPTOSI si caratterizza per:
 prosciugamento cellulare.
 progressiva sepimentazione della cellula e del nucleo.
 formazione di corpi apoptotici.
LA CELLULA MUORE e VIENE FAGOCITATA DA CELLULE CIRCOSTANTI o da
FAGOCITI: il contatto con il corpo apoptotico stesso ne stimola la fagocitosi. In
questo caso MAI SI VERIFICANO FENOMENI DI NATURA INFIAMMATORIA. Dal
punto di vista istologico il fenomeno è difficilmente osservabile: frammenti cellulari
si interpretano generalmente come delle alterazioni del campione dovute al taglio
eseguito nella preparazione, solo con il tempo si realizzò quale fosse la
provenienza di tali frammenti. Con il tempo ci si rese conto che il fenomeno è
estremamente diffuso nel nostro organismo ed è fondamentale :
 PER LA PROGRAMMAZIONE DELLA MORTE CELLULARE.
 PER LA ELIMINAZIONE DI CELLULE INFETTE.
alcune cellule inoltre DECIDONO AUTONOMAMENTE DI ANDARE INCONTRO AD
UNA MORTE PER APOPTOSI nel momento in cui le condizioni non siano ottimali:
 un esempio è l'infarto del miocardio, alcune cellule in caso di ipossia vanno
incontro ad apoptosi.
 altro esempio si riscontra nella ghiandola mammaria: quando manca lo stimolo
ormonale, le cellule della ghiandola stessa vanno incontro ad apoptosi.
LA APOPTOSI:
la apoptosi ha una importanza fondamentale per la vita di numerosi organismi diversi,
nello specifico ricordiamo alcuni IMPORTANTISSIMI esempi:
 tra i modelli animali maggiormente studiati ricordiamo CAERNOHABITIS
ELEGANS, si tratta di un nematode di 945 cellule: 131 cellule esattamente vengono
perse durante la maturazione. Attraverso lo studio di mutanti è stato possibile
identificare i geni coinvolti:
 CED-3 E CED 4 sono i due geni proaptotici.
 CED-9 stimola invece la sopravvivenza cellulare.
 EMBRIOGENESI ED ORGANOGENESI: nella maturazione del nostro organismo,
una grande quantità di cellule va incontro a fenomeni di natura apoptotica, un tipico
esempio è il distacco delle dita delle mani che avviene per apoptosi delle cellule
poste tra le dita.
 DOPO LA NASCITA, per esempio, la apoptosi di cellule linfocitarie non adatte
avviene grazie a recettore di morte FAS.
 CICLI FISIOLOGICI quali:
 involuzione dell'epitelio ghiandolare della ghiandola mammaria.
1
 Degenerazione della mucosa uterina in fase mestruale.

Sono processi che interessano apoptosi cellulari.
 RISPOSTA IMMUNITARIA: sia CTL che NK nei confronti di cellule alterate, sono in
grado di innescare processi di MORTE CELLULARE mediati prevalentemente da
FAS e FASL ma anche da GRANZIME; nello specifico l'obiettivo di questo processo
sono:
 cellule infette da visus.
 Cellule allotipiche provenienti per esempio dai trapianti.
 cellule tumorali.
 SPEGNIMENTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA, quando mancano gli stimoli
proliferativi nei confronti di linfociti e altre cellule bianche:
 linfociti e plasmacellule di cloni la cui popolazione è stata precedentemente
amplificata vanno incontro a morte per mancanza di stimoli.
 linfociti in corso di terapia cortisonica: il cortisone induce una apoptosi diretta nei
LINFOCITI; soprattutto AD ALTE DOSI e soprattutto sui linfociti che SONO IN
ATTIVA PROLIFERAZIONE. Questo particolare aspetto della apoptosi rende il
farmaco particolarmente adatto:
■ alla terapia contro patologie di natura autoimmune.
■ alla terapia delle LEUCEMIE LINFOCITICHE o LINFOMI.
 CELLULE NEOPLASTICHE dove la apoptosi può essere:
 SPONTANEA per le alterazioni delle strutture geniche.
 INDOTTA DA CHEMIOTERAPICI che tendenzialmente determinano la morte
delle cellule tumorali.
 POLIMORFONUCLEATI INVECCHIATI in assenza di attivazione vanno incontro ad
apoptosi.
 TESSUTI SEGREGATI: tessuti che sono al di fuori della portata del sistema
immunitario presentano sulle superfici cellulari dei FAS LIGANAD che PORTANO,
AL MOMENTO DEL CONTATTO CON IL LEUCOCITO ALLA SUA IMMEDIATA
MORTE.
 AREE ESPOSTE A CONCENTRAZIONE BASSA DI OSSIGENO nel miocardio: in
queste aree si verificano dei meccanismi apoptotici significativi legati alla mancanza
di flusso di sangue locale. Nella zona circostante la parte necrotica lesa da un
infarto anche a distanza di ANNI:
 si possono generare delle DIRAMAZIONI PROVENIENTI DALLA PERIFERIA
DELLE REGIONI IRRORATE CIRCOSTANTI: la regione viene quindi
parzialmente nutrita.
 questa regione mantiene un rischio di relativa ischemia nel tempo in quanto la
vascolarizzazione non è abbastanza significativa da supplire alle necessità
cellulari: in quelle zone si evidenzia un INCREMENTO DELLA APOPTOSI
dovuto proprio a questo meccanismo.
È importante ricordare che in qualsiasi zona del miocardio si possono trovare delle
cellule in fase di apoptosi, circa l1%, ma che in caso di relativa ischemia queste
possono arrivare anche ad essere il 30% della popolazione intera. Questa
situazione giustifica una rivascolarizzazione CHIRURGICA di una zona di miocardio
ANCHE A GRANDE DISTANZA DALL'EPISODIO INFARTUALE: si esegue una
coronaroplastica per fare in modo che tali cellule siano di nuovo vascolarizzate in
modo ottimale e non muoiano.
JOGGING e INFARTO DEL MIOCARDIO:
2
una attività fisica come il jogging viene sempre consigliata a infartuati lievi nell'ottica di migliorare la
prestazione cardiaca, tuttavia è importante ricordare che:
 alcune regioni, non opportunamente ossigenate a causa della ostruzione ancora
eventualmente presente, vedendo ridotto l'apporto di ossigeno, incrementano il tasso di
apoptosi.
 l'abbassamento del pH stimola la formazione di NUOVI VASI incrementando la
vascolarizzazione delle regioni ischemiche.
È necessario quindi controllare sempre la attività fisica per evitare di eccedere e provocare un
eccessivo incremento della apoptosi.
IL CICLO MITOTICO:
si compone di diverse fasi come sappiamo:
 G1 preparatoria alla mitosi, da questa fase la cellula può
entrare in una fase di quiescenza detta G0.
 S fase di sintesi caratterizzata dalla sintesi di materiale
genetico nuovo.
 G2 fase di preparazione finale alla mitosi vera e propria.
 M mitosi.
LE CICLINE E IL CONTROLLO DEL CICLO CELLULARE:
le cicline sono enzimi fondamentali per la attivazione di protein
chinasi dette CDK, protein chinasi cicline dipendenti, per la
attivazione di processi mitotici: questo consente la progressione del ciclo cellulare.
FUNZIONAMENTO GENERALE DELLE CICLINE:
• chinasi ciclino dipendenti e cicline vengono prodotte insieme.
• Il complesso formatosi diviene substrato di una chinasi che ne blocca la attivazione.
• Il complesso fosforilato diviene a sua volta substrato di un'altra protein chinasi a
funzione questa volta attivatoria.
• Un enzima elimina il primo fosfato innestato e innesca la attività della ciclina.
In questo modo ci sono sempre cicline pronte nel citosol, ma la loro azione è posta sotto
uno strettissimo controllo.
Ogni ciclo cellulare ha le SUE SPECIFICHE CICLINE: al momento del passaggio tra una
fase e l'altra, le cicline vengono eliminate per ubiquitinazione e altre vengono sintetizzate.
CDK INHIBITORS:
nelle varie fasi del ciclo, così come vengono sintetizzate queste chinasi ciclina dipendenti,
vengono prodotte anche delle CDK INHIBITORS: si tratta di inibitori della attività delle
chinasi ciclino dipendenti, sono estremamente numerosi e attivi in fasi molto diverse. Tra
le tante proteine coinvolte ricordiamo la p21:
• La p53 ATTIVATA, quando funzionante, attiva la p21.
• LA p21 è una PROTEINA CDK INHIBITORS UBIQUITARIA, si trova cioè in tutte le
fasi del ciclo cellulare.
• Il ciclo cellulare si blocca.
LE QUATTRO FASI DELLA APOPOTOSI:
la apoptosi può essere convenzionalmente suddivisa in quattro fasi distinte:
➢ STIMOLAZIONE
➢ REGOLAZIONE
➢ ESECUZIONE
➢ EFFEROCITOSI che è la fagocitosi dei corpi apoptotici.
LA STIMOLAZIONE:
tutti i meccanismi di danno che:
3
 in modo differente oltrepassano le membrane, possono danneggiare il DNA e

innescare processi di natura apoptotica, nello specifico:
 radiazioni.
 Tossine.
 radicali liberi.
Incrementano la attività di p53 che, come sappiamo, stimola il processo apoptotico.
 mancanza di fattori di crescita.
 ipossia: la componente cellulare maggiormente danneggiata risulta essere in
questo caso il mitocondrio: dal mitocondrio stesso si innescano degli stimoli capaci
di attivare i processi di apoptosi.
 Si pensa che fattori di natura genetica possono favorire meccanismi di natura
apoptotica: accanto allo stimolo ipossico tipico dell'infarto del miocardio quindi,
esisterebbe anche questo tipo di stimolo.
 RECETTORI E LIGANDI che possono innescare la apoptosi, nello specifico
ricordiamo le associazioni di:
 FAS/FAS ligand.
 TNF/TNF receptor.
 LPS-TLR4 che funziona come recettore di morte: la percezione della LPS
tramite TLR 4 innesca di per se stessa meccanismi di natura apoptotica.
 CITOTOSSICITÀ DELLE CELLULE T che consiste principalmente NELLA
INIEZIONE DIRETTA NELLA CELLULA DI GRANZIME capaci di innescare
meccanismi apoptotici tramite la attivazione di caspasi.
 Incremento delle concentrazioni di UNFOLDED PROTEIN: la presenza di proteine
malassociate, indice spesso di danno al genoma cellulare, induce uno stress del
reticolo endoplasmico che stimola il processo apoptotico.
LA REGOLAZIONE:
i processi di regolazione sono fondamentali dal punto di vista pratico: la attività apoptotica
si attua unicamente se il COMPLESSO DEI MESSAGGI
DI MORTE SUPERA IL COMPLESSO DEI MESSAGGI
DI SOPRAVVIVENZA e presenta mediatori differenti a
seconda che ad essere innescata sia la via
ESTRINSECA o la via INTRINSECA.
L'ESECUZIONE:
avviene a carico delle CASPASI che attivano a loro volta
una serie di enzimi tra cui ricordiamo le
ENDONUCLEASI che degradano il DNA in serie di basi
multiple di 200. Questo appare molto evidente nelle
eventuale cromatografia del materiale derivato dalla
apoptosi che si distribuisce tra le diverse forze come a
forma di scala, in caso di necrosi, la degradazione del Campione di fegato di topo con
DNA è assolutamente casuale e alla cromatografia il cellule in fase di apoptosi; si nota
molto bene l'addensamento
materiale si disperde in modo maggiormente uniforme. nucleare di alcune cellule e la
EFFEROCITOSI: alterazione strutturale rispetto alle
sulla base della esposizione di: cellule circostanti.
• lipidi tra cui la fosfatidil serina.
• Molecole proteiche quali la trombospondina.
Che normalmente si trovano sul versante citoplasmatico, I CORPI APOPTOTICI
FORMATISI VENGONO RICONOSCIUTI E FAGOCITATI molto rapidamente:
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• dalle cellule vicine.

• Da macrofagi richiamati sul posto.
Spesso la attività di fagocitosi è tanto rapida che in qualche minuto non resta nulla della
cellula morta e i processi infiammatori non vengono innescati.
VIE INTRINSECHE ED ESTRINSECHE DI ATTIVAZIONE:
le due vie di attivazione dei processi apoptotici presentano caratteri molto differenti tra
loro, nello specifico possiamo distinguere:
 LA VIA INTRINSECA innescata da una alterazione della attività mitocondriale e
dalla liberazione di CITOCROMO C nel citosol.
 LA VIA ESTRINSECA IL CUI ARCHETIPO È FAS che, associato a FASL attiva:
 la caspasi 8 che a sua volta può:
■ attivare la caspasi 3 direttamente che innesca i processi apoptotici.
■ Innescare meccanismi di alterazione mitocondriale per cui viene attivata la
caspasi 9 che attiva a sua volta la caspasi 3.
 in ogni caso la CASPASI 3 È LA CASPASI ESECUTIVA e innesca tutti i processi
di alterazione nucleare.
VIA INTRINSECA, BCL2 E ATTIVITÀ MITOCONDRIALE:
il meccanismo attraverso il quale i mitocondri attivano la cascata delle caspasi consiste nel
RILASCIO DI CITOCROMO C come accennato:
 il citocromo si porta nel citoplasma.
 si associa ad una procapsapasi 9.
 la procaspasi 9 viene attivata a caspasi.
 La caspasi 9 attiva la caspasi 3.
 si innesca il ciclo apoptotico.
BCL2 è un gene antiapoptotico che si colloca sulla membrana del mitocondrio e ne
impedisce la permeabilizzazione e quindi la fuoriuscita di citocromo C.
DANNO AL DNA ED INNESCO DELLA VIA INTRINSECA:
nel momento in cui un qualsiasi fattore di alterazione proveniente dall'esterno provochi un
danno al DNA:
• si attivano sensori del danno genetico dette PROTEINE BH3.
• Queste proteine vanno ad antagonizzare la funzione di BCL2.
• Incrementa le pemeabilità della membrana.
• IL CITOCROMO C SI PORTA NEL CITOSOL e si complessa ad una proteina della
APAF-1.
• Il complesso APAF-1 CITOCROMO C forma un ESAMERO COMPLESSO che
assume il nome di apoptosoma.
• L'APOPTOSOMA ATTIVA LA CASPASI 9.
una iperespressione di BCL2 quindi, bocca il processo di apoptosi: iperespressa questa
proteina stimola la TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA opponendosi alla apoptosi delle
cellule che presentano un DNA danneggiato. Questa alterazione risulta particolarmente
evidente nel carcinoma alla mammella.
LA VIA ESTRINSECA, TNF E FAS:
le molecole capaci di innescare la vie estrinseca della apoptosi sono fondamentalmente
tre:
• FAS in associazione a FASL.
• TNF in associazione a TNFR.
• LPS in associazione a TLR-4.
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FAS:
la via di attivazione della apoptosi mediata da FAS è una delle più note:
• la associazione di una molcola di FAS ad una di FASL stimola la
CLUSTERIZZAZIONE DI MOLECOLE RECETTORIALI TRA LORO.
• La associazione dei recettori porta alla ATTIVAZIONE DI DIVERSI DD O DEATH
DOMAIN.
• Una volta attivati questi domini di morte stimolano la attivazione della
PROCASPASI 8 A CASPASI 8 che a sua volta attiva la caspasi 9 che innesca il
processo.
TNF:
il TNF, oltre ad essere uno stimolatore dei processi di apoptosi, è anche un mediatore
infiammatorio molto importante, si tratta di una citochina FUNZIONALMENTE IDENTICA
ALLA IL1. La azione del TNF dipende fondamentalmente dalla presenza di fattori di
COSTIMOLAZIONE:
 la presenza di stimoli proinfiammatori stimola la attivazione flogistica della cellula:
 IL1 per esempio.
 NK-KB.
stimola la SOPRAVVIVENZA CELLULARE e la sua ATTIVAZIONE IN SENSO
ANTINFIAMMATORIO.
 La mancanza di stimoli di natura infiammatoria, come avviene tipicamente al
termine di una risposta flogistica ad un agente infettivo, stimola invece la morte
della cellula.
il TNF sembra sia uno dei principali effettori della apoptosi delle cellule cardiache.
LA MORTE DELLA CELLULA:
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la cellula apoptotica assume dei connotati molto specifici, a prescindere da quali siano i
meccanismi di innesco:
• anzitutto si osserva una riduzione del CITOPLASMA e
un ADDENSAMENTO NUCLEARE NOTEVOLE legato
all'addensamento della cromatina.
• Si attivano specifiche endonucleasi che degradano il
DNA nucleare tagliandolo nello spazio
internucleosomico, ogni 200 basi circa. Si parla di
nucleo PICNOTICO.
• Alterazioni del citoscheletro CHE GENERANO UNA
PERDITA DI ADESIONE CON L'AMBIENTE
CIRCOSTANTE.
• FORMAZIONE DEI CORPI APOPTOTICI formati di
membrana, citoplasma e piccoli frammenti di DNA.
Ricordiamo infine che le caspasi sono semplicemente delle
proteasi che con la loro azione vanno ad attivare un sistema a
cascata:
• bloccando la azione di alcuni enzimi normalmente attivi
tramite taglio proteolitico.
• Eliminando sequenze di inibizione normalmente
associate ad enzimi attivi nelle fasi apoptotiche.
Al termine del processo i frammenti vengono semplicemente
endocitati come accennato.
LA NECROSI:
la necrosi viene generalmente definita come la MORTE DI GRUPPI DI CELLULE
CAUSATA DA INSULTI LESIVI RILEVANTI ed IRREVERSIBILI.
Fondamentale è ricordare il fatto che la patologia INTERESSA UN GRUPPO DI CELLULE
appartenenti ad un tessuto E NON SINGOLE CELLULE. Dal punto di vista pratico
numerosi possono essere gli stimoli:
 fattori chimici.
 fattori fisici.
 fattori biologici.
 fattori nutrizionali.
 Ipossia o ischemia.
 risposte immunitarie.
 flogosi
 tutte le possibili fonti esogene ed endogene di danno cellulare.
Anzitutto è importante ricordare il fatto che si distinguono due situazioni ben distinte, nello
specifico:
 DANNO REVERSIBILE caratterizzato da modificazioni:
 GENERALI quali:
■ rigonfiamento cellulare legato alla incapacità della cellula di finanziare in
modo adeguato le pompe ioniche.
■ Accumulo di lipidi soprattutto a livello epatico causato dal blocco dei
meccanismi di produzione proteica.
 ULTRASTRUTTURALI:
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■ alterazioni della membrana cellulare quali:

 formazione di BLEBS.
 Perdita di microvilli.
■ Alterazioni mitocondriali.
■ Dilatazione del reticolo endoplasmico.
■ Alterazioni nucleari.
 DANNO IRREVERSIBILE caratterizzato invece da modificazioni della struttura
cellulare tanto gravi da portare inevitabilmente alla morte della cellula.
ALTERAZIONI DELLA CELLULA NECROTICA:
in linea generale una cellula in fase di necrosi assume dei caratteri peculiari.
ALTERAZIONI CITOLOGICHE DELLA CELLULA NECROTICA:
alla osservazione al microscopio ottico si possono chiaramente individuare nella cellula
necrotica alcuni fattori:
 il citoplasma diviene altamente EOSINOFILO, cioè maggiormente basico, per due
motivi:
 la perdita di RNA soprattutto di tipo ribosomiale.
 Alterazione e coagulazione delle proteine che assumono una maggiore affinità
per la eosina.
 omogeneità a causa della perdita di granuli di glicogeno.
 formazione di globuli eosinofilici formati dal RIGONFIAMENTO MITOCONDRIALE.
 permeabilizzazione della membrana a coloranti vitali come il BLU TRIPANO che,
normalmente, non oltrepassa la membrana cellulare: tale colorante diviene
particolarmente evidente a livello nucleare e li suo utilizzo può essere utile
soprattutto nello studio dei tessuti.
 a livello nucleare si osservano:
 addensamento della cromatica o PICNOSI.
 frammentazione nucleare o CARIORESSI.
 scomparsa del nucleo o CARIOLISI.
Tessuto miocardico infartuato, si
possono vedere molto bene:
CARIOLISI mancanza dei nuclei
cellulari.
EDEMA CELLULARE.
INFILTRATO LINFOMONOCITARIO
legato alla infiammazione.
LA CELLULA DANNEGGIATA E MORTA con il tempo VA INCONTRO A PROCESSI DI

LISI enzimatica, nello specifico distinguiamo:
 AUTOLISI cioè digestione mediata dalla attività degli enzimi lisosomiali della cellula.
 ETEROLISI cioè digestione mediata dalla attività degli enzimi prodotti
principalmente dai leucociti richiamati con il processo infiammatorio.
ALTERAZIONI ULTRASTRUTTURALI DELLA CELLULA NECROTICA:
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il processo di fatto è identico a quello di alterazione della MORTE CELLULARE

ISCHEMICA, nello specifico si assiste a:
 rigonfiamento del reticolo endoplasmatico rugoso.
 perdita di ribosomi del reticolo endoplasmatico rugoso.
 addensamento mitocondriale con distacco della membrana esterna e liberazione di
enzimi.
 Comparsa di vescicole sulla membrana plasmatica dette BLEBS.
Due sono i parametri che consentono di determinare se il danno sia o meno irreversibile:
 rigonfiamento dei mitocondri.
 rottura delle blebs che di fatto è causa della INTERRUZIONE DELLA MEMBRANA
PLASMATICA che diviene, come noto, letale molto rapidamente.
DIVERSI TIPI DI NECROSI:
a seconda della causa e del tipo di tessuto colpito, l'innesco di un processo necrotico può
portare a conseguenze differenti.
MECCANISMI DI NECROSI TISSUTALE:
i meccanismi necrotici si manifestano come differenti a seconda della differente causa
eventualmente associata alla necrosi, nello specifico:
 DANNO ISCHEMICO che si associa a:
 riduzione di ATP.
 alterazione della attività della pompa sodio potassio ad ATP cui consegue,
ovviamente, edema cellulare.
 rilascio di calcio da MITOCONDRI E RETICOLO ENDOPLASMATICO
RUGOSO; tale perdita di calcio provoca:
■ attivazione delle fosfolipasi.
■ attivazione delle proteasi.
 danno alla membrana cellulare.
 DANNO DA RADICALI:
 perossidazione dei lipidi di membrana e rilascio di MALONALDEIDE, dialdeide
prodotto finale della perossidazione lipidica.
 cross link dei gruppi sulfidrilici di proteine e lipidi ad opera degli agenti
perossidanti, ne consegue, chiaramente, una alterazione della funzione delle
proteine cellulari.
 alterazioni del DNA.
 DANNO DA VIRUS si può suddividere in due categorie:
 da VIRUS CITOLITICO: lisi cellulare secondaria ad alterazioni della sintesi
proteica che si estrinsecano sulla integrità della membrana cellulare.
Generalmente il blocco totale della sintesi proteica ne è la causa.
 Da VIRUS NON CITOLITICO: si tratta di un danno di tipo non direttamente litico,
la morte cellulare può essere indotta prevalentemente per apoptosi.
A prescindere da quale sia il virus preso in considerazione, il danno tissutale
assume carattere necrotico per il richiamo di cellule del sistema immunitario.
DIVERSI TIPI DI NECROSI:
sulla base dell'aspetto macroscopico che assume, possiamo distinguere diversi tipi di
necrosi, nello specifico ricordiamo:
 NECROSI COAGULATIVA tipica di due situazioni in particolare:
 della NECROSI SU BASE ISCHEMICA detta anche INFARTO.
 della SCOTTATURA o DEL CONGELAMENTO.
Si contraddistingue per caratteri citologici propri:
9
 i margini delle cellule SONO PERFETTAMENTE RICONOSCIBILI e il tessuto

mantiene una certa integrità nonostante le enormi alterazioni.
 alla microscopia ottica IL NUCLEO RISULTA SCOMPARSO O ALTERATO IN
MODO EVIDENTE.
Possiamo dire che la cellula PERMANE IN FORMA DI INVOLUCRO, ma mantiene
alcuni caratteri strutturali: questo sembra sia dovuto al fatto che la alterazione
tissutale e il danno siano tali da PROVOCARE IL BLOCCO DELLA ATTIVITÀ
ENZIMATICA LITICA e di conseguenza impedire la degradazione del tessuto.
DIVERSI TIPI DI INFARTO:
l'infarto può essere diviso fondamentalmente in due categorie a seconda del suo
aspetto:
 ROSSO tipico di tessuti caratterizzati da una doppia circolazione come
POLMONE E FEGATO, la zona infartuata non appare pallida ma rosso-
emorragica, questo avviene in quanto:
■ una delle due fonti di sangue non è più disponibile.
■ Il secondo circolo, privato del primo, diviene generalmente emorragico e
riversa sangue nel tessuto che dovrebbe irrorare.
La zona infartuata risulta quindi di colorito rosso.
 BIANCO come avviene in tutti gli organi privi di doppio circolo, in questo caso la
regione non vascolarizzata semplicemente diviene pallida.
Un caso particolare si osserva nel cuore dove l'infarto assume un colorito con
RIFLESSI DORATI: QUESTO È DOVUTO ALLA OSSIDAZIONE DI
FERROCITOCROMI SPECIFICI presenti in questa sede.
 COLLIQUATIVA cioè necrosi con LIQUEFAZIONE, al microscopio il tessuto
scompare, il materiale è COMPLETAMENTE LIQUEFATTO. La necrosi si presenta
in questa forma in caso di:
 infezione purulenta: si possono osservare eventualmente dei leucociti, ma il
tessuto diviene generalmente liquido o gelloso.
 cisti cerebrali: in questo caso la necrosi è ischemica, ma evolve in modo
peculiare:
■ in una PRIMISSIMA E RAPIDISSIMA FASE la morte cellulare si manifesta
come una COAGULAZIONE.
■ in una SECONDA FASE il tessuto cellulare si LIQUEFA per la attivazione,
probabilmente, di enzimi di natura litica e digestiva.
 CASEOSA: l'aspetto macroscopico di questa necrosi particolarmente estesa è
quello di una massa biancastra. Si tratta di un tipo di necrosi quasi esclusivo del
GRANULOMA TUBERCOLARE. Dal punto di vista istologico questo tipo di necrosi
si colloca a metà tra una FORMA COAGULATIVA E UNA COLLIQUATIVA:
 il centro presenta caratteri maggiormente colliquativi con la degradazione
completa del tessuto.
 la periferia presenta caratteri maggiormente coagulativi.
 GANGRENOSA: la gangrena è il corrispettivo clinico della necrosi come termine
generale, generalmente si applica a fenomeni necrotici evidenti degli arti inferiori o
superiori. Dal punto di vista pratico può essere distinta in:
 GANGRENA SECCA che di fatto è il corrispettivo della gangrena coagulativa. Si
parla spesso di MUMMIFICAZIONE dell'arto colpito: la gangrena secca di per se
stessa non rappresenta un pericolo ulteriore per il paziente, non tende ad
allargarsi e limita fortemente quelli che possono essere danni maggiormente
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pericolosi per il paziente. Alla percussione da un suono sordo.

 UMIDA che di fatto è il corrispettivo della necrosi colliquativa. La gangrena
umida, al contrario di quella secca, è scatenata da FOCOLAI INFIAMMATORI
INFETTIVI: questa gangrena tende ad allargarsi alle regioni circostanti e a
divenire un focolaio settico molto grave fino a portare eventualmente alla morte.
Un fenomeno di questo tipo si innesca tipicamente per:
■ individui che presentano delle difese immunitarie abbassate.
■ molto spesso si tratta di pazienti DIABETICI: nel diabetico anche infezioni di
piccola entità possono provocare danni molto seri. A livello patogenetico
possiamo dire che:
 nel diabetico si assiste ad un decremento della vascolarizzazione
periferica causato dalla riduzione del lume vascolare.
 La presenza di elevate dosi di glucosio nel sangue favorisce la
proliferazione batterica.
 Si innesta un focolaio settico che coinvolge l'arto.
La gangrena invade la gamba.
 GASSOSA tipicamente provocata dal CLOSTRIDIUM PERFRINGENS, batterio
anaerobio che, producendo una serie di enzimi litici, degrada il tessuto
muscolare e porta alla formazione di gas. A livello semeiologico da una
particolare sensazione al tatto, come di neve fresca.
 STEATONECROSI: specifica di una patologia infiammatoria molto grave, la
PANCREATITE ACUTA. Si tratta di una infiammazione generalizzata del pancreas
che provoca anche la occlusione dei canalicoli pancreatici e quindi la
autodigestione del pancreas stesso. In questa situazione l'intero pancreas risulta:
 invaso di tessuto lipidico.
 Altamente emorragico.
Spesso la manifestazione si allarga alla borsa omentale. Alla base di questo tipo di
fenomeno c'è quasi sempre una INFEZIONE DELLE VIE BILIARI che si allarga alle
strutture pancreatiche vicine fino a provocare danni molto seri.
 NECROSI FIBRINOIDE: particolare tipo di necrosi che si associa a strutture
arteriolari tipiche della ipertensione maligna associata cioè ad una infiammazione,
generalmente autoimmune, delle strutture arteriolari stesse. Il termine si utilizzava
un tempo, e a volte viene utilizzato ancora oggi, in anatomia patologica, per definire
quadri PATOLOGICI DI PATOLOGIE RENALI DA DANNO AUTOIMMUNE.
MORFOLOGIA:
la alterazione riguarda UNICAMENTE LA TONACA MUSCOLARE DELLA
ARTERIOLA e il materiale in questione, definito FIBRINOIDE, è:
 amorfo.
 eosinofilo.
 ricco in polisaccaridi.
 bruno alla impregnazione argentica.
 Colorabile con acido fosfoungestico-eosina.
Generalmente si associa a quadri di IPERTENSIONE MALIGNA dove i valori
pressori anche in età molto giovane sono intorno a 220-230mmHg di massima.
EVOLUZIONE DEL PROCESSO NECROTICO:
il processo necrotico procede, una volta innescato. attraverso tre stadi fondamentali, nello
specifico:
 INDUZIONE DI UNA FLOGOSI DEL TESSUTO CIRCOSTANTE avviene sempre a
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prescindere da quale sia la causa del processo necrotico. L'innesco di questa

attività ha il compito fondamentale di stimolare:
 il riassorbimento del materiale andato incontro a morte.
 sostituzione del materiale andato incontro a morte:
■ con una cicatrice e quindi con una proliferazione connettivale.
■ Con del tessuto rigenerato.
i fattori di crescita associati a entrambi i processi cicatriziale e rigenerativo,
DERIVANO DALLA ATTIVITÀ LEUCOCITARIA e specificamente dai MONOCITI
MACROFAGI: la chiave del processo rigenerativo risiede in queste cellule che,
come noto, hanno un fortissimo potere di regolazione rispetto alla risposta
infiammatoria.
 nel caso in cui si formi del TESSUTO CICATRIZIALE, il tessuto può andare incontro
a CALCIFICAZIONE: questo processo è legato anche alla liberazione di calcio di
provenienza del reticolo endoplasmico e dei mitocondri che, in associazione a lipidi
degradati di derivazione del processo necrotico, portano alla formazione di saponi
di calcio.
 Con il tempo il tessuto può eventualmente OSSIFICARE.
LA CALCIFICAZIONE:
la calcificazione è un processo complesso che prevede la formazione di un deposito
anomalo di calcio, ferro e magnesio in un tessuto specifico. Dal punto di vista pratico si
distingue in due grandi categorie:
➢ CALCIFICAZIONE DISTROFICA conseguente ad un processo di NECROSI, tipici
esempi di questo processo sono:
 ATEROMI, l'ateroma, come noto, si caratterizza per la presenza di una capsula
e di un processo flogistico continuativo:
1. parte della capsula FIBROSA può andare direttamente incontro A
PROCESSI DI CALCIFICAZIONE,
2. Anche un processo di tipo necrotico può indurre fenomeni di calcificazione
che possono allargarsi all'intero ateroma.
Molto spesso ad una radiografia del torace di persone anziane possono
emergere delle CALCIFICAZIONI LUNGO TUTTA L'AORTA. Chi presenta una
arteria aterosclerotica presenta una PRESSIONE ARTERIOSA MASSIMA
INCREMENTATA: l'aorta non risponde elasticamente all'ingresso di sangue
durante la sistole ventricolare e di conseguenza la pressione aumenta; inoltre
nella fase diastolica, non essendo presente ritorno elastico, la pressione
diastolica risulta bassa.
 CANCRO: processi di calcificazione risultano particolarmente evidenti nel
carcinoma DUTTALE della mammella dove assumono una conformazione a
sabbia. Nello specifico:
1. questi processi sono indotti dalla necrosi tissutale legata alla impropria
vascolarizzazione del tessuto.
2. L'osservazione di questi processi di calcificazione è un indice utile per
determinare la presenza o assenza di un carcinoma mammario.
 LINFONODI soprattutto in pazienti affetti da TUBERCOLOSI: il linfonodo va
anzitutto incontro a processi di tipo NECROTICO CASEOSO cui seguono
PROCESSI DI CALCIFICAZIONE fondamentali per limitare il disperdersi della
patologia.
 VALVOLE CARDIACHE: anche le valvole cardiache possono andare incontro a
12
processi di CALCIFICAZIONE, questo altro non è se non l'esito di una fibrosi

NON LEGATA AD INFEZIONI che evolve eventualmente a calcificazione.
Valvole sostituite generalmente hanno una durata di una decina di anni prima di
andare incontro a processi di calcificazione.
MORFOLOGICAMENTE si possono osservare:
 aggregati di aspetto amorfo o cristallino.
 Basofili alla colorazione.
 A collocazione sia intra che extracellulare.
SI FORMANO DEI CRISTALLI DI CALCIO E FOSFATO simili ai cristalli di
IDROSSIAPATITE.
FISIOPATOLOGIA:
dal punto di vista fisiopatologico il processo consta di due tappe fondamentali:
 INIZIAZIONE: generata da un accumulo di calcio cui consegue la attivazione di
fosfatasi calcio dipendenti della membrana cellulare, questa può avvenire:
1. a livello intracellulare sulle membrane dei mitocondri.
2. a livello extracellulare su vescicole di circa 200nm di diametro derivate dalla
lisi cellulare.
 PROMOZIONE che dipende da tre fattori fondamentali:
1. concentrazioni di calcio.
2. concentrazioni di fosfato.
3. presenza di collagene.
questi tre fattori SONO FONDAMENTALI per la evoluzione del processo di
calcificazione: se mancano calcio e fosforo, il processo chiaramente non si
innesca.
Con il tempo gli aggregati di cristalli sostituiscono il parenchima e risultano
particolarmente visibili alla osservazione tramite raggi X. Fanno eccezione in alcuni
casi le calcificazioni valvolari generalmente difficilmente visibili sulle lastre.
➢ CALCIFICAZIONE METASTATICA PURA dovuta unicamente AD UN
INCREMENTO DELLA CALCEMIA1, una ipercalcemia si verifica fondamentalmente
in caso di:
 IMMOBILIZZAZIONE: un paziente che sta a letto per lungo tempo va incontro
ad una DEMINERALIZZAZIONE OSSEA FISIOLOGICA che provoca, di
conseguenza, un incremento della mobilizzazione del calcio.
 IPERPARATIROIDISMO caratterizzato da una iperproduzione di ormone
PARATIROIDEO, ipercalcemizzante.
 INTOSSICAZIONE DA VITAMINA D che stimola il riassorbimento di calcio
intestinale e ne incrementa il riassorbimento renale. Generalmente la durata di
questa intossicazione è limitata nel tempo.
 IDIOPATICA, prima cioè di causa esterna, presente fin dall'infanzia.
 IPERTIROIDISMO.
 IPOSURRENALISMO cioè morbo di ADDISON.
 TUMORI OSSEI a causa dei quali si ha soprattutto una forte demineralizzazione
della regione ossea colpita, molto pericolose sono le LEUCEMIE E I MIELOMI.
MORFOLOGICAMENTE la calcificazione metastatica:
 origina dall'interstizio in assenza di fenomeni necrotici; nello specifico:
1 Un incremento della calcemia provoca una STIMOLAZIONE ANCHE DEI PROCESSI DI CALCIFICAZIONE
DISTROFICA.
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1. in vasi sanguigni di qualsiasi sede del nostro organismo si assiste alla

calcificazione di regioni della TONACA MUSCOLARE CHE NON
PROVOCANO DELLE OSTRUZIONI, la parete muscolare diviene
semplicemente rigida e questo assume un rilievo clinico minimo. Dal punto di
vista pratico:
1. È normale che l'esagono di Willis di una persona anziana si presenti
calcificato, anche in questo caso comunque la rilevanza clinica è nulla.
2. TRACHEA DI POLLO a livello delle arterie radiali: si tratta di piccole
multiple calcificazioni che si instaurano lungo il decorso della arteria
radiale, non hanno alcun significato patologico, si possono eseguire
eventualmente degli esami livello dello stomaco.
2. nei reni: si osserva molto spesso una NEFROCALCINOSI caratterizzata da
piccole e trascurabili calcificazioni locali.
3. nel polmone dove si manifesta con calcificazioni a stralci, differenti da quelle
granulomatose tipiche della tubercolosi.
4. A livello dello stomaco.
LA PATOGENESI presenta iniziazione:
 intracellulare.
 extracellulare soprattutto in relazione a vescicole che si collocano in prossimità
della membrana basale.
REVISIONE DELLA TERMINOLOGIA:
mentre fino a qualche anno fa si parla unicamente di APOPTOSI E NECROSI, ad oggi si
riconoscono ben tre diversi tipi di necrosi intesa come MORTE CELLULARE:
 NECROSI APOPTOTICA o apoptosi.
 NECROSI ONCOTICA o necrosi classica.
 NECROSI AUTOFAGICA osservata in particolare a livello del sistema nervoso
centrale, si tratta di una vera e propria autofagia che presenta dei meccanismi di
innesco differenti rispetto ai due casi precedenti.
Ciascuno dei meccanismi sopra elencati presenta degli specifici markers:
 NECROSI APOPTOTICA che presenta 3 markers:
 caspasi 3 attiva: si tratta di una caspasi, come accennato, effettrice, fa parte dei
meccanismi degradativi. Se si riesce ad evidenziare la attivazione di tale
caspasi in un campione cellulare, si può determinare con certezza che la cellula
sta per andare incontro ad un processo apoptotico.
 TUNEL: reazione che dimostra la frammentazione del nucleo. La
frammentazione del materiale nucleare avviene ad opera di endonucleasi che
degradano il materiale in questione in modo estremamente REGOLARE: si sono
individuati dei punti di aggancio specifici per questi enzimi ed è possibile ad
oggi, grazie a sonde fluorescenti, individuare. Viene considerato il marker
maggiormente specifico.
 chromatin ladder: nel momento in cui un tessuto intero sia andato incontro ad
apoptosi e il campione venga studiato tramite cromatografia, si possono
osservare le bande di distribuzione regolari.
 ONCOTICA; risulta facilmente identificabile anche in assenza di markers specifici,
tuttavia ad oggi È POSSIBILE DIAGNOSTICARE IN MODO ESTREMAMENTE
PRECOCE LA TENDENZA ALLA NECROSI DI UN TESSUTO OSSERVANDO LA
PRESENZA O ASSENZA DEL FATTORE 9 DEL COMPLEMENTO NEL
CITOPLASMA.
14
 AUTOFAGICA: il marker specifico in questo caso è la UBIQUITINA, proteina che

normalmente stimola la degradazione mediante proteosoma di molecole proteiche
non più utili o danneggiate.
15
Giordano Perin; patologia generale 12: la flogosi
LA FLOGOSI
I termini INFIAMMAZIONE E FLOGOSI indicano la REAZIONE DI UN TESSUTO
VIVENTE VASCOLARIZZATO AD UN DANNO LOCALE.
Le cause possibili per un evento di questo tipo sono le più diverse:
 agenti fisici.
 agenti chimici.
 infezioni batteriche.
 infezioni virali.
 necrosi tissutale.
dal punto di vista pratico la FLOGOSI È FONDAMENTALE: in assenza di flogosi, che
coincide in una infezione batterica con la risposta aspecifica, il nostro organismo non può
difendersi.
 in mancanza di granulociti, principali attori della risposta infiammatoria immediata,
la morte per infezione è quasi sistematica: il sistema immunitario specifico può
provare a supplire, ma si attiva sempre e comunque troppo tardi.
 Anche la mancanza della risposta immunitaria specifica PORTA AD UN
INCREMENTO DELLA GRAVITÀ DELLE PATOLOGIE DA INFEZIONE: inizialmente
l'infezione viene rallentata dalla attività granulocitica e aspecifica in generale fino ad
instaurare una situazione di equilibrio; a distanza DI POCO TEMPO, tuttavia, in
assenza di una risposta specifica, LA PROLIFERAZIONE BATTERICA PRENDE IL
SOPRAVVENTO e porta alla morte molto spesso dell'ospite.
DIVERSI TIPI DI FLOGOSI:
la flogosi può essere suddivisa in due grandi categorie:
 FLOGOSI ACUTA O ANGIOFLOGOSI che si realizza in un periodo delimitato e
relativamente breve. Alcuni tipi di angioflogosi, tuttavia, possono avere una durata
molto prolungata nel tempo, anche anni, come avviene nella OSTEOMIELITE,
infezione delle strutture ossee e midollari associate. Questo tipo di flogosi:
 PRESENTA FENOMENI ESSUDATIVI legati ad alterazioni delle strutture
endoteliali, si formano generalmente degli ESSUDATI.
 Si caratterizza per la INFILTRAZIONE di POLIMORFONUCLEATI neutrofili per
la maggior parte.
 È SEMPRE UGUALE a prescindere da quale sia la causa.
 FLOGOSI CRONICA O ISTOFLOGOSI che si mantiene generalmente costante nel
tempo, un tipico esempio è il controllo del focolaio infiammatorio della tubercolosi.
Dal punto di vista sintomatologico:
 PRESENTA SCARSISSIME ESSUDAZIONI eventualmente nella fase iniziale.
 LE CELLULE COINVOLTE sono fondamentalmente:
■ macrofagi: sicuramente si tratta dei fattori cellulari maggiormente coinvolti,
questo è dovuto al fatto che:
 hanno la capacità di produrre una serie di mediatori molto importanti di
attivazione linfocitaria e non solo.
 Hanno una vita media extratissutale abbastanza lunga, più lunga di
quella dei neutrofili.
■ linfociti.
■ fibroblasti: la INFILTRAZIONE CONNETTIVALE nella flogosi cronica È
SEMPRE PRESENTE e contribuisce alla formazione di materiale cicatriziale
1
molto spesso.
 LA MORFOLOGIA VARIA IN RELAZIONE ALL'AGENTE CAUSALE: le
caratteristiche istologiche in particolare possono essere associate a diversi tipi
di agenti patogeni.
LA FLOGOSI ACUTA:
come accennato in precedenza le cause sono differenti tra loro, in ogni caso possiamo
dire che la flogosi acuta:
 inizia con una ALTERAZIONE DELLE COMPONENTI:
 PLASMATICHE.
 CELLULARI.
Le modificazioni ematiche avvengono in parallelo.
 FORMAZIONE DI MEDIATORI CHIMICI.
 ALTERAZIONI:
 EMODINAMICHE che si caratterizzano per un AUMENTO DEL FLUSSO.
 DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE con formazione di un ESSUDATO.
 MIGRAZIONE DI GRANULOCITI NEUTROFILI.
 Si caratterizza inoltre per la presenza delle caratteristiche manifestazioni
superficiali:
 RUBOR rossore.
 TUMOR gonfiore.
 CALOR calore.
 DOLOR dolore.
 FUNCTIO LESA disfunzione, non sempre presente chiaramente.
ATTIVAZIONE DELLE COMPONENTI PLASMATICHE:
le modificazioni delle componenti plasmatiche sono relative fondamentalmente alla attività
di SISTEMI DI PROTEASI PLASMATICI QUALI:
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO.
 SISTEMA DELLA COAGULAZIONE E FIBRINOLISI.
 SISTEMA DELLE KININE.
2
IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

si tratta di un meccanismo che può essere innescato tramite tre distinte vie, una delle quali
attiva unicamente in forma permissiva come noto, possiamo schematizzare i meccanismi
IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO può essere innescato in

tre modi distinti:
CLASSICA innescata come emerge dall'immagine dalla
associazione di IgG con la membrana dell'agente esogeno.
ALTERNATIVA innescata unicamente in caso di permissività,
cioè in situazioni in cui una iperattivazione del complemento
non possa innescare processi dannosi.
LETTINICA che si innesca invece per il DIRETTO
CONTATTO CON GLUCIDI PRESENTI SULLA SUPERFICIE
BATTERICA.
Le strutture proteiche coinvolte, eccetto quelle associate
all'innesco diretto della via, sono IDENTICHE e portano alla
formazione definitiva di un FORO SULLA MEMBRANA
DELL'AGENTE ESOGENO mediato dal complesso C5b6789.
La via lettinica, innescata da un complesso differente dal
complesso C1 e formato da una proteina detta MBL
(mannose binding leptin) e due proteine MASP, ha LA
MEDESIMA FUNZIONE ATTIVATORIA DEL COMPLESSO
C1, attiva cioè C4 e la cascata complementare.
di attivazione ed azione del complemento in questo modo:
ALTERAZIONI DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DEL COMPLEMENTO:

i meccanismi di controllo del complemento sono molto diversi tra loro e agiscono sia sul
versante ematico che su quello cellulare; alterazioni di questi processi possono dare vita a
patologie differenti quali:
 ANGIOEDEMA EREDITARIO: deficienza di C1 inattivatore, si tratta di una sindrome
che porta alla formazione di edemi diffusi nel corpo del soggetto malato che
possono avere effetti anche molto gravi. Per quanto riguarda questa patologia
ricordiamo che:
 si tratta di una deficienza associata al GENE REGOLATORE del C1inattivatore:
tale deficienza può essere supplita stimolando la trascrizione del gene C1
inattivatore tramite la somministrazione di ANDROGENI.
 La eziopatologia di questo fenomeno è legata al fatto che IL C1inibitore HA
ANCHE LA FUNZIONE DI INIBIRE LA ATTIVITÀ DI SERIN PROTEASI
ASSOCIATE ALLA VIA DELLE CHININE che in sua assenza risultano
IPERATTIVE.
 ANEMIA PAROSSISTICA NOTTURNA: deficienza di DAF decay accelerating
3
factor, si tratta di un fattore che accelera il decadimento delle forme complementari,

inibendo C3 e C5 convertasi; pazienti affetti da tale patologia presentano alla
mattina urine rossastre e risultano anemizzati. Il processo patogenico sarebbe il
seguente:
 durante la notte si verifica una relativa ischemia in estrema periferia.
 Questa ischemia provoca un incremento della acidità locale che attiva il
complemento fino alla emolisi del globulo rosso.
 GLOMERULONEFRITE per deficienza del fattore H.
EFFETTO PROINFIAMMATORIO DEGLI ELEMENTI DEL COMPLEMENTO:
gli elementi del complemento possono avere una importantissima funzione
PROINFIAMMATORIA E OPSONIZZANTE, nello specifico possiamo dire che:
 C3b è una importantissima OPSONINA, consente la fagocitosi di diversi batteri.
 C3a, C5a hanno potere vasodilatativo molto forte, sono detti anafilotossine.
 C5b9 è fondamentale nella risposta immunitaria alle NEISSERIE meningitidis e
gonorree: la mancanza di questi fattori rende maggiormente suscettibili
principalmente alla meningite da neisseria anche in fasce d'età normalmente non
esposte. È importante ricordare tuttavia che generalmente questi pazienti superano
la meningite infettiva SENZA CONSEGUENZA E IN MANIERA RELATIVAMENTE
POCO DRAMMATICA: il grosso della sintomatologia È LEGATO ALLA ATTIVITÀ
PROFLOGISTICA DEL COMPLEMENTO che provoca danni molto consistenti.
Le funzioni opsonizzanti e proinfiammatorie del complemento sono mediate tra tre
recettori fondamentali il cui effetto è riassunto nella tabella.
RECETTORE LIGANDO ATTIVITÀ DISTRIBUZIONE CELLULARE
CR1 C3b C4b blocca la formazione del complesso C3 convertasi eritrociti

lega immunocomplessi alle cellule neutrofili
monociti
macrofagi
eosinofili
cellule dendritiche follicolari
cellule B
cellule T
CR2 C3d C3dg iC3b contibuisce alla corecezione del BCR cellule B
lega il virus di epsetin barr cellule follicolari
alcune cellule T
CR3 iC3b lega molecole di adesione dei neutrofili monociti
stimola il passaggio attraverso l'endotelio macrofagi
stimola la fagocitosi neutrofili
NK
alcune cellule T
IL SISTEMA DELLE KININE:

si tratta di un sistema fondamentale per il meccanismo di incremento della permeabilità
vascolare, nello specifico il meccanismo funziona in questo modo:
 il FATTORE XII della coagulazione si attiva a fattore XIIa.
 IL FATTORE XII, nella sua attivazione, costituisce due frammenti:
 FATTORE XII ATTIVATO che è coinvolto nei meccanismi della coagulazione.
 FATTORE XII FRAGMENT o F.
4
il fattore XII attivato attiva due vie differenti come noto:

 la attivazione della PRECALLICREINA A CALLICREINA come fattore XII
fragment.
■ la CALLICREINA attiva l'HIGH MOLECOLAR WEIGHT KININOGEN o
HMWK a BRADICHININA.
 La attivazione del PLASMINOGENO A PLASMINA sia come fattore XII fragment
che come fattore XII attivato.
■ la PLASMINA attiva l'HIGH MOLCOLAR WEIGHT KININOGEN o HMWK a
BRADICHININA.
AZIONE DEL C1 INIBITORE:
il deficit di C1inh caratteristico dell'angioedema ereditario è legato al fatto che questo
fattore ha anche una azione limitante rispetto ai meccanismi di attivazione del
plasminogeno a plasmina, una sua mancanza di conseguenza iperattiva la produzione di
bradichinina. Un paziente affetto da angioedema ereditario quindi presenta:
 elevati livelli di plasmina
 elevati livelli di bradichinina.
AZIONE DELLE CHININE:
la azione di questi fattori è molteplice, nello specifico ricordiamo:
 CALLICREINA ha effetto relativa a:
 attivazione e richiamo dei polimorfonucleati.
 attivazione del FATTORE XII della coagulazione.
 attivazione del plasminogeno.
 BRADICHININA che provoca:
 vasodilatazione.
 Incremento della permeabilità.
 contrazione della muscolatura liscia.
 Stimolazione della percezione del dolore.
Inoltre ricordiamo che:
 LA CALLICREINA INDUCE UN LOOP DI AUTOINDUZIONE, infatti attiva:
 la PLASMINA che stimola i processo coagulativi e quindi la produzione di fattore
XII attivato e fragment.
 La TRIPSINA che attiva il fattore XII della coagulazione.
 IL CONTATTO CON STRUTTURE ESOGENE come sappiamo, attiva il fattore XII
DELLA COAGULAZIONE; fattori di induzione sono:
 collagene.
 membrana basale.
 cristalli di urati come avviene careristicamente nella GOTTA.
 LPS lipopolisaccaride.
RECETTORI PER LE CHININE:
esistono due tipi di recettori per le chinine:
 recettori COSTITUTIVI che sono espressi sempre e presentano fenomeni di
desensibilizzazione.
 Recettori B1 INDUCIBILI, la loro esposizione è indotta dalla azione della IL1:
questo recettore NON PUÒ ESSERE DESENSIBILIZZATO e viene espresso
fintanto che la stimolazione continua.
Appare evidente quindi come vi sia un collegamento molto stretto tra vie metaboliche
differenti quali:
 la via delle chinine.
5
 Il sistema del complemento.

 Il sistema della coagulazione.
IL D DIMERO, prodotto dalla plasmina, è un fattore PROFLOGISTICO
NEUROTRASMETTITORI E FATTORI NUROUMORALI COINVOLTI NELLA
PERCEZIONE DEL DOLORE E NELLA INFIAMMAZIONE:
normalmente a seguito di una lesione, si innescano dei meccanismi periferici di rilascio
DELLA SOSTANZA P, questa sostanza P è uno dei probabili attivatori delle
MASTOCELLULE: LE MASTOCELLULE HANNO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL
CONTROLLO DEI MECCANISMI FLOGISTICI.
Oltre alle proteasi plasmatiche quindi, possono contribuire in modo molto importante
anche fattori di natura NERVOSA nella induzione della infiammazione.
ATTIVAZIONE DELLE COMPONENTI CELLULARI:
i fattori cellulari coinvolti nei meccanismi della flogosi sono molto diversi, nello specifico
ricordiamo:
 POLIMORFONUCLEATI, soprattutto NEUTROFILI.
 MONOCITI MACROFAGI coinvolti nei meccanismi di controllo.
 EOSINOFILI.
 LINFOCITI soprattutto i linfociti ancora non specializzati.
 PIASTRINE.
 CELLULE ENDOTELIALI che rappresentano un nodo fondamentale di
CONTROLLO DEL PROCESSO FLOGISTICO e svolgono numerosissime attività.
 MASTOCELLULE direttori fondamentali dei processi di flogosi.
 FIBROBLASTI mediatori finali dei processi di guarigione generalmente grazie alla
cicatrizzazione.
MASTOCELLULE E BASOFILI:
qualsiasi meccanismo di danno proveniente dall'esterno è in
grado di attivare le MASTOCELLULE, si tratta di cellule
sensibilissime. Tra di diversi stimoli coinvolti possiamo ricordare:
 agenti fisici quali TRAUMI e STIMOLI TERMICI a seguito
dei quali si osservano:
 INDUZIONE DEL ROSSORE.
 STIMOLI RESPIRATORI: oltre alla attivazione diretta
delle mastocellule contribuisce eventualmente anche un arco riflesso nervoso
che stimola la attivazione delle mastocellule stesse; NON SI TRATTA in questo
caso DI UN FENOMENO ALLERGICO ed è sufficiente il passaggio da caldo a
freddo per GENERARE LA DEGRANULAZIONE e quindi UNA RINORREA.
Negli individui atopici stimoli minimi sono sufficienti a garantire una attivazione
fisica delle mastocellule:
■ il passaggio da caldo a freddo.
■ L'affaticamento e le condizioni di stress respiratorio lieve.
■ Il semplice riscaldamento dell'aria che penetra nelle vie respiratorie è
sufficiente.
■ L'umidità contribuisce in maniera significativa al fenomeno.
 fattori proteici tra cui C3a e C5a.
 IL1 prodotta soprattutto dai macrofagi ma non solo.
 proteine cationiche secrete nei granuli azzurrofili di polimorfonucleati, macrofagi e
piastrine.
 NEUROPEPTIDI quali:
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 sostanza P.
 VIP vasoactive intestinal peptide.
 NKA neurokinina A.
 NT neurotensina.
 SOMATOSTATINA
 CGRP calcitonin gene releated peptide.
Questi peptidi sono alla base dei meccanismi di arrossamento.
 IgE caratteristiche della reazione allergica e antiparassitaria.
FUNZIONE DELLE MASTOCELLULE:
la funzione di queste cellule è quella di indurre fondamentalmente un processo di
INFIAMMAZIONE producendo:
 sostanze vasoattive: istamina, serotonina, trombossani, PAF, leucotrieni.
 Stimolazione della contrazione di cellule muascolari lisce dei bronchi come avviene
tipicamente nel PLASMA.
 Stimolazione alla migrazione eosinofila quali:
 istamina.
 Serotonina.
 Leucotrieni.
 ECF-A.
 stimolazione alla migrazione leucocitaria soprattutto grazie alla azione di
LEUCOTRIENI:
 LTB4.
 LTC4.
 LTD4.
GLI EOSINOFILI:
si tratta di un altro mediatore fondamentale della
infiammazione, nello specifico la loro attività è stimolata da:
 immunocomplessi.
 prodotti delle mastocellule, soprattutto istamina,
serotonina leucotrieni ed ECF-A, come accennato in
precedenza.
 prodotti dei linfociti, in particolare la IL5.
FUNZIONE DEGLI EOSINOFILI:
queste cellule hanno una capacità proflogistica molto più
consistente rispetto a quella delle mastocellule e la loro funzione è quella di aggredire
bersagli di grosse dimensioni quali PARASSITI. Queste cellule possono eseguire processi
di:
 FAGOCITOSI ED ESOCITOSI nei confronti di ELMINTI E PROTOZOI; le molecole
coinvolte sono fondamentalmente:
 EOSINOFILO PEROSSIDASI: perossidasi molto più potente della perossidasi
neutrofila, ha un potere ossidante molto significativo.
 PROTEINA BASICA MAGGIORE.
 PROTEINA CATIONICA MAGGIORE.
 PAF pleatlet activating factor.
 DETOSSIFICAZIONE, queste cellule proteggono l'organismo attraverso l'azione di:
 EOSINOFILO PEROSSIDASI
 ARIL SULFATASI: questa molecola inibisce la attività dei leucotrieni, mediatori
potentissimi soprattutto per quanto riguarda le infiammazioni polmonari.
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 ISTAMINASI che degrada la istamina:

sembra che la attività di questi enzimi possa essere coinvolta nei meccanismi di
controllo della ipersensibilità di primo tipo: la crescita della popolazione eosinofila
avrebbe quindi un significato, almeno in parte, positivo.
UNA IPEREOSINOFILIA indica generalmente:
 PARASSITOSI.
 ATOPIA: il significato di questa ipereosinofilia è quello di difendere l'organismo dalla
istamina rilasciata dalle mastocellule. Questo aspetto è ad oggi ancora in
discussione.
CELLULE ENDOTELIALI:
la cellula endoteliale ha un ruolo fondamentale nei
processi della infiammazione, la funzione di queste
cellule è molto varia:
 produzione di NO° e PROSTACICLINE: si tratta
di mediatori di vasodilatazione che
accompagnano il RUBOR caratteristico di queste
reazione.
 Incremento della permeabilità.
 Produzione ed esposizione molecole essenziali
per la adesione leucocitaria.
 Esposizione di MHC II: caratteristico delle APC,
si tratta di un mediatore fondamentale per IL
RECLUTAMENTO DEL LINFOCITA CHE SPECIFICAMENTE RICONOSCE
L'ANTIGENE CHE HA INDOTTO LA PRODUZIONE DI QUEL MHC II. Questo
fenomeno consente una migrazione precisissima delle cellule linfocitarie coinvolte
nei processi infiammatori.
 Produzione di IL1 e IL6 che danno un effetto flogistico generalizzato molto
significativo, soprattutto essenziale è la IL1.
 Espressione di TISSUE FACTOR che PRESENTA funzione coagulante
fondamentale, sono inoltre prodotte dall'endotelio altre molecole a potere
coagulativo quali PAF, PAI e wWF.
 Produzione di fattori di crescita per I FIBROBLASTI tra cui EDFGF endothelial
derived fibroblast growth factor: questo fattore viene tipicamente prodotto nella
placca aterosclerotica e contribuisce alla formazione della sua capsula.
 NEOFORMAZIONE DI VASI sia a livello INFIAMMATORIO che TUMORALE, in
particolare VEGF ma non solo.
ALTERAZIONI EMODINAMICHE DELLA FLOGOSI ACUTA:
in ordine di tempo generalmente i fenomeni si susseguono in questo ordine:
 VASOCOSTRIZIONE ARTERIOLARE, si tratta di una fase incostante, non è
sempre presente; i mediatori coinvolti sono fondamentalmente:
 calcio
 serotonina.
 Trombossani.
 endoperossidi ciclici.
 Leucotrieni.
La fase in questione, quando presente, è molto rapida.
 VASODILATAZIONE DELLE ARTERIOLE CAPILLARI, da tipicamente i fenomeni di
RUBOR E CALOR. I mediatori coinvolti sono fondamentalmente:
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 ossido nitrico.
 Prostaciclina.
 EDHF endothelial derived hyperoplarizing factor.
sono prodotti da cellule ENDOTELIALI stimolate dalla ISTAMINA rilasciata dalle
mastocellule.
 STASI: il sangue risulta in questa fase relativamente fermo. aumentano in
concomitanza:
 dilatazione vasale.
 Permeabilità.
In dipendenza della INTENSITÀ DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA, il processo PUÒ
ASSUMERE CARATTERI DIFFERENTI e diventare anche MOLTO GRAVE.
L'AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE:
l'aumento della permeabilità vascolare può essere legato a tre processi distinti:
• CONTRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI mediata da diversi fattori
vasoattivi tra cui istamina, serotonina, prostaglandine e molti altri. Si tratta di un
meccanismo abbastanza rapido, si innesca:
◦ normalmente circa in 15-30 minuti dall'arrivo dello stimolo.
◦ In caso di stimoli di tipo blando comincia con un ritardo anche di 2-12 ore,
soprattutto se lo stimolo è di tipo radiante come per esempio raggi x o radiazioni
ultaviolette.
• DANNEGGIAMENTO ENDOTELIALE DIRETTO come avviene per esempio nelle
ustioni; in questi casi le modalità di danneggiamento sono duplici:
◦ da un lato il danno è diretto alla struttura endoteliale e spesso è di natura fisica.
◦ Dall'altro l'adesione neutrofila alla struttura endoteliale incrementa il livello di
danneggiamento.
A volte la causa di questo tipo di problema possono essere tossine dirette contro
l'endotelio stesso. In questi casi:
◦ lo stravaso inizia immediatamente.
◦ La riparazione richiede del tempo.
• INCREMENTO DELLA TRANSCITOSI: questo fenomeno, meno significativo, si
verifica a seguito della esposizione dell'endotelio a fattori come il VEGF.
EFFETTO DELLA INFIAMMAZIONE SUL MICROCIRCOLO:
come noto un microcircolo è formato da una ARTERIOLA una VENULA e una serie di
CAPILLARI, ricordiamo che in associazione al microcircolo troviamo sempre e comunque:
 UNO SHUNT ARTEROVENOSO CHE CONSENTE DI BYPASSARE IL SISTEMA
CAPILLARE in caso di necessità.
 è sempre presente un CAPILLARE PREFERENZIALE.
 una serie di cellule MUSCOLARI LISCE A FUNZIONE SFINTERICA SI
COLLOCANO LUNGO TUTTO L'ALBERO VASALE.
 Vengono definiti CAPILLARI VERI SOLO QUELLI A VALLE DELLE STRUTTURE
MUSCOLARI.
I meccanismi SFINTERICI DELLE STRUTTURA VASCOLARI A MONTE E A VALLE DEL
MICROCIRCOLO SONO QUINDI FONDAMENTALI e di fatto contribuiscono in modo
molto importante ai fenomeni infiammatori
SINDROMI CORRELATE AL DANNO VASCOLARE INFIAMMATORIO:
spesso la risposta del microcircolo ad uno stimolo fisico può portare alla attivazione di processi
infiammatori prolungati che si traducono in un vasospasmo persistente.
LA SINDROME DI REYNAULD:
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si tratta di una sindrome caratterizzata da una vasocostrizione molto forte a livello periferico fino
alla formazione di VASOSPASMI MOLTO PERICOLOSI ed eventualmente:
 impallidimento.
 danno vascolare.
 necrosi.
 formazione di escare.
Nei casi meno gravi dopo l'impallidimento una vasodilatazione reattiva riequilibra le funzioni
nutritive e impedisce la formazione di danni di natura ischemica.
COSTA CERVICALE:
si tratta di una deformazione per cui si lo spostamento di una costa a livello della vertebra cervicale
C7 la cui presenza stimola meccanicamente la arteria brachiale e quindi provoca un vasospasmo,
interessa molto più spesso:
 donne.
 persone che lavorano martelli pneumatici.
PROCESSO PATOGENICO:
individui affetti da questo tipo di patologia soffrono di sindromi dolorifiche gravi di natura
FONDAMENTALMENTE INFIAMMATORIA, il processo è il seguente:
 si forma una ischemia prolungata.
 Al fenomeno ischemico consegue l'innesco di processi flogistici che stimolano il
vasospasmo.
 La presenza di fattori di natura INFIAMMATORIA rende il microcircolo INSENSIBILE AI
NORMALI VASODILATATORI E ANTISPASTICI.
LA TERAPIA IN QUESTO CASO DEVE ESSERE DI TIPO ANTINFIAMMATORIO: inibendo la
sintesi di fattori vasospastici infiammatori, il circolo riacquisisce la sua sensibilità a fattori dilatativi e
riprende la sua funzione.
EFFETTO DELLA INFIAMMAZIONE SULLA ATTIVITÀ LINFATICA:
la attività linfatica risulta in caso di stimoli di tipo infiammatorio INCREMENTATA: i vasi
linfatici drenano in modo maggiormente significativo il materiale presente nell'interstizio
limitando almeno parzialmente l'accumulo infiammatorio di liquido. Se l'infiammazione si
propaga lungo il vaso linfatico e quindi verso i linfonodi si parla di:
• LINFANGITE nel momento in cui interessi la parete del vaso.
• LINFADENITE nel momento in cui interessi le strutture linfonodali.
EVOLUZIONE DELLA RISPOSTA FLOGISTICA:
la risposta cellulare nella infiammazione acuta normale consta di due fasi
fondamentalmente:
• UNA PRIMA FASE caratterizzata dalla presenza prevalentemente di
GRANULOCITI NEUTROFILI: queste cellule predominano tra le 6 e le 24 ore
dall'inizio della infezione.
• UNA SECONDA FASE caratterizzata dalla presenza di MONOCITI MACROFAGI,
queste cellule diffondono nell'interstizio nelle 24-48 ore successive all'innesco del
processo.
Il motivo per cui la prima fase della infiammazione è mediata da granulociti neutrofili è
probabilmente legato alla loro enorme concentrazione circolante, questi leucociti
compongono infatti circa il 70% della popolazione leucocitaria circolante, infezioni di
diversa natura possono poi dare vita a reazioni differenti, per esempio:
• infezioni da pseudomonas tendono a richiamare grandi quantità di neutrofili.
• Nelle infezioni virali predominano spesso i linfociti T.
in ogni caso nelle infiammazioni di tipo CRONICO a
predominare sono I MONOCITI MACROFAGI.
I GRANULOCITI:
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la riduzione della velocità del flusso ematico a seguito dei processi di tipo infiammatorio
avrebbe la funzione di RENDERE POSSIBILE LA ADESIONE TRA LA PARETE DEL
VASO E LE STRUTTURE LEUCOCITARIE: I globuli rossi, a seguito del rallentamento del
flusso, tendono a compattarsi e a sospingere alla periferia i leucociti di maggiore
dimensione che si dispongono marginalmente nella struttura del vaso in un fenomeno
detto MARGINATION.
La migrazione dei leucociti attraverso la parete si divide canonicamente in tre diverse fasi:
 ROTOLAMENTO O ROLLING lungo la parete endoteliale: questo processo risulta
giustificato dal fatto che la parete endoteliale risulta stimolata alla adesione con il
leucocito grazie allo stimolo infiammatorio proveniente dalle regioni esterne al vaso
quali:
 prodotti batterici.
 Interleuchine infiammatorie.
 Prostaglandine.
Per quanto riguarda questa fase dipende fondamentalmente da due molecole:
 SELECTINA endoteliale o E-SELECTINA espressa dall'endotelio.
X
 sLe o SIALIL LEWIS X: molecola glucidica esposta dal leucocito.
La interazione tra le due molecole media una relazione di media forza, non
sufficiente a bloccare il leucocito ma a rallentarlo.
 ADESIONE STABILE O SPREADING legata alle modificazioni strutturali
dell'endotelio. Nello specifico si assiste a:
 ATTIVAZIONE DEL LEUCOCITO in fase di ROLLING da parte di molecole quali:
■ PAF.
■ IL-8 per i granulociti neutrofili soprattutto.
si tratta di due mediatori infiammatori fondamentali PRODOTTI E SECRETI
DALLA CELLULA ENDOTELIALE STESSA. Il leucocito attivato esprime quindi il
dimero CD11bCD18.
 Esposizione di ICAM-1 da parte dell'endotelio.
 ATTRAVERSAMENTO DELL'ENDOTELIO O DIAPEDESI: questa fase è mediata
da molecole di tipo PECAM (pleatlet endothelial cell adhesion molecule) che
MEDIANO RAPPORTI MOLTO STRETTI TRA ENDOTELIO E LEUCOCITO. Le
molecole PECAM sono molecole di adesione interendoteliale normalmente
presenti, queste molecole presentano una capacità di isolamento estremamente
elevata: se l'infiammazione non altera la barriera endoteliale in modo diretto, il
contatto tra le due cellule è tanto stretto che passa solo la cellula endoteliale.
Una volta extravasato, chiaramente, il LEUCOCITO RAGGIUNGE IL FOCOLAIO
INFIAMMATORIO.
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LE FASI DEL RECLUTAMENTO:

a seguito dell'innesco dei processi di infiammazione in termini di tempo si assiste alla
esposizione di fattori molto differenti, nello specifico:
 FUGACE E RAPIDA PRODUZIONE DI P SELECTINA che:
 sale subito in termini di concentrazione sulla membrana.
 dopo 5-10 minuti presenta una concentrazione superficiale estremamente
elevata.
 scende molto rapidamente in concentrazione e dopo circa 2 ore è praticamente
assente.
La rapida esposizione di questi fattori è legata anche al fatto che sono contenuti nei
granuli di Weil Palade, presenti nella cellula ancor prima della attivazione.
 COMINCIANO A SALIRE IN CONCENTRAZIONE LE E SELECTINE che:
 salgono fino a raggiungere un picco in 4 ore.
 dopo le 4 ore cominciano a discendere fino a scomparire a circa 12-24 ore dalla
attivazione.
 SALGONO QUINDI LE MOLECOLE ICAM E VCAM:
 l'incremento di queste molecole è lievemente più lento.
 Queste molecole mantengono il loro picco di concentrazione per alcuni giorni.
Cinetica della espressione delle

molecole di adesione
Endotelina P
caratteristiche dei processi di
migrazione leucocitaria; al
Endotelina E contrario delle endoteline e di
ICAM-1 e VACM-1 ICAM e VCAM, le molecole
PECAM sono costitutivamente
espresse.
2 4 6 12 24 48 Tempo in ore
I MONOCITI:
i monociti, oltre alle molecole sopra descritte, presentano un
12
ulteriore meccanismo di adesione all'endotelio composto di:

 VCAM esposto sulla cellula endoteliale.
 VLA-4 esposto sulla cellula leucocitaria.
queste molecole sono coinvolte nei processi di:
 ROLLING.
 SPREADING.
la presenza di questa ulteriore molecola consente un ALLUNGAMENTO DELLA
CINETICA DI RECLUTAMENTO PER IL MONOCITO MACROFAGO: mentre il neutrofilo
perde la possibilità con la scomparsa delle proprie molecole di adesione di aderire
all'endotelio, il monocito mantiene per qualche giorno la possibilità di aderirvi e migrare
attraverso di esso.
LAD LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY:
si tratta di patologie associate ad una alterazione dei processi molecolari che sono alla
base della migrazione leucocitaria, nello specifico ricordiamo LAD I e II.
LAD I:
caratterizzata da una DEFICIENZA DI CD11b/CD18, molecola fondamentale per la
migrazione leucocitaria nel processo infiammatorio, disturbi legati alla mancanza di questa
molecola di adesione sono associati a:
 ritardato distacco del cordone ombelicale: generalmente avviene rapidamente,
nell'arco di qualche mezza giornata. In situazioni fisiologiche:
 viene tagliato il cordone ombelicale.
 la parte restante resta attaccata.
 nell'arco di qualche tempo il cordone rimanente va incontro a necrosi.
 la necrosi ne provoca il distacco.
In questi bambini questo non avviene.
 infezioni ricorrenti dei tessuti molli di tipo NECROTICO-EMORRAGICO piuttosto
che leucocitarie e purulente.
 stomatiti: soprattutto in associazione ai numerosissimi batteri presenti nel cavo
orale, si tratta spesso di infiammazioni da clostridi.
 Polmoniti.
 alterazioni della guarigione di ferite: un rallentamento di questo processo avviene
normalmente in questi pazienti.
 Leucocitosi neutrofila: i leucociti circolanti sono 6-8000 di cui circa il 70% neutrofili, i
leucociti circolanti in questi individui arrivano anche a 20.000 per millimetro cubo,
anche in assenza di processi infiammatori.
I bambini affetti da LAD I in forma omozigote vanno INCONTRO A MORTE NELL'ARCO
DI QUALCHE ANNO in quanto non sono in grado di rispondere a stimolazioni
infiammatorie extravasali. È importante ricordare tuttavia che in questi pazienti, in virtù
della presenza di VCAM e DI VLA-4, I MONOCITI MACROFAGI sono in grado di
attraversare la barriera endoteliale.
LAD II:
si tratta di una patologia ad eziologia simile, ma le molecole coinvolte in questo caso sono
differenti: IN QUESTO CASO MANCA, per la deficienza di una fucosil transferasi, UNA
MOLECOLA DI FUCOSIO SULLA SUPERFICIE DELLA GLICOPROTEINA SIALIL LEWIS
X, risulta quindi inibito il processo di rolling. In ogni caso questi bambini:
• NON PRESENTANO PROBLEMI LEGATI ALLA RISPOSTA INFIAMMATORIA:
questo suggerisce che il processo di rolling non sia tanto significativo e possa
essere supplito dalla attività dei processi successivi.
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• PRESENTANO ALTRI SINTOMI quali DEFICIENZE MENTALI.

LA ATTIVITÀ LINFOCITARIA:
i linfociti nel loro complesso possono essere classificati in due grandi categorie funzionali:
 NAIVE che esprimono LA L SELECTINA, UTILE ALLA MIGRAZIONE A LIVELLO
DEI LINFONODI PERIFERICI, ha la funzione fondamentale di stimolare il processo
di ricircolazione linfocitaria.
 MEMORIA utilizzano fondamentalmente la molecola detta VCAM nei loro processi
di migrazione in quanto esprimono CLA-4. VCAM viene normalmente espressa:
 a livello CUTANEO, distretto preferenzialmente PATTUGLIATO per ovvi motivi di
esposizione.
 nei TESSUTI INFIAMMATI dove sono reclutati in gran numero.
Questi linfociti inoltre si possono portare grazie alla attività della molecola MadCam-
1 (mucosal adressin 1) A LIVELLO DI ACCUMULI DI TESSUTI LINFOIDI QUALI:
 placche di payer.
 linfonodi intestinali
 mucosa intestinale.
la molecola linfocitaria in questione è UNA INTEGRINA di tipo alfa4/beta7.
Si tratta di un processo ESTREMAMENTE PRECISO: è stato dimostrato che la
migrazione leucocitaria è tanto precisa da poter interessare anche una sola singola
ansa intestinale.
Cellule di tipo NAIVE e MEMORIA quindi presentano pattern di molecole di adesione
differenti.
LE CHEMOCHINE:
si tratta di molecole che consentono, in virtù di un gradiente chimico prodotto localmente,
di attirare leucociti nella sede della infiammazione; nello specifico ricordiamo che tali
molecole:
 se prodotte dall'endotelio, si dispongono sulla superficie dell'endotelio: qualsiasi
molecola prodotta dall'endotelio viene ESPOSTA SU POLISACCARIDI PRESENTI
SULLA SUPERFICIE DELLO STESSO preformati appositamente per quest'uso.
Questo metodo di esposizione consente un immediato riconoscimento delle
molecole prodotte.
 Sono molto numerose, sono note circa 30 chemochine differenti, tra di esse
ricordiamo sicuramente ricordiamo la IL8 fondamentale alla migrazione dei
granulociti.
 Tali molecole sono classificabili sulla base della presenza di cisteine e loro
disposizione rispetto alle altre molecole amminoacidiche; nello specifico ricordiamo
citochine di tipo:
 CXC chemochine chemotattiche per I GRANULOCITI.
 CC chemochine coinvolte principalmente nei meccanismi di cattura DEI
MONOCITI dal sangue.
 CXXXC.
le cisteine presenti sulla struttura proteica formano dei ponti solfuro fondamentali a
garantire la corretta conformazione della proteina attiva.
 sono prodotte PREVALENTEMENTE DEI MACROFAGI.
 anche le cellule tumorali presentano recettori per le chemochine: questo giustifica
IL FATTO CHE ALCUNI TUMORI DANNO DELLE METASTASI PRECOCISSIME
come per esempio MELANOMI, ancor prima che la deformazione del neo divenga
evidente.
14
IL CONTATTO CON LA STRUTTURA BATTERICA:

il contatto con il batterio innesca, nella maggior parte dei casi, un processo flogistico
mediato dai neutrofili e dai macrofagi. La reazione si divide fondamentalmente in tre fasi:
 RICONOSCIMENTO E ADESIONE mediato da opsonine tra cui ricordiamo:
 IgG per cui il riconoscimento dell'antigene è estremamente specifico, si tratta di
una opsonina ottimale, la migliore in assoluto. Presenta due recettori
fondamentali per questa funzione: CD16 E CD32 sensibili unicamente alla
molecola nella sua forma associata all'antigene,
 C3b tramite il recettore per il complemento C3bR.
 LPS BP che si associa a TLR4, toll like receptor fondamentale, e viene percepito
dal CD14.
 INGESTIONE, i recettori che mediano questa fase sono di fatto i medesimi che
mediano il meccanismo di adesione cellulare: in questa fase il fagocito tenta di
fagocitare il batterio. Il meccanismo di fagocitosi avviene in maniera maggiormente
attiva in presenza di CITOCHINE quali soprattutto il TNF alfa.
 UCCISIONE DEL PATOGENO per cui si innescano meccanismi BATTERICIDI di
tipo:
 OSSIGENO DIPENDENTE associati alla attività della NADPH OSSIDASI e della
NOS ossido nitrico sintasi.
NADPH OSSIDASI:
il meccanismo battericida più importante del nostro organismo è rappresentato
dalla NADPH OSSIDASI: questo enzima trasforma L'OSSIGENO IN ANIONE
SUPEROSSIDO. L'anione superossido:
■ viene catturato dalla superossido dismutasi che forma OSSIGENO E ACQUA
OSSIGENATA.
■ L'ACQUA OSSIGENATA può essere a questo punto DEGRADATA DA enzimi
quali:
 MIELOPEROSSIDASI: pazienti privi di questo tipo di molecola non hanno
problemi molto consistenti perché probabilmente la eosinofiloperossidasi
è tanto potente da poter supplire alla carenza.
 CATALASI che produce ossigeno e acqua.
 GLUTATIONE PEROSSIDASI che produce due molecole di acqua: si
tratta di un meccanismo autodifensivo ad attivazione immediata. Il
glutatione viene poi recuperato come di consueto: anche in questo caso
viene consumata una molecola di NADPH grazie alla attività della
GLUTATIONE REDUTTASI.
NEL FAGOLISOSOMA l'acqua ossigenata viene combinata con ALCUNI
ALOGENI formando ipocloriti, ipobromiti e altri composti ALTAMENTE
MICROBICIDICI.
FONDAMENTALE PER IL FUNZIONAMENTO DI QUESTO MECCANISMO
MICROBICIDICO È L'NADPH in senso duplice come visto sia per produrre che
2O2 L'NADPH è fondamentale per il

NADPH funzionamento del meccanismo
di produzione e smaltimento dei
ROS fabbricati dai neutrofili:
2O2- NADP+ questo fondamentale coenzima
2H2O VIENE PRODOTTO GRAZIE
ALLA VIA DEI PENTOSO
FOSFATO.
O2 H2O2 GSSG
15
NADPH
2GSH
Mieloperossidasi
Catalasi
NADP+
eliminare i radicali liberi: questa fondamentale molecola viene prodotta dal ciclo
dei pentosi fosfato. IL FAVISMO è una anemia emolitica CHE VIENE
INNESCATA DALLA ASSUNZIONE DI SOSTANZE PEROSSIDANTI: IN
QUESTI PAZIENTI MANCA un enzima fondamentale la GLUCOSIO 6P
deidrogenasi, e risulta impossibile innescare in modo efficace la via dei pentosi
fosfato, i globuli rossi non possono quindi difendersi dai radicali con cui entrano
in contatto1.
NOS o OSSIDO NITRICO SINTASI:
in questo caso è fondamentale la attività DELLA NOS o ossido nitrico sintasi,
questo enzima produce a partire dalla arginina CITRULLINA E OSSIDO
NITRICO, quest'ultimo risulta poi fondamentale per la sua funzione:
■ come battericida.
■ come vasodilatatore.
 OSSIGENO INDIPENDENTE per cui vengono prodotte prevalentemente

IDROLASI, nello specifico:
■ idrolasi acide.
■ proteasi neutre.
■ enzimi microbicidici.
■ Lisozima.
I PROCESSI DI ESOCITOSI:
gli enzimi e le molecole contenuti nei granuli possono essere riversati all'esterno della
cellula su stimoli esterni, nello specifico possono essere riversate all'esterno:
 AMMINE VASOATTIVE.
 METABOLITI DELL'ACIDO ARACHIDONICO.
 PRODOTTI DI RIDUZIONE DELL'OSSIGENO.
 CITOCHINE, FATTORI DI CRESCITA, CHEMOCHINE.
I meccanismi di esocitosi sono fondamentalmente tre:
 RIGURGITO DURANTE IL PASTO; a seguito del contatto con il batterio:
 si formano sulla membrana della cellula fagocitaria diverse invaginazioni.
 queste invaginazioni cominciano a formare un vaculo di fagocitosi, ma non
vengono immediatamente serrate.
 Nelle invaginazioni formatisi si liberano granuli lisosomiali che cominciano ad
aggredire il batterio.
In questo modo il batterio endocitato è stato già parzialmente danneggiato e reso
meno pericolosi dal contatto con tali componenti.
 FAGOCITOSI FRUSTRATA che si verifica nel momento in cui il leucocito entri in
1 Anche rispetto a questa patologia è importante tenere conto il ruolo giocato dalla malaria in determinate zone del
mondo: la instabilità del globulo rosso legata a questa patologia rende i globuli rossi meno sensibili al plasmodio,
questa minore sensibilità gioca in questi pazienti un ruolo protettivo e stimola il propagarsi del carattere.
16
contatto con patogeni di dimensioni maggiori alle sue capacità di fagocitosi; nello
specifico il fagocito:
 si associa al patogeno.
 tenta di formare un vacuolo di fagocitosi ma fallisce
 riversa nei confronti della parete cui è adeso IL CONTENUTO TOSSICO DEI
GRANULI.
in questo modo il microorganismo viene attaccato e la sua parete danneggiata. Il
medesimo meccanismo è alla base della infiammazione evocata da
IMMUNOCOMPLESSI: gli immunocomplessi di difficile smaltimento vengono
attaccati dai macrofagi che liberano grandi quantità di fattori attivi.
 STIMOLI SOLUBILI possono attivare il rilascio di SOSTANZE TOSSICHE
all'esterno del leucocita, alcuni esempi sono:
 C5a e C567, fattori del complemento.
 ENDOTOSSINA BATTERICA o LPS che opsonizzata ALLA LPS BP entra in
contatto con i toll like receptors del leucocito per stimolarne la degranulazione.
 IMMUNOCOMPLESSI.
 LECITINE.
 ACIDI GRASSI.
 SOSTANZE TENSIOATTIVE.
CONSEGUENZE DEL PROCESSO DI ESOCITOSI:
oltre all'effetto puramente BATTERICIDICO, fondamentale, LA ESOCITOSI HA ANCHE
ALTRE FUNZIONI:
 STIMOLANTI LA FLOGOSI:
 altera le permeabilità vasali.
 attiva la migrazione leucocitaria.
 attiva proteasi e inattiva la antiproteasi flogistiche.
un effetto fondamentalmente proflogistico.
 ALTERAZIONI DI STRUTTURE TISSUTALI come avviene tipicamente nel processo
suppurativo, nello specifico si osservano:
 ALTERAZIONI DELLE BYSTANDERS CELLS: le cellule che si collocano in
zona vengono investite dal materiale tossico prodotto.
 SCIOGLIMENTO DELLA MATRICE CELLULARE ad opera della enorme
quantità di idrolasi presenti:
■ ha un ruolo fondamentale nella pulizia del focolaio infiammatorio.
■ ha un effetto distruttivo rispetto alle strutture circostanti.
MECCANISMI DI PROTEZIONE CELLULARE:
le cellule cosiddette bystanders ma anche le cellule leucocitarie stesse hanno la capacità
di produrre dei meccanismi di difesa importanti che possano limitare la azione lesiva delle
cellule della infiammazione; nello specifico ricordiamo:
 LA CATENA DI DEGRADAZIONE DEI RADICALI che comprende:
 superossido dismutasi.
 catalasi.
 enzimi plasmatici che contribuiscono in forma di accettori di elettroni quali:
■ transferrina.
■ Ceruloplasmina.
 ANTIPROTEASI CELLULARI, nello specifico TIMP inibitore tissutale delle metallo
proteasi, agisce su diverse molecole proteasiche quali:
 gelatinasi.
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 Collagenasi.
 Elastasi.
Questa antiproteasi è particolarmente presente nel macrofago dove svolge un ruolo
fondamentalmente.
 ANTIPROTEASI SIERICHE fondamentali a limitare la azione delle proteasi
prodotte, ricordiamo:
 alfa 2 antitripsina.
 alfa 2 macroglobulina.
DIVERSI TIPI DI FLOGOSI ACUTA:
i processi di flogosi acuta possono essere distinti sulla base delle loro caratteristiche, nello
• FLOGOSI ERITEMATOSA che deriva da:
◦ agenti fisici quali le radiazioni.
◦ agenti chimici come punture di insetti.
◦ virus e prodotti virali come avviene tipicamente nelle malattie esantematiche.
la differenza tra una flogosi eritematosa e uno stravaso emorragico si determina in
questo modo: lo stravaso alla compressione scompare, mentre l'eritema no; nello
specifico possiamo dire che si esegue generalmente una compressione con un
ventrino; se la pressione riduce il flusso e la pelle impallidisce, si tratta di uno
stravaso emorragico mentre se la pressione non riduce il rossore, si tratta di una
flogosi.
• FLOGOSI SIEROSA che si caratterizza per una alterazione della permeabilità con
la formazione di ESSUDATO o TUMOR, si tratta di un edema infiammatorio. Il
liquido infiammatorio è caratterizzato da UN PESO SPECIFICO MAGGIORE
rispetto a quello dell'acqua, di circa 1020kg/m 3 o 1.020 g/cm3. A seconda del tipo di
processo di alterazione l'essudato presenta carattere differente, per esempio pleuriti
di accompagnamento di infiammazioni, possono presentare un essudato privo di
LEUCOCITI E BATTERI, si tratta di epifenomeni.
• FLOGOSI FIBRINOSA: in questo caso l'alterazione endoteliale è tale che
TROVIAMO DEL FIBRINOGENO NELL'INFILTRATO che polimerizza e coagula. In
questo caso:
◦ la causa è BATTERICA
◦ le conseguenze possono essere differenti a seconda dell'agente eziologico:
▪ FORMAZIONE DI SINECHIE: la fuoriuscita di fibrina stimola deformazioni
strutturali quali la adesione di strutture peritoneali o pleuriche, si parla nello
specifico di SINECHIE. IN QUESTO CASO SI UTILIZZA L'ATTIVATORE DEL
PLASMINOGENO che attiva la plasmina, si inietta quindi del TPA a livello del
cavo pleurico e:
• la respirazione migliora.
• Si blocca il processo di cicatrizzazione che renderebbe impossibile il
movimento delle pleure.
▪ PSEUDOMEMBRANE che si formano soprattutto in caso di infezioni da
CORYNEBATTERIUM DIFTERIAE: il batterio provoca una flogosi fibrinosa
che porta alla necrosi cellulare e alla formazione di pseudomembrane.
▪ EPATIZZAZIONE POLMONARE: si tratta di una fase della infezione
polmonare tanto potente da provocare una infiltrazione di plasma e di globuli
rossi dentro gli alveoli, il fenomeno è generalmente arginato a livello di UN
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LOBO polmonare. Come conseguenza si forma un blocco fibrinoso a livello

del lobo che assume un aspetto anatomopatologico PARENCHIMATOSO: il
lobo perde completamente la sua struttura e la sua funzione.
• FLOGOSI CATARRALE, il catarro è UN ESSUDATO costituito di MUCO E
CELLULE EPITELIALI DI SFALDAMENTO; si presenta tipicamente:
◦ in caso di reazione allergica.
◦ In caso di danno da fattori fisici come freddo e simili.
◦ In caso di danno da fattori chimici.
◦ In caso di infezioni virali dell'albero respiratorio.
Durante l'influenza spesso si assiste a SUPERINFEZIONI BATTERICHE che danno
al muco un aspetto VERDASTRO E PURULENTO: si parla di FLOGOSI
MUCOPURULENTA caratterizzata da espettorato ricco di POLIMORFONUCLEATI
e BATTERI, è tipica di BRONCHITI ACUTE E SUBACUTE.
• FLOGOSI PURULENTA caratterizzata da uno STRAVASO DI GRANULOCITI
NEUTROFILI di A PRESCINDERE DALLA LORO QUANTITÀ, la causa È SEMPRE
E SOLTANTO UNA INFEZIONE DA COCCHI PYOGENI. Dal punto di vista della
composizione il PUS è un complesso di:
◦ POLIMORFONUCLEATI NEUTROFILI o piociti.
◦ DETRITI CELLULARI
◦ PRODOTTI DI DEGRANULAZIONE DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE,
derivati di un processo di COLLIQUAZIONE.
◦ PRODOTTI DI BATTERI PARZIALMENTE O INTERAMENTE DEGRADATI.
Questo liquido:
◦ viene considerato sterile: l'arrivo dei neutrofili elimina le componenti batteriche e
disinfetta l'ambiente.
◦ contiene spesso batteri anaerobi come i clostridi.
◦ Presenta un pH acido, circa 5-6 a causa della presenza di:
▪ poco ossigeno.
▪ acido jaluronico libero.
◦ Ha un peso specifico di 1030-1040 kg/m 3.
LA REAZIONE DI RIVALTA:
si tratta di una reazione un tempo utilizzata per valutare la natura purulenta o meno
di un essudato; nello specifico una goccia di pus viene messa in un bicchiere che
contiene dell'aceto, se si tratta di materiale purulento si forma una NUBECOLA cioè
un precipitato di mucopolisaccaridi, glicoproteine e acido acetico. Chiaramente se il
materiale in esame è un TRASUDATO e non un ESSUDATO, essendo assenti
componenti proteiche, NON DA DEPOSITO.
Nella analisi del processo di flogosi purulenta possiamo riconoscere diverse
modalità di deposito, nello specifico distinguiamo:
◦ ASCESSO è una RACCOLTA CIRCOSCRITTA DI PUS:
▪ IN CAVITÀ NEOFORMATA.
▪ CIRCONDATA DA UNA BARRIERA PIOGENICA, si tratta di una membrana
fibrosa vascolararizzata che riverse la cavità, nello specifico non
contribuisce, al contrario di come si pensava un tempo, alla formazione del
materiale, ma veicola in loco:
• polimorfonucleati intatti che vengono riversati in sede.
• fibrina che stravasa e coagula.
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•COMPONENTI DI RIPARAZIONE quali:

