BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Parasetamol
Parasetamol atau asetaminophen, N-asetil-4Aminofenol (C 8H9NO2),
dengan BM 151,16 dan mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih
dari 101,0% C8H9NO2. Pemerian hablur atau serbuk hablur berwarna putih
tidak berbau dan rasa pahit. Kelarutan dalam 70 bagian air dan 7 bagian
etanol (95%) P dalam 13 bagian aseton P, dalam 40 bagian gliserol P dan
dalam 9 bagian propilenglikol P, larut dalam larutan alkalihidroksida.
Khasiat dan kegunaan yaitu analgetikum, antipiretikum(Anonim, 1979).
OH
O

N
H

Gambar 1 Struktur Parasetamol (Anonim, 2007)

Parasetamol mempunyai aktivitas analgetik dan antipiretik, dengan
sedikit mempunyai aktivitas antiinflamasi. Parasetamol mempunyai
mekanisme aksi yang sama seperti pada aspirin yaitu menghambat sintesis
prostaglandin di otak, tetapi penghambatan sintesis prostaglandin di
peripheral sangat kecil (Andersonet al.,2002).
Farmakokinetika: Parasetamol di absorpsi cepat dan sempurna melalui
saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu ½ jam
dan waktu paruh plasma antara 1-3 jam. Dalam plasma, 25% parasetamol
terikat protein plasma. Obat ini di metabolisme oleh enzim mikrosom hati.
Sebagian parasetamol (80%) dikonjugasi dengan asam glukuronat dan
sebagian kecil lainnya dengan asam sulfat (Wilmana & Gan, 2008).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

UMP, 2012
 4

Gambar 2 Skema Metabolisme Parasetamol (Goodman & Gilman’s, 2006)

Parasetamol dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati. Sebagian
parasetamol dikonjugasi dengan asam glukuronat dan sebagian kecil lainnya
dengan asam sulfat (Wilmana & Gan, 2008). Bila jalur glukuronidasi dan
sulfatasi jenuh, maka akan terjadi peningkatan jumlah NAPQI melalui jalur
oksidasi oleh sitokrom P450. NAPQI akan cepat di eliminasi dengan
dikonjugasi oleh glutathion dan akan di ubah menjadi asam merkapturat yang
kemudian di ekskresikan melalui urin. Bila dosis parasetamol berlebih, maka
jumlah glutathion pada sel hati akan habis, sehingga jumlah NAPQI yang
tinggi akan berikatan dengan sel makromolekul dalam hati yang akan
menyebabkan efek hepatotoksik (Goodman & Gilman’s, 2006).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 5

B. Ekstrak Temulawak (Curcuma Xanthorrhiza)

Ekstrak kental rimpang temulawak adalah ekstrak yang dibuat dari
rimpang tumbuhan Curcuma xanthorrhizza Roxb., suku Zingiberaceae,
mengandung minyak atsiri tidak kurang dari 4,6% dan kurkuminoid tidak
kurang dari 14,2%. Kandungan kimianya yaitu Kurkumin,
desmetoksikurkumin, minyak atsiri dengan komponen utama xantorizol,
oleoresin (Anonim, 2004), sesquiterpen, β-curcumene dan ar-curcumene
(Czygan et al., 2001). Ekstrak curcuma digunakan untuk antikoleretik, sakit
perut dan kembung dan sebagai penambah nafsu makan (Czygan et al.,
2001).
Kurkumin pertama kali disintesis oleh Pabon (1964) dengan material awal
vanillin,asetilaseton dan borat anhidrat. Kurkumin makin popular secara
internasional dan banyak diteliti para ilmuwan. Kurkumin dan beberapa
turunannya antara lain mempunyai efek sebagai antiinflamasi,antikoagulan,
anti bakteri dan anti oksidan (Oetari et al., 1997).

O O
OCH3 OCH3

OH HO

Gambar 3 Struktur Kurkumin (Mills & Bone, 2000)

Interaksi kurkumin dan parasetamol terjadi karena adanya penghambatan
keaktifan daur katalis P450 1A1 oleh kurkumin (Donatus, 1994). Parasetamol
merupakan obat yang di metabolisme oleh enzim mikrosom hati (Wilmana &
Gan, 2008). Proses inhibisi enzim sitokrom P450 akan mengakibatkan
bertumpuknya senyawa tertentu yang dapat mencapai ambang toksik yang
disebabkan oleh penurunan laju biotransformasi senyawa (Mutschler, 1991).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 6

C. Farmakokinetika
Farmakokinetika mempelajari perubahan-perubahan konsentrasi obat
dalam organisme terhadap waktu, dimana dan berapa cepat suatu bahan obat
di absorpsi, bagaimana obat terdistribusi dalam organisme, bagaimana enzim
organisme mengubah struktur molekul obat, dimana, bagaimana caranya dan
berapa cepat obat di eliminasi (Mutschler, 1991).
Farmakokinetika mencakup 4 proses,yakni proses absorpsi (A),distribusi
(D),metabolisme (M),dan ekskresi (E)(Setiawati et al., 2008).
1. Absorpsi
Absorpsi suatu obat ialah pengambilan obat dari permukaan tubuh
atau dari tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke dalam aliran
darah atau ke dalam sistem pembuluh limfe (Mutschler, 1991).
2. Distribusi
Distribusi obat adalah proses suatu obat yang secara reversibel
meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel)
dan atau ke sel-sel jaringan.Pengiriman obat dari plasma ke interstisium
terutama tergantung pada :
a. Aliran darah.
b. Permeabilitas Kapiler.
c. Pengikatan obat-obat pada protein.
(Mycek et al., 1995).
3. Metabolisme Obat
Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut
lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat di ekskresi melalui ginjal atau
empedu (Setiawati et al., 2008).
Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II.
a. Reaksi Fase 1
Reaksi biotransformasi yang mengubah molekul obat secara oksidasi,
reduksi, atau hidrolisis (Mutschler, 1991), yang mengubah obat
menjadi lebih polar,dengan akibat menjadi inaktif,lebih aktif atau
kurang aktif (Setiawati et al., 2008).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 7

b. Reaksi Fase II
Pada reaksi fase II terjadi penggabungan (konjugasi) molekul-molekul
obat dan juga metabolit-metabolit yang terjadi pada reaksi fase I
dengan senyawa tubuh sendiri (Mycek et al., 1995).
4. Ekskresi
Ekskresi suatu obat dan metabolitnya menyebabkan penurunan
konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh, ekskresi dapat terjadi
bergantung pada sifat fisikokimia (bobot molekul, harga pKa, kelarutan,
tekanan uap). Senyawa akan di ekskresikan melalui ginjal (dengan urin),
empedu dan usus (dengan feses), paru-paru (dengan udara ekspirasi)
(Mutschler, 1991).

D. Model Farmakokinetika
Model farmakokinetika adalah suatu hubungan matematika yang
menggambarkan perubahan konsentrasi terhadap waktu dalam sistem yang di
periksa (Mutschler, 1991).
Model farmakokinetika berguna untuk :
1. Memperkirakan kadar obat dalam plasma,jaringan dan urin pada berbagai
pengaturan dosis.
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara
individual.
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan atau metabolit-
metabolit.
4. Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau
toksikologik.
5. Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antar formulasi
(bioekivalensi).
6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi,atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
(Shargel & Yu,1985).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 8

Beberapa macam model kompartemen :

a. Model Kompartemen Satu Terbuka
Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan
kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding
dengan kadar obat dalam jaringan.Tubuh dapat di anggap sebagai suatu
sistem dengan volume yang konstan(Shargel & Yu, 1985).
b. Model kompartemen dua terbuka
Dalam model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke
dalam dua kompartemen.Kompartemen kesatu,dikenal sebagai
kompartemen sentral,yaitu darah,cairan ekstraseluler dan jaringan-jaringan
dengan perfusi tinggi.Model ini menganggap obat di eliminasi dari
kompartemen sentral (Shargel & Yu, 1985).
c. Model kompartemen tiga terbuka
Model kompartemen tiga adalah suatu perluasan dari model kompartemen
dua,dengan suatu tambahan kompartemen jaringan dalam.Suatu obat yang
menunjukkan perlunya model kompartemen tiga terbuka didistribusi
sangat cepat dalam kompartemen sentral dengan perfusi tinggi,kurang
cepat ke dalam kompartemen kedua atau jaringan,dan sangat lambat ke
kompartemen ketiga atau jaringan dalam(Shargel & Yu, 1985).