◦ fibroblasti che cominciano a formare una capsula fibrosa: l'esito
dell'ascesso non è una guarigione, ma la formazione di una cisti, la
membrana piogenica infatti permane in forma di TESSUTO
CONNETTIVALE RIPARATO, si parla di riorganizzazione connettivale.
◦ Fattori di angiogenesi e rivascolarizzazione.
▪ Linfociti anche se in quantità relativamente scarsa, non sono ancora stati
attivati infatti in forma massiccia.
La formazione di un ASCESSO si ha in caso di CRONICIZZAZIONE
DELL'EVENTO FLOGISTICO, una normale infezione da piogeni tende a
risolversi senza provocare questo tipo di fenomeni. L'ascesso è una raccolta di
PUS che si forma a seguito di una infezione che perdura nel tempo, un tipico
caso è LEGATO AD UNA INIEZIONE INTRAMUSCOLARE che, portando in
contatto sedi muscolari con batteri piogeni, provoca una infiammazione
localizzata purulenta.
◦ SARCOFAGO: nelle fratture esposte spesso l'osso viene in contatto con batterio
piogeni e il processo flogistico che ne consegue porta alla colliquazione delle
strutture connettivali che può interessare l'intera struttura ossea. Nel caso in cui
non vengano prese le corrette misure di asepsi, l'osso viene ricoperto di una
membrana piogenica nella sua interezza e la struttura così costituita assume il
nome di SARCOFAGO.
◦ FLEMMONE: raccolta di materiale purulento NON CIRCOSCRITTA CHE
TENDE AD INFETTARE I TESSUTI SEGUENDO LE VIE DI MINORE
RESISTENZA, nello specifico tenderà quindi a portarsi nelle regioni limitrofe
senza approfondirsi.
◦ EMPIEMA raccolta di MATERIALE PURULENTO IN CAVITÀ PREFORMATE
NATURALI, per esempio:
▪ empiema peritoneale o peritonite purulenta.
▪ appendicite perforata.
▪ ascesso del piccolo epiploon.
▪ empiema pleurico o pleurite purulenta.
▪ empliema della colecisti o colecistite purulenta: molto frequente.
▪ empiema articolare o artrite purulenta.
◦ FORUNCOLO raccolta di pus che riguarda una ghiandola sebacea 2.
◦ FAVO raccolta di pus che riguarda una serie di ghiandole sebacee E
ATTRAVERSA IL DERMA PER APPROFONDIRSI NEL GRASSO
IPODERMICO, risulta nella sommazione di una serie di foruncoli
fondamentalmente. Questo tipo di processo è tipico del DIABETICO in virtù
dell'incremento della suscettibilità a infezioni che lo caratterizza.
◦ IDROSOADENITE raccolta di PUS in una ghiandola sudoripara, avviene
tipicamente a livello ascellare e risulta spesso molto dolorosa.
• NECROTICO EMORRAGICA tipicamente associata a fenomeni infettivi da:
◦ batteri citotossici come streptococchi, clostridi e bacilli; tipici esempi sono:
▪ la gangrena gassosa.
▪ L'antrace cutaneo.
2 foruncoli nel labbro superiore o dell'ala del naso possono provocare delle meningiti se il soggetto non presenta delle
difese immunitarie adeguate.
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◦ neoplasie maligne.
DIVERSI ESITI DELLA FLOGOSI PURULENTA:
i tre casi possibili, infezione purulenta, ascesso e flemmone, si possono verificare nelle
diverse situazioni a seconda di:
 LOCALIZZAZIONE della infezione:
 una iniezione e quindi infezione intramuscolare è associata ad ascessi.
 le ferite aperte difficilmente danno una raccolta purulenta, il pus viene deterso
senza che possa incistarsi.
 LA CAPACITÀ DI REAZIONE DELL'ORGANISMO.
IN OGNI CASO IL PUS VA EVACUATO TRAMITE UNA INCISIONE, in caso contrario la
raccolta purulenta può:
• essere INCISTATA formando una limite al focolaio infiammatorio.
• FISTOLIZZARE cioè creare un canale artificiale che porta alla fuoriuscita del pus in
altre cavità interne all'organismo o all'esterno dello stesso.
PROCESSI INFIAMMATORI DELLA POLMONITE:
ad oggi a livello clinico si possono distinguere due tipologie di polmonite:
 POLMONITE LOBARE O FRANCA:
 coinvolge TUTTO E SOLTANTO UN LOBO POLMONARE.
 tutto il lobo coinvolto PRESENTA UNA INFIAMMAZIONE AD UNO STESSO STADIO
EVOLUTIVO; gli stadi evolutivi che si distinguono sono fondamentalmente quattro:
■ CONGESTIONE: gli alveoli sono in questo caso LIBERI E AREATI e si verifica:
 EDEMA DEI SETTI INTERALVEOLARI.
 VASODILATAZIONE dei setti interalveolari per cui i setti stessi risultano
congestionati di globuli rossi.
■ EPATIZZAZIONE ROSSA: gli alveoli risultano pieni di GLOBULI ROSSI e
GRANULOCITI.
■ EPATIZZAZIONE GRIGIA caratterizzata da un forte stravaso:
 prima di GRANULOCITI che eliminano i globuli rossi.
 quindi di MONOCITI che ELIMINANO I GRANULOCITI.
■ RISOLUZIONE che porta al riprestino delle condizioni respiratorie normali anche se
la architettura del lobo polmonare colpito è alterata in modo molto significativo.
Generalmente questo tipo di processo interessa, come accennato, un solo lobo
polmonare, ma può arrivare ad interessarne due o tre.
 BRONCOPOLMONITE in questo caso la situazione è differente:
 gli alveoli polmonari sono fondamentalmente indenni.
 l'infiammazione purulenta riguarda i BRONCHI in tutte le loro diramazioni.
la broncopolmonite quindi:
 riguarda TUTTI I LOBI DI AMBEDUE I POLMONI.
 PRESENTA FASI EVOLUTIVE COMPLETAMENTE DIFFERENTI nei diversi bronchi:
alcuni presenteranno una forte essudazione, alcuni presenteranno infiltrati di pochi
monociti e altri potrebbero essere eventualmente in fase di guarigione.
L'INSTAURARSI DI UNA O DELL'ALTRA SITUAZIONE NON DIPENDE TANTO DAL BATTERIO
QUANTO PIUTTOSTO DALLA RISPOSTA DELL'ORGANISMO: tipicamente la polmonite lobare è
una affezione del giovane adulto, dotato di difese immunitarie consistenti, mentre la
broncopolmonite è una infezione tipica dell'infanzia e dell'età senile. La terapia antibiotica,
abbattendo rapidamente la popolazione batterica, tende a rendere la risposta infiammatoria meno
consistente e a portare la reazione verso una BRONCOPOLMONITE piuttosto che verso una
POLMONITE.
LE CITOCHINE
normalmente un organismo risponde ad una infezione in due sensi LOCALE e
SISTEMICO, la risposta sistemica è affidata fondamentalmente alla azione di TRE
21
CITOCHINE:
 IL1.
 TNF alfa.
 IL6.
Un anello fondamentale per la attivazione della produzione delle citochine è sicuramente
la proteina NFKb: la espressione di questa proteina è inibita specificamente dalla azione
del cortisolo.
EFFETTI SISTEMICI DELLE CITOCHINE:
gli effetti sistemici delle citochine sono fondamentalmente:
 FEBBRE: nei focolai infiammatori le citochine prodotte stimolano le cellule
endoteliali a produrre CITOCHINE INFIAMMATORIE COME LA IL1. La IL1 è un
peptide di dimensioni notevoli e resistente alla azione proteasica e di degradazione,
quindi:
 si porta in circolo.
 raggiunge il centro termoregolatore ipotalamico.
 porta ad un incremento della temperatura corporea tramite un meccanismo
PROSTAGLANDINE DIPENDENTE.
una parte della popolazione presenta fisiologicamente una temperatura intorno ai
37°C: incrementi della temperatura a 37,2 o 37,4°C possono quindi essere in
nessun modo preoccupanti. Un grosso problema è rappresentato dalla febbricola
nel bambino: il miglior parametro per determinare se una febbricola sia o meno
associata ad una infezione o infiammazione è la VES, se questa risulta
incrementata, sarà necessario eseguire delle valutazioni maggiormente consistenti.
 SINTESI DI ORMONI QUALI ACTH e CORTISONE: si tratta di fattori ormonali
molto importanti. Nella sindrome di Waterhause Friderichsen, caratterizzata dalla
formazione di un infarto della ghiandola surrenale causato da una CID
(coagulazione intravascolare disseminata), con la distruzione della ghiandola
stessa si ha un IPERCORTICOSURRENALISMO MOMENTANEO che PORTA AD
UNA IPERATTIVITÀ DI QUESTI FATTORI ORMONALI.
 LEUCOCITOSI che presenta poi caratteristiche differenti a seconda del patogeno
coinvolto, sicuramente nella maggior parte dei casi SI ASSISTE AD UN
INCREMENTO DELLA NEUTROFILIA. Il numero dei leucociti, grazie alla azione
midollare della IL1, arriva anche a 10-12.000/mm 3.
 PRODUZIONE NEL FEGATO DI PROTEINE DELLA FASE ACUTA, queste proteine
sono molte, ne ricordiamo sicuramente due:
 proteina C reattiva, opsonina fondamentale e molecola dalle molteplici funzioni.
 amiloide A: dal punto di vista clinico meno significativa, ma importante.
INCREMENTA INOLTRE LA VES a causa delle complesse modificazioni a carico
del plasma.
 ATTIVAZIONE DI LP LIPASI: in caso di infiammazione protratta nel tempo
incrementa il catabolismo proteico e lipidico fino alla cachessia, questo incremento
è fondamentale per finanziare la attività epatica e dell'organismo in generale in
risposta alla infezione. Il dimagrimento in questione:
 è mediato soprattutto dal TNF.
 si verifica soprattutto in caso di stati infiammatori prolungati nel tempo e legati a
tumori ma anche ad altri tipi di patologie infiammatorie prolungate nel tempo.
 IPOTENSIONE fino eventualmente allo shock: la caduta pressoria si accompagna
soprattutto ad infiammazioni acute gravi e avviene tipicamente in caso di
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setticemia.
 DOLORE ARTICOLARE E DEBOLEZZA: si tratta di una sintomatologia legata alla
azione dell'INTERFERON GAMMA e quindi PRINCIPALMENTE AD INFEZIONI
VIRALI. La citochina in questione si porta in circolo e raggiunge:
 LE ARTICOLAZIONI dove porta ad una INFIAMMAZIONE DELLE STRUTTURE
ARTICOLARI.
 LE RADICI NERVOSE e LE ARTICOLAZIONI DELLA COLONNA
VERTEBRALE generando delle LEGGERISSIME NEVRITI da EDEMA. Come
conseguenza si assiste a:
■ debolezza soprattutto inizialmente.
■ pesantezza alla gamba.
■ dolore nevritico: si manifesta soprattutto a livello del nervo sciatico che
innerva buona parte della gamba.
■ sensazioni di caldo o freddo inspiegate.
STANCHEZZA E DEBOLEZZA CRONICHE possono essere legate ad una
IPERPRODUZIONE DI INTERFERONE GAMMA da parte di una NEOPLASIA
MALIGNA LINFOCITARIA, tale patologia si manifesta generalmente in questo
modo:
 stanchezza e debolezza possono manifestarsi anche mesi prima rispetto alla
emersione di altri sintomi.
 febbricola.
 manifestazione ematica: questo tipo di manifestazione della leucemia può
addirittura in alcuni casi essere completamente assente 3.
 Anemizzazioni: il midollo osseo risulta occupato da una grande quantità di
cellule in fase di proliferazione e si possono avere dei fenomeni di
ANEMIZZAZIONE molto GRAVI fino alla perdita di un milione di globuli rossi per
mm3: questo grado di anemizzazione può contribuire in modo sensibile
all'affaticamento in caso di sforzi anche molto lievi.
DEBOLEZZA E CRAMPI possono inoltre essere associate alla IPOCALCEMIA O
IPOCALIEMIA, ricordiamo che:
 la ipocalcemia da debolezza di per se stessa.
 IL CRAMPO può essere associato a:
■ insufficienza vascolare di una arteria della gamba: non arriva abbastanza
sangue da supplire alle necessità del muscolo.
■ ipocaliemia: in questo caso è sufficiente incrementare le dosi di potassio
della dieta.
■ diuretici che tendono a dare scompensi elettrolitici.
LE PROTEINE DELLA FASE ACUTA:
sulla base dello stimolo derivato soprattutto da IL1 e TNFalfa, ma anche molte altre
citochine, il fegato MUTA LA SUA MODALITÀ DI PRODUZIONE PROTEICA
incrementando la produzione di proteine della fase acuta e della coagulazione. Le proteine
della fase acuta rientrano in differenti categorie, nello specifico ricordiamo:
 PROTEINE DEL COMPLEMENTO.
 PROTEINE DELLA COAGULAZIONE quali fibrinogeno soprattutto.
 INIBITORI DELLE PROTEASI che possono:
 condizionare l'effetto delle proteasi plasmatiche.
3 in alcuni casi i linfociti trasformati in senso neoplastico possono non fuoriuscire dal midollo osseo e permanere in
sede producendo comunque mediatori infiammatori, si parla di forme ALEUCEMICHE.
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 condizionare l'effetto delle proteasi leucocitarie.

Inibendo i processi di danno tissutale, tra essere ricordiamo:
 alfa 1 antitripisina.
 plasminogen inhibitor.
 METAL BINDING PROTEIN come:
 aptoglobina.
 Ceruloplasmina.
 superossido dismutasi.
Essenziali ancora una volta per limitare il processo infiammatorio.
 LPS BP essenziale per la DETOSSIFICAZIONE DELL'ORGANISMO DALLA LPS,
tale proteina fa da ponte tra il recettore CD14 e la LPS.
 MAJOR APRs tra cui ricordiamo:
 proteina C reattiva.
 serum amyloid A.
 serum amyloid P component o componente P che lega l'amiloide.
 NEGATIVE APRs, si tratta di proteine le cui concentrazioni calano in caso di
infiammazione, tra queste ricordiamo:
 albumina.
 pre albumina
 transferrina.
 Apo AI e Apo AII.
il calo della albumina è molto significativo, ma non abbastanza specifico da
consentire di determinare se sia o meno presente un processo infiammatorio. Il calo
della concentrazione proteica della albumina influisce in modo significativo sulla
viscosità del plasma e sulla VES ovviamente.
tra le componenti che possono stimolare il fegato a mutare la sua produzione proteica c'è
sicuramente anche L'INFgamma: anche nelle infezioni virali quindi e da patogeni
intracellulari si attiva una risposta sistemica.
MECCANISMI RECETTORIALI DELLE CITOCHINE E IL1:
tutte le citochine presentano due tipi di recettori:
 recettore TRAPPOLA che lega la citochina senza scatenare il processo di risposta
cellulare.
 recettore EFFETTIVO che lega la citochina e trasmette lo stimolo alla cellula
attivandola.
in maggiore o minore quantità si trovano anche dei RECETTORI CIRCOLANTI detti
RECETTORI SHEDDATI derivati dalla scissione delle componenti di membrana della
cellula leucocitaria: queste cominciano ad emergere in maniera più o meno significativa a
seconda dello stato infiammatorio presente.
rispetto alle altre citochine l'interleuchina 1, mediatore fondamentale della infiammazione,
presenta un meccanismo recettoriale lievemente più complesso:
• sulla membrana della cellula bersaglio ha due recettori:
◦ TIPO PRIMO normale recettore in grado di trasdurre il segnale.
◦ TIPO SECONDO recettore trappola.
Comuni a tutte le altre citochine.
• UNA PROTEINA ANCILLARE DI SUPPORTO AL RECETTORE DI TIPO PRIMO: si
tratta di un CORECETTORE e perché si avviino i processi di segnalazione, non
basta che la IL1 si leghi al suo recettore di tipo I, ma una volta legata ad esso il
complesso IL1-RECETTORE deve DIMERIZZARE CON LA PROTEINA IN
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QUESTIONE.
ULTERIORI MECCANISMI DI CONTROLLO:
 Anche la IL1 naturalmente, presenta un meccanismo di controllo legato al clivaggio
del recettore.
 IL1RA o ANTAGONISTA RECETTORIALE DELLA IL1, si tratta di un ulteriore
meccanismo di controllo, questa proteina:
 VIENE PRODOTTA DALLE STESSE CELLULE CHE PRODUCONO LA IL1.
 LEGA LO STESSO RECETTORE DELLA IL1 e IMPEDISCE
L'ASSEMBLAGGIO DEL COMPLESSO RECETTORE-PROTEINA ANCILLARE.
Anche questo recettore viene SHEDDATO in caso di stimolazioni infiammatorie e
nei bambini piccoli affetti da peritonite è noto che i livelli di IL1RA aumentano un
giorno prima della comparsa della sintomatologia clinica.
Blocca quindi sia il recettore sia la proteina ancillare.
Una cellula normalmente produce MOLTO PIÙ IL1RA che IL1: i leucociti quindi hanno una
propensione notevole al controllo del processo infiammatorio, di conseguenza:
 solo uno stimolo considerevole è capace di scatenare una infiammazione
significativa.
 la IL1 prodotta deve essere in quantità molto significativa per generale una
attivazione cellulare leucocitaria.
DEFICIENZE DELLA IL1RA
in mancanza di questo fondamentale meccanismo di controllo della attività infiammatoria
si assiste all'innesco di una sindrome infiammatoria molto grave caratterizzata da:
 DERMATITE GRAVE.
 ARTRITE GRAVE.
 RAREFAZIONI OSSEE.
 FEBBRE.
 SINTOMI INFIAMMATORI FORTISSIMI.
La patologia si manifesta in questi termini unicamente in caso di DEFICIENZA
OMOZIGOTE per questo fattore.
Dal punto di vista clinico si cura semplicemente SOMMINISTRANDO UNA TERAPIA
CRONICA CON RECEPTOR ANTAGONIST DELLA IL1e la sintomatologia sparisce.
IL1 E STRESS ARTICOLARE:
qualsiasi situazione che crei uno stress articolare, generalmente traumatismi legati alla
attività fisica, possono innescare:
 processi infiammatori.
 processi di riparazione.
A carico delle articolazioni che subiscono un notevole stress. Nel soggetto allenato le
cellule delle articolazioni e delle strutture muscolari, abituate allo stress indotto dalla
attività, producono enormi quantità di IL1RA e di conseguenza INIBISCONO IN MODO
SIGNIFICATIVO IL PROCESSO INFIAMMATORIO.
In caso di infiammazione in un soggetto sano si possono quindi ritrovare in circolo:
 recettori sheddati.
 IL1RA.
Nel tentativo di inibire i processi di risposta infiammatoria; lo stesso meccanismo porta ad
un incremento delle concentrazioni di INTERFERONE GAMMA receptor IN CASO DI HIV.
Questo fenomeno NON SI VERIFICA IN CASO DI PATOLOGIE MOLTO GRAVI come LA
SEPSI in quanto la risposta è fortemente impegnata nel combattere l'organismo infettante.
LA FEBBRE:
25
ricordiamo in questa sede alcuni tipi di febbre:

 LA FEBBRE ONDULANTE: si tratta di una febbre caratterizzata da FASI DI
INCREMENTO E DECREMENTO LENTI durante i quali la temperatura non sale
mai sopra i 39° e si porta anche alla apiressia. Possiamo dire che:
 l'incremento è graduale.
 la fase di alta temperatura dura circa una settimana.
Si associa tipicamente a:
 BRUCELLOSI
 ENDOCARDITE BATTERICA SUBACUTA: andamenti di questo genere
possono andare avanti anche per quattro cicli senza che emerga la causa reale
del problema.
 MORBO DI HODGKIN, linfoma maligno.
 FEBBRE INTERMITTENTE: incrementi netti della temperatura a cicli regolari, si
tratta della tipica febbre malarica che assume connotati differenti a seconda
dell'agente infettante.
 FEBBRICOLA che si associa tipicamente a:
 tubercolosi.
 neoplasie maligne.
si manifesta soprattutto la sera, temperatura bassa in ogni caso.
 FEBBRE SUPPURATIVA febbre che si verifica:
 nel pomeriggio, intorno alle 17.
 non raggiunge mai i 39°.
 alla mattina non si presenta.
si tratta di una tipica febbre da ASCESSO o FLEMMONE, processo suppurativo.
 FEBBRE UROSETTICA O BILIOSETTICA che si caratterizza in questo modo:
 sale con brivido squassante.
 arriva sopra i 39°C.
 dopo qualche ora cade per LISI con profusa sudorazione.
In rari casi anche una febbre di altra natura può presentare queste caratteristiche.
Ricordiamo inoltre che tendenzialmente la febbre al mattino è una febbre di tipo
polmonare.
L'INFIAMMAZIONE SISTEMICA:
si tratta di un pattern di reazione caratteristico delle SETTICEMIE, nello specifico
possiamo avere:
 ATTIVAZIONE DEL FATTORE XII DELLA COAGULAZIONE che innesca la cascata
coagulativa fino a generare una CID.
 ATTIVAZIONE PER EFFETTO INDIRETTO SULLE CELLULE ENDOTELIALI che
esprimono:
 IL TISSUE FACTOR o FATTORE III.
 IL PAF.
Stimolando la CID.
 ATTIVAZIONE DELLE PIASTRINE che contribuiscono:
 in senso coagulativo formando i coaguli tipici della CID.
 in senso infiammatorio provocando:
■ vasodilatazione.
■ congestione venosa.
■ incremento della permeabilità vasale.
estesa in questo caso a tutto l'albero vascolare.
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 ATTIVAZIONE DEI POLIMORFONUCLEATI E LEUCOCITI CIRCOLANTI che

producono:
 PAF.
 MEDIATORI VASOATTIVI quali:
■ prostaglandine.
■ Leucotrieni.
■ TNF.
■ IL-1.
 ATTIVAZIONE DELLA VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO innescata dalla
LPS principalmente ma anche da altri fattori, che produce in particolare:
 C3a.
 C5a.
Che presentano un effetto proflogistico generale molto notevole.
 ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T che producono interferon gamma.
 ATTIVAZIONE DELLA IPOFISI che incrementa il rilascio di ACTH e di BETA
ENDORFINE.
Nel complesso L'EFFETTO DI QUESTA ATTIVAZIONE È IL SEGUENTE:
 CID coagulazione intravascolare disseminata.
 VASODILATAZIONE E CONGESTIONE VENOSA fino allo shock.
 INCREMENTO DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE FINO ALLA
TRASUDAZIONE.
L'effetto maggiormente significativo è sicuramente quello legato al calo della
PERFUSIONE CHE PORTA A IPOTENSIONE E IPOPERFUSIONE FINO ALLO SHOCK,
la mortalità in casi come questo è molto elevata, circa il 50%.
TRATTAMENTO:
il trattamento di questa situazione di emergenza si esegue in questo modo:
 EPARINA per impedire la formazione di trombi se possibile, si cerca di evitare la
CID.
 PLASMA essenziale a rifornire i meccanismi coagulativi degli adeguati substrati: si
cerca di impedire i fenomeni emorragici e la piastrinopenia conseguenti alla CID.
 CORTISONICI molto importanti nel tentativo di abbattere la risposta infiammatoria.
 ANTIBIOTICI essenziali ad abbattere la aggressività batterica.
Al di la della attività infettiva del batterio, il grosso del problema è legato al fatto che LA
ATTIVITÀ FLOGISTICA SISTEMICA SI AUTOALIMENTA E STIMOLA divenendo via via
più grave fino alla morte.
JARISH-HIRSCH-HEIMER REACTION:
si tratta di una reazione specifica al trattamento ANTIBIOTICO DELLE LEPTOSPIROSI,
questi batteri presentano una sensibilità elevatissima alle molecole antibiotiche, di
conseguenza:
 se delle leptospire vengono sottoposta ad antibiotici, muoiono e si sfaldano.
 la degradazione LIBERA UNA QUANTITÀ ENORME DI FRAMMENTI DI
LEPTOSPIRA RICCHI DI PEPTIDOGLICANI.
 i LEUCOCITI CIRCOLANTI, soprattutto monociti, RICEVONO UNA
STIMOLAZIONE ALLA ESOCITOSI ESTREMAMENTE MASSICCIA.
SI ASSISTE QUINDI AD UNA IPERPRODUZIONE DI FATTORI INFIAMMATORI fino allo
SHOCK DEL PAZIENTE. Si pensa che il medesimo fenomeno si verifichi per ALCUNE
SETTICEMIE DA GRAM NEGATIVI: a seconda della aggressività della terapia antibiotica,
si espone l'organismo ad una stimolazione di tutto l'apparato leucocitario più o meno
27
massiccia.
In questi casi la somministrazione della terapia antibiotica deve essere gestita in maniera
molto attenta.
EFFETTI COLLATERALI DEI FATTORI INFIAMMATORI:
i fattori infiammatori, soprattutto le citochine, hanno effetti collaterali molto significativi
sull'individuo, nello specifico ricordiamo:
 INTERFERONE GAMMA è responsabile di:
 shock.
 Cachessia nella patologia neoplastica e nelle malattie croniche: la cachessia
neoplastica è legata alla enorme produzione di interferon gamma di derivazione
soprattutto macrofagica coinvolti nel combattimento della massa tumorale.
 Trombosi: anche l'interferon gamma ha una capacità stimolatoria rispetto alla
azione coagulativa dell'endotelio.
la cachessia NON DIPENDE QUINDI TANTO DAL CONSUMO DI METABOLITI DA
PARTE DELLA CELLULA TUMORALE quanto piuttosto dalla AZIONE SISTEMICA
DELLA CITOCHINA.
 PDGF che stimola la proliferazione delle cellule muscolari dei vasi aggravando la
eventuale presenza di ateromi.
 IL2 che provoca:
 PROVOCA LA CAPILLARY LEAKAGE SYNDROME: sindrome associata alla
formazione di edemi polmonari a causa della trasudazione capillare stimolata
dalla assunzione di interleuchina due.
 INFEZIONI.
 TGF alfa: si tratta di un mitogeno attivo sugli epatociti, si associa a cirrosi.
 TGF beta: si tratta di una citochina particolare il cui effetto è strettamente legato alla
presenza e qualità di stimoli di accompagnamento. Nello specifico possiamo dire
che:
 induce la produzione di collagene nelle cellule epatiche, si associa alla cirrosi
quindi: questo avviene soprattutto in determinati casi, in presenza cioè di fattori
infiammatori significativi.
 Induce la proliferazione cellulare in presenza di stimoli di proliferazione presenti.
 TNF: nella PSORIASI stimola la desquamazione della pelle, si tratta di una malattia
abbastanza comune. In questi casi tale fattore:
 viene rilasciato da cellule dendritiche della cute.
 stimola i cheratinociti.
Fino alla desquamazione cutanea.
UTILIZZO TERAPEUTICO DELLE CITOCHINE:
le citochine possono essere utilizzate anche dal punto di vista terapeutico in alcuni casi,
nello specifico:
 IL2 si utilizza per INCREMENTARE LO SVILUPPO DELLE cellule NK in LAK nella
terapia dei tumori solidi: è indispensabile prestare estrema attenzione alla azione
che questa citochina potrebbe avere nei confronti dell'endotelio polmonare
provocando la capillary leakage syndrome.
 INTERFERONE ALFA molto utilizzato nella LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE:
si tratta di una leucemia caratterizzata dalla presenza di cellule dotate di
diramazioni consistenti; nel caso specifico la citochina guarisce la malattia e risulta
utile anche in altre patologie.
 INTERFERONI ALFA, BETA E GAMMA sono molto utili in contrasto a diverse
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MALATTIE VIRALI.
 CSFs o colony stimulating factor sono essenziali per:
 combattere i fenomeni di LEUCOPENIA.
 Terapia successiva ai trapianti di midollo.
soprattutto il G-CSF il GM-CSF sono molto utilizzati in virtù della loro specificità.
 INTERFERON GAMMA utili nella attivazione di macrofagi contro:
 patogeni intracellulari.
 tumori solidi.
 TNF alfa si utilizza contro i tumori solidi.
 L'utilizzo di ANTICORPI MONOCLONALI o PEPTIDI COMPETITORI DI fattori quali:
 IL-1.
 TNF.
 IL-2.
È molto utile per impedire la formazione di fenomeni infiammatori eccessivi.
 TGF beta1 si è dimostrato molto utile nella cura della artrite ACUTA E CRONICA.
 IL-11 si utilizza molto efficacemente in caso di PIASTRINOPENIA in quanto stimola
la proliferazione dei megacariociti.
IL PROCESSO DI RIPARAZIONE:
il processo di riparazione del danno infiammatorio consta fondamentalmente di tre fasi
tutte coordinate dalla azione di macrofagi:
 DETERSIONE DEI RESIDUI CELLULARI sia derivanti dal tessuto sia derivanti
dalla infiammazione.
 RICOSTITUZIONE DELLE STRUTTURE PARENCHIMALI DANNEGGIATE per:
 RIGENERAZIONE DEGLI ELEMENTI PARENCHIMALI STESSI per quanto
riguarda TESSUTI LABILI E STABILI.
 SOSTITUZIONE DEL PARENCHIMA CON TESSUTO FIBROSO per quanto
riguarda i tessuti PERENNI.
 RICOSTRUZIONE CONNETTIVALE che coinvolge principalmente i fibroblasti.
GLI ELEMENTI PARENCHIMALI sono SENSIBILIZZATI E STIMOLATI ALLA
RIGENERAZIONE DAI MACROFAGI: il macrofago GOVERNA il processo di riparazione.
Ricordiamo inoltre che IN LINEA DI MASSIMA DOVE SI FORMA UNA CICATRICE vi è
INIBIZIONE DEI PROCESSI DI RIGENERAZIONE: la formazione della cicatrice blocca la
proliferazione del tessuto4.
IL TESSUTO DI GRANULAZIONE:
il tessuto di granulazione è un tessuto:
 roseo.
 facilmente sanguinante.
Caratteristico delle FASI DI GUARIGIONE DELLA FERITA;
osservando al microscopio questo processo, possiamo
registrare la presenza di:
 un incremento della vascolarizzazione e
neoangiogenesi.
 una serie di fibroblasti, cellule lievemente allungate.
 una grande quantità di macrofagi.
 alcuni, rari, polimorfonucleati neutrofili.
Al processo di guarigione contribuiscono numerosi
4 Come accennato in precedenza la proliferazione del tessuto nervoso potrebbe essere stimolata proprio inibendo i
processi di formazione delle strutture cicatriziali.
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mediatori, nello specifico possiamo dire che il processo procede tramite:

 PROLIFERAZIONE DI FIBROBLASTI, queste cellule si dividono in tre categorie:
 fibrociti che si trovano immersi nel connettivo e isolati, hanno perso gran parte
della loro funzione produttiva.
 fibroblasti attivi che si trovano anche nel tessuto di granulazione e che
presentano una attività di produzione proteica considerevole.
 Miofibroblasti, strutture fibrocitiche al limite della struttura muscolare.
Fondamentale per queste cellule è il FGF fibroblast growth factor.
 NEOANGIOGENESI la cui funzione è associata soprattutto alla attività del VEGF o
vascolar endothelial growth factor; questo fattore:
 presenta azione chemiotattica per le cellule endoteliali.
 è un fattore di moltiplicazione cellulare fondamentale.
in corrispondenza della formazione di questi piccoli vasi, si assiste alla formazione
di un ispessimento della parete con la formazione di nuove cellule endoteliali che
con il tempo formano il canale che sarà il vaso sanguifero.
 RIGENERAZIONE NERVOSA guidata dalle cellule di Schwann; le fibre periferiche
nocicettive non presentano limiti di proliferazione significativi, possiamo dire che:
 dove un nervo viene tranciato andrà a riformarsi la sua struttura formando un
CONO DI CRESCITA.
 Si formerà quindi una struttura a base di LAMININA.
 Assume un ruolo fondamentale il NGF nerve growth factor.
In concomitanza al processo di rigenerazione alcuni fattori inibitori possono essere
prodotti da OLIGODENDROCITI nel SISTEMA NERVOSO CENTRALE: con il
tempo i fattori di blocco della crescita prendono il sopravvento e bloccano la
rigenerazione, fondamentale a garantire che il tessuto periferico non iperproliferi.
IL PROCESSO DI ANGIOGENESI:
il processo flogistico determina la formazione di nuovi vasi sanguiferi in virtù di stimoli
provenienti dall'esterno quali:
 IPOGLICEMIA LOCALE.
 IPOSSIA LOCALE.
Fattori angiogenetici coinvolti e noti sono fondamentalmente:
 VEGF.
 Angiopoietina.
Il VEGF in particolare è fondamentale a riguardo:
 quando mancano ossigeno o glucosio, la cellula in sofferenza ipossica o nutritizia,
produce HIF o fattore indotto dalla ipossia.
 L'HIF stimola la produzione di VEGF.
 il VEGF stimola la migrazione di cellule endoteliali.
HIF:
l'HIF è un mediatore fondamentale dei processi di rivascolarizzazione flogistici, la sua
sintesi e attività è sottoposta al controllo di due fattori fondamentali:
 p53: presenta azione stimolatoria rispetto ad ENZIMI DI DEGRADAZIONE dell'HIF-
1, in presenza di p53 NON VIENE QUINDI INNESCATO IL PROCESSO
ANGIOGENETICO.
 PR39: presenta azione inibitoria rispetto alla attività di ENZIMI DI DEGRADAZIONE
dell'HIF-1: QUESTO FATTORE PRODOTTO DAI MACROFAGI STIMOLA LA
ATTIVITÀ DI HIF-1 e quindi la ANGIOGENESI5.
5 Nel trapianto di isole di Langherans, trapianto di strutture cellulari che necessitano di meccanismi di
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È noto che i tumori maligni tendono a non utilizzare l'ossigeno ma a catabolizzare il

glucosio attraverso vie metaboliche glicolitiche: senza i processi di angiogenesi, il tumore
non è in grado di sopravvivere in quanto non riceve adeguati apporti nutritizi. La differenza
tra una neoplasia maligna e una benigna si gioca proprio sul fatto che IL TUMORE
MALIGNO HA LA CAPACITÀ DI PROLIFERARE COSTRUENDOSI NUOVI VASI, ad oggi:
 è dimostrato che fattori ANGIOGENETICI sono fondamentali nei processi di
METASTASI.
 Per quanto riguarda invece il tumore primario, di piccole dimensioni, in presenza di
fattori che BLOCCANO LA ANGIOGENESI:
 continua a cresce e proliferare
 le sue dimensioni non si amplificano con la stessa velocità con cui avviene
normalmente.
Questo aspetto assume una importanza fondamentale soprattutto in relazione alla
EVOLUZIONE DELLA SINTOMATOLOGIA.
Fattori utili al trattamento delle masse neoplastiche potrebbero quindi essere:
 angiostatina: fattore che provoca la apoptosi delle cellule endoteliali.
 Vasostatina.
 INTERFERON GAMMA che sembra blocchi la produzione di VFGF E VEGF.
 TALIDOMIDE farmaco utilizzato tempo fa contro la nausea in gravidanza, come altri
farmaci della classe dei fucomelici, ha effetti teratogeni molto molto significativi. Tale
fattore è fondamentalmente:
 UN ANGIOSTATICO, blocca la formazione di vasi, se somministrato nella fase
iniziale della gravidanza provoca nel feto un danno molto molto grave.
 La talidomide inoltre bloccherebbe la sintesi di IL6 e quindi quella di VEGF.
LA RIGENERAZIONE PARENCHIMALE:
anche in questo caso gioca un ruolo fondamentale l'azione dell'EGF o epidermal growth
factor. Ricordiamo che la crescita di un tessuto di tipo epiteliale è vincolata alla presenza
di UNA TRAMA TISSUTALE CAPACE DI GARANTIRNE IL SOSTEGNO, nello specifico
ricordiamo che:
 se la cellula entra in contatto con strutture connettivali e fibrose adeguate cui
aderire, si moltiplica, altrimenti il processo mitotico viene inibito.
 Nel momento in cui le cellule siano ravvicinate tra loro ed entrino in contatto il
processi mitotico viene inibito.
La produzione di fattori di natura connettivale quindi è fondamentale anche per la crescita
del tessuto epiteliale.
I CALONI E LA RIGENERAZIONE EPATICA:
i caloni sono degli ANTI ORMONI, nello specifico si parla di ANTI ORMONI DELLA
CRESCITA, la cui esistenza venne ipotizzata per giustificare alcune osservazioni relativi
ad esperimenti di resezione epatica. Nello specifico possiamo dire che il fegato, una volta
reciso:
 comincia a replicare le sue strutture fino a raggiungere un volume superiore a
quello precedente.
 elabora dei processi di autodistruzione che portano alla riduzione del volume fino a
livelli normali.
Una volta collegati vascolarmente due animali si osservò un particolare fenomeno per cui
vascolarizzazione, la presenza DI HIF E VEGF SI È DIMOSTRATA FONDAMENTALE e LA PRESENZA DI

MACROFAGI ESTREMAMENTE POSITIVA RISPETTO ALLA CORRETTA VASCOLARIZZAZIONE DELLE
REGIONI IN QUESTIONE.
31
reciso il fegato di uno dei due:

 il fegato di entrambi gli animali ricresceva.
 la crescita complessiva delle strutture epatiche era comunque minore.
Fondamentalmente FATTORI STIMOLATORI LA CRESCITA prodotti dal fegato
danneggiato FANNO PROLIFERARE ENTRAMBE LE MASSE EPATICHE ma I FATTORI
INIBITORI LA CRESCITA, cioè gli ipotizzati caloni, PRODOTTI DAL FEGATO SANO
INIBISCONO LA CRESCITA COMPLESSIVA E L'AZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA
STESSI. Con il tempo si è scoperto che i caloni altro non sono se non FATTORI
ANTIANGIOGENETICI. La scoperta di questi fattori ha assunto un ruolo fondamentale
nella analisi degli effetti di resezioni tumorali: reciso un tumore maligno in fase avanzata,
con l'operazione si assiste ad uno SCOPPIO DELLA ATTIVITÀ DELLE METASTASI
PERIFERICHE; questo sarebbe dovuto proprio al fatto che il tumore reciso produceva una
serie di fattori inibenti la vascolarizzazione dei tessuti metastatici e al loro proliferazione di
conseguenza.
PATOLOGIE LEGATE AL PROCESSO DI RIGENERAZIONE:
esistono delle patologie correlate alla attività dei processi di rigenerazione, tra queste
ricordiamo:
 LA CIRROSI è una patologia caratterizzata per la presenza di un doppio fenomeno:
 rigenerazione epatica.
 formazione di processi di fibrosi.
Si formano degli pseudolobuli: si tratta di isole di parenchima epatico di dimensioni
e geometria differenti dalla norma.
 LE ADERENZE PERITONEALI: si tratta dell'effetto di processi di infiammazione del
peritoneo che si estrinsecano nello stravaso attivo di fibrina che porta alla
formazione di PIASTRONI DI GRANDI DIMENSIONI e ADERENZE
SIGNIFICATIVE. Patologie intestinali associate ad aderenza peritoneale o
occlusione intestinale possono essere associate proprio all'effetto infiammatorio di
questi processi: è indispensabile cercare tenere pulito il campo operatorio il più
possibile di modo da evitare di dover operare di nuovo il paziente.
 I CHENOIDI: in corrispondenza di una ferita, per esempio chirurgica, molto precisa
e ben delimitata, si possono osservare fenomeni di ESTREMA IPERTROFIA
DELLE STRUTTURE CICATRIZIALI. Il fenomeno è legato ad un eccessiva attività
di processi infiammativo rigenerativi che portano a difficoltà di chiusura della ferita,
anche in questo caso è sufficiente somministrare cortisone per inibire il processo in
questione.
LA CICATRIZZAZIONE:
diversi fattori possono influire sulla formazione di una cicatrice nelle diverse sedi del nostro
corpo, nello specifico ricordiamo sono molto importanti:
 IL DISTRETTO: le lesioni del viso guariscono rapidamente e in maniera ottimale, le
lesioni invece della pianta del piede per esempio, presentano tempi di guarigione
molto prolungati nel tempo.
 CONTATTO TRA I MARGINI: in alcune regioni del corpo, particolarmente esposte
allo stress meccanico del movimento, come per esempio le articolazioni, le lesioni
guariscono con maggiore difficoltà.
 PERSISTENZA DELLA NOXA: la permanenza del corpo estraneo che ha generato
la ferita evoca uno stato infiammatorio persistente che di fatto rende molto più
difficoltosa qualsiasi forma di cicatrizzazione e guarigione.
 APPORTO EMATICO.
32
 VITAMINA C che stimola la cicatrizzazione.

 CORTISONE che inibisce la cicatrizzazione.
DIVERSI TIPI DI CICATRIZZAZIONE:
 GUARIGIONE DI PRIMA INTENZIONE si tratta di una cicatrizzazione relativa ad un
ferita:
 in assenza di perdita di tessuto.
 In assenza di corpi estranei.
 Caratterizzata dalla presenza di lembi giustapposti in modo ottimale.
 Priva di grossi coaguli in sede.
La ferita guarisce in fretta e senza problemi.
 GUARIGIONE DI SECONDA INTENZIONE associata ad una ferita che si
caratterizza per:
 perdita di tessuto o alterazione tissutale consistente.
 Spesso infezione.
 Distanza tra i due lembi.
la ferita guarisce, anche se lentamente e con grosso apporto di materiale
cicatriziale.
 GUARIGIONE DI TERZA INTENZIONE: si verifica nel momento in cui una cicatrice
avviata ad una guarigione di seconda intenzione, viene curata con una detersione
chirurgica per poi essere richiusa con adeguati punti di sutura. I lembi della ferita
vengono il più possibile avvicinati nell'intervento.
LA FLOGOSI CRONICA:
la flogosi cronica è un evento che si verifica a causa di tutta una serie di condizioni locali,
dell'ospite e correlate all'agente infettante, che condizionano LA MODALITÀ DI
REAZIONE DELL'ORGANISMO e di conseguenza IL DANNO CHE VIENE A TUTTI GLI
EFFETTI A VERIFICARSI A LIVELLO TISSUTALE. Attraverso l'azione di diversi mediatori
quindi, un danno di tipo flogistico si può tradurre non solo in una angioflogosi, ma anche in
una serie di modalità di reazione che spaziano da forme vicine alla angioflogosi a forme
invece caratteristicamente associate alla ISTOFLOGOSI.
I DEFICIT LEUCOCITARI:
i deficit leucocitari, e in particolare linfocitari, contribuiscono in modo molto significativo al
verificarsi di queste situazioni: il nostro organismo non è capace di reagire in modo
FORTE E DECISO ad uno stimolo INFETTIVO e AD ERADICARLO COMPLETAMENTE.
Nello specifico ricordiamo alcuni tipi di deficit leucocitari:
 DEFICIT DI NUMERO si tratta dei deficit DI MAGGIORE IMPORTANZA IN
ASSOLUTO:
 terapia cortisonica o chemioterapia: tipicamente eseguite in associazione a
trapianti, tumori e malattie autoimmuni.
 patologie virali, soprattutto in associazione a:
■ HIV, virus che blocca la difesa immunitarie abbattendo il numero dei linfociti
T CD4 o helper.
■ Queste patologie si verificano anche in conseguenza del morbillo e altre
malattie virali che RIDUCONO LE DIFESE IMMUNITARIE MEDIATE DA
GRANULOCITI.
Nella anamnesi patologica remota l'individuazione di queste patologie ha un
ruolo estremamente significativo: è noto che le malattie virali espongono a
superinfezioni batteriche,un caso tipico è sicuramente relativo alle infezioni
tubercolari in concomitanza al morbillo. Altre patologie, tra cui le rickettsiosi,
33
possono avere effetti simili e abbattere le difese immunitarie.

 malnutrizione e malassorbimento: si tratta di una CAUSA ESTREMAMENTE
IMPORTANTE E DIFFUSA di DEFICIT LEUCOCITARIO, il paziente malnutrito è
ovviamente anergico e di conseguenza presenta difese immunitarie abbassate.
Questo giustifica come un tempo, quando le condizioni di nutrizione e la qualità
della vita erano più basse, l'incidenza della tubercolosi fosse molto maggiore.
 radiazioni.
in linea generale si registra un ABBATTIMENTO DELLE DIFESE IMMUNITARIE
fino eventualmente alla anergia.
 PROBLEMI DI MIGRAZIONE LEUCOCITARIA:
 DIABETE: il diabetico va incontro a patologie infiammatorie suppurative anche
molto gravi, sicuramente più gravi rispetto a quelle di un individuo normale. Un
tipico esempio è il FAVO che manifesta relativamente spesso nei pazienti
diabetici. Questa particolare predisposizione è legata principalmente a DIFETTI
DI VASCOLARIZZAZIONE legati a VASCULOPATIE caratteristiche del diabete
CHE INIBISCONO I PROCESSI DI MIGRAZIONE LEUCOCITARIA.
 LAD-1: patologia genetica legata alla disfunzione di una molecola, CD11b/CD18
che fisiologicamente garantisce il passaggio dei leucociti dal sangue
all'interstizio.
 CHEMIOTASSI: una patologia legata al calo della chemiotassi è per esempio la
MALATTIA DI CHEDIAK HIGASHI caratterizzata dalla disfunzione del gene
LYST, tipicamente coinvolto nei processi di movimento vescicolare.
 DIFETTI DI OPSONIZZAZIONE tra cui ricordiamo:
 agammaglobulinemia.
 deficit della properdina: molecola prodotta in concomitanza alla attivazione della
via alternativa del complemento con la funzione di allungare l'emivita di C3b
associato alla membrana da 5 a 30 minuti proteggendolo dal C3b inibitore.
 deficit di C3b.
 DIFETTI DI FAGOCITOSI che PRESENTANO INVECE UNA INCIDENZA
CONSIDEREVOLE, nello specifico ricordiamo:
 ANEMIE EMOLITICHE GRAVI: a seguito di una emolisi intravascolare
consistente, i globuli rossi morti vengono fagocitati principalmente dai macrofagi
splenici, a seguito di eventi di questo tipo quindi, la milza risulta congestionata e
i macrofagi NON SONO IN GRADO DI AGGREDIRE EFFICACEMENTE LE
STRUTTURE BATTERICHE PRESENTI IN CIRCOLO. Ricordiamo che
deficienze della GLUCOSIO 6P DEIDROGENASI enzima alla base della via
metabolica di produzione dell'NADPH, predispongono a crisi emolitiche e danni
da perossidazione molto gravi come avviene tipicamente nel favismo: anche se
questo non è evidente in quanto la sintomatologia è tipicamente associata alla
crisi emolitica, si possono avere deficit delle difese immunitarie legati sia alla
congestione dei macrofagi splenici sia alla mancanza di NADPH essenziale al
funzionamento della NADPH ossidasi.
 ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI:
■ degranulazione.
■ Formazione dei fagolisosomi.
Possono alterare in modo significativo la fagocitosi come avviene nella malattia
di Chediak e Higashi.
 DIFETTI DEI SISTEMI MICROBICIDICI:
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 CGD chironic granulomatous disease: si tratta di una patologia associata a

deficienze della NADPH OSSIDASI presente sia in forme associate al
CROMOSOMA X (70% dei casi con frequenza maschile molto maggiore
chiaramente) o AD AUTOSOMI (30% dei casi). Si tratta in ogni caso di una
patologia piuttosto rara e i problemi interessano principalmente le infezioni
dovute a BATTERI CATALASI POSITIVI: questi sono capaci di smaltire anche la
scarsa quantità di acqua ossigenata prodotta dai granulociti.
 difetti della MIELOPEROSSIDASI: difetto relativamente importante dal punto di
vista clinico in quanto ha conseguenze minime sulle difese immunitarie. Si tratta
in ogni caso di UN DEFICIT ABBASTANZA DIFFUSO.
 DEFICIT DELLA ATTIVITÀ MICROBICIDICA DEL SIERO soprattutto per quanto
riguarda fattori del complemento da C5 a C8: come sappiamo queste deficienze si
associano soprattutto a infezioni da diplodocchi.
 In tutti i pazienti ANEMIZZATI si registra UN CALO DEL NUMERO DEI LEUCOCITI
più o meno consistente IN QUANTO LE RISORSE DEL MIDOLLO OSSEO SONO
IMPEGNATE A REINTEGRARE I GLOBULI ROSSI PERDUTI.
EZIOPATOLOGIA DELLA FLOGOSI CRONICA:
la flogosi cronica può derivare fondamentalmente da tre quadri eziologici:
 CRONICIZZAZIONE DI UNA FLOGOSI PURULENTA.
 FORMAZIONE DI FLOGOSI CRONICHE ASPECIFICHE nelle quali si registra la
presenza di:
 un processo di ANGIOFLOGOSI ricco di POLIMORFONUCLEATI.
 un processo di ISTOFLOGOSI GRANULOMATOSA caratterizzato dalla
presenza di INFILTRATI MONOCITARI.
 FORMAZIONE DI FLOGOSI GRANULOMATOSE che sono tali direttamente dal
loro esordio.
FENOMENI DI CRONICIZZAZIONE DI FLOGOSI PURULENTE:
processi di questo tipo si associano tipicamente a:
 OSTEOMELITE infiammazione del tessuto osseo causata, generalmente, da una
ferita traumatica con frattura esposta.
 ASCESSO.
 FISTOLA: si tratta, come accennato, di un tragitto patologico che si viene a formare
tra un organo cavo e l'esterno o tra due organi cavi o tra delle cavità è l'esterno
dove una delle cavità coinvolte è infiammata e ricca di materiale purulento. Una
fistola non è semplicemente il risultato di un ingrandimento del processo
infiammatorio locale, ma è la CONSEGUENZA DI UN AMPLIAMENTO
EFFETTIVO DELLA MEMBRANA PIOGENICA tale per cui:
 l'organismo reagisce alla presenza del processo suppurativo aprendo una
strada allo stesso verso l'esterno.
 La cavità si svuota e la INFIAMMAZIONE si calma, così come la INFEZIONE.
 All'interno della cavità i batteri sono ancora presenti anche se in forma
quiescente e con lo svuotamento della fistola restano tali per un certo periodo di
tempo.
 Con il tempo l'infezione si risveglia e forma nuovo materiale purulento.
 Il pus neoformatosi tenderà a farsi strada verso i tessuti circostanti formando un
nuovo tragitto fistoloso se quello precedente risulta occluso.
L'unica possibilità di BLOCCARE QUESTO CIRCOLO VIZIOSO È QUELLA DI
ESCINDERE COMPLETAMENTE LA FISTOLA ED ELIMINARLA
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COMPLETAMENTE: la presenza di un residuo anche minimo della membrana che

costituisce la fistola rappresenta un potenziale focolaio per l'innesco di un ulteriore
processo di suppurativo.
 FAVO.
La angioflogosi, con tutte sue caratteristiche legate alla presenza di granulociti ed
essudato, può essere quindi un processo DI LUNGHISSIMA DURATA, anche mesi o anni.
Le cause dello sviluppo in forma cronica di processi di tipo suppurativo sono
fondamentalmente le seguenti:
 RITARDATO SVUOTAMENTO DEL PROCESSO SUPPURATIVO: la membrana
piogenica che si forma con il tempo porta alla formazione di una CISTI che blocca il
processo infettivo. Il materiale necrotico e infiammatorio viene isolato e bloccato.
 PERMANENZA DI MATERIALE ESTRANEO O NECROTICO che permette una
PARZIALE SEGREGAZIONE BATTERICA: i batteri risultano parzialmente protetti
dal materiale estraneo che ne consente, molto spesso, la proliferazione. Questi
processi si verificano tipicamente:
 per lesioni derivate da proiettili o ferite sporche con materiale estraneo.
 nelle OSTEOMIELITI: nelle trabecole ossee possono annidarsi e moltiplicarsi
batteri che risultano molto difficilmente eliminabili da parte del nostro sistema
immunitario. Con il tempo, soprattutto in caso di mancata somministrazione di
antibiotici, si possono formare delle infezioni e infiammazioni tali da provocare
RIMODELLAMENTI OSSEI CASUALI CHE PORTANO AD ALTERAZIONI
DELLA MECCANICA DELL'APPARATO OSTEOARTICOLARE. Anche in questo
caso:
■ le caratteristiche sono quelle della angioflogosi.
■ la durata può essere anche ventennale.
In linea generale il processo DI SEGREGAZIONE rende il focolaio infettivo
DIFFICILE DA RAGGIUNGERE IN TERMINI PRATICI.
 TUTTI I DEFICIT RELATIVI ALLA RISPOSTA IMMUNITARIA per cui un processo
suppurativo anche di dimensioni minime non viene eradicato e si allarga fino a
CRONICIZZARE.
FLOGOSI CRONICHE ASPECIFICHE:
si tratta di una serie di processi che non rientrano nei canoni definiti di flogosi cronica o
flogosi acuta, nello specifico si caratterizzano per la presenza di:
 FIBRINA, EDEMA E POLIMOFONUCLEATI: elementi tipici della flogosi acuta.
 TESSUTO DI GRANULAZIONE che come detto in precedenza è parte
fondamentale del processo rigenerativo della flogosi acuta.
 MACROFAGI, LINFOCITI, PLASMACELLULE ED EOSINOFILI caratteristici della
flogosi cronica.
Fondamentalmente tutto quanto può essere messo in moto nel difendere l'organismo,
viene attivato.
Alcuni esempi caratteristici sono:
 ULCERA PEPTICA CRONICA soprattutto se causata dall'helicobacter pylori, questo
batterio si annida in superficie dando vita:
 ad un processo di ANGIOFLOGOSI associato a NECROSI.
 ad un processo di ISTOFLOGOSI caratterizzato dalla presenza di:
■ linfociti che si collocano al di sotto rispetto alla superficie della mucosa del
processo angioflogistico.
■ Fibroblasti richiamati dai linfociti.
36
 ULCERA VENOSA CRONICA che si verifica tipicamente per la distruzione delle

valvole delle strutture venose che determina inevitabilmente uno scarico molto
rallentato del sangue venoso, si assiste quindi alla formazione di una STASI
EMATICA a livello dei territori più declivi, tipicamente la caviglia. In un contesto di
questo tipo anche una minima abrasione cutanea in quella data zona porta alla
formazione di una infiammazione DI TIPO SUPERFICIALE che:
 SI AUTODETERGE in quanto esterna, non da vita a processi suppurativi
notevoli.
 NON SI RISOLVE in quanto il netto calo della vascolarizzazione locale blocca la
migrazione leucocitaria e l'innesco dei processi rigenerativi fino alla
cronicizzazione.
La risoluzione avviene rapidamente semplicemente tenendo la gamba sollevata al
di sopra del livello livello del cuore per 5-10 giorni: in questo modo si stimola il
deflusso venoso della gamba e quindi la mobilizzazione vascolare. Se non trattata
questa patologia perdura per un tempo molto lungo.
 ULCERE GENGIVALI DA PROTESI DENTARIE.
 APICITI: infezioni dell'apice di una radice dentaria. Questo tipo di infezione segue
generalmente ad una carie che, approfondendosi genera una necrosi dolorosa del
tessuto interno al dente stesso: anche una volta epurato e curato il processo
infiammatorio del dente, la infezione si può portare alla radice del dente e
cronicizzare.
 PIELONEFRITE CRONICA, tipica complicazione di una pielonefrite acuta che,
anche se trattata con antibiotici nel tempo:
 inizialmente si risolve.
 A causa della esposizione a fattori infettivi e per il calo della vascolarizzazione
locale determinato dalla cicatrice si ripresenta CICLICAMENTE.
 si formano CICATRICI SEMPRE MAGGIORI IN DIMENSIONE A LIVELLO
RENALE.
 Con il tempo si arriva alla INSUFFICIENZA RENALE per degradazione fibrotica
del tessuto.
antibiotici ad emivita molto prolungata sono molto efficaci a riguardo: forniscono
una protezione prolungata nel tempo.
 CIRROSI ALCOLICA, altra forma di flogosi cronica ma NON DI TIPO SETTICO
ovviamente: anche in questo caso le cellule vanno CRONICAMENTE IN NECROSI
FINO ALLA FORMAZIONE DI UN TESSUTO CICATRIZIALE CHE SOSTITUISCE
IL PARENCHIMA EPATICO. Anche in questo processo flogistico intervengono tutte
le diverse componenti del sistema immunitario.
 PANCREATITE CRONICA: nella pancreatite una componente infettiva ascendente
si pensa sia sempre presente, in alcuni casi non adeguatamente trattati o silenti, la
infiammazione può divenire cronica e interessare l'intera struttura del pancreas.
FLOGOSI GRANULOMATOSA:
come noto i principali responsabili del processo di flogosi granulomatosa sono i
MONOCITI MACROFAGI, normalmente le cellule macrofagiche sono presenti nel nostro
organismo e nei diversi tessuti:
 nel fegato le cellule di Kupfer.
 Nella cute le cellule di Langherans.
 Nel polmone i macrofagi alveolari.
 Nelle ossa gli osteoclasti e i macrofagi.
37
 Nel sistema nervoso la microglia.

 Nel tessuto connettivo gli istiociti.
LA FLOGOSI GRANULOMATOSA È GENERALMENTE LA RISPOSTA DEL NOSTRO
ORGANISMO AD AGENTI PATOGENI ENDOCELLULARI contro i quali l'organismo è
RELATIVAMENTE INERME: questi patogeni sono indifferenti alla attività di quasi tutto il
sistema immunitario e sono in grado di sopravvivere all'interno delle cellule del sistema
immunitario stesso.
Granuloma non necrotico prelevato da un
linfonodo di un paziente soggetto ad una
infezione da mycobatterium avium.
ATTIVAZIONE MACROFAGICA:
nella difesa contro questo tipo di agenti patogeni GIOCANO UN RUOLO
FONDAMENTALE I MONOCITI MACROFAGI che possono, se adeguatamente stimolati,
INCREMENTARE LE LORO CAPACITÀ MICROBICIDICHE; questo avviene tipicamente
GRAZIE A PROCESSI complessi che comprendono più fasi, nello specifico ricordiamo:
 PRIMING o PREPARAZIONE, tipicamente innescata grazie a mediatori quali:
 INTERFERONE GAMMA prodotto dai linfociti T.
 LPS.
 TNF.
 GM-CSF.
L'attività di fagocitosi di per se stessa NON È UTILE in quanto il batterio è capace
di SOPRAVVIVERE NEL FAGOCITO, lo stimolo indotto da questi fattori QUINDI
porta ad UN INCREMENTO DELLA SINTESI PROTEICA RELATIVA A
MECCANISMI MICROBICIDICI QUALI:
 NADPH ossidasi.
 incremento della attività di APC del MACROFAGO STESSO.
 fattori del COMPLEMENTO e PROTEASI.
 Produzione di FATTORI OSSIDANTI.
 incremento RECETTORI PER LE OPSONINE.
TUTTE LE FUNZIONI DEL MACROFAGO VENGONO ESALTATE IN MODO
MOLTO SIGNIFICATIVO.
 TRIGGERING, si tratta della seconda fase della attivazione macrofagica che di fatto
INNESCA IL PROCESSO DI AGGRESSIONE AL PATOGENO, nello specifico un
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contatto con:
 fattori del complemento.
 materiali fagocitabili.
 prodotti batterici.
Innesca la AZIONE BATTERICIDA DEL MACROFAGO. La particolarità di questo
processo È LEGATA AL FATTO CHE ESSENDO PRECEDENTEMENTE STATO
ATTIVATO DAL PRIMING IL MACROFAGO È IPERSENSIBILE e bastano piccole
quantità di mediatore attivatore per determinare LO SCATENARSI DELLA
RISPOSTA.
Il ruolo del LINFOCITA quindi nel granuloma è quello di PREPARARE I
MACROFAGI AL TRIGGERING.
CITOTIPI CARATTERISTICI DEL GRANULOMA:
il granuloma ospita una serie di cellule che presentano una popolazione cellulare peculiare
nella quale distinguiamo:
 MACROFAGI SUPERATTIVATI O CELLULE EPITELIOIDI che si presentano:
 molto più grandi di un macrofago, fino a 20 volte di più.
 Presentano dei caratteri intracellulari tipici quali:
■ una serie di apparati di golgi, utili nella produzione di proteine.
■ Un reticolo endoplasmico molto sviluppato.
■ Moltissimi granuli.
 CELLULE GIGANTI grandi come centinaia di macrofagi: si tratta del RISULTATO
DELLA FUSIONE DEI MACROFAGI SUPERATTIVATI TRA LORO. La membrana
dei macrofagi diviene a seguito della attivazione tanto sensibile agli stimoli esterni
che anche la presenza di un macrofago nelle vicinanze ne determina la attivazione
fino alla fusione reciproca. Le cellule giganti assumono poi caratteri differenti a
seconda dell'agente eziologico del granuloma:
 nella tubercolosi e in altre patologie infettive i nuclei sono posti in periferia.
 nei granulomi da corpo estraneo si ha la formazione di cellule granulomatose
con nuclei maggiormente distribuiti.
Granuloma polmonare di un paziente
affetto da tubercolosi, in questo caso
di possono apprezzare LA NECROSI
CENTRALE e la presenza in
PERIFERIA di cellule GIGANTI
POLINUCLEATE con nuclei in periferia
e disposti a ferro di cavallo.
DIVERSE FORME DI FLOGOSI GRANULOMATOSA:
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L'ISTOFLOGOSI o FLOGOSI GRANULOMATOSA si caratterizza per la presenza di un

infiltato di monociti macrofagi, anche in assenza di linfociti; a seconda della diverse
distribuzione del danno la infiammazione cronica può essere classificata in:
 INTERSTIZIALE O DIFFUSA che riguarda un intero organo, alcuni esempi sono:
 EPATITE CRONICA ATTIVA che si sviluppa caratteristicamente in CIRROSI,
questo vale soprattutto per infezioni da HBV e HCV che inducono una risposta
citotossica contro cellule epatiche.
 MALATTIE AUTOIMMUNI quali.
■ la tiroidite di hashimoto: l'intera ghiandola tiroide va progressivamente
incontro a fibrosi.
■ diabete giovanile insulino dipendente caratterizzato dalla distruzione delle
cellule delle isole di Langherans che divengono isolotti fibrosi.
 POLMONITE INTERSTIZIALE che in alcune sue forme particolarmente gravi
può cronicizzare e portare alla morte del paziente per insufficienza respiratoria.
 CRONICA o GRANULOMATOSA CLASSICA, si tratta di una risposta FOCALE AD
ANDAMENTO CRONICO caratterizzata da INFILTRATI DI CELLULE
MONONUCLEATE. I granulomi classici possono essere distinti in due classi:
 NON IMMUNOLOGICI o DA CORPO ESTRANEO che a loro volta si dividono in:
■ NON TOSSICI per cui gli infiltrati in questo caso:
 sono composti esclusivamente da MACROFAGI.
 Sono privi di RISPOSTE DI TIPO CICATRIZIALE, in quanto non c'è
intervento dei fibroblasti.
Questo processo avviene tipicamente per inalazione per via respiratoria di:
 carbone.
 Plastica.
 Ferro.
i macrofagi polmonari fagocitano soprattutto le particelle di carbone,
tipicamente presenti nell'aria, e migrano a livello di depositi linfonodali
principalmente formando delle ANTRACOSI: si tratta di un quadro
anatomopatologico assolutamente non patologico in quanto I MACROFAGI
IN QUESTIONE NON VENGONO SUPERATTIVATI.
■ TOSSICI caratterizzati invece da una FORTISSIMA FIBROSI, nello specifico
sono causati dalla inalazione di:
 talco.
 Asbesto, comunemente noto come amianto.
 silice.
QUESTE MOLECOLE NON VENGONO COMPLETAMENTE FAGOCITATE
DAL MACROFAGO e lo ATTIVANO QUINDI CRONICAMENTE, a seguito di
questa attivazione vengono richiamate grandi quantità di FIBROBLASTI che
tenderanno a INCISTARE QUESTI FRAMMENTI: chiaramente tanto più
consistente è l'esposizione, tanto più consistente è la formazione di piccoli
granulomi FINO A FORMARE UNA CICATRIZZAZIONE DIFFUSA MOLTO
GRAVE e INSUFFICIENZA VENTILATORIA. Casi particolarmente noti sono:
• ASBESTOSI: patologia caratterizzata dalla presenza di una fibrosi
polmonare, ma che si accompagna in modo significativo alla formazione
di neoplasie dell'apparato respiratorio per la cancerogenicità dell'amianto,
nello specifico:
◦ carcinoma bronchiale.
40
◦ Mesotelioma pleurico.
La pericolosità dell'amianto è quindi duplice, sia ad alte dosi, dove induce
una fibrosi polmonare, sia a basse dosi, dove stimola la formazione di
neoplasie.
• SILICOSI: particelle di silicio vengono inglobate dai macrofagi portando
alla reazione di queste cellule che richiamano fibroblasti formando una
cicatrice.
 IMMUNOLOGICI caratterizzati dalla presenza di un agente infettivo,
generalmente un patogeno intracellulare, per cui viene stimolato il sistema
immunitario in modo specifico. La gravità della patologia che consegue alla
infezione DIPENDE STRETTAMENTE DALLA CAPACITÀ DI REAZIONE
DELL'ORGANISMO, nello specifico distinguiamo:
■ FORME AD ALTA RESISTENZA per cui l'organismo si difende molto bene, in
questo caso il granuloma si presenta:
 povero di microorganismi.
 ricco si LINFOCITI E CELLULE EPITELIOIDI.
 Caratterizzato dalla presenza di PROCESSI DI CICATRIZZAZIONE nelle
regioni circostanti.
esempi tipici sono:
 TBC MICRONODULARE: è sicuramente la forma più benigna di
tubercolosi, si formano dei micronoduli tubercolari con eventuale
coinvolgimento dei linfonodi ilari; la lesione è sicuramente BENIGNA e
assume il nome di TUBERCOLOMA.
 SIFILIDE GOMMOSA: la infezione granulomatosa con la formazione
gomme luetiche PUÒ ESSERE RELATIVAMENTE BENIGNA e si parla in
questo caso di SIFILIDE TUBERCOLOIDE.
 LEBBRA TUBERCOLARE, si tratta della forma BENIGNA della infezione
da mycobatterium laepre.
 SARCOIDOSI: si tratta di una patologia ad eziologia non chiara
caratterizzata dalla presenza di una fortissima FIBROSI. È noto che I
MALATI DI SARCOIDOSI sono sistematicamente NON INFETTI DA
TUBERCOLOSI anche nelle zone in cui questa patologia è pandemica,
MA PRESENTANO ANTICORPI ANTI ANTIGENI TUBERCOLARI NEL
SANGUE: si pensa che la sarcoidosi sia una REAZIONE
ECCESSIVAMENTE CONSISTENTE DELL'ORGANISMO ALLA
INFEZIONE TUBERCOLARE che viene ERADICATA
COMPLETAMENTE.
■ FORME A BASSA RESISTENZA caratterizzate da una risposta immunitaria
relativamente bassa, i granulomi in questo caso si caratterizzano per la
presenza di:
 molti microorganismi.
 pochi linfociti.
 poche cellule epitelioidi.
 scarsa fibrosi.
esempi caratteristici sono:
 TUBERCOLOSI MILIARICA: si tratta di una forma di tubercolosi
caratterizzata dalla emergenza di GRANULOMI DI PICCOLE
DIMENSIONI che SI PROPAGANO RAPIDAMENTE A TUTTO
41
L'ORGANISMO.
 LEBBRA LEPROMATOSA: si tratta della forma MALIGNA ED
AGGRESSIVA DELLE LEBBRA che aggredisce i tegumenti e le strutture
nervose fino alla completa desensibilizzazione periferica e alla morte.
 SIFILIDE nelle sue forme maligne:
 SECONDARIA MALIGNA che si caratterizza per la presenza di ulcere
infette a circa 3 mesi dal contagio (riscontrabile come una lesione a
livello della zona di penetrazione del patogeno).
 TERZIARIA MALIGNA che interessa soprattutto i vasi sanguigni ed
eventualmente il midollo spinale fino a provocare sintomatologie gravi
quali aneurismi o tabe dorsalis.
■ FORME INTERMEDIE si manifestano tipicamente dopo infezioni di natura
virale, alcuni esempi sono:
 TUBERCOLOSI NODULARE: differente dalla tubercolosi micronodulare,
forma a alta resistenza, dalla quale differisce per la dimensione e la
quantità dei noduli che è maggiore; in associazione a questo quadro
abbiamo:
 LINFOADENOPATIA percepibile a livello cutaneo.
 FIBROSI.
 SIEROSITE.
 PLEURITE emersione a livello pleurico della infezione.
 ESCAVAZIONE ed eventualmente formazione di CAVERNE: con la
formazione di tessuto necrotico il materiale LIQUEFA, una volta
liquefatto questo prodotto tende a farsi strada nei tessuti e a sfociare
a livello tipicamente di un bronco, vuotando la lesione granulomatosa.
Il materiale prodotto dallo svuotamento è un materiale FORTEMENTE
SETTICO, non come il PUS. Inoltre ricordiamo che l'escreato del
TUBERCOLOSO è STRIATO DI SANGUE legato alla emorragia di
piccole arteriole presenti nel granuloma:
■ l'arteriola coinvolta nel processo di formazione del granuloma
resiste alla liquefazione caratteristica della lesione.
■ Con lo svuotamento della cavità L'ARTERIOLA RESTA BEANTE
ALL'INTERNO DELLA STESSA ed esposta quindi a traumi.
■ Con i colpi di tosse o i movimenti l'arteriola viene danneggiata fino
eventualmente a dare delle EMORRAGIE SIGNIFICATIVE.
La lesione si manifesta eventualmente in una emottisi che, nei casi
peggiori, può PORTARE ALLA MORTE DEL PAZIENTE.
 FISTOLE: la raccolta soprattutto sottocutanea di materiale purulento
tende a formare dei tragitti di fistolizzazione patologici che portano il
materiale purulento verso l'esterno.
Le manifestazioni patologiche sono evidenti, ma il pericolo di morte è
estremamente limitato.
 SIFILIDI CEREBRALE E CARDIOVASCOLARE che si manifesta con la
formazione di:
 granulomi a livello cerebrale.
 aneurismi dovuti alla formazione di granulomi a livello della parete
della arteria.
LA TUBERCOLOSI:
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si tratta di una patologia infettiva tipicamente granulomatosa, presenta una evoluzione di

questo tenore:
 PRIME ORE:
 insediamento della popolazione del bacillo a livello intestinale o a livello
respiratorio.
 fugace arrivo di POLIMORFONUCELATI la cui azione risulta tuttavia inutile dal
punto di vista difensivo.
 DOPO 24 ORE troviamo solo MACROFAGI in sede, i macrofagi FAGOCITANO IL
MICOBATTERIO che SOPRAVVIVE AL LORO INTERNO, questi macrofagi:
 veicolano i batteri a livello dei linfonodi vicini.
 Soprattutto a livello cutaneo si forma UN'ULCERA DURA che NON GUARISCE
accompagnata da LINFADENITE E LINFANGITE. Questo si verifica soprattutto
a livello del collo e soprattutto nei bambini formando lesioni dette SCROFOLE.
 DOPO DIVERSI GIORNI L'EVOLUZIONE DELLA MALATTIA, sulla base della
entità della risposta del soggetto, può assumere caratteri differenti, nello specifico:
 O SI FORMA UN COMPLESSO PRIMARIO caratterizzato da:
■ tubercoloma: granulo a livello polmonare.
■ Linfangite.
■ Linfadenite.
il verificarsi di questo tipo di condizione PREVEDE LA PRESENZA DI UNA
BUONA DIFESA E DI UNA SCARSA VIRULENZA.
 O SI POSSONO AVERE QUADRI PIÙ GRAVI:
■ UNA POLMONITE ACUTA nello specifico si tratta di una LOBITE.
■ PLEURITE TUBERCOLARE: si tratta di una pleurite siero fibrinosa molto
grave.
 NEI CASI PIÙ GRAVI il paziente va incontro ad una MENINGITE
TUBERCOLARE.
 EVOLUZIONE DEL TUBERCOLO eventualmente formatosi che può andare
incontro destini differenti:
 diversi tubercoli confluiscono e formano un unico grande complesso calcificato.
 i diversi tubercoli possono andare incontro a necrosi caseosa: in questo
processo necrotico giocano un ruolo fondamentale interferone gamma e TNF.
Ricordiamo che:
■ il tubercolo contiene MICOBATTERI VIVI.
■ Va incontro a calcificazione con il tempo.
 una colliquazione significativa può portare alla formazione di una FISTOLA
BRONCHIALE e di una CAVERNA POLMONARE: anche l'intero processo di
fistolizzazione può, in alcuni casi, andare incontro a CALCIFICAZIONE.
 Diffusione del bacillo generalmente in sede:
■ intrapolmonare per via bronchiale: la malattia si autodiffonde nell'organismo.
Generalmente si verificano delle APICITI: l'apice polmonare è
particolarmente soggetto a questo tipo di fenomeni a causa della scarsa
vascolarizzazione.
■ sistemica per via linfatica e quindi ematica.
■ diffusione all'ambiente esterno, si parla in questo caso di tubercolosi aperta.
Se il granuloma si forma a livello cutaneo generalmente si forma un'ulcera.
Fenomeni associati al micobatterio della tubercolosi sono:
 FENOMENO DI COCK: necrosi emorragica a livello del punto di inoculo
43
dell'antigene tubercolare in una cavia immunizzata, il processo è mediato da

interferone gamma e TNF. Ricordiamo che:
 Il gamma interferone stimola la fagocitosi e provoca indirettamente la uccisione
di batteri grande quantità.
 La reazione sistemica è presente in maniera più o meno significativa.
 La guarigione avviene in 2-3 settimane.
 REAZIONE DI MANTOUX: inoculazione di antigene purificato del micobattrio molto
diluito al fine di evocare una reazione localizzata non pericolosa nelle persone
immunizzate.
L'eventuale SVILUPPO DELLA TUBERCOLOSI POST PRIMARIA è un processo
caratteristicamente AUTOENDOGENO: un calo delle difese immunitarie del paziente
provoca la riattivazione del bacillo di cock presente nel tubercoloma primario e la
reinfezione.
LA SIFILIDE:
altra patologia granulomatosa molto nota, possiamo dire che si sviluppa in questo modo:
 INGRESSO DEL PATOGENO cui seguono immediatamente:
 moltiplicazione in situ.
 diffusione per via LINFATICA ED EMATICA: l'organismo impreparato non
risponde adeguatamente alla infezione locale e il batterio si porta nel sangue
dando una batteriemia, non una setticemia.
 DOPO TRE SETTIMANE si forma il SIFILOMA PRIMARIO: piccola ulcera dura e
granulosa localizzata a livello della regione di contatto con il patogeno. Il processo
del sifiloma primario si sviluppa in due fasi:
 ulcerazione: il batterio ritorna alla sua sede di infezione dove sono presenti in
questo caso cellule del sistema immunitario attive, la reazione immunitaria che
ne consegue porta alla formazione della piccola ulcera non dolente e non
dolorabile.
 Guarigione che si verifica sempre e comunque e che risulta, a livello LOCALE
COMPLETA.
 DOPO SEI SETTIMANE i batteri diffusi nell'organismo danno vita ad una SIFILIDE
SECONDARIA che si manifesta come un esantema dotato di:
 roseole.
 papule.
 secrezione settica.
L'esantema si sviluppa su tutto il corpo comprese le piante dei piedi e delle mani.
 DOPO ALCUNI ANNI si possono avere dei fenomeni di SIFILIDE TERZIARIA
caratterizzati da granulomi perivascolari che evolvono in:
 GOMME NECROTICHE.
 CICATRICI.
si possono avere dei problemi associati a quella che viene definita aortite luetica o
granulomi cerebrali che evolvono, normalmente, verso la fibrosi e la cicatrizzazione.
ALTRE PATOLOGIE GRANULOMATOSE:
 SARCOIDOSI: in questo caso non è presente necrosi all'interno del granuloma.
 LEBBRA.
 GRANULOMA REUMATICO: tipicamente causato dagli streptococchi.
 NODULO REUMATOIDE.
 LINFOGRANULOMA VENERO.
 GRANULOMA MELITENSE.
44
 GRANULOMA DELLA MORVA causato dal bacillus mallei.

 INFEZIONI DA PROTOZOI.
 ACTINOMICOSI.
 RINOSCLEROMA.
 MALATTIE TROPICALI quali infezioni da:
 ifomiceti.
 blastinomiceti.
 sporotricum.
Ogni infezioni granulomatosa presenta poi dei caratteri istopatologici propri distinguibili a
livello anatomopatologico.
LA JALINOSI:
con il termine JALINIOSI si indica un quadro istologico aspecifico CARATTERIZZATO
DALLA PRESENZA DI UN MATERIALE OMOGENEO ROSA ALLA COLORAZIONE CON
EMATOSSILINA EOSINA la cui collocazione può essere sia intra che extra cellulare.
Possiamo dire che questo quadro istologico:
• indica una reazione dell'organismo simile a quella cicatriziale anche se non sempre.
• Nella fibrosi caratteristica dei granulomi da corpo estraneo di tipo tossico si
riscontra comunemente.
• Dal punto di vista molecolare indica la presenza di PROTEINE.
LA JALINOSI CELLULARE:
si tratta di un fenomeno che si riscontra:
 nelle cellule del tubulo prossimale del rene nel momento in cui vi sia una
proteinuria: si tratta di inclusioni amorfe che si accompagnano al danno tubulare.
 Nelle plasmacellule che sintetizzano attivamente anticorpi in grande quantità.
 In caso di alterazioni cellulari in corso di infezioni virali: in questo caso le JALINOSI
rappresentano inclusioni di nucleoproteine virali nel citosol e nel nucleo della cellula
infetta.
 ialinosi degli epatociti caratteristica dei quadri di alcolismo: oltre alla steatosi che
tipicamente si registra in questi pazienti, è possibile riscontrare la presenza di
materiale jalino intracellulare, si parla di DEPOSITI DI PRECHERATINA.
LA JALINOSI EXTRACELLULARE:
di fatto è legata alla formazione di collagene a livello extracellulare, si registra:
 tipicamente nel collagene di vecchie cicatrici, prive di fibroblasti in attività.
 Nelle arteriole renali in caso di DIABETE E IPERTENSIONE: si parla di jalinosi
delle arteriole renali. Si tratta di sedimenti di proteine plasmatiche filtrate attraverso
l'endotelio la cui permeabilità risulta alterata dal quadro patologico sistemico.
 glomeruli renali in seguito a diverse patologie vanno incontro a:
 alterazione della membrana basale.
 accumulo di proteine plasmatiche.
si tratta di un danno fibrotico generato principalmente da fenomeni autoimmuni: tali
fenomeni hanno specifici pattern di deposito microscopico, ma di fatto portano tutti
ad un incremento della permeabilità della membrana del glomerulo e
danneggiamento dei processi di filtrazione.
 amiloide: i depositi possono essere in questo caso abbastanza ampi, si tratta di un
quadro patologico vero e proprio.
45
Giordano Perin; patologia generale 13: amiloidosi
LA AMILOIDOSI:
con il termine AMILOIDE si indica un gruppo di sostanze extracellulari patologiche di
natura proteica con caratteristiche morfologiche comuni e collegate a diverse situazioni
cliniche.
MORFOLOGIA DELLA AMILOIDOSI:
nel complesso la amiloide risulta caratterizzata da un aspetto:
 MACROSCOPICO: il tessuto assume una consistenza proteico fibrosa. La
colorazione si esegue con due coloranti:
 prima TINTURA DI IODIO che da al tessuto un colore rosso.
 Quindi ACIDO SOLFORICO che modifica la colorazione rossa in blu-viola.
La medesima colorazione viene utilizzata per sostanze ricche di amido e per questo
tale sostanza proteica venne definita amiloide.
 MICROSCOPICA, nello specifico si possono utilizzare per osservare al microscopio
questa sostanza diversi metodi:
 TINTURA DI IODIO E ACIDO SOLFORICO che
da anche a livello microscopico un colore
bluastro a questa sostanza.
 EMATOSSILINA EOSINA per la quale risulta
visibile al microscopio un tessuto JALINO,
AMORFO E ROSA, tipicamente proteico.
 ROSSO CONGO E LUCE POLARIZZATA: si
tratta della colorazione ad oggi ancora utilizzata
nella diagnosi della amiloidosi. Una volta
eseguita una colorazione con ROSSO CONGO
di cui la amiloide è particolarmente avida:
■ si osserva una birifrangenza verde alla
esposizione con la luce polarizzata: la
birifrangenza dimostra di fatto come il
tessuto presenti una struttura FIBRILLARE e
RIFLETTA LA LUCE PROIETTATA.
■ test in vivo di BERNHOLD:
 fisiologicamente i tessuti sono molto avidi
di rosso congo e a seguito di una
inezione questo composto sparisce
rapidamente dal sangue.
 In presenza di amiloidosi, soprattutto
sistemica, il rosso congo VIENE
ASSORBITO DAL SANGUE AD UNA
VELOCITÀ ESTREMAMENTE ELEVATA. Amiloidosi a livello del
 COLORANTI BASICI quali: LINFONODO a diverse colorazioni,
■ cristal violetto. dall'alto verso il basso:
■ metil violetto. -ematossilina e eosina.
■ blu di toluidina.
-rosso congo.
-rosso congo con esposizione a
Che normalmente danno ai tessuti colore luce polarizzata.
violastro, DANNO ALLA AMILOIDE UN immagini tratte da wikipedia
COLORE ROSA PORPORA: questo è dovuto
1
alla presenza di mucopolisaccaridi acidi e si parla di METACROMASIA.

 Con coloranti PAS il tessuto risulta PAS POSITIVO: la PAS positività è indice di
presenza di GLICOSAMINOGLICANI..
 MICROSCOPICA al microscopio ELETTRONICO, la osservazione al microscopio
elettronico di queste formazioni proteiche individua:
 una componente FIBRILLARE A FOGLIETTO BETA PIEGHETTATO.
 Una componente PENTAGONALE composta di 5 unità globulari unite a
CIAMBELLA. Si parla di COMPONENTE P.
Nel complesso la amiloide risulta formata:
 per il 90% da una componente fibrillare
 per il 10% dalla componente P.
 in piccola parte da glicosaminoglicani che giustificano la PAS POSITIVITÀ e la
METACROMASIA come accennato.
L'unica amiloide priva di componente P è la amiloide del sistema nervoso centrale.
IL ROSSO CONGO:
il rosso congo ha la capacità di legarsi specificamente ai SITI DI LEGAME TRA LE
COMPONENTI FIBROSE DELLA AMILOIDE: le possibili applicazioni cliniche sono molto
significative, associando al rosso congo un composto denaturante abbastanza potente da
riuscire a separarne le subunità, POTREBBE GARANTIRNE LA EFFETTIVA
ELIMINAZIONE. Il risultato clinico sarebbe molto positivo se si pensa soprattutto al fatto
che la amiloide risulta, una volta formatasi, NON RIMUOVIBILE.
CLASSIFICAZIONE DELLA AMILOIDE:
la amiloide può essere classificata fondamentalmente sulla base della sua EZIOLOGIA o
sulla base della natura DELLE SUE COMPONENTI PROTEICHE.
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA:
elaborata con la scoperta dei diversi casi di amiloidosi, tale classificazione è ancora
utilizzata molto spesso:
 AMILOIDOSI SECONDARIA la cui causa è, potremmo dire, nota, si verifica a livello
di:
 FEGATO:
■ tra le proteine della fase acuta il fegato produce la AMILOIDE A. La
produzione di amiloide A incrementa in caso di infezione o infiammazione: si
tratta di una delle proteine che viene quantitativamente MAGGIORMENTE
PRODOTTA IN CASO DI INFIAMMAZIONE.
■ il fegato inoltre produce la SOSTANZA P, altra componente fondamentale
della amiloide, soprattutto a seguito della stimolazione proinfiammatoria.
 MILZA.
 RENE.
Fondamentale a questo proposito è sicuramente la stimolazione epatica de parte
della IL6. Le amiloidosi secondarie ad infiammazioni CRONICHE dell'organismo
interessano soprattutto gli organi sopra citati con conseguenze anche molto gravi:
 il rene va incontro prima a proteinuria quindi a glomerulosclerosi ed
eventualmente ad insufficienza renale.
 la milza perde di funzionalità.
 il fegato diviene spesso insufficiente.
la osteomielite per esempio è una infiammazione dal carattere acuto che perdura
anche decenni: generalmente pazienti affetti da questa patologia MUOIONO DI
INSUFFICIENZA RENALE INDOTTA DALLA AMILOIDOSI.
2
 PRIMITIVA la cui causa non è nota, interessa soprattutto:

 CUORE, si tratta di una cardiopatia abbastanza comune, genera alterazioni che
portano ad:
■ insufficienza cardiaca
■ aritmie: soprattutto se la amiloidosi colpisce
l'apparato di trasmissione elettrica del cuore e
le strutture nodali.
 LINGUA E APPARATO GASTROINTESTINALE:
tutto l'apparato gastrointestinale fino alla mucosa
rettale può essere colpito da questi fenomeni, si
tratta di una conseguenza abbastanza comune
nella forma sistemica della patologia.
 NERVI: forme di amiloidosi associate al sistema
nervoso periferico sono abbastanza comuni.
 CUTE.
 EREDITARIA FAMILIARE, generalmente queste forme
colpiscono popolazioni mediorientali. Una patologia
più tipicamente mediterranea è la febbre mediterranea
familiare, associata in modo significativo alla
amiloidosi: si tratta di una patologia autoinfiammatoria
caratterizzata dalla produzione di elevati livelli di IL1
cui consegue la formazione di altre citochine Amiloidosi cardiaca: la sostanza
proinfiammatorie. Il gene modificato in questa malattia rosso rosacea, colorata con
codifica per la PIRINA una proteina che induce la rosso congo, ha invaso il
tessuto.
sintesi di citochine infiammatorie e quindi il deposito di immagine tratta da wikipedia
amiloide in modo analogo a qualsiasi quadro di
infiammazione persistente nel tempo.
 FORME ORGANO SPECIFICHE: si tratta di forme limitate ad un dato organo, nello
specifico:
 cervello.
 Cuore.
 Articolazioni.
 organi endocrini.
 Cute.
 Polmone.
 Nervi.
In questo caso la amiloide si forma direttamente nella sua sede di deposito.
EZIOLOGIA DELLA AMILOIDOSI SECONDARIA:
il deposito di amiloide soprattutto a livello epatico si forma a seguito di MALATTIE
INFIAMMATORIE o INFETTIVE CRONICHE quali:
• mattie reumatiche come la arterite reumatoide: nel caso specifico la amiloidosi
colpisce circa il 3% dei malati di artrite reumatoide e risulta significativa dal punto di
vista clinico nella metà dei casi.
• malattie del collagene.
• TUBERCOLOSI soprattutto per quanto riguarda le forme intermedie che
presentano una DURATA MOLTO CONSISTENTE NEL TEMPO: gli antibiotici sono
sufficienti generalmente ad arginare l'infezione, tuttavia il quadro infiammatorio
protratto nel tempo porta alla formazione di una amiloidosi renale e alla morte del
3
paziente.
• OSTEOMIELITE.
• MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI come la colite ulcerosa.
• Alcune forme di amiloidosi sistemica da infiammazione si associano ad alcuni
tumori di derivazione non mieloide: il carcinoma renale e linfoma di Hodgkin sono
sicuramente i più coinvolti.
questo tipo di fenomeno NON SI VERIFICA MAI IN ASSOCIAZIONE A:
 LES lupus eritematoso sistemico.
 MORBO DI CROHN.
CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE:
attraverso l'indagine immunoistochimica è stato possibile determinare le caratteristiche
molecolari delle diverse forme di amiloidosi esistenti, di fatto anche questa classificazione
presenta una base eziologica, tuttavia risulta maggiormente centrata sulla presenza di
proteine alterate o native.
PROTEINE ALTERATE:
 IL FEGATO in caso di patologie croniche produce una proteina detta SERUM
AMILOID A, questa proteina, una volta escreta, riduce le sue dimensioni da 18.000
a 8.000 dalton e tende a depositarsi.
 IL MIELOMA come noto è il risultato della trasformazione neoplastica di
PLASMACELLULE, tali plasmacellule producono una enorme quantità di
IMMUNOGLOBULINE dotate di CATENE, almeno principalmente, LAMBDA: il
deposito di queste catene porta alla formazione della AMILOIDE L.
 generalmente il problema legato al MIELOMA è tanto consistente che LA
AMILOIDOSI È RELATIVAMENTE IMPORTANTE DAL PUNTO DI VISTA
CLINICO.
 in associazione a questa patologia si registra una PROTEINURIA detta
PROTEINURIA DI BANCE JONES: alla reazione di rivalta questa particolare
proteinuria tende a SCOMPARIRE SE LE URINE VENGONO PORTATE A
TEMPERATURE MAGGIORMENTE ELEVATE, e la nubecola si dissolve.
Una forma di amiloidosi sistemica si verifica nel 5-15% dei malati di mieloma
multiplo: in linea generale nei pazienti con mieloma multiplo conclamato la
problematica primaria è, come accennato, sicuramente la neoplasia, la eventuale
formazione di depositi di amiloide non influisce in modo significativo sulla
sopravvivenza del soggetto. In alcuni pazienti, tuttavia, la principale manifestazione
dell'incremento della produzione di immunoglobuline è proprio la formazione della
amiloide mentre la massa tumorale risulta relativamente sviluppata e aggressiva.
 AMILOIDOSI SISTEMICA SENILE: nelle persone anziane i depositi di amiloide,
seppur limitati, sono NORMALMENTE PRESENTI, questo avviene normalmente a
causa della sostituzione di un amminoacido della albumina che tende a depositarsi
formando AMILOIDE S o PREALBUMINA.
 AMILOIDOSI CEREBRALE: un recettore di membrana detto APP amiloid precursor
protein, caratteristico delle cellule del sistema nervoso centrale, aggredito da dati
enzimi, come discusso in seguito, sarebbe alla base della formazione della
AMILOIDE β che si deposita a livello dell'encefalo. La APP risulta codificata a livello
del CROMOSOMA 21 e risulta iperespressa, dando vita a depositi di amiloide:
 NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER.
 NEI BAMBINI DOWN.
Ricordiamo che in un cervello senile normoconformato si possono formare dei
4
depositi di amiloide.
PROTEINE NON ALTERATE:
anche proteine non alterate possono dare vita a depositi di amiloide nelle diverse strutture
del nostro corpo, alcuni esempi sono:
 beta 2 MICROGLOBULINA: si tratta della componente labile dell'MHC di classe II
che normalmente si associa ad esso in modo non
covalente, NEGLI EMODIALIZZATI tale proteina, che non
oltrepassa le membrane di dialisi e non può essere
escreta con le urine, AUMENTA LE SUE
CONCENTRAZIONI EMATICHE E TENDE A
DEPOSITARSI FORMANDO AMILOIDE. Nel paziente
dializzato la formazione di depositi di amiloide è quindi
praticamente sempre presente.
 CISTATINA, tale proteina si associa ad una patologia
detta EMORRAGIA CEREBRALE EREDITARIA CON
AMILOIDOSI: la cistatina C, presente sia nel plasma che
nel liquor, in questi pazienti si deposita formando amiloide,
il quadro emorragico risulta molto grave.
 AMILOIDE ENDOCRINA, si tratta di una amiloide che si forma tipicamente:
 per depositi di CALCITONINA prodotta soprattutto dal carcinoma midollare della
tiroide.
 per depositi di CATENE BETA DELLA INSULINA come avviene nel diabete di
tipo SECONDO durante la fase di iperinsulinemia.
 per depositi di GH in caso di tumori della adenoipofisi.
 AP amyloid P component: in questo caso la amiloidosi deriva specificamente dal
deposito della SAP, una pentrassina plasmatica.
A prescindere dalla natura del deposito, i GLICOSAMINOGLICANI SONO SEMPRE
PRESENTI.
SVILUPPO DELLA AMILOIDOSI:
normalmente la amiloidosi è preceduta da alterazioni cellulari, specialmente a livello
EPATICO E SPLENICO, che ne giustificano la formazione. Dal punto di vista sperimentale
sono numerose le sostanze che possono indurre la produzione di amiloide o limitarne la
formazione, questo ha fatto si che fosse possibile osservare COME LA AMILOIDE SI
FORMI PRIMA A LIVELLO INTRACELLULARE E POI A LIVELLO EXTRACELLULARE;
nello specifico possiamo distinguere un processo di questo tipo:
 inizialmente si osserva una IPERPLASIA delle CELLULE RETICOLARI, i
macrofagi.
 Con il tempo le CELLULE MACROFAGICHE DIVENTANO PAS POSITIVE.
 Infine si assiste alla COMPARSA DI AMILOIDE EXTRACELLULARE.
LA TEORIA DI COHEN:
si tratta della teoria che giustifica in qualche modo la formazione della miloide
extracellulare e delle sue caratteristiche:
 aumento della concentrazione plasmatica o locale di sostanza amiloidogena.
 i macrofagi locali del tessuto FAGOCITANO TALE SOSTANZA e tentano di
DEGRADARLA alterandola.
 Il deposito di amiloide formatosi risulta esagerato in quantità rispetto alla capacità di
smaltimento dei macrofagi locali CHE MUOIONO: con la loro apoptosi si forma
questa sostanza INSOLUBILE E PARZIALMENTE DIGERITA, impossibile da
5
rimuovere.
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO PROTEICO E AMILOIDOSI:
normalmente le proteine mal conformate vengono degradate:
• all'interno delle cellule dai PROTEOSOMI.
• All'esterno delle cellule dai MACROFAGI.
A prescindere dalla origine della proteina che forma l'amiloide, sia essa una proteina
normale quindi o una proteina mutata, non è sufficiente che questa venga prodotta in
elevate quantità per formare depositi di amiloide, deve essere presente
CONCOMITANTEMENTE UN DEFICIT RELATIVO AL SUO SMALTIMENTO che può
essere associato a:
• deficit di smaltimento veri e propri.
• Deficit della proteina che, seppur normale nelle sue altre funzioni, non è compatibile
con i processi di smaltimento sopra descritti.
L'ALZHEIMER:
la comparsa di depositi di amiloide a livello encefalico è solo una delle numerose
manifestazioni della malattia di Alzheimer ma risulta clinicamente piuttosto significativa. Il
quadro di amiloidosi cerebrale è comune almeno a tre diverse patologie:
 Alzheimer dove le formazioni di amiloide sono piuttosto precoci.
 Trisomia del 21 o morbo di Down: in questo caso la amiloidosi è responsabile della
demenza caratteristica del bambino.
 Demenza senile di tipo Alzheimer: il fenomeno è il medesimo associato alla malattia
di Alzheimer vera e propria, ma si presenta tardivamente, con l'età avanzata.
LE ALTERAZIONI:
nello specifico le alterazioni che si manifestano sono le seguenti:
 ANGIOPATIA DA AMILOIDE CEREBRALE: si tratta di un quadro non esclusivo dei
malati di alzheimer, si ritrova in anziani anche non dementi.
 PLACCHE NEURITICHE.
 AMMASSI NEUROFIBRILLARI DI AMILOIDE che si formano all'interno dei
pirenofori neuronali.
β 4 PROTEINA:
la β A 4 PROTEINA induce la produzione di OSSIDO NITRICO da parte della
NEUROGLIA, il sistema immunitario macrofagico caratteristico dell'encefalo. La reazione
macrofagica della microglia quindi sembra contribuisca:
• al deposito della amiloide, come vedremo.
• al danno cerebrale indotto dalla patologia.
Questa fondamentale costituente della amiloide cerebrale subisce un processo di
produzione di questo tipo:
 viene sintetizzata nel reticolo endoplasmico.
 passa nel GOLGI
 viene esposta sulla superficie della membrana.
Fisiologicamente tre enzimi si occupano del metabolismo di questa proteina:
 α secretasi.
 β secretasi
 γ secretasi
dette anche CAVEOLINE, enzimi correlati alla formazione di vescicole di fagocitosi. Le
caveoline hanno la capacità di legare e recidere la parte esterna della proteina β4:
 liberando nell'ambiente il PRECURSORE DELLA AMILOIDE P.
 lasciando adesa alla membrana una parte della proteina che viene RIASSORBITA.
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Sembra che QUESTE TRE SECRETASI PRESENTINO DELLE ALTERAZIONI

GENETICHE NEI PAZIENTI AFFETTI DA ALZHEIMER.
APO E 4:
si tratta di una apoproteina strettamente correlata alla malattia di Alzheimer: sembra che in
sua presenza incrementino notevolmente i livelli di deposito di amiloide.
MALATTIE DA PRIONI:
le malattie da prioni vengono generalmente considerate come delle forme di AMILOIDOSI
LOCALIZZATA ad eziologia che potremmo definire INFETTIVA. I prioni sono DEGLI
AGENTI PATOGENI PROTEICI TRASMISSIBILI E INFETTIVI che possono provocare:
• malattia di Crutzfeld Jacob: sicuramente la malattia maggiormente diffusa in questa
categoria di patologie, colpisce circa 1 individuo ogni milione di persone e
contribuisce al 90% delle patologie da prioni.
• Malattia di Gestramann straussler.
• Fatal familiar insomnia.
• Kuru.
EZIOLOGIA:
la patologia è causata da PROTEINE PRIONICHE ALTERATE: la proteina prionica
normale, detta PrPc, presenta una struttura tipicamente ad alfa elica e diviene proteina
infettiva, detta PrPcs, unicamente se questa viene sconvolta e conformata a beta foglietto;
con la mutazione la proteina acquisisce RESISTENZA ALLE PROTEASI TISSUTALI e
acquisisce CAPACITÀ INFETTIVA.
• La trasformazione fisiologica della proteina in proteina infettiva è un processo
lentissimo e non da generalmente problematiche di natura infettiva.
• I casi familiari di malattie da prioni sono da imputarsi ad una instabilità della
proteina stessa che muta spontaneamente ad una velocità piuttosto elevata; il gene
coinvolto è il gene PRNP che codifica per la proteina prionica.
La proteina prionica mutata ACQUISISCE LA CAPACITÀ DI DEFORMARE LE
STRUTTURE PROTEICHE PRIONICHE CIRCOSTANTI e di conseguenza LA
PATOLOGIA SI AGGRAVA RAPIDAMENTE.
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LE MALATTIE DA PRIONI:
CRUTZFELD JACOB DISEASE:
sicuramente la patologia più comune, esiste in due forme:
• FAMILIARE legata a mutazioni di PRNP.
• ACQUISITA, sono note le cause iatrogene di trasmissione di questa patologia:
◦ trapianto di cornea.
◦ Impianto di elettrodi profondi.
◦ Somministrazione di preparati di GH da cadavere.
Dal punto di vista clinico si manifesta con:
• inizialmente con un sottile alterazione dei processi della memoria e del
comportamento in generale.
• Procede rapidamente verso una demenza sempre più evidente e invalidante.
• Porta generalmente alla morte in meno di 7mesi, alcuni pazienti sono sopravvissuti
oltre questo termine mostrando delle evidenti atrofie della sostanza grigia.
VARIANT CRUTZFELD JACOB DISEASE:
si tratta di una encefalopatia spongiforme simile alla malattia di crutfeld jacob ma che
caratteristicamente colpisce pazienti di tutte le età, anche giovani, con una sintomatologia
grave ma meno evidente rispetto a quella della patologia di Crtfeld Jacob normale: diversi
studi hanno associato questo quadro patologico alla ENCEFALOPATIA SPONGIFORME
BOVINA.
FATAL FAMILIAR INSOMNIA:
patologia associata in modo specifico ad una mutazione del gene PRNP, mutazione
peraltro molto simile a quella registrata nella CJD, si caratterizza per un quadro patologico
di questo tipo:
• DISTURBI DEL SONNO.
• ATASSIA.
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• DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO.

• STATO STUPOROSO.
• COMA.
Generalmente la patologia porta alla morte nell'arco di 3 anni.
KURU:
patologia ormai scomparsa e caratteristica un tempo delle regioni della Nuova Guinea, si
trasmette per cannibalismo delle strutture nervose; si sviluppa in questo modo:
• difficoltà deambulatoria che evolve ad atassia.
• Demenza.
• Porta alla morte in 4-24 mesi.
GERSTMANN STRAUSSLER DISEASE:
si tratta di una encefalopatia spongiforme molto simile alla encefalopatia spongiforme
bovina, è chiaramente trasmissibile.
9
Giordano Perin; patologia generale 14: la angiopatia diabetica
LA ANGIOPATIA DIABETICA
La maggior parte dei disturbi e delle cause di morte associati al diabete non sono dovuti
tanto alla iper o ipo glicemia indotta dalla patologia, quanto piuttosto alla ANGIOPATIA: il
diabete è un fattore di rischio fortissimo di aterosclerosi. Nel paziente diabetico è normale
trovare angiopatie anche gravi quali:
 ARTERIOPATIA DIABETICA.
 ATEROSCLEROSI.
 MICROANGIOPATIA DIABETICA.
LA ANGIOPATIA DIABETICA:
si tratta di una patologia che di fatto interessa alcune regioni dell'organismo in modo
maggiormente specifico:
 LA RETINA per cui il paziente va incontro a riduzione del visus in modo costante nel
tempo.
 I GLOMERULI E LA MIDOLLARE RENALE le cui conseguenze portano alla
insufficienza renale.
 CUTE: in questo caso si formano delle ulcerazioni, soluzioni di continuo che non
tendono alla guarigione, a causa della insufficiente vascolarizzazione locale.
 MUSCOLI SCHELETRICI: interi fasci della muscolatura si possono assottigliare in
misura molto considerevole.
 VASA NERVORUM: sono alla base di disturbi nevritici molto fastidiosi e gravi.
Tipicamente provocano:
 dolore.
 Formicolii.
 ipersensibilità termica.
 Ipersensibilità dolorifica.
Sicuramente molto frequente è la DISESTESIA cioè sensazione di formicolii.
 VASI PLACENTARI: in occasione di gravidanze la angiopatia diabetica può dare
problemi molto seri.
LA QUALITÀ DEL DANNO:
dal punto di vista anatomofunzionale vengono colpiti dalla angiopatia diabetica:
 ARTERIOLE che presentano in questo caso una arteriolosclerosi di tipo JALINO.
 CAPILLARI che presentano:
 un ispessimento PAS positivo della membrana basale legato ad UN
INCREMENTO DEL DEPOSITO DI COLLAGENE DI TIPO IV.
 aumento della permeabilità capillare per riduzione della componente di
PEPTIDOGLICANI: la jalinosi potrebbe proprio essere legata allo stravaso
proteico caratteristico di queste componenti.
 RETINA indagabile dal punto di vista anatomico con un OFTALMOSCOPIO,
possiamo riscontrare in questa sede la presenza di quadri simili a quelli descritti in
precedenza aggravati dalla particolare sede in cui si manifestano:
 una forte arteriolosclerosi jalina.
 ispessimento della membrana basale e dei capillari.
 degenerazione dei periciti: queste cellule sono fondamentali nel regolare il
metabolismo del vaso e la sua permeabilità. Questi periciti sono inoltre molto
sensibili agli AGEs advanced glycation end products, tipicamente prodotti in
corso di patologia diabetica.
1
 microaneurismi: visibili a livello oculare possono essere molto gravi.

 cotton wool spots: letteralmente “batuffoli di ovatta”, si tratta del risultato
dell'incremento della permeabilità vascolare che si traduce in uno stravaso di
liquidi, assume una colorazione biancastra e a forma di batuffolo di cotone.
 shunts arterovenosi.
 retinopatia proliferativa cioè la proliferazione vasale a partire dalle venule
dell'occhio cui segue un fenomeno di fibrosi. Sostanzialmente:
■ si forma un nuovo tratto angiogenetico che si affonda nelle parti
extraretiniche normalmente non vascolarizzate.
■ si occlude.
■ Cicatrizza.
Portando ad un calo della lucidità delle superfici.
 emorragie: differiscono per il colore scuro dai cotton wool spots in quanto questi
ultimi sono privi di cellule e globuli rossi.
 NEFROPATIA DIABETICA: il danno a livello dei vasi delle strutture renali si
estrinseca tipicamente con la proteinuria. Il danno a livello glomerulare si traduce
fondamentalmente in:
 INCREMENTO DELLA PRESSIONE TRANSCAPILLARE
INTRAGLOMERULARE.
 ALTERAZIONE DELLE CARICHE ELETTRICHE.
 IPERTROFIA GLOMERULARE.
 DISTACCO DELLE CELLULE EPITELIALI VISCERALI.
 MODIFICA DELLA POROSITÀ DELLA MEMBRANA BASALE DE
GLOMERULO.
 ALTERAZIONE DELLO SLIT PORE.
Le alterazioni possibili sono quindi molto varie e diverse.
PATOGENESI DELLE COMPLICANZE DEL DIABETE:
la maggior parte delle complicanze legate al diabete è dovuta a due fattori fondamentali:
 AUMENTO DEL GLUCOSIO che produce AGEs, advanced glycated end products,
molto pericolosi e dannosi.
 ALTERAZIONI EMODINAMICHE che portano alla produzione di fattori attivi a livello
vasale e a livello metabolico:
 ANGIOTENSINA II.
 ENDOTELINA.
 VASOPRESSINA.
 OSSIDO NITRICO.
 PROSTAGLANDINE.
I fattori prodotti hanno inoltre la capacità di scatenare la produzione di:
 FATTORI DI CRESCITA
 CITOCHINE TRA CUI:
 TGF beta: fattore capace di indurre fenomeni di sclerosi notevoli.
 ALTRI FATTORI molto importanti soprattutto interleuchinici che favoriscono lo
stato infiammatorio dell'organismo.
CHE PORTANO AD UN INCREMENTO DELLA PRODUZIONE DI MATRICE
EXTRACELLULARE e quindi:
 GLOMERULOSCLEROSI.
 FIBROSI INTERSTIZIALE.
 ALBUMINURIA.
2
AGE:
si tratta di fattori prodotti con il tempo, nell'arco di settimane, a partire da modificazioni del
metabolismo del glucosio; tali fattori presentano:
 un potere GLICOSILANTE MOLTO SIGNIFICATIVO.
 Un potere OSSIDANTE.
 Un potere di ATTIVAZIONE CITOCHINICO.
QUESTI FATTORI, tramite la produzione di TGF beta, HANNO LA CAPACITÀ DI
INCREMENTARE I PROCESSI DI GLOMERULOSCLEROSI.
EMOGLOBINA GLICATA:
Tra gli AGE sicuramente il più noto è la EMOGLOBINA GLICOSILATA: si tratta di un indice
fondamentale dell'andamento della glicemia nel tempo in quanto l'emoglobina subisce
fenomeni di glicosilazione unicamente nel caso in cui i livelli di glucosio nel sangue
permangano elevati abbastanza a lungo.
ACE:
recenti scoperte hanno determinato che nei pazienti DIABETICI A LIVELLO
GLOMERULARE INCREMENTA LA ESPRESSIONE DI ACE o angiotensin converting
enzyme: tramite processi di immunofluorescenza è stato possibile evidenziare la presenza
di questo fattore. La attività della angiotensina II, prodotta da ACE a partire dalla
angiotensina I, ha effetti deleteri sul glomerulo renale:
 in associazione a:
 fattori infiammatori.
 AGEs, misurati principalmente tramite la emoglobina glicosilata.
STIMOLA I MACROFAGI LOCALI E TRAMITE ESSI LE CELLULE MESANGIALI a
formare FIBROBLASTI CHE PRODUCONO MATRICE EXTRACELLULARE
incrementando la fibrosi del tessuto renale.
 Danneggia direttamente i processi di filtrazione renali PER IL SUO EFFETTO
IPERTENSIVO.
IMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA:
Alla luce di quando evidenziato quindi LA TERAPIA PUÒ ESSERE IMPOSTATA IN DUE
SENSI:
 CONTROLLO DELLA GLICEMIA e della DIETA nel tentativo di abbassare la
produzione di AGEs.
 SOMMINISTRAZIONE DI ACE INIBITORI che inibiscono la produzione di
ANGIOTENSINA II e favoriscono la salute del rene.
3
Giordano Perin; patologia generale II 11: arteriopatie
MALATTIE DELLE ARTERIE

le arteriopatie possono essere schematizzate in una lista di questo tenore:
 ARTERIOSCLEROSI che indica in linea generale un indurimento o irrigidimento
della parete della struttura vasale. Con il termine arteriosclerosi si indicano
generalmente tre quadri patologici:
 ATEROSCLEROSI caratterizzata dalla formazione di ateromi.
 SCLEROSI CALCIFICA DELLA TONACA MEDIA o DI MONKEBERG.
 ARTERIOLOSCLEROSI che interessa le arterie di calibro minore.
 ARTERITI.
 TUMORI VASCOLARI.
ARTERIOSCLEROSI:
il termine arteriosclerosi indica in generale, come accennato, la sclerosi di vasi arteriosi di
diverso calibro.
ATEROSCLEROSI:
si tratta di una malattia delle arterie di grosso e medio calibro a localizzazione intimale:
 colpisce fondamentalmente la aorta e le sue diramazioni, nelle arterie periferiche,
come la arteria brachiale, non si trova.
 la tonaca media non viene in alcun modo interessata, è interessata solo la tonaca
intima.
La lesione anatomopatologica rilevabile è L'ATEROMA.
Aterosclerosi di una delle

arterie carotidi (immagine a
sinistra) e aterosclerosi,
osservata al microscopio a
piccolo ingrandimento, di una
delle coronarie (immagine a
destra).
Centro Capsula
poltaceo fibrosa
EVOLUZIONE DELLE PLACCHE ATEROSCLEROTICHE:
l'ateroma di fatto evolve in quadri patologici via via più gravi:
 CONFLUENZA: le placche si allargano e confluiscono tra di loro.
 PROTRUSIONE NEL LUME VASALE FINO ALLA STENOSI e alla INSUFFICIENZA
VASCOLARE.
 INGROSSAMENTO VERSO LA TONACA MEDIA che non viene mai infiltrata, può
portare:
 prima a COMPRESSIONE della tonaca media soprattutto nei grandi vasi dove
la pressione del sangue è molto consistente.
 ATROFIA della tonaca media dovuta alla apoptosi cellulare indotta dalla
pressione esercitata dall'ateroma.
COMPLICAZIONI DELLE PLACCHE ATEROSCLEROTICHE:
con il tempo e con lo stress infiammatorio e pressorio la placca aterosclerotica può andare
incontro a processi di:
1
 CALCIFICAZIONE: soprattutto se le placche hanno subito fenomeni di confluenza,

possono andare incontro a fenomeni di calcificazione per cui li vaso si irrigidisce in
modo molto considerevole. Ci si aspetta a causa di questa perdita di elasticità:
 una scomparsa dell'effetto windkessel.
 Un incremento della pressione differenziale legato a:
■ un incremento della pressione sistolica che, non sfogando nella elasticità
della parete aortica, incrementa in modo relativamente consistente.
■ un calo della pressione diastolica che, non essendo favorita dal ritorno
elastico della parete, diventa piuttosto bassa.
 attenuazione dell'onda sfigmica che non si percepisce molto a livello periferico.
 ULCERAZIONE DELLA PLACCA: la ulcerazione della placca da vita ad un
fenomeno trombotico che può portare, soprattutto se si verifica in arterie di piccolo
calibro, alla ostruzione del lume e al peggioramento della condizione di stenosi fino
all'infarto.
 TROMBOSI: il trombo formatosi in corrispondenza dell'ateroma può staccarsi ed
embolizzare. Il fenomeno in questione:
 risulta molto importante a livello per esempio delle biforcazioni carotidee.
 A livello cardiaco generalmente, essendo i vasi molto piccoli, non si hanno
evidenze cliniche particolarmente significative.
 EMORRAGIA: all'interno della placca aterosclerotica, a seguito della ulcerazione, si
possono avere fenomeni di questo tipo:
 emorragia INTERNA ALLA PLACCA che ne porta allo scollamento della stessa
dalla tonaca intima e ne incrementa la protrusione fino a OCCLUSIONE IL
VASO.
 in un numero molto frequente di casi, L'EMORRAGIA DELLA PLACCA ORIGINA
DA UN FENOMENO EMORRAGICO DEI VASA VASORUM che di fatto ha un
effetto altrettanto deleterio.
Il 70% delle morti per infarto del miocardio risulta da fenomeni trombotico
emorragici di questo tipo: una terapia anticoagulante somministrata a questi
pazienti può risultare quindi deleteria.
 ANEURISMI: a causa dell'indebolimento della tonaca media si possono formare
delle formazioni aneurismatiche lungo la parete del vaso. La formazione di un
aneurisma è chiaramente maggiormente probabile in corrispondenza di GROSSI
VASI come previsto dalla legge di La Place: LA TENSIONE È DIRETTAMENTE
PROPORZIONALE AL RAGGIO DEL VASO MOLTIPLICATO PER LA PRESSIONE
AL SUO INTERNO. Dal punto di vista chirurgico inoltre è importante ricordare il
fatto che la dilatazione dell'aneurisma può essere entro certi limiti controllata senza
intervenire d'urgenza, superati tali limiti, la condizione diventa potenzialmente
mortale in tempi molto molto rapidi.
Aneurisma di una arteria coronaria.
2
 Possiamo distinguere diversi tipi di aneurismi:

 aneurismi FUSIFORMI renali possono essere distinti sulla base della
localizzazione rispetto alla arteria renale.
 aneurismi da sifilide terziaria sono invece SACCIFORMI, tipicamente aortici.
 aneurismi dell'ESAGONO DI WILLIS in particolare la arteria comunicante
anteriore: un aneurisma in questa sede è molto grave anche se operabile e
contenibile.
DANNI PROVOCATI DALLA MALATTIA ATEROSCLEROTICA:
il danno mediato dalla patologia arteriosclerotica può essere più o meno grave a seconda
dell'organo che interessa, sicuramente gli organi maggiormente colpiti sono:
 CUORE dove l'aneurisma provoca fenomeni di:
 ischemia acuta.
 remodeling su base ischemica o miocardiosclerosi: si tratta dei fenomeni di
rimodellamento associati a fenomeni necrotico apoptotici che portano di fatto ad
un peggioramento della situazione.
 CERVELLO dove possiamo avere:
 TIA transitorial ischemic attack: il vaso non è in questo caso occluso, ma la
stenosi associata ad un evento contingente, come un calo pressorio indotto da
una terapia antipertensiva, determina una ischemia acuta. Si accompagna a
manifestazioni evidenti come convulsioni e simili, ma non è permanente.
 ischemia acuta: una intera zona dell'encefalo va in necrosi colliquativa.
 encefalopatia ischemica: il parenchima viene sostituito con materiale fibroso.
 ARTI INFERIORI dove si possono avere:
 ischemia acuta fino alla occlusione della arteria.
 gangrena: necrosi ischemica grave.
 claudicatio: l'arto inferiore richiede una irrorazione tanto maggiore quanto è lo
stato di moto e attività, una stenosi parziale di conseguenza si manifesta con un
dolore crampiforme dovuto alla mancata ossigenazione del distretto locale. Si
parla di CLAUDICATIO INTERMITTENS per cui il paziente cammina male a
intervalli la cui entità è determinata dal grado della ostruzione arteriosa.
 AORTA ADDOMINALE:
 rottura di un aneurisma.
 claudicatio mesenterica: occlusione parziale della arteria mesenterica, si verifica
generalmente in fase digestiva quando la quantità di sangue richiesta
dall'apparato digerente è notevole. Se ad una fase digestiva impegnativa si
associa per esempio una attività fisica per cui è necessario un sequestro
periferico di sangue, si avverte un forte dolore a livello addominale. Si tratta di
fenomeni abbastanza rari in quanto le due arterie MESENTERICA INFERIORE
E SUPERIORE anastomizzano e suppliscono alle eventuali deficienze.
IL FURTO DI SANGUE:
un distretto che presenta un ramo stenotico presenta generalmente un microcircolo a valle
estremamente dilatato al fine di accogliere la quantità di sangue necessaria alla
sopravvivenza del tessuto: la compliance del microcircolo quindi, supplisce alle necessità
del tessuto. Nel momento in cui il tessuto in questione sia posto sotto sforzo:
 tutti i distretti, incrementando le necessità tissutali, decrementeranno le resistenze
arteriolari e capillari incrementando il flusso di sangue.
 Il sangue in arrivo dal tronco vascolare, che può incrementare unicamente entro
certi limiti, viene REDISTRIBUITO:
3
 il distretto sano necessita di più sangue e lo preleva dal vaso afferente,

generalmente la coronaria.
 Viene sottratta una grande porzione di flusso in arrivo alla regione in questione.
 Cala la vascolarizzazione del tessuto che presenta una vascolarizzazione
stenotica che va, di conseguenza, incontro ad un fenomeno ISCHEMICO
GRAVE.
Il fenomeno in questione viene detto FURTO DI SANGUE. Lo stesso fenomeno può
verificarsi a livello degli arti inferiori; tipicamente la somministrazione un vasodilatatore, in
caso di lieve stenosi, ha un effetto peggiorativo:
 una grande quantità di sangue viene sequestrata dalla arteria sana stimolata dal
vasodilatatore.
 La arteria danneggiata, già fortemente dilatata, non risente dell'effetto del farmaco e
non si dilata ulteriormente.
TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE:
alla base del processo di formazione del danno arteriosclerotico ci sarebbe una
alterazione della struttura dell'endotelio dipendente da fattori quali:
 lipoproteine.
 Ipertensione.
 innesco di flussi turbolenti.
 fattori tossici.
Questi fattori hanno l'effetto netto di portare a:
 ADESIONE DI PIASTRINE E MONOCITI che può essere eventualmente resa
meno consistente grazie all'uso di:
 farmaci antiaggreganti.
 acidi grassi omega tre.
Al fenomeno di adesione conseguono chiaramente:
 rilascio di fattori di crescita e fattori chemiotattici per le cellule muscolari lisce
quali:
■ PDGF.
■ TGF.
■ FGF EGF.
 La attivazione delle cellule muscolari lisce porta alla formazione di fibroblasti e
una COMPLESSIVA FIBROSI DEL TESSUTO.
 AUMENTATA PERMEABILITÀ AI LIPIDI che si depositano nella placca e vengono
FAGOCITATI DAI MACROFAGI LOCALI; questi fattori sono:
 VLDL.
 VLDL modificate o VLDLr.
 LDL acetilate da malonil dialdeide.
 prodotti redox dell'ossigeno.
i macrofagi in questione:
 a seguito della fagocitosi di fatto DIVENGONO CELLULE SCHIUMOSE che
VANNO IN APOPTOSI.
 Si assiste alla formazione della CAPSULA FIBROSA caratteristica dell'ateroma.
L'adesione di piastrine e monociti associata alla alterazione del metabolismo lipidico
favorisce quindi la formazione di ateromi.
SCLEROSI CALCIFICA DELLA TONACA MEDIA O ATEROSCLEROSI DI
MONKEBERG:
si tratta di fenomeni che interessano prevalentemente arterie di calibro inferiore alla aorta,
4
per esempio:
 arterie femorali.
 Arterie tibiali.
 Arterie radiali.
 Arterie ulnari.
 Arterie iliache interne.
si tratta di PLACCHE CALCIFICHE OSSEE CHE SI FORMANO IN CORRISPONDENZA
DELLA TONACA MEDIA in ASSENZA DI FENOMENI FLOGISTICI: la lesione è benigna,
non ci sono alterazioni dell'endotelio e non si formano trombi, i vasi restano pervi.
PATOGENESI:
la patogenesi di questo fenomeno è fondamentalmente legata a due fattori:
 ipertono vasale.
 Ipercalcemia: non si tratta di un fattore necessario, ma sicuramente stimola il
processo e ne favorisce la realizzazione.
ARTERIOLOSCLEROSI:
la arteriolosclerosi può essere suddivisa in due categorie, una arteriolosclerosi jalina o
benigna e una arteriolosclerosi iperplastica o maligna.
ARTERIOLOSCLEROSI JALINA:
si tratta di un ispessimento ialino e omogeneo della parete arteriolare cui consegue un
assottigliamento del lume: in questo caso la lesione è benigna in quanto l'endotelio risulta,
in definitiva, indenne. Si verifica spesso a livello renale e si parla di NEFROSCLEROSI
BENIGNA.
PATOGENESI:
la patologia si instaura per la INFILTRAZIONE PLASMATICA DI MATERIALE FIBROSO E
DEPOSITO DI SOSTANZA EXTRACELLULARE PRODOTTA DA CELLULE MUSCOLARI
LISCE a livello DELLE ARTERIOLE, il fenomeno si verifica tipicamente in pazienti:
 anziani.
 ipertesi.
 diabetici.
Si tratta generalmente di pazienti MODERATAMENTE IPERTESI, non soffrono di
ipertensione particolarmente grave.
ARTERIOLOSCLEROSI IPERPLASTICA:
le arterie assumono una particolare conformazione detta a BULBO DI CIPOLLA e
caratterizzata da superavvolgimenti circolari, questo si verifica tipicamente:
 nelle arteriole renali.
 nelle arteriole intestinali.
 nelle arteriole pancratiche.
In questo caso l'assottigliamento del lume è molto evidente e a volte si possono avere
fenomeni di:
 NECROSI ACUTA DELLA PARETE ARTERIOLARE.
 DEPOSITO DI FIBRINOIDE.
si parla di ARTERIOLSCLEROSI FIBRINOIDE o ARTERIOLITE NECROTIZZANTE.
PATOGENESI:
la radice della patologia è legata a fenomeni di iperplasia delle cellule muscolari lisce cui
segue il deposito di sostanza extracellulare, si verifica tipicamente in caso di
IPERTENSIONE MALIGNA dove la pressione DIASTOLICA diviene anche SUPERIORE
AI 110mmHg.
ARTERITI:
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esistono numerosissime patologie delle arterie a sfondo infiammatorio, sono patologie

molto gravi in quanto si sviluppano inevitabilmente nella ostruzione completa del vaso
arterioso. Si possono tipicamente classificare in:
 vasculiti necrotizzanti sistemiche.
 vasculiti da ipersensibilità.
 granulomatosi si Wegner.
 Granulomatosi linfematoide.
 Arteriti gigantocellulari.
 Altre vasculiti.
ARTERIOLITE DI KAWASAKI
Sicuramente molto importante dal punto di vista clinico per la sua frequenza: si tratta di
una forma di arteriolite autoimmune legata alla produzione di anticorpi diretti contro un
endotelio attivato in forma infiammatoria, i bambini affetti muoiono di infarto nell'arco di un
tempo molto breve, nei primi anni di vita.
Possibili sintomi di una arterite di
kawasaki:
A-Interessamento congiuntivale bilaterale.
B-lingua a lampone e labbra arrossate.
C-rash eritematoso del perineo.
D-eritema delle palme delle mani.
E-eritema del dorso del piede.
F-desquamazione a livello delle dita.
H-desquamazione perineale.
ARTERITE DI HORTON GIGANTOCELLULARE:

si tratta di una arterite a cellule giganti che si manifesta soprattutto inizialmente a livello
della arteria temporale e quindi anche a livello di numerose altre arterie fino a portare alla
morte del paziente.
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Giordano Perin; patologia generale 16: neoplasie
LE NEOPLASIE
Un tumore è un complesso di cellule caratterizzato da una proliferazione:
 progressiva che continua nel tempo.
 Atipica che si diversifica dai tessuti circostanti.
 Autonoma che non risente di stimoli esterni.
 Afinalistica, priva di finalità.
FORME ANOMALE DI CRESCITA CELLULARE NON TUMORALE:
tra le altre forme di crescita cellulare non tumorale ricordiamo:
 LA METAPLASIA cioè la sostituzione di un tipo cellulare con un altro, questo
processo si associa quasi sistematicamente a danni strutturali del tessuto
interessato e generalmente la TRASFORMAZIONE PRIVILEGIA IL TIPO DI
CELLULA PIÙ ADATTO A SOPRAVVIVERE NEL NUOVO AMBIENTE.
 LA DISPLASIA cioè la perdita di uniformità e di orientamento della cellula rispetto
all'ambiente che la circonda, avviene tipicamente a livello delle strutture epiteliali.
La displasia raramente in ogni caso diviene cancro.
TUMORI BENIGNI E MALIGNI:
la distinzione tra una neoplasia maligna e una benigna è fondamentale dal punto di vista
prognostico.
DISTINZIONE BIOLOGICA:
i criteri per definire un tumore come benigno o maligno fondamentalmente riguarda tre
parametri:
 DIFFERENZIAZIONE cioè quanto il tumore differisce dai tessuti circostanti che
sono, di norma, ben differenziati. Possiamo dire che:
 i tumori BENIGNI sono relativamente ben differenziati, riproducono in maniera
abbastanza precisa il tessuto dal quale hanno avuto origine.
 i tumori MALIGNI sono PIÙ O MENO ANAPLASTICI, si differenziano dal tessuto
circostante: con il termine anaplasia si intende una regressione rispetto al
processo di differenziazione.
 CRESCITA, nello specifico la modalità di crescita risulta molto importante:
 si parla di CRESCITA ESPANSIVA nel tumore benigno: un asse vascolare
centrale consente la crescita del tumore che non può quindi, per ragioni di
metaboliche, essere infinita. Una neoplasia benigna presenta quasi sempre:
■ margini netti.
■ capsula: si tratta di un velo di tessuto cicatriziale derivato dal processo
infiammatorio che la SEMPLICE COMPRESSIONE data dal tumore
ESERCITA. Anche in caso di problemi derivati dalla compressione quindi,
per la presenza di questa capsula, il tumore risulta facilmente rimovibile.
 si parla di CRESCITA INFILTRANTE nel tumore maligno: il tumore maligno si
espande verso le zone circostanti inducendo una NEOANGIOGENESI. Di fatto
in questo caso:
■ i margini del tumore saranno sfrangiati: dal punto di vista radiodiagnostico ci
rendiamo conto immediatamente di quale sia la modalità di crescita rispetto
ai tessuti circostanti.
■ è infiltrato con i tessuti circostanti e quindi si muove in modo solidale con i
tessuti che lo circondano.
■ fenomeni necrotici ed emorragici sono normalmente presenti in queste
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strutture:
 viene meno la vascolarizzazione con l'allargarsi della struttura tumorale.
 può venir meno il sostegno strutturale alla trama vascolare e possono
avvenire delle emorragie spontanee.
 METASTASI, possiamo dire in linea generale che:
 il tumore benigno non metastatizza.
 il tumore maligno metastatizza: si possono avere fenomeni di recidivizzazione
locale dovuti al fatto che il tumore possa aver formato delle metastasi nello
stesso organo.
DISTINZIONI CLINICHE:
dal punto di vista clinico un tumore è benigno o maligno per i differenti caratteri clinici che
presenta:
 COMPRESSIONE:
 per i tumori benigni la compressione è POSSIBILE: un tumore benigno delle
meningi per esempio comprime il tessuto cerebrale portando anche alla morte
del soggetto.
 per i tumori maligno la compressione è PRESENTE SEMPRE e si accompagna
a INFILTRAZIONE.
 OSTRUZIONE:
 raramente un tumore benigno diviene tanto grande da dare forme di ostruzione,
fanno eccezione eventualmente I MIXOMI CARDIACI che possono occupare le
camere del cuore portando ad ostruzione del flusso.
 frequentemente un tumore maligno, se prossimo ad un viscere addominale:
■ porta alla ostruzione del suo lume.
■ Forma delle vegetazioni che protrudono nel lume stesso.
 ULCERAZIONE:
 rarissima nel tumore benigno.
 quasi sempre presente nei tumori maligni: se il tumore è vicino alla superficie
cutanea per esempio, è normale che formi un'ulcera.
 EMORRAGIE:
 possibili per i tumori benigni: alcuni tumori benigni della vescica possono dare
fenomeni emorragici.
 Le emorragie sono comuni nei tumori maligni, il sanguinamento è abbastanza
regolare in queste formazioni neoplastiche e a volte consente di determinare
una diagnosi abbastanza precoce: l'esplorazione rettale in caso di sangue rosso
vivo nelle feci è fondamentale.
 ENDOCRINOPATIE: sia i tumori benigni che quelli maligni possono produrre delle
sostanze ormonali o pseudo ormonali con effetti anche significativi.
 TROMBOSI VENOSA:
 il tumore benigno generalmente non da fenomeni di trombosi.
 I tumori maligni, soprattutto se raggiungono certe dimensioni, possono dare
fenomeni trombotici profondi, avviene quasi sistematicamente. Il fenomeno
perdura fintanto che il fegato è in grado di produrre fattori della coagulazione, se
anche quest'organo viene invaso da metastasi, il quadro clinico cambia
completamente: il calo dei fattori della coagulazione determina emorragie
abbastanza diffuse.
 METASTATIZZAZIONE:
 il tumore benigno non tende a dare metastasi.
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 il tumore maligno tende a dare metastasi, molto facilmente. Sedi regolari di

metastatizzazione, sempre da controllare clinicamente quindi, sono:
■ linfonodi locali per via linfatica.
■ fegato.
■ polmone.
■ ossa.
■ cervello.
■ surrene.
 CACHESSIA: si tratta di una forma di prostrazione fisica molto grave tipica dei
TUMORI MALIGNI.
CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DELLA CELLULA TUMORALE MALIGNA:
un tumore per divenire maligno deve di fatto acquisire alcune caratteristiche fondamentali:
 autosufficienza dai fattori di crescita.
 Insensibilità ai fattori di inibizione della crescita.
 Evasione dei meccanismi apoptotici.
 Potenziale replicativo illimitato.
 Angiogenesi.
 Abilità di metastatizzazione.
 Difetti della riparazione del DNA.
I FATTORI DI CRESCITA E LORO RECETTORI:
i meccanismi di stimolazione alla proliferazione cellulare innescati dai fattori di crescita
sono sicuramente tra i fattori maggiormente significativi per quanto riguarda la
trasformazione neoplastica:
• LOOP AUTOCRINO: si tratta di un meccanismo per cui una cellula produce un
certo fattore di crescita e il recettore ad esso compatibile.
• ALTERAZIONI DELLE STRUTTURE RECETTORIALI che possono essere:
◦ MUTATE e quindi COSTITUTIVAMENTE ATTIVE: generalmente i recettori per i
fattori di crescita sono recettori ad attività autocatalitica tirosin chinasica, tali
recettori possono risultare FOSFORILATI COSTITUTIVAMENTE ANCHE IN
ASSENZA DI LIGANDO.
◦ IPERESPRESSE: molto spesso per traslocazioni geniche o per alterazioni di
geni promotori o inibitori, recettori per fattori di crescita risultano iperespressi.
• ALTERAZIONI DELLA PATHWAY ASSOCIATA AL RECETTORE: questo tipo di
alterazione si verifica soprattutto:
◦ per vie metaboliche associate a G protein dove la proteina G può essere
costitutivamente presente in fase attiva.
◦ Tirosin chinasi presenti nel citoplasma che possono essere costitutivamente
attive.
NOMENCLATURA DEI TUMORI:
le diverse forme tumorali possono essere definite in modi molto differenti:
 SULLA BASE DEL LORO COMPORTAMENTO in benigni e maligni come appena
visto.
 SU BASE ISTOGENETICA E MORFOLOGICA, si tratta sicuramente della
metodologia principalmente sfruttata nella definizione dei tumori.
 SU BASE ANATOMO TOPOGRAFICA consentendo quindi la localizzazione della
neoplasia.
 SU BASE CLINICA consentendo di determinare la gradazione della GRAVITÀ
DELLA MALATTIA, si parla di grading o di staging.
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CLASSIFICAZIONE ISTOGENETICA E MORFOLOGICA:

la classificazione istogenetica è sicuramente la classificazione maggiormente utilizzata a
livello clinico, possiamo distinguere neoplasie di origine:
 EPITELIALE:
 EPITELI DI RIVESTIMENTO quindi sia la cute che le mucose, si parla di:
■ polipo delle mucose.
■ papilloma delle mucose.
■ verruche della cute.
possiamo distinguere tumori:
■ CUTANEI:
 carcinoma che può essere:
 BASOTELIOMA o CARCINOMA BASOCELLULARE che interessa le
cellule basali, ha una scarsa tendenza a metastatizzare
 CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE o CARCINOMA
SQUAMOCELLULARE che interessa le
cellule dello strato squamoso:
■ in linea di massima non da metastasi, se
non nella sua forma bronchiale, descritta
in seguito.
■ può presentare delle perle cornee: le
cellule tumorali formano delle strutture a
cipolla con all'interno una perla cornea.
esiste una varietà di carcinoma
squamocellulare che deriva da un
cambiamento fenotipico dell'epitelio
bronchiale:
■ l'epitelio bronchiale, soggetto a insulti
soprattutto nei fumatori, va incontro a una
serie di modificazioni che portano alla Carcinoma basocellulare.
formazione di un epitelio piatto e
pluristartficiato, si parla di METAPLASIA come accennato.
■ un tessuto così trasformato può andare incontro ad una neoplastia
squamocellulare CHE RISULTA ESTREMAMENTE
METASTATICA.
la benignità in linea generale, con le dovute eccezioni, dei tumori cutanei
è nota: si pensa sia legata alla presenza di molecole di adesione.
 carcinoma papillifero.
Il carcinoma, in quanto cancro di origine epiteliale, va distinto in:
 CARCINOMA IN SITU carcinoma che non ha superato la membrana
basale.
 CARCINOMA cioè neoplasia che ha oltrepassato la membrana basale.
■ MESOTELIALI, possiamo distinguere:
 mesotelioma fibroso, raro e benigno
 mesotelioma pleurico: tumore estremamente maligno e statisticamente e
patologicamente associato alla asbestosi, patologia infiammatoria con
formazione di granulomi da corpo estraneo.
■ EPITELIO DI TRANSIZIONE:
 papilloma a cellule di transizione benigno.
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 carcinoma a cellule di transizione maligno.

 EPITELI GHIANDOLARI per cui in linea generale possiamo dire che:
■ adenoma è il tumore BENIGNO.
■ adenocarcinoma è il tumore MALIGNO.
Possiamo poi distinguere nello specifico:
■ cellule epatiche:
 adenoma epatico BENIGNO.
 carcioma epatocellulare MALIGNO.
■ tubuli renali:
 adenoma renale.
 carcinoma renale.
■ tubuli seminiferi per cui si distingue unicamente il SEMINOMA, forma
maligna.
■ epitelio placentare per cui si distinguono:
 la mola idatidea, forma BENIGNA.
 due tumori maligni:
 mola vescicolare: è tanto maligno che si distrugge da solo per la sua
proliferazione priva di asse vascolare.
 Coriocarcinoma.
 CONNETTIVALI si distinguono fondamentalmente:
 forme benigne a suffisso -oma.
 forme benigne a suffisso -sarcoma.
nello specifico possono essere interessati:
 fibroblasti per cui si hanno FIBROMA E FIBROSARCOMA.
 fibroblasti immaturi per cui si hanno MIXOMA E MIXOSARCOMA.
 adipociti per cui si hanno LIPOMA e LIPOSARCOMA.
 condrociti per cui si hanno CONDROMA E CONDROSARCOMA.
 osteociti per cui si hanno OSTEOMA E OSTEOSARCOMA: la crescita ossea
risulta generalmente maligna dal punto di vista clinico per le problematiche
legate alla compressione delle strutture circostanti.
 cellule meningee per cui si hanno MENINGIOMA e MENINGIOMA MALIGNO.
 cellule sinoviali per cui esiste solo la forma maligna, il SINOVIOSARCOMA.
 endotelio ematico per cui si hanno EMANGIOMA ed EMANGIOSARCOMA .
 epitelio linfatico per cui si hanno LIFANGIOAMA E
LINFANGIOSARCOMA.
 eritroblasti per cui si ha la ERITROLEUCEMIA, forma
maligna.
 mieloblasti per cui si parla di LEUCEMIA MIELOIDE,
forma maligna.
 monoblasti che possono portare ad una LEUCEMIA
MONOBLASTICA.
 Linfociti che possono invece dare due forme distinte:
■ LINFOMI che sono forme circoscritte, tumori
SOLIDI.
■ LEUCEMIA, forma diffusa, NON SOLIDA. Si
possono avere delle leucemie aleucemiche per Leucemia linfoblastica acuta,
cui la presenza di cellule a livello ematico è moltissimi cloni di cellule B
relativamente bassa, di conseguenza la diagnosi sono visibili nel campione.
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si esegue con puntura midollare a livello della tuberosità ischiatica

generalmente.
 plasmacellule abbiamo il MIELOMA MULTIPLO o PLASMOCITOMA.
 DEL TESSUTO MUSCOLARE:
 per il MUSCOLO STRIATO si parla di:
■ rabdomioma benigno.
■ rabdomiosarcoma maligno.
 per il MUSCOLO LISCIO si parla di:
■ leiomioma benigno.
■ leiomiosarcoma maligno.
 DI ORIGINE NERVOSA:
 ASTROCITI che possono dare:
■ ASTROCITOMI benigni.
■ GLIOBLASTOMI o GLIOMI, maligni: si tratta di tumori molto pericolosi e
molto maligni. Nel complesso:
 Non tende a dare metastasi a livello dell'organismo, ma da recidive
importanti a livello cerebrale.
 tende a dare delle diffusioni di tipo metastatico NEL SISTEMA NERVOSO
CENTRALE compreso il midollo spinale.
 OLIGODENDROCITI:
■ oligodendroglioma.
■ oligodendroglioma maligno.
 CELLULE DI SCHWANN:
■ scwannoma.
■ swannoma maligno.
 neuroblasti:
■ ganglioneuroma.
■ neuroblastoma maligno.
Si tratta di due forme neoplastiche molto particolari: il GANGLIONEUROMA
deriva infatti dalla DIFFERENZIAZIONE DEL NEUROBLASTOMA MALIGNO.
 MELANOCITI per cui si possono avere:
■ neo.
■ Melanoma, estremamente maligno e a tendenza metastatica rapida e
diffusa.
 TUMORI SISTEMA ENTEROCROMAFFINE: si tratta di un tessuto
neuroendocrino, riconosciamo due forme:
■ FEOCROMOCITOMA tumore della parte midollare della surrenale, produce
NORADRENALINA.
■ CARCINOIDE, si tratta di un tumore che produce SEROTONINA
fondamentalmente, molto maligno, si manifesta in modo molto precoce: da
vampate di calore e ipertensione, risulta inoltre dosabile, a fini diagnostici,
l'acido fenil mandelico nelle urine, catabolita finale della serotonina. Può
essere di origine:
 appendicolare.
 Bronchiale.
 polmonare.
 Ileale.
 Gastrico.
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 Pancreatico.
 TUMORI MISTI caratterizzati dalla presenza di due o più tipi cellulari derivati da un
unico foglietto embrionale:
 GHIANDOLE SALIVARI:
■ adenoma pleiomorfo o tumore misto della parotide, presenta una malignità
mista: nella rimozione è sempre da valutare la possibilità di ledere il nervo
facciale.
■ tumore misto delle ghiandole salivari,
maligno.
 BLASTEMA RENALE, ricordiamo il TUMORE
DI WILMS o NEFROBLASTOMA renale, in
questo caso tutte le cellule presenti
nell'organo risultano coinvolte anche se la
derivazione è comunque monoclonale.
 TERATOMI caratterizzati da più tipi cellulari
derivanti dai tre foglietti embrionali, riguardano
fondamentalmente mutazioni delle cellule
STAMINALI:
 TERATOMA MATURO e CISTI DERMOIDE
sono i tumori benigni di questa categoria: Teratoma maturo, si nota la presenza
soprattutto la CISTI DERMOIDE è un reperto di diversi tessuti anaplastici tra cui
abbastanza comune, queste cisti contengono anche peli e altri annessi.
capelli, denti, unghie, annessi cutanei e immagine tratta da wikipedia
vengono semplicemente rimossi.
 TERATOCARCINOMA, maligno.
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CELLULA O TESSUTO DI ORIGINE FORMA BENIGNA FORMA MALIGNA
tessuto epiteliale
EPITELI DI RIVESTIMENTO
stratificato squamoso papilloma a cellule squamose carcinoma a cellule squamose (metaplasia → bronchi)
cellule basali cheratosi seborroica carcinoma a cellule basali
mesoteli mesotelioma fibroso mesotelioma (pleurico, molto maligno → asbestosi)
epitelio di transizione papilloma a cellule di transizione carcinoma a cellule di transizione
EPITELI GHIANDOLARI
adenoma adenocarcinoma
cistoadenoma cistoadenocarcinoma
adenoma papillifero adenocarcinoma papillifero
cellule epatiche adenoma epatico carcinoma epatocellulare
tubuli renali adenoma renale carcinoma renale
tubuli seminiferi seminoma
epitelio placentare mola idatidea Mola vescicolare (molto maligno), coriocarcinoma
tessuto connettivo
fibroblasti fibroma fibrosarcoma

fibroblasti immaturi mixoma mixosarcoma
adipociti lipoma liposarcoma
condrociti condroma condrosarcoma
osteoblasti osteoma (compressione) Osteosarcoma (compressione)
cellule meningee meningioma meningioma maligno
cellule sinoviali sinoviosarcoma
endotelio ematico emangioma emangiosarcoma
endotelio linfatico linfangioma linfangiosarcoma
eritroblasti ertroleucemia
mieloblasti leucemia mieloblastica
monoblasti leucemia monoblastica
linfociti Linfoma (solido), mieloma, leucemia linfocitica (non solida)
tessuto muscolare
muscolo striato radomioma rabdomiosarcoma

muscolo liscio leiomioma leiomiosarcoma
tessuto nervoso
astrociti astrocitoma glioblastoma o glioma (molto maligno)

oligodendrociti olidodendroglioma oligodendroglioma maligno
cellule ependimali ependimoma ependimoma maligno
cellule di schwann schwannoma schwannoma maligno
neuroblasti ganglioneuroma neuoblastoma
melanociti neo melanoma
sistema enterocromaffine Feocromocitoma (adr + noradr) carcinoide (5HT, localizzazione appendice, polmone, ileo)
tumori misti
ghiandole salivari adenoma pleiomorfo tumore misto delle ghiandole salivari maligno
blastema renale tumore di wilms o nefroblastoma
teratomi tumori derivanti dai tre foglietti
cellule totipotenti teratoma maturo teratocarcinoma

cisti dermatoide
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GRADING:
come accennato una delle classificazioni possibili è relativa al grado di differenziazione del
tumore rispetto al tessuto circostante, generalmente ci si basa su parametri quali:
 alterazioni del rapporto nucleo citoplasma: dal normale 1:6-1:4 si passa a rapporti di
1:1.
 atopie cellulari, molto evidenti per le dimensioni.
 atopie nucleari dove i nuclei possono essere presenti in sovranumero e deformati,
si tratta di un INDICE IMPORTANTISSIMO: spesso sono dovute alla formazione di
fusi mitotici multipli, tripli o quadrupli, che si traducono nella formazione di strutture
nucleari aberranti.
un tipico esempio è la presenza di FUSI MITOTICI ALTERATI per esempio tripolari.
COMPORTAMENTO:
IL TUMORE MALIGNO, per definizione, tende ad INFILTRARE NEI TESSUTI
CIRCOSTANTI, nello specifico il meccanismo principale è:
 la produzione di VEGF che garantisce la vascolarizzazione delle zone limitrofe.
 meccanismi che rendono conto della metastasi quali:
 calo dei meccanismi di adesione cellulare.
 alterazione delle molecole di adesione.
METASTASI:
la metastasi è la proliferazione di un tumore a distanza DEL TUMORE DI ORIGINE, dal
punto di vista microscopico si possono apprezzare dei piccoli grumi caratterizzati dalla
presenza di cellule più grandi che si distinguono dalle cellule circostanti, soprattutto a
livello linfonodale. La metastasi rappresenta uno stadio avanzato della malignità: le
tempistiche relative allo sviluppo di questi fenomeni sono molto differenti, in alcuni casi la
metastasi avviene immediatamente, un tipico esempio è il melanoma che metastatizza
con una precocità molto elevata, in altri casi impiega mesi o anni. Praticamente tutti i
tumori maligni danno metastasi, due eccezioni significative, ma non assolute in quanto i
fenomeni di metastasi sono semplicemente molto rari, sono:
 GLIOMI.
 CARCINOMI DELLE CELLULE BASALI DELLA CUTE.
IL 30% DELLE NEOPLASIE SOLIDE DIAGNOSTICATE ad oggi HA GIÀ DATO DELLE
FORME DI METASTASI: questo aspetto peggiora decisamente le possibilità terapeutiche
relative alla patologia in questione.
MECCANISMI DI METASTATIZZAZIONE:
la metastatizzazione di un tumore avviene fondamentalmente in quanto le sue cellule
danno fenomeni di:
 PERDITA DI ANCORAGGIO DAL TESSUTO DI ORIGINE.
 CAPACITÀ DI ADERIRE ALLA MATRICE EXTRACELLULARE, si parla di
CROWLING: la cellula tumorale si sposta nel tessuto connettivo grazie alla
esposizione di molecole di adesione di tipo INTEGRINICO generalmente.
 DEGRADAZIONE DELLA MATRICE per cui la cellula sfrutta enzimi quali:
 collagenasi.
 metallo proteasi.
che possono arrivare a disciogliere il collagene di tipo IV caratteristico della
membrana basale fino a farsi strada nei vasi sanguigni.
MIGRAZIONE:
la migrazione è un processo che richiede la attivazione di processi molecolari complessi e
la realizzazione del fenomeno richiede in ogni caso la presenza di condizioni specifiche di
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partenza, nello specifico ricordiamo:

 EZRINA si tratta di una componente della membrana cellulare legata al
citoscheletro che consente il movimento cellulare.
 CHEMOCHINE: nello specifico le cellule neoplastiche espongono recettori per le
chemochine, citochine a potere di induzione della chemiotassi, che possono aiutare
la migrazione cellulare. Anche le cellule dei CAPILLARI LINFATICI PRODUCONO
CHEMOCHINE al fine di orientare le cellule bianche che si muovono
nell'organismo: probabilmente per questo motivo le metastasi linfatiche sono tanto
comuni.
 Spesso la metastasi avviene a livello di ORGANI FILTRO, nello specifico:
 polmone.
 Fegato.
 Ossa.
 Cervello.
 Surrene.
Non sono noti i meccanismi per cui questi
organi sono tanto soggetti a fenomeni di
metastasi, tuttavia:
 GLI ORGANI MOLTO VASCOLARIZZATI
SONO SOGGETTI A METASTASI per
ragioni prettamente probabilistiche: fa
eccezione in questo caso il rene.
 SI DETERMINA UNA STASI NELLE SEDI IN
CUI VI SIA UNA DOPPIA IRRORAZIONE
che FACILITA L'INSEDIAMENTO DELLE
CELLULE TUMORALI, nello specifico:
■ lacune ossee.
■ lacune meningee.
Sono fattori predisponenti significativi.
 La presenza di RECETTORI ENDOTELIALI: le
cellule endoteliali presentano recettori essenziali a
mediare i rapporti con le cellule circolanti e utili nella
gestione per esempio dei processi flogistici, sembra
che anche le cellule tumorali presentino ligandi
compatibili con questi recettori e che abbiano quindi
la possibilità di migrare nel tessuto di
metastatizzazione tramite essi. Fegato invaso da metastasi
di cancro del pancreas.
Ricordiamo che: immagine tratta da wikipedia
 A LIVELLO VERTEBRALE i dolori derivati dai

processi di metastasi sono ENORMI: l'interessamento della radice nervosa
richiede una terapia antalgica notevole, molto importante.
 METASTASI EPATICHE NON BEN DEFINITE A LIVELLO CLINICO possono
dare problemi seri e se individuate è generalmente meglio rimuoverle.
 SEED&SOIL: seme e suolo, con questi termini si sottointende il fatto che ci deve
essere una certa somiglianza o sintonia tra la cellula metastatica e la sede della
metastasi, tale sintonia è determinata dalla possibilità che un dato tessuto produca
dati recettori.
 FIBROBLASTI TUMORE ASSOCIATI possono contribuire: la proliferazione del
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tumore dipende in parte dalla produzione da parte del tessuto circostante di ormoni
e fattori di crescita utili a formare processi di cicatrizzazione. L'ambiente può quindi
influire in senso positivo o negativo.
VIE DI MIGRAZIONE:
le vie di migrazione sono fondamentalmente tre:
 VIA LINFATICA, molto comune nei CARCINOMI. Spesso si parla di LINFONODI
SATELLITI: si tratta di linfonodi di riferimento delle regioni aggredite dal tumore che
frequentemente vengono da esso aggrediti.
 Il linfonodo satellite È DI FATTO IL PRIMO LINFONODO AGGREDITO DAL
TUMORE STESSO.
 Può succedere che fenomeni di metastasi saltino nella via linfatica un linfonodo
e si portino direttamente a quello successivo.
Grazie a tecniche immunologiche è possibile mettere in evidenza LA PRESENZA DI
MICROMETASTASI a livello linfonodale, nello staging e nel determinare la prognosi
della patologia queste tecniche risultano fondamentali. Il linfonodo risulta A VOLTE
INGROSSATO, questo può essere dovuto a:
 crescita della metastasi tumorale a livello linfonodale.
 Reazione del linfonodo al tumore stesso che porta ad una sua attivazione e
quindi ad un rigonfiamento.
 VIA EMATICA, molto comune nei SARCOMI, la vascolarizzazione nei sarcomi è:
 molto elevata e risulta.
 Anormale: alterata dalla attività tumorale.
Si possono quindi formare delle LACUNE SANGUIGNE nelle quali si possono
riversare delle cellule tumorali. La via ematica rappresenta, canonicamente, la via di
propagazione successiva rispetto a quella linfatica.
 VIA TRANS CELOMATICA: un tumore derivato dalla superficie di un organo, può
formare delle desquamazioni di cellule che, scivolando soprattutto sulle sierose
vicine, possono raggiungere altri organi. Alcuni esempi sono:
 le pleure possono essere oggetto di una metastasi di un tumore polmonare.
 il cavo peritoneale: il tumore di KRUCKENBERG dello stomaco in particolare
può discendere nel peritoneo e metastatizzare a livello dell'ovaio.
a volte forme neoplastiche della appendice possono produrre una matrice mucosa
che si riversa nel peritoneo formando uno PSEUDOMYXOMA PERITONEI che può
facilitarne la metastastizzazione.
Come già accennato, non tutti i tumori hanno la capacità di dare fenomeni di metastasi,
dipende prevalentemente dal grado di mutazione che li accompagna.
IL PROCESSO METASTATICO E LE MOLECOLE DI ADESIONE:
il processo di metastasi avviene grazie generalmente alla attività di più cellule che,
portandosi nel sangue, raggiungono la sede della futura metastasi: le cellule
semplicemente si conficcano nel tessuto in contatto con il vaso sanguigno. Normalmente
la crescita deriva da quel dato grumo cellulare che si moltiplica per poi progredire e
portarsi verso il tessuto circostante: generalmente questo processo richiede tempo e la
infiltrazione non è immediata.
LE MOLECOLE DI ADESIONE quindi SONO UTILI SOPRATTUTTO NELLA PRIMA FASE
del PROCESSO, CIOÈ IL DISTACCAMENTO DAL TESSUTO DI ORIGINE piuttosto che
NELLA FASE DI METASTASI PROPRIAMENTE DETTA.
Capiamo quindi come non tutte le cellule metastatiche che si portano in circolo danno
metastasi in ogni caso, poche attecchiscono, il processo avviene principalmente in
11
dipendenza di:
 affinità per l'organo.
 possibilità di nutrirsi.
LA CRESCITA TUMORALE FINO ALLA METASTASI:
la crescita tumorale è molto rapida, possiamo individuare fondamentalmente tre step
fondamentali:
 una cellula tumorale si sviluppa da una cellula normale per una serie di mutazioni.
 la cellula va incontro a 30 cicli di moltiplicazione circa e arriva a formare una massa:
 del peso di 1g.
9
 composta di 10 di cellule. sviluppo della massa tumorale
La minima massa DIAGNOSTICABILE A rispetto al numero dei cicli cellulari
LIVELLO CLINICO. 1,2
 la massa di un grammo formatasi va incontro ad 1
una decina di moltiplicazioni fino a formare una 0,8
massa in kg
massa di 1kg, composta di 1012 cellule. Tale
0,6
massa non è compatibile con la vita.
0,4
La crescita della massa tumorale è legata a numerosi
diversi fattori, ricordiamo per esempio che la 0,2
popolazione cellulare incrementa nettamente in numero 0

probabilmente anche per la presenza di un asse 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
vascolare che si è sviluppato prima che la massa numero dei cicli cellulari
tumorale fosse effettivamente individuata.
nel corso di questi cicli di moltiplicazione, è facile per la cellula acquisire la mutazioni utili
alla metastatizzazione.
IL TASSO DI CRESCITA:
il tasso di crescita di un tumore dipende fondamentalmente da tre fattori:
 il tempo di replicazione della cellula neoplastica: generalmente il tempo di
replicazione della cellula neoplastica è uguale se non più lungo rispetto a quello
delle cellule normali, è la frequenza a fare la differenza.
 la porzione della massa di cellule tumorali che risulta coinvolta nel processo di
replicazione, risulta variabile nelle diverse fasi:
 INIZIALMENTE praticamente tutto il pool cellulare risulta in attiva proliferazione.
 CON LA CRESCITA TUMORALE a causa del calo di nutrienti e della
conseguente presenza di regioni necrotiche interne alla massa, LA
POPOLAZIONE TUMORALE IN FASE DI CRESCITA DIMINUISCE
NETTAMENTE.
anche nei tumori a tasso di crescita maggiormente elevato, LA FRAZIONE DI
CRESCITA NON SUPERA MAI IL 20%.
 il ritmo con cui le cellule neoplastiche muoiono è, ovviamente, strettamente
correlato all'ampliamento della massa tumorale.
Nel complesso il livello di crescita tumorale è molto importante rispetto alla AZIONE DEI
CHEMIOTERAPICI: i chemioterapici agiscono principalmente su cellule in fase di attiva
proliferazione e tumori che presentano una frazione di replicazione molto bassa, come il
cancro del colon per esempio, sono ad essi meno suscettibili. Per ovviare a questo
problema a volte si elimina parte del tumore tramite terapia chirurgica o radiante per poi
stimolare la proliferazione delle cellule rimaste di modo da renderle SENSIBILI AI
CHEMIOTERAPICI.
IL TASSO DI CRESCITA TUMORALE È ESTREMAMENTE VARIABILE:
12
 teoricamente in 90 giorni da una singola cellula potrebbe svilupparsi una massa

tumorale di 109 cellule, diagnosticabile a livello clinico.
 nella realtà dei fatti una massa tumorale diviene diagnosticabile anche a distanza di
molti mesi se non anni dall'inizio del fenomeno.
 una volta raggiunta la massa critica di un grammo, lo sviluppo può essere
estremamente repentino e portare a morte nell'arco di tre mesi o mantenere una
velocità relativamente bassa.
LA NEOANGIOGENESI TUMORALE:
si tratta di un aspetto complesso ma estremamente importante. Il meccanismo
fondamentale associato alla neoangiogenesi tumorale è il seguente:
 HIF o hypoxia inducible factor, fisiologicamente bloccato dalla azione della proteina
p53, in assenza di meccanismi di controllo VIENE PRODOTTO IN GRANDI
QUANTITÀ.
 HIF stimola la produzione di VEGF vascular endothelial growth factor CHE
INNESCA I PROCESSI DI ANGIOGENESI.
IL RUOLO DELLA p53 NELLA NEOANGIOGENESI:
la p53 ha due effetti fondamentalmente sui processi angiogenetici:
 come accennato BLOCCA LA PRODUZIONE DI HIF QUANDO NON
NECESSARIO.
 STIMOLA LA SINTESI DI ANGIOSTATINA fattore che blocca i processi di
NEOANGIOGENESI.
SINDROME DI VON HIPPEL LINDAU O VHF:
si tratta di una sindrome associata alla comparsa di angioblastomi:
 cutanei.
 a livello cerebellare, della spina dorsale e della
retina.
 a livello renale.
Questi fenomeni compaiono in età pediatrica e divengono
molto gravi e pericolosi soprattutto se riscontarti a livello
cerebrale: in presenza di emangiomi cutanei si eseguono
sempre controlli specifici per questa patologia.
ASPETTI MOLECOLARI:
la proteina codificata dal gene VHF, posto sul cromosoma
Distacco della retina dovuto alla
3, si associa a due proteine prodotte a livello cellulare, sindrome di Von Hippel Lindau.
formando un complesso stabile a capacità di immagine tratta da wikipedia
ubiquitinazione, e quindi degradazione, rispetto a proteine
quali HIF, essenziale come visto per la NEOANGIOGENESI TUMORALE.
FATTORI ANTIANGIOGENETICI TISSUTALI E PLASMATICI:
hanno un effetto antiangiogenetico fattori quali:
 PLASMINOGENO favorisce la produzione di ANGIOSTATINA antiangiogenetico
importantissimo.
 COLLAGENE che favorisce la produzione di:
 ENDOSTATINA.
 TUMSTATINA.
Si tratta di fattori antiangiogenetici molto importanti.
LA TERAPIA ANTIANGIOGENETICA:
ad oggi la terapia atta ad inibire i processi di angiogenesi si basa su:
 FATTORI ANTIANGIOGENETICI DI SINTESI come angiostatina e tumstatina.
13
 Anticorpi anti ANALOGO DI SINTESI DEL VEGF, nello specifico il farmaco è detto
bevacizumab.
 Anticorpi anti VEGF-R.
 TALIDOMIDE.
soprattutto gli anticorpi anti VEGF-R e ANTI VEGF SONO MOLTO UTILIZZATI IN
CLINICA.
LA CACHESSIA:
la cachessia è un tipico sintomo di patologie tumorali, possiamo dire si tratta di una
sindrome biologico-clinica caratterizzata da:
 anemia.
 anoressia: il paziente non mangia in quanto non ha fame.
 astenia: debolezza, sia per la PERDITA DI MASSA MUSCOLARE sia per la attività
tumorale che risulta, in ogni caso, minima.
 dimagrimento.
 modificazione della composizione dei liquidi corporei.
questo tipo di quadro si riscontra in alcune condizioni MORBOSE CRONICHE, non si
tratta di una condizione caratteristica delle patologie tumorali ma interessa tutte le
patologie ad andamento cronico:
 malattia neoplastica.
 suppurazioni croniche.
 scompenso cardiaco.
 nefrite cronica.
 malnutrizione.
 malattie endocrine.
 età senile.
 AIDS.
 tubercolosi.
 lebbra
 leishmaniosi
 morbo di crohn.
 malattia polmonare cronica ostruttiva.
 fibrosi cistica.
 ustioni estese
MECCANISMI DI INNESCO:
la maggior parte dei fattori di innesco dei processi della cachessia dipende dal TNF:
 Il TNF attiva le lipasi e favorisce lo smaltimento delle riserve lipidiche.
 Il TNF in collaborazione con L'INTERFERONE GAMMA inibisce la SINTESI DI
MIOSINA: questi pazienti non solo perdono massa grassa, ma anche massa magra
incrementando i fenomeni di cachessia.
 l'IL6 attiva il sistema della UBIQUITINA e provoca una DEGRADAZIONE DELLA
MIOSINA.
 il pIF proteolisys induction factor, prodotto dal tumore, favorisce lo smaltimento della
massa magra.
 TNF provoca un incremento:
 della produzione di LEPTINA E INSULINA.
 LEPTINA E INSULINA sono fattori ANORESSIGENICI e favoriscono la
attivazione di recettori per melanocortina.
 si producono NORADRENALINA, DOPAMINA E SEROTONINA.
14
questi neuromediatori incrementano il livello di ANORESSIA E LIPOLISI.

La massa tumorale certamente consuma metaboliti e riserve energetiche, tuttavia questo
fattore non è in alcun modo sufficiente a determinare la situazione di cachessia in
questione.
ci sono delle ottime possibilità per quanto riguarda l'approccio al problema della
cachessia, nello specifico:
 IMPOSTAZIONE DI UNA DIETA IPERCALORICA PER VIA ORALE.
 NUTRIZIONE PARENTERALE quando questo non è possibile.
la terapia può essere quindi molto efficace a questo proposito.
SINDROMI PARANEOPLASTICHE:
le sindromi paraneoplastiche sono SINDROMI ASSOCIATE AL TUMORE A QUADRO
CLINICO NON PREOCCUPANTE ma che possono essere MOLTO UTILI NELLA
DIAGNOSI PRECOCE DELLO STESSO.
 PRODUZIONE ORMONALE ECTOPICA: il tumore può produrre ormoni o sostanze
simil ormonali in modo molto significativo. Sicuramente ricordiamo:
 SINDROME DI CUSHING che si associa alla produzione di molecole
caratteristiche della ipofisi come ACTH e POMC; si verifica generalmente in
caso di CANCRO A PICCOLE CELLULE DEL POLMONE.
 IPERCALCEMIA la cui conseguenza diretta è una ASTENIA: forti astenie con
affaticamento per sforzi lievissimi, si verificano in caso di:
■ CARCINOMA MAMMARIO, POLMONARE, RENALE E DELL'OVAIO, in
questi casi incrementa la produzione di:
 PTH.
 PTH releated protein.
Fattori stimolanti la ipercalcemia.
■ MIELOMA, LEUCEMIE E METASTASI DI QUESTE PATOLOGIE
TUMORALI: in questo caso È L'OSTEOLISI AD ESSERE DETERMINANTE
PER L'INCREMENTO DELLA CALCEMIA.
Individuare una ipercalcemia anomala e associarla ad una patologia neoplastica
di questo tipo consente di iniziare la terapia anche con 8 mesi di anticipo.
 NEURITI E NEUROMIOPATIE si tratta di patologie associate prevalentemente a
carcinomi POLMONARI E DELLA MAMMELLA. Il quadro sintomatologico può
essere molto diverso:
 dolore molto forte.
 formicolio lungo determinate zone.
 disestesia in particolare:
■ alterazioni delle percezioni di caldo e freddo.
■ Iperestesia.
■ ipoestesia nelle forme più gravi: il nervo risulta in questo caso abbastanza
compromesso.
Queste patologie POSSONO ASSOCIARSI A QUADRI PATOLOGICI MOLTO
DIFFERENTI tra cui i più comuni sicuramente riguardano la compressione delle
radici spinali.
 TROMBOFLEBITI MIGRANTI si pala di SINDROME DI TROUSSEAU: tutti i tumori
maligni si accompagnano, come accennato, a patologie di tipo trombotico, in questo
caso SI FORMANO DELLE FLEBITI:
 DI PICCOLO CALIBRO
15
 FREQUENTI
 IN ZONE MOLTO DIFFERENTI TRA LORO.
Il fenomeno si associa alla attività del TNF e della TROMBOPLASTINA
TISSUTALE.
 ACANTHOSIS NIGRIGANS si tratta di una IPERCHERATOSI VERRUCOSA
CUTANEA che si verifica in associazione a cancri:
 dello stomaco.
 del polmone.
 Dell'utero.
 OSTEOARTROPATIA IPERTROFICA associata in particolare al CANCRO DEL
POLMONE: si tratta della comparsa di bottoni ossei nella parte distale delle ossa
lunghe, a livello DI POLSO, CAVIGLIA E FALANGI eventualmente accompagnata
da:
 ARTRITE.
 IPPOCRATISMO DIGITALE: dita a bacchetta di tamburo dove l'ultima falange
risulta particolarmente rigonfia.
Molto spesso questo tipo di patologia si rinviene a diagnosi del tumore già
effettuata, si associa a:
 pneumopatie diffuse.
 cardiopatie cianogene.
 epatopatie.
 colite ulcerosa.
 CID coagulazione intravascolare disseminata: si tratta di una conseguenza tipica
del CARCINOMA DELLA PROSTATA e della LEUCEMIA POLICITICA ACUTA.
I MARKERS TUMORALI:
si tratta di markers utili fondamentalmente nella conferma di DIAGNOSI e nella
valutazione della RISPOSTA ALLA TERAPIA IMPOSTATA. I controllo dei markers è
relativamente poco costoso e da dei risultati apprezzabili entro certi limiti.
ANTIGENI ONCOFETALI:
si tratta di markers non specifici ma associati alla presenza di neoplasia.
 CEA antigene carcino embrionario: si tratta di un marker che compare in alcuni tipi
di cancro ma non presenta una grande specificità o sensibilità. Nello specifico si
associa a neoplasie di:
 COLON soprattutto, molto utilizzato in chirurgia.
 POLMONE.
 FEGATO.
 STOMACO.
 PANCREAS.
 MAMMELLA.
ma incrementa anche in caso di CIRROSI ALCOLICA , EPATITE E MORBO DI
CROHN, la sua specificità è quindi relativamente significativa.
 AFP alfa fetoprotein CHE INCREMENTA IN CASO DI NEOPLASIE DI:
 fegato.
 testicolo.
si manifesta anche in caso di CIRROSI, EPATITE, SOFFERENZA FETALE IN
GRAVIDANZA.
MARKERS TUMORE SPECIFICI:
markers specificamente associati ad una data forma neoplastica:
16
 PSA prostate specific antigen e PSMA prostate specific membrane antigen, si

associano al CANCRO DELLA PROSTATA.
 IMMUNOGLOBULINE tipiche del
plasmocitoma.
 ORMONI SPECIFICI:
 CALCITONINA prodotta dal cancro
midollare della tiroide.
 serotonina e bradichinina, MENO
SPECIFICI ma utili nel follow up della
SINDROME DA CARCINOIDE.
 ADRENALINA E NORADRENALINA nel
FEOCROMOCITOMA.
 HCG human corionic gonadotropin tipica
del cancro del testicolo: interventi precoci
consentono una guarigione ottimale in
questo caso. Questo grafico mosta la associazione
statistica tra livelli di PSA e cancro alla
 MUCINE come la CA125: è un prostata.
mucopolisaccaride caratteristico del carcinoma immagine tratta da wikipedia
dell'ovaio.
 MUTAZIONI SPECIFICHE, soprattutto:
 APC mutata caratteristica del cancro del colon.
 P53 mutata in una grande quantità di patologie tumorali.
PATOGENESI DELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA:
la patogenesi dei tumori è stata in buona parte chiarita, tuttavia negli ultimi anni sono stati
sconvolti molti degli schemi prefigurati e il margine di incertezza è
ancora notevole. Dal punto di vista pratico riconosciamo tre fasi:
 INIZIAZIONE.
 PROMOZIONE.
 PROGRESSIONE.
INIZIAZIONE:
si tratta semplicemente di un DANNO AL DNA, una MUTAZIONE,
questo primo momento è assolutamente essenziale. Tale prima
mutazione può essere:
 EREDITARIA a carattere fondamentalmente recessivo: le
mutazioni ereditarie a carattere dominante generalmente non
sono compatibili con la vita.
 ACQUISITA si parla di cancerogenesi chimica, fisica e da
agenti esterni in generale.
Una volta acquisita, incrementa la probabilità di ulteriori mutazioni
che possono dare vita ad una neoplasia vera e propria. La
mutazione, a meno che non derivi dalla linea germinale, INTERESSA
UN'UNICA CELLULA: da questa cellule si svilupperà poi un tumore,
si parla quindi di MONOCLONALITÀ DELLA NEOPLASIA. A provare
quanto sottolineato si possono portare due esempi:
 sicuramente la leucemia mieloide cronica: gli anticorpi prodotti
dalle numerosissime cellule presenti nel sangue sono TUTTI
UGUALI a dimostrazione del fatto che il clone predecessore
era unico.
17
 I POLIMORFISMI DELLA GLUCOSIO 6P DEIDROGENASI confermano la

presenza di una unica popolazione cellulare di origine: di fatto risulta meno
convincente della precedente in quanto di fatto la presenza di tale isoforma può
essere un fattore predisponente o associato alla patogenesi della neoplasia.
PROMOZIONE:
si tratta di un processo multistep essenziale per la moltiplicazione delle cellule: a seguito
della prima mutazione non si forma chiaramente un TUMORE MALIGNO, i cambiamenti
utili alla sua formazione avvengono a seguito di una serie di trasformazioni del genoma.
Alla base della moltiplicazione ci sono quindi:
 mutazioni di almeno 4 geni:
 2 proto oncogeni: geni che hanno a che fare con la divisione cellulare e che di
fatto risultano nel tumore maligno alterati da mutazioni di grado differente. sono
tendenzialmente DOMINANTI.
 2 onco soppressori: geni essenziali ai meccanismi di CONTROLLO DELLA
CRESCITA, possono in questo caso sparire o non funzionare bene, sono
tendenzialmente RECESSIVI. Nel complesso possono risultare mutati:
■ CARE TAKER: sono geni deputati alla riparazione delle eventuali alterazioni
presenti a livello cromosomico, la loro alterazione porta alla IMPOSSIBILITÀ
DI RIPARARE IN MANIERA ADEGUATA IL DNA e si parla di INSTABILITÀ
GENOMICA.
■ GATE KEEPER: sono geni atti al controllo del ciclo mitotico,
fondamentalmente questi geni hanno la funzione di bloccare la proliferazione
e stimolare la apoptosi.
un caso particolare è rappresentato dalla APLO INSUFFICIENZA: si tratta di
una condizione per cui la instabilità di uno dei due alleli porta alla alterazione
della funzione anche del secondo, questo avviene tipicamente per la proteina
p53.
Questo pattern di mutazioni è noto dalla esperienza, non è dato sapere quale
mutazione sia avvenuta prima o quale dopo e quale fosse più o meno importante
rispetto alla formazione del tumore.
 EFFETTI CELLULARI che derivano di fatto dalle variazioni genotipiche ovviamente,
nello specifico una cellula neoplastica acquisisce:
 LA POSSIBILITÀ DI EVADERE DALLA APOPTOSI come avviene tipicamente
per mutazioni della p53.
 UN POTENZIALE REPLICATIVO ILLIMITATO: mentre gran parte delle
popolazioni cellulari adulte già dopo la nascita perde la attività delle
TELOMERASI, nelle cellule tumorali i processi di allungamento dei TELOMERI
SI RIATTIVANO a causa della perdita di funzione di geni gate keeper.
 AUTONOMIA DAI FATTORI DI CRESCITA: la cellula acquisisce la capacità di
moltiplicarsi indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di crescita
nell'ambiente. Spesso i protoncogeni codificano per:
■ fattori di crescita.
■ recettori dei fattori di crescita.
 AUTONOMIA DA REGOLAZIONE ESTERNA NEGATIVA, le cellule diventano
insensibili a:
■ TGFbeta che, seppur in associazione ad altri fattori, determina la
inattivazione delle cicline.
■ CAMs: sono molecole inibitori delle chinasi ciclina dipendenti.
18
PROGRESSIONE:
Consiste nell'accumulo di mutazioni: giunti a questa fase, la trasformazione neoplastica è
già avvenuta, la progressione consiste nell'accumulo e nel recupero di caratteristiche
nuove, oltre al meccanismo di replicazione cellulare infatti, nella massa cellulare
neoplastica SI ALTERANO ALTRE VIE METABOLICHE E SI MANIFESTANO
ALTERAZIONI FENOTIPICHE VIA VIA MAGGIORMENTE CONSISTENTI. Dal punto di
vista microscopico si assiste a:
 SVILUPPO DI ATIPIE CELLULARI E TISSUTALI:
 alterazioni del rapporto nucleo citoplasma: passa da 1:4-1:6 anche a 1:1.
 il tessuto si discosta sempre di più dal tessuto di origine.
 NEO ANGIOGENESI.
 INFILTRAZIONE NEI TESSUTI ADIACENTI.
 METASTASI.
LE CELLULE STAMINALI E LA TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA:
sappiamo che le cellule staminali sono molto presenti nel nostro organismo e si collocano
sia a livello di tessuti CHE SI RIGENERANO ATTIVAMENTE sia a livello di TESSUTO
CHE INVECE SONO CONSIDERATI IMMORTALI come il tessuto cardiaco o quello
cerebrale. Sembra che le cellule staminali di provenienza del midollo osseo siano le
principali responsabili di fenomeni neoplastici nell'organismo dei mammiferi, nello specifico
si sono eseguiti numerosi esperimenti tra cui ricordiamo il seguente:
 sono state eliminate tramite terapia radiante ad un topo il tutte le cellule del midollo
osseo.
 Si è eseguito un trapianto di midollo da un altro topo.
 Si è indotto un tumore a livello gastrico.
Grazie a specifiche analisi è stato possibile apprezzare che le cellule del tumore dello
stomaco APPARTENEVANO TUTTE ALLA LINEA CELLULARE TRAPIANTATA, erano
cioè di derivazione del midollo osseo trapiantato.
Questo ed altri esperimenti hanno consentito di determinare come LE CELLULE
TUMORALI MALIGNE DERIVINO DAL MIDOLLO OSSEO nella TOTALITÀ DELLE
NEOPLASIE MALIGNE UMANE E MAMMIFERE.
CARATTERI DELLA CELLULA STAMINALE TOTIPOTENTE:
la cellula staminale totipotente ha tutte le caratteristiche per generare un fenomeno di tipo
tumorale, nello specifico:
 non ha specifiche molecole di adesione.
 ha capacità moltiplicative illimitate.
 ha un fenotipo non differenziato.
IL PROCESSO DI TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA:
 LA CELLULA STAMINALE EMBRIONALE SI PORTA AL TESSUTO PERIFERICO,
questa cellula:
 può mutare e dare vita ad un CARCINOMA A CELLULE EMBRIONALI,
assolutamente indifferenziato e molto aggressivo.
 Può cominciare a DIFFERENZIARSI.
 si forma una CELLULA DI TRANSIZIONE che può andare incontro a:
 trasformazione neoplastica e quindi dare vita ad un TUMORE MOLTO POCO
DIFFERENZIATO.
 continuare a DIFFERENZIARSI.
 la cellula BEN DIFFERENZIATA può quindi andare incontro a:
 FORMAZIONE DI SPECIFICI TUMORI ASSOCIATI AL TESSUTO E BEN
19
DIFFERENZIATI.
 Ulteriore DIFFERENZIAZIONE.
 la cellula ormai INTEGRATA NEL TESSUTO PUÒ:
 ANDARE INCONTRO A MUTAZIONI CHE NE DETERMINANO UNA
PROLIFERAZIONE ULTERIORE, ma risulta tanto differenziata da dare vita
unicamente a TUMORI BENIGNI, disturbi della moltiplicazione cellulare ma che
non provocano fenomeni angiogenetici ne tantomeno danno forme di metastasi.
 evolvere a CELLULA DIFFERENZIATA TERMINALE la quale non potrà andare
incontro a mutazioni neoplastiche benigne o maligne.
Alla luce di questa nuova teoria relativa alla patogenesi dei tumori, la terapia con cellule
staminali rende diviene potenzialmente molto pericolosa:
 le cellule staminali in presenza di una lesione vengono richiamate da quel dato
tessuto: tendenzialmente sono FATTI INFIAMMATORI LOCALI a provocare questi
fenomeni.
 le cellule staminali divengono cellule CANCEROGENE:
 o direttamente a livello del midollo osseo e viaggiano quindi nel sangue in forma
già mutata e alterata.
 o a livello del tessuto dove si impiantano: in qualsiasi fase siano giunte nel
tessuto, possono subire delle mutazioni più o meno considerevoli.
la gravità del fenotipo tumorale è correlata prevalentemente al momento in cui la
trasformazione neoplastica avviene quindi.
chiaramente quindi la somministrazione di:
 terapia con cellule staminali.
 terapia con fattori di crescita che VENGONO AMPIAMENTE UTILIZZATI IN
TERMINI TERAPEUTICI per curare diverse patologie.
È da valutare con estrema attenzione.
TUMORI EREDITARI E TUMORI INDOTTI DA FATTORI ESTERNI:
fattori ereditari e fattori esterni possono contribuire alla trasformazione neoplastica della
cellula staminale:
 esistono delle alterazioni cellulari ereditarie capaci di provocare UNA INSTABILITÀ
GENOMICA CHE FAVORISCE IN MODO ESTREMAMENTE SIGNIFICATIVO LA
FORMAZIONE DI FENOTIPI CANCEROGENI NELLE CELLULE STAMINALI: ad
oggi si pensa i fattori ereditari correlati alla epidemiologia del cancro siano
PRINCIPALMENTE FATTORI DI INSTABILITÀ piuttosto che mutazioni vere e
proprie. Fanno ovviamente eccezioni condizioni specifiche.
 fattori esogeni di natura molto differente, da stimolazioni batteriche e virali a
cancerogeni chimici, HANNO UN MAGGIORE EFFETTO SU CELLULE CHE
SONO PER LORO NATURA GENETICAMENTE INSTABILI e che sono cioè
predisposte alla mutazione, in caso contrario è molto più difficile che il processo
avvenga, anche se non impossibile.
I due fattori quindi FAMILIARE e AMBIENTALE si sovrappongono tra loro e hanno peso
molto significativo nella patogenesi della patologia neoplastica.
dal punto di vista pratico quindi è indispensabile:
 PREVENIRE L'INSTAURARSI DI ULTERIORI INSTABILITÀ GENETICHE.
 IMPEDIRE LA AZIONE DI FATTORI DI CRESCITA.
La instabilità genomica ha un ruolo fondamentale nella impostazione della terapia
antitumorale: un farmaco antitumorale ad azione antiblastica ha effetto solo se
20
somministrato continuativamente nel tempo, in caso contrario la INSTABILITÀ GENOMICA