E. Parameter Farmakokinetika
Parameter farmakokinetika diperoleh dari perubahan konsentrasi bahan
obat dan metabolitnya dalam cairan darah (darah,plasma,serum) dan dalam
urin terhadap waktu.
1. Tetapan (laju) invasi, atau tetapan (laju) absorpsi.
2. Volume distribusi.
3. Tetapan laju eliminasi dan waktu paruh dalam plasma.
4. Bersihan renal, ekstrarenal dan total.
5. Luas dibawah kurva kadar dalam plasma (AUC).
6. Ketersediaan Hayati.
(Mutschler, 1991).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 9

F. Interaksi Obat
Pada penulisan resep sering beberapa obat diberikan secara
bersamaan,maka mungkin terdapat obat yang kerjanya berlawanan.Menurut
mekanisme kerjanya dibedakan menjadi :
1. Interaksi Farmakodinamika
Interaksi farmakodinamika hanya diharapkan jika zat berkhasiat yang
saling mempengaruhi bekerja sinergis atau antagonis pada suatu
reseptor,pada suatu organ sasaran atau pada suatu rangkaian pengaturan.
2. Interaksi Farmakokinetika
Interaksi farmakokinetika dapat terjadi selama fase farmakokinetika obat
secara menyeluruh, juga pada absorpsi, distribusi,biotransformasi dan
eliminasi.
a. Interaksi pada proses absorpsi
Interaksi pada proses absorpsi dapat terjadi akibat perubahan harga pH
obat pertama.
b. Interaksi pada proses distribusi
Jika dalam darah pada saat yang sama terdapat beberapa obat,terdapat
kemungkinan persaingan terhadap tempat ikatan pada protein plasma.
c. Interaksi pada proses biotransformasi
Dengan cara yang sama seperti pada albumin plasma,mungkin terjadi
persaingan terhadap enzim yang berfungsi untuk biotransformasi
obat,khususnya sitokrom P450 dan dengan demikian mungkin terjadi
metabolisme yang diperlambat.
d. Interaksi pada proses eliminasi
Interaksi pada eliminasi melalui ginjal dapat terjadi akibat perubahan
harga pH dalam urin atau karena persaingan tempat ikatan pada sistem
transpor yang berfungsi untuk sekresi atau reabsorpsi aktif.
(Mutschler, 1991).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 1

G. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)

KCKT dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun 1970-
an.Kegunaan umum KCKT adalah untuk pemisahan sejumlah senyawa
organik, anorganik, maupun senyawa biologis, analisis ketidakmurnian
(impurities), analisis senyawa-senyawa tidak mudah menguap (non-volatil),
penentuan molekul-molekul netral, ionik, maupun zwitter ion, isolasi dan
pemurnian senyawa, pemisahan senyawa-senyawa yang strukturnya hampir
sama, pemisahan senyawa-senyawa dalam jumlah sekelumit, dalam jumlah
banyak, dan dalam skala proses industri. KCKT dapat digunakan baik untuk
analisis kualitatif maupun kuantitatif (Gandjar & Rohman, 2007).

Gambar 4 Instrumen KCKT (Anonim, 1997)

Keterangan :
1. Wadah fase gerak
5. Pencampur
2. Penghilang gas
6. Tempat injeksi
3. Sistem gradien tekanan
7. Kolom
rendah
8. Detektor
4. Pompa
9. Pembuangan
Instrumentasi KCKT terdiri dari
:
1. Wadah fase gerak
Wadah fase gerak harus bersih dan lembam (inert), biasanya dapat
menampung fase gerak antara 1 sampai 2 liter pelarut.