TENDE A RIPRESENTARSI E A PORTARE ALLA RECIDIVIZZAZIONE DELLA
PATOLOGIA. Un approccio terapeutico completo prevede quindi:
 UNA TERAPIA DIRETTA CONTRO IL TUMORE ed eventualmente contro il fenotipo
che specificamente presenta.
 UNA TERAPIA ANTIBLASTICA DIRETTA CONTRO LE CELLULE STAMINALI AD
AMPIO SPETTRO al fine di limitare i processi di INSTABILITÀ CHE HANNO
CAUSATO LA NEOPLASIA.
CANCEROGENESI ASSOCIATA A MUTAZIONI SPECIFICHE:
le patologie che danno una forte predisposizione allo sviluppo di forme neoplastiche sono
MOLTO POCHE E BEN NOTE e presentano, ovviamente, una pericolosità molto elevata.
Al di la di queste situazioni particolarmente note ed emblematiche, esistono anche delle
forme poco chiare e sfumate dal punto di vista epidemiologico.
SINDROMI EREDITARIE:
danno la quasi certezza di andare incontro a processi di tipo NEOPLASTICO, hanno cioè
una elevata penetranza ed espressività anche se il genotipo del singolo paziente può
influire in modo significativo sullo sviluppo della patologia e sulle sue tempistiche. Nello
 adenomatous polyposis coli APC che predispone a carcinomi di:
 colon
 intestino.
 Endometrio.
 multiple endocrine neoplasia, associata alla espressione delle proteine MEN 1 e 2,
si associa all'oncogene RET. Questo tipo di patologia predispone a neoplasie di:
 tiroide.
 Paratiroidi.
 Surrene.
 altre ghiandole.
si associa inoltre a NEUROFIBROMATOSI E MACCHIE CAFÈ AU LAIT.
 Li Fraumeni, si tratta di una MALATTIA EREDITARIA IN CUI LA PROTEINA p53
RISULTA NON FUNZIONANTE: i tipi di tumore associati sono molto differenti
chiaramente.
 Retinoblastoma: patologia neoplastica associata alla mutazione del gene Rb, in
caso di omozigosi il retinoblastoma si sviluppa in entrambi gli occhi. Talvolta
precede un osteosarcoma. Si tratta di due patologie neoplastiche MOLTO GRAVI
soprattutto DELL'INFANZIA:
 in caso di retinoblastoma gli occhi vanno rimossi immediatamente, la malignità
della neoplasia è molto consistente infatti.
 l'osteosarcoma porta a morte molto rapida e provoca dei dolori molto forti.
Il retinoblastoma è una delle patologie neoplastiche più studiate in assoluto, nel
caso specifico possiamo dire che riconosciamo due forme differenti:
 FORMA EREDITARIA dove il paziente:
■ è PORTATORE DELLA MUTAZIONE DI UNO DEI DUE ALLELI PER VIA
GERMINALE, mentre l'altro allele è normale.
■ Ad una certa età subentra una seconda mutazione che determina lo sviluppo
di questo RETINOBLASTOMA.
 FORMA SPORADICA: IN QUESTO CASO LE MUTAZIONI SONO ENTRAMBE
SOMATICHE, nessuna delle due deriva dalla linea germinale. Si pensa che la
21
mutazione in uno degli alleli PREDISPONGA IN QUALCHE MODO ALLA

MUTAZIONE DELL'ALTRO anche se non sono noti i meccanismi che stanno
alla base di tale predisposizione. Si parla nel caso specifico di PERDITA DELLA
ETEROZIGOSITÀ o loss of heterozigosity.
Il fattore RB è un ANTIONCOGENE, controlla la attività di un ELONGATION
FACTOR essenziale per i processi di proliferazione cellulare:
 normalmente il fattore RB risulta IPOFOSFORILATO e non consente la
attivazione dell'ELONGATION
FACTOR.
 durante il ciclo cellulare RB
RISULTA IPERFOSFORILATO E
LIBERA L'ELONGATION FACTOR
CONSENTENDO LA
DUPLICAZIONE DELLA
CELLULA.
le mutazioni DI RB LO RENDONO
INCAPACE DI CONTENERE LA
AZIONE DELL'ELONGATION
FACTOR e possono essere di tipo
differente:
Retinoblastoma prima e dopo la
 il fattore Rb può risultare chemioterapia, come accennato interessa
semplicemente sempre fosforilato anche in questo caso entrambi gli occhi.
e di conseguenza incapace di immagine tratta da wikipedia
contenere la attività dell'elongation

factor.
 Il fattore Rb può risultare stericamente alterato ed essere incapace di legare
l'elongation factor che risulta sempre libero nel citosol.
 xeroderma pigmentoso, si tratta di una alterazione dei geni CARE TAKERS, le
mutazioni alla base della patologia sono molto diverse ma il fenotipo risulta
fondamentalmente il medesimo: non funziona il meccanismo di NUCLEOTIDE
EXHISION REPAIR. La patologia in questione si manifesta come una
IPERSENSIBILITÀ AI RAGGI ULTRAVIOLETTI della luce solare e neon, i bambini
esposti a tali radiazioni sviluppano:
 TREMENDE DERMATITI.
 NEOPLASIE CUTANEE MALIGNE.
sono suscettibili inoltre ad altre forme tumorali anche se non in maniera così
sistematica: la esposizione cutanea è un fattore predisponente molto forte per i
tumori della pelle.
 atassia telengectasia ATM: la ATM è un sensore del danno del DNA,
fisiologicamente tale proteina
 fosforila BRCA-1 e RAD-51 che riparano il DNA.
 attiva la p53.
Si manifesta con:
 andatura atassica.
 formazione di angiomi cutanei a livello delle estremità.
 hereditary non polyosis colon cancer HNPCC: si tratta di patologie dovute a
disfunzione del meccanismo di riparazione detto MISMATCH REPAIR.
 sindrome di bloom, si tratta di una sindrome da ridotto sviluppo legata ad instabilità
22
delle strutture cromosomiche che si rompono e riarrangiano.

 anemia di fanconi: si tratta una anemizzazione dipendente da una IPOPLASIA
MIDOLLARE che interessa l'intero midollo osseo, in tali condizioni si registra una
generale predisposizione A DIVERSE PATOLOGIE NEOPLASTICHE.
Fondamentalmente si tratta di una alterazione dei processi di ubiquitinazione di
alcune proteine cellulari associate alla limitazione della proliferazione.
TUMORI SOGGETTI A PREDISPOSIZIONE FAMILIARE:
si tratta di patologie tumorali a patogenesi multifattoriale, il rischio risulta in questi casi
INCREMENTATO DI DUE-TRE VOLTE, molto molto inferiore rispetto ai casi
precedentemente descritti. Alcune neoplasie sicuramente coinvolte sono:
 CANCRO DEL COLON.
 CANCRO DELLA MAMMELLA in particolare in relazione a:
 BRCA-2 (breast cancer type 2 associated protein): si tratta di un
oncosoppressore, essenziale alla riparazione di determinati danni al DNA.
 recettore per L'EPIDERMAL GROWTH FACTOR.
 OVAIO.
 CERVELLO.
 MELANOMI.
Fondamentalmente si tratta di una predisposizione associata alla instabilità GENOMICA
DELLA CELLULA STAMINALE che, giunta al tessuto periferico, SUBISCE UNA SERIE DI
MUTAZIONI CHE PORTANO ALLA FORMAZIONE DELLA NEOPLASIA.
ALTERAZIONI EPIGENETICHE:
SI TRATTA DI ALTERAZIONI EPIGENETICHE ASSOCIATE ALLA PROGRESSIONE
TUMORALE: non sappiamo quale sia la causa, ma sappiamo che c'è una
PREDISPOSIZIONE AD ANDARE INCONTRO A QUESTE SPECIFICHE NEOPLASIE.
Alcuni esempi sono:
 PAX GENES paried box DNA binding domain 1-9: sono geni attivi nell'embrione e
che nell'adulto dovrebbero essere spenti. Tali geni POSSONO RIATTIVARSI
NELL'ADULTO guidando:
 processi rigenerativi
 amplificazioni di cloni.
 amplificazione di cellule popolazioni di cellule progenitrici.
Di fatto possiamo riconoscere la presenza di geni:
 ONCO SOPPRESSORI come:
■ pax6.
■ pax9.
 CHE SI CORRELANO AD UNA MAGGIORE AGGRESSIVITÀ TUMORALE,
quali:
■ pax2.
■ pax3.
■ pax5.
■ pax8.
 ONCMIRS o onco micro RNAs: sono piccoli RNA a funzione di controllo
particolarmente attivi in relazione al controllo della attività virale. Queste brevi
sequenze possono bloccare LA TRASCRIZIONE DI SEQUENZE DI DNA e la
TRADUZIONE DI SEQUENZE DI RNA: un miRNA può bloccare differenti DNA e
RNA che presentano sequenze compatibili con esso. Ricordiamo che:
 In caso di infezione VIRALE la cellula PRODUCE DEI miRNAs che
23
INTERFERISCONO CON LA TRASCRIZIONE e TRADUZIONE DELL'RNA

VIRALE.
 Controllano FISIOLOGICAMENTE la ESPRESSIONE GENICA DELLA
CELLULA.
gran parte dei geni che codificano per questi miRNAs si colloca IN REGIONI
FRAGILI DEL CROMOSOMA che risultano SPESSO MUTATE O ALTERATE
NELLE FORME NEOPLASTICHE, SI PARLA QUINDI DI ONCO miRNAs.
 alterazioni di questi miRNAs possono favorire la SINTESI DI FATTORI DI
CRESCITA che possono INCREMENTARE LA PROBABILITÀ DI
TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA.
 È ipotizzabile una terapia basata su miRNAs: indurre la produzione di micro
sequenze adeguate potrebbe ridurre la espressione di oncoproteine.
 Se la mutazione di queste sequenze avviene a livello della CELLULA
STAMINALE, questa acquisirà una instabilità genetica NOTEVOLE.
 DNA METHYLATION PATTERN: la metilazione del DNA è essenziale al fine di
impedirne la trascrizione e NUMEROSI GENI NEL NOSTRO GENOMA SONO
BLOCCATI DA QUESTO MECCANISMO DI METILAZIONE. Questo processo
interessa sia geni ancestrali sia geni non utili alla cellula. Di fatto:
 Nel corso dello sviluppo fasi DI METILAZIONE, DEMETILAZIONE E
RIMETILAZIONE sono essenziali al fine di regolare l'espressione genica nel
tempo.
 nel corso della evoluzione della cellula tumorale, geni differenti e sequenze
differenti possono essere metilate e demetilate.
La METILAZIONE di geni di controllo e la DEMETILAZIONE di geni stimolanti la
proliferazione, può essere SIGNIFICATIVA NELLA EVOLUZIONE NEOPLASTICA
DELLA CELLULA, nello specifico ricordiamo che:
 Alterazioni della DNA METIL TRANSFERASI, che basa la sua funzione sul
riconoscimento di CpG island, sequenze di DNA APPOSITE, danno una
FORTISSIMA PREDISPOSIZIONE ALLE TRASFORMAZIONI NEOPLASTICHE.
 nella FECONDAZIONE ASSISTITA spesso si verificano fenomeni DI
ALTERAZIONE DEI DNA METHYLATION PATTERN.
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE PREDISPONENTI:
queste alterazioni risultano facilmente valutabili al cariotipo, generalmente si tratta di:
 ALTERAZIONI CROMOSOMICHE quali:
 INVERSIONI.
 TRASLOCAZIONI, tra cui ricordiamo:
■ LINFOMA DI BURKITT: è un linfoma registrato fondamentalmente in Africa,
soprattutto in associazione ad infezioni virali da EBV. Questa patologia si
associa ad una traslocazione cromosomica per cui il gene myc dal
cromosoma 8 viene traslocato al cromosoma 14. Come noto il
CROMOSOMA 14 CONTIENE LE SEQUENZE CODIFICANTI PER LE
IMMUNOGLOBULINE, il gene myc, oncogene, VIENE QUINDI STIMOLATO
IN MODO MOLTO SIGNIFICATIVO e la cellula B prolifera in modo molto
significativo.
■ CROMOSOMA PHILADELPHIA: si associa alla LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA. Nello specifico la TRASLOCAZIONE interessa:
 abl PROVENIENTE DAL CROMOSOMA 9.
 bcr PROVENIENTE DAL CROMOSOMA 22.
24
abl e bcr formano UNA SEQUENZA IBRIDA SUL CROMOSOMA 9: SI

TRATTA DI UNA TIROSIN CHINASI A POTERE STIMOLANTE LA
PROLIFERAZIONE CELLULARE. ESISTE UN FARMACO SPECIFICO
l'IMITIMAB: inibendo la tirosin chinasi in questione la patologia viene tenuta
sotto controllo, sembra inoltre che associando alla terapia una azione
immunosoppressiva, si riesca a bloccare la patologia in modo maggiormente
duraturo.
 AMPLIFICAZIONI GENICHE, nello specifico ricordiamo:

 HSR homogeneously stain region o regione che si colora omogeneamente: al
cariotipo si osserrva una banda molto lunga colorata omogeneamente a causa
della MOLTIPLICAZIONE DI SEQUENZE OMOLOGHE; tali sequenze possono
assumere una azione stimolante la proliferazione.
 DOUBLE MINUTES: si tratta di frammenti di cromosoma composti di sequenze
geniche amplificatesi.
un tipico esmpio di HSR è il gene N-Myc, tipicamente coinvolto nel
NEUROBLASTOMA.
PREDISPOSIZIONI NON EREDITARIE ALLE NEOPLASIE:
possiamo riscontrare la presenza di una serie di eventi che correlata alla insorgenza di
patologie neoplastiche, nello specifico:
 iperplasia dell'endometrio: l'endometrio, a seguito di una stimolazione cronica, può
andare incontro a iperplasie fino alla displasia della cervice, non si tratta di una
patologia neoplastica ma può preludere ad essa.
 metaplasia dell'epitelio bronchiale: la metaplasia è un netto cambiamento del
fenotipo cellulare che, pur mantenendosi nell'ambito di quello stesso tessuto di
derivazione embrionale, muta il suo aspetto. Nel fumatore, dove l'epitelio bronchiale
risulta sottoposto a stress notevoli, L'EPITELIO BRONCHIALE VA INCONTRO A
QUESTO TIPO DI PROCESSO e passa dal caratteristico epitelio pseudostratificato
ad un epitelio piatto.
 cirrosi: la cirrosi è una trasformazione del tessuto epatico caratterizzata:
 dalla formazione di una fibrosi.
 Da una parziale rigenerazione che porta alla formazione di PSEUDOLOBULI.
Si tratta in ogni caso di un processo di attiva rigenerazione NEL CORSO DEL
QUALE si possono FORMARE DELLE MUTAZIONI NEOPLASTICHE.
 infiammazione: tutte le forme di infiammazione vengono liberate delle sostanze
perossidanti capaci di alterare le strutture cellulari a tutti i livelli, dalla membrana al
nucleo. IN QUESTE SITUAZIONI GLI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDI
25
POSSONO PROTEGGERE DA ULTERIORI TRASFORMAZIONI. Condizioni

infiammatorie predisponenti possono essere:
 colite ulcerosa.
 morbo di crohn: si tratta di una ileite regionale segmentaria.
 Gastrite.
 epatite cronica.
 pancreatite cronica.
L'INFIAMMAZIONE RICHIAMA LE CELLULE STAMINALI e di conseguenza non
può che predisporre alla formazione di una neoplasia.
CONDIZIONI PRECANCEROSE SPECIFICHE:
nello specifico possiamo avere:
 GASTRITE TROFICA cioè una iperplasia della mucosa gastrica.
 CHERATOSI SOLARE altra forma di iperplasia associata allo strato più esterno
della cute.
 COLITE ULCEROSA CRONICA.
 ADENOMA VILLOSO DEL COLON.
 LEUCOPLACHIE: si tratta di iperplasie associate a metaplasia del tessuto epiteliale
a livello delle mucose del CAVO ORALE, VULVA E PENE.
 LEOMIOMI.
 ADENOMI PLEIOMORFI.
CANCEROGENESI CHIMICA:
sicuramente dal punto di vista molecolare una delle principali mutazioni associate alla
cancerogenesi chimica è la MUTAZIONE DI APC, NELLO SPECIFICO si tratta di una
PROTEINA ESSENZIALE ALLA DISTRUZIONE DI UNA BETA CATENINA che, liberata dal
suo sito di legame sulla membrana, stimola LA PROLIFERAZIONE CELLULARE; nello
specifico il quadro è il seguente:
 viene alterata o distrutta la funzione di APC: si pensa che la radice della mutazione
sia da imputarsi a fattori infiammatori, in questa fase FANS e ANTINFIAMMATORI
possono essere utili.
 Alcuni cicli cellulari innescati giungono al termine.
 Con il tempo si arriva alla alterazione della funzione della p53.
 Viene ridotta la attività del TGFβ, fattore limitante la proliferazione.
 Si arriva al polipo e quindi al cancro del colon.
Esiste quindi una GERARCHIA di mutazioni generalmente e di OBIETTIVI TERAPEUTICI
UTILI.
Anche la cancerogenesi chimica quindi va incontro alle canoniche tre fasi
precedentemente viste:
 INIZIAZIONE cioè una prima mutazione senza la quale la cellula non muta il suo
fenotipo, nello specifico alcune sostanze chimiche possono provocare questo
fenomeno:
 sono composti ELETTROFILI: sono composti capaci di legare il DNA
direttamente.
 devono avere la capacità di FORMARE DEGLI ADDOTTI: dei complessi
covalenti con le basi che formano il DNA.
 perché la mutazione risulti efficace, la CELLULA SI DEVE REPLICARE
ALMENO UNA VOLTA:
■ fintanto che il composto permane legato alla sequenza genica, la alterazione
risulta relativamente indifferente.
26
■ quando la cellula entra in fase di replicazione, il composto elettrofilo

associato alla sequenza determina UNA ALTERAZIONE DELLA SUA
REPLICAZIONE.
■ si forma una cellula figlia che presenta una ALTERAZIONE DEL GENOMA
che può essere di tipo differente.
Il cancerogeno chimico deve permanere legato alla sequenza genica per provocare
un danno, in caso contrario, chiaramente, non si registrano alterazioni.
 PROMOZIONE la promozione è fondamentale, questo è stato dimostrato grazie a
diversi esperimenti, ricordiamo nello specifico che è possibile utilizzare:
 CATRAME come mutageno.
 OLIO DI CROTON come promotore, un induttore della proliferazione.
È noto che:
 esponendo un topo pennellandolo al catrame per poi stimolare la proliferazione
delle sue cellule cutanee con l'utilizzo di olio di croton, induce un CANCRO
CUTANEO.
 Esponendo un topo pennellandolo prima con olio di croton, e in un secondo
momento con catrame, non si registrano fenomeni neoplastici.
I due eventi devono quindi avvenire in uno specifico ordine: la mutazione iniziale è
fondamentale e su di essa si assommano delle mutazioni secondarie indotte dai
processi di moltiplicazione cellulare. Fattori di promozione caratteristici nell'uomo
sono:
 alcol e fumo che si associano prevalentemente a neoplasie della laringe: il fumo
con la nicotina è un tipico mutageno mentre l'alcol è un caratteristico promotore
in quanto induce fenomeni di infiammazione.
 fenobarbital: tende a stimolare la espressione di TGFβ: il TGF β normalmente
ha una azione inibente la proliferazione e stimolante la apoptosi, ma se
accompagnato a mutazioni delle pathway intracellulari, acquisisce la capacità di
stimolare la proliferazione cellulare.
 grassi alimentari: una grande quantità di acidi biliari sembra abbia la capacità di
indurre un cancro del colon.
 Estrogeni: presentano un elevato potere trofico.
 PROGRESSIONE.
PREFERENZA DELLE MUTAZIONI:
determinati tipi di cancerogeni CHIMICI TENDONO A DARE SPECIFICHE MUTAZIONI,
 aflatossina che da mutazioni della p53
 cancerogeni chimici di qualsiasi tipo tendono a dare mutazioni della proteina p21.
DIVERSI TIPI DI CANCEROGENI CHIMICI:
i cancerogeni chimici possono essere definiti sulla base della loro capacità di generare
una mutazione in:
 DIRETTI che come tali presentano la capacità di formare addotti; si tratta di UNA
CLASSE MOLTO RISTRETTA DI COMPOSTI, ricordiamo:
 ciclofosfamide.
 Clorambucil.
 Melfalan.
 Nitrosourea.
sono spesso utilizzati come ANTIBLASTICI: spesso vengono utilizzati nella terapia
antitumorale in modo efficace, è sempre in ogni caso importante ricordare il fatto
27
che possono avere un effetto cancerogeno.

 INDIRETTI necessitano di una elaborazione biochimica che renda tali composti
elettrofili e capaci di legarsi al DNA, generalmente il metabolismo di questi composti
prevede la azione di:
 MEOS citocromo p450 dipendente; si tratta del sistema microsomiale inducibile
che trasforma buona parte dei cancerogeni indiretti in cancerogeni attivi.
 GLUCURONAZIONE EPATICA: il fegato innesca delle molecole di acido
glucuronico sul cancerogeno rendendolo SOLUBILE ED ELIMINABILE CON LE
URINE.
CANCEROGENI INDIRETTI SONO:
 IDROCARBURI AROMATICI CICLICI come:
■ idrocarburi aromatici policiclici quali:
 benzopirene.
 Benzoantracene.
Sono tipicamente presenti nel fumo, negli alimenti bruciati, nei derivati del
benzolo come la benzina.
 AMINE AROMATICHE come la BETA NAFTIL AMINA, si tratta del derivato di un
colorante la ANILINA che:
■ VIENE TRASFORMATA IN BETA NAFTIL AMINA.
■ subisce una GLUCURONAZIONE EPATICA.
■ Raggiunge il rene tramite il sangue.
■ Viene escreta nell'uretere.
■ A livello VESCICALE incontra una GLUCURONIDASI che LIBERA IL
COMPOSTO ATTIVO che agisce in questa sede DETERMINANDO UN
CARCINOMA DELLA VESCICA.
 NITROSAMINE come i NITRATI tipicamente utilizzati per la fertilizzazione,
questi composti non sono di per se stessi tossici, tuttavia:
■ i nitrati non cancerogeni vengono trasformati in NITRITI dalla azione di
BATTEI NITRIFICANTI.
■ i NITRITI sono CANCEROGENI NOTI soprattutto in relazione al
CARCINOMA GASTRICO.
Un significativo problema è
rappresentato dalla conservazione della
verdura: la conservazione non perfetta
della verdura provoca la formazione di
questi composti.
 COLORANTI AZONICI: molti coloranti
alimentari di colore rosso o arancione
oggi vietati, hanno un forte potere
cancerogeno.
 CANCEROGENI NATURALI come la
AFLATOSSINA: si tratta del prodotto
biologico di un MICETE, l'aspergillus flavus,
presente a livello del granturco, anche in
questo caso l'infestazione avviene in caso
di conservazione eseguita non
correttamente. La pericolosità di questo
MUTAGENO È DETERMINATA DALLA Fibre di asbesto (il materiale ferruginoso) in
tessuto polmonare.
28
COMBINAZIONE DI QUESTE PATOLOGIE CON L'EPATITE B: in questi casi si

assiste alla formazione di una forte cirrosi e mutazioni della proteina p53.
 ALTRI CANCEROGENI:
 ASBESTO o amianto si correla:
■ al mesotelioma pleurico, cancro molto maligno delle pleure, tipico dei
lavoratori dell'amianto.
■ cancro polmonare tipico dei fumatori.
 cromo e nickel si correlano a cancro del polmone.
 arsenico si correla con il cancro della cute.
 diossina che da una disregolazione dei geni PAX, geni embrionali
precedentemente descritti.
CANCEROGENESI DA RADIAZIONI:
l'energia radiante è chiaramente stata associata a fattori di genesi tumorale, sappiamo
tuttavia che la latenza con cui le mutazioni mediate da radiazioni possono divenire
evidenti, risulta molto differente e generalmente molto prolungata nel tempo. Di fatto
possiamo riconoscere come AGENTE MUTAGENO due tipologie di radiazione: la
RADIAZIONE ULTRAVIOLETTA e LA RADIAZIONE IONIZZANTE.
RAGGI ULTRAVIOLETTI:
cancri associati alla struttura cutanea sono tipicamente soggetti a influenze derivate dalla
esposizione a raggi ultravioletti, nello specifico:
• CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE E CARCINOMA A CELLULA BASALI sono
associati alla ESPOSIZIONE TOTALE ALLA RADIAZIONE cioè al tempo
complessivamente trascorso e alla entità della radiazione ricevuta.
• MELANOMA si associa invece a INTENSE E INTERMITTENTI ESPOSIZIONI ALLA
LUCE SOLARE.
La sensibilità del soggetto è molto rilevante: la presenza di melanina è altamente protettiva
rispetto alla formazione di queste patologie.
Dei tre tipi di raggi UV presenti nella radiazione solare sicuramente I RAGGI UVB sono I
PIÙ PERICOLOSI: i raggi UVC, potenti mutageni, sono schermati dallo strato di OZONO
presente nell'atmosfera. La pericolosità di questo tipo di radiazione è legata al fatto che È
CAPACE DI FORMARE DIMERI DI TIMINA NEL DNA.
RADIAZIONI IONIZZANTI:
si tratta di raggi x e γ, particelle radioattive quali particelle α, β, protoni e neutroni, un tipico
esempio è sicuramente la esposizione degli operatori sanitari a raggi x prima che, noti gli
effetti di tali radiazioni, si utilizzassero le dovute misure di sicurezza.
LA CANCEROGENESI VIRALE
esistono come noto virus dotati di materiale genetico a RNA e DNA capaci di provocare la
trasformazione neoplastica delle cellule che infettano. Di fatto riconosciamo:
 VIRUS A RNA si tratta di virus generalmente dotati di trascrittasi inversa nel caso
specifico; ricordiamo:
 HCV hepatitis c virus: predispone, ovviamente, al carcinoma epatico anche se
non è chiaro il motivo di tale predisposizione; si pensa che la cirrosi indotta dalla
infezione abbia di per se stessa, in associazione alla infiammazione che la
accompagna, la capacità di indurre una trasformazione neoplastica.
 HTLV-1 human T cell leukemia virus-1 che colpisce invece i linfociti di tipo CD4,
in questo caso riscontriamo:
■ una latenza estremamente lunga.
■ Tale virus, poco presente nelle nostre regioni, è endemico in diverse regioni
29
orientali.
Di fatto la azione del virus è quella di bloccare:
■ ATM sensore di danno al DNA.
■ p16 proteina capace di dare fenomeni di controllo della attività delle cicline.
Tale virus stimola inoltre la produzione di IL2, fattore infiammatorio molto
importante capace di stimolare la proliferazione cellulare.
 VIRUS A DNA, questi virus a DNA si integrano abbastanza di frequente nel DNA
della cellula ospite; una volta integrati, perdono parte della loro capacità replicativa
ma:
 possono formare degli EPISOMI: si tratta di frammenti di DNA posti al di fuori
dei cromosomi e potenzialmente molto pericolosi.
 Forniscono uno stimolo alla sintesi di nuove proteine che rendono le cellule
infette antigeneticamente riconoscibili.
Di fatto ricordiamo alcuni esempi:
 HEPADNA VIRUS tre cui sicuramente ricordiamo L'HBV hepatitis b virus, che
predispone al carcinoma epatico; tale virus risulta endemico:
■ in Africa.
■ In estremo oriente.
una proteina sintetizzata dal virus HA LA CAPACITÀ DI LEGARE LA p53, a
questa alterazione diretta si associano spesso:
■ flogosi generata dalla infezione.
■ Aflatossina che, come accennato, si associa spesso al carcinoma epatico.
In ogni caso il carcinoma si sviluppa lentamente nel tempo, a seguito della
cirrosi.
 HERPES VIRUS COME L'EBV: il virus di epsteinn barr presenta un forte
tropismo per le cellule B, nello specifico per il recettore CD21. Il virus ha la
capacità di produrre una proteina, la EBNA-2, che di fatto interferisce con la
ATTIVITÀ delle CICLINE. Le conseguenze di una infezione da EBV possono
quindi essere:
■ mononucleosi.
■ linfoma di burkitt che però si verifica solo NELLE REGIONI DOVE LA
MALARIA È ENDEMICA: sembra che la associazione di queste due
patologie infettive stimoli la traslocazione tra i cromosomi 8 e 14,
caratteristica di questa patologia.
■ Nei pazienti immunodepressi, soprattutto pazienti affetti da AIDS o sotto
trattamento immunuosoppressivo, si possono avere dei LINFOMI A
CELLULE B.
■ carcinoma nasofaringeo: tale particolare neoplasia solida della faringe si
registra praticamente unicamente in CINA MERIDIONALE.
■ linfoma di Hodgkin: linfoma caratterizzato dalla presenza di CELLULE DI
STERNBERG; si tratta di linfociti B di dimensioni molto grandi la cui
presenza determina probabilmente:
 sintesi di fattori di crescita.
 proliferazione delle cellule B e T.
L'EFFETTO DEFINITIVO DELLA INFEZIONE È LEGATO ALLA PRESENZA DI
FATTORI DI STIMOLAZIONE E COSTIMOLAZIONE, che possono essere molto
diversi.
PATOGENESI:
30
■ il virus si associa al recettore CD21 e infetta le cellule.

■ le proteine virali hanno la capacità di stimolare la proliferazione cellulare
provocando una MONONUCLEOSI ATTIVA.
■ il virus espone i suoi antigeni sulla superficie cellulare e dopo qualche
settimana o mese LE CELLULE POSSONO ANDARE INCONTRO A DUE
DESTINI:
 LE CTL ne PROVOCANO LA MORTE e la infezione si risolve senza
conseguenze.
 LE CELLULE B NON VENGONO ELIMINATE e subiscono una serie di
MUTAZIONI, tra cui eventualmente la TRASLOCAZIONE 8-14, che
possono indurre patologie le NEOPLASTICHE sopra descritte.
Altre mutazioni somatiche possono poi favorire l'evoluzione del fenotipo
tumorale.
 HPV il virus del papilloma virus, esistono diverse sottofamiglie di papilloma
virus, ricordiamo:
■ HPV 1,2,4,6,7,11: sono genotipi BENIGNI associati alla formazione di
verruche e papillomi.
■ HPV 16,18,31: sono genotipi maligni, si associano spesso a carcinoma della
CERVICE UTERINA.
Tutte queste isoforme virali producono DELLE PROTEINE DETTE E6 ED E7,
dove:
■ E6 blocca la proteina p53.
■ E7 blocca:
 p53
 p21
 RB-E2F
nel complesso hanno una azione molto significativa sui meccanismi di controllo
della proliferazione cellulare E LA BENIGNITÀ O MALIGNITÀ DELLA
INFEZIONE SEMBRA SIA DOVUTA A DUE FATTORI
■ primariamente ALLA DIVERSA FORZA DI LEGAME TRA E6 ED E7 E LE
PROTEINE SUBSTRATO DELLA LORO AZIONE.
■ secondariamente a POLIMORFISMI DELLA p53: forme polimorfiche di
questa proteina possono non alterarne la funzione ma generare una
maggiore suscettibilità alla azione di E6 ed E7.
Il genoma virale, integrandosi in quello cellulare, perde parte dei suoi
meccanismi di controllo e viene in alcune parti maggiormente espresso, inoltre
spesso alla alterazione in questione si assommano stimoli quali:
■ fumo.
■ Estrogeni.
Possiamo identificare una SERIE DI FASI DELLE MUTAZIONI DELLA MUCOSA
UTERINA diagnosticabili tramite un BANALISSIMO PAP TEST; nell'ordine
possiamo identificare:
■ metaplasia cioè cambiamenti fenotipici della struttura cellulare.
■ displasia dove non è riconoscibile la presenza di un tessuto epiteliale.
■ Carcinoma in situ: le cellule del campione sono chiaramente e francamente
neoplastiche, MA NON HANNO ANCORA OLTREPASSATO LA MEMBRANA
BASALE.
■ carcinoma.
31
Giunti ad un qualsiasi stadio di trasformazione, il processo può fermarsi o

procedere ma non regredisce mai alla normalità.
In presenza di UN CARCINOMA IN SITU, che deve essere immediatamente
rimosso, possono non essere presenti ulteriori mutazioni, tuttavia è importante
ricordare che le cellule circostanti sono state esposte ai medesimi fattori di
mutazione.
 SKV O SARCOMA KAPOSI VIRUS: questo virus ha la capacità di bloccare la
proteina p53, spesso infezioni da SKV si associano ad AIDS conclamato.
IMMUNOLOGIA TUMORALE:
generalmente assieme al complesso maggiore di istocompatibilità la cellula tumorale
espone UN ANTIGENE CARATTERISTICO O RICONOSCIBILE CHE LA RENDE
AGGREDIBILE DA PARTE DEL NOSTRO SISTEMA IMMUNITARIO. Come per ogni tipo
di risposta immunitaria possiamo distinguere anche nella reazione al tumore:
• UNA FASE AFFERENTE nella quale sono coinvolti ANTIGENI E ANTIGEN
PRESENTING CELLS.
• UNA FASE EFFERENTE nella quale sono coinvolte PREVALENTEMENTE
CELLULE CITOTOSSICHE sia della immunità innata che della immunità acquisita.
GLI ANTIGENI TUMORALI:
gli antigeni tumorali possono essere molto differenti a seconda dell'agente eziologico
principalmente coinvolto nella formazione della neoplasia e a seconda del tessuto dal
quale la neoplasia origina, di fatto riconosciamo:
• antigeni codificati da geni espressi unicamente da cellule tumorali, estremamente
rari, praticamente inesistenti.
• Antigeni espressi in forma MUTATA dalla cellula tumorale.
• Antigeni espressi FISIOLOGICAMENTE A DATI STADI DELLA EVOLUZIONE
CELLULARE e che RIEMERGONO NEL FENOTIPO TUMORALE, alcuni esempi
sono la alfa fetoprotin e l'antigene carcino embrionario, markers molto utilizzati.
• Antigeni che vengono SUPERESPRESSI DALLA CELLULA TUMORALE, come
avviene normalmente.
LA RISPOSTA IMMUNITARIA AL TUMORE:
LA RISPOSTA IMMUNITARIA AL TUMORE SI ESTRINSECA CITOLOGICAMENTE
PRINCIPALMENTE IN UNA MASSA LINFOMONOCITARIA CHE CIRCONDA IL TUMORE
E COMBATTE LA SUA ESPANSIONE, naturalmente questa fase è preceduta da processi
differenti che non vengono normalmente rilevati in quanto silenti. Le cellule coinvolte sono
fondamentalmente:
• cellule NK.
• Cellule CTL.
• Cellule Th: nello specifico svolgono un ruolo di richiamo e proinfiammatorio che
risulta, nel bene e nel male, fondamentale.
• Monociti macrofagi, richiamati in sede dalle cellule T helper principalmente.
Le cellule NK risultano fondamentali nella eliminazione DEL TUMORE NEI SUOI
PRIMISSIMI STADI in quanto sono in grado di eliminare cellule che espongano fattori
alterati a livello della loro superficie, a prescindere da fenomeni di immunizzazione.
MEZZI DI EVASIONE TUMORALE:
la neoplasia tende a reagire alla presenza di una risposta immunitaria, di fatto il tumore è
in grado di:
 CREARE DEI CLUSTER DI CELLULE TUMORALI dove le cellule poste
32
internamente sono protette dalla azione citotossica.

 NON PRESENTARE ANTIGENI: si tratta di una ipotesi possibile, ma improbabile,
giunta ad un livello di trasformazione elevato, la cellula difficilmente non presenta
antigeni.
 PUÒ ESSERE IPOESPRESSO L'MHC DI CLASSE I: in questo caso gli antigeni
cellulari presenti non possono essere aggrediti canonicamente, saranno le cellule
NK O ALTRE FORME DI CITOTOSSICITÀ, in nessun modo le CTL potranno
intervenire. Si è tentato di stimolare la esposizione di MHC di classe I tramite
l'utilizzo di INTERFERON γ.
 PRODURRE DELLE CITOCHINE INIBITORIE come il TGFbeta che di fatto
RIDUCE LA POSSIBILITÀ DI AZIONE DELLE CELLULE T CITOTOSSICHE.
 SECERNERE ANTIGENI capaci di indirizzare la risposta immunitaria in altre sedi o
su bersagli non corretti.
 RECLUTARE CELLULE REGOLATRICI COME I MACROFAGI M2 capaci di
produrre citochine ANTINFIAMMATORIE.
 IPERESPRIMERE FATTORI DI INIBIZIONE DEL COMPLEMENTO come CD55,
CD49 E CD46.
IMMUNOGENICITÀ E METASTASI:
una cellula tumorale UNA VOLTA ARRIVATA NEL SANGUE VIENE RICONOSCIUTA
DALLE PIASTRINE COME UNA COMPONENTE TISSUTALE E RIVESTITA
COMPLETAMENTE DALLE STESSE: di fatto risulta CELATA LA SUA ANTIGENICITÀ e la
cellula può portarsi a livello del tessuto periferico dove eventualmente dare delle
metastasi.
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Giordano Perin; patologia generale II 13: il cortisolo
IL CORTISOLO
sappiamo che l'infiammazione è essenziale al fine di arginare i danni che possono
derivare dalla aggressione di un agente infettivo, nello specifico si possono registrare:
 VASODILATAZIONE LOCALIZZATA.
 RALLENTAMENTO DEL FLUSSO EMATICO.
 DIAPEDESI LEUCOCITARIA.
Dal punto di vista macroscopico questi eventi si manifestano con TUMOR, RUBOR,
CALOR E DOLOR.
La risposta infiammatoria può essere, soprattutto nel momento in cui sia disponibile un
sistema sanitario efficiente, MOLTO PERICOLOSA SE ESAGERATA ED ESASPERATA,
questo è tanto vero che:
 il 5% della popolazione occidentale soffre di malattie autoimmuni.
 L'asma, facilmente curabile con il cortisone, è una patologia molto comune.
 La sepsi ha una mortalità molto elevata.
il nostro organismo è capace di controllare L'INFIAMMAZIONE TRAMITE IL CORTISOLO,
un ormone STEROIDEO FONDAMENTALE PRODOTTO DALLA GHIANDOLA
SURRENALE.
IL CORTISOLO:
prodotto a partire dal colesterolo tramite una serie di enzimi e processi complessi a livello
dalla regione FASCICOLATA DELLA GHIANDOLA
SURRENALE, presenta dei precursori comuni ad
altri ormoni steroidei tra cui soprattutto
L'ALDOSTERONE, nello specifico il
CORTICOSTERONE è il punto di incontro tra le due
vie metaboliche, E GLI ANDROGENI. Il cortisolo
viene poi trasformato in CORTISONE per poter agire
a livello periferico.
AZIONE DEL CORTISOLO:
la attività del cortisolo viene innescata in particolare
da due fattori:
 LE CITOCHINE MESSE IN CIRCOLO.
 LE AFFERENZE DOLOROSE.
Questi stimoli convergono, tramite vie nervose e tramite il sangue, all'ipotalamo
stimolando la produzione di CRF che va ad agire sull'ipofisi stimolando la produzione di
ACTH; l'ACTH a sua volta stimola la produzione di CORTISOLO che:
 agisce su vari organi quali:
 muscolo dove induce una insulino resistenza.
 Adipe.
 Fegato dove induce la gluconeogenesi.
In linea generale induce uno stato di INSULINO RESISTENZA DIFFUSO su VARI
ORGANI NON ESSENZIALI AL FINE DI POTENZIARE LA RIGENERAZIONE
TISSUTALE E LA ATTIVITÀ DEL SISTEMA IMMUNITARIO. Dal punto di vista
pratico presenta degli effetti collaterali notevoli.
 agisce tramite un sistema a feedback:
 sul sistema immunitario.
 sulla ipofisi.
1
 Sull'ipotalamo.
 sul sistema vascolare: questo particolare effetto è dovuto alla compatibilità
dell'ormone con i recettori dell'aldosterone.
MECCANISMO MOLECOLARE DI AZIONE:

il cortisolo è un ormone lipofilo e presenta un recettore citoplasmatico riscontrabile in quasi
tutte le cellule e overespresso nelle cellule della infiammazione, tale recettore:
 è normalmente associato alla HSP 90 necessaria a mantenere il recettore in una
conformazione corretta e ben posizionata.
 Penetrato nel citoplasma, il cortisolo forma degli ETERODIMERI CON IL SUO
RECETTORE e penetra nel NUCLEO.
L'AZIONE NUCLEARE:
nel complesso agisce stimolando e inibendo fattori di trascrizione, tra cui il fattore k,
differenti:
 stimola espressione di alcune proteine, in particolare induce la produzione di
proteine antinfiammatorie tra cui la annessina1 che:
 blocca la fosfolipasi A2.
 blocca la sintesi di COX2 e LOX.
 Inibisce la espressione di altre proteine tra cui:
 riduce la produzione di proteine infiammatorie tra cui INTERLEUCHINE E
2
ALTRE PROTEINE ATTIVE:

■ metallo proteasi.
■ citochine.
■ IL8.
■ IL2 che stimola la proliferazione cellulare dei linfociti T e B.
■ molecole di adesione.
 inibisce la azione della proteina NFKb: SI TRATTA DI UNA PROTEINA
FONDAMENTALE NELLE CELLULE ATTIVATE A STIMOLARE PROCESSI
INFIAMMATORI.
INCREMENTA LA ANNESSINA 1 → inibisce
PLA2. COX E LOX.
INIBISCE → metallo proteasi, IL8, IL2,
ESPRESSIONE MOLECOLE DI ADESIONE altre citochine.
PROTEICA
HSP Cortisolo TRANS Cortisolo

CORTINA
TRANS
RNA
LIBERO CORTINA
Recettore
alfa
dimerizzazione
Cortisolo
AZIONE
GRE RAPIDA
recettore
recettore
A
N
R
RNA Cortisolo
pol
Nel complesso il cortisolo presenta due recettori:

 ALFA che agisce attivando i meccanismi sopra descritti.
 BETA che agisce come un recettore trappola e non innesca nessuna via di
attivazione.
Naturalmente il processo in questione richiede del tempo per poter agire.
TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDI:
In linea generale
• l'effetto antinfiammatorio È RELATIVAMENTE LENTO NEL TEMPO.
• Esiste un effetto RAPIDO cioè quello di DI DIMINUIRE L'EFFETTO CHE
L'INFIAMMAZIONE HA SUL MICROCIRCOLO: nel complesso stimola la attività
simpatica e inibisce la essudazioni di liquidi.
Le patologie trattate con glucocorticoidi sono molte:
 terapia sostitutiva nel morbo di Addison: in questo ipocorticosurrenalismo l'unica via
terapeutica è la somministrazione esogena degli ormoni deficitari.
3
 sindromi nefrosiche.
 patologie allergiche.
 Asma: nel caso specifico risulta assolutamente il farmaco di scelta.
 Infezioni, soprattutto nel momento in cui la risposta infiammatoria sia decisamente
eccessiva.
 trapianti di organo.
 Parto pretermine: il β metasone in caso di parto pretermine incentiva la produzione
di surfactante nel polmone fetale e lo rende maggiormente compatibile con una
respirazione autonoma.
Dal punto di vista antinfiammatorio questi prodotti farmaceutici sono importantissimi in
quanto BLOCCANO TUTTI I FATTORI INFIAMMATORI, soprattutto lipidici, PRIMA CHE
QUESTI VENGANO SINTETIZZATI:
• bloccano la azione della fosfolipasi A2.
• Bloccano la azione della COX e della LOX.
EFFETTI COLLATERALI:
gli effetti collaterali associati alla terapia con corticosteroidi sono molto significativi e sono
legati sia alla azione del cortisolo in quanto tale sia agli effetti determinati dal legame di
questo ormone con recettori non propri. Tra gli effetti collaterali ricordiamo:
 IPERTENSIONE ENDOCRANICA legata all'aumento della risposta vasale stimolato
dalle catecolamine prodotte soprattutto, nello specifico si manifesta con:
 cataratte posteriori sopratutto nel bambino piccolo trattato con alte dosi.
 glaucoma.
 EFFETTI CENTRALI l'ormone, essendo lipofilo, attraversa la barriera
ematoencefalica e da:
 sintomi psicotici.
 sintomi depressivi anche se più raramente.
 REDISTRIBUZIONE DELL'ADIPE nello specifico:
 GOBBA DI BUFALO: redistribuzione del tessuto adiposo a livello della schiena.
 INCREMENTO DELL'ADIPE ADDOMINALE.
Il principio secondo cui si formano questi depositi di adipe sarebbe legato alla
diversa sensibilità degli adipociti dell'organismo umano: gli adipociti addominali e
dell'adipe della gobba sarebbero insensibili all'effetto catabolico dell'ormone.
 AZIONE VASCOLARE che si manifesta con:
 VASOCOSTRIZIONE diretta.
 SODIO RITENZIONE: il cortisolo trattiene sodio e acqua in quanto agisce sui
recettori dell'aldosterone.
 CATABOLIZZAZIONE DEL TESSUTO ELASTICO che si manifesta con:
 ASSOTTIGLIAMENTO DELLA PELLE.
 ECCHIMOSI.
 STRIE RUBRE.
 OSTEOPOROSI: induce la produzione di osteoclasti.
 IPERGLICEMIA: la insulino resistenza indotta a livello muscolare e adiposo e la
gluconeogenesi epatica stimolano un incremento della glicemia, terapie con
glucocorticoidi possono di fatto SLATENTIZZARE UNA PATOLOGIA DIABETICA.
 AUMENTO DELLA SENSIBILITÀ ALLA INFEZIONE: indebolisce le difese
immunitarie in generale ed induce la apoptosi dei linfociti.
 GAMBE E BRACCIA SOTTILI a causa della atrofia muscolare dovuta a:
 insulino resistenza del muscolo che induce la catabolizzazione di proteine.
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 il glucosio prodotto viene indirizzato al sistema immunitario per svolgere le

funzioni necessarie.
 FACIES LUNARIS caratteristica dell'ipercorticosurrenalismo.
 SISTEMA RIPRODUTTIVO: la corticale del surrene produce anche androgeni e
l'incremento dei livelli di cortisolo, dotato di una certa affinità per i recettori degli
androgeni, interessa anche questo aspetto.
Dal punto di vista clinico l'ideale sarebbe riuscire a separare gli effetti DI SINTESI dagli
effetti DI BLOCCO DELLA SINTESI di modo da rende possibile una terapia efficace.
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Giordano Perin; patologia generale II 14: le malattie genetiche
PATOLOGIE GENETICHE:
tutto quanto concerne le patologie genetiche ha a che fare con MUTAZIONI DEL DNA che
possono essere:
 PUNTIFORMI cioè di un singolo nucleotide.
 DI SEQUENZE che possono essere distinte in:
 codificanti.
 non codificanti.
 DI CROMOSOMI che possono essere quindi autosomi o cromosomi sessuali.
LE MUTAZIONI PUNTIFORMI:
le mutazioni di singoli nucleotidi possono essere estremamente importanti dal punto di
vista clinico e possono interessare:
 SEQUENZE CODIFICANTI per cui distinguiamo mutazioni di tipo:
 SENSE per cui la proteina viene prodotta, queste possono essere essere:
■ conservative: fondamentalmente la mutazione non altera la struttura della
proteina e la sua funzione nonostante risulti di fatto alterato un amminoacido.
■ non conservative: caso tipico è la ANEMIA FALCIFORME, si tratta della
mutazione di un amminoacido.
 NON SENSE caratterizzate cioè dalla formazione di un CODONE DI STOP: la
trascrizione in questo caso si blocca; un tipico esempio è la talassemia β0β0
dove la catena beta risulta non espressa.
 SEQUENZE NON CODIFICANTI, nello specifico possono essere:
 sequenze promoter o enhancer per cui si verificano delle alterazioni dei
meccanismi di controllo, esempi tipici sono la TALASSEMIA ALFA e alcune
forme di TALASSEMIA BETA.
 giunzioni di splicing per cui si hanno fenomeni di DEFECTIVE SPLICING: in
questo caso il trascritto maturo non viene prodotto e non è possibile sintetizzare
la proteina.
I MICRO RNA:
si tratta di piccoli RNA a funzione di controllo rispetto alla trascrizione e traduzione di
determinati geni, nel compelesso questi piccoli frammenti di nucleotidi BLOCCANO O
RIDUCONO LA SINTESI DI MOLTI GENI DIVERSI che presentino lungo la loro sequenza
una serie di nucleotidi compatibili con l'RNA stesso,
DICER PROTEIN:
le dicer protein sono le proteine responsabili della trasformazione di trascritti di RNA
doppio strand in piccoli RNA monostrand, cioè i miRNAs. Si stima approssimativamente
che:
 il nostro organismo codifica per circa 1000miRNAs CHE INTERFERISCONO CON
LA SINTESI E LA ATTIVITÀ DI NUMEROSISSIMI GENI.
 i geni complessivamente controllati o influenzati dalla attività di questi frammenti
sono circa dal 30 al 50% dei geni totali espressi dal nostro organismo.
DELEZIONI E INSERZIONI DI SEQUENZE:
le mutazioni di questo tipo possono interessare:
 DI SEQUENZE CODIFICANTI:
 FRAME SHIFT MUTATION per cui fondamentalmente l'inserzione del o dei
nucleotidi provoca una alterazione della sequenza di lettura del gene; alcuni
esempi sono:
1
■ perdita di una base nel gene della FUCOSIO TRANSFERASI: L'RNA non
viene sintetizzato e la transferasi non viene sintetizzata, di conseguenza la
struttura del glucide risulta alterata, questo avviene tipicamente nel gruppo
sanguigno 0.
■ inserzione di una QUADRIPLETTA nella malattua di Tay Sachs: in questo
caso non viene prodotta la ESOAMINIDASI A in assenza di questo enzima
non viene smaltito il GANGLIOSIDE GM2 il cui accumulo genera la
neuropatia.
 MUTAZIONI NON FRAME SHIFT, si tratta di mutazioni che portano alla
inserzione di tre amminoacidi o di gruppi di amminoacidi in multipli di tre, la
lettura viene OPERATA IN MANIERA ADEGUATA, ma VIENE A MANCARE O
AD ESSERE AGGIUNTO UN INTERO AMMINOACIDO. Un tipico esempio è la
DELEZIONE DELLA FENILALANINA NEL CANALE CLORO che provoca la
FIBROSI CISTICA.
 AMPLIFICAZIONE DI TRIPLETTE: si tratta di patologie associata alla
amplificazione di sequenze del genoma composte da GUANOSINA E
CITOSINA, la amplificazione diviene tanto consistente da alterare la funzione
del cromosoma o del gene. Classici esempi sono:
■ sindrome da X fragile: la amplificazione risulta facilmente riconoscibile per il
bandeggio che a livello del cromosoma X risulta omogeneo per un lungo
tratto. La proteina coinvolta nella mutazione è la FMR-1 o familiar mental
retardation 1: in questo caso la sequenza è CGG e viene ripetuta in casi
patologici da 29 a 4000 volte, maggiore è il numero delle triplette amplificate,
maggiore è la gravità del quadro. Complessivamente si hanno:
 problemi di ritardo mentale.
 fenomeni di anticipazione: la amplificazione avviene nella fase della
GAMETOGENESI generalmente, di conseguenza di generazione in
generazione, aumentando il numero di triplette, la patologia si presenta
con quadri SEMPRE PIÙ PRECOCI E PIÙ GRAVI.
colpisce soprattutto i maschi chiaramente.
■ COREA DI HUNTINGHTON.
■ DISTROFIA MUSCOLARE MIOTONICA.
 DI SEQUENZE NON CODIFICANTI non hanno in questo caso alcuna
conseguenza.
MUTAZIONI ASSOCIATE AD ALTERAZIONI CROMOSOMICHE:
riguardano ampie porzioni di un cromosoma e sono chiaramente visibili grazie alle
classiche tecniche di BANDEGGIO o con tecniche più moderne come la FISH.
Le alterazioni possono essere nello specifico:
 DI STRUTTURA:
 DELEZIONI tra cui ricordiamo per esempio la
SINDROME DI DI GEORGE: si tratta di una delezione di
parte del cromosoma 22 associata a quadri patologici
molto differenti ma che risultano di fatto riconducibili alle
regioni anatomiche di testa, collo e mediastino.
 TRASLOCAZIONI cioè lo spostamento di parti di
cromosomi nel corredo, possono essere:
■ bilanciate nel caso in cui il passaggio di materiale tra
i due cromosomi non compromette la presenza e la
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funzione del centromero:

 generalmente la forma è vitale.
 il paziente può produrre gameti non bilanciati durante la gametogenesi.
■ non bilanciate: in questo caso la traslocazione compromette la formazione
del CENTROMERO, IL MATERIALE GENETICO VIENE QUINDI PERSO
durante la MEIOSI o durante qualsiasi mitosi.
la sindrome di DOWN, classicamente associata ad una TRISOMIA DEL

CROMOSOMA 21, in taluni casi può risultare DI LIEVE ENTITÀ: parte di questi
casi può essere associata non ad una vera e propria trisomia del 21 quanto
piuttosto a fenomeni di traslocazione.
 INVERSIONI che prevedono la rottura di un cromosoma e la sua ricomposizione
una volta ruotato il materiale traslocato. la inversione presenta gravità differente,
può essere:
■ PARACENTRICA quando non interessa il centromero.
■ PERICENTRICA quando interessa il centromero.
 FORMAZIONE DI ISOCROMOSOMI: il cromosoma si rompe a livello del
centromero, uno dei due frammenti viene perso mentre l'altro generalmente
viene conservato.
 FORMAZIONE DI CROMOSOMI AD ANELLO: nel caso in cui vengano persi i
due telomeri del crosomosoma, questo può richiudersi su se stesso formando
un anello.
 DI NUMERO:
può interessare gli AUTOSOMI:
La alterazione di numero più nota è sicuramente la TRISOMIA DEL 21 in quanto
maggiormente compatibile con la vita. Nel caso specifico nel cromosoma 21
possiamo trovare:
 geni mitocondriali.
 geni del metabolismo del folato.
 geni utili alla funzionalità delle cellule nervose.
la sindrome è abbastanza comune, 1:700-1000 nati vivi con incremento del rischio
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proporzionale alla età della madre, può essere causata da:

 mancata disgiunzione cromosomica a livello dell'ovulo materno.
 traslocazione robertsoniana: si tratta di una traslocazione che interessa il
centromero del cromosoma e porta alla formazione di un corredo alterato. Nello
specifico:
■ dei due cromosomi che subiscono il processo di traslocazione:
 uno presenta due centromeri e contiene gran parte del materiale
genetico.
 l'altro invece non presenta centromeri e viene perso.
quindi di fatto la cellula presenta un unico cromosoma al posto dei due
canonicamente presenti. UN individuo portatore di traslocazione potrà
formare quindi gameti di questo tipo:
 due gameti normale, dotato di un cromosoma 14 e di un cromosoma 21.
 due gameti anormali, dotati di un cromosoma 14, un cromosoma 21 e il
cromosoma neoformatosi.
di conseguenza la prole potrà presentare:
 un corredo normale e bilanciato
 un corredo con una monosomia di uno dei due cromosomi e la trisomia
dell'altro.
la traslocazione del cromosoma durante la divisione cellulare post
fecondazione porta ad UN MOSAICISMO che giustifica la differente gravità
del quadro patologico.
dal punto di vista clinico si associa a:

 facies caratteristica.
 ritardo mentale.
 cardiopatie congenite.
 morbo di alzheimer.
 disturbi immunitari.
generalmente le altre trisomie, tipicamente:
 SINDROME DI PATAU trisomia del cromosoma 13, si caratterizza per:
 lablo e palatoschinesi.
 SINDROME DI EDWARD trisomia del cromosoma 19, si caratterizza per:
 cefalo sproporzionato.
 problemi di sviluppo osseo.
 problemi articolari.
Può interessare i CROMOSOMI SESSUALI:
 sindrome di TURNER 45,X molto spesso si tratta di individui MOSAICI: alcune
cellule sono normali, altre invece presentano delle alterazioni caratteristiche
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della malattia. Si manifesta generalmente con:

■ cardiopatie.
■ igroma del collo.
■ bassa statura.
■ amenorrea.
■ tiroidite.
■ sindrome metabolica.
il quadro patologico può essere molto differente e il FENOTIPO È
CHIARAMENTE E SOLAMENTE FEMMINILE.
 KLINEFELETER 47XXY: di fatto le copie del cromosoma X possono anche
essere molte di più fino a generare un corredo di tipo 49XXXXY, anche in questo
caso spesso si hanno forme di mosaicismo tra i genotipi 46XY e 47XXY, con
sintomatologia più attenuata. Si manifesta generalmente con:
■ ipogonadismo.
■ lupus.
Le malattie cromosomiche possono anche PASSARE PER MISCONOSCIUTE fintanto
che non VIENE AD ESSERE PERSO MATERIALE CROMOSOMICO.
CARATTERISTICHE DELLE MALATTIE EREDITARIE:
quando si valutano i quadri di trasmissione e gravità delle malattie ereditarie vano sempre
presi in considerazione:
 PLEIOTROPISMO: una mutazione può avere vari effetti clinici e sintomi multipli e
differenti.
 ETEROGENEITÀ GENETICA: un unico sintomo può avere alla base una serie di di
mutazioni differenti, un tipico esempio è la SORDITÀ.
 MUTAZIONI PROTETTIVE possono essere rilevanti nella risposta a date patologie:
 delezione della proteina CCR5: il paziente in questione risulta immune ALL'HIV
in quanto nella sua prima fase il virus è compatibile unicamente con tale
recettore.
 talassemia e anemia falciforme che risultano come noto PROTETTIVE
RISPETTO ALLA MALARIA.
esistono diverse categorie di malattie ereditarie classificate sulla base delle loro modalità
di trasmissione:
 malattie MENDELIANE che riguardano geni ad ampio effetto e presentano una
trasmissione ben determinata.
 alterazioni dei cromosomi che possono dare malattie:
 cromosomiche.
 genomiche.
 malattie ad eredità poligenica e malattie multifattoriali, un tipico esempio è la
ipertensione, si tratta di malattie il cui quadro, e in alcuni casi anche la presenza
stessa, risulta influenzato in modo forte dall'ambiente.
 malattie da alterazione epigenetica: sono malattie che si verificano
successivamente alla fecondazione e che provocano delle alterazioni anche
variabili, DOTATE DI UNA TRASMISSIBILITÀ NON PREVEDIBILE IN TERMINI
MENDELIANI.
MALATTIE MENDELIANE:
le malattie mendeliane possono essere definite a seconda del cromosoma che le veicola e
delle modalità di trasmissione in:
 dominanti.
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 recessive.
 Associate al sesso.
come noto nella maggior parte dei casi si tratta di malattie RECESSIVE per cui in caso di
ETEROZIGOSI la espressione della malattia è parziale e solo nelle OMOZIGOSI la
malattia SI MANIFESTA COMPLETAMENTE: un tipico esempi è la ALFA TALASSEMIA
dove possono essere mutati in numero differente i 4 alleli che codificano per la catena alfa
della emoglobina provocando quadri patologici molto differenti tra loro.
LA CODOMINANZA:
si tratta di un fenomeno per cui due alleli differenti si esprimono nell'eterozigote
contemporaneamente, due esempi tipici sono:
 gruppi sanguigni dove la espressione degli antigeni A e B è contemporanea.
 MHC di classe I e II che sono sempre espressi tutti quanti sulla superficie della
cellula.
MALATTIE MENDELIANE DOMINANTI:
si definiscono per le malattie mendeliane dominanti:
 PENETRANZA per cui anche in presenza di una mutazione, la sua espressione può
essere variabile in relazione alla influenza derivata:
 da altri geni che suppliscono o contrastano l'effetto della mutazione.
 dall'ambiente che può essere più o meno ostile alla mutazione.
l'ipertensione arteriosa è modulata da una amplissima serie di geni, ognuno di essi
può essere alterato in senso positivo o negativo.
 ESPRESSIVITÀ in presenza di una malattia, questa può presentare gravità
differente a seconda di fattori quali:
 interferenza di altri geni presenti nell'organismo.
 interferenza dell'ambiente.
caratteristica malattia genetica ad espressività variabile è la FIBROSI CISTICA
dove la distribuzione dei canali alterati nell'organismo può essere molto differente
generando dei quadri patologici molto variabili.
Per la comprensione della attività e della alterazione di un gene sono fondamentali tre
concetti:
 GAIN OF FUNCTION per cui si potenzia la funzione di un gene o di una alterazione
genetica che porta ad un incremento o decremento di penetranza ed espressività.
Tipico esempio sono le malattie da MOLTIPLICAZIONE DI TRIPLETTE: nella
malattia di Huntinghton per esempio la amplificazione delle triplette porta ad un
incremento della produzione di una proteina, la Huntingtina tossica, responsabile
del danno neurologico.
 LOSS OF FUNCTION E DOMINANZA NEGATIVA: si tratta di quel meccanismo per
cui una proteina mutata ha un effetto dominante negativo sulla controparte
sintetizzata dall'allele sano. Esempi tipici sono:
 mutazioni della p53
 malattie del collagene come la sindrome di Ehler Danlos e la sindrome di
Marfan.
 EVASIONE DALLA REGOLAZIONE A FEED BACK COMPLESSA: una perdita del
50% dei recettori per le LDL provoca IPERCOLESTEROLEMIA E
ATEROSCLEROSI proprio per la perdita dei meccanismi a feedback che ne
regolano la produzione.
MALATTIE MENDELIANE RECESSIVE:
tutte le malattie del metabolismo presentano natura RECESSIVA e di fatto le
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manifestazioni sono abbastanza note e uniformi. Una patologia recessiva presenta

generalmente:
 penetranza completa.
 esordio precoce: si tratta di malattie pediatriche.
MALATTIE MENDELIANE ASSOCIATE AL SESSO:
le malattie associate a cromosomi sessuali possono essere:
 Y-LINKED: si associano a mutazioni nel corso della spermatogenesi
prevalentemente, molto spesso provocano la perdita della fecondità dello
spermatozoo. Si trasmettono solo a maschi e sono molto rare, generalmente danno
infertilità.
 X-LINKED che possono essere:
 RECESSIVE, nella femmina non si manifestano tuttavia il 50% DELLE
CELLULE E DEI GAMETI PRESENTA IL CROMOSOMA X MUTATO.
 EMIZIGOSI cioè in presenza non di un altro cromosoma X ma di un cromosoma
Y, in questo caso il fenotipo viene COMPLETAMENTE ESPRESSO e il figlio
maschio risulta malato. Tipici esempi sono:
■ emofilie.
■ CGD malattia granulomatosa cronica da mancanza di NADPH ossidasi.
■ sindrome da X fragile.
MALATTIE EPIGENETICHE:
sono malattie congenite ereditarie che presentano una ereditarietà NON MENDELIANA, la
loro patogenesi è associata alla FECONDAZIONE o AL DOPO FECONDAZIONE,
ricordiamo:
 MALATTIE MITOCONDRIALI: sono malattie veicolate da mitocondri che
presentano, come noto, un corredo cromosomico proprio.
 l'eredità deriva unicamente dalla madre: solo la cellula uovo, infatti, presenta
mitocondri al momento della fecondazione.
 sono 37 geni che costituiscono il corredo del mitocondrio:
■ 20 utili per la traduzione.
■ 13 utili per la catena respiratoria.
l'espressione fenotipica interessa nello specifico:
 il sistema nervoso centrale soprattutto.
 il cuore in modo significativo.
 muscoli, fegato e reni in misura minore.
si parla in generale di NEUROMIOAPTIE, un tipico esempio è la NEUROPATIA DI
LEBER che si caratterizza per:
 neuropatia ottica.
 aritmie.
che si manifestano tra i 15 e 20 anni, in modo molto precoce.
LA GRAVITÀ DEL FENOTIPO E LA PRECOCITÀ DELLA MALATTIA DIPENDONO
DALLA QUANTITÀ DI MITOCONDRI MUTATI: la segregazione dei mitocondri è
completamente casuale durante la meiosi di conseguenza alcuni gamenti possono
essere più o meno interessati dalla mutazione.
 MOSAICISMO GONADICO: si tratta di conseguenze di mutazioni che avvengono
NELL'EMBRIONE, DOPO LA FECONDAZIONE E DURANTE LO SVILUPPO
quindi, a CARICO DI CELLULE CHE FORMERANNO LE GONADI. Di fatto:
 il paziente è sano generalmente.
 i figli sono malati: la gravità del fenotipo è direttamente proporzionale alla
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precocità della malattia, tanto più precoce è la malattia, tanti più saranno i cloni
di precursori degli spermatozoi mutati, e tanto più grave sarà la malattia.
se la mutazione avviene nello spermatocita o nell'oocita riguarderà, chiaramente,
solo quell'unico figlio.
 MALATTIE DA TRIPLETTE: come accennato si tratta di malattie associate alla
moltiplicazione di triplette contenenti gli elementi CG, tali malattie sono tanto più
precoci e gravi tanto più elevato è il numero di triplette presenti. A livello clinico nelle
diverse generazione:
 il primo soggetto che presenta la disfunzione a livello della gametogenesi risulta
sano.
 la moltiplicazione delle triplette avviene in modo sempre maggiore nelle diverse
generazioni e i figli risulteranno malati. Il processo tende inoltre ad
autoamplificarsi.
 con l'avanzare delle generazioni il QUADRO SI PRESENTA:
■ sempre più grave.
■ sempre più precoce.
Le mutazioni relative alle patologie da triplette possono interessare:
 AMPLIFICAZIONE DI SEQUENZE NON TRADOTTE che possono essere:
■ promoter o introni.
■ sequenze codificanti che vengono metilate e quindi non espresse.
non c'è maggiore trascrizione di mRNA in questo caso. Alcuni esempi tipici
sono:
■ X fragile dove il gene coinvolto è detto FMRP familiar mental retardation
protein. Non viene espresso, ma si registra la sua presenza.
■ epilessia mioclonica progressiva: malattia caratterizzata da convulsioni si
manifesta con una crisi epilettica classica cioè contrazioni tonico cloniche.
■ atassia di friedrich: si caratterizza per un cammino atassico e interessa
chiaramente il cervelletto.
■ distrofia miotonica.
 AMPLIFICAZIONE DI SEQUENZE TRADOTTE, alcuni esempi sono:
■ corea di Huntinghton: nel caso specifico la produzione di Huntinghtina risulta
neurotossica e interessa in particolare i gangli della base, in particolare
caudato e putamen.
■ Atassia dove il danno è associato invece prevalentemente al cervelletto.
 MALATTIE DA GENOMIC IMPRINTING, si tratta di patologie che interessano gli
AUTOSOMI e in particolare si verificano in caso di due mutazioni quali:
 la prima nella specifica area del cromosoma di uno dei due genitori: si tratta di
una METILAZIONE IMPROPRIA che porta al SILENZIAMENTO DI UN DATO
GENE.
 La seconda nella MEDESIMA AREA ma nel cromosoma DELL'ALTRO
GENITORE: in questo caso si tratta di una DELEZIONE.
entrambi gli alleli sono quindi in qualche modo ALTERATI: a seconda della
PROVENIENZA MATERNA O PATERNA DEL CROMOSOMA METILATO,
L'EFFETTO FENOTIPICO RISULTERÀ DIFFERENTE, l'appartenenza del
cromosoma al padre o alla madre definisce l'imprinting. Nel caso specifico
l'inattivazione di un gene risulta organo specifica. Esempi classici sono due
sindromi:
 LA SINDROME DI PRADER WILLI ad IMPRINTING PATERNO: si tratta di una
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patologia che da RITARDO MENTALE.

 SINDROME DI ANGELMAN ad IMPRINTING MATERNO in questo caso, la
patologia provoca un quadro più complesso:
■ ritardo mentale.
■ atassia.
■ epilessia.
■ riso parossistico.
la mutazione avviene a livello del CROMOSOMA 15 dove è presente un gruppo di
geni specifico nell'ambito del quale si svolgono i due processi di mutazione, in ogni
caso LA DELEZIONE È SEMPRE LA STESSA e sia nella sindrome di prader willy
che nella sindeome di Angelman è deleta la sequenza 15q11-13 . Il processo di
METILAZIONE avviene a livello delle GONADI durante il processo di
gametogenesi.
9
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare 1: patologia della attivazione cellulare
PATOLOGIA CELLULARE
LA STIMOLAZIONE ALLA ATTIVAZIONE CELLULARE:
Nel nostro organismo gli stimoli capaci di innescare una risposta di natura attivatoria nella
cellula sono molto diversi e numerosi; ricordiamo in particolare:
 LE CITOCHINE molecole di segnalazione di natura peptidica.
 LE PROSAGLANDINE.
 ORMONI.
 FATTORI DI CRESCITA.
 MOLECOLE DI ADESIONE: i recettori di adesione possono limitare o incrementare
la proliferazione della cellula nel tessuto.
 FATTORI DI DANNO.
questi fattori possono agire, ovviamente, tramite RECETTORI DI MEMBRANA che
prevedono un sistema di TRASDUZIONE DEL SEGNALE, o tramite RECETTORI
INTRACELLULARI.
A seconda del fattore di stimolazione interessato possiamo avere una VARIAZIONE IN
SENSO POSITIVO O NEGATIVO DELLA ATTIVITÀ CELLULARE che si estrinseca con:
 cambiamenti fenotipici.
 rilascio di prodotti cellulari.
 movimento, spesso contrattile, della cellula.
 nel caso in cui LA TRASMISSIONE GIUNGA FINO ALL'INTERNO DEL NUCLEO
assistiamo alla attivazione di fenomeni di trascrizione che possono generare o
incrementare:
 variazioni fenotipiche.
 produzione e rilascio di prodotti cellulari.
 molto spesso ad uno stimolo esterno la cellula risponde tramite la
MOLTIPLICAZIONE DEL DNA e SUCCESSIVA PROLIFERAZIONE CELLULARE.
L'insorgenza di UNA PATOLOGIA NEOPLASTICA è molto spesso legata ad una
mutazione dei meccanismi di stimolazione alla proliferazione sopra descritti, per esempio:
 una iperproduzione di un ormone.
 una continua stimolazione cellulare attiva in assenza di un LIGANDO o DI UNO
STIMOLO che inneschi il RECETTORE.
 una ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE NELLA
CELLULA che porta alla attivazione continua di una pathway proliferativa.
ONCOGENI:
Perché si verifichi una condizione di questo tipo è necessaria la presenza di UN
ONCOGENE: si tratta del gene mutato che codifica per una proteina alterata che stimola
in modo erroneo la PROLIFERAZIONE; un fattore di crescita, per esempio, può essere
sintetizzato in forma attiva quando invece non dovrebbe. Il gene non mutato, dal quale si
sviluppa l'oncogene, viene detto PROTONCOGENE.
Per questo tipo di geni si parla di GAIN OF FUNCTION.
ANTIONCOGENI:
Proprio per impedire il verificarsi di una tale evenienza tutti i meccanismi sopra descritti
sono CONTROLLATI IN MODO MOLTO STRETTO da sistemi di controllo presenti nella
cellula stessa: ESISTE ANCHE LA POSSIBILITÀ CHE INVECE DI ESSERE ALTERATO
UN MECCANISMO DI PROLIFERAZIONE, SIA ALTERATO UN MECCANISMO DI
CONTROLLO DEL SEGNALE che perda, quindi, la sua funzione limitante. In questo caso
1
si parla DI ANTIONCOGENI o GENI ONCOSOPPRESSORI.

Per questo tipo di geni si parla di LOSS OF FUNCTION.
FATTORI DI RIPARAZIONE DEL DNA:
si tratta di enzimi che si occupano di correggere errori di replicazione o mutazioni aberranti
della sequenza del DNA; la perdita di funzione di uno di questi meccanismi si TRADUCE
CHIARAMENTE IN UN NOTEVOLE INCREMENTO DELLA PROBABILITÀ CHE SI
VERIFICHINO MUTAZIONI che, come sappiamo, sono alla base delle patologie
neoplastiche.
Anche per questo tipo di geni si parla di LOSS OF FUNCTION.
in ogni caso il gene mutato, per poter causare una patologia neoplastica, deve essere in
qualche maniera coinvolto nei meccanismi di MOLTIPLICAZIONE CELLULARE.
LE MUTAZIONI di questo tipo possono essere classificate quindi come:
 EREDITARIE anche se i casi non sono tantissimi.
 ACQUISITE come avviene nella stragrande maggioranza dei casi.
Sia che questa mutazione riguardi una cellula germinale, sia che riguardi una cellula
somatica, possiamo considerarla come un mutazione:
 DOMINANTE come avviene nella maggior parte degli oncogeni.
 RECESSIVA come avviene nella maggior parte dei geni oncosoppressori.
Tale differenza è qualitativamente legata alla funzione del gene:
 un protoncogene acquisisce una funzione e stimola la cellula alla proliferazione: è
sufficiente che il 50% delle proteine prodotte siano malfunzionanti per dare il via ad
una patologia neoplastica.
LE MUTAZIONI SARANNO QUINDI DOMINANTI.
 per quanto riguarda invece l'antioncogene se anche il 50% delle proteine perde la
propria funzione, il restante 50% la svolge correttamente limitando la proliferazione
cellulare.
LE MUTAZIONI SARANNO QUINDI RECESSIVE.
ALCUNI ESEMPI CLINICI:
mutazione di un antioncogene:
La poliposi del colon è una malattia diffusissima.
un gene detto APC (adenomatous poliposis colon) risulta mutato nel 100% dei pazienti soggetti da
questo tipo di patologia. Questa APC fa parte di un complesso di distruzione composto di tre
molecole proteiche, tale complesso si occupa di eliminare una CATENINA 1, parte di un complesso
di adesione intercellulare. Le catenine, se si dissociano dalla caderina a cui devono aderire,
vengono IMMEDIATAMENTE ELIMINATE dal complesso di distruzione in questione a meno che
non giunga alla cellula uno stimolo dall'esterno; tale stimolo:
• risulta veicolato una molecola detta WNT.
• è associato ad un WNT receptor.
• PORTA AL BLOCCO DEL COMPLESSO DI DISTRUZIONE.
• FA SI CHE LE BETA CATENINE si dirigano nel NUCLEO e INDUCANO LA ATTIVAZIONE
DI UN FATTORE DI TRASCRIZIONE, il TcF, che AVVIA LA DIVISIONE CELLULARE.
Dove viene RISCONTRATA UNA POLIPOSI ADNOMATOSA DEL COLON si ha una MUTAZIONE
DI TALE GENE che impedisce il blocco della beta catenina e la sua distruzione; a livello clinico si
assiste alla formazione di una serie di estroflessioni benigne dovute ad una crescita aumentata
della mucosa del colon. Tale patologia è spesso ereditaria e buona parte del COLON risulta, in
questi pazienti, ricoperta di tali polipi; possiamo dire che:
 nella poliposi familiare si ha la alterazione di uno solo dei due alleli.
 nel caso in cui si abbia una doppia alterazione, allora insorge il cancro del colon; tutti i
polipi presenti hanno pari probabilità di divenire maligni.
1
si tratta di proteine che ancorano le CADERINE al citoscheletro.
2
APC è, ovviamente, UN ONCOSOPPRESSORE, controlla la distruzione della beta catenina che è

un oncoprotina: ad una sua mancanza TOTALE di
tale APC, chiaramente, tutte le beta catenine
formate andranno a stimolare il nucleo, ma nel caso
in cui solo uno dei due alleli risulti mutato, il paziente
avrà una predisposizione alla malattia, ma non una
patologia neoplastica.
mutazione di un protoncogene:
Il 20% DEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO DEL
COLON presenta invece una MUTAZIONE DELLA
CATENINA: la catenina fa parte di un meccanismo
di stimolazione della crescita assieme a WNT, al
recettore del WNT e al meccanismo di trasduzione
del segnale sopra descritto. La catenina ALTERATA
si comporta come un ONCOGENE: è sufficiente un
allele mutato, che fa si che il 50% della catenina
prodotta sia alterata, per generare una
trasformazione neoplastica. Dal punto di vista
molecolare generalmente la catenina mutata manca del sito di legame con il complesso di
distruzione.
LE MALATTIE METABOLICHE sono malattie alla base delle quali si colloca la mancanza
di un ENZIMA: si tratta ovviamente di malattie a trasmissione RECESSIVA in quanto è
sufficiente la presenza del 50% del pool enzimatico normale per rendere il fenotipo
normale o comunque minimamente alterato.
LA DOMINANZA NEGATIVA:
Si tratta di quadri patologici nei quali la mutazione di una parte della molecola influisce
negativamente sulla funzione della molecola intera.
ALCUNI ESEMPI:
 LE MALATTIE DEL COLLAGENE:
 SINDROME DI EHLER DANLOS: la alterazione di una delle tre catene amminoacidiche
che costituiscono il collagene genera:
■ lassità dei legamenti.
■ iperelasticità della cute.
 SINDROME DI MARFAN: si tratta di una alterazione diffusa della tenuta strutturale del
collagene; tale patologia ha un quadro clinico decisamente più ampio e complesso e
colpisce in particolare occhi, cuore, vasi sanguigni, ossa, polmoni, meningi e molto
altro. A livello clinico genera molto spesso:
■ lassità articolare molto spinta.
■ problemi strutturali a livello dei vasi sanguiferi, soprattutto NELLA AORTA dove sono
molto frequenti rotture ed aneurismi.
■ aracnodattilia.
■ occhi azzurri.
 NELLE ALTERAZIONI DELLA p53: è sufficiente che una delle quattro subunità componenti
tale complesso proteico sia alterata per impedirne l'assemblaggio e generare fenomeni di
mancata apoptosi cellulare. Le mutazioni della p53 sono frequentissime nei tumori2.
I SISTEMI RECETTORIALI DELLA CELLULA:
i sistemi recettoriali delle cellule del nostro organismo possono in realtà essere raggruppati
in alcune categorie funzionali fondamentali:
2
tale fattore è tanto importante che si è tentato di generare una TERAPIA GENICA BASATA SULLA
SOMMINISTRAZIONE DELLA p53.
3
 recettori ASSOCIATI A CANALI IONICI soprattutto canali ionici per il calcio, uno dei
secondi messaggeri più importanti coinvolto nei meccanismi di proliferazione
cellulare; in linea generale tali recettori funzionano in questo modo:
1. un ligando si lega al canale.
2. il canale si apre.
3. lo ione si sposta tra i due lati della membrana.
3
 recettori ad ATTIVITÀ TIROSIN CHINASICA INTRINSECA : si tratta di recettori
capaci di fosforilare residui tirosinici; tali recettori sono importantissimi in quanto la
maggior PARTE DEI RECETTORI DI FATTORI DI CRESCITA APPARTENGONO A
TALE CATEGORIA e sono spesso PROTONCOGENI. Tali recettori sono
ovviamente associati a pathway intracellulari di trasduzione:
1. PI3K pathway di fosforilazione molto importante.
2. la cascata delle MAP CHINASI.
3. FOSFOLIPASI C e quindi il meccanismo DAG-IP3, via essenziale al controllo
intracellulare delle concentrazioni di calcio.
Esistono anche dei recettori la cui azione è TIROSIN FOSFATASICA e sono spesso
coinvolti in pathway di proliferazione cellulare.
4
 SEVEN TRANSMEMBRANE DOMAIN RECEPTORS associati ad una classe di
trasduttori detti G PROTEIN; tali G protein possono essere:
1. di tipo Q che attivano fosfolipasi.
2. di tipo S stimolatorie.
3. di tipo I inibitorie collegate alla attivazione della ADENILATO CICLASI.
5
 RECETTORI PER LE CITOCHINE o INTERLEUCHINE : vengono così definiti i
recettori PRIVI DI ATTIVITÀ TIROSIN CHINASICA INTRINSECA; spesso
presentano infatti attività stimolatoria rispetto a fenomeni mitotici soprattutto per i
LEUCOCITI.
 MOLECOLE DI ADESIONE possono rappresentare dei meccanismi cellulari di
proliferazione o di inibizione.
GENI CODIFICANTI PER PROTEINE COINVOLTE NELLE PATHWAY SOPRA
DESCRITTE POSSONO CHIARAMENTE DIVENIRE ONCOGENI e si possono
considerare, fondamentalmente, PROTONCOGENI.
ALCUNE PATOLOGIE NEOPLASTICHE ASSOCIATE A VIE RECETTORIALI:
Anche in questo caso non si tratta di associazioni assolute, si registra tra alcune trasformazioni
neoplastiche una associazione con alcuni geni, ma non è detto che proprio tale gene sia la causa
scatenante la patologia e naturalmente non è detto che la correzione di tale alterazione sia
sufficiente a bloccarne la proliferazione. Ricordiamo in particolare:
 EGFr epidermal growth factor receptor, in particolare alterazione di questo tipo di recettore
si associano a:
 carcinoma squamoso.
 glioblastomi: si tratta di forme cancerose associate soprattutto al sistema nervoso.
 adenocarcinoma della mammella e dell'ovaio6.
 adenocarcinoma dello stomaco.
si tratta, ovviamente, di CARCINOMI molto spesso in quanto il fattore coinvolto è un fattore
di crescita epidermico, quindi epiteliale.
3
PDGFr, FGFr, EGFr, insulina: in particolare la alterazione di quest'ultima via di trasduzione si possonoa vere forme
di diabete.
4
neurotrasmettitori (adrenalina, Ach, serotonina), ormoni glicoproteici(TSH, FSH, LH), ormoni
peptidici(paratormone), altri mediatori(trombina PAF, fMLP).
5
stimolano le tirosin chinasi intracellulari, in particolare IL1-2-3-4-5-6, Epo, G-CSM, GM-CSF.
6
dove il prefisso adeno- indica l'interessamento della componente adenomerica della ghiandola.
4
 Per quanto riguarda le G proteins ricordiamo in particolare la p21 ras coinvolta in:
 tumori endocrini secernenti.
 95% dei cancri al pancreas.
 50% dei cancri dello stomaco e del colon7.
 tutti i tipi di cancro innescati da cancerogeni chimici.
 IL-2, IL-2 (w-tat8): si tratta di un gene legato al HTLV-1 cioè human T cell leukemia virus-1;
si tratta di uno dei pochi casi in cui un tumore maligno risulta causato direttamente da un
virus.
 CAM: si tratta di molecole di adesione coinvolte nei fenomeni di ONCOSOPRRESSIONE,
in particolare ricordiamo una proteina detta DCC deleated in colon carcinoma, la cui
assenza è fortemente stimolatoria la proliferazione cellulare.
 Tkabl: associata al gene ABL e costante nella CML o chronic mielocitik leukemia 9, una
forma leucemica associata ai mielociti, precursori dei leucociti della serie
GRANULOCITICA. Alla base di tale patologia si colloca la traslocazione che genera il
cromosoma Philadelphia: una traslocazione cromosomica porta alla unificazione tra i due
geni ABL e BCR portando ad un effetto di enhancing rispetto alla produzione di molecole
coinvolte nella proliferazione mielocitica.
Per la terapia di questo tipo di patologie oggi è possibile eseguire test immunoistochimici per dati
tipi di recettori; nel caso in cui tali test diano risultato positivo, si possono produrre e somministrare
anticorpi anti recettore che rendono la esposizione di questo tipo di molecola inutile. Tale terapia si
utilizza soprattutto per:
 EGFr, soprattutto per il carcinoma mammario.
 w-tat, coinvolto nella leucemia cronica.
RECETTORI ASSOCIATI A G PROTEINS:

le G protein sono complessi proteici costituiti di tre subunità, in particolare:
 alfa che è il GDP binding domain.
 beta.
 gamma.
Con l'arrivo del segnale:
1. LA SUBUNITÀ ALFA si dissocia dal complesso e viene fosforilata 10.
2. LA SUBUNITÀ FOSFORILATA ATTIVA UN FATTORE INTRACELLUARE.
3. TALE SUBUNITÀ VIENE IMMEDIATAMENTE DEFOSFORILATA e la sua azione
termina.
Le due azioni di fosforilazione e defosforilazione sono estremamente rapide: a compiere la
azione di eliminazione del fosfato è la GAP (GTPase activated protein) che si comporta
come un potentissimo antioncogene.
7
si tratta di una associazione non esclusiva: può essere copresente al sistema APC nella formazione del cancro del
colon.
8
con il prefisso w- si intendono indicare modificazioni genetiche associate alla INTEGRAZIONE DI DNA VIRALE
nel genoma della cellula.
9
si tratta di un tumore associato a cellule circolanti bianche: tali cellule bianche si collocano nell'ordine di 8000 per
mm cubo, in una leucemia arrivano anche a 100000.
10
tali proteine vennero individuate come MOLECOLE AD ATTIVITÀ GTP ASICA in quanto in provetta questa è
l'attività che svolge.
5
b g
P21ras: G protin
e alfa a alterata, perde
t GDP m capacità ATP asica e
m Pi permane sempre
a attiva.
GTP a
GAP: se alterata tale
proteina da luogo ad
una patologia, LA
NEUROFIBROMATOSI,
una fibrosi del tessuto
nervoso e connettivo
GDP non particolarmente
alfa grave.
GTP
ASSOCIAZIONE DI QUESTI FATTORI A TUMORI UMANI:

p21ras: si tratta di una G protein alterata, si trova soprattutto, come accennato in precedenza:
 in tumori del colon.
 tumori del polmone.
 tumori da agenti chimici.
il prodotto di questo oncogene è UNA SUBUNITÀ ALFA CHE PERMANE SEMPRE ATTIVA e di
conseguenza stimola continuamente il nucleo ad attivare i meccanismi di proliferazione cellulare;
viene fondamentalmente persa la attività GTP asica della proteina 11. Si tratta ovviamente di una
patologia a carattere DOMINANTE.
GAP: il suo ruolo sappiamo è fondamentale nella disattivazione del complesso ALFA-GTP; ad oggi
sappiamo che tale proteina risulta alterata in particolare nella NEUROFIBROMATOSI o malattia di
Von Recklinghausen: si tratta di una fibrosi che colpisce sia il tessuto nervoso che il tessuto
connettivo e che si manifesta con la formazione di numerosi fibromi soprattutto a livello cutaneo,
presenti fin dalla nascita e di color caffelatte. Manifestazioni a livello cerebrale possono essere più
o meno gravi e sono soprattutto relative a difetti del linguaggio. A livello molecolare si tratta della
alterazione di un sistema di controllo, di conseguenza il carattere fenotipico neoplastico si
manifesta in forma recessiva, ma anche nel caso in cui solo una delle due copie sia alterata, si ha
appunto questa neurofibromatosi benigna12.
I SEVEN TRANSMEMBRANE DOMAIN RECEPTORS ASSOCIATI A Gprotein DI TIPO Q:
si tratta di recettori che attivano diversi tipi di FOSFOLIPASI come accennato in
precedenza. A livello molecolare ricordiamo che si tratta di esterasi che attaccano i
fosfolipidi della membrana plasmatica rompendo legami di natura esterea. La struttura
generale di un lipide di membrana prevede la presenza di UNA MOLECOLA DI
11
Il ciclo dell'acido mevalonico o mevalonato: nel corso delle reazioni di tale ciclo si producono dei metaboliti
essenziali per la cellula come
 COLESTEROLO che sappiamo ha delle funzioni fondamentali.
 FANESILATI E ALTRE MOLECOLE simili al colesterolo in quanto ne sono precursori.
tali molecole sono particolarmente adatte a legare, per la loro natura parizialmetne idrofobica e parizialmente
idrofilica, PROTEINE ALLA MEMBRANA CELLULARE. Tutte le molecole associate alle pathway delle G protin
si collocano sulla membrana: le G protin sono associate ai recettori, le fosfolipasi sono associate alla membrana
dove si trovano i lipidi, loro substrato. Oggi sappiamo che la FANESILAZIONE o la GERANIOL
GERANIELAZIONE stimolano la attività di tali G protin ancorandole alla membrana, si parla in generale di
processi di PRENILAZIONE.
12
La neurofibromatosi di tipo 1 quindi ha una ereditabilità di tipo autosomico dominante.
6
GLICEROLO associata a due molecole di ACIDO GRASSO e una TESTA POLARE

composta, generalmente, di una molecola di acido fosforico associata ad residuo polare.
Complessivamente le fosfolipasi vengono classificate in base al loro substrato di attacco
in:
• fosfolipasi A1 che attacca il primo legame estereo, tra glicerolo e il primo acido
grasso.
• fosfolipasi A2 che attacca il secondo legame
estereo, tra glicerolo e il secondo acido grasso.
• fosfolipasi C che attacca il legame tra il glicerolo e il
fosfato.
• fosfolipasi D che attacca il legame tra il fosfato e la
parte variabile della molecola.
ricordiamo l'esistenza di una FOSFOLIPASI B che attacca,
a seguito della azione della fosfolipasi A1, la molecola
residua liberando il secondo acile.
Ad una diversa azione MOLECOLARE consegue
ovviamente una diversa funzione strettamente dipendente
anche dal substrato che la fosfolipasi incontra:
 la fosfolipasi A1 contribuisce alla letalità del veleno di molti serpenti causando una
forte emolisi intravascolare ma viene utilizzata a livello intracellulare nel nostro
organismo per la produzione di acidi grassi dai trigliceridi.
 la FOSFOLIPASI A2 generalmente attiva:
 la produzione di prostaglandine formando acido arachidonico; tale acido può
divenire poi substrato di:
■ COX che produce prostaglandine e trombossani.
■ LOX che produce leucotrieni.
■ altri enzimi.
 la produzione di PAF.
 FOSFOLIPASI C che agisce soprattutto sul FOSFATIDIL INOSITOL BIFOSTATO
formando:
 DAG che attiva la protein chinasi C.
 IP3 che incrementa la concentrazione intracellulare di calcio agendo sia a livello
di canali presenti sulla membrana, sia a livello di canali presenti a livello di
vescicole sul reticolo endoplasmatico.
tutto questo porta, ovviamente, alla attivazione di:
 protein chinasi associate alla calmodulina, tale attivazione è strettamente calcio
dipendente.
 protein chinasi C alla cui attivazione contribuiscono sia DAG che il calcio
intracellulare.
 FOSFOLIPASI D la cui azione principale è quella di produrre DAG.
L'ACIDO ARACHIDONICO:
prodotto dalla fosfolipasi A2 è una molecola essenziale coinvolta in numerose patologie;
tale molecola:
 diviene substrato di una CICLOOSSIGENASI (COX) e ciclizza formando GLI
ENDOPEROSSIDI CICLICI o:
 protaglandina G2.
 prostaglandina H2.
a questo punto tali composti possono divenire substrati di:
7
■ una trombossano sintasi CHE PRODUCE TROMBOSSANI: tale attività è

alla base dei meccanismi di attivazione delle piastrine e quindi della
coagulazione.
■ una prostaglandina sintasi CHE PRODUCE PROSTAGLANDINE PGD2
PGE2 e PGF2.
■ una sintasi che genera una PROSTACICLINA O PGI2.
 diviene substrato di una LIPOSSIGENASI (LOX) che porta alla formazione dei
LEUCOTRIENI:
 LTA 4.
 LTB 4.
 LTC 4.
 LTD 4.
 LTE 4.
LIPIDI DI MEMBRANA PA2

Lyso
PAF
PAF
PA2
ACIDO
ARACHIDONICO
LOX COX
O2 O2
5 H-PETE PGG2
15 H-PETE HETE
12 H-PETE PGH2
TXA2 PGD2 PGI2

LTA 4 LTB 4
PGE2
PTC 4
PGF2
LTD 4
LTE 4
LA CICLOSSIGENASI o COX:
esistono nel nostro organismo due tipi di COX:
 COX1 presente costitutivamente nelle cellule che la presentano e risulta attiva
costantemente. Questo enzima è tipicamente presente nelle cellule produttrici di
muco nello stomaco dove risulta fondamentale per la sintesi, appunto, del muco.
 COX2 è un enzima indotto, la cellula viene stimolata a sintetizzare tale molecola
che non è, quindi, presente costitutivamente; tale molecola viene indotta
FONDAMENTALMENTE NEI LEUCOCITI IN CASO DI INFEZIONE13.
13
Anche le cellule degli epiteli endoteliali PRESENTANO LA COX2.
8
i farmaci ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI hanno la capacità di bloccare queste

molecole in modo indifferente e generano quindi tutti quegli effetti collaterali noti.
L'ASPIRINA per esempio inibisce le COX, tale azione presenta delle conseguenze non indifferenti,
infatti:
• Le prostaglandine hanno la funzione di regolare la produzione di muco protettivo a livello
gastrico, di conseguenza l'aspirina rende la mucosa gastrica meno protetta generando
anche GASTRITI EMORRAGICHE che possono portare alla morte del paziente. Il
medesimo concetto vale per tutti gli antinfiammatori non steroidei.
• a livello dolorifico l'inibizione della COX porta alla diminuzione delle prostaglandine legate
alla insorgenza del dolore.
• la attivazione delle piastrine richiede la produzione di TROMBOSSANI, di conseguenza la
aspirina inibisce la coagulazione del sangue.
• Come noto esiste a livello ipotalamico un centro TERMOREGOLATORE: tale centro viene
stimolato a seguito di infiammazioni e infezioni tramite pathway nelle quali sono coinvolte
anche le prostaglandine. In linea generale possiamo dire che la INTERLEUCHINA UNO è il
MEDIATORE tipico di tutte le reazioni SISTEMICHE DELL'ORGANISMO (anche se il fatto
infiammatorio è locale); questo polipeptide:
1. viaggia nel sangue.
2. raggiunge il centro termoregolatre stimolandolo.
3. si attiva un meccanismo di TRASDUZIONE DEL SEGNALE che PREVEDE LA
ATTIVAZIONE DELLA COX necessaria alla produzione di prostaglandine che attivano
l'incremento della temperatura.
Il centro termoregolatore INCREMENTA QUINDI LA TEMPERATURA CORPOREA tramite
tre metodi:
 ATTIVAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO che è sicuramente il fattore
principale: si attiva un meccanismo di vasocostrizione periferica che incrementa la
termogenesi e aumenta la temperatura.
 INCREMENTO DEL METABOLISMO.
 ORRIPILAZIONE.
aumentano, naturalmente, in parallelo, i battiti cardiaci vista la attivazione del sistema
simpatico.
L'aspirina inibisce quindi anche l'INNALZAMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREA.
PCR E VES:
La interleuchina1, oltre a mediare l'innalzamento della temperatura corporea, attiva IL
METABOLISMO PROTEICO DEL FEGATO stimolando la produzione di proteine tra cui anche LA
PROTEINA C REATTIVA: si tratta di una proteina utilizzata come indice dello stato di una infezione
in quanto viene PRODOTTA DAL FEGATO E IN SITUAZIONI NORMALI NON È PRESENTE o, se
lo è, è presente in quantità minima. Prima che venisse scoperta la possibilità di utilizzare la PCR si
utilizzava, nel monitoraggio delle infezioni, la VES, velocità di eritrosedimentazione: si utilizza un
campione di sangue miscelato con anticoagulanti e si studia la velocità di sedimentazione delle
componenti corpuscolate, cioè principalmente i globuli rossi; già con i primi studi si sapeva che
nelle persone affette da infezioni tale VES era aumentata. Tale aumento della VES non è stato
ancora completamente chiarito dal punto di vista eziologico, tuttavia si pensa sia legato a uno di
questi due fattori:
 sintesi di proteine a livello eritrocitario che alterano la conformazione dell'eritrocita e quindi
la sua VES.
 calo della produzione di ALBUMINA da parte del fegato: la albumina è la proteina base del
plasma e ad una diminuzione delle sue concentrazioni cala la viscosità del sangue.
Per alcune persone è normale avere rialzi di temperatura lievi anche per lunghi periodi: tali
aumenti di temperatura sono MOLTO SPESSO LEGATI A STRESS O FATTORI NON
INFIAMMATORI, ma possono anche essere associati a INFIAMMAZIONI LATENTI o addirittura a
9
PATOLOGIE NEOLPASTICHE; possiamo distinguere tra i diversi casi ovviamente studiando i

fattori sopra descritti; in alcuni casi la VES risulta un fattore MOLTO PIÙ SENSIBILE rispetto alla
PCR in quanto risulta aumentata anche in stati di INFIAMMAZIONE MINIMI o latenti, specialmente
nei giovani.
I LEUCOTRIENI:
si tratta dei fattori lipidici prodotti principalmente dalle mastocellule: tali cellule, con la loro
azione, innescano il fenomeno infiammatorio locale e sono la prima barriera immunitaria
che gli antigeni incontrano; tali cellule sono SENSIBILISSIME, generano:
 arrossamento:
 da sbalzo di temperatura.
 da fattore neurogeno legato a neuropeptidi.
 da trauma anche molto lieve.
 da allergia.
 risposta infiammatoria associata a:
 agente esogeno.
 agente allergenico.
TALE AZIONE SI SVOLGE GRAZIE ALLA PRODUZIONE DI LEUCOTRIENI CHE
DANNO:
 incremento della dilatazione vascolare.
 incremento della permeabilità e quindi gonfiore.
 incremento delle secrezioni mucose.
 broncospasmo o crisi asmatica.
L'ASMA fondamentalmente è pericoloso per la BRONCOCOSTRIZIONE
BRONCHIOLARE mediata dai LEUCOTRIENI.
ACIDI GRASSI OMEGA TRE: si tratta di acidi che vengono metabolizzati, ma i loro
cataboliti non sono in grado di innescare questo tipo di via metabolica; maggiore è l'introito
di acidi grassi di questo tipo, minore è il funzionamento di questa via metabolica e quindi la
produzione di derivati delle prostaglandine.
LYSO PAF e PAF:
la azione della fosfolipasi A2 produce un acile e una molecola di glicerolo associata ad un
acido grasso e alla testa polare; se a tale molecola viene aggiunto un acile al posto
dell'acido grasso precedentemente rimosso si genera il PAF, molecola dalle capacità
stimolatorie rispetto a PIASTINE E LEUCOCITI.
I SEVEN TRANSMEMBRANE DOMAIN RECEPTORS ASSOCIATI A Gprotein DI TIPO S:
Si tratta di recettori la cui azione finale è attivatoria rispetto alla adenilato ciclasi, enzima
capace di sintetizzare AMP ciclico la cui azione stimola la attivazione della PROTEIN
CHINASI A. Questa chinasi è composta di quattro subunità, due catalitiche e due inibenti;
all'arrivo dello stimolo si attivano le componenti catalitiche che svolgono la loro azione. Un
RUOLO DI CONTROLLO FONDAMENTALE viene svolto dalla FOSFODIESTERASI: si
tratta dell'enzima che degrada il cAMP; si tratta di un meccanismo di regolazione
FONDAMENTALE; tale molecola, infatti:
 viene attivata dal CALCIO LIBERO NELLA CELLULA tramite un meccanismo di
PROTEIN CHINASI CALCIO-CALMODULINA DIPENDENTE.
 agisce sul legame fosfoestereo del cAMP formando 5'AMP e spegnendo lo stimolo.
Naturalmente a seconda delle diverse cellule, abbiamo differenti tipi di seven
transmembrane domain receptor associati a Gs protein; ricordiamo che a questa classe
appartengono:
 recettori per le catecolamine.
 recettore per l'ACTH.
10
 recettore per l'ADH.

 recettore per la CALCITONINA.
 recettore per il GLUCAGONE.
e anche molti altri.
Questi recettori sono associati ad una G PROTEIN la cui azione, veicolata dalla subunità
alfa, SARÀ ATTIVATORIA RISPETTO ALLA ADENILATO CICLASI.
alcuni batteri hanno come bersaglio delle loro tossine priorio la ALFA GTP: uno dei metodi di
azione di una tossina batterica è la ADP ribosilazione, l'enzima che compie questa azione:
 ha un obiettivo estremamente specifico.
 associa in maniera irreversibile le molecole con cui è compatibile.
 paralizza l'azione della molecola cellulare.
A livello intestinale esistono canali all'acqua AMP ciclico dipendenti; batteri come:
 VIBRIONE DEL COLERA
 COLI: alcune forme patogene in particolare.
 SHIGHELLAE.
liberano una endotossina che blocca LA SUBUNITÀ ALFA NELLA SUA FORMA ATTIVA IN MODO
IRREVERSIBILE PARALIZZANDOLA: nella cellula colpita avremo una molecola alfa-GTP
continuamente attiva che stimolerà una iperesposizione di acquaporine. Naturalmente a seguito di
una alterazione di questo tipo la cellula necessiterà di ACQUA che verrà prelevata dal sangue; a
livello patologico clinico avremo quindi:
 diarrea.
 disidratazione.
 nel caso in cui non si corregga la disidratazione e si agisca contro il batterio anche
MORTE.
A livello clinico in questi casi si utilizzano flebo di soluzione fisiologica.
I SEVEN TRANSMEMBRANE DOMAIN RECEPTORS ASSOCIATI A Gprotein DI TIPO I:

la G protein a livello strutturale è sempre la stessa, ma la sua funzione è, in questo caso,
quella di INIBIRE LA ADENILATO CICLASI.
La bordetella pertussis, bacillo della pertosse, ha la capacità di generare un fenomeno di ADP
RIBOSILAZIONE RISPETTO ALLA G PROTEIN i PER LA ADENILATO CICLASI generando un
fenomeno di iperattività cellulare.
Molecole che vengono recepite da questo tipo di recettore sono:
 OPPIACEI che come sappiamo hanno una struttura simile ad endorfine endogene.
 ENDORFINE.
 ENCEFALINE.
il meccanismo fondamentalmente blocca la produzione di cAMP e di conseguenza inattiva
la cellula; tale principio si sfrutta soprattutto nella inibizione del dolore: sappiamo infatti che
l'AMP ciclico è il trasmettitore del dolore a livello centrale.
11
CATECOLAMINE.
ACTH. OPPIACEI.
ADH. ADP ribosilazione ENDORFINE.
CALCITONINA. da parte di: ENCEFALINE.
GLUCAGONE. ADP ribosilazione
Vibrio cholere.
da parte della
Escherichia coli
bordatella
patogeni.
pertussis.
Shighellae.
Gs Gi
g - g
b b
e alfa a e alfa a
t GDP m t GDP m
a m a m
Alfa s Alfa i
a
GTP
Adenilato GTP
a
ciclasi
+ -
ATP
cAMP
È normale che una stimolazione continua di un qualsiasi tipo di recettore porti ad UNA
DESENSIBILIZZAZIONE DI QUEL RECETTORE, ma la giustificazione a tale meccanismo
si ritrova proprio in questa patway: la cellula REAGISCE AD UN BLOCCO DELLA
ADENILATO CICLASI CON LA PRODUZIONE DI G PROTEIN STIMOLANTI e di recettori
per le sostanze ad essi associate IN MANIERA SEMPRE PIÙ FORTE; quindi:
 se si somministrano per lunghi periodi degli oppiacei, si avrà una forte
DESENSIBILIZZAZIONE per cui diverrà essenziale incrementare la dose nel corso
del tempo.
 se smetto di somministrare tali molecole all'improvviso ottengo un effetto di
iperstimolazione opposto a quello generato dagli oppiacei stessi.
Questo fenomeno si instaura molto velocemente, oggi specialisti di questo campo sono i
TERAPISTI ANTALGICI che sanno gestire la terpatia del dolore a partire da molecole
alternative agli oppiacei (come gli antinfiammatori non steroidei) passando a dosi minime
di morfina di modo da diminuire il fenomeno di desensibilizzazione. la DIPENDENZA da
12
questo tipo di sostanze si estrinseca generalmente con:

 desensibilizzazione.
 crisi psicomotoria associata alla ASTINENZA che velocizza e altera i movimenti.
 incremento delle secrezioni mucose, sempre durante la ASTINENZA, legate
all'incremento dell'AMP ciclico.
altre sostanze che agiscono su questo tipo di pathway sono le XANTINE: caffeina e
teofillina per esempio bloccano la fosfodiesterasi e quindi la degradazione dell'AMP ciclico
incrementando la attività cellulare.
13
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare 2: le molecole di adesione
MOLECOLE DI ADESIONE
le molecole di adesione si sono dimostrate fondamentali per:
 fecondazione.
 embriogenesi.
 organogenesi.
 infiammazione.
 risposta immunitaria.
 emostasi.
 metastasi tumorali.
Nel complesso possiamo distinguere due tipi di meccanismi di adesione cellula-cellula o
cellula-matrice:
1. SINGOLE MOLECOLE DI ADESIONE: si tratta di meccanismi di adesione e
comunicazione relativamente labili, questo anche in virtù della bassa affinità tra
strutture molecolari di adesione e loro ligandi. Generalmente possiamo dire che la
scala di affinità ligando-recettore tra le diverse categorie di molecole di adesione è
la seguente:
1. le selectine sono la categoria a minore affinità.
2. seguono le molecole Ig simili.
3. la molecole dotate di maggiore affinità per i loro ligandi sono sicuramente
integrine e caderine.
meccanismi di adesione di questo tipo sono caratteristici di tessuti di tipo dinamico
come per esempio tessuti in formazione (embriogenesi) o in riparazione o tessuti di
per se stessi mobili come il sangue in particolare in relazione alle cellule bianche.
2. COMPLESSI MOLECOLARI DI ADESIONE: si tratta di complessi molecolari
organizzati e stabili a costituire GIUNZIONI CELLULARI; sono molto robuste dal
punto di vista funzionale e sono generalmente associate a tessuti stabili e fissi.
Entrambe le strutture possono naturalmente mediare la adesione cellulare ad altre
strutture cellulari o alla matrice.
FAMIGLIE DI MOLECOLE DI ADESIONE:
sulla base di somiglianze strutturali le molecole di adesione sono state classificate in
diverse categorie.
LE CADERINE:
si tratta di molecole transmembrana di tipo monomerico TIPICHE DELLE GIUNZIONI
INTERCELLULARI, in particolare:
 presentano un dominio extracellulare di dimensioni discrete caratterizzato da:
 un sito di legame per una caderina identica posta su un'altra cellula.
 diversi siti di legame per il calcio: tale ione ha la capacità di regolare la attività
adesiva della molecola in questione.
 presentano un dominio intracellulare che si associa generalmente a CATENINE,
molecole capaci di mediare la interazione della caderina con il citoscheletro:
 alfa catenina che si associa alla vinculina che a sua volta si associa a strutture
citoscheletriche quali la actina.
 beta catenina che media l'interazione tra la caderina e altre catenine.
 gamma catenina o placoglobina coinvolta in meccanismi di adesione complessi
come i desmosomi.
molecole di tipo caderinico sono state scoperte in numerosi e diversi tessuti nel nostro
1
organismo; ricordiamo che a questa categoria di molecole appartiene l'antigene del

PEMFIGO VOLGARE.
Ricordiamo nello specifico:
• E epiteliali.
• P placentari.
• N neurali.
• L epatiche.
• desmocolline e desmogleine
le classificazioni sono state in ogni caso eseguite sulla base del tessuto in cui tali molecole
vennero scoperte ma si possono trovare in ALTRI E DIVERSI TESSUTI DEL NOSTRO
ORGANISMO.
E caderina, molecola di adesione
caratteristica dell'endotelio vasale ma
espressa anche in altre sedi del nostro
orgranismo.
Le caderine dal punto di vista della organizzazione sono CODIFICATE DA GENI

OMEOTICI: se tali geni vengono MODIFICATI, SI GENERANO DELLE DEFORMAZIONI
MORFOLOGICHE NOTEVOLISSIME.
LE INTEGRINE:
le integrine sono molecole transmembrana DIMERICHE composta ciascuna di una
subunità beta e una subunità alfa dove:
 8 sono le catene beta note.
 15 sono le catene alfa note.
anche le integrine si associano tramite molecole specifiche al citoscheletro della cellula:
1. alfa-actinina.
2. talina.
3. vinculina.
queste molecole sono fondamentali per la formazione degli EMIDESMOSOMI, strutture di
adesione cellula matrice capaci di associare una struttura cellulare alla membrana basale
per esempio. Anche la attività di queste molecole dipende in modo abbastanza stretto da
cationi.
Nello specifico ricordiamo:
• LE COMBINAZIONI ALFA/BETA1 definite anche VLA, si tratta di antigeni tardivi che
aderiscono a diverse componenti cellulari. Nello specifico VLA4 è coinvolta nella
adesione leucocitaria.
• LE COMBINAZIONI ALFA/BETA2 tra cui sicuramente CD11a/CD18 è la più
rappresentata e si colloca su diversi leucociti.
Per svolgere correttamente la loro funzione queste molecole devono ESSERE ATTIVATE.
MOLECOLE IMMUNOGLOBULINO SIMILI:
si tratta di strutture molecolari caratterizzate da una struttura a domini
IMMUNOGLOBULINICI costituiti di 110 amminoacidi di cui 90 disposti ad ansa. Si tratta di
strutture monomeriche che:
2
 mediano interazioni sia con altre molecole immunoglobuliniche sia con molecole di
natura differente.
 mediano interazioni maggiormente labili rispetto a
molecole di altro tipo, NON PARTECIPANO ALLA 90
FORMAZIONE DI STRUTTURE COMPLESSE.
 in taluni casi tali molecole possono anche separarsi
dalla struttura cellulare.
 la loro attività non dipende da cationi.
Tra le molecole Ig like ricordiamo:
• MHC di classe I che si associa al TCR e al marcatore S-S
10 10
CD8.
• MHC di classe II che si associa al TCR e al marcatore CD4.
• LFA 2 o CD2 che si lega a LFA3.
• ICAM 1, 2 e 3 che si associano alla molecola CD11/CD18.
• PECAM 1 che lega molecole omologhe.
• VCAM 1 che si associa alla molecola VLA2.
• CD31-CEA: hanno la medesima funzione delle pecam.
SELECTINE:
si tratta di molecole coinvolte prevalentemente in:
 interazioni tra leucociti.
 interazioni tra piastrine.
Si dividono fondamentalmente in tre categorie: L, E e P.
Dal punto di vista molecolare sono monomeri che legano strutture GLUCIDICHE simili a
quelle dei gruppi sanguigni mediando interazioni estremamente deboli e mutevoli
caratteristiche dei fenomeni sopra citati. La loro attività dipende dal calcio. Ricordiamo che
ligandi caratteristici di queste molecole sono:
• MadCAM1.
• GlyCAM1.
• PSGL1.
Si tratta principalmente di HOMING RECEPTORS: recettori fondamentali per l'homing
linfocitario e sono fondamentalmente tutti TESSUTO SPECIFICI.
CARBOIDRATI:
molto spesso i carboidrati soli, e non associati dal punto di vista funzionale a strutture
proteiche come nel caso delle selectine, sono in grado di svolgere funzioni di adesione,
nello specifico ricordiamo che:
• molto spesso si tratta di antigeni associati a gruppi sanguigni o di altra natura.
• Spesso determinano l'antigenicità della cellula.
• Il gruppo Lewis X, glucidico, si lega alle P ed E selectine.
Di fatto queste molecole sono associate alla membrana tramite STRUTTURE
PROTEICHE formando glicoproteine, e tramite STRUTTURE LIPIDICHE formando
glicolipidi.
I carboidrati sono fondamentali per la adesione delle cellule bianche all'endotelio: nello
specifico o zucchero lewis x è il ligando delle selectine P ed E. In mancanza questo
zucchero non si assiste a grossi problemi di tipo immunitario quanto piuttosto ad un ritardo
mentale.
IL GRUPPO SANGUIGNO BOMBAY:
esiste nel mondo una piccolissima fetta della popolazione priva della struttura glucidica di
3
base che contraddistingue i gruppi sanguigni AB0: questa particolarità è dovuta alla
assenza di un enzima, una fucosidasi, funzionale a trasferire una molecola di fucosio sulla
struttura glucidica. Di fatto questi pazienti non presentano disfunzioni particolari,
semplicemente non possono ricevere donazioni da nessuno se non da persone che
presentano la medesima situazione.
LE GIUNZIONI INTERCELLULARI E GIUNZIONI CELLULA-MATRICE:
Le giunzioni intercellulari sono grandi complessi di molecole di adesione organizzati e
strutturati generalmente nei tessuti strutturalmente stabili. Nel complesso distinguiamo
numerosi tipi di giunzioni di questo tipo ma in linea generale è importante ricordare il fatto
che QUESTE MOLECOLE SONO IN CONTINUO RIMANEGGIAMENTO: si adattano cioè
in modo molto dinamico alle necessità del momento; un tipico esempio è sicuramente la
modificazione dell'endotelio in senso PROINFIAMMATORIO dove l'endotelio acquisisce
una permeabilità notevole.
LE GIUNZIONI STRETTE O TIGHT JUNCTION:
queste giunzioni sono strutture a forma di anello abbastanza vaste costituite da molecole
transmembrana delle due cellule coinvolte
che interagiscono tra loro, l'interazione
avviene a livello di uno dei due poli della
cellula. Dal punto di vista cellulare queste
strutture uniscono si due cellule tra loro, ma
presentano anche altre funzioni
fondamentali:
 dividono nettamente il versante
basale e quello apicale della cellula
impedendo che proteine dei due
versanti possano scambiarsi tra loro.
 impermeabilizzano in modo molto
considerevole gli epiteli impedendo il
passaggio indiscriminato di molecole
tra le due parti dell'endotelio stesso.
La permeabilità delle tight junction per
molecole di dimensioni minori è soggetta a
variazioni notevoli che sembra siano
correlate dal punto di vista funzionale alle
necessità della struttura epiteliale e causate dalla presenza o assenza di molecole del
citoscheletro corticale.
GIUNZIONI DI ANCORAMENTO:
si tratta di strutture fondamentali per garantire la adesione della cellula ad altre cellule del
tessuto e a strutture della matrice, sotto questo nome si identificano:
 giunzioni aderenti.
 desmosomi.
 emidesmosomi.
LE GIUNZIONI ADERENTI:
collegate ai filamenti di actina del citoscheletro corticale, queste strutture possono
mediare:
 l'adesione cellulare ad altre strutture cellulari e sfrutta molecole della famiglia delle
CADERINE in associazione per esempio a catenine di tipo alfa e beta.
 l'adesione cellulare a strutture della matrice e sfrutta molecole della famiglia delle
4
INTEGRINE. Nel complesso possiamo dire che riconosciamo:

 CONTATTI FOCALI.
 PLACCHE DI ADESIONE.
in ogni caso il contatto tra le integrine e le molecole del citoscheletro è mediato da
molecole quali:
 talina.
 alfa actinina.
 vinculina.
DESMOSOMI ED EMIDESMOSOMI:
mediano il collegamento tra i FILAMENTI INTERMEDI della struttura cellulare e
FILAMENTI INTERMEDI DELLE CELLULE CIRCOSTANTI per quanto riguarda i
desmosomi, e STRUTTURE PROTEICHE EXTRACELLULARI per quanto riguarda gli
emidesmosomi. Dal punto di vista funzionale sono tra le giunzioni più efficaci.
Analogamente al caso precedente:
 le CADERINE mediano le interazioni cellula-cellula e costitiuscono i meccanismi di
adesione cellula cellula dei desmosomi1.
 le INTEGRINE mediano le interazioni cellula-matrice e costitiuscono i meccanismi
di adesione cellula matrice degli emidesmosomi in particolare con le MEMBRANE
BASALI.
le strutture che mediano invece le interazioni tra le molecole di adesione e le strutture
citoscheletriche sono:
 per i desmosomi DESMOPLACHINA E PLACAGLOBINA.
 per gli emidesmosomi molecole DESMOPLACHINA SIMILI.
Emidesmosomi al
microscopio elettronico
su un campione di
trachea murina.
GIUNZIONI DI COMUNICAZIONE o GAP JUNCTION:

si tratta di strutture anche di notevoli dimensioni formate di poro-canali detti connessoni
anche in numero di molte centinaia la cui funzione è quella di RENDERE POSSIBILE LA
1 queste molecole sono soggette alla azione degli anticorpi tipicamente prodotti dalle persone affette da pemfigo
volgaris: la apertura delle giunzioni provoca il passaggio di liquido attraverso le strutture cellulari e la formazione di
bolle.
5
COMUNICAZIONE TRA DUE STRUTTURE CELLULARI LIMITROFE. Dal punto di vista

strutturale possiamo dire che una giunzione di tipo gap presenta:
 un diametro di 1,5nm.
 una capienza fino a 1000 dalton.
di fatto tale strutture risulta costituita dalla giustapposizione di due connessioni delle due
cellule limitrofe ciascuno dei quali formato di sei connessine, monomeri della struttura
canale. Si tratta in ogni caso di strutture molto dinamiche.
Dal punto di vista funzionale queste giunzioni sono fondamentali PER CONSENTIRE LA
IMMEDIATA REATTIVITÀ DI STRUTTURE CELLULARI LIMITROFE, questo avviene in
particolare per:
 tessuti muscolari eccitabili.
 tessuto nervoso.
 epiteli ciliati dove il movimento delle ciglia si realizza per un'onda che investe cellule
vicine in successione.
COMPLESSI DI ADESIONE E AGENTI PATOGENI:

un agente patogeno, per poter dar vita ad una patoalogia di natura infettiva, deve
ADERIRE ALLE STRUTTURE CELLULARI E TISSUTALI DEL NOSTRO ORGANISMO,
ricordiamo per esempio che:
• BATTERI GRAM POSITIVI E NEGATIVI presentano molto spesso MOLECOLE DI
ADESIONE SENSIBILI A COMPONENTI PRESENTI NELLA MATRICE
EXTRACELLULARE, nello specifico:
◦ i batteri si muovono nei tessuti, soprattutto connettivali, in virtù di queste
molecole.
◦ Alcuni microorganismi presentano MOLECOLE DI ADESIONE SENSIBILI AL
MUCO: un microbo per colonizzare il tessuto epiteliale tracheale e bronchiale
necessita di aderire al muco che lo riveste completamente.
• I PARASSITI INTRACELLULARI penetrano nelle cellule tramite molecole di
adesione specifiche.
LA MALARIA:
6
si tratta di una parassatosi causata da microorganismi del genere PLASMODIUM; gli agenti
eziologici di tale patologia possono essere quattro:
• falciparum, il più pericoloso.
• Vivax.
• Ovale.
• Malariae.
Fondamentalmente possiamo dire che la patologia è legata al fatto che
IL PARASSITA PENETRA NEL GLOBULO ROSSO E
MOLTIPLICANDOSI AL SUO INTERNO NE PROVOCA LA LISI, questo
avviene in maniera periodica ogni 2-3 giorni generalmente; la periodicità
della patologia è la causa della periodicità della sintomatologia. Il
PLASMODIUM si propaga in questo modo:
• la FONTE del MICROORGANISMO È IL SOGGETTO INFETTO Microscopia ottica di
CRONICO. plasmodium falciparum in
• Il VETTORE è la ZANZARA ANOFELES particolarmente diffusa globuli rossi infetti.
negli aquitrini e nelle paludi o regioni non bonificate. immagine tratta da wikipedia
La zanzara punge il portatore e propaga la patologia pungendo soggetti sani.

Dal punto di vista sintomatologico ricordiamo:
• FEBBRE sicuramente il sintomo più comune, possiamo dire che si manifesta in modo
differente a seconda del diverso agente infettante ma che comincia sempre con una febbre
che raggiunge il suo picco in tre, e viene definita terzana, o quattro giorni, e viene definita
quartana, per poi sparire provvisoriamente. La scomparsa della febbre, che spesso fa
pensare ad una risoluzione spontanea, si ripresenta rapidamente:
◦ in modo meno altalenante se l'agente infettante è il PLASMODIUM FALCIPARUM.
◦ In modo altalenante per gli altri agenti eziologici anche se con tempistiche lievemente
differenti.
E si protrae per qualche mese.
• TACHICARDIA E DELIRIO che accompagnano gli stati febbrili soprattutto negli attacchi di
maggiore entità.
• EPATOMEGALIA a volte anche EPATOSPLENOMEGALIA legata all'incremento della
attività epatica.
• COINVOLGIMENTO RENALE a causa del deposito di immunocomplessi e di emoglobina,
si tratta di un'evenienza meno frequente.
PATOLOGIE GENETICHE DEL SANGUE E MALARIA:
spesso patologie genetiche quali ANEMIA FALCIFORME e TALASSEMIA presentano funzione
PROTETTIVA RISPETTO ALLA INFEZIONE DA PLASMODIUM: soggetti eterozigoti per una
patologia di questo tipo presentano una minore sensibilità rispetto alla azione del plasmodio, di
conseguenza sopravvivono anche in zone dove la malaria è epidemica. Nel tempo quindi i geni
relativi a queste patologie, che dovrebbero scomparire per lo svantaggio che danno, permangono
nella popolazione e si perpetuano: il motivo per cui in Sicilia la talassemia è tanto diffusa è proprio
da imputarsi alla presenza pregressa di Malaria.
ADESIONE CELLULARE NELLO SVILUPPO EMBRIONALE:
i ruoli svolti dalle molecole di adesione in questo contesto sono fondamentalmente due:
1. mediare il mutuo riconoscimento cellulare in tessuti specifici.
2. Mediare segnali cellula cellula e cellula matrice fondamentali per il posizionamento
delle strutture cellulari rispetto al tessuto di appartenenza.
Anche in questo caso tramite indagini di tipo molecolare è stato possibile determinare che
le CADERINE MEDIANO INTERAZIONI CELLULA CELLULA mentre le INTEGRINE
mediano INTERAZIONI CELLULA MATRICE. Dal punto di vista pratico ricordiamo che al
esposizione di specifiche integrine soprattutto in dati periodi dello sviluppo è
FONDAMENTALE A GARANTIRE UNA CORRETTA ORGANIZZAZIONE TISSUTALE.
7
MECCANISMI DI ADESIONE NELLE CELLULE NEOPLASTICHE:

Alcune caratteristiche fondamentali dei tumori maligni sono:
• ATAPIE CELLULARI TISSUTALI alterazioni della forma e della morfologia cellulari.
• CAPACITÀ INVASIVA che si manifesta nella capacità del tumore di svilupparsi in
diverse direzioni per cui LA STRUTTURA DEL TUMORE DI FATTO RISULTA
SFRANGIATA non OMOGENEA E CIRCOLARE; tale capacità di sviluppo sarà
legata a:
◦ perdita della adesione cellulare tessuto specifica.
◦ Acquisizione della capacità di esporre molecole di adesione per tessuti
differenti.
• CAPACITÀ DI METASTATIZZARE nello specifico possiamo dire che una cellula che
ha acquisito capacità di dare metastasi generalmente:
◦ ha perso completamente la adesione al tessuto di origine.
◦ Ha acquisito la capacità di muoversi nella matrice tramite enzimi di natura
digestiva.
◦ Ha acquisito la capacità di esprimere molecole DI HOMING E
RICONOSCIMENTO DELLE CELLULE DEL SANGUE, in particolare dei
LEUCOCITI, che le consentono di aderire al tessuto oggetto della metastasi.
◦ È capace di produrre fattori di VASCOLARIZZAZIONE notevoli.
• RICEVERE E INVIARE SEGNALI DI TRASDUZIONE E DIFFERENZIAZIONE
spesso legati a molecole di adesione tessuto specifiche.
Buona parte quindi delle caratteristiche di una cellula TUMORALE sono legate alla
ATTIVITÀ DI MOLECOLE DI ADESIONE, quanto detto è dimostrabile tramite alcuni test:
• QUANTIFICAZIONE DELLA ESPRESSIONE DI MOLECOLE DI ADESIONE NEI
TUMORI tramite IMMUNOFLUORESCENZA da risultati significativi.
• QUANTIFICAZIONE DELLE CAPACITÀ INVASIVE E METASTATICHE è
realizzabile dopo amplificazione o inibizione della sintesi di molecole di adesione, si
esegue generalmente sfruttando la attività di miRNAs:
◦ tail vein assey: si iniettano cellule tumorali a livello della coda di un topo e si
osserva la capacità di queste cellule di dare metastasi a livello polmonare
generalmente.
◦ In vitro si utilizzano delle cellule embrionali di pollo per testare la capacità
invasiva del tumore.
◦ È possibile valutare la capacità del tumore di muoversi all'interno di tessuti
connettivi ponendo le cellule tumorali in un gel di collagene.
In linea generale la MALIGNITÀ SEMBRA ESSERE:
• INVERSAMENTE PROPORZIONALE ALLA ESPRESSIONE DI DATE INTEGRINE.
• DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA ESPRESSIONE DI ALCUNE
CATENINE E CADERINE.
8
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare: meccanismi di trasporto e loro disfunzioni
ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI TRASPORTO DI

MEMBRANA:
la alterazione dei meccanismi di trasporto di membrana sono alla base di numerose e
diverse patologie, in linea generale possono essere classificati in DIFETTI CONGENITI e
DIFETTI INDOTTI DA FARMACI.
DIFETTI CONGENITI DEI MECCANISMI DI TRASPORTO DI MEMBRANA:
sono molto frequenti nella popolazione.
ALTERAZIONE DEI CANALI SODIO NELLA IPERTENSIONE ESSENZIALE:
con il termine IPERTENSIONE ESSENZIALE si indicano tutte quelle patologie DI NATURA
IPERTENSIVA che non TROVANO UNA SPIEGAZIONE SPECIFICA e si pensa siano
associati, prevalentemente, ad alterazioni congenite. Nello specifico possiamo dire che SI
MANIFESTANO IN PERSONE ANCHE GIOVANI come:
 un incremento della pressione arteriosa legato ad un incremento della NATRIEMIA.
 un danneggiamento del sistema di riassorbimento e secrezione renale.
i meccanismi di controllo della pressione:
1. tono arteriolare.
2. la spinta del cuore.
3. il volume ematico, l'importanza di questo fattore è dimostrata dal fatto che in caso di
emorragia massiva si assiste al collasso cardiocircolatorio del paziente.
NEFROSCLERSI E IPERTENSIONE ARTERIOSA:
In tutti i pazienti con ipertensione arteriosa cronica, abbiamo una NEFROSCLEROSI di cui
risulta DIFFICILE COMPRENDERE LA CAUSA PRIMA:
• da un lato il danno renale risulta evidente nella mancata eliminazione del sodio.
• Dall'altro l'ipertensione provoca una contrattura del circolo renale che genera,
generalmente, la nefrosclersi.
STRUTTURA DEL CANALE SODIO:
ogni canale sodio è composto di diversi tipi di subunità, sono quindi coinvolti diversi geni e
di conseguenza, a livello patologico, sono possibili alterazioni molto diverse tra loro con
gravità anche piuttosto differente.
LA FIBROSI CISTICA
la fibrosi cistica si caratterizza per alterazioni di canali permeabili a sodio e cloro codificati
dal gene 7q31.2 che codifica per il canale definito CFTR (cistic fibros transmembrane
regulator). Le manifestazioni di questa patologia sono molto diverse nell'organismo
umano.
MANIFESTAZIONE POLMONARE:
sappiamo che la fibrosi cistica colpisce il polmone generando una MUCOVISCIDOSI, la
sintesi cioè di un muco estremamente denso a livello polmonare che porta a:
 flogosi a livello bronchiale.
 insediamento della probabilità di insediamento di batteri quali soprattutto:
 PSEUDOMONAS AERUGINOSA, particolarmente presente a livello
ospedaliero.
1
 STREPTOCOCCUS PNEUOMONIAE .
 broncopolmoniti anche relativamente resistenti agli antibiotici, soprattutto se
1 Ricordiamo che un ulteriore patogeno occasionale relativamente alla polmonite da fibrosi cistica può essere la
BURKHOLDERIA CEPACIA.
1
associate a PSEUDOMONAS.
 eventuale insufficienza respiratoria.
la alterazione del canale cloro genera un incremento delle sue concentrazioni nella cellula
attirando, per gradiente ionico, sodio nella cellula stessa, INCREMENTA QUINDI IN
MODO CONSIDEREVOLE LA VOLEMIA DELLA CELLULA. In conseguenza a questo tipo
di disfunzione:
 il muco si FORMA.
 risulta PARTICOLARMENTE DENSO in quanto privo di acqua.
L'utilizzo dei fluidificanti è relativamente utile.
MANIFESTAZIONE PANCREATICA:
anche le secrezioni pancreatiche divengono molto dense e possono portare a fenomeni
quali:
 stasi dell'apparato digerente.
 formazione di una ostruzione.
 formazione di una cisti di secreto pancreatico denso.
il pancreas stesso:
 risulta danneggiato in senso cicatriziale.
 risulta irrigidito e gonfio a causa della formazione di cisti.
MANIFESTAZIONE EPATICA:
si assiste ad una alterazione della SECREZIONE EPATO-BILIARE.
MANIFESTAZIONE GENITALE:
in particolare in relazione a possibili alterazioni delle vie spermatiche e quindi infertilità.
MANIFESTAZIONE A LIVELLO DELLE GHIANDOLE SUDORIPARE:
negli individui sani l'assorbimento del cloro tramite il canale in questione stimola il
riassorbimento dal secreto delle ghiandole sudoripare di sodio per gradiente ionico. nel
bambino fibrocistico il sudore si presenta molto salato:
• a livello delle ghiandole sudoripare non è possibile, per mancanza del canale cloro,
l'ingresso di cloro nella cellula.
• Il sodio, non essendo più attratto dal gradiente elettrico, NON PENETRA NELLA
CELLULA e permane nel secreto che si arricchisce di sale.
2
GLICOSURIA RENALE:
la glicosuria è un sintomo caratteristico del DIABETE, soprattutto nel suo stadio avanzato
quando le concentrazioni ematiche di glucosio sono tali che il glucosio in eccesso escreto
nel tubulo non viene riassorbito; tale evenienza:
• si manifesta sporadicamente e non in tutti i soggetti se le concentrazioni superano i
180mg/dl.
• Si manifesta in tutti i soggetti in modo significativo se le concentrazioni superano i
300mg/dl.
Per quanto riguarda DIFETTI DI NATURA CONGENITA ESISTONO DIFETTI GENETICI
LEGATI AL RIASSORBIMENTO DEL GLUCOSIO DAL TUBULO che interessa il
RECETTORE ALLA FLORIZINA che lo riassorbe dal tubulo.
CISTINURIA E MALASSORBIMENTO INTESTINALE DI CISTEINA:
si tratta di una patologia rara legata AL DIFETTO DI MECCANISMI DI RECLUTAMENTO
DEGLI AMMINOACIDI:
• DAL LUME INTESTINALE.
• DAL LUME DEL TUBULO RENALE.
Spesso queste patologie sono associate a deficit di assorbimento di altri amminoacidi
quali LISINA, ORNITINA E ARGININA: si tratta di un fatto interessante in quanto sottolinea
come l'assorbimento intestinale sia affidato a diversi sistemi di trasporto alcuni dei quali
COMUNI AD A PIÙ AMMINOACIDI altri SPECIFICI PER UN SINGOLO AMMINOACIDO.
MALATTIA DI HARTNUP:
si tratta di una malattia rara, ma più frequente delle due precedenti: in questo caso il
malassorbimento riguarda unicamente il TRIPTOFANO. Il triptofano è essenziale per la
produzione di coenzimi quali:
 NAD.
 NADP.
E presenta quindi la medesima sintomatologia di UNA AVITAMINOSI DA VITAMINA PP,
fondamentale per la sintesi di questo tipo di coenzimi, o ACIDO NICOTINICO, la malattia
detta PELLAGRA. La sintomatologia è la seguente:
 dermatite.
 diarrea.
 demenza.
NAD e NADP sono infatti coenzimi fondamentali per la ENERGIZZAZIONE CELLULARE.
Il fabbisogno di vitamina PP è di circa 20mg al giorno e viene generalmente, per una dieta
normale, ampiamente superato.
DIFETTI DEI MECCANISMI TRASPORTO DI MEMBRANA INDOTTI DA
FARMACI:
È POSSIBILE INIBIRE FARMACOLOGICAMENTE I MECCANISMI DI TRASPORTO
CELLULARE, nello specifico ricordiamo che clinicamente si possono indurre:
 INIBIZIONE DELLA POMPA SODIO IDROGENO della mucosa gastrica mediante
l'uso dell'OMOPRAZOLO, farmaco ANTIACIDO estremamente utile:
 agisce in modo superspecifico.
 blocca il trasporto di ioni idrogeno nel lume gastrico.
 molto facile da dosare.
2
 ha cambiato la vita a chi soffre di patologie legate alla IPERACIDIÀ GASTRICA .
2 ha consentito di abbattere i rischi di ulcera gastroduodenale che avevano una percentuale di mortalità del 5-10%.
Viene utilizzato anche nella terapia CONTRO L'HELICOBACTER PYLORI.
3
 Ha sostituito la CIMETIDINA, farmaco ancora oggi utilizzato ma in misura

minore, che agisce SUL RECETTORE ISTAMINERGICO H2 e va ad inibire la
stimolazione gastrica3.
l'ulcera gastrica è fondamentalmente debellata completamente; a livello terapeutico
si può somministrare in associazione a terapie con FANS che bloccano la
secrezione di muco gastrico e rendono la mucosa maggiormente sensibile. In
alternativa si possono utilizzare delle prostaglandine per VIA ORALE con funzione
di stimolazione diretta alla produzione di muco gastrico.
 INIBIZIONE DELLA POMPA CLORO DA DIURETICI: da questo punto di vista
risulta utile soprattutto il LASIX, si tratta di un farmaco a dir poco UTILE, viene
utilizzato quotidianamente in clinica.
DIURETICI E SCOMPENSO CARDIACO:
Uno scompenso cardiaco implica generalmente una RITENZIONE IDRICA:
• IL CUORE non HA LA CAPACITÀ DI SUPPLIRE ALLE NECESSITÀ DEL CORPO.
• si riduce il flusso arterioso RENALE.
• si attiva il sistema RAAAS.
• si ha una RITENZIONE IDRICA MASSICCIA.
• la ritenzione idrica incrementa la VOLEMIA e di conseguenza porta ad un INCREMENTO
DELLA PERICOLOSITÀ DELLA PATOLOGIA.
la regolazione del RITORNO VENOSO è essenziale a riguardo, in particolare il ritorno venoso è
regolato:
• dal flusso capillare, regolato dal pH locale principalmente.
• dal sistema simpatico che incrementa la contrazione arteriolare.
dal ritorno venoso dipende poi LA GITTATA CARDIACA PER LA LEGGE DI FRANK STARLING.
Nella insufficienza cardiaca si assiste ad un quadro di questo tipo quindi:
• RISTAGNO DI SANGUE NEL CUORE.
• un INCREMENTO DELLA RESISTENZA ALL'INGRESSO DI SANGUE AL CUORE
STESSO.
• una MAGGIORE DIFFICOLTÀ DI EFFLUSSO A LIVELLO DELLE STRUTTURE VENOSE.
LE PRESSIONI CHE REGOLANO IL FLUSSO DI SANGUE IN USCITA DAL CAPILLARE SONO
FONDAMENTALMENTE QUATTRO:
• pressione idraulica del vaso che stimola l'uscita di liquido.
• pressione osmotica del sangue che ne stimola invece l'ingresso.
• pressione osmotica dell'interstizio generata di fatto dalla IMPERMEABILITÀ
DELL'ENDOTELIO ALLE STRUTTURE PROTEICHE INTERSTIZIALI.
• pressione idrostatica extravasale negativa legata alla attività di pompa del capillare linfatico
locale.
SE INCREMENTA LA PRESSIONE CAPILLARE IDROSTATICA il meccanismo omeostatico SI
BLOCCA E VIENE RIASSORBITA UNA MINORE QUANTITÀ DI LIQUIDO A LIVELLO VENOSO: si
avranno quindi grossi ristagni di liquido a livello capillare FINO A PROVOCARE FENOMENI DI
NATURA EDEMICA. Questi fenomeni risultano evidenti soprattutto a livello:
• dei piedi.
• perimalleolare.
• nella parte inferiore della gamba.
• a livello dell'osso sacro.
L'edema in questo caso è un edema molle.
Un minimo di ipervolmeia è utile in questi pazienti in quanto STIMOLA LA ATTIVITÀ CARDIACA,
se esagerato invece diviene un SOVRACCARICO e porta a PROBLEMI ANCHE DI NATURA
3 i pomodori rossi contengono una grande quantità di istamina di conseguenza stimolano la secrezione gastrica. I
pomodori verdi sono invece meno dannosi a riguardo.
4
SENSIBILE e lo SCOMPENSO SI AGGRAVA IN MODO CONSIDEREVOLE: risulta quindi

fondamentale L'UTILIZZO DI DIURETICI PER IMPEDIRE L'ACCUMULARSI DEL FENOMENO
EDEMICO. Un tempo il SALASSO, eseguito con recisione dei vasi venosi o con sanguisughe, era
di fatto utile a ridurre la volemia dell'organismo.

 INIBIZIONE DELLA POMPA SODIO POTASSIO DA GLUCOSIDI CARDIACI: si

tratta di derivati delle piante del genere digitalis la cui azione è quella di inibire parte
della attività della pompa sodio potassio ATPasi DEI CARDIOMIOCITI. L'effetto
netto di questo blocco è quello di generare un ciclo di questo tipo:
 il farmaco blocca IN MODO SPECIFICO LA ATTIVITÀ DELLA POMPA SODIO
POTASSIO DI CARDIOMIOCITI.
 il sodio non viene eliminato dalle cellule e si accumula in esse.
 si genera un fenomeno di ETEROSCAMBIOCATIONICO con il CALCIO.
 esce SODIO ed ENTRA CALCIO nei CARDIOMIOCITI: il calcio è fondamentale
per la attività contrattile in particolare provoca un NETTO INCREMENTO DELLA
CONTRATTILITÀ CARDIACA.
IL MULTI DRUG RESISTENCE:
si tratta di un fenomeno per cui:
• alla prima somministrazione di un farmaco si ottiene un'ottima reazione
dell'organismo.
• Per ulteriori somministrazioni di un farmaco questo perde completamente il suo
effetto come del resto TUTTI I FARMACI SIMILI AL PRIMO.
I meccanismi alla base di questo fenomeno sono legati principalmente alla proteina P-170,
una glicoproteina CHE ELIMINA ATTIVAMENTE IL FARMACO DELLA CELLULA: si tratta
di una ABC o ATP binding cassette. Questo effetto risulta fortemente inibito dalla attività
della NIFEDIPRINA: questa molecola si lega al COMPLESSO CALCIO/CALMODULINA e
blocca la attivazione dei processi di innesco della ABC.
MECCANISMI DI TRASPORTO INTRACELLULARI E LORO DISFUNZIONI:
difetti di questo tenore si dividono in CONGENITI E ACQUISITI.
DIFETTI CONGENITI:
caso particolarmente evidente sono le miopatie congenite da difetti della CARNITINA
ACIL-TRANSFERASI o CAT mitocondriale: fondamentalmente si riconoscono in quanto il
calo della attività mitocondriale risulta maggiormente evidente a digiuno, nel momento in
cui vengono MOBILITATE LE RISERVE LIPIDICHE.
DIFETTI ACQUISITI:
 STEATOSI EPATICA DA CARENZA DI COLINA o METIONINA: la metionina è
essenziale per la attività delle lecitine e la sua mancanza provoca alterazioni dei
processi di esocitosi. A livello epatico quindi:
 molecole lipidiche di grandi dimensioni vengono prodotte nel citosol.
 Tali molecole non vengono esocitate.
 Le cellule epatiche incrementano in dimensioni.
5
E si forma una steatosi epatica.

 STEATOSI EPATICA NECROTIZZANTE NELL'AVVELENAMENTO DA
FALLOIDINA: si tratta di un veleno prodotto da funghi come l'amanita falloide. Tale
tossina provoca:
 BLOCCO DEI MICROFILAMENTI DI ACTINA.
 Blocco del trasporto delle vescicole di lipoprotine che dipende, di fatto, dai
filamenti di actina stessi.
 le lipoproteine non vengono portate a livello della membrana e la loro esocitosi
diviene impossibile.
 si accumulano trigliceridi nel fegato e si ha una steatosi.
Nel corso di un normale avvelenamento da amanita falloide interviene anche la
AMANITINA che blocca la produzione proteica e porta a NECROSI DELLE
STRUTTURE CELLULARI.
6
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare 4: alterazione dei processi di energizzazione
cellulare
ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI ENERGIZZAZIONE

CELLULARE
I metaboliti che possono produrre energia vengono catabolizzati, attraverso vie differenti,
fino a formare ACETIL CoA che viene quindi INDIRIZZATO NEL CICLO DI KREBS E ALLA
CATENA RESPIRATORIA producendo:
+
 NADH (H ).
 H2O E CO2.
 e quindi ATP.
ALTERAZIONI DELLA CATENA RESPIRATORIA E DEI MECCANISMI DI PRODUZIONE
DI ATP:
Sono diversi i meccanismi tramite cui è possibile agire a livello dei processi di
energizzazione cellulare.
I DISACCOPPIANTI:
la formazione di ATP può essere DISCOLLEGATA DALLA RESPIRAZIONE CELLULARE
tramite un processo che viene definito DISACCOPPIAMENTO. Fattori che possono
generare questo tipo di processo sono:
 TIROXINA: si tratta di uno dei due ormoni tiroidei, l'individuo consuma una grande
quantità di metaboliti e consuma ossigeno, ma
PRODUCE POCHISSIMO ATP per cui il ciclo della
respirazione gira, fondamentalmente, a vuoto. Un
paziente ipertiroideo presenta:
 AUMENTO DELLA TEMPERATURA
CORPOREA:
■ incrementa il consumo di metaboliti.
■ incrementa la dilatazione vascolare in quanto serve maggiore ossigeno per
finanziare tale metabolismo.
 AUMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA anche se la volemia resta
normale, non ci sono altre forme di stimolazione SE NON QUELLA DEL
CONSUMO PERIFERICO:
■ si dilatano i capillari periferici per le necessità nutrizionali incrementate.
■ si ha un incremento del RITORNO VENOSO.
1
■ si ha una CARDIOACCELERAZIONE .
 BILIRUBINA: la bilirubina, che può incrementare in concentrazione per molte e
numerose ragioni, presenta una forte attività DISACCOPPIANTE e soprattutto in
pazienti CARDIOPATICI può INCREMENTARE NETTAMENTE IL RISCHIO DI
SCOMPENSO CARDIACO.
 VELENI METABOLICI come:
 il CIANURO, ha una attività disaccoppiante rispetto all'ultimo anello della catena
respiratoria, blocca cioè il citocromo A3. Per contrastare un avvelenamento da
CIANURO si utilizza un colorante, IL BLU DI METILENE CHE COMPETE CON
IL CIANURO STESSO per i suoi siti di legame inibendone l'azione.
 L'ARSENICO, utilizzato oggi e un tempo:
■ come ricostituente.
1 ADENOMA DELLA TIROIDE: si tratta di una cosa non rara, si tratta di un nodulo iperfuznionate della tiroide che
porta a scompenso cardiaco in quanto da questo incremento della attività.
1
cellulare
■ come terapia per la sifilide.

Sembra presenti attività DISACCOPPIANTE, in particolare BLOCCA LA
GLICOLISI a livello della FOSFOGLUCOCHINASI 2.
ALTERAZIONI DEL CICLO METABOLICO MITOCONDRIALE:
la stragrande maggioranza dei geni degli enzimi mitocondriali è codificata nel genoma
mitocondriale stesso, patologie legate alla alterazione della attività mitocondriale sono
spesso MALATTIE SPESSO MITOCONDRIALI e presentano un meccanismo di
trasmissione peculiare3; dal punto di vista sintomatologico si manifestano come:
 ASTENIA.
 PROBLEMI NEUROLOGICI CHE SI FANNO EVIDENTI SOPRATTUTTO CON IL
PROGREDIRE DELL'ETÀ: i circuiti cerebrali sono molto plastici e la perdita
cellulare, almeno inizialmente, risulta supplita dalla reazione di altre cellule. Nei casi
più gravi si possono avere microinfarti cerebrali.
COMPROMISSIONE DELLA PRODUZIONE ENERGETICA E DANNO
IPOSSICO:
questo tipo di patologia può essere legata a:
 ipoalimentazione.
 difetti di assorbimento intestinale.
 alterata regolazione endrocrina del metabolismo.
 enzimopatie congenite.
 veleni metabolici.
 ipossia.
l'ossigeno è un fattore FONDAMENTALE per il controllo della attività mitocondriale: il
problema PRINCIPALE legato alla ipossia è LA RIDUZIONE DELLA ATTIVITÀ DELLA
POMPA SODIO POTASSIO AD ATP che, come sappiamo, assorbe anche il 33% dell'intero
pool di ATP cellulare.
BLOCCO DELLA POMPA SODIO POTASSIO AD ATP:
il blocco della pompa sodio potassio ad ATP si può verificare in diversi casi, nel caso
specifico si assiste ad:
 AUMENTANO DELLA PRESSIONE OSMOTICA INTRACELLULARE LEGATA A:
 incremento del SODIO intracellulare.
 Incremento del CALCIO intracellulare LEGATO ALLA ATTIVAZIONE
DELL'ANTIPORTO SODIO-CALCIO.
 EDEMA CELLULARE.
OSSERVAZIONE AL MICROSCOPIO:
MICROSCOPIA OTTICA:
Dal punto di vista istologico il danno risulta evidente:
 RIGONFIAMENTO TORBIDO: fondamentalmente si tratta di un impallidimento del
2 Molto spesso i tumori sfruttano un METABOLISMO FERMENTANTE: l'utilizzao dell'arsenico può essere utile in
questo senso in quanto favorisce le cellule a metabolismo ossidativo.
3 Si parla nello specifico di EREDITÀ CITOPLASMATICA legata unicamente quindi a geni non nucleari, quindi
mitocondriali. Questo tipo di patologie presenta:
• modalità di trasmissione particolare: si trasmette unicamente da madre a figlio in quanto il gamete maschile è
privo di MITOCONDI.
• Gravità fenotipica estremamente variabile: nel momento in cui solo una parte dei mitocondi, come avviene
nella stragrande maggioranza dei casi delle patologie silenti, presenti tale mutazione, la gravità dipende dal
numero dei mitocondri malati che segrega nella meiosi.
Ricordiamo che il DNA mitocondriale presenta unicamente 37 geni in 15000 nucleotidi.
2
cellulare
citoplasma alle comuni colorazioni basiche dovuto in particolare a:

 edema cellulare che porta ad una diluizione delle componenti.
 dilatazione del RETICOLO e PERDITA DEI RIBOSOMI ad esso associati.
 RIGONFIAMENTO DEI MITOCONDRI.
 si arriva ad una DEGENERAZIONE VACUOLARE di cellule epatiche e renali a
base, appunto, ischemica, tali vacuoli lisosomiali contengono materiale
PLASMATICO:
 ALBUMINA a livello epatico.
 PROTEINE DEL FILTRATO GLOMERULARE nelle cellule tubulari.
MICROSCOPIO ELETTRONICO:
all'osservazione al microscopio elettronico si possono osservare:
 distacco di granuli dal RER cioè fondamentalmente RIBOSOMI.
 formazione di vescicole dette BLEBS sulla SUPERFICIE CELLULARE.
RUOLO DELLE HIT SHOCK PROTEINS:
NELLE FASI DI ISCHEMIA NON DEFINITIVA è estremamente importante LA
PRODUZIONE DI HIT SHOCK PROTEINS, si tratta di meccanismi di riparazione cellulare
che:
 correggono le conformazioni aberranti e le rotture delle strutture proteiche, in
particolare strutture terziarie delle proteine coinvolte.
 Provocano UBIQUITINAZIONE e DEGRADAZIONE delle proteine alterate.
in un sistema che produce poca energia molte proteine non saranno correttamente
conformate, di conseguenza la attività e la concentrazione di queste HSP incrementa
notevolmente.
HSP E ATEROMI:
la presenza di fattori natura INFIMMATORIA può rendere la placca fragile e favorire
fenomeni di FESSURAZIONE, un processo infiammatorio della placca aterosclerotica è,
come visto in precedenza, normale e risulta mantenuto fondamentalmente da:
• ATTIVITÀ MACROFAGICA che come abbiamo visto rimaneggia soprattutto le parti
periferiche dell'ateroma.
• ATTIVITÀ LINFOCITARIA: il 10% delle cellule delle placche aterosclerotiche è
rappresentato da LINFOCITI e la loro presenza è legata alla presenza di una serie
di HSP che PRESENTANO FUNZIONE DI ligando per SPECIFICI recettori detti
TOLL LIKE RECEPTORS, soprattutto di tipo 60 70 e 90, posti sulla SUPERFICIE
DEI LINFOCITI STESSI e FUNZIONALI A GENERARE LA ATTIVAZIONE DEL
SISTEMA IMMUNITARIO.
Si viene quindi a generare un circolo di questo tipo:
 la attivazione del processo infiammatorio ha la funzione di attivare le cellule
dendritiche.
 Le cellule dendritiche vanno ad attivare i linfociti TH.
 I linfociti TH stimolano una risposta ANTICORPALE E CITOTOSSICA RIVOLTA
PROPRIO CONTRO LE HSP CHE HANNO STIMOLATO LA CELLULA
DENDRITICA.
Il processo infiammatorio quindi, in presenza di DANNO ISCHEMICO E DI
IPERPRODUZIONE DI HSP INCREMENTA IN MODO MOLTO CONSIDEREVOLE.
MECCANISMO DI DANNO IPOSSICO IRREVERSIBILE:
come accennato in precedenza in contemporanea all'incremento del sodio intracellulare si
assiste ad un incremento, per attivazione di un antiporto sodio calcio, ad un incremento
3
cellulare
del calcio intacellulare. Ricordiamo che le concentrazioni di calcio normali sono:

• 10-7 M all'interno della cellula.
• 10-3 M fuori dalla cellula.
Come noto il calcio presenta una attività stimolatoria rispetto a moltissimi diversi fattori e
provoca UNA NECROSI VERA E PROPRIA DEL TESSUTO:
1. ATTIVAZIONE DELLE FOSFOLIPASI ENDOGENE che alterano le membrane
cellulari sia intracellulari che plasmatiche che si squagliano.
2. ATTIVAZIONE DI PROTEASI E IDROLASI INTRACELLULARI con notevoli danni:
1. al citoscheletro.
2. alle membrane.
3. I FOSFOLIPIDI SEPARATI DALLE MEMBRANE HANNO EFFETTO
DETERGENTE SULLE MEMBRANE STESSE e accumulandosi incrementano la
degradazione delle membrane.
4. ULTERIORE INGRESSO DI CALCIO NELLA CELLULA.
5. PERDITA DI ENZIMI:
1. CPK creatin fosfo chinasi.
2. TROPONINE specifiche per il tessuto miocardico e molto utilizzate come
markers cardiaci.
3. LDH lattico deidrogenasi, anch'essa presente cardiomiociti ma meno utilizzata
come marker: sappiamo che risulta presente in diversi tessuti e difficilmente
dosabile in senso significativo.
4. TRANSAMINASI, fondamentalmente possiamo distinguere:
1. SGOT SIERICO GLUTAMMATO OSSALACETATO TRANSAMINASI
presente soprattutto a livello cardiaco e può essere dosato come MARKER
CARDIACO.
2. SGPT SIERICO GLUTAMMATO OSSALACETATO TRANSAMINASI
presente soprattutto a livello epatico e dosato eventualmente come
MARKER PER PATOLOGIE EPATICHE.
Si tratta di QUATTRO MARKER FONDAMENTALI NEL MONITORAGGIO DEL
DANNO ISCHEMICO che vengono riversati normalmente nel plasma a seguito di
danneggiamento delle strutture cellulari.
6. RILASCIO DI ENZIMI LISOSOMIALI NEL CITOSOL che portano inevitabilmente
alla AUTODIGESTIONE.
Il tessuto necrotico fondamentalmente si liquefa.
DIAGNOSI DI INFARTO DEL MIOCARDIO:
l'infarto del miocardio è tipico caso di DANNO IPOSSICO IRREVERSIBILE, dal punto di
vista diagnostico si manifesta tramite:
 ANGOR dolore toracico per cui spesso si utilizza il termine angina.
 ALTERAZIONI DEL TRACCIATO ELETTROCARDIOGRAFICO, nello specifico
possiamo riscontrare:
 SOTTOSLIVELLAMENTO del tratto S-T: questo si verifica nel momento in cui si
abbia un infarto consistente della parete cardiaca.
 ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE ASPECIFICHE: si verifica nel
momento in cui l'infarto non sia massiccio, dal punto di vista clinico non sono
molto significative in quanto potrebbero essere presenti in senso congenito o
comunque indipendente da un eventuale infarto.
la lettura dell'ECG non è sufficiente per determinare se sia necessaria una
4
cellulare
angioplastica o una operazione al cuore che, come noto, presenta una certa
mortalità.
 AUMENTO DEGLI ENZIMI CARDIACI, molto significativo invece, nello specifico si
dosano generalmente:
 AUMENTO DELLA CPK creatin fosfo chinasi in particolare la CPK MB specifica
del cuore.
 AUMENTO DELLA TROPONINA I: un tempo veniva utilizzata anche la troponina
T, oggi l'enzima maggiormente dosato è questo.
INTERPRETAZIONE DEI LIVELLI DI MARKER CARDIACI:
gli enzimi cardiaci non sono presenti nel sangue a seguito di una manifestazione
anginosa, i loro livelli presentano infatti:
• una variazione TEMPORALE A CAMPANA.
• possono non essere presenti in TEMPI CORONARICI: possono cioè non
incrementare nel TEMPO CHE INTERCORRE TRA UNA SINTOMATOLOGIA
DOLOROSA E IL TEMPO DI OSSERVAZIONE o DI PRELIEVO (tempo coronarico),
quantomeno non sempre; risulta quindi importare valutare nella diagnosi il tempo
trascorso tra la manifestazione e l'intervento clinico.
ENZIMI CARDIACI VALUTATI A LIVELLO CLINICO SONO FONDAMENTALMENTE:
• mioglobina.
• CPK.
• CPK-MB.
• TROPONINA T e I.
questi enzimi presentano una tempistica
differente:
 LA TROPONINA:
 risulta molto bassa fino a 4-6 ore
dall'evento.
 comincia ad alzarsi nettamente
dalle 4 alle 8 ore.
 Alle 14 ore dall'evento raggiunge i
9ng/ml.
 LA CPK rilasciata da diversi organi
oltre che dal cuore, non è un indice
affidabilissimo:
 cresce in modo abbastanza deciso
fino alle 10 ore fino a 500mU/ml.
 cala dalle 10 ore in poi.
 LA CPK-MB componente specifica del cuore, molto meno innalzata, ma
decisamente più indicativa rispetto all'infarto del miocardio:
 sale in maniera abbastanza regolare inizialmente.
 dalle 10 ore raggiunge il suo picco di 20mU/ml.
 Cala dalle 10 ore dall'evento in poi.
 LA MIOGLOBINA sale molto rapidamente, ha un picco estremamente elevato dopo
due ore dal danno necrotico. Anche in questo caso si tratta di un INDICATORE
ASPECIFICO, la mioglobina incrementa infatti anche in caso di:
 attività fisica, soprattutto la corsa.
 iniezione intramuscolare di qualsiasi tipo.
5
cellulare
addirittura possiamo dire che i livelli di mioglobina sono maggiormente elevati,

almeno nei primissimi momenti, in caso di:
 angina instabile.
 dolore non cardiaco a livello della gabbia toracica.
NON RISULTA QUINDI UN BUON MARKER PER L'INFARTO DEL MIOCARDIO.
ASPETTI MORFOLOGICI DEL DANNO IPOSSICO IRREVERSIBILE:
quello che ci convince del fatto che un tessuto è andato incontro a danno irreversibile sono
dei corrispettivi morfologici di alterazione nucleare:
 PICNOSI cioè addensamento nucleare.
 CARIORESSI cioè frammentazione nucleare.
 CARIOLISI cioè scomparsa per digestione del nucleo.
Tessuto miocardico infartuato, si
possono vedere molto bene:
CARIOLISI mancanza dei nuclei
cellulari.
EDEMA CELLULARE.
INFILTRATO LINFOMONOCITARIO
legato alla infiammazione.
fondamentalmente la cellula diviene un involucro vuoto, privo di contenuto. La cellula ha

alla microscopia ELETTRONICA un aspetto specifico per cui si registrano:
 ALTERAZIONI DELLA MEMBRANA CELLULARE:
 perdita di strutture specifiche.
 rottura delle blebs.
Questi aspetti risultano più o meno visibili a seconda della preparazione del
campione con microtomo.
 ALTERAZIONI DEL CITOPLASMA:
 RIGONFIAMENTO DEI MITOCONDRI: si tratta del SEGNO PIÙ
CARATTERISTICO DI UN DANNO IRREVERSIBILE soprattutto per quanto
riguarda la IPOSSIA.
 PRESENZA DI STRUTTURE MIELINICHE.
 PERDITA DI ORGANULI CITOPLASMATICI.
LA RIPERFUSIONE:
I danni legati all'infarto del miocardio SI ESTRINSECANO PER LA MAGGIOR PARTE TRA
LE 4 E LE 6 ORE SUCCESSIVE ALL'EVENTO, quindi:
 se si riperfonde l'organo prima delle due ore, il danno è praticamente non
persistete, il rischio permane in ogni caso legato ad una FIBRILLAZIONE ATRIALE
che può divenire anche letale.
 se si riperfonde l'organo successivamente alle 6 ore la riperfusione NON HA
EFFETTI POSITIVI: le cellule sono danneggiate e il tessuto non può riprendere la
sua funzionalità originale. Ad oggi si possono avere dei buoni motivi per
riperfondere un organo anche dopo 12 ore dall'evento infartuante.
6
cellulare
 se si riperfonde l'organo per esempio dopo QUATTRO ORE, si avrà UN NETTO

INCREMENTO DEL DANNO NECROTICO che PEGGIORA IN MODO DECISIVO
LA SITUAZIONE.
Le situazioni sono molto variabili soprattutto in relazione a:
 dimensione della lesione.
 grado della ostruzione.
 Caratteristiche dell'individuo.
RIPERFUSIONE ED EFFETTO PARADOSSO
a causa del calo delle concentrazioni di ATP la cellula CONTINUA LA SUA
DEGRADAZIONE DELLA ADENOSINA E, una volta terminato l'utilizzo energetico
degradando l'ATP ad AMP produce:
 adenosina.
 Adenina.
 Ipoxantina.
 Xantina.
la xantina viene poi DEGRADATA AD ACIDO URICO ed ELIMINATA; questo tipo di
reazione è catalizzato da due enzimi:
 XANTINA DEIDROGENASI in situazione normale.
 XANTINA OSSIDASI che si attiva per modificazione della xantina deidrogenasi in
CASO DI IPOSSIGENAZIONE.
Se a seguito della attivazione della XANTINA OSSIDASI, quindi ipossia, si somministra
ossigeno, questo enzima produce:
 ACIDO URICO.
 ANIONE SUPEROSSIDO.
l'anione SUPEROSSIDO e le diverse molecole da esso derivate PORTANO AD UN
NETTO INCREMENTO DEL DANNO NECROTICO PER DISTRUZIONE DIRETTA DELLE
STRUTTURE CELLULARI VICINE.
SINDROME DA ISCHEMIA-RIPERFUSIONE:
Nota la causa dell'effetto paradosso, la situazione risulta gestibile, ma si parla in linea
generale di una VERA E PROPRIA SINDROME DA ISCHEMIA-RIPERFUSIONE che
interessa non solo il cuore, ma anche altri organi, per esempio:
 ricanalizzazione coronarica dopo infarto del miocardio in tutte le sue modalità.
 ripresa della attività cardiaca a seguito di:
 arresto della attività contrattile.
 cardioplegia in ipotermia durante by-pass cardiopolmonare.
Si tratta di fatto di una riperfusione e può portare a problemi molto seri.
 riperfusione cerebrale nella rianimazione cardiopolmonare: l'encefalo resiste alla
ischemia per 10 minuti al massimo, anche a livello CEREBRALE LA
RIPERFUSIONE NEI TEMPI PIÙ TARDIVI PUÒ INCREMENTARE IL DANNO
CEREBRALE.
 trattamento dello shock emorragico O WHOLE BODY ISCHEMIA per cui nel
momento in cui si abbia una perdita notevole di sangue, l'organismo convoglia tutto
il sangue rimanente negli organi di maggiore importanza, quindi si hanno:
 calo della circolazione.
 incremento della vasocostrizione per cui non arriva più sangue ad organi quali:
■ fegato.
■ intestino.
7
cellulare
■ rene.
 permane una perfusione cardiaca, encefalica e polmonare.
La riperfusione dell'organismo può portare negli organi privati di sangue ad un
incremento del danno necrotico.
 RIPERFUSIONE DI ORGANI TRAPIANTATI può avvenire nel momento in cui vi sia
stata una conservazione non idonea o troppo lunga.
 RIPERFUSIONE DI AUTOTRAPIANTI come il riattaccare un braccio o un dito,
l'effetto dipende sempre e comunque dal tempo trascorso.
 RIPERFUSIONE DOPO CONGELAMENTO.
 RIPERFUSIONE DI ARTI CON BY-PASS REALIZZATO TARDIVAMENTE.
 SINDROME DA SCHIACCIAMENTO: la riperfusione di un arto per eliminazione
dell'ostacolo fisico alla circolazione può portare ad un incremento del danno
necrotico.
Effetto della RIPERFUSIONE sui livelli

di ENZIMI CARDIACI E QUINDI SUL
DANNO AI CARDIOMIOCITI. Si può
notare come gli indicatori presentino
rapporto molto differente a seconda del
momento in cui viene effettuata la
riperfusione.
APPROCCI TERAPEUTICI AL DANNO ISCHEMICO ed EFFETTI PARADOSSO:

nel corso dei tentativi di approccio alla riperfusione cardiaca e di altri tessuti come visto in
precedenza, si sono tentate numerose e diverse vie osservando inoltre altri effetti peculiari
della patologia in questione:
 A CAUSA DELL'OXYGEN PARADOX è importate PRESTARE LA MASSIMA
ATTENZIONE DURANTE I PROCESSI DI RIPERFUSIONE.
 ANTINFIAMMATORI che si sono dimostrati utili nel coniglio dove bloccano la flogosi
successiva alla rivascolarizzazione dell'organo, NELL'UOMO SONO EFFICACI IN
MANIERA MINIMA e SOLO A TRE ORE DALL'EVENTO.
 CALCIUM PARADOX si è tentato di bloccare l'incremento ischemico di calcio
intracellulare che, come sappiamo, è il principale responsabile della citotossicità
ischemica, ma i chelanti di questo ione si sono dimostrati INEFFICACI.
 pH PARADOX: ricordiamo che se di colpo si assiste ad un INCREMENTO DEL pH
e quindi UN RITORNO ALLA SITUAZIONE DI NORMALITÀ IL DANNO
PEGGIORA, sembra che questo fattore, registrato clinicamente, abbia a che fare
con la rimozione dell'acido lattico prodotto.
 MITOCHONDIRIAL PTP permeability transition pore: si tratta di un canale non
selettivo del foglietto interno della membrana mitocondriale. Tale canale risulta
8
cellulare
fondamentale nel danno ischemico:

 l'apertura del canale fa COLLASSARE il potenziale della membrana
mitocondriale.
 disaccoppia LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA.
 determina uno svuotamento di ATP e conseguente morte cellulare.
durante l'ischemia mitocondriale TALI PORI RESTANO CHIUSI, per APRIRSI
ENTRO I PRIMI MINUTI DOPO LA RIPERFUSIONE IN RISPOSTA:
 AL CARICO MITOCONDRIALE DI CALCIO.
 ALLO STRESS OSSIDATIVO.
 AL RITORNO ALLA NORMALITÀ DEL pH.
Tale canale quindi SAREBBE RESPONSABILE DI MOLTI DEI FATTORI
PARADOSSO LEGATI ALLA RIPERFUSIONE CARDIACA e diviene un
BERSAGLIO FONDAMENTALE PER LA CARDIOPROTEZIONE.
APPROCCIO TERAPEUTICO ALL'EFETTO PARADOSSO:
Due sono gli approcci possibili relativi a questo tipo di fattore;
• ISCHEMIC POST CONDITIONING: postcondizionamento dell'ischemia, cioè
INTERRUZIONE DELLA RIPERFUSIONE CON TRE CICLI DI TRENTA SECONDI,
questo riduce la ESTENSIONE DELLA ZONA INFARTUALE NEI CANI DAL 47
ALL'11%. Fondamentalmente funziona in questo modo:
◦ ritarda il riprestino del pH normale per l'allontanamento dell'acido lattico.
◦ inibisce la riapertura dei PTP mitocondriali.
A livello sperimentale funziona molto bene.
• TARGETING THE MITOCONDRIAL PTP: si tratta di una terapia che attacca
direttamente il canali PTP. Nello specifico sfrutta:
◦ CICLOSPORINA.
◦ SANGLIFERINA A.
si tratta di BLOCCANTI ESTREMAMENTE SPECIFICI E PRECISI.
9
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare 5: malattie del metabolismo cellulare
PATOLOGIE DEL METABOLISMO CELLULARE