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 Fase gerak yang paling sering digunakan untuk pemisahan dengan
fase terbalik adalah campuran larutan buffer dengan methanol atau
campuran air dengan asetonitril. Untuk pemisahan dengan fase normal,
fase gerak yang paling sering digunakan adalah campuran pelarut-
pelarut hidrokarbon dengan pelarut yang terklorisasi atau menggunakan
pelarut-pelarut jenis alcohol (Gandjar & Rohman, 2007).
2. Pompa
Pompa yang dapat digunakan dalam KCKT harus memenuhi
persyaratan :
a. Menghasilkan tekanan sampai 5000 psi (pons/in2).
b. Harus inert terhadap fase gerak.
c. Kecepatan alir berkisar antara 3 mL/menit.
Tujuan penggunaan pompa untuk menjamin proses penghantaran
fase gerak berlangsung secara cepat, reprodusibel, konstan, dan bebas
dari gangguan (Gandjar & Rohman, 2007).
3. Penyuntikan sampel
Pada saat pengisian sampel, sampel di gelontor melewati keluk
sampel dan kelebihannya di keluarkan ke pembuang. Pada saat
penyuntikan, katup di putar sehingga fase gerak mengalir melewati
keluk sampel dan menggelontor sampai ke kolom (Gandjar & Rohman,
2007).
4. Kolom
Kolom KCKT biasanya terbuat dari stainless steel walaupun ada
juga yang terbuat dari gelas berdinding tebal.Kolom utama berisi fase
diam,tempat terjadinya pemisahan campuran menjadi komponen-
komponennya (Hendayana, 2006).Ada 2 jenis kolom pada KCKT, yaitu
kolom konvensional dan kolom mikrobor (Gandjar & Rohman, 2007).
Kromatografi dengan kolom konvensional dimana fase diamnya
normal, bersifat polar, misalnya silica gel, sedangkan fase geraknya
bersifat non polar. Kolom dengan fase terbalik, fase diamnya bersifat
non polar, sedangkan fase geraknya bersifat polar. Fase diam yang non

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

 polar yang banyak digunakan adalah jenis C 18, C8 dan C2(Mulja &
Suharman, 1995).
5. Detektor
Detektor pada KCKT di kelompokkan menjadi 2 golongan yaitu
detektor universal (yang mampu mendeteksi zat secara umum, tidak
bersifat spesifik dan tidak bersifat selektif) seperti detektor indeks bias
dan detektor spektrometri massa dan golongan detektor yang spesifik
yang hanya akan mendeteksi analit secara spesifik dan selektif, seperti
detektor UV-Vis, detektor fluoresensi dan elektrokimia (Gandjar &
Rohman, 2007).
Detektor KCKT harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :
a. Mempunyai respon terhadap solut yang cepat dan reprodusibel.
b. Mempunyai sensitifitas yang tinggi, yakni mampu mendeteksi solut
pada kadar yang sangat kecil.
c. Stabil dalam pengoperasiannya.
d. Mempunyai sel volume yang kecil sehingga mampu meminimalkan
pelebaran pita.
e. Signal yang dihasilkan berbanding lurus dengan konsentrasi solute
pada kisaran yang luas.
f. Tidak peka terhadap perubahan suhu dan kecepatan alir fase
gerak.(Gandjar & Rohman, 2007).
6. Komputer, Integrator, atau Rekorder
Alat ini akan mengukur sinyal elektronik yang dihasilkan oleh
detector lalu memplotkannya sebagai suatu kromatogram (Gandjar &
Rohman, 2007).
Jenis-jenis KCKT :
a. Kromatografi Adsorpsi (biasanya menggunakan fase normal dengan
fase diam silica gel dan alumina).
b. Kromatografi Partisi. Fase diam yang paling banyak digunakan
adalah ODS atau C18 (Oktadesilsilan) dan pemisahannya adalah fase
terbalik. Sebagai fase gerak adalah campuran metanol atau asetonitril
dengan air atau dengan buffer.

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi

c. Kromatografi penukar ion. Fase diam yang digunakan yaitu fase
diam yang dapat menukar kation atau anion dengan suatu fase gerak.
d. Kromatografi Eksklusi ukuran. Fase diam yang digunakan dapat
berupa silica atau polimer yang bersifat porus sehingga solut dapat
melewati porus atau berdifusi melalui fase diam.
(Gandjar & Rohman, 2007).

Pengaruh Pemberian Curcuma..., Rini Afini Sobarani, Fakultas Farmasi