Si tratta di patologie legate a DIFETTI EREDITARI ASSOCIATI AD UNA ALTERAZIONE
DELLA ATTIVITÀ DI ENZIMI INTRACELLULARI1.
Di fatto l'alterazione della attività enzimatica non sempre coincide con la totale assenza
dell'enzima depositario dei tale attività, l'utilizzo quindi di test quali CRM (cross reacting
material) capaci di segnalarne la presenza, NON SONO INDICATIVI A LIVELLO
DIAGNOSTICO. L'effetto della patologia in questione può essere legato
fondamentalmente a tre fattori:
 ACCUMULO DI COMPONENTI METABOLICHE a monte della deficienza.
 ALTERAZIONI DI VIE METABOLICHE e non necessariamente il loro spegnimento.
 MANCANZA DI PRODOTTO.
DIVERSI EFFETTI DELL'ACCUMULO METABOLICO:
a seconda della natura, polare o apolare generalmente, del metabolita preso in esame, IL
SUO SMALTIMENTO O ACCUMULO ASSUMERÀ CARATTERI DIFFERENTI, nello
specifico ricordiamo che i metaboliti in eccesso:
• POSSONO ESSERE ELIMINATI CON LE URINE se presentano natura POLARE:
caso tipico è la GALATTOSURIA, evidente nel lattante ma non manifesta dal punto
di vista metabolico molto spesso.
• POSSONO DEPOSITARSI se SCARSAMENTE SOLUBILI: un tipico esempio è la
gotta legata al deposito di ACIDO URICO NELLE ARTICOLAZIONI CHE DA
LUOGO AD ARTRITI INFIAMMATORIE MOLTO DOLOROSE. Tali artriti si risolvono
generalmente nell'arco di qualche giorno.
• ACCUMULO IN AMBIENTE LIPIDICO per sostanze LIPOSOLUBILI: un esempio è
l'accumulo di BILIRUBINA NEI NUCLEI DELLA BASE; tale patologia è legata
soprattutto ad una DEFICIENZA DI URIDIN DIFOSFO GLUCONATO
GLUCURONIL TRANSFERASI fondamentale per la ELIMINAZIONE DELLA
BILIRUBINA e nello specifico nella sua GLUCURONAZIONE 2. Alla nascita il
bambino presenta sempre una FISIOLOGICA IMMATURITÀ DI QUESTO
FATTORE che può essere più o meno marcata, nello specifico ricordiamo che:
◦ spesso i bambini presentano una lieve iperbilirubinemia alla nascita che si
manifesta con un colore maggiormente scuro della cute.
◦ In casi più gravi la immaturità della barriera ematoencefalica lascia filtrare la
bilirubina attraverso verso le strutture dell'encefalo e ne consente l'accumulo nei
gangli della base dove può provocare seri danni. Nell'adulto, in virtù della
integrità della barriera stessa, IL PROBLEMA NON SI PRESENTA.
La terapia prevede la degradazione della bilirubina in biliverdina tramite terapia
radiante basata su ULTRAVIOLETTI.
• ACCUMULO NEL LUOGO I PRODUZIONE a causa della inadeguata degradazione
generalmente, si tratta di malattie LISOSOMIALI o DA ACCUMULO o
TESAURISMOSI LISOSOMIALI EREDITARIE.
Due patologie interessano in particolare l'accumulo di ioni a livello tissutale, si parla di:
• MALATTIA DI WILSON in riferimento all'accumulo di rame.
• EMOCROMATOSI in riferimento all'accumulo di ferro.
1 tecnicamente in questo tipo di patologie l'approccio della terapia genica sarebbe possibile.
2 normalmente la bilirubina non è solubile in ambiente polare: il legame a livello epatico di acido glucuronico al
composto in questione ne consente la eliminazione tramite il sangue.
1
GALATTOSEMIA CONGENITA:
si tratta di una malattia dell'infanzia relativamente rara e caratterizzata dalla incapacità di
degradare e metabolizzare il galattosio per mancanza della GALATTOSIO 1-P URIDIL
TRANSFERASI, ENZIMA FONDAMENTALE A CONVERTIRE IL GALATTOSIO IN
GLUCOSIO. La frequenza è piuttosto bassa, circa 1/600.000 pazienti.
POSSIBILI CONSEGUENZE:
le possibili conseguenze della mancata attività di questo enzima sono fondamentalmente:
1. si accumula il GALATTOSIO 1-P NEI TESSUTI: questo composte presenta una
azione TOSSICA che si manifesta in particolare a livello GASTROENTERICO
come:
1. VOMITO.
2. DIARREA.
3. INAPPETENZA.
Tali sintomi appaiono immediatamente con la prima poppata e la patologia risulta
facilmente riscontrabile.
2. incremento della GALATTOSEMIA dopo l'assunzione di latte.
3. CALO DELLA LIBERAZIONE EPATICA DI GLUCOSIO, l'organismo presenta un
metabolismo funzionante infatti e dopo la introduzione di lattosio assistiamo a:
1. IPERGALATTOSEMIA che significa presenza di nutrienti nel plasma, ma
nutrienti che non possono essere utilizzati.
2. Inibizione della LIBERAZIONE DI GLUCOSIO A LIVELLO EPATICO.
3. CRISI IPOGLICEMICA che può portare a CONVULSIONI.
4. ATTIVITÀ ALDOSO-REDUTTASICA nel CRISTALLINO che può portare alla
CATARATTA: il galattosio nel cristallino, ad opera della ALDOSO REDUTTASI,
enzima NADH dipendente, si trasforma in GALATTITOLO che precipita nel
cristallino e provoca OPACIZZAZIONE dello stesso.
ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEI CARBIODRATI NELL'ADULTO:
patologia molto più frequente della precedente, interessa anche il 10% della popolazione.
Molto spesso anche nell'adulto si manifestano intolleranze al lattosio legate generalmente
dal punto di vista enzimatico alla mancanza di LATTASI enzima dell'orletto a spazzola
degli enterociti che scinde il lattosio in:
 glucosio.
 galattosio.
E IMPEDISCE L'ASSORBIMENTO DEL DISACCARIDE. il mancato assorbimento di
galattosio:
 provoca un incremento della pressione osmotica.
 Provoca la attivazione di processi di fermentazione legati alla attività della flora
batterica intestinale.
 Provoca un calo del pH intestinale.
il calo del pH è il principale responsabile della sintomatologia in quanto da vita ad UNA
ATTIVITÀ IRRITATIVA DELLA MUCOSA E ALL'INCREMENTO DELLA MOTILITÀ
INTESTINALE che si manifesta come diarrea generalmente. L'effetto dipende,
naturalmente, dalla quantità di latte assunto dal paziente.
TESAURISMOSI LISOSOMIALI:
si tratta di difetti della funzione di degradazione lisosomiale generalmente a trasmissione
AUTOSOMICA RECESSIVA.
GLI ENZIMI LISOSOMIALI:
si tratta di IDROLASI ACIDE prodotte dal reticolo endoplasmico che vanno spesso
2
incontro a MODIFICAZIONI POST TRADUZIONALI fondamentali per il loro TRASPORTO

e la loro ATTIVAZIONE. Generalmente tali molecole vengono associate al MANNOSIO
SEI FOSFATO:
 il mannosio sei fosfato coniugato va ad associarsi ad un recettore sulle vescicole
del golgi.
 si stacca una vescicola di trasporto contenente l'enzima associato alla membrana.
 l'enzima viene trasportato a livello del lisosoma.
 viene liberato e attivato nel lisosoma.
POSSIBILI CAUSE DI TESAURISMOSI LISOSOMIALI:
le cause che possono alterare la funzione lisosomiale sono diverse e numerose, nello
specifico ricordiamo alcune categorie di disfunzioni:
 ENZIMI INATTIVI DAL PUNTO DI VISTA CATALITICO: l'enzima è presente ma non
funziona, si tratta di evenienze, nel quadro della patologia, abbastanza frequenti.
 ALTERAZIONI NELLE MODIFICAZIONI POST TRADUZIONALI DEGLI ENZIMI:
per esempio alterazioni dei meccanismi di CONIUGAZIONE CON IL MANNOSIO
6P la cui assenza impedisce la attivazione dell'enzima.
 MANCANZA DI ATTIVATORI ENZIMATICI che possono essere reattivi sia in
relazione al substrato sia in relazione all'enzima.
 MANCANZA DI PROTEINE DI TRASPORTO CHE SCARICANO IL MATERIALE
DIGERITO FUORI DAI LISOSOMI.
Le possibilità quindi, di fronte ad una patologia metabolica, possono essere molto diverse,
la eventuale terapia genica potrebbe risultare difficoltosa proprio per questo motivo: è
indispensabile individuare con precisione li gene difettivo e sostituirlo.
EFFETTI DELLE TESAURISMOSI LISOSOMIALI:
DAL PUNTO DI VISTA CELLULARE possiamo riconoscere:
 ACCUMULO DI PRODOTTI INDIGERITI O PARZIALMENTE DIGERITI NEI
LISOSOMI.
 PRODUZIONE E ACCUMULO DI LISOSOMI che RISULTANO RIGONFI.
 INTERFERENZA NEI PROCESSI CELLULARI.
Il fenotipo può poi esser molto differente, nello specifico:
 l'accumulo di componenti indigerite può creare molti problemi rispetto al
metabolismo dei GANGLIOSIDI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE.
 Lo stimolo delle cellule macrofagiche atte allo smaltimento di molecole di scarto si
manifesta come una EPATOSPLENOMEGALIA.
PRINCIPALI TESAURISMOSI LISOSOMIALI EREDITARIE:
le tesaurismosi possono essere classificate in diverse categorie:
 GLICOGENOSI legate ad accumulo di glicogeno nella cellula, riconosciamo:
 MALATTIA DI POMPE caratterizzata da:
■ deficienza della 1-4 glucosidasi, enzima presente tra le diramazioni del
glicogeno.
■ accumuli lisosomiali nel fegato, nel cuore e nei muscoli.
 MALATTIA DI VON GIERKE: non si tratta propriamente di una tesaurismosi
lisosomiale in quanto il glicogeno si accumula al di fuori del lisosoma, viene in
ogni caso generalmente classificata come tale; nello specifico ricordiamo che si
tratta di:
■ deficienza della GLICOGENO FOSFORILASI.
■ Si manifesta con:
 EPATOMEGALIA.
3
 IPOGLICEMIA A DIGIUNO.
Il glicogeno non viene degradato e di conseguenza non viene fornito
glucosio a livello ematico.
 SFINGOLIPIDOSI relative agli sfingolipidi, si tratta di GLICOLIPIDI O
FOSFOLIPIDI. Nello specifico riconosciamo:
 MALATTIA DI GAUCHER:
■ deficienza di glucocerebrosidasi.
■ Accumulo macrofagico di lipidi che porta ad EPATOSPLENOMEGALIA.
 MALATTIA DI NIEMANN PICK:
■ deficienza di sfingomielinasi.
■ Accumulo macrofagico di lipidi che porta ad EPATOSPLENOMEGALIA.
 MALATTIA DI TAY SACHS:
■ deficienza della gangliosidasi.
■ si manifesta con ritardi mentali significativi legati alla mancata attività di tale
enzima.
 TESAURISMOSI DI TRIGLICERIDI si ricorda in particolare la malattia di Wolfaman,
estremamente rara. In presenza di tali disfunzioni si assiste ad una steatosi epatica
primitiva, non legata cioè a fattori secondari ma direttamente ad una incapacità di
smaltire i lipidi in questione3.
 MUCOLIPIDOSI: difetti di smaltimento di LIPOPROTEINE per cui si possono
registrare depositi a livello:
 del SISTEMA NERVOSO CENTRALE.
 del FEGATO.
 MUCOPOLISACCAROSI si tratta di alterazioni dello smaltimento di complessi
GLICOPROTEICI. Un tipico esempio sono i GLICOSAMINOGLICANI,si parla di:
 MALATTI ADI HURLER:
■ deficit della ialuronidasi.
■ accumulo nella matrice extracellulare di tali componenti, possono essere
interessati cornea, sottocute, articolazioni e ossa.
 MALATTIA DI SANFILIPPO dove le alterazioni interessano diversi enzimi ma la
cui sintomatologia risulta riconducibile ad un quadro patologico comune
associato a disfunzioni del SNC.
Nel complesso si assiste a:
 idrocefalo comunicante.
 mal di testa.
 compressione del midollo spinale.
 patologie oculari:
■ patologie della retina.
■ glaucoma.
che possono eventualmente portare alla cecità.
a livello di NEUROIMAGING si riconosce la presenza di UN INGROSSAMENTO
DELLE MENINGI legato ALL'ACCUMULO DI MUCOPOLISACCARDI tale per cui
l'encefalo risulta distaccato dalla superficie interna della calotta cranica.
3 da non confondere con le steatosi epatica secondaria: si tratta di patologie da accumulo legate spesso ad
iperlipidemia familiare.
4
Giordano Perin; patologia generale: patologia cellulare 6: la senescenza
LA SENESCENZA:
Il passaggio dalla giovinezza all'età adulta è caratterizzato dalla SOSTITUZIONE DI
STRUTTURE CELLULARI CON STRUTTURE CICATRIZIALI CONNETTIVALI.
I fattori che possono giustificare tale radicale cambiamento delle strutture del nostro corpo
sono fondamentalmente due:
1. UNA VERA E PROPRIA LESIONE CELLULARE operata in maniera generalizzata
da FATTORI DI PEROSSIDAZIONE, tra questi fattori di perossidazione ricordiamo
sicuramente il fattore AGE o advanced glycosilation end products, ma anche molti
altri: la stessa catena respiratoria con la sua attività PRODUCE RADICALI LIBERI
DELL'OSSIGENO in particolare l'anione superossido. Ci difendono da questo tipo
di insulti:
1. antiossidanti vitaminici quali la vitamina E, la vitamina C e altre vitamine.
2. il sistema del glutatione, fondamentale per ridurre, come accennato, il danno
cellulare diretto che è estremamente pericoloso.
3. Le xantine soprattutto derivate dal caffè.
4. il sistema bilirubina-biliverdina.
5. La catalasi.
6. Le HSP che modificano le strutture proteiche facendo in modo che queste
mantengano la loro conformazione normale.
Il danno cellulare si manifesta molto spesso con la produzione di LIPOFUXINE: si
tratta di pigmenti giallastri derivati dalla perossidazione dei lipidi e osservabili in
alcune cellule.
2. NORMALE RIDUZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE legata all'età,
tale fattore risulta associato:
1. al gene CLK o CLOCK che determina con la sua attivazione un rallentamento
della moltiplicazione cellulare.
2. un gene che codifica per una ELICASI: si tratta di un enzima che normalmente
srotola il DNA favorendone la riparazione. Una alterazione di questo enzima si
verifica nella SINDROME DI WERNER che si manifesta in un
INVECCHIAMENTO PRECOCE.
3. Nella ATASSIA TELENGECTASIA si riscontrano:
1. ATASSIA cioè la mancanza di coordinazione dei movimenti.
2. TELEANGECTASIA cioè la comparsa di angiomi cutanei e cerebrali.
Dal punto di vista molecolare in questa patologia abbiamo una disfunzione di
ATM: si tratta di un gene SENSORE DEL DANNO GENOMICO che, nel
momento in cui sia presente una alterazione del DNA, è in grado di riconoscerla
e di stimolarne la riparazione.
4. TELOMERASI: si tratta di un enzima che FABBRICA I TELOMERI DEI
CROMOSOMI, come noto la lunghezza del telomero condiziona in modo
MOLTO STRETTO LA CAPACITÀ PROLIFERATIVA DELLA CELLULA.
LA TELOMERASI:
ad ogni ciclo di replicazione del DNA degli enzimi ad RNA e DNA DIPENDENTI producono
dei PRIMERS in direzione 5' → 3' di RNA che vengono poi allungati da ENZIMI DNA
DIPENDENTI che replicano il materiale in questione: alla estremità del cromosoma,
chiaramente, una piccola parte del materiale genetico non può essere trascritta e viene
semplicemente perduta. La parte terminale del cromosoma viene detta TELOMERO e di
1
fatto:
• ad ogni ciclo cellulare viene accorciata.
• Non codifica per alcuna proteina.
• È costituita di sequenze di guanina e timina principalmente.
• Ha la funzione fondamentale di:
◦ impedire che diversi cromosomi si associno tra loro tramite le estremità.
◦ Impedire che venga perso parte del genoma codificante.
LA TELOMERASI è un enzima CHE ALLUNGA I TELOMERI facendo in modo quindi che
anche nel momento in cui la cellula si replichi in modo molto rapido, non vi sia perdita di
materiale genetico. Nello specifico possiamo dire che la telomerasi risulta:
• particolarmente attiva nelle cellule EMBRIONALI.
• Molto attiva ma meno del caso precedente nelle cellule STAMINALI.
• Inattiva fondamentalmente nelle cellule ADULTE.
L'ALLUNGAMENTO DEL TELOMERO:
il processo procede in questo modo:
• una proteina associata a qualche migliaio di basi di RNA, nello specifico si tratta di
una seguenza di AGGGTT si associa al primer terminale formato alla estremità del
cromosoma.
• La TELOMERASI, che agisce come una trascrittasi inversa, TRASCRIVE IL
MESSAGGIO IN FORMA DI RNA IN DNA allungando il cromosoma di qualche
migliaio di basi.
In questo modo il cromosoma viene allungato e il telomero mantenuto. La TELOMERASI
UMANA prende il nome di hTERT.
TELOMERI E PROLIFERAZIONE CELLULARE:

in condizioni normali ATM, la proteina che controlla i meccanismi di riparazione del DNA,
una volta percepito un danno al genoma, attiva la proteina p53 CHE BLOCCA LA
PROLIFERAZIONE CELLULARE: è sufficiente che un cromosoma presenti un
TELOMERO MOLTO ACCORCIATO E QUESTO MECCANISMO DI BLOCCO SI ATTIVA
E IMPEDISCE UNA ULTERIORE PROLIFERAZIONE. Nelle cellule tumorali, inoltre, si
registra quasi sempre una riaccensione delle telomerasi.
LA p53:
il blocco della p53 è uno dei meccanismi di recente scoperta associati alla proliferazione
cellulare incontrollata. Dal punto di vista sperimentale il blocco della p53 si può ottenere:
 in vitro tramite diversi composti.
2
 In vivo per l'azione di numerosi virus quali:

 papillomavirus.
 virus di epsteinn barr.
 virus dell'epatite.
 altri virus.
il blocco della p53 porta, quantomeno in vitro, a:
 formazione di cromosomi ALTERATI.
 alterazione della azione delle LIGASI che legano cromosomi
differenti tra loro.
Si assiste quindi ad alterazioni considerevoli del genoma cellulare,
MA NONOSTANTE QUESTO LA CELLULA CONTINUA A Struttura della proteina
RIPRODURSI E MOLTIPLICARSI. p53.
MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA REPLICAZIONE DA DANNO GENETICO:

in una cellula normale la replicazione del DNA innesca dei meccanismi di controllo
fondamentali per impedire che la cellula si riproduca a partire da materiale genetico
aberrante, nello specifico un danno del DNA innesca la attività della p53 che a sua volta si
lega al DNA e provoca la attivazione di:
• p21 che inibisce la attivazione delle cicline e blocca il ciclo cellulare.
• GADD45 che ha la capacità di riparare attivamente il DNA.
• BAX che ha la capacità di stimolare la apoptosi cellulare.
In assenza di P53 questi processi non si attivano e LA PROLIFERAZIONE CELLULARE
DIVIENE INCONTROLLATA.
LA DOMINANZA NEGATIVA:
La proteina p53 è UN TETRAMERO proteico prodotto dai due alleli caratterizzati da un
fenomeno detto di DOMINANZA NEGATIVA: se anche solo una delle subunità risulta
alterata, il prodotto di questo singolo gene mutato fa si che LA MOLECOLA INTERA NON
POSSA ASSEMBLARSI.
3
Giordano Perin: fisiopatologia generale 1: disfunzioni dell'equilibrio idricosalino
ALTERAZIONI DELL'EQUILIBRIO IDRICO SALINO

il corpo umano è composto per la gran parte di acqua: il 60% del peso corporeo di un
individuo maschio di 70 chili circa è composto di tale elemento. La quantità relativa di
acqua rispetto al peso corporeo dell'individuo varia sensibilmente in relazione all'età:
 nel bambino l'80% del peso corporeo è di acqua.
 nell'adulto il 60% del peso è composto di acqua.
 nell'anziano il 40% del peso corporeo è composto di acqua.
altri fattori che influiscono in modo significativo su questo fattore sono i seguenti:
 COSTITUZIONE: il tessuto adiposo si presenta scarsamente idratato di
conseguenza la presenza di adipe indica un calo della percentuale di acqua
presente nell'organismo.
 SESSO nello specifico:
 ESTROGENI E PROGESTERONE sono responsabili della struttura fisica
femminile maggiormente ricca il lipidi rispetto a quella maschile.
 MUSCOLI meno presenti generalmente nella donna.
complessivamente, a parità di condizioni, un individuo femmina presenta il 50% di
acqua contro il 60% del maschio.
Nel complesso la distribuzione può essere schematizzata in questo modo:
BAMBINO UOMO DONNA
80,00% 65,00% 55,00% SOTTOPESO
70,00% 60,00% 50,00% NORMOPESO
85,00% 55,00% 45,00% SOVRAPPESO
COMPARTIMENTI IDRICI E LORO VALUTAZIONE:

l'acqua presente nel nostro corpo si trova distribuita in due compartimenti principali:
 INTRACELLULARE comprende tutte le cellule del nostro organismo, comprese
quelle del sangue. Ammonta al 36% dell'acqua totale.
 EXTRACELLULARE che comprende:
 compartimento vascolare che comprende principalmente il plasma.
 compartimento interstiziale, separato dal plasma dal solo endotelio ed in
comunicazione con il plasma. Comprende:
■ il liquido interstiziale.
■ la linfa.
È in stretta comunicazione con il PLASMA ed entra con esso in equilibrio in circa
10 minuti.
 acqua transcellulare: acqua presente nelle cavità preformate, per esempio nelle
cavità pleuriche ma non solo. Si tratta di un acqua a lento scambio con il
plasma, il suo flusso verso il compartimento vascolare è ostacolato infatti da:
■ l'epitelio che delimita la cavità.
■ l'endotelio che delimita la struttura del vaso.
 acqua sequestrata che si colloca per esempio nel connettivo o nel tessuto
osseo, anche questo compartimento presenta una velocità di scambio molto
ridotta con il plasma.
Ammonta al 24% dell'acqua totale.
VOLUME DEI DIVERSI COMPARTIMENTI e LORO VALUTAZIONE:
la valutazione del volume dei compartimenti vascolari può essere eseguita tramite la
TECNICA DELLA DILUIZIONE per cui si sceglie un indicatore, che deve presentare della
1
caratteristiche adatte, in una certa quantità nota Q, tale sostanza viene distribuita
uniformemente nel volume che si intende determinare che verrà, sulla base della
diluizione di Q, valutato. Nello specifico possiamo dire che IL VOLUME CERCATO È
DETERMINATO DAL RAPPORTO TRA LA QUANTITÀ Q E LA SUA CONCENTRAZIONE
C:
Q
V=
C
La misurazione di C deve essere eseguita naturalmente nel momento in cui l'indicatore si
sia distribuito in modo uniforme valutando, quando noto, quanto di questo indicatore possa
essere andato perduto. Un buon indicatore deve:
 distribuirsi rapidamente nel volume che si intende valutare.
 permanere nel comparto sotto esame.
 non deve essere ESCRETO o METABOLIZZATO.
 non deve essere tossico.
 deve essere facile da misurare.
la misurazione viene eseguita generalmente con prelievo di plasma.
È importante sottolineare il fatto che, per le loro caratteristiche, ALCUNI
COMPARTIMENTI NON POSSONO ESSERE MISURATI, MA SOLO CALCOLATI a
partire da altri misurati in precedenza.
VALUTAZIONE DEL VOLUME TOTALE:
si cerca un indicatore che oltrepassi la barriera endoteliale e quella cellulare, si utilizzano
quindi:
 acqua marcata con duterio (acqua pesante).
 Acqua marcata con trizio (acqua triziata).
 Antipirina.
la distribuzione avviene generalmente in due ore, eseguendo un prelievo dopo questo
periodo di tempo, è possibile calcolare il VOLUME TOTALE
VALUTAZIONE DEL VOLUME EXTRACELLULARE:
si utilizza un indicatore che non oltrepassa la membrana plasmatica, si utilizzano
generalmente ioni radioattivi come:
 cloruro.
 sodio.
 bromuro.
 Tiocianato, meno pratico nello specifico in quanto esce dal compartimento in fase di
misurazione.
VALUTAZIONE DEL VOLUME INTRACELLULARE:
non è misurabile direttamente ma risulta facilmente calcolabile come la differenza tra il
volume totale e quello extracellulare.
VALUTAZIONE DEL VOLUME PLASMASTICO:
si possono utilizzare come indicatori:
 albumina con iodio marcato.
 colorante come il blu Evans che si lega alle proteine plasmatiche e non penetra
nelle cellule. Il blu Evans nello specifico:
 presenta una rapidità di distribuzione significativa, in circa 10 minuti si è
completamente distribuito.
 Lascia il circolo con una percentuale valutata al 5% all'ora, risulta quindi
facilmente dosabile e valutabile.
Il volume del plasma risulta quindi facilmente dosabile.
2
VALUTAZIONE DEL VOLUME INTERSTIZIALE:

il volume interstiziale non è valutabile direttamente, ma risulta facilmente misurabile come
la differenza tra il volume interstiziale e plasmatico (facilmente valutabile) e quello
plasmatico. Nello specifico indicatori utili nella valutazione della somma dei volumi
plasmatico e interstiziale sono:
 inulina.
 mannitolo.
 tiosolfato.
questi composti in una decina di minuti raggiungono l'equilibrio tra il compartimento
plasmatico e quello interstiziale oltrepassando la barriera endoteliale.
SOLUTI PRESENTI NEI DIVERSI COMPARTIMENTI:
nei liquidi sono presenti ovviamente degli elettroliti, fondamentali per esempio per il
controllo della pressione OSMOTICA; dalla analisi dei diversi compartimenti, anche se il
numero di cariche positive e negative è sempre uguale, emerge una diversa distribuzione
degli ioni. Queste differenze solo legate fondamentalmente a due fattori:
 la diversa permeabilità delle membrane ai diversi ioni.
 La attività delle pompe ioniche ad ATP.
In linea generale possiamo dire che LE DUE COMPONENTI INTERSTIZIALE E
PLASMATICA SONO SIMILI TRA LORO:
 lo ione sodio è sicuramente il più rappresentato.
 accompagnato sempre da cloro e fosfato.
la differenza fondamentale dal punto di vista ionico è giocata dalla PRESENZA DI
PROTEINE NEI DUE COMPARTIMENTI CHE NON POSSONO, per la presenza della
barriera endoteliale, PORTARSI ALL'EQUILIBRIO.
LE DUE COMPONENTI INTERSTIZIALE E CELLULARE SONO MOLTO DIFFERENTI
TRA LORO:
 nella cellula:
 il catione più significativo è il potassio.
 l'anione più significativo è il fosfato.
 nello spazio extracellulare
 il sodio è il catione più significativo.
 il cloro è l'anione maggiormente rappresentato.
LE DIFFERENZE SONO QUINDI NOTEVOLI dal punto di vista delle concentrazioni.
DINAMICA DEI LIQUIDI CORPOREI:
il corpo umano quotidianamente perde circa due litri-due litri e mezzo di acqua
OBBLIGATORIAMENTE, questa viene persa normalmente:
 tramite le urine che possono variare in volume tra 1L e 1,5L. Tramite le urine
eliminiamo circa il 60% dell'acqua che perdiamo in un giorno.
 tramite le feci, generalmente poco idratate, fanno eccezioni casi patologici.
Normalmente si perdono circa 250ml di acqua.
 attraverso tra traspiranza insensibilis, la traspirazione cutanea.
 attraverso la respirazione: senza attività fisica si arriva a perdere anche mezzo litro
di acqua al giorno.
 attraverso la sudorazione, il valore maggiormente variabile ma che può arrivare fino
a 2 litri in casi estremi.
Per il corretto funzionamento delle strutture corporee risulta quindi fondamentale
reintegrare le riserve idriche perdute, nello specifico le fonti principali sono:
 bevande tramite cui assumiamo 750ml circa di acqua al giorno.
3
 cibi più o meno ricchi di acqua tramite cui assumiamo 250ml di acqua al giorno.
 metabolismo: il metabolismo produce acqua, fino a 250ml al giorno.
IL MICROCIRCOLO:
normalmente una cellula elimina componenti invecchiate e importa componenti nuove per
poter funzionare correttamente, questo avviene proprio grazie alla attività del
MICROCIRCOLO. Dal punto di vista strutturale il microcircolo si caratterizza per la
presenza di:
 dei capillari vascolari ematici caratterizzati da:
 una estremità arteriosa.
 una estremità venosa.
 Dei capillari vascolari linfatici a fondo cieco.
 Delle cellule.
 Liquido intestiziale.
LE PRESSIONI COINVOLTE NELLA ATTIVITÀ DEL MICROCIRCOLO:
le pressioni coinvolte nella attività del microcircolo sono fondamentalmente:
 PRESSIONE IDROSTATICA CAPILLARE: Il sangue arriva generalmente, almeno a
livello cutaneo, sul versante arterioso con una pressione di 32mmHg; tale pressione
va calando nel corso del capillare fino a raggiungere i 10mmHg del versante
venoso. Tende a portare soluti e solventi al di fuori del vaso.
 PRESSIONE INTERSTIZIALE LINFATICA: i capillari linfatici tendono a
RIASSORBIRE I LIQUIDI PRESENTI NELL'INTERSTIZIO generando una
PRESSIONE NEGATIVA, tale pressione negativa tende a favorire l'uscita del
liquido dal vaso sanguigno.
 PRESSIONE COLLOIDO OSMOTICA DEL SANGUE: a livello ematico sono
presenti delle proteine la cui concentrazione non varia nel corso del capillare,
quantomeno non in modo sensibile, e che presentano una VALUTABILE IN CIRCA
25mmHg. Tale pressione stimola l'ingresso di liquido nel capillare.
 PRESSIONE ONCOTICA INTERSTIZIALE: pressione oncotica associata alla
produzione di proteine da parte delle cellule presenti nell'interstizio. Tende a portare
liquido verso il capillare.
VARIAZIONE DELLE PRESSIONI NEL CORSO DEL MICROCIRCOLO:
l'unica delle quattro pressioni coinvolte nella attività del microcircolo a variare
sensibilmente è quella IDROSTATICA:
 INIZIALMENTE l'azione della pressione idrostatica capillare, nettamente superiore
a quella tissutale, tende a spingere il liquido fuori dal capillare.
4
 AL PUNTO DI EQUILIBRIO nel momento in cui la pressione colloido osmotica e

idrostatica si equivalgono, si ha una situazione di equilibrio per cui non vi è un
flusso netto di materiale.
 AL TERMINE DEL VASO la pressione colloido osmotica supera quella idrostatica
stimolando l'ingresso di liquido nel vaso.
in condizioni normali possiamo dire che:
 L'85% DEL LIQUIDO VIENE RIASSORBITO a livello CAPILLARE EMATICO.
 IL 15% DEL LIQUIDO VIENE DRENATO DAI CAPILLARI LINFATICI.
dal cuore al cuore
VERSO ESTERNO: VERSO ESTERNO:

idraulica = 32mmHg. idraulica = 10mmHg.
oncotica int = 5mmHg. oncotica int = 5mmHg.
Linfatica = 6,3mmHg. idraulica da 32 a 10 mmHg Linfatica = 6,3mmHg.
VERSO INTERNO: VERSO INTERNO:
oncotica plasma = 28mmHg. oncotica plasma = 28mmHg.
EQUILIBRIO
Filtrazione
=
filtrazione assorbimento assorbimento
85
15
alla circolazione a circolo

venosa linfatico
I CAPILLARI LINFATICI E IL LORO RUOLO:
si tratta di tubicini a fondo cieco presenti nell'interstizio e delimitati da cellule endoteliali;
dal punto di vista strutturale ricordiamo che:
 le cellule interstiziali sono in questo caso giustapposte, non poste in continuità tra
loro: su tali cellule sono presenti dei microfilamenti ancorati alle molecole dello
spazio interstiziale che, tendendosi, allargano la maglia cellulare favorendo
l'afflusso di liquido.
 all'interno del tubo sono presenti delle valvole essenziali ad impedire il reflusso di
liquido vista la assenza di meccanismi pressori significativi di spinta
 i vasi linfatici si muovono ritmicamente favoriti dalla attività muscolare.
Il liquido interstiziale in eccesso, circa il 15%, in equilibrio con il liquido intracellulare, viene
drenato dai vasi linfatici stessi: IL LIEVE INCREMENTO DELLO SPAZIO INTERSTIZIALE
LEGATO ALL'ACCUMULO DI LIQUIDO, PORTA AD UNO STIRAMENTO DEL VASO
TRAMITE I MICROFILAMENTI DI ANCORAGGIO e lo STIRAMENTO PORTA ALLA
APERTURA DELLA TRAMA CELLULARE CHE FA PASSARE IL LIQUIDO:
 il liquido si porta a livello del vaso.
 grazie alla attività ritmica risale.
 le valvole lo trattengono.
 arriva al dotto toracico.
 dal dotto toracico si porta a livello della giunzione giugulosucclavia di sinistra.
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La gran parte della linfa viene drenata tramite il dotto toracico, parte della stessa fa capo
invece al dotto linfatico di destra che si getta nella giunzione giugulosucclavia di destra.
LA PRESSIONE ARTERIOSA DEL VASO:
la pressione idrostatica del vaso è molto differente a seconda del diverso microcircolo
preso in considerazione, nello specifico ricordiamo che:
 a livello del GLOMERULO RENALE la pressione idrostatica è sempre superiore alla
pressione colloido osmotica: questo è fondamentale per la funzione di
FILTRAZIONE di questo microcircolo.
 a livello INTESTINALE, dove sono necessari al contrario fenomeni di assorbimento,
la pressione idrostatica è SEMPRE INFERIORE a quella osmotica.
 a livello POLMONARE la pressione idrostatica capillare polmonare risulta bassa,
8mmHg di media, onde proteggere gli alveoli dal rischio di EDEMA.
PARAMETRI BASE DELL'EQUILIBRIO ELETTROLITICO E LORO
CONTROLLO:
i due parametri fondamentali per il controllo dell'equilibrio elettrolitico sono:
 osmolarità.
 volemia.
questi due fattori risultano facilmente perturbabili e l'organismo presenta numerosi
meccanismi utili al controllo e riprestino dell'equilibrio eventualmente perduto. L'ambiente
maggiormente esposto a perturbazioni dell'equilibrio è sicuramente IL PLASMA.
CONTROLLO DELL'OSMOLARITÀ:
l'osmolarità nell'ambiente extracellulare è determinata fondamentalmente DALLE
CONCENTRAZIONI DI IONE SODIO, la natriemia sarà quindi il punto cardine dei
meccanismi di controllo in questione.
L'ORGANO VASCOLARE DELLA LAMINA TERMINALE:
NELLA REGIONE VENTRALE (o rostrale) DEL TERZO VENTRICOLO, detta lamina
terminale, TROVIAMO L'ORGANO VASCOLARE DELLA LAMINA TERMINALE: si tratta di
un gomitolo vascolare dove si assiste al contatto diretto tra sangue e cellule nervose.
AUTORE DELL'IMMAGINE: GIORDANA GISMANO
In quest'organo sono presenti delle PICCOLE CELLULE dette OSMORECETTORI

direttamente sensibili alla osmolarità del plasma in virtù della ASSENZA DELLA
BARRIERA EMETOENCEFALICA:
 un incremento della osmolarità porta ad un calo del volume del liquido intracellulare
dei recettori; la loro sensibilità è molto elevata: anche una variazione dell'1% della
normale osmolarità ematica porta alla loro attivazione.
 tramite il nucleo preottico mediano inviano uno stimolo:
 ALL'AREA DELLA SETE dell'IPOTALAMO LATERALE.
 AI NUCLEI SOPRAOTTICO E PARAVENTRICOLARE: questi due nuclei,
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stimolati, stimolano stimolano la produzione di ADH.

L'ORMONE ANTIDIURETICO:
viene prodotto dai nuclei SOPRAOTTICO E PARAVENTRICOLARE, nello specifico:
• per il 90% dal nucleo SOPRAOTTICO.
• Per il 10% dal nucleo PARAVENTRICOLARE.
Per trasporto assonico anterogrado a partire dal neurone fino alla ipofisi posteriore 1.
L'ormone antidiuretico è sempre presente nel sangue in concentrazioni di 2pg/ml, ma
incrementa a seguito di stimoli di varia natura:
 VARIAZIONI DI OSMOLARITÀ cui è molto sensibile.
 VARIAZIONI DI VOLUME che devono essere veramente molto consistenti per
generare tale attivazione.
 CONDIZIONI EMOTIVE DI ANSIA E PAURA probabilmente mediate dalla
adrenalina.
 ALCUNI ANALGESICI possono FAVORIRE IL RILASCIO DI ORMONE
ANTIDIURETICO.
 il rilascio viene normalmente INIBITO DA:
 ALCHOOL che agisce:
■ a livello del nucleo sopraottico e paraventricolare.
■ Incrementando la vasodilatazione.
 FREDDO.
L'ORMONE ANTIDIURETICO presenta due principali recettori:
 V1 localizzato su muscolatura liscia dei vasi capace di provocare vasocostrizione:
 in dosi farmacologiche o patologiche fondamentalmente in tutto il corpo.
 In dosi fisiologiche unicamente a livello delle arteriole afferente efferente e dei
vasa recta.
 V2 localizzato a livello del tubulo renale distale e del tubulo collettore, si tratta di un
recettore a sette segmenti transmembrana che, una volta attivato:
 attiva la adenilato ciclasi.
 aumenta le concentrazioni di cAMP provocando la fosforilazione di proteine.
 Porta alla SINTESI ed ESPOSIZIONE DI ACQUAPORINE.
LE ACQUAPORINE A2 hanno la funzione fondamentale di INCREMENTARE LA
PERMEABILITÀ DELLA PARETE VASALE ALL'ACQUA il cui flusso è favorito dalla
iperosmolarità della midollare renale.
PATOLOGIE LEGATE ALL'ORMONE ANTIDIURETICO:
si distinguono in:
 diabete insipido.
 Sindrome da inappropriata sintesi di ormone antidiuretico.
DIABETE INSIPIDO:
con il termine diabete insipido si indica una patologia caratterizzata da:
 poliuria, perdita molto abbondante di urine.
 Polidipsia, sete.
Il nome della patologia si deve alla estrema somiglianza della sintomatologia rispetto al
diabete mellito dal quale differisce per il contenuto di glucosio delle urine.
DAL PUNTO DI VISTA EZIOLOGICO RICONOSCIAMO:
 DIABETE INSIPIDO NEUROGENO legato a problemi a carico del nucleo
sopraottico o del nucleo paraventricolare: il calo della sintesi di ormone antidiuretico
1 Il trasporto avviene grazie alla associazione dell'ormone con la NEUROFISINA che ne consente la adesione alle
dienine, trasportatori fondamentali. La secrezione a livello dell'assone avviene grazie alla presenza di un GAP di pH.
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porta a poliuria e polidipsia.

 DIABETE INSIPIDO NEFROGENO legato alla MANCATA AZIONE LOCALE
DELL'ORMONE ANTIDIURETICO. La disfunzione può essere associata a:
 alterazione del recettore.
 Alterazione della funzione delle acquaporine.
Il diabete nefrogeno può essere presente in senso congenito o in senso acquisito.
 SITUAZIONI CONGENITE:
■ mutazione del gene del recettore, si tratta di una patologia legata al
cromosoma X.
■ mutazione del gene dell'aquaporina due, si tratta di una patologia
AUTOSOMICA DOMINANTE.
 SITUAZIONI ACQUISITE:
■ patologie renali.
■ uso di farmaci che contengono LITIO.
SINDROME DA INAPPROPRIATA SINTESI DI ORMONE ANTIDIURETICO O SISADH:
si tratta generalmente di patologie di natura TUMORALE associate alla iperattivazione
delle cellule produttrici di ADH.
CONTROLLO DELLA VOLEMIA:
a livello dei grossi vasi e delle cavità cardiache sono presenti dei VOLORECETTORI che
risentono dello STATO DI RIEMPIMENTO DELLE STRUTTURE VASALI: si tratta di
RECETTORI DA STIRAMENTO fondamentali per il controllo della volemia.
DIMINUZIONE DELLA VOLEMIA:
la diminuzione della volemia viene segnalata a livello del centro vasomotore come UN
RALLENTAMENTO DELLA FREQUENZA DI SCARICA DEI RECETTORI; il centro
vasomotore bulbare risponde ATTIVANDO IMMEDIATAMENTE IL SIMPATICO e portando
a:
 vasocostrizione periferica IN PARTICOLARE RENALE:
 le cellule juxtraglomerulari presenti a livello delle arteriole afferente e afferente
PERCEPISCONO L'INCREMENTO DELLA ATTIVITÀ CONTRATTILE, si tratta
infatti di miociti modificati.
 viene RILASCIATA RENINA:
■ la renina è un enzima proteolitico che agisce su una proteina presente nel
plasma e prodotta dal fegato, l'angiotensinogeno, staccando un decapeptide
e formando la ANGIOTENSINA 1.
■ L'ANGIOTENSINA 1 diviene substrato di ACE, prodotto ubiquitario dei
diversi endoteli del nostro organismo ma particolarmente presente a livello
polmonare, che STACCA UN OTTAPEPTIDE FORMANDO LA
ANGIOTENSINA 2.
■ sulla ANGIOTENSINA 2 agisce la AMMINOPEPTIDASI S formando
ANTIOGENSINA 3 che viene poi degradata da angiotensinasi specifiche in
piccoli peptidi.
 LA ANGIOTENSINA 2, prima di essere degradata, agisce sui suoi recettori.
L'ANGIOTENSINA 2:
si tratta di un fattore fondamentale per il controllo del calo della volemia, nello specifico
tale fattore presenta diversi recettori:
 recettori a livello della muscolatura vasale la cui funzione è VASOCOSTRITTIVA.
 recettori a livello del centro vasomotore con attività STIMOLANTE IL SIMPATICO.
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 recettori a livello dell'ORGANO SUBFORNICALE: si tratta di un piccolo organo

posto tra i forami interventricolari e sotto il
fornice, privo, analogamente all'organo
vascolare della stria terminale, di barriera
ematoencefalica. Questo piccolo organo
risulta sensibile ad aumenti di
ANGIOTENSINA 2, a seguito della
attivazione questo organo stimola:
 AREA DELLA SETE.
 NUCLEO SOPRAOTTICO E
PARAVENTRICOLARE.
stimolando quindi il riassorbimento di
acqua e l'assunzione di liquidi.
 Recettori a livello della CORTICALE SURRENALE dove stimola la FORMAZIONE
DI ALDOSTERONE: l'aldosterone favorisce il riassorbimento del sodio a livello del
tubulo prossimale.
 Recettori a livello del TUBULO PROSSIMALE: l'attivazione di questi recettori
favorisce l'incremento del riassorbimento del sodio a livello del TUBULO.
 AGISCE A LIVELLO DELLE ARTERIOLE AFFERENTE ED EFFERENTE:
 agisce a livello DELLA ARTERIOLA EFFERENTE determinando
VASOCOSTRIZIONE.
 è ININFLUENTE SULLA ARTERIOLA AFFERENTE che risponde alla
stimolazione producendo prostacicline che stimolano la dilatazione
controbilanciando.
Nel complesso l'effetto è quello di favorire il riassorbimento tubulare, infatti:
 incrementa la secrezione di soluti a livello del glomerulo.
 incrementa la osmolarità del sangue in uscita dal glomerulo e diretto ai capillari
peritubulari.
 Incrementa il riassorbimento di liquido dalla midollare in virtù dell'enorme
gradiente osmotico in entrata.
L'ALDOSTERONE:
l'aldosterone, prodotto dalle cellule glomerulari della ghiandola surrenale, risulta stimolato
da diversi fattori, nello specifico:
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 incremento di potassio nel sangue o ipercaliemia.

 calo del VCE tramite la attività della ANGIOTENSINA.
L'AZIONE LENTA:
l'aldosterone si lega ad un recettore intracellulare citoplasmatico e in associazione con
esso passa nel nucleo dove INFLUISCE IN MODO DIRETTO SULLA PRODUZIONE
PROTEICA, nello specifico stimola la produzione di proteine ESSENZIALI AD:
 INCREMENTARE IL NUMERO DI CANALI PER IL SODIO.
 AUMENTARE IL NUMERO E LA ATTIVITÀ DELLE POMPE SODIO POTASSIO AD
ATP che presenta una posizione basolaterale nella cellula.
 AUMENTARE LA ATTIVITÀ DELLA POMPA IDROGENO ATPasi PRESENTE
SULLE CELLULE INTERCALATE ALFA DEL TUBULO DISTALE e del TUBULO
COLLETTORE.
L'AZIONE RAPIDA:
La necessità di attivare la produzione di proteine a livello cellulare richiede un certo tempo,
l'aldosterone agisce nell'arco quindi di 1 ora o un'ora e mezza, l'aldosterone tuttavia
presenta una azione RAPIDA innescata dalla attivazione DIRETTA di UN RECETTORE DI
MEMBRANA. Nello specifico l'azione è quella di:
 mantenere aperti i canali al sodio.
 velocizzare la azione della pompa sodio potassio ad ATP.
L'attività rapida si estrinseca nell'arco di qualche minuto.
Incrementa il numero di canali al sodio.
Incrementa numero e attività delle pompe sodio
SINTESI potassio ad ATP.
2h Aumenta la attività della pompa IDROGENO AD
PROTEICA
ATP.
HSP Cortisolo
/sterone
TRANSCortisolo
/sterone
TRANS CORTINA
RNA
LIBERO CORTINA
recettore
dimerizzazione
Cortisolo AZIONE minuti
GRE /sterone
recettore RAPIDA
Mantiene aperti i canali al sodio.
recettore Velocizza l'azione della pompa sodio potassio ad
A
Cortisolo
N
ATP.
R
RNA
pol
/sterone
AUMENTO DELLA VOLEMIA:

rispetto al caso precedente l'effetto risulta OPPOSTO e si estrinseca in un incremento
della frequenza di scarica dei meccanorecettori; nello specifico possiamo dire che
assistiamo:
 a livello DEL CENTRO VASOMOTORE:
 INIBIZIONE DEL SIMPATICO.
10
 ATTIVAZIONE DEL VAGO.

 a livello RENALE:
 aumento DEL FLUSSO E QUINDI DELLA ESCREZIONE DI LIQUIDI.
 DIMINUZIONE DELLA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA RAAAS.
 A livello CARDIACO alla liberazione di ANP.
L'ANP
di fatto esiste un solo fattore attivo CONTRO L'INCREMENTO DELLA VOLEMIA, si parla
di L'ORMONE NATRIURETICO SENOATRIALE O ANP O PAN, sintetizzato
principalmente dalle cellule muscolari dell'atrio destro.
nello specifico questo ormone:
• aumenta il flusso dilatando l'arteriola AFFERENTE incrementando quindi la perdita
di:
◦ acqua.
◦ sodio.
• INIBISCE DIRETTAMENTE LA SINTESI DI ALDOSTERONE.
• STIMOLA LA PRODUZIONE A LIVELLO DELLA ARTERIOLA AFFERENTE DI:
◦ DOPAMINA RENALE.
◦ PROSTAGLANDINA E2.
Fattori di vasodilatazione renale essenziali ad incrementare la perdita di liquido.
• STIMOLA LA PRODUZIONE A LIVELLO DELLA ARTERIOLA EFFERENTE DI
PROSTGLANDINA F, a potere VASOCOSTRITTIVO incremendo la resistenza in
uscita dal glomerulo e quindi la filtrazione.
• STIMOLA IL LAVAGGIO DELLA MIDOLLARE e di conseguenza INIBISCE IL
RIASSORBIMENTO TUBULARE DI LIQUIDO al contrario della angiotensina.
L'azione complessiva è quella di incrementare DIURESI E NATRIURESI.
ALTERAZIONI DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DI OSMOLARITÀ E
VOLEMIA:
non sempre i meccanismi di controllo sono efficaci nel contrastare quelle che possono
essere alterazioni tanto marcate di osmolarità e volemia da non poter essere bilanciate. Le
alterazioni del rapporto ambiente organismo possono essere classificate in due categorie:
 alterazioni nel rapporto organismo ambiente: consistono nel perdere o aggiungere
quantità d'acqua tali, accompagnate spesso da sali, da non poter essere
compensate e riportate alla normalità. TALI ALTERAZIONI SI DEFINISCONO:
 DISIDRATAZIONI in caso di perdita di acqua o sali.
 IPERIDRATAZIONI in caso di eccessiva assunzione o mancato smaltimento di
acqua o sali.
 ALTERAZIONE DI UNA O PIÙ FORZE che OPERANO NEL MANTENERE UNA
CORRETTA DISTRIBUZIONE DELL'ACQUA NEI DIVERSI COMPARTIMENTI: le
alterazioni volumetriche degli scompartimenti si estrinsecano generalmente
nell'EDEMA.
MODIFICAZIONI DELL'EQUILIBRIO SOGGETTO AMBIENTE:
DISIDRATAZIONE:
si tratta della perdita patologica di acqua che può essere o meno accompagnata da
perdita di SALI, la disidratazione può interessare tutti i compartimenti o più specificamente
l'ambiente extracellulare. Le disidratazioni possono essere distinte in:
 IPOTONICHE: si ha nel momento in cui oltre a perdere acqua si ha una consistente
perdita di sali TANTO CONSISTENTE che si parla di NATRIUM LOSS.
11
EFFETTO CELLULARE:
 La perdita di sodio lascia l'ambiente extracellulare IPOTONICO rispetto a quello
intracellulare.
 l'acqua entra per GRADIENTE OSMOLARE nella CELLULA PROVOCANDONE
UNA IPERIDRATAZIONE.
POSSIBILI CAUSE:
una condizione di questo tipo di verifica per variazioni anatomofunzionali del rene
come:
 necrosi tubulare acuta con danno tubulare consistente cui consegue una forte
perdita di acqua accompagnata da molto sodio.
2
 Ipoaldosteroniso causato per esempio dal morbo di ADDISON per cui cala il
riassorbimento di sodio.
 ustioni estese con perdita di plasma considerevole.
 il diabete mellito: nel diabete mellito di primo tipo, giovanile, insulinodipendente
■ vengono prodotti I CORPI CHETONICI: acido acetacetico, acetone e acido
beta idrossi butirrico.
■ questi acidi VENGONO ELIMINATI COME SALI DI SODIO provocando un
DECREMENTO DI SODIO generando una disidratazione di tipo ipotonico.
la sudorazione profusa solo in casi estremi e seguita ad assunzione di acqua sola,
potrebbe provocare questo tipo di situazione 3.
EFFETTO EMATICO:
 EMOCONCENTRAZIONE.
 AUMENTO DELL'EMATOCRITO a causa del rigonfiamento del globulo rosso.
 IPONATRIEMIA legata alla perdita di sodio.
In questo caso non c'è sensazione di sete: anche gli OSMORECETTORI infatti,
risulta IDRATATI. Come disidratazione tale disfunzione interessa unicamente
l'ambiente extracellulare.
 IPERTONICHE: disidratazioni che provocano una perdita DI ACQUA
ACCOMPAGNATA PERDITA RIDOTTA DI SODIO, si parla di WATER LOSS.
EFFETTO CELLULARE:
 L'ambiente extracellulare DIVIENE IPERTONICO.
 L'acqua esce dalle cellule PORTANDO AL RAGGRINZIMENTO della cellula
stessa. Se le perdite sono:
■ di piccola entità la perdita di liquido cellulare può esser sufficiente a
bilanciare la disidratazione e si assiste a sofferenza cellulare.
■ Di grossa entità la perdita di acqua cellulare non è sufficiente a garantire il
reintegro.
Le cellule che prime soffrono della disidratazione cellulare sono le cellule
nervose.
POSSIBILI CAUSE:
Le cause di una disidratazione ipertonica possono essere:
 MANCATO REINTEGRO DELLE CORRETTE DOSI DI LIQUIDI soprattutto per
soggetti che necessitano di assistenza come NEONATI E ANZIANI 4.
 INCREMENTO DEL FABBISOGNO DI LIQUIDO, un esempio caratteristico è
2 Si tratta di una insufficienza corticosurrenalica cronica per cui si ha la perdita della funzione corticale surrenale.
3 Sappiamo che generalmente l'attività delle ghiandole sudoripare è sensibile, tramite aldosterone e angiotensina e
ADH, alla osmolarità del plasma.
4 una delle prime preoccupazioni nel neonato chep erde de VCE per esempio vomitando, è la IDRATAZIONE.
12
dato dal diabete mellito dove:

■ nel diabete mellito di tipo primo l'incremento delle necessità di liquido legato
alla perdita di urine si assomma alla perdita di osmolarità legata alla
eliminazione dei corpi chetonici in forma di sali di sodio e l'effetto netto può
essere molto differente.
■ nel diabete mellito di tipo secondo la attivazione dei corpi chetonici è molto
più rara e di conseguenza l'effetto preminente è quello della eliminazione di
liquidi.
nel diabete insipido, essendo presenti unicamente alterazioni del sistema di
funzionamento dell'ADH, il problema non sussite.
EFFETTO EMATICO:
 EMOCONCENTRAZIONE.
 EMATOCRITO che può risultare diminuito o nella norma.
 IPERNATRIEMIA.
In questo caso la SENSAZIONE DI SETE risulta molto significativa. La patologia
INTERESSA TUTTI I COMPARTIMENTI IDRICI e l'effetto è particolarmente
evidente:
 nella disfunzione delle cellule cerebrali.
 Con lo schock ipovolemico.
 ISOTONICHE: si verificano soprattutto nei neonati con diarrea e vomito profusi, si
tratta di una perdita PROPORZIONATA DI ACQUA E SALI per cui sarà
INTERESSATO NELLO SPECIFICO L'AMBIENTE EXTRACELLULARE. Il
problema sorge soprattutto in caso di CALO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
CHE PUÒ PORTARE A SHOCK IPOVOLEMICO.
DISIDRATAZIONE effetto cellulare effetto ematico effetto sistemico
ipotonica (natrium loss) iperidratazione emoconentrazione sofferenza generale

aumento ematocrito no sete
iponatriemia
Ipertonica (water loss) disidratazione emoconcentrazione sete
ematocrito poco diminuito sofferenza neurologica
ipernatriemia shock ipovolemico
isotonica nessuno nessuno calo pressione
shock ipovolemico
IPERIDRATAZIONI:
eccesso di ritenzione di liquido accompagnato o meno dalla assunzione di sodio, anche in
questo caso si distinguono in:
 IPOTONICHE si verificano per assunzione eccessiva di ACQUA, in questo caso la
FUNZIONALITÀ RENALE, cessata la causa, ELIMINA L'ACQUA IN ECCESSO.
EFFETTO CELLULARE:
il problema sorge quindi nel momento in cui l'acqua in eccesso non viene eliminata:
 l'ambiente extracellulare diviene ipotonico.
 l'acqua passa nella cellula e il passaggio potrebbe essere TANTO
SIGNIFICATIVO DA PORTARE AD EDEMA INTRACELLULARE.
Si accompagna spesso ad aumento di peso.
EFFETTO EMATICO:
 EMODILUIZIONE.
13
 IPONATRIEMIA
EFFETTO SISTEMICO:
 danno diffuso alle cellule dell'organismo con insufficienze di vari organi.
 disfunzione renale.
Questa patologia interessa tutti i compartimenti vascolari.
 IPERTONICHE si verificano nel momento in cui si assumano liquidi a livello salino
superiore alla norma.
POSSIBILI CAUSE:
 bere acqua di mare.
 iniezione di farmaci eseguita in modo errato.
 iperaldosteronismo.
EFFETTO CELLULARE:
 l'ambiente ematico diviene IPERTONICO.
 la cellula RAGGRINZISCE E SI DISIDRATA.
la cellula entra in una fase di sofferenza da disidratazione, i fenomeni neurologici
conseguenti sono, come accennato in precedenza, molto gravi.
EFFETTO EMATICO si traduce in una emodiluizione notevole.
In questo caso, essendo la cellula di fatto DISIDRATATA il paziente SOFFRE UNA
SENSAZIONE SI ETE NOTEVOLE.
 ISOTONICHE cioè assunzione di liquidi a concentrazione salina normale, nello
specifico possiamo dire che fondamentalmente tale alterazione non provoca
problemi a livello cellulare.
EFFETTO SISTEMICO:
 INCREMENTO DELLA PRESSIONE.
 EVENTUALE FORMAZIONE DI EDEMI.
IPERIDRATAZIONE effetto cellulare effetto ematico effetto sistemico
ipotonica edema emodiliuizione danno diffuso

iponatriemia disfunzione renale
ipertonica disidratazione emodiliuizione sete
disfunzione neurologica
isotonica nessuno nessuno incremento pressione
edemi
L'EDEMA:
si tratta di un incremento patologico del liquido nel compartimento INTERSTIZIALE, e si
parla di edema interstiziale, o CELLULARE, e si parla di edema cellulare.
Con il termine generico di edema si intende indicare nella pratica L'EDEMA
INTERSTIZIALE. In linea generale ricordiamo però che il rigonfiamento della struttura
cellulare risulta molto grave e pericoloso e avviene per almeno due possibili cause:
 iperidratatzione ipotonica marcata, come sottolineato in precedenza.
 Ipossia, condizione di assenza di ossigeno per cui si assiste a:
 calo dell'ATP.
 calo della attività delle pompe ioniche.
 modifica della osmolarità intracellulare.
 incremento del volume intracellulare.
IL MICROCIRCOLO:
14
Le tre forze che regolano la attività del microcircolo sono fondamentali per il corretto
funzionamento del sistema cardiovascolare nel suo complesso e la alterazioni di una o più
forze, possono provocare una alterazione della fisiologica situazione di equilibrio.
L'accumulo interstiziale di liquido può essere fondamentalmente distinto in due grandi
categorie:
 IL TRASUDATO che deriva dalla modifica di una o più forze che operano a livello
del microcircolo senza che sia alterata la parete endoteliale: risulta privo, ad
eccezione come vedremo del liquido ascintico, di proteine.
 L'ESSUDATO deriva invece dalla alterazione della barriera endoteliale e si
caratterizza quindi per la presenza di PROTEINE. Consegue generalmente da uno
stato infiammatorio.
POSSIBILI CAUSE DI ALTERAZIONE:
le possibili alterazioni delle forze di regolazione del microcircolo possono essere:
 ALTERAZIONE DELLA PRESSIONE IDROSTATICA che aumenta, nello specifico e
porta ad un incremento della pressione in uscita. Si può avere in caso di:
 incremento delle concentrazioni di acqua e sodio.
 compressione proveniente dall'esterno cui consegue un incremento pressione
arteriosa.
 ALTERAZIONI DELLA ATTIVITÀ DEL SIMPATICO che provocano
vasodilatazione arteriolare incrementando la pressione capillare; cause possibili
possono essere:
■ farmaci.
■ Disfunzioni patologiche del sistema simpatico.
 Blocco del deflusso venoso con incremento della pressione a monte.
 ALTERAZIONI DELLA PRESSIONE COLLOIDO OSMOTICA che si verifica
tipicamente in caso di:
 patologie a carico del FEGATO.
 PERDITA tramite il RENE DI ALBUMINA.
 ustioni estese che, provocando massicce perdite di plasma, portano ad un calo
della albuminemia.
 ALTERAZIONE DELLA PRESSIONE NEGATIVA LINFATICA: la compromissione
della attività linfatica blocca il riassorbimento del 15% di liquidi che trasuda dai
capillari. I vasi linfatici possono essere nello specifico:
 occlusi.
 malfunzionanti.
 asportati.
a seconda dei diversi casi.
15
dal cuore al cuore
Incremento della Incremento della

pressione: pressione:
Incremento delle
concentrazioni di acqua e + -
fondamentalmente
stasi venosa.
sodio.
Alterazioni del simpatico.
Compressione esterna.
+ - Alterazione colloido
EQUILIBRIO osmotica, nello
Filtrazione specifico:
= Patologie del fegato.
filtrazione assorbimento assorbimento Perdita tramite il rene.
Ustioni estese.
85 Alterazione
riassorbimento
15 linfatico:
Occlusione.
Malfunzionamento.
asportazione.
Tutte queste cause di fatto favoriscono LA FORMAZIONE DI EDEMI LOCALI, ma quando

si parla di EDEMI SISTEMICI, risulta fondamentale la ricerca della causa prima del
fenomeno legata generalmente alla attività RENALE. Alterazioni della attività renale
possono essere legate a:
 mancato funzionamento dell'organo stesso.
 innesco di input patologici e non consoni alle necessità dell'organismo: un tipico
esempio è l'effetto renale della insufficienza cardiaca.
Il rene è fondamentalmente il RESPONSABILE dell'edema generalizzato.
DISTRIBUZIONE DELL'EDEMA:
a seconda della diversa distribuzione nei tessuti del nostro organismo, l'edema assume
nomi differenti, nello specifico può interessare:
 una regione locale e si definisce EDEMA.
 una regione globale e si definisce ANASARCA.
 una cavità preformata e si definisce:
 ASCITE nel cavo addominale.
 IDRARTO nella articolazione.
 IDROPERICARDIO nel pericardio.
 IDROTORACE quanto interessa la cavità pleurica.
 IDROCELE quando interessa le cavità del testicolo.
 IDROCEFALO quando interessa la cavità encefalica.
A prescindere dal tessuto colpito dalla situazione di edema possiamo dire che:
 L'EDEMA INFLUISCE IN MODO SIGNIFICATIVO SUL TROFISMO CELLULARE: i
nutrienti trovano una maggiore difficoltà nel raggiungere le cellule e le cellule
possono eventualmente entrare in fase di sofferenza.
 la persistenza di una situazione di edema stimola l'attività dei fibroblasti che porta
alla formazione di un TESSUTO CONNETTIVO la cui sintesi imbriglia il liquido in un
reticolo di proteoglicani rendendo impossibile il suo smaltimento.
EDEMA LOCALE e DISTRETTUALE:
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con il termine edema locale si definisce un edema localizzato ad una regione molto
limitata, un edema distrettuale è un edema di entità maggiore associato a specifici distretti
dell'organismo come per esempio quello polmonare. Sotto questo nome rientra una vasta
quantità di fenomeni edemici differenti.
EDEMA DA STASI VENOSA:
fondamentalmente risulta bloccato il deflusso di sangue attraverso la vena occlusa e si
verifica quella che viene definita una IPEREMIA PASSIVA. Una causa caratteristica è la
trombosi venosa profonda della gamba inferiore. Si manifesta in due fasi distinte.
PRIMA FASE:
INCREMENTA LA PRESSIONE IDROSTATICA su tutta la struttura capillare, avremo
quindi:
 incremento della pressione idraulica in uscita.
 trasudato di liquido a livello interstiziale.
senza che si abbiano alterazioni delle strutture endoteliali.
SECONDA FASE:
se la situazione di stasi perdura nel tempo:
 il sangue ristagna.
 cala il flusso di ossigeno.
 le cellule endoteliali entrano in fase di sofferenza.
La sofferenza ed eventualmente la morte cellulare endoteliale porta ad una
ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITÀ e alla FORMAZIONE DI UN ESSUDATO
PATOLOGICO.
EDEMA LINFATICO:
un edema di tipo linfatico può essere definito sia locale sia distrettuale; sappiamo che i
vasi linfatici sono fondamentali per garantire il deflusso di liquidi dall'interstizio e che in
diverse situazioni la loro funzione può venire meno:
 FILARIASI O ELEFANTIASI, si tratta di una parassitosi causata da un ematode
detto wuchereria bancrofti che, iniettato tramite un vettore, va a localizzarsi a livello
dei vasi linfatici INGUINALI dove:
 MATURA E PROLIFERA FINO A SCATENARE UNA RISPOSTA
INFIAMMATORIA.
 forma una INFANGITE.
bloccando il vaso linfatico, generalmente questo blocco si traduce in un edema a
livello degli arti inferiori e delle regioni genitali. Nella fase tardiva della patologia,
molto pericolosa, si assiste a:
 rigonfiamento notevole a livello degli arti e dei genitali.
 cheratosi a livello cutaneo con deposito di collagene.
 incremento dello spessore della cute e suo indurimento fino a generare delle
deformazioni notevoli dell'arto.
 ASPORTAZIONE DEI VASI LINFATICI: si tratta di una condizione frequente per
esempio nella rimozione del carcinoma mammario. Tale rimozione può portare alla
genesi di un EDEMA ALL'ARTO CORRISPONDENTE fino ad ispessimenti della
cute che assume l'aspetto detto a buccia d'arancia.
 RIDOTTA ATTIVITÀ MUSCOLARE: l'attività contrattile dei vasi linfatici è favorita
dalla attività muscolare che ne incrementa l'azione di pompaggio, se per qualsiasi
motivo un arto risulta bloccato, si assiste ad una ridotta attività dei vasi linfatici che
si traduce in un edema più o meno marcato.
 ALTERAZIONI CONGENITE che interessano soprattutto i vasi linfatici degli arti
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inferiori.
EDEMA CEREBRALE:
si tratta di un caratteristico edema locale la cui estrema gravità è legata al fatto che il
tessuto cerebrale si colloca in un contenitore rigido, la scatola cranica, e di conseguenza
non può espandersi: molto spesso i danni mediati dalla compressione tissutale sono molto
più gravi di quelli provocati dall'edema cerebrale. Distinguiamo tre tipi di edema cerebrale:
 EDEMA VASOGENICO che colpisce direttamente i vasi cerebrali e si associa a
patologie a componente infiammatoria che provocano:
 un incremento della permeabilità.
 la formazione di un essudato.
questo finisce per interessare prevalentemente la SOSTANZA BIANCA che,
rigonfia, COMPRIME LA SOSTANZA GRIGIA.
 EDEMA CITOTOSSICO che interessa prevalentemente la sostanza grigia fino a
generare un EDEMA CELLULARE, questo si verifica generalmente in caso di:
 ipossia: in questo caso il danno tissutale interessa non solo le cellule nervose
ma anche l'endotelio vasale e le situazioni citotossica e vasogenica si
sovrappongono tra loro.
 iperidratazione ipotonica che porta ad edema cellulare.
 IDROCEFALO condizione per cui aumenta in volume il liquido cerebrospinale
contenuto nelle cavità ventricolari. Il liquido cerebrospinale, prodotto a livello dei
plessi corioidei, lascia lo spazio ventricolare attraverso e forami di Magendie e
Luska per passare quindi a livello dello spazio araconideo ed essere drenato dai
seni venosi. La comparsa di questo fenomeno edemico può essere legata quindi a:
 eccessiva produzione di liquido cerebrospinale a livello dei plessi corioidei.
 occlusione delle vie di deflusso, sia a livello dei seni venosi che dello spazio
meningeo.
in queste specifiche situazioni incrementa il volume di liquido nelle strutture
ventricolari fino a trasudare nel tessuto circostante.
EDEMA POLMONARE:
si tratta di un edema distrettuale estremamente grave. Il tessuto polmonare presenta delle
caratteristiche peculiari per cui risulta particolarmente sensibile a dati insulti:
 una pressione media molto bassa, circa 8mmHg.
 una particolare attività dei vasi linfatici che a livello del polmone è molto elevata: in
caso di necessità può generare una pressione negativa di 24-30mmHg.
 le cellule della membrana respiratoria si riforniscono di ossigeno direttamente
dall'aria di conseguenza sono meno sensibili a danni di natura ipossiemica.
 la superficie alveolare è ricca di surfactante che, come noto, ha una duplice
funzione:
 riduce la tensione superficiale.
 impedisce il passaggio di liquido dall'interstizio agli alveoli.
Liquido trasudato dalle strutture vasali in situazioni normali viene drenato dai capillari
linfatici. Nel complesso le cause di edema polmonare possono essere fondamentalmente
due:
 EDEMA MECCANICO O EMODINAMICO caratterizzato da un incremento della
pressione idrostatica nei capillari; nel complesso il processo si svolge in tre fasi.
PRIMA FASE:
 il trasudato supera in volume le capacità di drenaggio dei vasi linfatici.
 il trasudato in eccesso si accumula in alcuni spazi naturalmente presenti a livello
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alveolare:
■ nei rami delle vie bronchiali.
■ nei vasi limitrofi.
 saturati tali compartimenti il liquido si accumula nello spazio interstiziale fino a
saturarlo.
 saturato questo ultimo contenitore, il liquido trasuda a livello ALVEOLARE.
SECONDA FASE:
la presenza di liquido nell'alveolo genera seri problemi di OSSIGENAZIONE DELLE
CELLULE DELLA MEMBRANA RESPIRATORIA per cui incrementa LA
PERMEABILITÀ DELL'ENDOTELIO fino a provocare eventualmente il
PASSAGGIO ANCHE DI PROTEINE E GLOBULI ROSSI:
 inizialmente unicamente nello spazio interstiziale.
 con il tempo, molto rapidamente, anche a livello alveolare.
AGGRAVANDO LA SITUAZIONE INIZIALE. Ricordiamo inoltre che il paziente
spesso si spaventa e l'incremento della attività simpatica provoca una forte
vasocostrizione periferica che genera un INCREMENTO DEL FLUSSO DI
SANGUE AL CUORE DESTRO che peggiora la situazione.
A questo punto IN ASSENZA DI UN INTERVENTO ESTERNO IL PAZIENTE
MUORE nell'arco di qualche minuto a causa del blocco della attività respiratoria ed
emette generalmente un liquido schiumoso, per la presenza del surfactante, rosato
dalla bocca.
Nella realtà dei fatti l'evento può anche verificarsi lentamente nel tempo e i vasi
linfatici potrebbero essere capaci di instaurare un nuovo equilibrio con il liquido
trasudato, in questo caso:
 l'edema permane a livello dell'interstizio.
 tale accumulo stimola la attivazione di FIBROBLASTI.
 si forma un deposito fibroso connettivale.
 si assiste a fibrosi polmonare con riduzione della compliance polmonare.
CAUSE DI INCREMENTO DELLA PRESSIONE CAPILLARE POLMONARE
possono essere molto differenti, generalmente ricordiamo:
 INSUFFICIENZA VENTRICOLARE SINISTRA che può essere legata a varie
cause:
■ incremento del volume ematico ventricolare come nella insufficienza aortica
per cui durante la sistole le cavità ventricolari non si svuotano
completamente.
■ incremento della pressione ventricolare legato per esempio a STENOSI
DELLA VALVOLA AORTICA.
■ problemi legati alla attività del MIOCARDIO come:
 ISCHEMIA cardiaca.
 MIOCARDITE.
 SOSTANZE TOSSICHE.
fino alla eventuale totale compromissione della attività cardiaca.
 ALTERAZIONI DEL RITMO CARDIACO quali fibrillazioni, tachiaritmie e
bradiaritmie.
 STENOSI MITRALICA che rende difficoltoso lo svuotamento delle cavità atriali.
 TROMBI OCCLUDENTI A LIVELLO ATRIALE che hanno il medesimo effetto.
 STENOSI ALL'ORIGINE DELLE VENE POLMONARI.
 TOSSICO si verifica nel momento in cui vi sia una aggressione diretta alla
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membrana respiratoria, questa aggressione può avvenire SIA DALL'ESTERNO

CHE DALL'INTERNO e DANNEGGIARE LA MEMBRANA fino ad alterarne le
caratteristiche.
CAUSE ESTERNE:
 INALAZIONE DI ANIDRIDE SOLFOROSA.
 RIGURGITO DI SUCCO GASTRICO.
CAUSE INTERNE:
 MEDIATORI DELLA INFIAMMAZIONE.
 CID coagulazione intravascolare disseminata.
 GRAVI IPOSSIE, ricordiamo che il tessuto polmonare risulta meno sensibile a
queste situazioni.
queste condizioni danneggiano direttamente la membrana respiratoria e ne
incrementano la permeabilità fino a PROVOCARE LA FORMAZIONE DI UN
ESSUDATO.
L'edema di tipo tossico si associa tipicamente alla SINDROME DA DISTRESS
RESPIRATORIO DELL'ADULTO per cui:
 il danno alla membrana fa si che nello spazio alveolare si riversino:
■ CELLULE PROINFIAMMATORIE.
■ PROTEINE tra cui FIBRINOGENO IN GRANDI QUANTITÀ.
■ DETRITI derivati da DANNO CELLULARE per distruzione soprattutto degli
pneumociti di primo tipo.
 si forma un FLUIDO COMPLESSO detto MEMBRANA IALINA: si tratta di un
fluido:
■ ricco in FIBRINA quindi coagulato.
■ composto di frammenti CELLULARI.
 la situazione evolve rapidamente e il tentativo di riprestinare la membrana
respiratoria porta a:
■ proliferazione degli PNEUMOCITI DI SECONDO TIPO.
■ una produzioen di COLLAGENE da parte dei fibroblasti fino a formare una
FIBROSI tale da rendere meno attiva la membrana.
EDEMA GENERALIZZATO:
come accennato in precedenza nella eziologia dell'edema generalizzato è sempre
coinvolto IL RENE la cui attività può essere alterata in senso diretto o per stimoli
provenienti da altri organi.
EDEMA RENALE:
l'edema generalizzato si definisce in questo modo quando il rene ne è la causa prima,
fondamentalmente si tratta di situazioni per cui viene meno la filtazione renale e si assiste
a:
 ritenzione di liquidi.
 impossibile attuazione dei processi di stimolazione alla eliminazione di liquidi.
cause relativamente comuni di questa disfunzione sono:
 GLOMERULONEFRITE POST STREPTOCOCCICA: cellule infiammatorie,
richiamate da immunocomplessi che si depositano a livello renale, generano una
risposta flogistica che provoca:
 ingrossamento dell'endotelio del capillare.
 proliferazione mesangiale intraglomerulare.
l'ingrossamento delle strutture cellulari del glomerulo porta ad una occlusione delle
strutture capillari fino a bloccare i processi di filtrazione.
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 STENOSI DELLA ARTERIA RENALE per arriva al rene una ridotta quantità di
sangue: viene stimolata la attivazione del SISTEMA RAAAS e si realizza UN
INCREMENTO DELLA RITENZIONE IDRICA che di fatto prelude la formazione di
edemi.
 SINDROME NEFROSICA: nella sindrome nefrosica si assiste ad una alterazione
ultrastrutturale della membrana basale del glomerulo, questa alterazione:
 se di piccola entità consente il passaggio della sola ALBUMINA nelle URINE per
cui avremo:
■ ipoalbuminemia.
■ albuminuria.
■ edema generalizzato.
■ dislipidemia per incremento della produzione di lipoproteine epatiche.
LA PERDITA DI ALBUMINA DETERMINA UN NETTO CALO DELLA
PRESSIONE OSMOTICA CAPILLARE e di conseguenza LA PERMANENZA DI
LIQUIDO NELLO SPAZIO INTERSTIZIALE in numerosi distretti dell'organismo.
Con il tempo la situazione tende a peggiorare:
■ il passaggio di liquido a livello interstiziale diviene sempre più consistente.
■ cala la volemia.
■ il calo della volemia, percepito a livello della arteriola afferente dalle cellule
JUXTAGLOMERULARI PORTA ALLA ATTIVAZIONE DEL SISTEMA RAAAS.
Nel complesso quindi si ha un incremento della ritenzione di acqua e sodio per
cui la condizione edemica diffusa incrementa in gravità:
■ vengono perse quantità enormi di ALBUMINA.
■ il VCE continua ad aumentare.
 se la lesione risulta invece di grandi dimensioni la membrana glomerulare risulta
tanto compromessa da provocare la perdita di GAMMA GLOBULINE e il
paziente può andare incontro a IMPORTANTI INFEZIONI a causa del calo della
risposta immunitaria.
EDEMA CARDIOGENO:
si registra nel momento in cui IL CUORE SINISTRO
E IL CUORE DESTRO SIANO INSUFFICIENTI:
• una insufficienza del cuore sinistro comporta
una ridotta gittata ventricolare.
• si assiste ad un calo della pressione arteriosa.
• il calo della pressione arteriosa provoca la
stimolazione del centro vasomotore che
ATTIVA IL SISTEMA SIMPATICO per cui si
assiste a:
◦ vasocostrizione periferica:
▪ a livello arterioso.
▪ a livello venoso, molto pericolosa in
quanto incrementa il volume di sangue
in arrivo al cuore destro.
◦ vasocostrizione renale dove il calo della
perfusione tramite il sistema RAAAS e
direttamente incrementa la RITENZIONE
DI ACQUA E SALE.
◦ incremento della frequenza cardiaca nel
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tentativo di eliminare il sovraccarico cardiaco.

• le cavità atriali si RIEMPIONO IN MODO ANOMALO E OFFRONO UNA
RESISTENZA ALL'INGRESSO DI SANGUE VENOSO AL CUORE.
• L'incremento della pressione venosa PROVOCA UN INCREMENTO DELLA
PRESSIONE A LIVELLO CAPILLARE.
• L'insufficienza ventricolare sinistra che generalmente segue provoca inoltre un
INCREMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA DEL CIRCOLO POLMONARE.
Il problema si allarga abbastanza rapidamente e la sintomatologia diviene particolarmente
preoccupante:
 continua ritenzione idrica.
 edema generalizzato.
 edema polmonare EMODINAMICO.
EDEMA EPATICO:
Come sappiamo il fegato è il principale responsabile della sintesi delle proteine
plasmatiche, in particolare della ALBUMINA: la funzionalità epatica risulta estremamente
importante per il mantenimento della pressione osmotica capillare. Appare quindi chiaro
come TUTTE LE PATOLOGIE CHE ALTERINO LA CAPACITÀ DI PRODUZIONE
PROTEICA POSSANO PROVOCARE UN EDEMA GENERALIZZATO.
Diverse possono essere le cause, ma sicuramente una delle più comuni, a sua volta
risultato della alterazione di vari e diversi aspetti metabolici, è la CIRROSI EPATICA.
ALTERAZIONI ANATOMO FISIOLOGICHE:
La cirrosi epatica è caratterizzata da un completo sovvertimento della struttura del fegato
per cui:
 i lobuli risultano ALTERATI:
 nelle dimensioni.
 nella forma.
dalla normale regolarità che li caratterizzano assumono una aspetto disordinato e
disorganizzato.
 le cellule del tessuto epatico possono divenire:
 necrotiche.
 steatosiche.
 i lobuli nella cirrosi franca risultano COMPRESSI DA TESSUTO CONNETTIVO
FIBROSO fino al loro eventuale schiacciamento.
 alterazione del sistema vascolare epatico: la vena centrolobulare può risultare
ASSENTE o SCHIACCIATA CONTRO LA PARETE DEL LOBULO.
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Micrografia ottica di una cirrosi

epatica da alcol: si notano molto
bene in verde gli stralci
connettivali e la irregolarità del
tessuto. Nella parte sinistra
dell'immagine alcune cellule
steatosiche (parti otticamente
vuote).
ALTERAZIONI DELLA DINAMICA VASCOLARE:

in condizioni normali nel sinuosoide epatico si riversa un sangue di duplice provenienza:
 della arteria epatica.
 della vena porta.
il flusso arterioso risulta regolato dalla presenza di alcune valvole e di fatto funge da
pompa IDRAULICA rispetto al flusso di sangue VENOSO DELLA VENA PORTA. In caso di
CIRROSI EPATICA l'architettura vascolare risulta alterata e:
 gli sfinteri non funzionano correttamente.
 la vena porta risulta compressa dal tessuto connettivo fibroso.
 si innescano meccanismi di danno vascolare:
 dai rami della arteria epatica il sangue fluisce e si accumula nella zona
sinusoidale.
 la vena porta non riesce a scaricare correttamente a causa della compressione
tissutale.
 si assiste ad un INCREMENTO DELLA PRESSIONE PORTALE (ipertensione
portale) per cui la VENA PORTA tramite i SINUSOIDI TRASUDA un liquido detto
LIQUIDO ASCINTICO CHE SI ACCUMULA NELLA CAVITÀ PERITONEALE.
La presenza del liquido ASCINTICO nel cavo addominale è una condizione fisiologica e
normalmente la vena porta presenta dei sistemi di scarico alternativi legati alla attività:
 delle vene GASTRICA-AZYGOS-CAVA INFERIORE-ESOFAGEE: l'incremento della
pressione in queste sedi può portare alla formazione di VARICI ESOFAGEE.
 EMORROIDALI MEDIA E INFERIORE dove l'incremento della pressione può
portare a sanguinamento emorroidale.
 PERIOMBELICALE dove l'incremento pressorio può portare al CAPUT MEDUSAE:
a causa dell'incremento della pressione della vena periombelicale questa diviene
visibile nelle sue parti più superficiali e sembra irradiarsi dall'ombelico come i
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tentacoli di una medusa.

In caso di cirrosi tuttavia:
 I VASI LINFATICI SONO COMPRESSI DAL TESSUTO FIBROSO e non possono
contribuire al drenaggio tissutale.
 IL TRASUDATO SI PORTA a livello del PERITONEO dove assume il nome di
LIQUIDO ASCITICO: si tratta di un TRASUDATO anomalo in quanto ricco di
albumina la cui presenza è dovuta alle FENESTRATURE AMPIE
FISIOLOGICAMENTE PRESENTI A LIVELLO DELLE SINUSOIDI EPATICHE.
 il fegato risulta, a causa della cirrosi e della iperemia, sofferente, di conseguenza:
 cala la produzione di albumina.
 la perdita delle di albumina con il liquido ascintico assume carattere molto
significativo.
 cala LA PRESSIONE COLLIDO OSMOTICA e grandi quantità di liquido
permangono nell'interstizio generando edemi generalizzati.
 calo DELLA VOLEMIA fino alla attivazione del sistema RAAAS, si ricordi inoltre che
normalmente ADH e ALDOSTERONE VENGONO CATABOLIZZATI DAL FEGATO
LIQUIDO
ASCINTICO
ESOFAGEE
VARICI
SINUSOIDI A.
V. I
L I N
O PERIOMBELICALE
N T CAPUT
B T E
U MEDUASAE
E R
L R L
A L O
R O B
E B LIQUIDO
ASCINTICO EMORROIDALI
VENE VENA SOTTOLOBULARE Med + inf
CAVE EMORROIDI
ART
EPATICA
IPERTENSIONE
VENA
PORTALE
PORTA
È importante ricordare che gli eventi sopra descritti si accavallano nel tempo e spesso si
sovrappongono.
ALTRI TIPI DI EDEMA:
altri tipi di edema, abbastanza comuni, possono essere:
 EDEMA DA MALNUTRIZIONE: in questo caso mancano gli alimenti necessari alla
sintesi delle proteine e ancora una volta risulta compromessa la pressione colloido
osmotica.
 EDEMA IDIOPATICO si tratta di un edema che colpisce prevalentemente le donne,
di solito in periodo premestruale, con aumento di PESO. Non è nota la causa, si
pensa che l'eziologia sia legata a:
 alterazione della filtrazione renale di sodio.
 una leggera perdita di albumina attraverso il rene.
 un più rapido catabolismo della albumina.
 EDEMA GRAVIDICO: si tratta di un edema che può essere
 modesto e fisiologico:
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■ la gravidanza per necessità porta ad:

 INCREMENTO DELLA RITENZIONE IDRICA accompagnata da una
 LEGGERA PERDITA DI ALBUMINA
■ con l'aumento del volume fetale si assiste a COMPRESSIONE DELLE
ARTERIE ILIACHE legate alla espansione dell'utero provocando un modesto
edema a livello degli arti inferiori.
 grave fino eventualmente alla preeclampsia:
■ si tratta di una situazione di ipossiemia gravidica che si associa ad:
 incremento considerevole della pressione.
 notevole calo della albuminemia.
■ può evolvere ad eclampsia che evolve eventualmente a coma.
 EDEMI DI ALTA MONTAGNA che si verificano in caso di ascese rapide ad alte
quote in situazioni di mancata acclimatazione. Nello specifico assistiamo a:
 comparsa di edema polmonare per il calo della pressione parziale di ossigeno
che:
■ porta a vasocostrizione del piccolo circolo.
■ incremento della pressione capillare alveolare.
■ fuoriuscita di liquido.
 comparsa di edema cerebrale:
■ il calo della pressione parziale di ossigeno colpisce i vasi in senso citotossico
alterandone la permeabilità.
■ Se la ipossiemia perdura l'encefalo entra in sofferenza cellulare.
LO SHOCK:
lo shock è una condizione patologica caratterizzata da IPOPERFUSIONE TISSUTALE che
SE PROTRATTA NEL TEMPO PORTA AD ALTERAZIONI DELLE FUNZIONI CELLULARI
fino eventualmente a:
 morte cellulare.
 insufficienza di organi.
 morte dell'individuo.
L'IPOPERFUSIONE TISSUTALE:
la ipoperfusione tissutale è causata fondamentalmente da una NETTA PERDITA DELLA
PRESSIONE IDROSTATICA che nello specifico può essere causata da:
 alterazione della funzionalità CARDIACA causata per esempio da infarto o aritmie o
tamponamenti cardiaci.
 ipovolemia che può essere dovuta per esempio a:
 emorragia.
 disidratazione.
 formazione di un liquido ascintico molto abbondante.
e in generale a tutte quelle situazioni che portano un calo del VCE.
 aumento del letto vascolare non compensato come in caso di una
VASODILATAZIONE CONSIDEREVOLE.
Generalmente lo SHOCK si accompagna ad eventi acuti e si sviluppa in tempi molto
rapidi; eventi caratterizzati da shock sono per esempio:
 un infarto del ventricolo sinistro che interessi almeno il 40% della popolazione
cellulare porta alla morte del paziente in 10 minuti.
 una emorragia consistente superiore al 30% e rapida presenta una prognosi simile.
I DIVERSI STADI DELLO SHOCK:
Lo shock è un evento progressivo che una volta messo in moto prosegue e va avanti: se
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in una primissima fase può risolversi, una volta innescati determinati meccanismi, se non
si interviene dall'esterno, il processo avanza in modo rapido e drammatico. Se la
condizione di shock diviene eccessivamente avanzata, anche un intervento dall'esterno
risulta non risolutivo: possiamo dire che l'intervento è possibile fintanto che IL DANNO
CELLULARE NON DIVIENE IRREVERSIBILE.
Lo shock risulta divisibile dal punto di vista didattico in tre fasi che nella realtà dei fatti:
 si accavallano.
 possono evolvere in maniera tanto diversa che diversi organi in un dato momento
possono trovarsi in un diverso stadio.
Un tipico shock è sicuramente lo shock ipovolemico: lo shock ipovolemico si ha nel
momento in cui si assiste ad un calo della volemia molto importante. Lo shock ipovolemico
di fatto risulta nella sua evoluzione molto simile, ma non identico, a numerosi e diversi tipi
di shock.
STADIO 1: IPOTENSIONE COMPENSATA
in questa fase l'organismo tenta di ripristinare la normalità tramite il recupero di liquidi e
della pressione grazie soprattutto a:
 attivazione del sistema RAAAS.
 attivazione del SISTEMA SIMPATICO.
L'azione soprattutto del sistema simpatico genera una forte vasocostrizione periferica che
interessa:
 cute.
 muscoli.
 distretto splancnico.
NEL TENTATIVO DI MANTENERE MASSIMA L'IRRORAZIONE DEGLI ORGANI VITALI,
avremo quindi:
 incremento della resistenza.
 decremento della pressione a livello del microcircolo: questa diminuzione
RISPONDE ALLA NECESSITÀ DI INCREMENTARE IL RIASSORBIMENTO DI
LIQUIDO A LIVELLO PERIFERICO.
il paziente in questa fase presenta:
 cute pallida, fredda e sudata a causa della attività simpatica.
 tachicardia.
Se la perdita di VCE si verifica in modo relativamente controllato, l'organismo è in grado di
rispondere in modo adeguato e risolvere la crisi, se invece questo non si verifica, si passa
allo stadio successivo.
STADIO 2: IPOPERFUSIONE TISSUTALE
si tratta dell'inizio vero e proprio dello stato di shock, in questo stadio LE CELLULE
COMINCIANO A RISENTIRE DELLA SCARSA DISPONIBILITÀ DI OSSIGENO e nel
tentativo di produrre sufficiente ATP, innescano processi GLICOLITICI per cui:
 si consumano grandi quantità di glucosio.
 si produce una quantità relativamente bassa di ATP.
 incrementa LA ACIDITÀ LOCALE soprattutto per produzione di ACIDO LATTICO.
 L'ACIDO LATTICO PASSA IN CIRCOLO determinando ACIDOSI LATTICA.
LA ACIDOSI METABOLICA CHE NE SCATURISCE tipica di tutti i tipi di shock, AGGRAVA
LA COMPROMESSA SITUAZIONE DEL PAZIENTE incrementando la sofferenza cellulare.
Dal punto di vista EMODINAMICO in questa fase:
 alla vasocostrizione ARTERIOLARE segue, per meccanismi fisiologici, LA
CONTRAZIONE VEONOSA.
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 si assiste ad un RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO che determina:

 un aumento dei cataboliti a funzione dilatativa che operano, per questioni di
sensibilità recettoriale sul versante arteriolare del microcircolo.
 si determina una VASODILATAZIONE ARTERIOLARE tanto significativa da
divenire VASOPARALISI.
 SI INNESCA UNA IPEREMIA PASSIVA per mancato deflusso legato alla pressione
idrostatica venosa.
 LIQUIDO TRASUDA DAL DISTRETTO CAPILLARE VERSO L'INTESTZIO.
l'ulteriore perdita di VCE peggiora ancora di più la situazione.
In caso di mancato intervento, si passa allo stadio finale caratterizzato da danno
irreversibile e morte cellulare.
STADIO 3: LA MORTE CELLULARE
il calo della produzione di energia legato alla mancata perfusione provoca:
 alterazione della gestione degli ioni per inattivazione DELLA POMPA SODIO
POTASSIO AD ATP soprattutto.
 liberazione di granuli mitocondriali.
 INNESCO DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA.
La situazione tissutale risulta monitorabile tramite il CALCIO LISOSOMIALE, ma giunti a
questo punto generalmente, non è possibile intervenire.
DANNO TISSUTALE A DISTANZA:
si tratta di una condizione che si manifesta nello shock e che aggrava ulteriormente la
situazione: un tipico esempio è relativo al pancreas che, danneggiato da fattori di stress,
rilascia un fattore di depressione della attività miocardica. Si tratta del caso più
significativo, ma MOLTE MOLECOLE LIBERATE DA ORGANI IN FASE DI SOFFERENZA
HANNO EFFETTO NEGATIVO SU ALTRI ORGANI E SISTEMI.
IL PROCESSO INFIAMMATORIO:
a seconda della eziologia dello shock, la risposta infiammatoria si verifica in modo più o
meno consistente e si presenta con tempistiche differenti: nello shock settico per esempio,
lo stato infiammatorio precede numerose diverse manifestazioni che possono in altri casi
alla base dello stato di shock stesso.
IL CIRCOLO VIZIOSO DELLO SHOCK:
il meccanismo dello shock è, come accennato, simile per le diverse eziologie, ma
lievemente differente dal punto di vista del decorso:
 LO SHOCK TRAUMATICO risulta simile allo shock ipovolemico: il trauma porta alla
fuoriuscita di liquido dai vasi. In questi casi la RISPOSTA COMPENSATORIA PUÒ
ESSERE RESA MENO EFFICACE DAL FATTO CHE IL DOLORE INIBISCE LA
ATTIVITÀ DEL CENTRO VASOMOTORE.
 LO SHOCK DA OSTRUZIONI VASALI tra cui ricordiamo:
 EMBOLIA POLMONARE MASSIVA per cui:
■ cala il flusso di sangue al cuore sinistro.
■ cala la gittata cardiaca.
 PNEUMOTORACE IPERTENSIVO: che si verifica nel momento in cui il danno
che ha provocato l'accesso di aria nel cavo pleurico impedisce l'uscita della
stessa portando a COMPRESSIONE DELLE VENE CAVE.
 ANEURISMA DISSECCANTE DELLA AORTA, l'aneurisma disseccante si
caratterizza per:
■ un danno alle strutture dell'endotelio.
■ tale danno si aggrava con il tempo e porta alla formazione di un canale sulla
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parete vasale.
■ il flusso sanguigno si incanala in esso e provoca:
 un calo del flusso ematico periferico, variabile in entità sulla base della
conformazione dell'aneurisma.
 compressione delle diramazioni vasali derivate dalla aorta.
 DISFUNZIONI CARDIACHE quali soprattutto:
 ARITMIA.
 INFARTO.
 TAMPONAMENTO CARDIACO.
il calo della gittata cardiaca generato da tali patologie determina l'ipotensione.
 IPOTENSIONE CARDIACA PROVOCATA per cui una qualsiasi condizione
emodinamica genera un calo del flusso coronarico e una compromissione della
attività cardiaca.
 SHOCK NEUROGENO si verifica in caso di:
 lesioni a carico del cervello.
 lesioni del midollo spinale.
 in corso di anestesie profonde.
 uso di farmaci anti adrenergici.
si tratta di condizioni per cui RISULTA COMPROMESSA LA ATTIVITÀ DEL
SISTEMA SIMPATICO per cui le resistenze periferiche calano e si assiste a:
 vasodilatazione.
 reclutamento di sangue a livello PERIFERICO.
IN QUESTO CASO LA CUTE DEL PAZIENTE DIVIENE ROSATA E CALDA E LA
FASE DI COMPENSO RISULTA COMPLETAMENTE ASSENTE.
 IPERATTIVITÀ DEL SISTEMA SIMPATICO soprattutto in caso di feocromocitoma.
si tratta di una neoplasia che colpisce la midollare del surrene provocando una
iperproduzione di adrenalina; in questi casi la vasocostrizione è tanto marcata da
essere inaccettabile per i tessuti periferici che vanno in sofferenza fino a morire.
 SHOCK ANAFILATTICO si tratta di uno shock mediato da una risposta umorale di
tipo IgE contro antigeni detti ALLERGENI; nella persona sensibilizzata che entra in
contatto con l'antigene:
 LE IgE STIMOLANO LA DEGRANULAZIONE DELLE MASTOCELLULE.
 I GRANULI DELLE MASTOCELLULE CONTENGONO tra gli altri composti
l'istamina che determina:
■ aumento della permeabilità vasale.
■ vasodilatazione con formazione di ESSUDATO.
 SHOCK DA ANOSSIA O IPOSSIA: l'ipossia tissutale è un evento inevitabile in corso
di shock, ma L'IPOSSIA STESSA PUÒ ESSERE CAUSA PRIMA DI TALE
EVENTO. Distinguiamo due tipi di ipossia potenzialmente responsabili di tale
condizione:
 ANOSSICA O IPOSSICA O IPOSSIEMICA caratterizzata da diminuzione della
pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso.
 ISTOTOSSICA: si tratta di una condizione in cui la catena respiratoria
mitocondriale, avvelenata e bloccata da agenti chimici, perde la capacità di
utilizzare l'ossigeno.
Il risultato è il medesimo e si traduce in un danno tissutale grave.
 LO SHOCK SETTICO si verifica nel momento in cui vi sia una infezione
prevalentemente batterica. Di fatto lo stato di shock origina DA DETRITI DI
28
DERIVAZIONE BATTERICA, in particolare L'LPS è uno dei fattori eziologici

principali di tale evento. Detriti cellulari provocano fondamentalmente la produzione
di:
 TNF alfa PRODOTTO DAI MACROFAGI e che stimola il macrofago stesso e
altre cellule macrofagiche a produrre fattori di natura infiammatoria.
 SI ATTIVA LA CASCATA DEI MEDIATORI DELLA INFIAMMAZIONE cui segue la
produzione di:
■ IL1.
■ IL6-8.
 VENGONO PRODOTTI FATTORI VASOATTIVI SIGNIFICATIVI quali:
■ ossido nitrico.
■ pleatlet activating factor.
l'insieme di questi fattori agisce:
 SUI VASI SANGUIFERI:
■ incrementando la permeabilità
■ incrementando la dilatazione.
 ATTIVANDO FATTORI PROTEICI CIRCOLANTI QUALI:
■ proteine del complemento.
■ fattori della coagulazione fino a portare eventualmente alla CID.
 DEPRIMENDO L'ATTIVITÀ CARDIACA.
 DETERMINANDO UNA RISPOSTA SISTEMICA che si manifesta tramite:
■ febbre.
produzione di proteine della fase acuta da parte del fegato tra cui la stessa
INTERLEUCHINA 6.
29
OSTRUZIONE
VASALE
IPOTENSIONE Embolia polmonare massiva
CARDIACA Pneumotorace ipertensivo
Aneurisma disseccante aortico
DISFUNZIONI
CARDIACHE IPOVOLEMIA
Aritmia Calo del VCE
Infarto trauma
tamponamento SHOCK
ANAFILATTICO
DISFUNZIONI DEL E SETTICO
SIMPATICO
Trauma cerebrale IPOSSIA
Trauma spinale Anossica
Anestesia tossica
Anti adrenergici
30
Giordano Perin; fisiopatologia generale 2: alterazioni dell'equilibrio acido base
REGOLAZIONE DELL'EQUILIBRIO ACIDO BASE E SUE

DISFUNZIONI
In una situazione fisiologica nel nostro corpo componenti acide e componenti basiche
sono tra loro in equilibrio, nello specifico possiamo dire che:
 7,4 è il normale valore di pH del nostro organismo.
 vengono ritenute normali variazioni di 0,05 punti.
 i valori vitali variano da 6,8 a 7,8 circa.
in una normale dieta onnivora con la catabolizzazione delle diverse componenti digerite, il
nostro organismo produce degli acidi che possono essere classificati in due categorie:
 VOLATILI come per esempio la CO 2.
 FISSI come i corpi chetonici per esempio o l'acido lattico.
la produzione e accumulo di tali acidi nei fluidi corporei risulta di fatto deleteria rispetto al
mantenimento del pH ideale e sono quindi necessari meccanismi per:
 il controllo della produzione di acidi.
 il controllo della loro escrezione dal nostro organismo.
MECCANISMI DI CONTROLLO
i meccanismi utili al controllo dell'equilibrio acido base sono fondamentalmente due:
 I TAMPONI EMATICI si tratta di tamponi fisiologici costituiti da specie chimiche
presenti nel plasma ed essenziali per GARANTIRE UNA CORREZIONE RAPIDA
DELL'EVENTUALE SQUILIBRIO ACIDO BASE.
 IL COMPENSO RESPIRATORIO E IL COMPENSO RENALE che contribuiscono in
modo essenziale al mantenimento dell'equilibrio.
I TAMPONI:
La funzione del tampone, come accennato, è quella di minimizzare le brusche variazioni di
pH indotte da un qualsiasi insulto, acido o basico, un buon tampone organico, per poter
svolgere queste funzioni, deve:
 essere immediatamente disponibile.
 deve presentare una pK di una unità superiore o inferiore rispetto al pH fisiologico,
quindi variabile entro l'intervallo compreso tra:
 6,4.
 8,4.
i sistemi tampone fisiologici fondamentali sono quindi:
 il tampone bicarbonato.
 il tampone proteico, soprattutto per quanto riguarda l'emoglobina.
 in ambito soprattutto intracellulare risulta fondamentale il tampone fosfato.
 in ambito intracellulare contribuisce anche il tampone osseo.
IL TAMPONE FOSFATO:
presenta una pK di 6,8, risulta quindi un tampone ideale dal punto di vista chimico anche
se fortemente limitato dal punto di vista della quantità: è scarsamente presente nel
plasma. Assume una grande importanza in ambito intracellulare.
LE PROTEINE DEL PLASMA:
come noto gli amminoacidi che compongono le strutture proteiche sono sempre dotati di
gruppi carbossilici o amminici, più o meno disponibili a seconda dei legami che si possono
formare, che contribuiscono in modo significativo al pH del sangue costituendo il tampone
proteico. Nello specifico ricordiamo che:
 NEL PLASMA è molto importante L'ALBUMINA, la proteina plasmatica in assoluto
1
più rappresentata.
 NELLA CELLULA gioca un ruolo fondamentale L'EMOGLOBINA.
L'EMOGLOBINA:
l'emoglobina presenta una pK differente a seconda che venga considerata la sua forma
ossigenata o quella non ossigenata:
 LA FORMA NON OSSIGENATA ha una pk di 6,9 e si comporta come un acido
piuttosto debole, tende ad accettare protoni.
 LA FORMA OSSIGENATA ha un pk di 6,7 e si comporta come un acido di media
forza, tende a donare protoni.
dal punto di vista fisiologico questa differenza è fondamentale e interessa anche la affinità
di questa proteina per l'ossigeno 1.
Per quanto riguarda la attività della ALBUMINA ricordiamo che esiste un rapporto molto
stretto tra:
 albumina.
 ione idrogeno.
 calcio.
quando incrementano le concentrazioni di ione idrogeno, l'albumina tende a liberare il
calcio che ad essa si complessa per caricarsi di protoni che vengono in questo modo
neutralizzati: una delle conseguenze di una acidosi potrebbe quindi essere quella di
generare una ipercalcemia. D'altro canto in mancanza di protoni la albumina sequestra
calcio dal sangue.
IL TAMPONE BICARBONATO:
sicuramente si tratta del tampone più importante dell'organismo: questo tampone
presenta, tuttavia, una pk di 6,1, quindi al di fuori del range ideale precedentemente
delimitato. Suppliscono alla non idoneità della specie chimica, alcuni aspetti relativi alla
attività di questo tampone:
 È ESTREMAMENTE DISPONIBILE in quanto le sue componenti derivano da
anidride carbonica e acqua.
 È COSTITUITO DI UN SISTEMA APERTO per cui una delle due componenti può
essere allontanata dall'organismo tramite due vie di uscita:
 attraverso la respirazione tramite la quale si allontana la anidride carbonica.
 attraverso il rene tramite il quale si elimina invece il bicarbonato.
Per questo motivo il sistema bicarbonato presenta tanta importanza.
IL TAMPONE OSSEO:
come sappiamo le strutture ossee contengono una grande quantità di ioni che possono di
fatto collaborare ai meccanismi di tamponamento; nello specifico il tampone osseo
interviene in due modi nei meccanismi di tamponamento:
 per semplice scambio ionico.
 per dissoluzione dell'osso.
la matrice dell'osso è regolata da osteoblasti ed osteoclasti che regolano il metabolismo
dei CRISTALLI DI IDROSSIAPATITE. I CRISTALLI DI IDROSSIAPATITE sono circondari
una matrice acquosa dotata di IONI quali:
 calcio.
 Fosfato.
I cristalli di idrossiapatite stessi sono composti di SALI DI CALCIO E FOSFATO
1 Il metabolismo, come noto, produce acidi e l'ambiente tissutale presenta sempre un pH lievemente inferiore a quello
alveolare: l'abbassamento del pH e le conseguenze ioniche che ne conseguono porta ad un calo della affinità
dell'emoglobina per l'ossigeno che contribuisce alla sua liberazione.
2
principalmente.
Nella mobilizzazione delle riserve ossee possiamo quindi distinguere due meccanismi
fondamentali:
 SCAMBIO IONICO che prevede la mobilizzazione degli ioni della matrice.
 DISSOLUZIONE DELL'OSSO che avviene:
 distruzione fisicochimica del cristallo di idrossiapatite.
 distruzione da parte degli osteoclasti del cristallo di idrossiapatite,
in caso di mobilizzazione massiva di queste riserve, si può arrivare alla osteoporosi.
LA ATTIVITÀ DEL TAMPONE BICARBONATO:
la attività dei tamponi fisiologici si basa sul PRINCIPIO ISOIDRICO: con l'alterazione
dell'equilibrio, tutti i tamponi entrano in azione nei limiti delle loro possibilità
CONTEMPORANEAMENTE e ISTANTANEAMENTE. A prescindere da questo possiamo
dire che i meccanismi di correzione interessano principalmente IL TAMPONE
BICARBONATO.
Esiste una stretta relazione tra la pK del tampone bicarbonato e la dissociazione dello
stesso ad acqua e anidride carbonica. La relazione fondamentale può essere espressa
tramite l'equazione di Handerson Asselbach per cui:
Forma dissociata
pH = pK + log
Forma associata
la forma associata, o acido carbonico, può nel caso specifico essere sostituita con LA
PRESSIONE PARZIALE DI ANIDRIDE CARBONICA in quanto:
 l'acido carbonico nel plasma si trova in equilibrio con la CO 2 disciolta fisicamente.
 la CO2 disciolta fisicamente, per la legge di Henry, è proporzionale alla
PRESSIONE PARZIALE DI CO2 AL DI SOPRA DELLA SOLUZIONE moltiplicata per
la costante di solubilità del gas.
Chimicamente parlando possiamo esprimere il ragionamento in questo modo:
H+ + HCO3- H2CO3
H+ + HCO3- H2CO3 H2O + CO2
Possiamo quindi scrivere l'equazione di Handerson Hasselbach in questo modo:
HCO3-
pH = 6,1 + log
0,03 * PCO2
Come si può notare dalla equazione, il pH è proporzionale al rapporto tra LA FORMA

DISSOCIATA DELL'ACIDO CARBONICO e LA PRESSIONE PARZIALE DI OSSIGENO (la
pK del tampone e la costante di solubilità sono infatti costanti): se entrambe le componenti
variano in maniera proporzionale, NON VARIA IL VALORE DEL pH, su questo principio si
basa la maggior parte dei meccanismi di correzione delle variazioni del pH del sangue.
LO SCAMBIO TISSUTALE DI GAS:
a livello periferico tramite il sistema arterioso e quindi il sistema capillare del microcircolo,
3
giunge un sangue altamente ossigenato. A livello del tessuto quindi:

 l'ossigeno viene ceduto al tessuto e la emoglobina si deossigena.
 il tessuto produce normalmente anidride carbonica che passa, per gradiente di
concentrazione, nel plasma.
 Questo gas a livello del plasma viene trasportato in tre forme differenti:
 disciolta in forma fisica anche se in minima quantità.
 reagendo spontaneamente con l'acqua per formare acido carbonico: si forma
naturalmente un equilibrio per cui il pH viene mantenuto a livelli ottimali.
 la maggior parte penetra nel globulo rosso deossigenato dove:
■ viene ad associarsi alle strutture globiniche della emoglobina formando dei
CARBAMMATI grazie alla presenza di gruppi amminici terminali di alcuni
amminoacidi.
■ diviene substrato della ANIDRASI CARBONICA: si tratta di un enzima
fondamentale che catalizza e rende più veloce la formazione di acido
carbonico a partire da anidride carbonica e acqua.
I prodotti della reazione catalizzata dalla anidrasi carbonica vanno incontro a questo
destino:
 I PROTONI derivati dalla dissociazione dell'acido carbonico VENGONO
TAMPONATI DALLA EMOGLOBINA DEOSSIGENATA: in questo modo uno dei
prodotti della reazione, sottratto all'equilibrio, velocizza la reazione.
 IL BICARBONATO passa nel plasma in antiporto con il cloro secondo il
meccanismo di Hamburgher o shift dei cloruri.
LO SCAMBIO ALVEOLARE DI GAS:
a livello alveolare le pressioni parziali dei gas coinvolti sono molto differenti rispetto alla
periferia:
 la pressione di CO2 è più elevata nel sangue rispetto a quanto non sia
nell'atmosfera:
 40mmHg a livello alveolare.
 47mmHg a livello ematico.
Di conseguenza la anidride carbonica tende a portarsi all'esterno.
 la pressione di O2 è, al contrario, più elevata all'esterno del vaso:
 100mmHg a livello alveolare.
 40mmHg a livello ematico.
Di conseguenza l'ossigeno tende ad oltrepassare la barriera alveolare.
4
Sulla base di questi gradienti di pressione OSSIGENO E ANIDRIDE CARBONICA

passano attraverso le membrane in senso opposto e di conseguenza:
 l'OSSIGENO SI LEGA ALLA EMOGLOBINA
 l'emoglobina ossigenata incrementa la sua forza acida e libera i protoni che prima
erano ad essa complessati.
 i protoni liberati reagiscono con il bicarbonato formando acido carbonico.
 l'anidrasi carbonica del globulo rosso catalizza la reazione inversa a quella
precedente formando anidride carbonica e acqua.
ALVEOLO CAPILLARE
Cl-
Cl-
O2 O2
H+ H2CO3 → HCO3- + H+
CO2
H2O H2CO3 → CO2 + H2O
H2CO3
H2O
CO2
HCO3-
Hb+ + O2 → HbO2 HbO2 → Hb+ + O2

PO2 alta PO2 bassa
pH > pH fisiologico pH < pH fisiologico
[CO2] bassa [CO2] elevata
L'INTERVENTO RENALE:
sono tre i meccanismi innescati a livello renale nella regolazione dell'equilibrio acido base
ematico. È importante ricordare un aspetto fondamentale della funzionalità renale rispetto
all'equilibrio acido base cioè il fatto che LE URINE NON POSSONO PRESENTARE UN
pH INFERIORE A 4,5, in caso contrario infatti:
• la pompa protonica smette di funzionare e non espelle protoni nel tubulo.
• Risulta estremamente difficoltosa la espulsione di qualsiasi catione nel tubulo e alla
lunga l'alterazione finisce per interessare anche POTASSIO E SODIO.
Per impedire che il pH delle urine scenda troppo, nel tubulo sono presenti due tamponi
fondamentali:
• IL TAMPONE FOSFATO.
• IL TAMPONE AMMONIO.
discussi maggiormente nel dettaglio in seguito.
I meccanismi renali per il controllo dell'equilibrio acido base sono fondamentalmente tre:
 IL RIASSORBIMENTO DEL BICARBONATO A LIVELLO DEL TUBULO
PROSSIMALE, si tratta di un processo fondamentale:
 nella cellula tubulare si trovano in grandi quantità:
■ anidride carbonica sia di provenienza cellulare, sia di provenienza ematica
soprattutto in caso di ipercapnia.
■ acqua che risulta, ovviamente, sempre presente.
5
Queste due componenti divengono substrato di una ANIDRASI CARBONICA

specifica e si forma quindi ACIDO CARBONICO che, dissociando, porta alla
formazione di BICARBONATO e PROTONI.
 il bicarbonato viene riassorbito a livello dell'interstizio renale grazie al gradiente
sodio.
 il protone viene eliminato nel tubulo dove incontra IL BICARBONATO FILTRATO
NORMALMENTE NEL TUBULO a livello del glomerulo e forma ACIDO
CARBONICO.
 nel tubulo prossimale, a livello dell'orletto a spazzola, si trova una delle isoforme
della ANIDRASI CARBONICA: questo enzima scinde l'acido carbonico formatosi
e produce acqua e anidride carbonica.
 l'anidride carbonica e l'acqua rientrano nella cellula PER FORMARE ANCORA
UNA VOLTA:
■ BICARBONATO che viene riassorbito.
■ PROTONI che vengono escreti e ricominciano il ciclo.
TUBULO INTERSTIZIO
HCO 3
-
H +
H+ HCO 3- HCO 3-
H2CO 3
Anidrasi Anidrasi
carbonica carbonica
H2O CO 2 CO 2 H2O
PER OGNI IDROGENO CHE VIENE SECRETO, UN BICARBONATO VIENE

RIASSORBITO, inoltre è importante sottolineare il fatto che:
• maggiore è la disponibilità di CO2, maggiore sarà il bicarbonato riassorbito.
• Maggiore sarà la concentrazione di anidride carbonica, maggiore sarà la attività
della anidrasi carbonica e maggiore il riassorbimento di bicarbonato.
• Grazie a questo meccanismo LE URINE NON VENGONO ACIDIFICATE.
 GENERAZIONE DI IONI BICARBONATO A LIVELLO DEL TUBULO DISTALE E
DEL TUBULO COLLETTORE: le cellule coinvolte in questo meccanismo sono le
cellule INTERCALATE ALFA. La attività di queste cellule si basa sulla presenza di
una POMPA PROTONICA AD ATP, stimolata dalla attività dell'aldosterone:
 grazie alla azione di una anidrasi carbonica si forma ACIDO CARBONICO.
 Il bicarbonato prodotto viene INVIATO NELL'INTERSIZIO.
 La pompa H ATPasi libera i protoni prodotti nel sangue.
 Giunto nel lume, l'idrogeno si lega al fosfato bianionico HPO 4--.
 Il protone viene eliminato grazie all'acido fosforico nelle urine.
Il bicarbonato È IN QUESTO CASO DI NUOVA SINTESI e NON RIASSORBITO: si
tratta di un meccanismo fondamentale per garantire l'incremento delle riserve
alcaline del plasma.
È importante sottolineare il fatto che in questo caso VIENE PRODOTTA UNA
6
ACIDIFICAZIONE DELLE URINE che viene definita ACIDITÀ TITOLABILE:

aggiungendo NaOH alla soluzione è possibile, essendo noti la pK e il pH del
sangue ed essendo essi molto simili, VALUTARE QUANTO ACIDO FOSFORICO È
H+
antiporto cloro bicarbonato
HCO3-
Na+
pompa H+ATPasi
H+
Cl- antiporto potassio idrogeno
Na+
K+ Cl-
H+
K+
CELLULE
INTERCALATE A
Cl-
antiporto cloro bicarbonato

Cl- pompa H+ATPasi
HCO3-
H+
HCO3-
Cl-
CELLULE
INTERCALATE B
 IL CICLO DELL'AMMONIO E DELL'AMMONIACA: a livello del tubulo prossimale,

grazie alla azione della GLUTAMINASI viene prodotta normalmente AMMONIACA
che, associandosi con protoni presenti nell'ambiente, forma IONE AMMONIO. È
importante ricordare il fatto che:
 le membrane tubulari del tubulo prossimale e dell'ansa di Henle sono permeabili
SIA ALLA AMMONIACA che ALLO IONE AMMONIO.
 Le membrane dei tubuli DISTALE E COLLETTORE sono permeabili unicamente
ALLA AMMONIACA.
A livello del tubulo distale e del tubulo collettore LA AMMONIACA si RIVERSA NEL
TUBULO DALL'INTERSTIZIO mentre LE CELLULE ALFA PRODUCONO
ATTIVAMENTE PROTONI: ammoniaca e protoni si complessano a formare
AMMONIO che resta intrappolato nel tubulo. Lo ione ammonio viene eliminato in
forma di CLORURO DI AMMONIO. Questo meccanismo, quindi, CONTRIBUISCE
ALLA SINTESI DI NUOVO BICARBONATO, ma è molto importante ricordare il fatto
che LA AMMONIACA VIENE PRODOTTA IN FUNZIONE DELLE NECESSITÀ
DELL'ORGANISMO: con l'incremento della acidità ematica incrementa anche la
7
attività della GLUTAMINASI2.
NH4+ NH4+
NH3 NH4+
NH4+ NH3 NH4+
H+ H+
NH 4
+
NH3 H+
NH4+ NH3 NH4+ NH3 NH3 NH3
NH4+
NH4+ NH4+
NH3 NH3
NH4+ NH NH4+
3 H+ NH3
NH4+
NH3
NH4+
NH4+ Cl-
L'intervento renale entra in azione unicamente DOPO 2-3 GIORNI DALLA VARIAZIONE
DEL pH EMATICO.
Possiamo quindi schematizzare quanto descritto in questo modo:
HCO3- RENE
6,1 + log = pH
pH = POLMONE
0,03 * PCO2
ALTERAZIONI DELL'EQUILIBRIO ACIDO BASE:

dal punto di vista pratico è importante ricordare, come accennato in precedenza, che le
variazioni del pH non sono legate tanto all'incremento o decremento delle componenti, ma
al variare del loro rapporto, quindi:
 in caso di:
 INCREMENTO DEL NUMERATORE.
 DECREMENTO DEL DENOMINATORE.
si ha una variazione in POSITIVO del pH O ALCALOSI.
 in caso di:
 DECREMENTO DEL NUMERATORE.
2 È importante ricordare che in una situazione fisiologica di 4 protoni escreti nel tubulo 3 vengono tamponati dalla
ammoniaca mentre 1 dal fosfato bianionico, in caso di incremento della acidità metabolica, i protoni tamponati
dalla ammoniaca possono arrivare a 10.
8
 INCREMENTO DEL DENOMINATORE.

si ha una variazione in NEGATIVO del pH o ACIDOSI.
si tratta in ogni caso di un evento dinamico, possiamo quindi ricordare il fatto che UNA
ALTERAZIONE DEL pH PUÒ RISULTARE O MENO COMPENSATA:
 una situazione compensata:
 presenta pH NEI LIMITI DELLA NORMA.
 SI DEFINISCE ALCALOSI O ACIDOSI.
 una situazione invece scompensata:
 presenta un pH FUORI DAL RANGE DI NORMALITÀ.
 SI DEFINISCE ACIDEMIA O ALCALEMIA.
In caso di alterazione del pH si attivano alcuni meccanismi in successione:
 intervengono immediatamente i tamponi ematici.
 dopo circa 10 minuti, comincia ad intervenire IL COMPENSO POLMONARE.
 dopo circa 2-3 giorni interviene IL COMPENSO RENALE.
Possiamo riconoscere, inoltre, quattro cause singole di alterazione dei livelli del pH:
 ACIDOSI RESPIRATORIA.
 ALCALOSI RESPIRATORIA.
 ACIDOSI NON RESPIRATORIA O METABOLICA associata ad:
 aumento di acidi fissi endogeni prodotti dall'organismo.
 assunzione di acidi esogeni.
 mancata eliminazione di acidi.
 perdita di basi.
 ALCALOSI NON RESPIRATORIA O METABOLICA che può essere legata a:
 perdita di acidi.
 Assunzione di basi dall'esterno.
LA ACIDOSI RESPIRATORIA:
HCO3-
la acidosi respiratoria deriva fondamentalmente da
pH = 6,1 + log
UN INCREMENTO DEI LIVELLI DI PRESSIONE 0,03 * PCO2
PARZIALE DI CO2 legata ad una
IPOVENTILAZIONE.
Una condizione metabolica di questo tipo si instaura per alterazioni molto diverse, nello
specifico possiamo ricordare:
 causa nervosa associata a:
 disfunzioni del centro respiratorio.
 disfunzioni della trasmissione nervosa.
 disfunzioni della placca neuromuscolare.
 Disfunzione meccanica associata a:
 patologie muscolari.
 alterazioni della gabbia toracica.
 Nell'obeso per il volume dell'adipe addominale o in caso di ascite, la
COMPRESSIONE ESERCITATA SUL DIAFRAMMA PUÒ ALTERARE I
PROCESSI RESPIRATORI.
 pneumotorace o idrotorace che bloccano la dilatazione polmonare.
 patologie polmonari vere e proprie che vengono distinte in:
■ patologie restrittive polmonari nel momento in cui sia compromessa
l'espansione del polmone.
■ Patologie ostruttive polmonari quando invece è aumentata la resistenza al
flusso dell'aria attraverso le vie aeree.
9
LA RISPOSTA DELL'ORGANISMO:
la reazione dell'organismo alla variazione di pH riguarda fondamentalmente in questo caso
LA ATTIVAZIONE DEL TAMPONE BICARBONATO:
 L'incremento della CO2 porta, tramite l'azione della ANIDRASI CARBONICA di H + E
HCO3-.
 IL BICARBONATO SI LIBERA dal GLOBULO ROSSO.
L'incremento del bicarbonato RIEQUILIBRA IL RAPPORTO ALTERATO DALLA
IPOVENTILAZIONE, incrementa infatti il numeratore.
LA RISPOSTA CRONICA:
nel caso in cui la patologia assuma un quadro cronico e prolungato nel tempo, la
situazione varia considerevolmente:
 sicuramente si attiva il processo precedentemente descritto, ma questo risulta non
sufficiente.
 Il compenso respiratorio, chiaramente, non può essere attuato.
 Si attiva il MECCANISMO DI RIASSORBIMENTO TUBULARE DI BICARBONATO
a livello del TUBULO PROSSIMALE:
 in presenza di grandi quantità di CO2 si vivacizza il normale riassorbimento a
livello del tubulo prossimale.
 la presenza di maggiori quantità di bicarbonato, vista la sua incrementata
produzione grazie alla attivazione del tampone bicarbonato, NE STIMOLA IL
RIASSORBIMENTO TUBULARE.
questo sistema risulta ESTREMAMENTE ATTIVO IN QUESTA SITUAZIONE.
ALCALOSI RESPIRATORIA:
HCO3-
la alcalosi respiratoria si innesca nel momento in cui
pH = 6,1 + log
una GRANDE QUANTITÀ DI CO2 VENGA PERSA 0,03 * PCO2
PER UNA IPERVENTILAZIONE, tale quadro
metabolico si verifica per:
 PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE come meningiti o
meningoencefaliti.
 CAUSE ORMONALI soprattutto in associazione ad adrenalina e progesterone.
 CAUSE FARMACOLOGICHE, soprattutto:
 acido acetilsalicilico.
 paraldeide.
 ATTACCHI DI PANICO.
 STIMOLAZIONE CHEMORECETTORIALE di derivazione dei glomi carotideo e
aortico, questi trasmettitori si innescano nel momento in cui sia necessario un
incremento delle necessità di ossigeno come per esempio in caso di:
 ipertiroidismo.
 febbre.
Ma in generale tutte situazioni che possono provocare una variazione della
pressione parziale di ossigeno.
 ACIDOSI METABOLICA che, innescando meccanismi di compenso respiratorio,
può portare alla alcalosi.
 ANESTESIA soprattutto in soggetti a rischio.
LA REAZIONE DELL'ORGANISMO:
in caso di alcalosi respiratoria intervengono ALTRI TAMPONI FISIOLOGICI ma NON IL
TAMPONE BICARBONATO secondo la reazione generica:
10
Hb + HCO3- H2CO3 + b-
In questo modo vengono ridotte le riserve alcaline dell'organismo e il pH scende.

LA RISPOSTA CRONICA:
analogamente al caso precedente, nel caso in cui il problema divenga cronico, diviene
FONDAMENTALE IL COMPENSO RENALE nella eliminazione del BICARBONATO:
 il sistema di riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale RISULTA
RALLENTATO a causa:
 del CALO DELLA CO2.
 del CALO DELLA CONCENTRAZIONE DI PROTONI.
cala quindi il riassorbimento tubulare di bicarbonato.
 le cellule BETA del TUBULO DISTALE E DEL TUBULO COLLETTORE, grazie a
meccanismi appositi, hanno la capacità di INCREMENTARE LA ELIMINAZIONE
DEL BICARBONATO.
IL CONTRIBUTO DELLA ALBUMINA:
in caso di alcalosi come in questo caso, L'ALBUMINA ASSUME UN RUOLO MOLTO
SIGNIFICATIVO, nello specifico:
 rilascia protoni.
 capta calcio dal sangue.
Generando, nei casi più estremi, una IPOCALCEMIA:
 la diminuzione del calcio ematico rende LE MEMBRANE DEI NERVI DEI MUSCOLI
SCHELETRICI INSTABILI.
 il sodio oltrepassa più facilmente la membrana RIDUCENDO IL LIVELLO DI
SOGLIA DELLA STIMOLAZIONE ALLA CONTRAZIONE.
 si possono verificare delle contrazioni TETANICHE del muscolo fino alla TETANIA.
ACIDOSI METABOLICA:
l'acidosi metabolica si verifica fondamentalmente in caso di:
1. incremento della produzione di acidi endogeni.
2. assunzione dall'esterno di acidi esogeni.
3. diminuzione della eliminazione di acidi.
4. perdita di basi.
INCREMENTO DELLA PRODUZIONE DI ACIDI ENDOGENI:
si tratta di una situazione che si verifica in diversi casi, qui si riportano i più comuni.
LA CHETOACIDOSI:
si tratta di una situazione che si verifica tipicamente per un INCREMENTO DELLA
ATTIVITÀ DEL GLUCAGONE, nello specifico possiamo ricordare che il glucagone
presenta molteplici effetti:
 stimola la lipolisi: favorisce il distacco degli acidi grassi dai trigliceridi dei depositi e
quindi l'incremento degli acidi grassi in circolo.
 stimola la gluconeogenesi epatica: viene sottratto ossalacetato al ciclo di krebs
fondamentale per produrre glucosio.
 favorisce la beta ossidazione degli acidi grassi stimolando l'attività della acil
carnitina transferasi: in situazioni fisiologiche la attività di tale enzima è controllata
dal malonilCoA, nello specifico il glucagone INIBISCE LE CONCENTRAZIONI DI
MALONIL CoA aumentando quindi indirettamente la attività della CARNITINA ACIL
TRANSFERASI.
Anche in tale ossidazione, la beta ossidazione sarà in ogni caso INCOMPLETA:
• l'acetil CoA prodotto dovrebbe essere utilizzato, per produrre energia, nel ciclo di
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krebs, ma la carenza di ossalacetato impedisce la attivazione del ciclo in questione.

• Si accumula L'ACETIL CoA PRODOTTO.
L'accumulo di questa componente energetica fondamentale stimola la produzione di
CORPI CHETONICI3, nello specifico:
 acido acetacetico.
 acido idrossibutirrico, derivato della riduzione dell'acetacetato.
 Acetone, derivato della decarbossilazione dell'acetacetato.
I corpi chetonici possono essere utilizzati come fonti di energia, ma i loro livelli di
concentrazione possono divenire tanto elevati da essere letali:
 in situazioni fisiologiche:
 meno di 125mg di corpi chetonici vengono secreti con le urine.
 Le concentrazioni ematiche arrivano al massimo a 3mg/100ml.
 in caso di estrema chetosi, si può arrivare a livelli:
 5000mg secreti con le urine.
 Concentrazioni ematiche di 90mg/100ml.
In linea generale possiamo dire che LA PRODUZIONE DI GLUCAGONE, di competenza
delle cellule alfa del pancreas, è FORTEMENTE INIBITA DALLA PRESENZA DI
INSULINA, prodotta invece dalle cellule beta del pancreas; due possono essere le cause
di una tale alterazione:
• DIABETE per cui semplicemente non viene prodotta insulina a causa della morte
cellulare delle cellule alfa del pancreas. L'unico organo che non muta il suo
metabolismo da glucidico a chetonico è l'ENCEFALO che non necessita di insulina
per assorbire il glucosio dal sangue.
• IL DIGIUNO PROLUNGATO: nel digiuno prolungato la assunzione di carboidrati e
di alimenti cala fortemente, di conseguenza il pancreas non produce insulina e
incrementa in modo significativo la attività del GLUCAGONE:
◦ la gluconeogenesi di fatto supplisce, per un certo periodo, alle necessità
dell'organismo e soprattutto dell'encefalo che necessita di grandi quantità di
glucosio.
◦ Anche l'encefalo, non essendo presente glucosio, muta il suo metabolismo nella
forma chetonica.
LA ACIDOSI LATTICA:
in situazioni fisiologiche la produzione di acido piruvico, derivato della glicolisi, avviene
tramite la attivazione della piruvico deidrogenasi e quindi il ciclo di Krebs, ma nel caso in
cui venga meno per qualsiasi motivo lo smaltimento del piruvato, LA CELLULA va incontro
ad una alterazione di questo tipo:
• viene prodotta una grande quantità di NADH(H +) che non viene smaltito.
• Si altera il rapporto NAD+/NADH(H+) a favore del denominatore.
• Si innescano i meccanismi di produzione di ACIDO LATTICO, cioè la lattico
deidrogenasi:
3 Queste due specie chimiche vengono tipicamente eliminate, in caso di chetoacidosi, con le urine in forma di sali
sodici.
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• viene recuperato NAD+ NELLA FORMA OSSIDATA.

Possiamo definire due tipologie di acidosi lattica:
 ACIDOSI LATTICA DI TIPO A legata ad una scarsa disponibilità di ossigeno da
parte dei tessuti, dovuta per esempio ad:
 ipoperfusione come avviene nello shock.
 problemi di ossigenazione del sangue:
■ impossibilità della emoglobina di associarsi all'ossigeno come avviene
nell'avvelenamento da monossido di carbonio.
■ Problemi di ventilazione.
 ACIDOSI LATTICA DI TIPO B che si verifica a prescindere da variazioni delle
concentrazioni ematiche di ossigeno, ma a causa di una impossibilità da parte della
cellula di utilizzare tale importantissimo ossidante, si verifica in caso di:
 avvelenamento mitocondriale per cui la catena respiratoria risulta inattivata.
 malattie ereditarie per cui viene prodotta una enorme quantità di piruvato che,
non potendo essere smaltito altrimenti, viene eliminato tramite la attivazione
della lattico deidrogenasi. Una situazione metabolica di questo tipo si verifica
per esempio a seguito della mancanza dell'enzima glucosio 6P fosfatasi: in
questo caso il glucosio 6P, non potendo essere eliminato nel sangue 4 come
avviene solitamente, viene eliminato provocando un incremento della sintesi di
piruvato.
Nelle leucemie si possono avere quadri di acidosi metabolica legati a due fenomeni:
 una GENERALIZZATA ANEMIA per cui cala la concentrazione di ossigeno nel
sangue e di conseguenza incrementa la produzione di acido lattico.
 le cellule tumorali producono grandi quantità di ACIDO PIRUVICO e di ACIDO
LATTICO per cui incrementa la lattacidemia.
La causa quindi è, di fatto, duplice.
ASSORBIMENTO DI ACIDI ESOGENI:
avviene per la assunzione dall'esterno di acidi o di precursori di acidi.
ACIDOSI DA ACIDO SALICIDICO:
l'acido salicidico, come accennato in precedenza, è in grado di indurre una
iperventilazione e di portare quindi ad una alcalosi respiratoria, tuttavia, essendo un acido,
può provocare una acidosi metabolica a causa del suo diretto assorbimento nel sangue.
INTOSSICAZIONE DA METANOLO:
il metanolo viene normalmente trasformato in acido formico, tale acido carbossilico
presenta due effetti sull'organismo umano:
 inibisce la respirazione mitocondriale e stimola quindi la produzione di acido lattico.
 ha come bersaglio privilegiato il nervo ottico e può portare addirittura a cecità.
INTOSSICAZIONE DA GLICOLETILENICO:
Il glicoletilneico, tipicamente utilizzato come antigelo, viene, una volta assunto,
4 Il glucosio per essere eliminato nel sangue dal compartimento cellulare deve essere liberato del fosfato, in caso
contrario la sua polarità ne impedisce il passaggio attraverso le membrane.
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metabolizzato a:
 acido glicolico che di per se stesso è responsabile di una acidosi metabolica.
 acido ossalico che risulta molto pericoloso:
 provoca rapidamente danni al sistema nervoso centrale:
■ inizialmente l'effetto è euforizzante.
■ Con il tempo il paziente diviene stuporoso.
■ Porta abbastanza rapidamente al coma.
 provoca danni cardiaci.
 provoca una insufficienza renale rapidissima a causa del deposito di ossalato di
calcio a livello delle strutture renali; innescando questo processo provoca anche
un netto calo delle concentrazioni ematiche di calcio.
Queste particolari caratteristiche rendono l'intossicazione da GLICOLETILENICO una
EMERGENZA MEDICA.
TERAPIA DELLA INTOSSICAZIONE DA GLICOLETILENICO E DA METANOLO:
le vie metaboliche di smaltimento di composti quali:
• glicoletilenico.
• Metanolo.
• Etanolo.
È il MEDESIMO, si tratta della ALCOL DEIDROGENASI. La terapia immediata per una
intossicazione derivata da questi composti è la somministrazione di ETANOLO che innesca
meccanismi di competizione per cui glicoletilenico e metanolo vengono eliminati senza essere
trasformati nei loro derivati tossici.
RIDOTTA ELIMINAZIONE DI ACIDI:
la acidosi da ridotta eliminazione di acidi è detta anche ACIDOSI RENALE in quanto
legata fondamentalmente ad un difetto dei processi di eliminazione; nello specifico le
acidosi appartenenti a questa categoria sono due:
 uremica
 renale.
ACIDOSI UREMICA:
a causa di una alterazione della funzione renale legata alla perdita della funzionalità di
alcuni nefroni, si assiste alla IPERPLASIA delle strutture tubulari renali e ad una
alterazione della attività di riassorbimento e secrezione:
 aumentando il carico di protoni ai singoli nefroni, incrementa la produzione di
AMMONIACA da parte della glutaminasi.
 il carico di protoni è in ogni caso SUPERIORE RISPETTO ALLE CAPACITÀ DI
TAMPONAMENTO da parte della ammoniaca prodotta dai pochi nefroni rimasti.
 CALA IL pH DEL TUBULO a causa del mancato tamponamento.
 viene meno la ESPULSIONE DI PROTONI.
la situazione diviene critica fino al blocco totale della espulsione dei protoni con il
raggiungimento della soglia di 4,5 per pH.
Può aggravare l'innesco in un ulteriore meccanismo: IL CALO DELLA SECREZIONE DEI
PROTONI NEL TUBULO PROVOCA UN CALO DELLA ATTIVITÀ DEI MECCANISMI DI
RIASSORBIMENTO DEL BICARBONATO.
ACIDOSI RENALE:
sulla base della diversa regione interessata dalla disfunzione, possiamo distinguere
quattro tipi di acidosi renale:
 ACIDOSI TUBULARE DI PRIMO TIPO o DISTALE: causa un calo della attività della
pompa H ATPasi e di conseguenza un decremento della ACIDIFICAZIONE DELLE
URINE.
14
REAZIONE DELL'ORGANISMO:
Le urine presentano quindi in questo caso un pH maggiormente elevato. Nel caso
specifico assume un ruolo rilevante anche il TAMPONE OSSEO e la mobilizzazione
delle riserve ossee porta a:
 ipercalcemia per la mobilizzazione:
■ del calcio osseo.
■ delle riserve di calcio associato alla albumina che si liberano per tamponare
il protone.
 iperfosfatemia.
L'incremento del riassorbimento di calcio favorisce:
 osteoporosi.
 la PRECIPITAZIONE DI SALI DI CALCIO E FOSFATO fino a formare
eventualmente:
■ NEFROCALCINOSI per deposito nel parenchima renale.
■ NEFORLITIASI formazione cioè di calcoli a livello del tubulo renale.
Il pH stesso FAVORISCE LA FORMAZIONE DI CRISTALLI E IL LORO
DEPOSITO, anche per livelli di calcio e fosfato non altissimi.
 CALCIURIA E FOSFATURIA.
 ACIDOSI TUBULARE DI SECONDO TIPO o PROSSIMALE: in questo caso si tratta
di una patologia dalla eziologia molto diversa e che interessa principalmente i
meccanismi di RIASSORBIMENTO DEL BICARBONATO. Lo ione bicarbonato
presenta una concentrazione nel sangue normalmente variabile tra:
 24 meq/L.
 26 meq/L.
con una concentrazione normale di 25meq/L. Normalmente IL RENE È IN GRADO
DI RIASSORBIRE BICARBONATO CON UN LIVELLO SOGLIA DI 26meq/L:
essendo questo ione filtrato liberamente, con un aumento delle concentrazioni, si
assiste alla perdita dell'eventuale surplus. Nella acidosi DI SECONDO TIPO IL
LIVELLO SOGLIA CALA A 17meq/L:
 inizialmente i livelli di bicarbonato cominciano a calare:
■ in parte per il mancato riassorbimento tubulare.
■ in parte per l'utilizzo di questi composti per tamponare acidi liberi.
 in breve tempo i livelli di bicarbonato si stabilizzano a 15-17meq/L.
LA REAZIONE DELL'ORGANISMO:
nel caso specifico:
 la acidificazione delle urine non risulta compromessa: il bicarbonato filtrato
tampona gli acidi ematici e viene eliminato.
 incrementa la mobilizzazione di calcio per la attivazione del tampone osseo, ma
nel caso specifico il calcio si lega a:
■ citrato.
■ amminoacidi.
e la sua carica viene NEUTRALIZZATA, di conseguenza non si assiste alla
formazione di calcoli o calcificazioni, tuttavia:
■ viene alterata la struttura ossea fino eventualmente alla osteoporosi.
■ a causa della alterazione renale viene spesso meno la produzione renale
DELLA 25 IDROSSILASI o alfa due idrossilasi NECESSARIA PER LA
SINTESI DELLA VITAMINA D, risultano quindi compromessi:
 assorbimento intestinale di calcio.
15
 assorbimento intestinale di fosfato.

peggiorando ulteriormente la situazione. Il verificarsi o meno del calo della
attività dell'enzima in questione dipende anche dalla entità e dalla natura del
danno renale e porta eventualmente a:
 OSTEOMALACIA nell'uomo adulto.
 RACHITISMO nel bambino.
 ACIDOSI TUBULARE DI TERZO TIPO, interessa nello specifico ENTRAMBI I
TUBULI: si tratta di una situazione mista simile a quella precedentemente descritta
per i due tubuli.
 ACIDOSI TUBULARE DI QUARTO TIPO legata a deficit dell'aldosterone,
tipicamente associato al morbo di Addison, e interessa il TUBULO DISTALE; il calo
della produzione di aldosterone provoca:
 calo del riassorbimento tubulare di sodio.
 viene meno la attività dello scambio sodio-potassio o idrogeno.
 cala la attività della POMPA H ATPasi.
fino all'incremento di:
 CALIEMIA.
 ACIDOSI.
l'incremento della CALIEMIA, per le enormi conseguenze che presenta sulla
eccitabilità cellulare, non viene tollerato, e l'organismo reagisce in questo modo:
 entra POTASSIO nella cellula.
 escono PROTONI dalla cellula.
di conseguenza:
 si aggrava la ACIDOSI EMATICA.
 si forma una ALCALOSI CELLULARE che, manifestandosi tipicamente anche a
livello renale provoca:
■ un CALO DELLA ATTIVITÀ DELLA GLUTAMINASI, viene prodotta quindi
meno ammoniaca a livello renale.
■ la ammoniaca diviene insufficiente a tamponare correttamente gli ioni
idrogeno.
cala quindi il pH delle urine fino a raggiungere eventualmente il livello di 4,5.
PERDITA DI BASI:
una perdita di basi avviene tipicamente in caso di DIARREA, questa provoca:
 in una prima fase una ACIDOSI METABOLICA associata alla perdita di basi.
 in una seconda fase una ALCALOSI METABOLICA: soprattutto se profusa, la
diarrea tende ad attivare il sistema RAAAS, tipicamente alcalogeno.
l'incremento relativo delle concentrazioni di ioni idrogeno attiva in un primo momento tutti i
tamponi disponibili, quindi vengono mobilitati:
 IMMEDIATAMENTE i diversi TAMPONI.
 CON IL TEMPO si mobilitano sempre TAMPONE BICARBONATO in associazione
ai meccanismi DI COMPENSO RESPIRATORIO:
 si forma anidride carbonica per l'incremento della attività della anidrasi
carbonica.
 incrementa la ventilazione per eliminare la anidride carbonica in eccesso.
questo si verifica dopo circa 10 minuti.
 INFINE interviene il RENE:
 il MECCANISMO DI RIASSORBIMENTO DEL BICARBONATO RISULTA IN
16
QUESTO CASO INSUFFICIENTE: il bicarbonato è effettivamente POCO

DISPONIBILE NEL PLASMA E NON VIENE FILTRATO.
 INCREMENTA LA PRODUZIONE DI AMMONIACA che come sappiamo:
■ presenta una attività strettamente correlata alle necessità dell'organismo.
■ incrementa LA PRODUZIONE DI BICARBONATO.
la attivazione dei meccanismi di produzione del bicarbonato risulta quindi in questo
contesto fondamentale.
IL GAP ANIONICO:
il GAP anionico indica la differenza tra I CATIONI e GLI ANIONI normalmente misurati,
quindi sodio, cloruro e bicarbonato; il valore di questo GAP è fisiologicamente variabile tra:
 8 meq/L.
 12 meq/L.
A prescindere dall'entità del gap, entro certi limiti, l'organismo presenta concentrazioni
identiche di anioni e cationi e il GAP è determinato dalla presenza di cationi e anioni non
misurati che sono:
catione concentrazione normale anione concentrazione normale

calcio 5meq/L albumine 2 meq/L per g/dl
magnesio 2 meq/L solfato 1 meq/L
potassio 4 meq/L fosfato 2 meq/L
gamma globuline lattato 1-2 meq/L
altri anioni organici 3-4 meq/L
le acidosi metaboliche, sulla base del loro effetto sul GAP anionico, possono essere
classificate in due grandi categorie:
 ACIDOSI METABOLICHE A GAP ANIONICO NORMALE.
 ACIDOSI METABOLICHE A GAP ANIONICO ALTERATO.
ACIDOSI METABOLICA A GAP ANIONICO AUMENTATO:
nella acidosi lattica, come in qualsiasi altra acidosi associata ad un incremento della
concentrazione di acidi, del bicarbonato viene utilizzato per tamponare la acidità formatasi,
di conseguenza:
 tanti protoni vengono prodotti nell'organismo.
 tanto bicarbonato viene perso per tamponarli.
il risultato del tamponamento è la produzione di LATTATO che normalmente non viene
misurato, di conseguenza il GAP ANIONICO INCREMENTA.
Il medesimo meccanismo si verifica per la sostituzione del bicarbonato con UNO
QUALSIASI degli anioni non misurati.
ACIDOSI A GAP ANIONICO NORMALE ED IPERCLOREMIA:
si verifica caratteristicamente in caso di DIARREA PROFUSA per la quale si assiste a:
 perdita di bicarbonato con le feci.
 incremento del riassorbimento di cloro.
il GAP ANIONICO quindi risulta normale in quanto bilanciato dall'incremento della
CLOREMIA.
Un caso particolare è determinato dalla ASSUNZIONE DI CLORURO DI AMMONIO o di
acidi il cui anione coniugato sia il CLORO:
 l'ammonio o il protone liberato dalla dissociazione del sale viene tamponato dal
bicarbonato che cala in concentrazione.
 il cloruro liberato con la dissociazione del sale, essendo esattamente in pari
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quantità rispetto alla quantità di protoni liberati, controbilancia il calo dei bicarbonati
e riequilibra il GAP.
ALCALOSI METABOLICA:
una alcalosi metabolica può essere legata fondamentalmente a due fattori:
 eccessiva perdita di acidi:
 per via renale come avviene nell'iperaldosteronismo.
 per una ipocaliemia che genera una alcalosi metabolica a causa della mancata
produzione di bicarbonati.
 incremento della assunzione di basi.
ECCESSIVA PERDITA DI ACIDI A LIVELLO RENALE:
si tratta di una condizione tipicamente associata all'iperaldosteronismo, nello specifico si
assiste a:
 aumento del livello di espulsione dei protoni per riassorbire potassio.
 aumento della attività di espulsione di protoni tramite la H +ATPasi.
PEGGIORA LA SITUAZIONE EVENTUALMENTE UN CALO DELLA CALIEMIA che
provoca:
 una esplusione di potassio da parte della cellula.
 un incremento della acidità cellulare.
la ACIDOSI CELLULARE:
 prelevando protoni dal sangue, PEGGIORA LA CONDIZIONE DI ALCALOSI.
 in caso di DECREMENTO DEL pH A LIVELLO DELLE CELLULE RENALI:
 incrementa la attività della glutaminasi.
 si elimina una maggiore quantità di protoni.
di conseguenza peggiora la situazione di alcalosi metabolica.
PERDITA DI ACIDI TRAMITE EMESI:
un vomito molto significativo genera fondamentalmente:
 ANZITUTTO UN CALO DELLA VOLEMIA che innesca immediatamente i
meccanismi di recupero idrici quali:
 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA.
 ALDOSTERONE.
 ADH.
il sistema RAAAS è inoltre ALCALOGENO e peggiora di conseguenza la
situazione.
 UNA ALCALOSI per l'incremento della secrezione di protoni.
USO SCONSIDERATO DI DIURETICI:
in linea generale l'abuso di diuretici, portando ad un calo della volemia, mette in moto i
meccanismi di recupero della volemia che, come noto, sono alcalogeni. in ogni caso è
importante ricordare il fatto che ogni diuretico presenta un proprio pattern di azione che
può avere effetti collaterali più o meno gravi:
• DIURETICI CHE AGISCONO SUL TUBULO PROSSIMALE hanno effetto
ACIDOGENO
◦ acetazolamide che blocca la anidrasi carbonica, è di conseguenza direttamente
acidogena.
◦ Amiloride che blocca il canale sodio: incrementando la positività del tubulo
rende difficile la secrezione del protone.
• DIURETICI CHE AGISCONO SUL SEGMENTO D1 come il LASIX sono
potenzialmente alcalogeni: incrementano la negatività del tubulo e favoriscono la
secrezione di protoni nel tubulo.
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generalmente è sufficiente dismettere il diuretico e la situazione torna alla normalità.
ASSUNZIONE DI BICARBONATO DI CALCIO:
veniva un tempo utilizzato nella cura delle gastriti, un eccesso di assunzione di questo
composto porta a:
 incremento delle concentrazioni di bicarbonato nel sangue.
 si mobilizzazione dei tamponi non bicarbonato.
 lieve compenso EMATICO.
IL COMPENSO RESPIRATORIO:
a causa dell'incremento del pH si innescano dei meccanismi di IPOVENTILAZIONE nel
tentativo di bilanciare i livelli di bicarbonato e di anidride carbonica, l'ipoventilazione:
 da un lato incrementa l'acidità ematica.
 dall'altro porta ad un calo della pO 2 che stimola i recettori periferici: la attivazione di
questi recettori provoca uno stimolo della attività RESPIRATORIA molto forte.
si innesca quindi un meccanismo CICLICO per cui il paziente passa attraverso stadi
alteranti di iperventilazione e ipoventilazione.
L'INTERVENTO RENALE:
in assenza di perdita di volume, il problema viene risolto con un incremento della
secrezione di bicarbonato, in caso di diminuzione del VCE si assiste a:
 innesco del sistema RAAAS.
 incremento della espulsione di protoni essenziale per:
 riassorbire sodio.
 riassorbire bicarbonato.
 incremento quindi della ALCALOSI metabolica.
L'intervento renale è peggiorativo.
APPROCCIO CLINICO:
in caso di ipovolemia la condizione patologica è autoalimentante e peggiorativa: La
condizione di normalità viene si ripristina con il RIPRISTINO DELLA VOLEMIA tramite una
infusioni di soluzione fisiologica.
SITUAZIONI MISTE:
si tratta di situazioni in cui ad una ALTERAZIONE DI TIPO RESPIRATORIO si associa una
alterazione di tipo METABOLICO; queste alterazioni si distinguono in:
 concomitanti quando spingono il pH verso una medesima direzione.
 opposte quando spingono il pH verso direzioni opposte.
ACIDOSI RESPIRATORIA E ACIDOSI METABOLICA:
si tratta di alterazioni concomitanti che si manifestano con:
 calo del pH.
 incremento della pCO2.
 IL BICARBONATO varia in relazione alla alterazione prevalente, nello specifico:
 acidosi respiratoria: il bicarbonato incrementa le sue concentrazioni nel tentativo
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di compensare.
 acidosi metabolica: il bicarbonato cala per tamponare l'incremento di acidità
ALCALOSI RESPIRATORIA E ALCALOSI METABOLICA:
alterazioni anche in questo caso concomitanti:
 il pH chiaramente incrementa.
 la pCO2:
 in caso di alcalosi respiratoria cala.
 in caso di alcalosi metabolica resta invariata.
 il BICARBONATO invece:
 in caso di alcalosi respiratoria diminuisce nel tentativo di compensare la
alterazione.
 in caso si alcalosi metabolica incrementa direttamente.
ACIDOSI RESPIRATORIA E ALCALOSI METABOLICA:
alterazioni in questo caso opposte, nello specifico:
 il pH varia in relazione a quale sia la alterazione prevalente.
 la pCO2 aumenta in caso di acidosi respiratoria, non presenta alterazioni in caso di
disfunzioni metaboliche.
 il BICARBONATO sale in ogni caso:
 in caso di acidosi respiratoria incrementa il suo riassorbimento renale in forma di
compenso.
 in caso di alcalosi metabolica incrementa direttamente.
ALCALOSI RESPIRATORIA E ACIDOSI METABOLICA:
alterazioni opposte, nello specifico:
 il pH varia in relazione a quale sia la alterazione prevalente.
 la pCO2 cala in caso di alcalosi respiratoria.
 il BICARBONATO risulta in ogni caso diminuito:
 in forma di compenso nella alcalosi respiratoria.
 per tamponare i protoni in eccesso nella acidosi metabolica.
pH pCO2 HCO3-
ACIDOSI RESPIRATORIA cala sale sale
ACIDOSI METABOLICA cala cala
ALCALOSI RESPIRATORIA sale cala cala

ALCALOSI METABOLICA sale sale
ACIDOSI RESPIRATORIA cala sale sale

ALCALOSI METABOLICA sale sale
ALCALOSI RESPIRATORIA sale cala cala

ACIDOSI METABOLICA cala cala
VALORI DI RIFERIMENTO:
i parametri rilevanti a riguardo sono tre
 pH che normalmente è di 7,4 variabile nella norma entro i seguenti valori:
 7,35
 7,55
 pCO2 che è normalmente di 40mmHg di media, nello specifico risulta:
 36 nel sangue arterioso.
20
 44 nel sangue venoso.

 bicarbonato le cui concentrazioni ematiche normali sono di 25meq/L variabili tra:
 24 meq/L.
 26 meq/L.
LA ANALISI DEI DATI:
il dato maggiormente significativo è, a prescindere da tutto, il pH, che consente di
determinare se siamo in alcalosi o acidosi, detto questo è importante, per valutare la
eziologia del problema, valutare:
 LA pCO2 che consente di determinare SE SIA O MENO PRESENTE UN
COINVOLGIMENTO POLMONARE, nello specifico:
 in caso di ALTERAZIONE RESPIRATORIA I VALORI DI pCO 2 DEVONO
ESSERE CONGRUENTI CON IL pH RILEVATO: la presenza di un quadro di
questo tipo certifica un coinvolgimento polmonare ma non esclude un
coinvolgimento polmonare.
 in caso di NORMALI VALORI DI pCO2 si esclude il coinvolgimento polmonare.
 per valori NON CONGRUENTI è necessario valutare se si tratti di un
meccanismo di compenso respiratorio.
 IL BICARBONATO che consente di confermare quale sia la situazione:
 se il problema presenta una EZIOLOGIA RESPIRATORIA le concentrazioni di
BICARBONATO TENDONO A RIPORTARE I LIVELLI DEL pH ALLA
NORMALITÀ, si tratta di una forma di compenso.
 se il problema presenta eziologia METABOLICA, le concentrazioni di
BICARBONATO SONO INVECE ALTERATE IN SENSO CONCOMITANTE ALLA
VARIAZIONE DI pH:
■ possono essere la causa della alcalosi.
■ possono essere impiegati nel tentativo di tamponare una situazione di
acidosi.
È importante ricordare in questi casi che:
 LE FORME CRONICHE DI ALTERAZIONE RESPIRATORIA TENDONO AD
ESSERE MAGGIORMENTE COMPENSATE e di conseguenza i valori di
bicarbonato risultano maggiormente alterati nel tentativo di ripristinare la normalità.
 LE FORME ACUTE DI ALTERAZIONE RESPIRATORIA TENDONO AD ESSERE
MENO COMPENSATE: i valori di bicarbonato risultano spesso normali soprattutto
se la alterazione è di origine recente.
APPLICAZIONI A DATI DI LABORATORIO:
la valutazione dei valori laboratristici per i parametri descritti va eseguita sulla base dei
ragionamenti precedentemente illustrati, nello specifico si devono valutare:
 anzitutto il pH.
 quindi le alterazioni dei valori di pCO2.
 infine le variazioni delle concentrazioni di BICARBONATO.
alcuni esempi possono essere i seguenti:
ALCALOSI METABOLICA:
valori valutazione
pH 7,5 alcalino
pCO2 50 non concorda con il pH
HCO3- 38 concorda con il pH
nel caso specifico abbiamo una alterazione in positivo del pH che:

 non risulta giustificata dai valori di pCO2 che anzi risultano opposti.
 risulta giustificata dal netto incremento delle concentrazioni di BICARBONATO.
21
Questi valori suggeriscono che si tratti di una ALTERAZIONE METABOLICA cui è seguito un
tentativo di compenso respiratorio che non ha portato però alla risoluzione del problema.
ACIDOSI RESPIRATORIA:
valori valutazione
pH 7,34 acidosi
pCO2 56 concorda con il pH
HCO3- 29 non concorda con il pH
nel caso specifico l'alterazione del pH è verso una acidosi e i dati suggeriscono che:
 la alterazione è respiratoria: il netto incremento della pCO 2 suggerisce una ipoventilazione.
 i valori del bicarbonato, incrementati, indicano che è in atto un tentativo di compenso
renale.
ACIDOSI RESPIRATORIA E ACIDOSI METABOLICA:
valori valutazione
pH 7,09 acidosi
HCO3- 15 concorda con il pH
il pH si presenta chiaramente decrementato:

 i dati relativi alla pCO2 suggeriscono un coinvolgimento POLMONARE comunque presente.
 il netto calo delle concentrazioni di bicarbonato suggerisce una eziologia METABOLICA.
si tratta di una situazione MISTA CONCOMITANTE.
ALCALOSI RESPIRATORIA:
valori valutazione
pH 7,5 alcalosi
HCO3- 22 non concorda con il pH
il pH si presenta alterato in positivo:

• i dati relativi alla Pco2 suggeriscono un coinvolgimento respiratorio sicuramente presente.
• I dati relativi al BICARBONATO, lievemente decrementato, indicano un tentativo di
compenso renale.
CONFRONTO TRA ACIDOSI RESPIRATORIA CRONICA E ACUTA:
valori valutazione valori valutazione
pH 7,34 acidosi pH 7,26 acidosi
pCO2 60 concorda con il pH pCO2 60 concorda con il pH
HCO3- 31 non concorda con il pH HCO3- 26 normale
in questo caso le due situazioni presentate sono lievemente differenti tra loro:
• nel primo caso il coinvolgimento respiratorio è evidente dagli elevati valori di pCO 2 e si
registra un incremento dei valori di BICARBONATO: questo indica che la alterazione è
presente da un tempo sufficientemente lungo da aver innescato dei processi di compenso
che hanno interessato la attività renale.
Nel secondo caso il coinvolgimento respiratorio è altrettanto evidente, tuttavia non è presente una
alterazione dei livelli di BICARBONATO: questo mette in evidenza il fatto che l'alterazione è
relativamente recente e non ha ancora innescato processi di compenso renale.
IL NOMOGRAMMA:
si tratta di un diagramma utile nella valutazione delle alterazioni acido base, tale
diagramma riporta quattro grandezze:
 in ascissa i valori di pH.
 in ordinata le concentrazioni ematiche di bicarbonato.
 sulla parte superiore del grafico sono riportate delle LINEE CURVE ASSOCIATE AI
22
VALORI DI RELATIVI DI CO2.

 una linea centrale corrispondente a valori di 40mmHg indica i valori normali di
pCO2.
 linee curve parallele a quella centrale indicano valori variabili di pCO 2.
 sulla parte laterale del grafico sono riportati i valori relativi all'equilibrio tra acidi e
basi fissi del nostro organismo: qui si diparte una linea obliqua che attraversa il
grafico e indica i valori normali relativi di equilibrio.
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Giordano Perin; fisiopatologia generale 3: ipossia
IPOSSIA
Con li termine ipossia si indica un calo della pressione parziale di ossigeno ai tessuti,
fanno eccezione alcuni tipi di ipossia causati da una INCAPACITÀ DEL TESSUTO DI
UTILIZZARE L'OSSIGENO CHE IL SANGUE GLI FORNISCE.
L'ossigeno presente nell'aria attraverso le vie aeree si porta agli alveoli e quindi ai globuli
rossi per poi essere trasportato a livello tissutale ed essere utilizzato nella catena
respiratoria. I processi necessari allo svolgimento di questo tipo di percorso sono diversi:
 VENTILAZIONE:
 L'OSSIGENO PASSA NELLE VIE RESPIRATORIE.
 GIUNGE AGLI ALVEOLI in contatto con la membrana alveolo capillare.
 DIFFUSIONE: per cui l'ossigeno attraversa la barriera alveolare e raggiunge il
sangue.
 TRASPORTO l'ossigeno viene trasportato in due forme:
 disciolto.
 in associazione alla emoglobina.
 PERFUSIONE per cui l'ossigeno deve raggiungere i tessuti.
 DIFFUSIONE TISSUTALE per cui l'ossigeno viene rilasciato, in virtù di gradienti di
concentrazione e di altri fattori, al tessuto che lo deve utilizzare.
 UTILIZZO CELLULARE in particolare a livello mitocondriale dove viene utilizzato
come ULTIMO ACCETTORE DI ELETTRONI NELLA CATENA RESPIRATORIA.
VENTILAZIONE E SUE DISFUNZIONI:
le cause di quelli che possono essere problemi di ventilazione, intesa come il processo di
trasporto dell'ossigeno dall'aria all'alveolo, possono essere molto diversi e dipendere da
disfunzioni delle vie respiratorie o da carenze ambientali di ossigeno.
IPOSSIA AEREA DA ALTA MONTAGNA E ADATTAMENTO:
la pressione normale dell'aria a livello del mare è di 760mmHg, a
questo valore contribuiscono in particolare, semplificando, due
gas:
 79% azoto
 21% ossigeno.
LEGGE DI DALTON:
la legge di dalton definisce che la pressione parziale di un gas in
una miscela che occupa un certo volume è uguale alla pressione
che il gas avrebbe se occupasse il volume medesimo
Di conseguenza la pressione parziale di ossigeno è il 21% di
760mmHg, cioè pari a 159mmHg circa a livello atmosferico;
differenze notevoli si possono riscontrare con il variare della
pressione atmosferica ambientale, nello specifico:
 A LIVELLO DEL MARE La pressione atmosferica
effettivamente di 760mmHg normalmente.
 IN ALTA MONTAGNA la pressione dell'aria cala in modo
anche sensibile: calando la pressione complessiva della
miscela cala, in rapporto, anche il valore della pressione
parziale di ossigeno.
IL RUOLO DEI RECETTORI PERIFERICI:
Il calo della pressione parziale a livello atmosferico, provoca un
calo della pressione parziale alveolare:

 i chemorecettori percepiscono lo stato di bassa pressione pressione parziale di
ossigeno nel sangue.
 viene stimolata la ventilazione a livello del centro respiratorio.
 la ventilazione aumenta.
 l'aumento della ventilazione porta ad un CALO DELLA pCO2.
 Il pH tende, per l'equazione di Handerson Asselach, alla alcalosi.
IL RUOLO DEI RECETTORI CENTRALI e DEL CENTRO RESPIRATORIO:
i centri respiratori sono sensibili a due fattori oltre che al calo di ossigeno nel sangue
arterioso:
 variazioni di ione idrogeno DIRETTAMENTE.
 variazioni della CO2 INDIRETTAMENTE, cioè in questo modo:
 la ANIDRIDE CARBONICA oltrepassa la membrana ematoencefalica, lo ione
idrogeno, per la sua polarità, non lo può fare.
 si coniuga con l'acqua per dare vita ad ACIDO CARBONICO.
 aumenta la ACIDITÀ DEL LIQUOR e LOCALE E QUESTO FAVORISCE LA
VENTILAZIONE.
La iperventilazione mediata dai recettori periferici porta ad un calo dei livelli di CO 2 e dei
livelli di acidità, di conseguenza si assiste a livello centrale a:
 BLOCCO DEI SEGNALI PROVENIENTI DAI CHEMOCETTORI PERIFERICI.
 CALO DELLA STIMOLAZIONE ALLA IPERVENTILAZIONE.
nel complesso quindi si assiste ad un ciclo continuo di IPERVENTILAZIONE mediata dai
recettori periferici e di IPOVENTILAZIONE mediata da quelli centrali.
IL COMPENSO RENALE:
Il meccanismo di alternanza respiratoria continua a ripetersi fino a quando il RENE
RIESCE AD ELIMINARE GLI ACIDI IN ECCESSO prodotti dall'incremento della CO 2
ACCUMULATA NELLE FASI DI DEPRESSIONE RESPIRATORIA E ABBASSA IL pH DEL
LIQUOR, a questo punto:
 cala la sensibilità dei recettori centrali
 viene stimolato un complessivo aumento della ventilazione.
I VALORI DI pH RISULTANO in questo caso NORMALI nonostante la alterazione DEGLI
IONI COINVOLTI E DELLA pCO2.
MECCANISMI DI COMPENSO A LUNGO TERMINE:
consistono fondamentalmente in:
 aumento della produzione di globuli rossi: la ridotta presenza di ossigeno stimola la
produzione di ERITROPOIETINA e quindi UN INCREMENTO DELL'EMATOCRITO.
 2,3 DIFOSFOGLICERATO: elemento FONDAMENTALE per la regolazione della
affinità tra ossigeno ed emoglobina, in condizioni di ipossia il 2,3 difosfoglicerato
viene ricavato dalla glicolisi, caratteristicamente unica via catabolica del globulo
rosso, per andare ad aderire alla subunità beta della emoglobina a livello della
quale:
 ne modifica la conformazione.
 riduce la affinità della emoglobina con l'ossigeno.
 rilascia più ossigeno a livello tissutale.
È importante ricordare il fatto che I MECCANISMI DI ACCLIMATAZIONE VALGONO PER
UNA DETERMINATA ALTITUDINE: spostandosi ad altezze superiori, il problema si
ripresenta.
LA VENTILAZIONE:
il passaggio dei GAS attraverso le vie aeree ha due funzioni fondamentali, oltre al
trasporto dei gas stesso, rispetto alla meccanica respiratoria e ai processi respiratori:
 riscalda l'aria e la inumidisce.
 purifica l'aria tramite l'apparato mucociliare: il movimento mucoiliare tende a portare
il muco verso le vie aeree superiori.
IL SACCO PLEURICO E LA PRESSIONE NEGATIVA:
all'interno della cavità pleurica la pressione è inferiore alla pressione atmosferica di circa
3mmHg, nello specifico possiamo dire che questo è dovuto a:
 continua contrazione dei muscoli respiratori: questi muscoli, salvo casi particolari,
non si rilassano mai dopo il primo vagito.
 con lo sviluppo muscoli e ossa crescono in modo maggiormente significativo
rispetto alle strutture polmonari favorendo un incremento della cavità toracica e
della pressione negativa al suo interno.
 la pressione negativa viene mantenuta anche grazie alla attività linfatica che
riassorbe liquidi dalle strutture pleuriche.
SI PARLA DI PRESSIONE TRANSPOLMONARE che contribuisce, in associazione al
surfactante, AD IMPEDIRE IL COLLASSO DELLE STRUTTURE POLMONARI tirando il
polmone verso l'esterno.
VARIAZIONI DELLA PRESSIONE TRANSPOLMONARE NEL CICLO RESPIRATORIO:
ogni atto respiratorio si compone di due fasi:
 INSPIRATORIA che inizia con la contrazione dei muscoli inspiratori quali:
 diaframma.
 intercostali interni.
 eventualmente scaleno e sternocleidomastoideo.
LA CONTRAZIONE DI QUESTI MUSCOLI TENDE A AMPLIARE LA GABBIA
TORACICA in questo modo AUMENTA LA NEGATIVITÀ NELLO SPAZIO
PLEURICO e quindi la PRESSIONE TRANSPOLMONARE, di conseguenza:
 il polmone si distende.
 aumenta il volume intalveolare e diminuisce la pressione.
 il flusso di aria si porta verso l'alveolo.
quando le due pressioni, per l'ingresso di aria dall'esterno, si appianano, il flusso
cessa.
 ESPIRATORIA che inizia al termine della precedente:
 i muscoli inspiratori si rilassano e il polmone diminuisce in volume.
 diminuisce la pressione transpolmonare.
 il polmone ritorna alla sua dimensione originale elasticamente.
 il volume intralveolare diminuisce.
 aumenta la pressione a livello alveolare fino a valori superiori a quelli
atmosferici.
 il flusso d'aria passa dagli alveoli all'esterno.
questa fase è completamente passiva, non richiede attività muscolare specifica.
Le CONDIZIONI CHE FAVORISCONO IL RITORNO ELASTICO DEL POLMONE sono
fondamentalmente:
 il surfactante.
 le componenti elastiche del polmone.
I VOLUMI RESPIRATORI:
nel complesso degli atti di inspirazione ed espirazione vengono mobilitati 500ml di aria, di
questi:
 350ml partecipano allo scambio direttamente.

 150ml occupano unicamente le vie respiratorie, lo spazio morto.
in un minuto si eseguono circa 15 atti respiratori, possiamo quindi definire i volumi di:
 VENTILAZIONE corrispondenti al prodotto di 15*500ml, cioè circa 7500ml.
 VENTILAZIONE ALVEOLARE corrispondenti al prodotto di 15*350ml cioè circa
5250ml.
LA RITMICITÀ DELLA MECCANICA RESPIRATORIA:

la ritmicità, come accennato in precedenza, è legata a diverse afferenze convergono al
centro respiratorio:
 CHEMOCETTORI PERIFERICI sensibili alla pressione parziale di O 2.
 CHEMOCETTORI CENTRALI sensibili alla pressione parziale di CO 2 E A CALI
DEL pH come accennato.
 CONTROLLO NERVOSO legato alla volontarietà del paziente.
 DOLORE che inibisce il centro respiratorio.
 ATTIVITÀ MUSCOLARE che stimola la ventilazione.
I segnali sono quindi molteplici e possono giungere dai diversi distretti dell'organismo
condizionando il ritmo respiratorio sulla base delle necessità.
LA IPOVENTILAZIONE:
se la ventilazione è sotto controllo nervoso, tutto quanto danneggi la attività del centro
respiratorio si traduce in una ipoventilazione:
 LESIONI A CARICO DEI CENTRI RESPIRATORI:
 ischemiche.
 traumatiche.
 emorragiche.
 DEPRESSIONE A SEGUITO DELL'USO DI:
 BARBITURICI.
 NARCOTICI.
 ANESTETICI.
 ALCOL.
 APNEE NOTTURNE legate alla depressione respiratoria caratteristica della fase
REM.
 APNEE VOLONTARIE che prevedono l'intervento della corteccia cerebrale.
 TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE associata a:
 DANNEGGIAMENTO NERVOSO MIDOLLARE:
■ Un caso particolare è rappresentato dalla poliomelite: la distruzione della
popolazione neuronale delle corna anteriori del midollo spinale si traduce in
una ATROFIA MUSCOLARE fino al BLOCCO NEUROMUSCOLARE e la
PARALISI FLACCIDA.
■ LESIONI DEI NERVI CHE TRASMETTONO L'IMPULSO, possono essere:
 lesioni da intossicazione da metalli pesanti quali il piombo: il piombo
danneggia in maniera molto significativa la mielina.
 problemi di natura metabolica: la vitamina B12 è fondamentale per la
sintesi della mielina, la carenza di VITAMINA B12 DA QUINDI SIA
PROBLEMI DI ANEMIZZAZIONE CHE PROBLEMI NEUROLOGICI.
 anticorpi che agiscono contro la mielina: un tipico esempio è SINDROME
DI GUILLAIN BARRÈ che può originare da una infezione.
 lesione della placca neuromuscolare causata, per esempio, dalla
MIASTENIA GRAVIS, patologia caratterizzata dalla produzione di
autoanticorpi contro il recettore per la acetilcolina.
 intossicazioni da parte di:
 tossina BOTULINICA: si tratta di una zincoproteasi che danneggia
direttamente le proteine importanti per la fusione delle vescicole
contenenti acetilcolina e la membrana postsinaptica.
 tossina TETANICA: zincoproteasi che inibisce il rilascio di
neurotrasmettitori inibitori rispetto alla attività dei motoneuroni e di
conseguenza IPERATTIVA I MECCANISMI COLINERGICI.
 PROBLEMI MUSCOLARI associati a:
■ MIOPATIE di varia natura, ischemica, traumatica metabolica e infettiva: un
caso particolare è rappresentato dalle glicogenosi, si tratta di patologie
caratterizzate da un accumulo di glicogeno tale da provocare la riduzione
delle strutture muscolari coinvolte. Questo tipo di patologia è causata dalla
mancanza di MIOFOSFATASI: si tratta di un enzima fondamentale a
garantire il distacco del glucosio dal glicogeno a livello del muscolo.
■ DISTROFIE: la distrofia è una malattia progressiva che porta a
degenerazione della fibra muscolare e alla sostituzione della stessa con
tessuto fibroso. Tra le distrofie la più nota è sicuramente la DISTROFIA DI
DUCHENNE: nello specifico si tratta di una mancanza di DISTROFINA,
essenziale proteina di collegamento tra la linea Z e il SARCOLEMMA. Nel
complesso si assiste a:
 DISORGANIZZAZIONE DELLE FIBRE DI ACTINA E MIOSINA.
 DEGENERAZIONE DELLA FIBRA MUSCOLARE E MIONECROSI.
 SOSTITUZIONE DEL MUSCOLO CON TESSUTO CONNETTIVO
FIBROSO.
 PROBLEMI A LIVELLO DELLA GABBIA TORACICA che ne impediscono la corretta

espansione:
 CIFOSCOLIOSI: alterazione grave della geometria della colonna vertebrale.
 FRATTURE COSTALI spesso dolorose possono compromettere una corretta
espansione della gabbia toracica.
 BLOCCO DELLA ESPANSIONE DIAFRAMMATICA DELLA GABBIA
TORACICA, nello specifico ricordiamo:
■ ASCITE.
■ OBESITÀ.
■ GRAVIDANZA.
 PROBLEMI DI ESPANDIBILITÀ POLMONARE che possono essere suddivisi sulla
base della loro causa:
 cause EXTRAPOLMONARI, si tratta soprattutto di problemi relativi alle strutture
pleuriche:
■ IDROTORACE.
■ PNEUMOTORACE soprattutto nella sua forma di pneumotorace ipertensivo.
 cause POLMONARI, si tratta di patologie:
■ RESTRITTIVE che condizionano la ESTENDIBILITÀ DEL POLMONE,
ricordiamo:
 edema.
 fibrosi polmonare che può essere:
 idiopatica.
 successiva a condizioni di edema persistenti.
 associata a malattie granulomatose.
 atelectasia: condizione in cui si ha occlusione completa di una via aerea
e parte del polmone, quella a valle della occlusione, resta esclusa dalla
ventilazione. Nello specifico si hanno:
 riduzione della superficie di scambio.
 riduzione della possibilità di espansione polmonare.
■ OSTRUTTIVE che incrementano la RESISTENZA DELLE VIE AEREE AL
FLUSSO DI ARIA, ne risente in maniera maggiore la FASE DI
ESPIRAZIONE; tra esse ricordiamo:
 bronchite cronica: definita come una tosse produttiva per almeno tre mesi
all'anno per almeno due anni. La causa è legata ad uno stimolo dannoso
che colpisce la mucosa respiratoria per cui si hanno:
 iperplasia:
■ delle cellule mucipare caliciformi.
■ delle ghiandole mucipare della sottomucosa.
 iperproduzione di muco che presenta una composizione
MAGGIORMENTE VISCOSA RISPETTO AL NORMALE e:
■ può compromettere tutto il sistema mucociliare.
■ può portare alla sostituzione dell'epitelio ciliare con uno cubico: si
parla di METAPLASIA SQUAMOSA.
 l'accumulo di muco riduce il calibro della via aerea.
il coinvolgimento è maggiormente espiratorio e la patologia coinvolge
prima le medie vie poi le piccole vie respiratorie.
 asma bronchiale: si tratta di una malattia della parete bronchiale legata
ad una IPERSENSIBILITÀ a diversi stimoli che possono essere
ALLERGENI, FREDDO, AFFATICAMENTO E SIMILI. Si manifesta con:

 broncocostrizione.
 edema della mucosa.
 iperproduzione di muco.
anche in questo caso il calibro delle vie aeree è ridotto e la respirazione
compromessa principalmente nella sua fase espiratoria.
 enfisema: in questo caso viene meno l'equilibrio tra attività proteasica e
antiprteasica delle strutture respiratorie e si assiste alla distruzione di
parte dei setti interalveolari. Il fumo irrita la parete della mucosa
provocando una REAZIONE INFIAMMATORIA, si assiste quindi a:
 migrazione di polimorfonucleati.
 rilascio del loro contenuto lisosomiale.
 rilascio di ELASTASI che può danneggiare l'elastina del polmone.
 rilascio di sostanze ossidanti.
ATTIVITÀ PROTEASICA E ANTIPROTEASICA:
normalmente l'organismo presenta alcuni enzimi antiproteasici, nello
specifico l'ENZIMA ANTIPROTEASICO coinvolto in questi meccanismi è
la ALFA 1 ANTITRIPSINA: quando il rapporto tra la attività proteasica
della elastasi e quella antirproteasica della alfa 1 antitripsina risulta
alterato a favore della prima, si ha distruzione alveolare. Questa
iperattivazione proteasica provoca seri danni alle strutture alveolari le cui
pareti vengono distrutte e si formano delle grosse cavità alveolari.
Ricordiamo inoltre che:
 la nicotina e i fattori prodotti dai polimorfonucelati hanno la capacità di
ridurre la attività della alfa 1 antitripsina.
 la nicotina stimola la degranulazione dei polimorfonucleati.
CONFRONTO TRA MALATTIE OSTRUTTIVE E COSTRITTIVE:
le malattie costrittive e ostruttive possono essere distinte tra loro a livello clinico sulla base
delle variazioni dei volumi polmonari associati, nello specifico possiamo avere:
 NELLE MALATTIE RESTRITTIVE:
 riduzione della CAPACITÀ POLMONARE TOTALE.
 riduzione della CAPACITÀ VITALE.
 riduzione del VOLUME DI MASSIMA ESPIRAZIONE NEL PRIMO SECONDO o
VEMS. La VEMS viene espressa in forma di RAPPORTO PERCENTUALE tra il
volume espulso nel primo secondo e la capacità vitale: in questo caso la
variazione in negativo riguarda entrambe le grandezze, di conseguenza il
rapporto varia relativamente poco.
 NELLE MALATTIE OSTRUTTIVE:
 aumento DEL VOLUME RESIDUO in quanto la fuoriuscita dell'aria risulta
bloccata.
 riduzione della CAPACITÀ VITALE.
 riduzione in maniera molto drastica la VEMS: in percentuale rispetto alla
capacità vitale la VEMS è molto molto ridotta in quanto la disfunzione è
tipicamente espiratoria.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
la diagnosi differenziale si fa quindi sulla base della VEMS principalmente che risulta NEL
SECONDO CASO, quello della malattia polmonare ostruttiva, ESTREMAMENTE
RIDOTTA.
DIFFUSIONE:
l'ossigeno giunto a livello polmonare deve passare al sangue attraverso la barriera
alveolo-capillare, nello specifico ricordiamo che:
 la pressione parziale di ossigeno nell'aria è di 159mmHg.
 la pressione a livello delle vie aeree è di circa 150mmHg a causa della presenza di
vapore acqueo.
 la pressione parziale di ossigeno negli alveoli cala ancora a circa 104mmHg per la
presenza del volume residuo ricco di CO 2 caratteristico di queste regioni.
 il sangue arriva al polmone con una pressione di ossigeno di 40mmHg.
VI È QUINDI UN NETTO GRADIENTE A FAVORE DEL PASSAGGIO DI OSSIGENO
VERSO IL SANGUE.
Il passaggio dell'ossigeno dal polmone al sangue è determinato DALLA LEGGE DI FICK
secondo cui il livello di filtrazione è:
 DIRETTAMENTE PROPORZIONALE:
 ALLA DIFFERENZA DI CONCENTRAZIONE.
 ALLA SUPERFICIE DI SCAMBIO.
 INVERSAMENTE PROPORZIONALE alla distanza tra i due ambienti.
Normalmente il capillare polmonare viene percorso in CIRCA UN SECONDO DAL
GLOBULO ROSSO ma già quando il sangue ha percorso un terzo del capillare, È
COMPLETAMENTE OSSIGENATO: il processo di ossigenazione è quindi estremamente
efficiente e rapido.
IL RAPPORTO VENTILAZIONE PERFUSIONE:

il livello di ossigenazione del sangue dipende fondamentalmente da due fattori:
 ventilazione.
 perfusione.
che devono essere, idealmente, in un rapporto di uno, paritario. Le due grandezze prese
in considerazione, cioè ventilazione e perfusione, risentono in modo significativo della
forza di gravità, di conseguenza:
 a livello dell'apice il rapporto è maggiore a 1.
 a livello della base il rapporto è inferiore a 1.
la situazione è in ogni caso ESTREMAMENTE DINAMICA: NEL MOMENTO IN CUI
VENGA ESEGUITA UNA ATTIVITÀ FISICA, LA PARTE ALTA DEL POLMONE VIENE
MAGGIORMENTE PERFUSA e il rapporto si abbassa. Lo stesso avviene in caso di
ipossia a causa della vasocostrizione del circolo polmonare che incrementa la pressione
arteriosa e stimola la perfusione degli apici.
Il rapporto tra ventilazione e

perfusione varia in modo
significativo come emerge
dall'immagine dalla base verso
l'apice del polmone. Risulta
significativo ricordare che a livello
delle regioni diaframmatiche il
rapporto tra ventilazione e
perfusione si alza in quanto a
causa della pressione esercitata
dal diaframma stesso il flusso
ematico risulta ostacolato.
GLI SHUNT VENOSI:

fisiologicamente il sangue in arrivo al cuore sinistro si presente LIEVEMENTE
DEOSSIGENATO rispetto al sangue PRESENTE AL TERMINE DEL CAPILLARE
VENOSO, questo è dovuto al fatto che:
 il circolo delle VENE BRONCHIALI si getta direttamente a livello della vena
polmonare, senza essere prima ossigenato.
 il circolo coronarico fa capo IN PICCOLA PARTE al VENTRICOLO SINISTRO non
al VENTRICOLO DESTRO di conseguenza parte del sangue altamente
deossigenato di derivazione coronarica si porta direttamente al circolo arterioso.
per questo motivo la pressione parziale del sangue arterioso è di circa 97mmHg.
ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI DIFFUSIONE:
alterazioni che possono provocare modificazioni dei processi di diffusione sono numerosi,
 MODIFICAZIONI DELLA PRESSIONE PARZIALE DI OSSIGENO come avviene in
caso di ipossia: nel momento in cui la pressione di O2 alveolare non sia
sufficientemente alta, l'ossigeno chiaramente non può filtrare attraverso la barriera
alveolare.
 superficie di scambio ridotta per esempio in caso di:
 atelectasia.
 enfisema: in questo caso sono compromesse sia la perfusione che la ventilazione a causa
della distruzione complessiva dei setti interalveolari.
 situazioni infiammatorie che alterano la membrana alveolare e che la rendono non
disponibile agli scambi gassosi.
 incremento della distanza tra il capillare e i gas superficiali:
 fibrosi.
 edema polmonare.
ALTERAZIONI DEL FLUSSO DI SANGUE AL POLMONE:
anche una alterazione dei flussi di sangue polmonari può provocare una ipossia legata al
fatto che parte del sangue NON VIENE OSSIGENATO in quanto NON PASSA
ATTRAVERSO IL POLMONE, nello specifico ricordiamo due casi:
 shunt destro-sinistro polmonare per cui il sangue passa dal versante arterioso a
quello venoso a livello del piccolo circolo senza passare attraverso i capillari
alveolari.
 shunt destro-sinistro extrapolmonare per cui il sangue passa dal versante venoso a
quello arterioso senza passare per il cuore e per il piccolo circolo.
L'effetto definitivo è il medesimo, parte del sangue non viene ossigenato.
TRASPORTO DELL'OSSIGENO NEL SANGUE:
l'ossigeno viene TRASPORTATO nel sangue in due forme:
 DISCIOLTO FISICAMENTE, la quantità di ossigeno disciolto è determinata dalla
legge di Henry:
Ci = Kpi
la concentrazione disciolta è quindi direttamente proporzionale al coefficiente di
solubilità del gas e alla pressione al di sopra della miscela:
 il coefficiente di solubilità dell'ossigeno è di 0,3ml/100ml di sangue.
 le concentrazioni sono valutabili in termini di pressione parziale che , come noto,
104 mmHg.
di conseguenza L'OSSIGENO DISCIOLTO È PARI A 0,3 ml di ossigeno in 100ml di
sangue. Si tratta di una QUANTITÀ MOLTO PICCOLA ma fondamentale in quanto
responsabile della PRESSIONE PARZIALE DI OSSIGENO ARTERIOSA che:
 VIENE PERCEPITA DAI CHEMOCETTORI PERIFERICI e regola i processi di
ventilazione quindi.
 È FONDAMENTALE PER LO SCAMBIO GASSOSO CON LA EMOGLOBINA:
l'ossigeno viene prima disciolto nel sangue, quindi va a saturare la emoglobina
con cui entra in contatto grazie al globulo rosso.
 MEDIANTE LEGAME CON LA EMOGLOBINA: il legame dell'ossigeno con
l'emoglobina un legame chimico e NON CREA PRESSIONE PARZIALE, questo
consente il PERSISTERE DI UN GRADIENTE DI OSSIGENO CHE:
 da un lato consente il passaggio continuo del gas verso l'emoglobina in quanto il
globulo rosso non si satura fintanto che l'emoglobina stessa presenta siti di
legame liberi.
 dall'altro consente il passaggio continuo di ossigeno verso il sangue dall'alveolo:
l'emoglobina sottrae all'equilibrio formatosi sulla soluzione sangue dell'ossigeno
che viene rimpiazzato per filtrazione dall'alveolo.
CURVA DI SATURAZIONE DELLA EMOGLOBINA:
il rapporto tra EMOGLOBINA SATURA E PRESSIONE PARZIALE DI OSSIGENO
determina la CURVA DI SATURAZIONE
DELLA EMOGLOBINA, possiamo dire
che:
 in corrispondenza del sangue
arterioso abbiamo:
 una pO2 di circa 97mmHg.
 circa il 100% della emoglobina
saturata.
 a livello del sangue venoso
abbiamo:
 una pO2 di circa 40mmHg.
 circa il 75% della emoglobina
saturata.
FATTORI CHE POSSONO INFLUIRE SULLA SATURAZIONE DELLA EMOGLOBINA:

fattori che possono influire sulle capacità di trasporto dell'ossigeno da parte delal
emoglobina e quindi sulla conformazione della sua curva sono.
 CALO DEL pH: nello specifico si parla di EFFETTO BOHR. dal punto di vista
metabolico è molto importante in quanto:
 a livello periferico, dove è necessaria la cessione di ossigeno, il pH è più basso.
In caso di forte alcalosi si ha una riduzione di questo effetto.
 a livello polmonare, dove il pH è più alto, la emoglobina tende ad accumulare
ossigeno. In caso di forte acidosi si ha un calo di questo effetto.
 AUMENTO DELLA TEMPERATURA: durante la attività muscolare si ha un
incremento della temperatura che favorisce la cessione dell'ossigeno.
 AUMENTO DEL 2,3 DPG: in condizioni di ipossia questa molecola aumenta le sue
concentrazioni eritrocitarie e si lega alla catena beta della emoglobina favorendo il
rilascio di ossigeno a livello tissutale. L'emoglobina fetale non presenta la catena
beta e presenta per questo motivo una elevatissima affinità per l'ossigeno che
risulta:
 fondamentale per il passaggio di ossigeno dal livello placentare a quello del
circolo del feto.
 deleteria in caso di persistenza della emoglobina fetale dopo la nascita: può
rappresentare un serio problema.
 AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI CO2 che influisce in due modi sulla
attività respiratoria:
 formando i composti carbamminici con gruppi amminici degli amminoacidi basici
riduce la affinità della emoglobina per l'ossigeno.
 la CO2 forma acido carbonico che abbassa il pH contribuendo all'effetto BOHR.
sono fattori CHE INIBISCONO LA AFFINITÀ DELLA EMOGLOBINA PER L'OSSIGENO in
modo molto netto.
VALUTAZIONI QUANTITATIVE:
a livello ematico possiamo dire che:
 per ogni grammo di emoglobina, vengono trasportati 1,35ml di O 2.
 in 100 ml di sangue sono presenti circa 15g di emoglobina.
Ricordiamo quindi che:
 In 100ml di sangue vengono TRASPORTATI 20ml di OSSIGENO: di fatto il livello di
concentrazione è lievemente MINORE in quanto L'EMOGLOBINA NON È MAI
SATURATA AL 100% MA AL 97%, di conseguenza il valore reale, calcolato sul 97%
di 15g, è di 19,5ml.
 L'ossigeno trasportato in forma disciolta nel sangue è circa 0,3ml per 100ml.
Una carenza di emoglobina quindi, influisce in modo ESTREMAMENTE SIGNIFICATIVO
SU LIVELLI DI TRASPORTO DI OSSIGENO NEL SANGUE.
ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI TRASPORTO DELL'OSSIGENO:
condizioni di alterazione del trasporto dell'ossigeno nel sangue possono essere relative a:
 CALO DELLE CONCENTRAZIONI DI EMOGLOBINA.
 ALTERAZIONI DELLA EMOGLOBINA:
 FORMAZIONE DI METEMOGLOBINA emoglobina non adatta al trasporto di
ossigeno in quanto il ferro presente nell'eme È TRIVALENTE, ossidato, e NON
TRASPORTA L'OSSIGENO, si parla di emina. In condizioni fisiologiche meno
dell'1% della emoglobina totale presente in forma di metemoglobina, questo è
dovuto alla presenza di REDUTTASI APPOSITE: alcune condizioni patologiche
da mancanza di questi enzimi danno CIANOSI ed eventualmente
INCOMPATIBILITÀ CON LA VITA.
 INTOSSICAZIONE CON MONOSSIDO DI CARBONIO: gas inodore e incolore
dotato di una ESTREMA AFFINITÀ PER L'EMOGLOBINA. La intossicazione da
monossido di carbonio agisce in due modi:
■ formando al CARBOSSIEMOGLOBINA: con una affinità tanto alta, 200-250
volte quella dell'ossigeno, per l'emoglobina, anche piccole quantità di
monossido di carbonio possono formare enormi quantità di carbossi
emoglobina dando al sangue una colorazione ROSSO CILIEGIA. Dal punto
di vista pratico ricordiamo che:
 con una percentuale di 0-10% di CO nell'aria e concentrazioni quindi di
CO inspirata minori allo 0,01%, si possono avere lievi sintomi.
 Con una percentuale del 20-30% di CO nell'aria, cui corrispondono
concentrazioni dello 0,05% di CO inspirata, si hanno sintomi
maggiormente significativi.
 Con una percentuale del 70-75% di CO nell'aria e una quantità inspirata
dello 0,1% il paziente va incontro a morte rapida.
■ Avvelenamento della CATENA RESPIRATORIA.
DIFFUSIONE TISSUTALE:
l'ossigeno deve a questo punto essere ceduto a livello periferico, perché si abbia una
buona ossigenazione dei tessuti, deve chiaramente essere presenta una buona
perfusione, anche in questo caso è la legge di Fich a determinare la qualità della
diffusione del gas. Nel complesso quindi la diffusione tissutale dipende da:
 FLUSSO DI SANGUE.
 CONCENTRAZIONE DELLA EMOGLOBINA.
 AFFINITÀ DELLA EMOGLOBINA PER L'OSSIGENO.
Questi tre parametri possono essere modificati in senso sia patologico che fisiologico.
ALTERAZIONI FISIOLOGICHE COMUNI:

 IPOSSIA AEREA: provoca:
 un incremento dei globuli rossi circolanti tramite la eritopoietina.
 un incremento della concentrazione di 2,3DPG nel globulo rosso e quindi un
calo della affinità della emoglobina per l'ossigeno.
 LAVORO MUSCOLARE che provoca:
 calo del pH a livello tissutale.
 Un incremento della CO2.
Favorendo quindi:
 un incremento del FLUSSO legato alla azione vasodilatativa dei cataboliti.
 un incremento della cessione periferica di ossigeno.
ALTERAZIONI PATOLOGICHE POSSIBILI:
 DIMINUZIONE DELLA PERFUSIONE LEGATA AD UN RISTAGNO DEL CIRCOLO:
l'organismo reagisce incrementando il rilascio di ossigeno da parte della
emoglobina.
 AUMENTO DELLA AFFINITÀ DELLA EMOGLOBINA PER L'OSSIGENO ricordiamo
che alcuni tipi di emoglobina come:
 emoglobina C.
 emoglobina fetale.
hanno una elevata affinità per l'ossigeno e questo condiziona il rilascio tissutale di
ossigeno.
 DIFFUSIONE segue le regole dettate dalla LEGGE DI FICH: questo processo
procede SECONDO GRADIENTE dalla REGIONE CAPILLARE verso la CELLULA
prima e il MITOCONDRIO DOPO che ne è il più povero. In una condizione normale
la EMOGLOBINA PASSANDO DAL SANGUE ARTERIOSO A QUELLO VENOSO
RILASCIA quantità di ossigeno via via maggiori fino a desaturarsi completamente.
UTILIZZO MITOCONDRIALE DELL'OSSIGENO:
l'ossigeno viene utilizzato tramite la CATENA RESPIRATORIA a livello MITOCONDRIALE:
tutte le cellule utilizzano in situazioni fisiologiche questo tipo di respirazione. Alterazioni
della catena respiratoria possono alterare L'UTILIZZO TISSUTALE DELL'OSSIGENO:
 AVVELENAMENTO DELLA CATENA RESPIRATORIA causato da:
 CO che blocca la citocromo ossidasi.
 CIANURO che blocca il citocromo A2.
 BARBITURICI che bloccano il passaggio dal NADH al citocromo B.
 CLORANFENICOLO.
 CARENZA DI VITAMINA PP o PELLAGRA che si manifesta tramite:
■ dermatite.
■ Diarrea.
■ Demenza.
Risulta compromessa la produzione di NADH.
 GLI ORMONI TIROIDEI: gli ormoni tiroidei provocano un netto incremento del
consumo di ossigeno e una notevole dispersione della energia disaccoppiando
la produzione di ATP dalla ossidazione.
 MALATTIE MITOCONDRIALI.
CLASSIFICAZIONE GENERALE DELLE IPOSSIE:
come sottolineato le situazioni fisiopatologiche possono essere molto differenti tra loro,
sicuramente possiamo classificare le ipossie in quattro grandi categorie:
 SITUAZIONI CHE PROVOCANO UN CALO DELLA PRESSIONE DI OSSIGENO
ARTERIOSA:
 calo della pressione di ossigeno aerea.
 ridotta diffusione.
 ridotta respirazione.
si parla di IPOSSIA IPOSSICA O IPOSSIA IPOSSIEMICA.
In questi casi la concentrazione di emoglobina è normale, ma risulta in
PROPORZIONE DIMINUITA LA SUA SATURAZIONE.
 SITUAZIONI IN CUI LA EMOGLOBINA RISULTA RIDOTTA IN
CONCENTRAZIONE, si parla di IPOSSIA ANEMICA, in una situazione come
questa abbiamo:
 pressione di ossigeno normale.
 diminuita concentrazione di emoglobina.
 Saturazione ARTERIOSA della emoglobina normale.
 LA SATURAZIONE PERIFERICA e VENOSA DEL SANGUE SARÀ DIMINUITA
nel tentativo di FORNIRE ADEGUATA OSSIGENAZIONE AI TESSUTI.
 IPOSSIA STAGNANTE legata ad un rallentamento del circolo, NELLA IPOSSIA
STAGNANTE ABBIAMO:
 pressione normale di ossigeno arteriosa.
 Concentrazione e saturazione della emoglobina NORMALI a livello
ARTERIOSO.
 la saturazione venosa della emoglobina è in questo caso DIMINUITA.
si tratta del caso in cui la SATURAZIONE DELLA EMOGLOBINA È IN ASSOLUTO
LA PIÙ BASSA.
 IPOSSIA ISTOTOSSICA, in questo caso la disponibilità di ossigeno è presente, ma
il suo utilizzo è compromesso:
 la pressione parziale di ossigeno arteriosa è normale.
 concentrazioni e saturazioni di emoglobina sono normali.
 RISULTA INCREMENTATA LA SATURAZIONE VENOSA DELLA
EMOGLOBINA: l'ossigeno non viene infatti utilizzato.
LA CIANOSI:
segno per cui la cute assume un colore violastro: la cianosi si verifica nel momento in cui
LA EMOGLOBINA DEOSSIGENATA ARRIVA AL
VALORE DI 5g O PIÙ PER 100ml DI SANGUE
CAPILLARE; si tratta di un valore ASSOLUTO,
indipendente dalla situazione.
CALCOLO DELLA SATURAZIONE DELLA
EMOGLOBINA:
normalmente:
 nel sangue arterioso precapillare abbiamo circa il
96% della emoglobina saturata, il 4% della
stessa si presenta, invece, desaturato.
 nel sangue venoso postcapillare si registra la Fenomeno cianotico delle dita
associato a fenomeno di Reynauld:
presenza di circa il 30% della emoglobina vasospasmo periferico.
desaturata. immagine tratta da wikipedia
La media aritmetica tra i due valori da il 17% di

emoglobina NON SATURATA e corrisponde alla percentuale CAPILLARE di emoglobina
non saturata.
IN SITUAZIONI FISIOLOGICHE QUINDI LA EMOGLOBINA NON SATURATA NEL
SANGUE CAPILLARE È IL 17% DI 15g in 100ml, CIOÈ 2,55g.

VALUTAZIONE DELLA EMOGLOBINA NON SATURATA IN CASI PATOLOGICI:
la valutazione della quantità di emoglobina non saturata nel sangue capillare si esegue
con la seguente formula:
%HbdA + %HbdV
[Hb] * = [Hbd]
2
IPOSSIA IPOSSICA:
In caso di ipossia ipossica abbiamo un calo della saturazione della emoglobina A LIVELLO
ALVEOLARE, di conseguenza le percentuali di emoglobina desaturata potranno
raggiungere livelli: 0,3 + 0,6
 del 30% arteriosa 15 * = 6,75g/100ml
 del 60% venosa 2
da quindi facilmente cianosi come emerge dalla formula.
IPOSSIA STAGNANTE:
varia unicamente la saturazione venosa in modo molto significativo fino a livelli anche pari
a: 0,04 + 0,7
 4% di saturazione arteriosa. 15 * = 5,55g/100ml
 70% di saturazione venosa. 2
abbastanza facilmente da quindi cianosi.
IPOSSIA ANEMICA:
in questo caso varia la concentrazione della emoglobina, in caso di anemia relativamente
importante possiamo avere valori di saturazione: 0,1 + 0,7
 del 10% della saturazione arteriosa. 10 * = 4g/100ml
 del 70% della saturazione venosa. 2
Accompagnate a concentrazioni che si abbassano fino a 10g/100ml.
Per quanto marcata questa ipossia NON DA MAI CIANOSI.
LA POLIGLOBULIA:
si tratta di una condizioni caratterizzata da:
 incremento delle concentrazioni di globuli rossi.
 Incremento dei livelli di emoglobina.
Si possono avere delle condizioni IDIOPATICHE come il morbo di Osler-Vaquez, in questi
casi si ha una grande produzione di globuli rossi, condizioni di diversa natura sono legate
ad una iperproduzione di ERITROPOIETINA. In ogni caso in situazioni come questa i
valori ematici correlati alla emoglobina possono raggiungere valori ALTISSIMI:
 la saturazione arteriosa arriva al 10%. 0,1 + 0,4
 la saturazione venosa resta al 40%. 24 * = 6g/100ml
MA ACCOMPAGNATE A CONCENTRAZIONI DI 2
EMOGLOBINA DI 24g/100ml.
In questi casi condizioni di cianosi si osservano di frequente.
DIVERSI TIPI DI CIANOSI:
in linea generale possiamo distinguere due tipi di cianosi:
 CIANOSI CENTRALE che si verifica in tutte quelle condizioni in cui un calo della
pressione di ossigeno nel sangue arterioso provoca il fenomeno, un caso tipico è la
ipossia ipossiemica.
 CIANOSI PERIFERICA dovuta a rallentamento del circolo, viene a sua volta distinta
in:
 generale si verifica tipicamente in caso di insufficienza cardiaca.
 locale per occlusione di strutture venose o arteriose.

CASI PARTICOLARI:
ricordiamo che:
• È SUFFICIENTE una concentrazione di 1,5g/100ml DI METEMOGLOBINA per dare
UN FENOMENO CIANOTICO VISIBILE.
• Al contrario la reazione della emoglobina con monossido di zolfo a formare
SOLFEMOGLOBINA diviene visibile unicamente a 5g/100ml.
• La reazione con MONOSSIDO DI CARBONIO e FORMAZIONE DI
CARBOSSIEMOGLOBINA non da fenomeni cianotici.
Nelle persone di colore la cianosi risulta visibile unicamente in determinate zone del corpo:
nello specifico sulla LINGUA a livello OCULARE e EVENTUALMENTE UNGUEALE.
Giordano Perin; fisiopatologia generale 4: le anemie
LE ANEMIE
La ANEMIA può essere definita come un segno, il PALLORE, che si rende evidente nel
momento in cui la CONCENTRAZIONE DI EMOGLOBINA SCENDE AL DI SOTTO DEI
VALORI NORMALI.
VALORI NORMALI DI EMOGLOBINA:
risulta fondamentale nel definire la anemia ricordare che i valori normali di emoglobina
sono:
nel maschio variabili tra 13 e 18g/100ml.
nella femmina variabili tra 12,5 e 16g/100ml.
GLI INDICI CORPUSCOLARI:
gli indici cospuscolari sono dei valori che CONSENTONO DI VALUTARE IN MANIERA
MAGGIORMENTE OBIETTIVA I CARATTERI RELATIVI AI GLOBULI ROSSI; di fatto
questi indici possono essere calcolati e valutati una volta noti:
• numero dei globuli rossi.
• ematocrito cioè la percentuale in volume delle componenti corpuscolate nel sangue
non coagulato.
• concentrazione di emoglobina.
GLI INDICI CORPUSCOLARI SONO:
VOLUME CORPUSCOLARE MEDIO o MCV, si tratta del rapporto tra:
ematocrito.
numero dei globuli rossi.
si esprime in fL.
i valori di riferimento per questo fattore sono:
82fL di minimo.
92fL di massimo.
con la MCV si indica un valore relativo al VOLUME del globulo rosso E, se normale,
SI PARLA DI NORMOCITOSI. In situazioni patologiche o comunque alterate
possiamo distinguere:
se l'MCV risulta minore di 82fL si parla di MICROCITOSI.
se l'MCV risulta maggiore di 92fL si parla di MACROCITOSI.
se in termini VOLUMETRICI la popolazione dei globuli rossi è molto variabile, si
parla di ANISOCITOSI.
EMOGLOBINA CORPUSCOLARE MEDIA o MCHC, è data dal rapporto tra:
concentrazione di emoglobina.
numero di globuli rossi.
si esprime in termini di pg, I VALORI NORMALI SONO variabili tra:
26pg.
32pg.
esprime la QUANTITÀ DI EMOGLOBINA PRESENTE NEL GLOBULO ROSSO.
CONCENTRAZIONE DI EMOGLOBINA CORPUSCOLARE MEDIA o MCHbC è
determinata dal rapporto tra:
concentrazione della emoglobina.
ematocrito.
si esprime in termine PERCENTUALE e il suo valore è normalmente variabile tra:
32%.
36%.
determina fondamentalmente i grammi di emoglobina presenti in 100ml di globuli
rossi impacchettati: IL VALORE È RELATIVO UNICAMENTE AL GLOBULO
1
ROSSO, è un termine di CONCENTRAZIONE.

Questo valore definisce la CROMIA DEL GLOBULO ROSSO, in condizioni
fisiologiche si parla quindi di NORMOCROMIA. Condizioni patologiche o alterate
possono portare a:
IPOCROMIA in caso di diminuzione di questo valore sotto il 32%.
NON SI PARLA MAI DI IPERCROMIA: un incremento della concentrazione della
emoglobina nel globulo rosso non può verificarsi in quanto la proteina si trova
all'interno dell'eritrocito ALL'EQUILIBRIO e di conseguenza un suo incremento
in concentrazione ne provoca la precipitazione 1.
Una anemia viene generalmente caratterizzata in termini quindi di CROMIA E CITEMIA,
riconosciamo due condizioni particolari quali:
ANISOCITOSI dove i globuli rossi presentano dimensioni molto differenti.
POICHILOCITOSI dove i globuli rossi presentano forme differenti.
Le due condizioni sono generalmente associate.
CARATTERISTICHE DI ALCUNI TIPI DI GLOBULI ROSSI:
esistono dei particolari tipi di globuli rossi che presentano conformazione peculiare, si
tratta di:
• RETICOLOCITI che presentano:
◦ dimensioni maggiori.
◦ maggiore basofilia.
in alcune situazioni, dopo circa 7-8 giorni da donazioni o perdite di sangue dovute
ad emorragie, si hanno delle alterazioni relativamente considerevoli dei livelli di
reticolociti: il valore di reticolocitosi torna generalmente nella norma nell'arco di
qualche giorno, ma può determinare un aumento del volume complessivo
eritrocitario.
• SFEROCITI che presentano:
◦ dimensioni inferiori.
◦ una maggiore concentrazione di emoglobina.
questi globuli si formano fisiologicamente con l'invecchiamento degli eritrociti
normali.
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE:
le anemie possono essere classificate in tre gruppi principali:
1.ANEMIA DA RIDOTTA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI.
2.ANEMIE EMOLITICHE o DA AUMENTATA DISTRUZIONE DEI GLOBULI ROSSI.
3.ANEMIE EMORRAGICHE.
ANEMIE DA RIDOTTA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI:
tutte le cellule del sangue hanno una origine comune a partire da una cellula staminale
midollare, una riduzione della produzione di globuli rossi può essere legata a:
• RIDUZIONE DELLA CAPACITÀ DI PROLIFERAZIONE DELLA CELLULA
TOTIPOTENTE: in questo caso è compromessa la produzione di tutte le cellule del
sangue e si parla di ANEMIA APLASTICA.
• COMPROMISSIONE DELLA PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE della
cellula staminale GIÀ ORIENTATA VERSO LA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI,
si parla di APLASIA ERITROIDE PURA.
• BLOCCO DELLA PROLIFERAZIONE E MATURAZIONE DEI PRECURSORI
ERITROIDI, possiamo dire che il blocco della proliferazione di queste cellule può
avvenire:
◦ a livello della sintesi di DNA a causa di:
1 spesso erroneamente 'ipercromia viene riferita al valore di MCHC
2
▪ carenza di ACIDO FOLICO.

▪ carenza di VITAMINA B12.
si parla di ANEMIA MEGALOBLASTICA.
◦ a livello della sintesi dell'EME che può essere legata a:
▪ carenza di FERRO e si parla di ANEMIA SIDEROPENICA.
▪ carenza enzimatica delle vie di produzione dell'eme, si parla di ANEMIA
SIDEROBLASTICA.
ANEMIE EMOLITICHE:
anemie da aumentata distruzione di globuli rossi, possono essere definite come anemie
emolitiche:
A CAUSA GLOBULARE legate cioè ad una debolezza intrinseca del globulo rosso.
A CAUSA NON GLOBULARE.
CAUSE GLOBULARI:
possono essere fondamentalmente:
• CAUSE LEGATE A DANNI DELLA MEMBRANA DELL'ERITROCITA causate da
una alterazione diretta della membrana o da alterazioni esterne.
• CARENZE ENZIMATICHE o alterazioni enzimatiche e si parla di
ERITROENZIMOPATIE.
• ALTERAZIONI DELLA EMOGLOBINA tra cui distinguiamo:
◦ ALTERAZIONI QUALITATIVE cioè EMOGLOBINOPATIE.
◦ ALTERAZIONI QUANTITATIVE cioè TALASSEMIE.
CAUSE NON GLOBULARI:
determinate dall'ambiente, distinguiamo:
• CAUSE IMMUNITARIE per cui si possono avere:
◦ anemie emolitiche da AUTOANTICORPI.
◦ anemie emolitiche POST TRASFUSIONALI.
◦ ittero emolitico del NEONATO ovvero ANEMIA EMOLITICA CARATTERISTICA
DELLA INCOMPATIBILITÀ MATERNO FETALE.
• CAUSE NON IMMUNITARIE possono essere:
◦ traumi meccanici.
◦ cause fisiche.
◦ cause chimiche.
◦ cause infettive come la malaria.
ANEMIE POST EMORRAGICHE:
la anemia viene in questo caso distinta in ACUTA e CRONICA a seconda della quantità di
sangue nell'unità di tempo che viene perduta: l'effetto sull'organismo è molto differente.
ANEMIA DA RIDOTTA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI:
ANEMIA APLASTICA:
in questo caso risulta compromessa la produzione di tutte le cellule del sangue, di
conseguenza:
IL MIDOLLO È POVERISSIMO DI CELLULE.
IL SANGUE PERIFERICO È POVERO DI CELLULE.
si parla di PANCITOPENIA, questa condizione mette ad elevato rischio la
SOPRAVVIVENZA e l'esito, fatale o meno, dipende dalla gravità della compromissione. Il
midollo può essere sostituito nel caso specifico da:
tessuto lipidico.
cellule di altra natura.
CARATTERI DEL MIDOLLO OSSEO:
normalmente il midollo osseo risulta costituito in termini di volume da due componenti
praticamente identiche, la componente connettivale di sostegno e la componente cellulare
3
attiva, di fatto si possono avere situazioni quali:

IPOCELLULARITÀ con netta prevalenza delle componenti non cellulari.
IPERCELLULARITÀ con un netto prevalere delle componenti cellulari come avviene
nella policitemia.
VALORI UTILI NELLA DEFINIZIONE DEL QUADRO PATOLOGICO:
è indispensabile monitorare tutti i fattori indice utili per determinare il grado di gravità della
patologia, possiamo dire che i limiti compatibili con la vita sono:
3
20.000piastine/mm .
20% per quanto riguarda l'ematocrito.
3
500 i globuli bianchi/mm .
CAUSE:
possono essere molto diverse tra loro:
• radiazioni.
• uso di antimicotici.
• uso di cloranfenicolo.
• intossicazioni con solventi di vernici.
• anemia della sindrome di FANCONI: sindrome GRAVISSIMA nella quale l'anemia è
solo uno degli aspetti del quadro. La malattia di fanconi si caratterizza per una
INSTABILITÀ CROMOSOMICA CONSIDEREVOLE per cui il patrimonio genetico
cromosomico tende a rompersi. Di fatto si caratterizza per:
◦ scarso sviluppo degli organi, soprattutto RENE E MILZA.
◦ microencefalia e ritardo mentale ovviamente.
◦ alterazione delle strutture ossee, in particolare RADIO E POLLICE: il radio può
anche essere assente.
ANEMIA ERITROIDE PURA:
in questo caso la disfunzione riguarda unicamente la LINEA ERITROIDE, di fatto si
osserva in associazione a:
• TIMOMA anche la associazione non è stata completamente chiarita.
• PRECURSORI ERITROIDI INSENSIBILI ALLA AZIONE DELLA
ERITROIPOIETINA.
• FARMACI E MALATTIE VIRALI: in particolare malattie virali da parvovirus, sono in
linea generale REVERSIBILI.
• NEFROPATIE GRAVI a causa della perdita della produzione di ERITRPOIETINA,
fondamentale alla maturazione delle CFU.
ANEMIE DA BLOCCO DELLA PRODUZIONE E PROLIFERAZIONE DEI PRECURSORI
ERITROIDI:
BLOCCO DELLA SINTESI DI DNA:
le cause di un blocco della sintesi del DNA possono essere eventualmente:
● deficienze di acido folico che si manifestano in termini abbastanza rapidi anche se
sono piuttosto rare vista la sostanziale ubiquitarietà di questo elemento nei diversi
cibi.
● deficiente di vitamina B12: il fabbisogno per questa vitamina è di 2-3µg al giorno. Il
fegato è capace di accumulare enormi quantità di tale fattore: le riserve sono tali
che deficienze di assunzione si manifestano anche a decenni di distanza dal loro
inizio.
Questi due fattori sono FONDAMENTALI NEI PROCESSI DI SINTESI DEL DNA:
● L'ACIDO FOLICO è un composto attivo nella sintesi delle basi puriniche e
pirimidiniche in forma di TETRAIDROFOLATO: il suo ruolo è fondamentale per il
trasporto di unità monocarboniose, nello specifico trasporta un gruppo metilico
trasformando l'acido desossiuridinico in acido deossitimidinico. Questo composto si
4
trova nell'organismo:
 in forma di TETRAIDROFOLATO.
 in forma di METIL TETRAIDROFOLATO non biologicamente attivo rispetto alla
sintesi delle basi azotate, possiamo dire che la sua attivazione richiede:
■ la cessione del gruppo metilico alla OMOCISTEINA che diviene
METIONINA.
■ la presenza di un MEDIATORE FONDAMENTALE cioè la METIL
COBALAMINA o vitamina B12.
● LA VITAMINA B12 è fondamentale quindi a garantire la attivazione DEL METIL
TETRAIDROFOLATO A TETRAIDROFOLATO: in sua assenza anche elevatissime
concentrazioni di metil tetraidrofolato introdotte con la dieta non possono essere
utilizzate nella sintesi del DNA.
EFFETTO DELLA DEFICIENZA:

si parla di ANEMIA MEGALOBLASTICA: la mancanza di uno dei due fattori sopra descritti
genera una asincronia tra i processi di maturazione del nucleo e del citosol a favore di
quest'ultimo, si forma UN ENORME GLOBULO ROSSO CHE NON SI DIVIDE.
Fondamentalmente:
● si formano precursori eritroidi enormi.
● molti precursori eritroidi muoiono nel midollo:
questo fenomeno interessa fisiologicamente il
10% dei precursori, se questa percentuale
supera il 15% LA ERITROPOIESI DIVIENE
INEFFICACE.
Tutti i tessuti ad alta proliferazione risentono di questo
problema chiaramente, tra questi soprattutto:
● gli epiteli.
● le cellule polimorfonucleate: in queste situazioni
presentano un nucleo estremamente polilobato Anemia megaloblastica caratterizzata
dotato anche di 8-9 lobi contro i 5 normalmente dalla presenza di GLOBULI ROSSI
presenti. INGROSSATI e
METABOLISMO DELLA VITAMINA B12 E SUE POLIMORFONUCLEATI DOTATI DI
DISFUNZIONI: NUMEROSI LOBI, aspetto
la vitamina B12 è normalmente presente in alimenti particolarmente visibile nel neutrofilo
indicato.
quali CARNE, PESCE E UOVA, difficilmente quindi, in immagine tratta da wikipedia
5
presenza di una dieta normale, si possono verificare delle avitaminosi. Normalmente

questo composto:
● viene isolato già a livello orale grazie alla azione della saliva.
● si associa ad un carrier specifico
● la proteina carrier veicola la vitamina fino all'intestino proteggendola dalla acidità
gastrica.
● dalle cellule parietali dello stomaco viene prodotto un fattore detto FATTORE
INTRINSECO.
● a livello INTESTINALE:
 la vitamina B12 VIENE SEPARATA DAL SUO CARRIER.
 la vitamina B12 LIBERA si lega al FATTORE INTRINSECO e viene veicolata a
livello dell'ileo.
 a livello della mucosa ileale si trovano i recettori per il fattore intrinseco che
viene assorbito in associazione alla vitamina.
● la vitamina B12 Passa nel sangue e si lega al suo carrier ematico, la
TRANSCOBALAMINA 2, viene veicolata quindi al fegato e al tessuto adiposo.
patologie specificamente associate al metabolismo di questa vitamina sono:
● ANEMIA PERNICIOSA: si tratta di una gastrite atrofica nella quale sono colpite
soprattutto le cellule del fondo dello stomaco, questa situazione è legata sia a fattori
GENETICI sia a fattori IMMUNITARI:
 sicuramente è presente una predisposizione specifica, le popolazioni
scandinave sono maggiormente soggette e sembra inoltre che il gruppo
sanguigno A ne sia maggiormente colpito.
 sono coinvolti degli anticorpi:
■ nel 90% degli affetti da anemia perniciosa è presente un anticorpo rivolto
contro le cellule parietali del fondo dello stomaco.
■ nel 50% degli affetti da anemia perniciosa sono stati trovati anticorpi rivolti
contro i siti di legame del fattore intrinseco a livello ileale.
● DEFICIENZE DELLA MUTASI: si tratta di un enzima utile alla sintesi di alcuni lipidi
essenziali per il funzionamento del sistema nervoso, carenza della attività di questa
via metabolica porta all'accumulo di precursori dei lipidi di membrana fino a
generare dei problemi NEUROLOGICI DETTI PAZZIA MEGALOBLASTICA:
 sia per deficit di mielinizzazione periferica.
 sia per deficit di mielinizzazione della sostanza bianca nel SNC.
● PROBLEMI DI ASSORBIMENTO ALIMENTARE:
 alimentazione inappropriata.
 alterazione dell'assorbimento a livello della mucosa ileale.
 mancanza di transcobalamina
esiste nello specifico un test per determinare se sono presenti dei problemi di
assorbimento della vitamina B12 legati al fattore intrinseco, si tratta del TEST DI
SHILLING:
 PRIMA FASE:
■ si somministra per via parenterale una dose saturante di vitamina B12: è
fondamentale a saturare le riserve organiche di vitamina B12 ai fini del test.
■ si somministra una piccola aliquota di vitamina B12 marcata con cobalto
radioattivo.
se l'assorbimento avviene correttamente a livello intestinale, tra le 24 e le 72 ore
dalla assunzione si dovrebbe trovare NELLE URINE UNA CERTA DOSE DI
RADIOATTIVITÀ, essendo tutte le riserve di vitamina B12 sature, pari al 34-36%
della radioattività inizialmente iniettata: se QUESTA RADIOATTIVITÀ NON È
6
PRESENTE, ALLORA LA VITAMINA NON È STATA ASSORBITA.

 SECONDA FASE, si esegue nel momento in cui si sia apprezzato un mancato
assorbimento di vitamina B12, consente di determinare se il problema sia o
meno a carico del fattore intrinseco:
■ le riserve di vitamina B12 vengono nuovamente saturate con una iniezione
parenterale.
■ si somministra in associazione alla vitamina B12 MARCATA ANCHE IL
FATTORE INTRINSECO: se il problema è legato veramente alla mancata
produzione di fattore intrinseco, allora sarà presente radioattività a livello
delle urine.
La anemia in questo caso si presenta:
● MACROCITICA i globuli rossi sono enormi come accennato.
● NORMOCROMICA la concentrazione di emoglobina è normale, anche se
aumentata la sua quantità netta all'interno del globulo.
i globuli rossi a volte sono tanto grandi da perdere in elasticità: a volte tale perdita è tanto
marcata che passando attraverso le sinusoidi spleniche, questi eritrociti vengono eliminati
prematuramente provocando una EMOLISI: QUESTA PUÒ RISULTARE A VOLTE TANTO
MARCATA DA PROVOCARE UN ITTERO.
METABOLISMO DELL'ACIDO FOLICO E SUE DISFUNZIONI:
l'acido folico è una molecola molto complessa, si trova in natura:
● in forma vegetale come pteroil poliglutammato.
● viene assorbito come pteroil monoglutammato a livello del digiuno.
● una volta assorbito viene convertito in:
 tetraidrofolato, al forma attiva metabolicamente nella sintesi del DNA.
 metil tetraidrofolato la forma inattiva la cui attivazione è legata, come
sottolineato, alla presenza della vitamina B12.
L'organismo NON PRESENTA RISERVE DI ACIDO FOLICO di conseguenza carenze di
questa vitamina risultano MOLTO GRAVI, cause di tali carenze possono essere:
● UNA DIETA POVERA DI FRUTTA E VERDURA.
● UNA AUMENTATA RICHIESTA DI ACIDO FOLICO come avviene:
 in corso di gravidanza.
 in caso di incremento della avidità del midollo.
● ALTERAZIONE DELLA MUCOSA DEL DIGIUNO a causa di fattori:
 infiammatori.
 chirurgici.
● CAUSE IATROGENE quali:
 metatrexato, farmaco antitumorale, interferisce con le DIIDROFOLATO
REDUTTASI provocando l'arresto della formazione del THF.
 Contraccettivi orali possono dare problemi nell'assorbimento dell'acido folico.
 L'alcolismo può dare problemi di assorbimento di acido folico: in questo caso
risulta problematico soprattutto lo storage dell'acido folico a livello epatico che,
associato alla dieta povera caratteristica di questi pazienti, genera
frequentemente avitaminosi.
EFFETTO PATOLOGICO COMPLESSIVO DELLE DEFICIENZE DI VITAMINA B12 E THF:
● ANEMIA MEGALOBLASTICA O MEGALOCITICA NORMOCROMICA
● DISTRUZIONE PREMATURA DEI GLOBULI ROSSI CHE PERDONO LA LORO
PLASTICITÀ.
● EVENTUALI DANNI NEUROLOGICI soprattutto per deficienze di vitamina B12
come accennato
BLOCCO DELLA PRODUZIONE DI EME:
7
in questo caso le possibilità sono fondamentalmente due:

● mancata sintesi di EME per calo delle riserve di ferro, si parla di anemia
SIDEROPENICA.
● impossibilità di utilizzare il ferro, si parla di ANEMIE SIDEROBLASTICHE.
IL METABOLISMO DEL FERRO E LA ANEMIA SIDEROPENICA:
il ferro è un metallo presente nel nostro organismo soprattutto nell'EME, il 95% del ferro
viene riciclato a partire da questo composto con la distruzione del globulo rosso e solo una
piccola aliquota viene perduta a causa di desquamazioni tissutali e ciclo mestruale. Il
fabbisogno circa 1-2mg/die di media;
● 1mg/die per l'uomo.
● 2mg/die per la donna.
L'ASSORBIMENTO E IL METABOLISMO DEL FERRO È STRETTAMENTE
CONTROLLATO, alterazioni delle concentrazioni di questo ione in positivo SONO
PERICOLOSISSIME e portano alla EMOCROMATOSI. L'assorbimento del ferro avviene a
livello DUODENALE:
● il FERRO ASSOCIATO ALL'EME viene assorbito grazie ad uno specifico canale.
● IL FERRO ASSOCIATO A COMPOSTI BIOLOGICI viene DISSOCIATO DALLE
MOLECOLE CUI È ASSOCIATO GRAZIE ALLA ACIDITÀ DELLO STOMACO:
 si produce ferro trivalente.
 il ferro trivalente viene ridotto a BIVALENTE, unica forma assorbibile, per azione
della CITOCROMO C DUODENALE.
● il ferro passa ATTRAVERSO UN CANALE APPOSITO PER IONI BIVALENTI quali
magnesio e altri ed entra nella CELLULA INTESTINALE:
 VIENE IMMAGAZZINATO IN QUESTO MODO:
■ viene ossidato a ferro trivalente.
■ si lega alla apoferritina formando ferritina: il sistema della ferritina è un
sistema di stoccaggio pronto uso del ferro.
● ESCE DALLA CELLULA INTESTINALE e:
 si associa alla FERROPORTINA che lo esporta dalla cellula.
 viene ossidato dalla EFESTINA.
 si associa alla TRANFERRINA, carrier EMATICO FONDAMENTALE.
ogni molecola di transferrina LEGA DUE IONI FERRICI trivalenti e li VEICOLA AI
SITI DI UTILIZZO tra cui soprattutto:
 precursori eritroidi.
 globuli rossi.
il ferro raggiunge la sua sede di utilizzo:
 un apposito recettore per la TRANSFERRINA si associa al complesso ferro-
transferrina.
 il complesso viene endocitato in un endosoma che viene ACIDIFICATO:
■ IL FERRO SI STACCA E PASSA NEL CITOSOL e quindi:
● può essere immediatamente utilizzato dal mitocondrio dove viene
condensato con la ferroprotoporfirina IX per formare l'eme.
● può associarsi alla apo ferritina per formare le riserve della cellula che lo
riceve.
● può associarsi alla emosiderina: si tratta di una riserva meno
MALLEABILE e MENO PRATICA del ferro presente nel nostro organismo
la cui attivazione avviene unicamente in caso di surplus di questo
metallo.
■ TRANSFERRINA e RECETTORE PER LA TRANSFERRINA vengono
riportati sulla membrana e riciclati.
8
È importante ricordare il fatto che tutti i meccanismi di ossidazione e riduzione si basano

sul fatto che solo il ferro bilvalente attraversa le membrane biologiche, mentre il ferro
trivalente si associa alle proteine di trasporto. Valori di riferimento per queste molecole
sono:
● TRANSFERRINA varia in concentrazione tra:
 200mg/100ml di siero
 400mg/100ml di siero.
● TIBC o TOTAL IRON BINDING CAPACITY: un milligrammo di TRANSFERRINA
trasporta circa 1,3mg di ferro trivalente, di conseguenza si definisce LA CAPACITÀ
TOTALE DI LEGARE IL FERRO o TIBC (total iron binding capacity). Il valore di
questa grandezza oscilla tra:
 254µg/100ml.
 460µg/100ml.
IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE SOLO 1/3 DELLA TRANSFERRINA È SATURATA
DAL FERRO, questa frazione varia in base alla quantità di ferro presente
nell'organismo. Un buon indice quindi è dato dal rapporto tra:
 sideremia.
 TIBC.
ESPRESSO IN PERCENTUALE che normalmente è 33,3%, un terzo.
● FERRO oscilla tra:
 50µg/100ml di siero
 150µg/100ml di siero
la differenza per questo valore risulta molto marcata tra uomini e donne.
● FERRITINA che rappresenta di fatto lo stato dei depositi cellulari ma risulta, non è
noto il perché, presente anche in circolo. I valori di riferimento variano tra:
 20ng/ml.
 200ng/ml.
LA CONCENTRAZIONE DI FERRITINA NEL SIERO È IN EQUILIBRIO CON LA
CONCENTRAZIONE DI LA FERRITINA NEI DEPOSITI: QUANDO IL VALORE
EMATICO DELLA PROTEINA SCENDE SOTTO I 10-12ng/ml, I DEPOSITI SONO
FONDAMENTALMENTE VUOTI.
CONTROLLO DEI MECCANISMI DI ASSORBIMENTO DEL FERRO:
Il ferro viene assorbito in modo estremamente controllato:
● è stato scoperto recentemente UN ORMONE DEL METABOLISMO DEL FERRO O
EPCIDINA che risulta a questo proposito fondamentale. Scoperta nel 2000, si tratta
di una piccola molecola prodotta dal fegato e capace di controllare diversi aspetti
del metabolismo dello ione in questione:
 si lega alla FERROPORTINA INATTIVANDOLA bloccando il passaggio del ferro
dall'enterocita al sangue, con lo sfaldamento della cellula intestinale viene poi
perso il ferro in eccesso.
 a livello del fegato ALMENO TRE PROTEINE hanno una capacità di controllo
sulla produzione della epcidina:
■ HFE.
■ emojuvelina.
■ epcidina stessa.
la regolazione della produzione di epcidina è molto complessa:
■ IL RECETTORE 2 DELLA TRANSFERRINA, caratteristico DELLE CELLULE
EPATICHE, PERCEPISCE I LIVELLI DI TRANSFERRINA SATURA: quando
questo recettore percepisce che c'è troppa transferrina che lega il ferro, con
le altre proteine manda dei segnali per la produzione di EPCIDINA,
9
essenziale a bloccare l'assorbimento di ulteriori quantità di questo ione.

■ in fase di:
● ATTIVA EMOPOIESI.
● IPOSSIA.
SI PRODUCE ERITROPOIETINA che ha la capacità di INIBIRE
DIRETTAMENTE LA PRODUZIONE DI EPCIDINA.
■ nella infiammazione cronica, abbiamo un incremento della produzione di
epcidina DOVUTA ALLA PRODUZIONE DI CITOCHINE: soprattutto la IL6
stimola la produzione di questo ormone. L'effetto soprattutto in fase di
infiammazione è il seguente:
● il ferro macrofagico derivato dal catabolismo dell'EME NON VIENE
RICICLATO DAI MACROFAGI in quanto la ferroportina risulta inattiva.
● cala l'assorbimento intestinale di ferro.
di conseguenza in corso di processi infiammatori CRONICI una ANEMIA
SIDEROPENICA È NORMALMENTE PRESENTE.
● A livello cellulare è molto importante un meccanismo di controllo che consente di
valutare le concentrazioni delle PROTEINE IMPLICATE NEL METABOLISMO DEL
FERRO: nel citosol della cellula sono presenti diversi mRNA che codificano per
proteine capaci di legare nelle diverse sedi, ematica o citosolica, il ferro. LA
TRADUZIONE DELL'mRNA funzionale alla sintesi delle proteine in questione
DIPENDE DA DIVERSI FATTORI:
 CALO DELLA SIDEREMIA:
■ una proteina detta ACONITASI si lega ad una specifica sequenza al 5'
dell'RNA messaggero codificante per la FERRITINA e LO BLOCCA.
■ LA MEDESIMA PROTEINA si lega ad una specifica sequenza posta a livello
del 3' dell'RNA messaggero del RECETTORE PER LA TRANSFERRINA E
NE STIMOLA LA TRADUZIONE.
 INCREMENTO DELLA SIDEREMIA: in questo caso il ferro si lega alla
ACONITASI presente a livello degli mRNA descrittti in precedenza e ne provoca
il distacco. Si assiste quindi a:
■ calo della produzione del RECETTORE PER LA TRANSFERRINA.
■ incremento della produzione di FERRITINA.
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MACRO
FAGO
MILZA Fe++
Fe++
Fe++ FERROPORTINA
Fe+++ Fe+++ Fe++
EFESTINA
Fe++ Fe++ Fe+++
canale transferrina
ENTERO per EME
Fe+++ apo Fe+++
CITO ferritina
ferritina apo emoside
Cit c duodenale ferritina rina
EFESTINA
FERROPORTINA uso
Fe ++
Fe ++
Fe++
Fe ++ immediato
canale
CITOCHINE per IONI
tra cui IL6 BIVALENT
I
EPCIDINA EPCIDINA
+
recettore 2
della ferritina
il calo delle concentrazioni ematiche di ferro avvengono di fatto:

● per un calo della assunzione con la dieta.
● per una carenza relativa: un aumento del
fabbisogno di ferro che non viene soddisfatto.
Questo avviene tipicamente:
 in fase di crescita.
 in corso di gravidanza: non sempre la donna
va incontro ad anemie chiaramente, ma nel
caso in cui le riserve di ferro fossero scarse
in partenza, una insorgenza di questa
patologia risulta probabile.
● perdite ematiche croniche che passano Anemia sideropenica, ben visibile la
inosservate o cui non si da importanza: perdita di colorazione dei globuli rossi.
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provocano un DEPAUPERAMENTO LENTO MA CONTINUO DELLE RISERVE DI

SANGUE.
● problemi di produzione di acido cloridrico a livello gastrico per cui il ferro NON
VIENE SEPARATO DALLE COMPONENTI CHE LO OSPITANO.
● problemi di assorbimento legati alla mucosa DUODENALE.
La anemia sideropenica si manifesta CON GLOBULI ROSSI IPOCROMICI E
MICROCITICI: a seguito di un calo della assunzione di ferro la anemia si VERIFICA SOLO
DOPO UN CERTO PERIODO DI TEMPO, l'organismo infatti tende ad utilizzare TUTTE LE
RISERVE A SUA DISPOSIZIONE PER FAR FRONTE AL CALO DELLA ASSUNZIONE e
solo quando le riserve tissutali sono nulle, comincia a calare la riserva di ferro dell'eritrone.
ANEMIE SIDEROBLASTICHE:
si tratta di fenomeni di anemia legati a difetti del metabolismo del ferro, si caratterizzano
per la presenza di precursori di sideroblasti ad anello dotati di ACCUMULI
MITOCONDRIALI DI FERRO PERIFERICI.
La sintesi del'EME è un processo che prevede il coinvolgimento di diversi compartimenti
cellulari, nell'ordine il citosol, il mitocondio e quindi nuovamente il citosol. Nel complesso il
processo può essere riassunto in questo modo:
● MITOCONDRIO dove si formano i primi precursori.
● CITOSOL dove:
 si forma il porfobilinogeno che condensa in un tetramero di anelli cioè
 l'UROPORFIRINOGENO che diviene, con una serie di reazioni,
 COPROPORFIRINOGENO.
● MITOCONDRIO dove dal COPROPORFIRINOGENO dopo alcuni passaggi si
ha la formazione di PORFIRINA IX alla quale si aggiunge un atomo di ferro
BIVALENTE a formare L'EME.
difetti di un qualsiasi enzima coinvolto in questa via metabolica determinano delle
patologie genetiche quali le PORFIRIE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI PRECURSORI
DELL'EME: si tratta di quadri patologici di una certa gravità e che si manifestano in modo
abbastanza evidente per la particolare colorazione delle urine.
forme possono essere:
• GENETICHE
• ACQUISITE che possono essere:
◦ primarie.
◦ secondarie legate soprattutto alla assunzione di sostanze tossiche tra cui il
PIOMBO, ALCOL E CLORANFENICOLO.
i sideroblasti, essendo cellule anomale, NON GIUNGONO A MATURAZIONE E ANCHE IN
QUESTO CASO LA ERITROPOIESI È INEFFICACE. Nei pazienti affetti da questo tipo di
patologie si possono avere due popolazioni di globuli rossi:
ipocromici e microcitici.
normocromici e normocitici.
la alterazione dei processi di maturazione dell'eme è da imputarsi ad un gruppo di
precursori eritroidi, non tutti.
COMPLICAZIONI COMUNI:
complicazione comune a tutte le anemie causate da difetti di sviluppo del globulo rosso
sono LE INFEZIONI DA PARVOVIRUS: questi virus sono dotati di un elevato tropismo per
i precursori eritroidi e, di conseguenza, provocano un calo della eritropoiesi che,
sommandosi al quadro già presente, diviene molto grave.
LE ANEMIE EMOLITICHE:
la vita dei globuli rossi è, in condizioni fisiologiche, di circa 120 giorni: situazioni, insite o
esterne al globulo rosso, possono ridurne la durata. Nel caso in cui si verifichi una
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prematura distruzione del globulo rosso ci attendiamo:

anemia.
ipossia.
produzione di eritopoietina.
incremento del numero dei reticolociti.
Messi in atto tutti questi meccanismi di compenso:
• se il midollo è in grado di compensare la aliquota di globuli rossi perduti, allora si
parla di STATO EMOLITICO COMPENSATO.
• se il midollo non è in grado di compensarne la perdita si parla di ANEMIA
EMOLITICA.
È possibile determinare tramite appositi markers da quanto tempo il globulo rosso sia stato
sintetizzato e, eventualmente, la causa della sua morte; il marker utilizzato per questo tipo
di studio deve:
entrare nel globulo rosso.
distribuirsi nei globuli rossi in modo omogeneo.
non deve entrare in altri globuli rossi a seguito della lisi del primo.
il CROMO 51 ha tutte queste caratteristiche: penetra nel globulo rosso come esavalente e
una volta in esso viene ridotto a trivalente, una volta distrutto il primo, non può quindi
penetrare in altri eritrociti. Giunto all'interno del globulo inoltre il composto in questione si
lega alla catena beta della emoglobina senza alterarne la funzione. L'analisi del campione
si esegue in questo modo:
● prima fase:
 prelievo.
 purificazione dei globuli rossi che vengono isolati dal plasma.
 incubazione con CROMO 51.
 iniezione del campione modificato nel paziente.
 dopo alcuni minuti si esegue un ulteriore prelievo.
viene misurata la radioattività ottenuta che viene detta radioattività di riferimento.
Dopo alcuni giorni si eseguono dei prelievi e si RAFFRONTANO I DATI OTTENUTI
SULLA BASE DEL PRELIEVO DI RIFERIMENTO.
L'emivita del cromo 51 è 25-28 giorni: la emivita di questo elemento viene
liberamente paragonata a quella del globulo rosso che è però di 60 giorni.
Impostato questo paragone quindi possiamo dire che SE IL DIMEZZAMENTO
DELLA RADIOATTIVITÀ AVVIENE IN UN TEMPO INFERIORE AI 25 GIORNI,
SIGNIFICA CHE IL GLOBULO ROSSO VIENE DISTRUTTO PREMATURAMENTE.
● seconda fase utile a determinare la natura del problema, si esegue
fondamentalmente una iniezione di globuli rossi marcati del paziente in un'altra
persone con sangue compatibile, di fatto:
 se la distruzione anticipata avviene in ogni caso, il problema sarà da imputare al
globulo rosso stesso.
 se la vita del globulo rosso risulta normale, allora il problema sarà da imputarsi
alle condizioni di vita del globulo rosso.
In linea generale possiamo dire che l'emolisi avviene:
● in situazioni patologiche particolari a carico dei macrofagi splenici ed epatici: si
parla in questo caso di EMOLISI EXTRAVASCOLARE.
● in altre situazioni patologiche la lisi può avvenire a livello del vaso sanguigno stesso
E SI PARLA DI EMOLISI INTRAVASCOLARE.
La sede della distruzione e la sua entità dipendono fondamentalmente dal tipo di danno
che viene arrecato al globulo rosso:
• IgG: in questo caso, non essendo possibile l'innesco del complemento
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generalmente, avviene una emolisi extravascolare a livello SPLENICO dove i

macrofagi presentano recettori appositi.
• COMPLEMENTO: la emolisi avviene a livello EXTRAVASCOLARE EPATICO per
azione del recettore per il c3b.
• MEGALOBLASTI intervengono in questo caso i macrofagi splenici in quanto al
livello delle sinusoidi spleniche il flusso rallenta tanto da rendere possibile
l'aggressione del globulo rosso da parte dei macrofagi.
• IgM e complemento: la emolisi avviene nei vasi sanguigni in modo molto rapido.
FISIOPATOLOGIA DELLA EMOLISI:
possiamo dire che:
• i globuli rossi invecchiati o che presentano delle alterazioni, vengono FAGOCITATI:
questo processo avviene fisiologicamente per i globuli rossi invecchiati ma in casi
patologici può raggiungere percentuali tali da determinare una anemia. Una volta
fagocitato il globulo rosso e quindi l'emoglobina in esso contenuta:
◦ le globine si staccano e vanno a far parte del pool amminoacidico del macrofago
a seguito della digestione.
◦ l'EME viene aperto:
▪ viene rilasciato il ferro: il ferro esce dal macrofago tramite la ferroportina e
viene immediatamente ossidato da bivalente a trivalente dalla
ceruloplasmina; si lega alla transferrina e viene veicolato nel sangue.
▪ Viene liberata la BILIVERDINA che viene ridotta a BILIRUBINA e lascia il
macrofago: essendo liposolubile, la molecola in questione si associa alla
albumina e viene veicolata al fegato.
• smaltimento della BILIRUBINA:
◦ a livello epatico la BILIRUBINA VIENE RILASCIATA DALLA ALBUMINA E
LEGATA ALLA LIGANDINA, molecola carrier degli epatociti.
◦ La bilirubina viene veicolata al reticolo endoplasmatico dove si associa all'acido
GLUCURONICO e subisce un processo di DIGLUCURONAZIONE divenendo
IDROSOLUBILE.
◦ passa nei canalicoli biliari.
• LA BILIRUBINA assieme ai sali biliari, PASSA NELL'INTESTINO dove:
◦ viene trasformata in UROBILINOGENO, di questo:
▪ una parte viene trasformata in STERCOBILINOGENO e quindi ossidato a
STERCOBILINA in contatto con l'aria per essere poi ELIMINATO CON LE
FECI.
▪ Una parte dell'urobilinogeno VIENE RIASSORBITA.
▪ una parte prende la CIRCOLAZIONE GENERALE e ossidata a UROBILINA
per essere eliminata con le URINE.
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EME BILIVERDINA BILIRUBINA

Fe++
eme biliverdina
ossidasi reduttasi
BILIRUBINA
NON CONIUGATA ALBUMINA
DEGRADAZIONE
Pool amminoacidico
macrofagico
diglucuronazione
LIGANDINA
URINE
VIE DUODENO RENE

BILIARI
STERCO UROBILINO UROBILINO

FECI BILINOGENO GENO GENO
BATTERI BATTERI
EMOLISI EXTRAVASCOLARE:
la bilirubina fisiologicamente si trova nel sangue in forma:
liposolubile o non coniugata.
Idrosolubile o coniugata, associata cioè all'acido glucuronico.
possiamo dire che:
• la BILIRUBINA TOTALE varia in concentrazione tra 1 e 1,2mg/100ml di siero.
• la bilirubina:
◦ NON CONIUGATA non associata all'acido glucuronico, è la gran parte della
bilirubina totale.
◦ CONIUGATA associata cioè alla albumina, varia in concentrazione da 0 a 0,3
mg/100ml di siero.
La bilirubina coniugata e non coniugata possono essere definite anche rispettivamente
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diretta e indiretta sulla base della REAZIONE DI VAN DER BERGH:

• si aggiunge al siero un diazocomposto: reagendo con la bilirubina presente nel
campione, dovrebbe dare una colorazione.
• si aspetta:
◦ se nel campione è presente della BILIRUBINA CONIUGATA O DIRETTA si
sviluppa una positività immediata alla reazione.
◦ Nel caso in cui sia presente BILIRUBINA NON CONIUGATA O INDIRETTA non
si sviluppa nessuna colorazione. In questo caso si preleva altro sangue e al
campione di siero si aggiungono:
▪ prima metanolo.
▪ quindi il diazocomposto.
IL METANOLO RENDE SOLUBILE LA BILIRUBINA NON CONIUGATA e rende
quindi POSSIBILE LA REAZIONE DI VAN DER BERGH, il campione si colora.
Normalmente a livello ematico si valutano la BILIRUBINA TOTALE e la BILIRUBINA
DIRETTA per ottenere poi il valore della bilirubina indiretta per sottrazione.
La distruzione di globuli rossi, a prescindere dalla sede di distruzione intra od
extravascolare, porta ad un INCREMENTO DELLA BILIRUBINA CIRCOLANTE CHE
SPESSO IL FEGATO NON È IN GRADO DI SMALTIRE, di conseguenza:
• AUMENTA LA BILIRUBINA NON CONIUGATA INIZIALMENTE.
• AUMENTA LA BILIRUBINA CONIUGATA CON IL TEMPO.
si parla in questo caso di ITTERO PREEPATICO, non dovuto a disfunzioni epatiche ma a
problemi specifici2.
EFFETTO DELLA BILIRUBINA:
• l'accumulo ematico della bilirubina fino a livelli di 3-5mg/dl, porta di fatto ad una
caratteristica colorazione giallastra della cute detta ITTERO, si tratta della
manifestazione maggiormente evidente di questa patologia.
• La bilirubina NON CONIUGATA È TOSSICA PER IL TESSUTO NERVOSO:
◦ la tossicità di questo composto può divenire pericolosa soprattutto per IL
NEONATO: dopo la nascita, venendo meno il contatto placentare madre feto, la
bilirubina prodotta dall'organismo viene smaltita unicamente dal fegato del
neonato dove il meccanismo di GLUCURONAZIONE NON È ANCORA
COMPLETAMENTE MATURO.
◦ Un caso molto più grave è rappresentato dalla malattia EMOLITICA DEL
NEONATO dove le IgG prodotte dalla madre contro il gruppo Rh del bambino,
cosa che avviene ovviamente unicamente in caso di incompatibilità alla seconda
gravidanza, PROVOCANO UNA EMOLISI MOLTO IMPORTANTE che porta alla
formazione di enormi quantità di bilirubina.
In questi casi si esegue una TERAPIA RADIANTE AL FINE DI DEGRADARE LA
BILIRUBINA PRESENTE IN CIRCOLO: tale composto NON DEVE PASSARE
NELL'ENCEFALO E DEPOSITARSI A LIVELLO DEI GANGLI DELLA BASE, se
questo si verifica, si arriva al KERNICTERUS, il deposito cioè di bilirubina, sfuggita
al legame con la albumina, a livello dei gangli della base e dell'ippocampo la cui
funzione risulta compromessa.
EMOLISI INTRAVASCOLARE:
2 le possibili cause di ittero sono numerose:
 per esempio il fegato potrebbe non essere in grado di operare la captazione o la glucuronazione, si parla id
ITTERO EPATICO; aumenta la bilirubina non coniufata.
 può essere presente inoltre un difetto meccanicmo dei canalicoli biliari, in queto caso la biliburina, aumenta
la bilirubina coniugata, si parla ancora una volta i didttero epatico,
 il fegato lavora bene, ma la bilirubina coniugata non passa nelll'intestino perocculusione del coledoco, una
colestasi extraepatica, quindi aumetnano la totale e la coniugata, si tratta di un iTTERO POSTEPATICO.
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in questo caso la DISTRUZIONE avviene ALL'INTERNO DEL VASO SANGUIFERO e:

• l'emoglobina si porta al di fuori del globulo rosso e DIMERIZZA.
• i dimeri sono captati da un carrier, la APTOGLOBINA: il legate tra APTOGLOBINA E
EMOGLOBINA è estremamente specifico e questa proteina ha una funzione
fondamentale nel proteggere l'organismo dall'effetto della emoglobina libera.
• Il complesso APTOGLOBINA-EMOGLOBINA viene captato dalle cellule del
KUPFER a livello epatico.
La cellula del kupfer si occupa poi di liberare ferro e bilirubina non coniugata.
EFFETTI DI UNA EMOLISI INTRAVASCOLARE GRAVE:
nel momento in cui la emolisi raggiunga livelli significativi gli effetti saranno molteplici:
• SI FORMA EME FERRICO O EMINA che:
◦ si lega ad uno specifico carrier detto EMOPESSINA.
◦ il dimero formatosi viene eliminato:
▪ dagli epatociti.
▪ dai macrofagi epatici.
Questo avviene in maniera abbastanza rapida: IL FINE È QUELLO DI EVITARE
CHE EMOGLOBINA SI ACCUMULI IN CIRCOLO.
• In caso di emolisi MOLTO GRAVE, incrementa la emoglobina circolante, questa
presenta effetti deleteri:
◦ viene filtrata a livello renale.
◦ riassorbita come una qualsiasi proteina.
Tutto questo avviene fintanto che la capacità di assorbimento tubulare permane
sufficiente a compensare il flusso di emoglobina, nel momento in cui tale capacità
venga superata, avremo EMOGLOBINURIA. Inoltre quando l'emoglobina viene
assorbita dalle cellule tubulari:
◦ la parte GLOBINICA va incontro al consueto metabolismo di degradazione.
◦ IL FERRO SI ACCUMULA IN SEDE FORMANDO DEPOSITI DI EMOSIDERINA
DANNEGGIANDO LA CELLULA TUBULARE: complessi di emosiderina si
possono ritrovare a livello delle urine.
• A LIVELLO LABORATORISTICO:
◦ Complessivamente potremo trovare a livello ematico:
▪ bilirubina che porta eventualmente all'ITTERO.
▪ emoglobina circolante.
▪ incremento delle concentrazioni di LDH LEGATE ALLA EMOLISI DEL
GLOBULO ROSSO.
◦ Complessivamente potremo trovare a livello delle urine
▪ depositi di emosiderina.
▪ Emoglobina.
• EFFETTO SULL'ENDOTELIO:
◦ L'emoglobina reagisce in modo molto significativo con l'OSSIDO NITRICO,
vasodilatatore fondamentale prodotto dalle cellule endoteliali, producendo:
▪ METEMOGLOBINA, cioè emoglobina CON FERRO TRIVALENTE.
▪ UN NITRATO.
◦ sottrae OSSIDO NITRICO AL CIRCOLO e ne LIMITA LA PRODUZIONE: il
globulo rosso danneggiato ed emolizzato libera un enzima, la arginasi, che
SOTTRAE ARGININA ALLA SINTESI DELL'OSSIDO NITRICO tramite NOS.
◦ EMOGLOBINA ED EME FERRICO HANNO UN EFFETTO
PROINFIAMMATORIO sull'endotelio, questo rende:
▪ maggiormente adesivo l'endotelio rispetto a globuli rossi e cellule bianche.
▪ Attivi i processi di coagulazione endotelio mediati.
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◦ Le membrane dei globuli rossi, ricche di fattore tissutale, possono INNESCARE

PROCESSI DI COAGULAZIONE DIFFUSI.
Il principale problema della emolisi intravascolare è quindi L'INCREMENTO DEL RISCHIO
DI TROMBOSI.
EZIOLOGIA DELLA ANEMIA EMOLITICA:
come accennato inizialmente, la anemia emolitica può derivare fondamentalmente da:
• CAUSE INTRINSECHE al globulo rosso.
• CAUSE ESTRINSECHE al globulo rosso.
ANEMIE EMOLITICHE DA CAUSE INTRINSECHE:
• PROBLEMI DI MEMBRANA: il globulo rosso ha una forma a disco biconcavo il cui
mantenimento è essenziale a garantirne un corretto funzionamento. La membrana
del globulo rosso presenta le caratteristiche tipiche di tutte le membrane biologiche
ma si associa in particolare a proteine strutturali essenziali:
◦ due proteine integrali:
▪ GLICOFORINE.
▪ PROTEINA DELLA BANDA TRE.
◦ Una proteina DEL CITOSCHELETRO cioè la SPECTRINA: questa proteina
risulta costituita di due subunità, una alfa e una beta, associate tra loro a
formare dei dimeri e quindi complessate a formare dei tetrameri.
DALL'AGGANCIO TRA SPECTRINA, GLICOFORINA E PROTEINA DELLA BANDA
TRE DERIVA IL CARATTERE PECULIARE DELLA MEMBRANA DEL GLOBULO
ROSSO, questo è reso possibile dalla presenza di proteine ponte:
◦ La proteina DELLA BANDA 4-1 associa spectrina e glicoforina tra loro.
◦ ANCHIRINA e proteina DELLA BANDA 4-2 associano la spectrina alla proteina
della banda 3.
alterazioni delle quantità relative di queste componenti portano alla distruzione
prematura del globulo rosso.
PATOLOGIE CONGENITE:
◦ SFEROCITOSI EREDITARIA: sono diverse le alterazioni che provocano i quadri
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patologici caratteristici della SFEROCITOSI EREDITARIA, si tratta di fatto di

alterazioni dei rapporti tra:
▪ SPECTRINA.
▪ PROTEINA DELLA BANDA 3.
La conseguenza di queste alterazioni è di fatto una INSTABILITÀ DELLA
MEMBRANA CHE SI DESQUAMA, parti della membrana del globulo si
distaccano e vengono perdute: il globulo rosso tende ad assumere una forma
SFERICA E POCO PLASTICA tanto che i macrofagi splenici facilmente li
fagocitano. Si formano quindi:
▪ anemia.
▪ splenomegalia: a volte per evitare le conseguenze molto gravi della ANEMIA
la MILZA VIENE RIMOSSA.
Alla osservazione microscopica IL GLOBULO ROSSO RISULTA:
▪ SFERICO.
▪ PRIVO DI ALONE CENTRALE.
La ereditarietà si presenta:
▪ nel 75% dei casi si registra di tipo AUTOSOMICO DOMINANTE.
▪ nel restate 25% dei casi la trasmissione è legata alla presenza di un doppio
difetto, si parla di eterozigosi composta.
◦ ALTRE PATOLOGIE associate a disfunzioni di membrana possono essere:
▪ ellissocitosi con produzione di globuli rossi ad ellisse, è dovuta ad alterazioni
della espressione della SPECTRINA.
▪ stomatocitosi con produzione di globuli rossi a scodella, si caratterizza per la
presenza di emazie disidratate che assumono forme particolari.
PATOLOGIE ACQUISITE come la EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA
NOTTURNA: si tratta di una patologia associata in questo caso ad UNA
IPERSENSIBILITÀ DEI GLOBULI ROSSI ALLA AZIONE DEL COMPLEMENTO in
quanto MANCANO ALCUNE PROTEINE FONDAMENTALI AD EVITARNE LA
ATTIVAZIONE.
◦ in una cellula staminale avviene una mutazione per cui viene meno la attività di
un enzima utile alla costituzione di un'ancora lipidica fondamentale
all'ancoraggio di proteine quali:
▪ CD55 che inibisce la attivazione della C3 CONVERTASI.
▪ CD59 che impedisce l'associazione alla membrana del complesso C5-C9.
Generalmente SOLO UNA PARTE DEI GLOBULI ROSSI risulta SENSIBILE AL
COMPLEMENTO.
◦ DURANTE LA NOTTE a causa di un leggero abbassamento del pH associato al
rallentamento della respirazione caratteristico del sonno, il complemento risulta
IPERATTIVATO e si assiste ad una CRISI EMOLITICA SIGNIFICATIVA che si
manifesta al mattino con emoglobinuria.
Sembra che la presenza di questa mutazione sia favorita dall'innesco di patologie
autoimmuni dirette contro il GPI, l'ancora lipidica che in questi pazienti risulta
insufficiente: i globuli rossi ricchi in questo composto morirebbero quindi per lisi
anticorpo mediata così come i loro precursori, mentre i globuli rossi che non
esprimono questo lipide risulterebbero favoriti. Questa ipotesi spiegherebbe
l'elevato grado di associazione tra questa malattia e la APLASIA MIDOLLARE. La
causa effettiva della morte di questi pazienti è la ipercoagulabilità del sangue e
quindi l'insorgenza di fenomeni di trombosi, nello specifico:
◦ la assenza di alcune molecole ancorate a GPI caratteristiche delle piastrine
provoca una ipersensibilità delle stesse.
19
◦ L'incremento dei livelli di emoglobina libera sequestrano ossido nitrico e ne

inibiscono la sintesi provocando i danni caratteristici del vasospasmo.
SITUAZIONI MISTE COME LA ACANTOCITOSI si tratta di un problema legato al
metabolismo del colesterolo e dei lipidi per cui I GLOBULI ROSSI PRESENTANO
UNA SERIE DI PROBLEMATICHE CHE SI MANIFESTANO CON LA
FORMAZIONE DI ESTROFLESSIONI DELLA MEMBRANA PLASMATICA. Questa
particolare patologia si associa a:
◦ condizioni ereditarie per cui manca una proteina APO-B fondamentale
all'assorbimento di acidi grassi a catena lunga a livello intestinale. In questo
caso si associa a STEATORREA.
◦ patologie a carico del fegato: viene compromessa in questo caso una corretta
formazione di LIPOPROTEINE.
IN ENTRAMBI I CASI SI HA UNA MODIFICA DEI LIPIDI DI MEMBRANA DEL
GLOBULO ROSSO CON UN NETTO INCREMENTO DEL COLESTEROLO CHE
RENDE LE MEMBRANE MAGGIORMENTE RIGIDE.
• ERITROENZIMOPATIE, il globulo rosso presenta un pool enzimatico relativamente
ristretto, le disfunzioni possono quindi interessare:
◦ GLICOLISI.
◦ SHUNT DEI PENTOSO FOSFATO.
SEPPUR ESTREMAMENTE SEMPLICI QUESTE DUE VIE POSSONO
RISULTARE ALTERATE IN MODO SIGNIFICATIVO con conseguenze molto gravi.
Tra le disfunzioni più comuni ricordiamo:
◦ ALTERAZIONI DELLA PIRUVATO CHINASI: si tratta dell'enzima che catalizza la
parte finale della reazione glicolitica, la trasformazione cioè del fosfoenolpiruvato
in piruvato, producendo UNA DELLE DUE MOLECOLE DI ATP DERIVATE DA
TALE VIA METABOLICA. Una disfunzione di questo enzima nel globulo rosso,
dove non sono presenti altre fonti di energia, PORTA AL DIMEZZAMENTO
DELLE RISERVE ENERGETICHE quindi l'eritrocita:
▪ perde la funzionalità delle pompe.
▪ può andare incontro a:
• LISI per perdita del controllo sul metabolismo idrico.
• IRRIGIDIMENTO DELLA MEMBRANA associato all'INGRESSO DI
CALCIO INCONTROLLATO NEL GLOBULO ROSSO, si manifesta con la
formazione di SPIKES: si parla DI ECHINOCITI.
◦ ALTERAZIONI DELLA GLUCOSIO 6P DEIDROGENASI: per difendersi dai

radicali liberi il globulo rosso utilizza il sistema del GLUTATIONE, tale composto
va incontro a processi di ossidazione ogni qualvolta elimina un radicale e, per
poter essere utilizzato nuovamente, deve essere nuovamente ridotto,
20
FONDAMENTALE PER CATALIZZARE QUESTA REAZIONE È L'NADPH.

L'NADPH nel globulo rosso soprattutto, deriva dalla VIA DEI PENTOSO
FOSFATO grazie in particolare alla attività della GLUCOSIO 6P
DEIDROGENASI: questo enzima catalizza la reazione che dal glucosio sei
fosfato porta al sei fosfogluconato sfruttando come cofattore il NADP che
I difetti della glucosio sei fosfato deidrogenasi noti sono numerosissimi e

sappiamo che tale enzima risulta codificato da un gene posto sul cromosoma X.
Fisiologicamente esistono due varianti di questa proteina:
▪ G6PD A comune tra i bianchi.
▪ G6PD B comune tra i neri.
Le differenze sono riscontrabili a livello ELETTROFORETICO ma
fisiologicamente possiamo dire che l'unica differenza sta nel fatto che la G6PD B
presenta una maggiore efficienza anche con l'invecchiamento.
VARIANTI PATOLOGICHE DELLA G6PD:
▪ A-: i globuli rossi giovani hanno una attività enzimatica normale che però
diminuisce BRUSCAMENTE CON IL PASSARE DEI GIORNI. I globuli rossi
giovani sono in grado di difendersi, quelli più vecchi no e vengono
semplicemente distrutti.
▪ GLUCOSIO SEI FOSFATO DEIDROGENASI DEFICIENZA VARIANTE
MEDITERRANEA: in questo caso la deficienza è manifesta direttamente alla
nascita del globulo rosso.
AGENTI OSSIDANTI COINVOLTI possono essere:
▪ FARMACI come gli antimalarici.
▪ CELLULE INFIAMMATORIE che producono sostanze ossidanti.
▪ FAVISMO: il catabolismo della fava porta alla produzione di sostanze
ossidanti pericolosissime soprattutto per i globuli rossi.
Questi agenti ossidanti possono agire a livello di:
▪ perossidazione lipidica.
▪ ossidazione dei gruppi SH a livello delle proteine di membrana.
▪ l'emolisi è prevalentemente INTRAVASCOLARE ma non esclusivamente,
21
infatti:
• i globuli rossi colpiti muoiono per lisi.
• la emoglobina subisce delle trasformazioni:
◦ FERRO DA BIVALENTE DIVIENE TRIVALENTE e si forma la
METEMOGLOBIA e l'eme diviene EMINA.
◦ I GRUPPI SH FORMANO PONTI DISOLFURO.
L'emoglobina QUINDI PRECIPITA e SI FORMANO I CORPI DI HEINZ: il
globulo rosso passa attraverso la milza e i macrofagi STRAPPANO I
CORPI DI HEINZ formando GLOBULI ROSSI AD ELMETTO O
MORSICATI.
Questa patologia fornisce di fatto una protezione innata rispetto alla parassitosi
malarica: anche il plasmodio, almeno inizialmente, ha difficoltà ad infettare
globuli rossi privi di NADPH.
• PROBLEMI DELLA EMOGLOBINA:
◦ ALTERAZIONI QUALITATIVE o EMOGLOBINOPATIE tra cui ricordiamo la
ANEMIA FALCIFORME detta anche PREPANOCITICA o ANEMIA DA SICKLE
CELL, si tratta di una patologia genetica che porta alla sostituzione nella
posizione 6 della catena di un acido glutamico con una valina.
▪ Il gene in questione si trova a livello del cromosoma 11.
▪ la mutazione è puntiforme: la sequenza varia da GAG a GTG.
▪ l'emoglobina alterata è VIENE DETTA EMOGLOBINA S.
L'EMOGLOBINA ALTERATA QUANDO SI TROVA A TENSIONE DI OSSIGENO
BASSA PRESENTA UNA FORTE RIDUZIONE DELLA SOLUBILITÀ, quindi:
▪ le molecole si aggregano e formano dei lunghi polimeri che si dispongono
parallelamente tra loro con andamento elicoidale. Si tratta di un evento
REVERSIBILE: tornata a pressioni di ossigeno normali, la emoglobina si
comporta normalmente.
▪ Il globulo rosso a seguito dei processi di DEPOSITO assume una forma A
FALCE, questa trasformazione risulta
REVERSIBILE FINO AD UN CERTO LIMITE:
• si deforma la membrana del globulo rosso.
• Il globulo rosso si disidrata.
• Penetra calcio nell'emazia.
• La membrana si irrigidisce.
• La cellula perde di elasticità e non è più in
grado di tornare alla sua forma normale.
L'effetto che questa precipitazione ha sul globulo
rosso dipende dalla quantità di emoglobina S
presente nel globulo stesso, di fatto:
• per l'omozigote per la mutazione la
falcemizzazione avviene immediatamente con
il calo della pressione si ossigeno. Globuli rossi caratteristici di
• per l'eterozigote l'evento di falcemizzazione anemia falciforme visti al
microscopio elettronico.
dipende SOPRATTUTTO DAL immagine tratta da wikipedia
COMPORTAMENTO DELLA EMOGLOBINA
NON S PRESENTE:
◦ emoglobina normale: la emoglobina normale non risente della
presenza della emoglobina s e le condizioni di calo della pressione di
ossigeno devono essere abbastanza basse perché si verifichi una
falcemizzazione.
22
◦ emoglobina c: isoforma mutata sempre nella posizione sei dove il

glutammato è sostituto da una molecola di LISINA, in questo caso la
FALCEMIZZAZIONE È MOLTO FACILE:
▪ da un lato la concentrazione di emoglobina S risulta più elevata
rispetto a quella delle altre eterozigosi, arriva al 50%.
▪ dall'altro questa emoglobina tende a provocare una disidratazione
della cellula rossa favorendo la falcemizzazione.
◦ emoglobina fetale: ostacola la falcemizzazione, il neonato, anche
omozigote, è protetto da questo evento.
CON LA FALCEMIZZAZIONE l'emazia tende a disidratarsi: la
falcemizzazione stessa risulta quindi nel tempo favorita.
QUESTI SOGGETTI SONO PROTETTI DALLA MALARIA: l'infiltrazione del
plasmodio favorisce la falcemizzazione del globulo rosso e di conseguenza NE
FAVORISCE LA CLEARANCE A LIVELLO SPLENICO, il plasmodio non ha il
tempo di propagarsi ed infettare un numero di emazie elevato.
QUADRO CLINICO:
se i globuli rossi giungono in regioni periferiche, dove la pressione di ossigeno è
bassa, avviene quindi la FALCEMIZZAZIONE:
▪ il globulo rosso TENDE A PROVOCARE UN RALLENTAMENTO DEL
CIRCOLO in quanto non passa bene attraverso il capillare.
▪ si forma un accumulo di globuli rossi A FORMA DI FALCE fino a formare un
TAPPO che:
• favorisce la falcemizzazione IN QUANTO LA PRESSIONE DI
OSSIGENO CALA in queste sedi.
• Provoca dei MICROINFARTI a livello periferico.
questo fenomeno interessa in particolare LA MILZA CHE SI SCLEROTIZZA,
si parla di AUTOSPLENECTOMIA che di fatto, per questi pazienti, può
risultare positiva: la milza non elimina i globuli rossi alterati che di
conseguenza sono liberi di trasportare, con tutti i limiti imposti dalla
patologia, di veicolare ossigeno ai tessuti.
▪ È molto importante ricordare il fatto che questi globuli rossi:
• tendono ad esprimere molecole di adesione per l'endotelio.
• Hanno potere attivatorio rispetto all'endotelio stesso.
Di conseguenza IN CASO DI INFIAMMAZIONE, fattore che di per se stesso
rallenta il flusso ematico, SI HA UN NOTEVOLE INCREMENTO DEL
RISCHIO DI CRISI EMOLITICHE ED ISCHEMICHE.
◦ ALTERAZIONI QUANTITATIVE o TALASSEMIE: l'emoglobina dell'adulto è
costituita di due catene α e due catene β, in corso di queste patologie viene
meno la produzione di una delle due catene, definiamo:
▪ α talassemia in caso di deficit delle catene α.
▪ β talassemia in caso di deficit delle catene β.
LA β TALASSEMIA:
la catena β è codificata da UNA SERIE DI GENI POSTI SUL CROMOSOMA 11,
possono quindi verificarsi delle mutazioni molto complesse in questa sede per
cui possiamo definire DUE GRUPPI DI PATOLOGIE:
▪ OMOZIGOSI o β TALASSEMIA MAJOR o MORBO DI COOLEY o ANEMIA
MEDITERRANEA, distinguiamo due possibili quadri fenotipici:
• β0β0 fenotipo omozigote privo di catena beta, cause comuni di questa
disfunzione sono mutazioni di questo tipo:
◦ creazione di un codone di stop che previene la formazione della
23
catena.
◦ Frameshift che innesca la produzione di un RNA senza senso.
◦ Gravi mutazioni di splicing.
• β+β+ dove la quantità di catene β prodotte risulta dosabile ma
insufficiente, cause possibili sono:
◦ lievi mutazioni di splicing.
◦ Mutazione dei geni promotori.
▪ QUADRO CLINICO:
• sono presenti in questo caso solo CATENE ALFA che risultano POCO
SOLUBILI e:
◦ NON FORMANO TETRAMERI
◦ TENDONO A PRECIPITARE soprattutto a seguito della formazione di
DIMERI.
• le catene alfa precipitano generando insufficienze nel precursore eritroide
relative a:
◦ sintesi proteica
◦ membrana plasmatica.
• MOLTI PRECURSORI ERITROIDI VANNO INCONTRO A MORTE NEL
MIDOLLO e si FORMANO POCHI GLOBULI ROSSI:
◦ piccoli.
◦ poveri di emoglobina
◦ dotati di catene alfa precipitate.
questo li rende MENO PLASTICI e FACILMENTE CAPTABILI DAI
MACROFAGI SPLENICI.
• spesso sono presenti CATENE DI EMOGLOBINA FETALE IN QUESTI
GLOBULI ROSSI ad alfa affinità CHE NON RILASCIANO L'OSSIGENO
CAPTATO rendendo il quadro ancora più grave.
• SI INNESCA UNA ANEMIA FORTISSIMA che stimola la produzione di
EPO i cui livelli, elevatissimi, generano:
◦ una ERITROPOIESI INEFFICACE dove il 75-80% dei globuli rossi
viene distrutto.
◦ Si riattivano le sedi di eritropoiesi inattivate prima della nascita, si
assiste quindi a:
▪ FRONTE TURNITA a causa della stimolazione del midollo delle
ossa piatte dell'encefalo.
▪ Riattivazione di MILZA E FEGATO.
◦ l'EPO PRODOTTA Inoltre stimola l'assorbimento di ferro A LIVELLO
INTESTINALE INIBENDO LA PRODUZIONE DI EPCIDINA.
COMPLICAZIONI:
questi soggetti, ove non sia possibile il trapianto di midollo, sopravvivono
unicamente grazie a trasfusioni di sangue che veicolano, inevitabilmente
tramite la emoglobina, elevati carichi di ferro E IL PAZIENTE ACCUMULA
ENORMI QUANTITÀ DI FERRO che formano DEPOSITI DI EMOSIDERINA
fino alla EMOCROMATOSI, si possono avere seri problemi legati a:
• CIRROSI EPATICA: il ferro stimola un enzima importante per la
formazione del collagene e inibisce la collagenasi.
• insufficienza cardiaca: il ferro interferisce con la trasmissione
atrioventricolare.
• alterazioni endocrine.
Il quadro è tanto grave che può portare alla morte.
24
VALUTAZIONE DELLO STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO:

lo striscio di sangue periferico evidenzia la presenza di:
• globuli rossi ipocromici e microcitici.
• globuli rossi a bersaglio: si tratta di forme di deposito delle catene alfa.
• precursori nucleati dei globuli rossi circolanti: milza e fegato, riattivati,
producono globuli rossi nucleati a volte.
Nel complesso si parla di ANISOPOICHILOCITOSI.
▪ ETEROZIGOSI O β TALASSEMIA MINOR si tratta di condizioni intermedie in
cui la catena β è prodotta in maniera apprezzabile e sufficiente, si manifesta
con:
• anemia microcitica e ipocromica.
• elevate concentrazioni di emoglobina a2: si tratta di una emoglobina
composta di due catene alfa e due catene delta: i livelli percentuali di
questa emoglobina salgono anche fino all'8%.
▪ BETA TALASSEMIA INTERMEDIA caratterizzata da manifestazioni cliniche
meno evidenti rispetto alla talassemia major ma significative, questa
patologia si associa sia a fenotipi omozigoti β + che a fenotipi eterozigoti per
diverse forme di talassemia o patologie delle catene globiniche.
LA α TALASSEMIA:
la catena α è codificata da due coppie di geni posti sul cromosoma 16: il grado
di gravità della patologia dipende fondamentalmente dal numero di catene
coinvolte. Possiamo avere:
▪ compromissione di un solo allele che è di fatto asintomatica.
▪ compromissione di due alleli, indipendentemente dalla loro posizione, per cui
si possono avere:
• modesta anemia.
• Nessun sintomo.
▪ compromissione di tre alleli, in questo caso si ha UNA MALATTIA DA
EMOGLOBINA H: si tratta di una emoglobina formata da quattro catene
beta; si tratta di una emoglobina INSTABILE, maggiormente solubile della
emoglobina composta di sole subunità alfa, per cui:
• IL GLOBULO ROSSO ARRIVA A MATURAZIONE.
• SI FORMANO IN OGNI CASO DEI PRECIPITATI CHE PORTANO ALLA
FAGOCITOSI DEL GLOBULO ROSSO.
▪ quattro alleli sono compromessi: si tratta di una CONDIZIONE
INCOMPATIBILE CON LA VITA e che si manifesta nella vita intrauterina con
la sintesi della EMOGLOBINA DI BART costituita di quattro catene γ, la
morte del feto:
• avviene precocemente per insufficienza cardiaca.
• Si caratterizza per la presenza di un edema generalizzato.
si parla di IDROPE FETALE. Nel primo periodo di vita intrauterina il bambino
produce, oltre alla catena γ, anche una catena ζ che di fatto, formando tetrameri
γγζζ, consente provvisoriamente la sopravvivenza.
ANEMIA EMOLITICA DA CAUSE ESTRINSECHE:
• CAUSE EXTRAGLOBULARI IMMUNITARIE:
◦ TRASFUSIONI SCORRETTE cioè caratterizzate da incompatibilità per i gruppi:
▪ AB0 che si caratterizzano per la presenza di anticorpi naturali in forma di IgM
che provocano una EMOLISI INTRAVASCOLARE IMMEDIATA con
conseguenti:
• dolore e bruciore a livello della iniezione.
25
• Brividi.
• Dolore a livello renale a causa del deposito di emoglobina e proteine
liberate dalla lisi.
• CID ed EMORRAGIE DIFFUSE:
◦ LA CID risulta innescata dall'enorme quantità di fattore tissutale
liberato dalla lisi del globulo rosso.
◦ Con il consumo delle componenti della coagulazione si manifestano
DELLE EMORRAGIE DIFFUSE fino alla PORPORA.
▪ Rh che si caratterizza invece per la assenza di anticorpi naturali, si tratta di
un gruppo antigenico complesso di natura proteica che stimola, in caso di
ripetute trasfusioni non compatibili o in caso di contatto in corso di
gravidanza, la formazione di IgG che NON SONO IN GRADO DI
INNESCARE UNA EMOLISI INTRAVASCOLARE MASSIVA ma solo una
emolisi EXTRAVASCOLARE ANCHE MOLTO GRAVE.
La presenza di queste immunoglobuline si evidenzia eventualmente tramite
IL TEST DI COOMBS diretto o indiretto a seconda delle necessità.
◦ MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO: si tratta di una reazione mediata dalla
presenza di immunoglobuline di tipo IgG prodotte dalla madre Rh - contro il
gruppo Rh+ del feto, si manifesta con una emolisi molto importante a livello
fetale che provoca la produzione di grandi quantità di BILIRUBINA INDIRETTA,
tossica, come accennato, per gangli della base e ippocampo.
◦ FORME AUTOIMMUNI: forme tipicamente diagnosticate grazie al test di
coombs DIRETTO, atto alla identificazione di anticorpi adesi al globulo rosso, o
INDIRETTO, atto ad appurare la capacità del plasma di agglutinare le cellule
rosse. Fondamentalmente, si tratta di anemie emolitiche abbastanza comuni
che possono essere scatenate direttamente da fenomeni autoimmuni o dalla
induzione di fenomeni di autoreattività tramite farmaci. Possiamo avere:
▪ EMOAGGLUTININE A CALDO di tipo IgG, provocano principalmente una
emolisi extravascolare in quanto non possono attivare il complemento vista
la scarsa densità antigenica. Nello specifico riconosciamo:
• fenomeni indotti dal legame del farmaco con la membrana del globulo
rosso.
• Fenomeni indotti dalla azione del farmaco che stimola la produzione di
anticorpi che si associano alla membrana del globulo rosso.
• Fenomeni di cross reattività legati a agenti patogeni come il virus di
epsteinn barr.
Sicuramente sono le forme maggiormente comuni.
▪ EMOAGGLUTININE A FREDDO che si innescano:
• a seguito di alcune infezioni tra cui infezioni da mycoplasma.
• Cronicamente per fenomeni autoimmuni.
Il responsabile della emolisi INTRAVASCOLARE in questo caso è una IgM
CHE PRESENTA UNA ELEVATA AFFINITÀ PER IL SUO TARGET
UNICAMENTE A TEMPERATURE INFERIORI AI 30 GRADI raggiunte quindi
a livello delle estremità corporee.
▪ EMOLISINE FREDDE: anticorpi in questo caso di tipo IgG CHE SI
ASSOCIANO AD ANTIGENI DETTI ANTIGENI P DEI GLOBULI ROSSI
PROVOCANDO UNA EMOLISI EXTAVASCOLARE principalmente.
• CAUSE EXTRAGLOBULARI NON IMMUNITARIE:
◦ cause fisiche quali:
▪ ustioni gravi.
26
▪ Radiazioni.
◦ cause meccaniche quali:
▪ VASCULITI DI GROSSI VASI: la alterazione della struttura del vaso
all'interno del quale il globulo rosso scorre ad elevate velocità può
provocarne la lisi.
▪ ELEMENTI ESTRANEI ALL'ORGANISMO come:
• protesi valvolari soprattutto meccaniche.
• Protesi dei vasi soprattutto a scorrimento rapido.
▪ MORBO DI MOSKOVITZ caratterizzato dalla produzione di un anticorpo che
impedisce la lisi del fattore di won Willebrand, si formano grossi aggregato di
fibrina che si incastrano alle pareti dei vasi: tali aggregati rappresentano un
ostacolo per il globulo rosso che, schiantandosi su di essi, si rompe o si
divide formando degli SCHISTOCITI.
◦ cause chimiche come:
▪ ossidanti che ledono la struttura del globulo rosso.
▪ rame: il rame danneggia il globulo rosso in diverse sedi e risulta spesso
letale.
◦ forme infettive:
▪ plasmodium malariae.
▪ clostridi che producono una tossina simile ad una fosfolipasi e capace di
degradare le membrane dei globuli rossi.
COMPLICAZIONI COMUNI:
complicazioni comuni a tutti i quadri di anemia emolitica sono fondamentalmente:
• le infezioni da PARVOVIRUS che, infettando come accennato il precursore eritroide
provocano un calo della eritropoiesi.
• Congestione splenica ed epatica DOVUTA ALLA NECESSITÀ DI SMALTIRE
ENORMI QUANTITÀ DI GLOBULI ROSSI ANOMALI e DI BILIRUBINA fino
eventualmente all'ittero: questa congestione PROVOCA UN CALO DELLA
ATTIVITÀ MICROBICIDICA DEI MACROFAGI SOPRATUTTO SPLENICI che
espone a patologie batteriche da batteri capsulati quali EMOFILI,
PNEUMOCOCCHI E NEISSERIE.
ANEMIE POST EMORRAGICHE:
possiamo avere due tipi di emorragie:
• EMORRAGIA ACUTA dove è importante dal punto di vista prognostico sicuramente
l'entità del sangue che viene perso e il tempo in cui il questo viene perso: più rapida
è l'emorragia, più grave è la prognosi. La reazione dell'organismo avviene in due
fasi:
◦ INIZIALMENTE il problema di CALO DELLA VOLEMIA È SICURAMENTE IL
PIÙ IMPORTANTE.
◦ CON IL RIPRESTINO DEL VOLUME la anemia diviene un problema
significativo: grazie alla azione dell'EPO soprattutto vengono prodotte enormi
quantità di reticolociti.
• CRONICA le perdite sono di solito di PICCOLA ENTITÀ e passano INOSSERVATE,
in questo caso SI PERDONO GLOBULI ROSSI E SOPRATTUTTO FERRO, risulta
quindi abbastanza comune una anemia sideropenica con emazie:
◦ microcitiche.
◦ ipocromiche.
27

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APPUNTI DI

◦ Stimolazione della contrazione vasale.

dimostrazione di tale fatto ricordiamo che se ad un alcolista viene somministrato un

LA CONCORDANZA TRA GEMELLI OMOZIGOTI ED ETEROZIGOTI:

 psicosi maniaco depressiva: patologia caratterizzata da periodi oscillanti di depressione e

conseguenza INCREMENTANO IL RISCHIO DI INFEZIONE: il corpo infatti

MEDIATORI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E

 AD ALTO PESO MOLECOLARE: si tratta di un complesso di più di 100 peptidi

ionico, e si parla in questo caso di recettori METABOTROPICI.

 uscita di ioni negativi.

1 Fa eccezione il recettore M2 che si trova a livello cardiaco.

• Inibitori REVERSIBILI della acetilcolinesterasi utilizzati a livello clinico per il

POTENTI DELLE BENZODIAZEPINE: aprono i canali al cloro ANCHE IN

I neuroni che producono noradrenalina si collocano, come accennato in precedenza, NEL

SEGMENTO ESTERNO DEL NUCLEO STRIATO

PARS COMPACTA SUBSTANZIA NIGRA

A livello terapetutico si utilizza la L-DOPA: si tratta di un mediatore intermedio della sintesi

Paracetamolo o para aceto ammino

IL DOLORE LOCALIZZATO E GLI ANESTETICI LOCALI:

al encefaline immagine tratta da wikipedia

SNC neurotrasmettitori del

I RECETTORI PERIFERICI DEL DOLORE:

IL PARACETAMOLO agisce in particolare rispetto alla PAG dove stimola LA VIA

I RECETTORI MI DEGLI OPPIACEI PRESENTANO DIVERSE ISOFORME:

◦ Incremento della PRESSIONE ARTERIOSA.

WHO (1998) ATP III (2002) IDF (2005)

parametro range parametro range parametro range

OBESITÀ V/F >90cmM e >85cmF IPERTENSIONE 130/85mmHg IPERTENSIONE >130/85mmHg

LA SINDROME METABOLICA riguarda sia uomini che donne e tende ad incrementare in

IL MECCANISMO DI SECREZIONE DELLA INSULINA:

L'AZIONE DELLA INSULINA SULLA CELLULA BERSAGLIO:

l'insulina agisce su recettore ad ATTIVITÀ TIROSIN CHINASICA che attiva principalmente

DALLA INSULINO RESISTENZA AL DIABETE DI TIPO II:

In questa fase le cellule beta

GENETICA DELLA RESISTENZA INSULINICA:

 la valutazione dell'INCREMENTO DELL'ADIPE ADDOMINALE SI ESEGUE TRA

IL PASSAGGIO DA UNA INSULINO RESISTENZA AD UN DIABETE DI TIPO 2:

RUOLO DELLE ADIPOCHINE NELLA INSULINO RESISTENZA:

 a dosi ELEVATE PER LUNGHI PERIODI provoca fenomeni di

IN LINEA GENERALE SI ASSISTE A:

 Un diretto incremento del numero di battiti cardiaci.

Analisi del sangue:

 TROMBOSI VENOSA: si parla di trombi rossi.

DELLA TONACA MEDIA.

Aterosclerosi di una delle

■ SUL LATO OPPOSTO RISPETTO ALLO SPERONE che divide le due

■ Anche in questo caso il danno è di natura PEROSSIDATIVA in quanto la

 FENOMENO EMORRAGICO ALL'INTERNO DELLA PLACCA: si tratta di un

ALTRI FENOMENI ASSOCIATI ALL'ATEROMA ma non al suo diretto danneggiamento

MUSCOLARE della arteria3.

POLTACEO dove la degenerazione è avvenuta E LE CELLULE SONO MORTO, MA IN

Un notevole rischio è rappresentato dalla EMBOLIZZAZIONE DI MATERIALE SETTICO,

GENERANDO DELLE CONTRAZIONI VENTRICOLARI ANORMALI.

Posizione delle due auricole: essendo le due zone

Per questi pazienti si operano generalmente degli interventi di CARDIOVERSIONE che

IL PROCESSO MOLECOLARE alla base della coagulazione è piuttosto complesso e si

 la FOSFOLIPASI A2 che ATTIVA LA VIA DI PRODUZIONE E RILASCIO DI

 PROSTACICLINA o PGI25: tale molecola viene prodotta in modo COSTITUTIVO

fattore di won TROMBOSSANI